BR112017003658B1 - Composto, mistura, método para inibição de uma glicosidase, e, composição farmacêutica - Google Patents

Composto, mistura, método para inibição de uma glicosidase, e, composição farmacêutica Download PDF

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Santosh S. Kulkarni
Awadut Gajendra Giri
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Abstract

COMPOSTO, MISTURA, MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE UMA DOENÇA E PARA INIBIÇÃO DE UMA GLICOSIDASE, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. Compostos da fórmula (I) em que A, R, W, Q, n e m têm o significado de acordo com as reivindicações podem ser empregados, inter alia, para o tratamento de taupatias e doença de Alzheimer.

Description

[001] A presente invenção se refere a um medicamento compreendendo um composto da fórmula (I)
Figure img0001
em que A, R, W, Q, n e m têm os significados de acordo com as reivindicações, e/ou sais, tautômeros, solvatos, estereoisômeros e derivados do mesmo fisiologicamente aceitáveis. Os compostos da fórmula (I) podem ser usados como inibidores da glicosidase. Os assuntos da invenção também são composições farmacêuticas compreendendo os compostos da fórmula (I), e o uso dos compostos da fórmula (I) para o tratamento de uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer.
[002] Uma ampla faixa de proteínas celulares, tanto nucleares quanto citoplásmicas, são pós-traducionalmente modificados pela adição do monossacarídeo 2-acetamido-2-des0xi-β-D-glicopiranosideo (β-N-acetil glicosamina) que é ligado via uma ligação O-glicosídica. Esta modificação é geralmente aludida como N-acetilglicosamina ligada em O ou O-GlcNAc. A enzima responsável por ligar pós-traducionalmente β-N-acetilglicosamina (GIcNAc) aos resíduos de serina e treonina específicos de numerosas proteínas nucleocitoplásmicas é a O-GIcNAc transferase (OGTase). Uma segunda enzima, conhecida como O-GlcNAcase, remove esta modificação pós-traducional para liberar proteínas fazendo da modificação de O-GlcNAc um ciclo dinâmico ocorrendo diversas vezes durante a vida de uma proteína.
[003] As proteínas modificadas por O-GlcNAc regulam uma ampla faixa de funções celulares vitais incluindo, por exemplo, transcrição, degradação proteassômica e sinalização celular. A O-GlcNAc também é achada em muitas proteínas estruturais. Por exemplo, a mesma foi achada em várias proteínas citoesqueletais, incluindo proteínas de neurofilamento, sinapsinas, proteína de montagem de clatrina específica de sinapsina AP-3 e Anquirina-G. As modificação de O-GlcNAc foram achadas ser abundante no cérebro. As mesmas também foram achadas nas proteínas claramente implicadas na etiologia de diversas doenças incluindo tauopatias, doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson, e câncer.
[004] Por exemplo, está bem estabelecido que a AD e várias tauopatias relacionadas incluindo a Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), síndrome de Down, doença de Pick, doença de Niemann-Pick Tipo C e esclerose lateral amiotrófica (ALS) são caracterizadas, em parte, pelo desenvolvimento de emaranhados neurofibrilares (NFTs). Estes NFTs são agregados de filamentos helicoidais emparelhados (PHFs) e são compostos de uma forma anormal da proteína citoesqueletal “tau”. Normalmente, tau estabiliza uma rede celular chave de microtúbulos que é essencial para distribuir proteínas e nutrientes dentro dos neurônios. Em pacientes AD, entretanto, tau torna-se hiperfosforilado, rompendo a sua função normal, formando PHFs e por fim agregando para formar NFTs. Seis isoformas de tau são achadas no cérebro humano. Em pacientes com AD, todas as seis isoformas de tau são achadas nos NFTs, e todas são acentuadamente hiperfosforilada. Tau em tecido cerebral saudável carrega apenas 2 ou 3 grupos fosfato, ao passo que aquelas achadas nos cérebros de pacientes com AD carregam, em média, 8 grupos fosfato. Uma correspondência evidente entre os níveis de NFT nos cérebros de pacientes AD e a severidade da demência fortemente sustenta um papel chave para a disfunção de tau na AD. As causas exatas desta hiperfosforilação de tau permanecem evasivas. Consequentemente, esforço considerável foi dedicado para: a) elucidar a base fisiológica molecular da hiperfosforilação de tau; e b) identificar estratégias que limitariam a hiperfosforilação de tau na esperança de que estas deteriam, ou ainda reverteriam, a progressão de tauopatias e doença de Alzheimer. Diversas linhas de evidência sugerem que a supra-regulagem de várias cinases pode estar envolvida na hiperfosforilação de tau, embora muito recentemente, uma base alternativa para esta hiperfosforilação foi avançada.
[005] Em particular, tem recentemente surgido que os níveis de fosfato de tau são regulados pelos níveis de O-GlcNAc na tau. A presença de O-GIcNAc na tau tem estimulado estudos que correlacionam os níveis de O- GlcNAc com os níveis de fosforilação de tau. O interesse recente neste campo deriva da observação de que a modificação de O-GlcNAc foi achada ocorrer em muitas proteínas em resíduos de aminoácido que também são conhecidos ser fosforilados. Compatível com esta observação, foi achado que aumentos nos níveis de fosforilação resultam em níveis de O-GlcNAc diminuídos e ao contrário, níveis de O-GlcNAc aumentados se correlacionam com níveis de fosforilação diminuídos. Esta relação recíproca entre O-GlcNAc e a fosforilação foi denominada a “hipótese de Yin-Yang” e tem conquistado forte suporte bioquímico pelas descobertas recentes de que a enzima OGTase forma um complexo funcional com fosfatases que atuam para remover grupos fosfato das proteínas. Igual à fosforilação, O-GlcNAc é uma modificação dinâmica que pode ser removida e reinstalada diversas vezes durante a vida de uma proteína. Sugestivamente, o gene que codifica O-GlcNAcase foi mapeado para um local cromossômico que está ligado à AD. A tau hiperfosforilada nos cérebros humanos com AD tem níveis acentuadamente mais baixos de O-GlcNAc do que são achados nos cérebros humanos saudáveis. Muito recentemente, foi mostrado que os níveis de O-GlcNAc de proteína tau solúvel de cérebros humanos afetados com AD são acentuadamente mais baixos do que aqueles de cérebros saudáveis. Além disso, o PHF do cérebro doente foi sugerido carecer completamente de qualquer modificação de O-GlcNAc seja qual for. A base molecular desta hipoglicosilação de tau não é conhecida, embora a mesma possa se originar da atividade aumentada de cinases e/ou disfunção de uma das enzimas envolvidas no processamento de O-GlcNAc. Sustentando esta segunda opinião, tanto nas células neuronais PC-12 quanto nas seções de tecido cerebral de camundongos, um inibidor não seletivo de N- acetilglicosaminidase foi usado para aumentar os níveis de O-GlcNAc de tau, depois do que foi observado que os níveis de fosforilação diminuíram. Além disso, foi descrito que a modificação de O-GlcNAc de tau diretamente inibe a sua agregação sem perturbar as propriedades conformacionais dos monômeros de tau. A implicação destes resultados coletivos é que se mantendo os níveis de O-GlcNAc saudáveis nos pacientes com AD, tal como pela inibição da ação da O-GlcNAcase (OGA), uma pessoa deve ser capaz de bloquear a hiperfosforilação de tau e todos dos efeitos associados da hiperfosforilação de tau, incluindo a formação de NFTs e efeitos a jusante. Entretanto, porque o funcionamento apropriado das β-hexosaminidases lisossômicas é crítico, qualquer intervenção terapêutica potencial para o tratamento de AD que bloqueie a ação de O-GlcNAcase teria que evitar a inibição concomitante tanto da hexosaminidase lisossômica A quanto da B.
[006] Compatível com as propriedades conhecidas do caminho biossintético da hexosamina, as propriedades enzimáticas da O-GlcNAc transferase (OGTase), e as relações recíprocas entre O-GlcNAc e a fosforilação, foi mostrado que a disponibilidade de glicose diminuída no cérebro leva à hiperfosforilação de tau. O comprometimento gradual do transporte e metabolismo de glicose leva à O-GlcNAc diminuída e hiperfosforilação de tau (e outras proteínas). Consequentemente, a inibição da O-GlcNAcase deve compensar quanto o comprometimento relacionado com a idade do metabolismo de glicose dentro dos cérebros de indivíduos saudáveis assim como pacientes que sofrem de AD ou doenças neurodegenerativas relacionadas.
[007] Estes resultados sugerem que um mau funcionamento nos mecanismos reguladores dos níveis de O-GIcNAc de tau pode ser vitalmente importante na formação de NFTs e neurodegeneração associada. Bom suporte para bloquear a hiperfosforilação de tau como uma intervenção terapeuticamente útil advém de estudos mostrando que quando camundongos transgênicos abrigando tau humana são tratados com inibidores da cinase, eles não desenvolvem defeitos motores típicos e, em outro caso, mostram um nível diminuído de tau insolúvel. Estes estudos fornecem uma ligação evidente entre a diminuição dos níveis de fosforilação de tau e o alívio de sintomas comportamentais semelhantes à AD em um modelo de murino desta doença.
[008] Existe também um grande corpo de evidência indicando que os níveis aumentados de modificação de O-GlcNAc da proteína fornece proteção contra os efeitos patogênicos do estresse no tecido cardíaco, incluindo o estresse causado pela isquemia, hemorragia, choque hipervolêmico, e paradoxo do cálcio. Por exemplo, a ativação do caminho biossintético da hexosamina (HBP) pela administração de glicosamina foi demonstrada exercer um efeito protetivo em modelos de animal de isquemia/reperfusão, hemorragia traumática, choque hipervolêmico e paradoxo do cálcio. Além disso, evidência forte indica que estes efeitos cardioprotetivos são mediados pelos níveis elevados de modificação de O-GlcNAc da proteína. Também existe evidência de que a modificação de O-GlcNAc desempenha um papel em uma variedade de doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson e Sinucleinopatias relacionadas, e doença de Huntington.
[009] Os seres humanos têm três genes codificando enzimas que clivam resíduos de β-N-acetil-glicosamina terminal de glicoconjugados. O primeiro destes codificam a enzima O-glicoproteina-2-acetamido-2-des0xi-β- D-glicopiranosidase (O-GlcNAcase). O-GlcNAcase é um membro da família 84 de glicosídeo-hidrolases. A O-GlcNAcase atua para hidrolisar O-GlcNAc fora dos resíduos da serina e treonina de proteínas pós-traducionalmente modificadas. Compatível com a presença de O-GlcNAc em muitas proteínas intracelulares, a enzima O-GlcNAcase parece ter um papel na etiologia de diversas doenças incluindo a diabete do tipo II, AD e câncer. Embora O- GlcNAcase fosse provavelmente isolado em um momento anterior, cerca de 20 anos decorreram antes que o seu papel bioquímico na ação para clivar O- GlcNAc dos resíduos de serina e treonina de proteínas fosse entendido. Mais recentemente a O-GlcNAcase foi clonada, parcialmente caracterizada, e sugerido ter atividade adicional como uma histona acetiltransferase.
[0010] Entretanto, um desafio maior no desenvolvimento de inibidores para bloquear a função das glicosidases de mamífero, incluindo a O-GlcNAcase, é o número grande de enzimas funcionalmente relacionadas presentes nos tecidos de eucariotas superiores. Consequentemente, o uso de inibidores não seletivos no estudo do papel fisiológico celular e referente ao organismo de uma enzima particular é complicado porque fenótipos complexos surgem da inibição concomitante de tais enzimas funcionalmente relacionadas. No caso de β-N-acetilglicosaminidases, os compostos existentes que atuam para bloquear a função da O-GlcNAcase não são específicos e atuam potentemente para inibir as β-hexosaminidases lisossômicas.
[0011] Os inibidores de OGA de peso molecular baixo são por exemplo divulgados nos pedidos internacionais WO 2008/025170 e WO 2014/032187. Entretanto, nenhum inibidor de OGA já atingiu o mercado. Assim, existe ainda uma necessidade quanto às moléculas de peso molecular baixo que seletivamente inibem OGA.
[0012] A US 3489757 menciona, entre outros, os seguintes compostos:
Figure img0002
(1-[1-(1,3-benzodioxol-5-il)etil]-4-(4-metil-2-tiazolil)- piperazina (exemplo 144) e 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)etil)-piperazin-1-il)-4-metiltiazol).
[0013] A US 3485757 divulga os respectivos compostos para o tratamento de hipertensão e não se refere ao uso no tratamento de doenças neurodegenerativas, estresse, câncer ou diabete ou para a atividade do inibidor de OGA.
[0014] A US 3299067 divulga compostos como medicamentos, em particular como vasodilatadores periféricos, analgésicos e agentes anti- inflamatórios. A US 3299067 não divulga nenhuma atividade do inibidor de OGA. Os compostos da US 3299067 carregam um grupo metileno na posição de ligação em ponte. A US 3299067 não se refere a nenhuma atividade inibidora de OGA.
[0015] A WO 99/21850 divulga compostos que se ligam ao subtipo do receptor D4 de dopamina e são ditos serem úteis no tratamento de vários distúrbios neuropsicológicos. Entretanto, os compostos não são ativos como inibidores de OGA. Por exemplo, o composto 5 da WO 99/21850 mostra os seguintes dados, quando medidos de acordo com o Exemplo B01 do presente pedido (ensaio de inibição da enzima O-GlcNAcase humana):
Figure img0003
[0016] Os compostos que modulam a ligação de MCH aos receptores de MCH são apresentados na WO 2005/110982. Os compostos são ditos ser úteis no tratamento de distúrbios alimentares, distúrbios sexuais, diabete, doença cardíaca, e acidente vascular cerebral, que não estão relacionados com as indicações da presente invenção. Os compostos não são ativos como inibidores de OGA. Por exemplo, o composto do exemplo 72 da WO 2005/110982 fornece os seguintes dados, quando medidos de acordo com o Exemplo B01 do presente pedido:
Figure img0004
[0017] A WO 2009/053373 divulga moléculas para o tratamento de distúrbios mediados por PARP, tais como doenças neurodegenerativas. As moléculas da WO 2009/053373 não são úteis como inibidores de OGA. Por exemplo, o composto do exemplo 56 da WO 99/21850 mostra os seguintes dados, quando medido de acordo com o Exemplo B01 do presente pedido:
Figure img0005
[0018] A presente invenção tem o objetivo de achar novos compostos tendo propriedades valiosas, em particular aquelas que podem ser usadas para a preparação de medicamentos.
[0019] Foi surpreendentemente descoberto que os compostos de acordo com a invenção e sais do mesmo têm propriedades farmacológicas muito valiosas. Em particular, eles atuam como inibidores da glicosidase. A invenção se refere a compostos da fórmula (I)
Figure img0006
em que R é alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono, em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal ou OH. Preferivelmente R é metila, CH2OH, CF3, CHF2, CH2F; W é CH ou N, preferivelmente N; A denota um dos seguintes grupos:
Figure img0007
X é N ou CR’’’. Preferivelmente todos ou um ou dois de X em um grupo são CH; X1, X2 é N ou CR’’’; X3 é N ou CR’’’’’; Y é O, S, SO ou SO2. Preferivelmente Y é O ou S; R’, R’’ denotam cada um independentemente H, Hal ou alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Preferivelmente ambos são H, F ou metila; R’’’, R’’’’ independentemente denotam H, Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN, alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono, em que de 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO e em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4 ou NO2. Preferivelmente tanto R’’’ e/ou R’’’’ são H, Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN ou alquila; R’’’’’ denota H, Hal, NR3R4, CHR3R4, CN, alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono, em que de 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO e em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4 ou NO2. Preferivelmente, R’’’’’ é H, Hal ou alquila; R3, R4 denotam cada um independentemente H ou um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente H, metila ou etila; Q denota um dos seguintes grupos:
Figure img0008
Z1 é S, O, NR3; Z2, Z3 independentemente denota CR5 ou N; Z2’ é CR5’ ou N; T é N, CH ou CR7;
[0020] R5, R6, R7 independentemente denotam H, Hal, NR3R4, NO2, alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono, em que de 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO e em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar, Cyc, ou denota Ar, Het ou Cyc; R5’ denota H, Hal, NR3R4, NO2, um alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono, ou um alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono, em que de 1 a 3 grupos CH2 são substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO e/ou em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio são substituídos por Hal, NR3R4, NO2, OR3, Het, Ar Cyc, ou R5’ denota Ar, Het ou Cyc; R5’ também pode denotar metila, em casos onde R é outro que não metila e/ou W é CH e/ou A é outro que não
Figure img0009
e/ou n ou m são 0, 2 ou 3 e/ou Z1 é O ou NR3 e/ou Z2 é N e/ou Z3 é CR5 e/ou R5 são outros que não H e/ou o composto da fórmula I não é um racemato; R8 denota H, metila ou alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de 2 a 12 átomos de carbono, em que de 1 a 3 grupos CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO e em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4 ou NO2; Hal denota F, Cl, Br ou I, preferivelmente F, Cl ou Br; Het denota um anel saturado, insaturado ou anel aromático, sendo monocíclico ou bicíclico ou fundido-bicíclico e tendo de 3 a 8 membros e contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e S, que pode ser substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de R5, Hal e OR3; Ar denota um anel aromático carbocíclico de 6 membros ou um sistema de anel aromático bicíclico fundido ou não fundido, que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de R5, OR3 e Hal; Cyc denota um anel carbocíclico saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de R5 ou Hal ou OH; m e n denotam independentemente um do outro 0, 1, 2 ou 3 e derivados, solvatos, sais, pró-fármacos, tautômeros, enantiômeros, racematos e estereoisômeros do mesmo farmaceuticamente utilizável, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I, em que um ou mais átomos H são substituídos por D (deutério).
[0021] Especificamente, a fórmula (I) inclui os seguintes dois enantiômeros das fórmulas Ia e Ib:
Figure img0010
em que A, R, W, Q, n e m têm os significados dados acima.
[0022] Por todo o relatório descritivo, R na fórmula I, Ia e Ib é preferivelmente metila. Os índices m e n na fórmula I, Ia e Ib são de modo preferível simultaneamente 1.
[0023] Mais preferivelmente, os compostos da fórmula I são os compostos das fórmulas A e B:
Figure img0011
[0024] Se grupos individuais, tais como T, ocorrem mais do que uma vez em um composto da fórmula I, o mesmo pode ter o mesmo significado ou diferentes de acordo com a respectiva definição deste grupo.
[0025] Os compostos preferidos da presente invenção são preferivelmente usados na sua forma não racêmica, isto é, como compostos enantiomericamente puros ou suas misturas enantiomericamente enriquecidas dos enantiômeros. Se R é um alquila de cadeia reta ou ramificada não substituído tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como metila, etila, n- propila ou iso-butila, os enantiômeros S dos compostos da fórmula I são preferidos. Muito preferidas são as fórmulas Ib e B.
[0026] No geral, os compostos da fórmula I são preferidos porque contêm um ou mais grupos preferidos tais como R’ a R’’’’’ ou R3 a R7 ou índices tais como m ou n. Os compostos da fórmula I são os mais preferidos, os grupos ou índices mais preferidos eles contêm.
[0027] Se substituintes, tais como o grupo R8, são conectados ao resto da molécula através de um heteroátomo, o átomo conector no respectivo grupo é preferivelmente um átomo de carbono ou o respectivo grupo é H.
[0028] A invenção também se refere ao uso de compostos da fórmula (I) como um medicamento.
[0029] No significado da presente invenção, o composto é definido incluir derivados, solvatos, pró-fármacos, tautômeros, enantiômeros, racematos e estereoisômeros do mesmo farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
[0030] O termo “derivados farmaceuticamente utilizáveis” é considerado significar, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a invenção e também os chamados compostos pró-fármaco. O termo “solvatos” dos compostos é considerado significar aduções de moléculas de solvente inerte nos compostos, que são formados devido à sua força atrativa mútua. Solvatos são, por exemplo, mono- ou di-idratos ou alcóxidos. A invenção também compreende solvatos de sais dos compostos de acordo com a invenção. O termo “pró-fármaco” é considerado significar compostos de acordo com a invenção que foram modificados por meio de, por exemplo, grupos alquila ou acila, açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados no organismo para formar os compostos eficazes de acordo com a invenção. Estes também incluem derivados poliméricos biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção. Provavelmente é possível que os compostos da invenção estejam na forma de quaisquer pró-fármacos desejadas tais como, por exemplo, ésteres, carbonatos, carbamatos, uréias, amidas ou fosfatos, e casos em que a forma biologicamente ativa real é liberada apenas através do metabolismo. Qualquer composto que pode ser convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (isto é, os compostos da invenção) é uma pró-fármaco dentro do escopo e espírito da invenção. Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica. É conhecido ainda que as substâncias químicas são convertidas no corpo em metabólitos que podem onde apropriado igualmente evocar o efeito biológico desejado - em algumas circunstâncias mesmo na forma mais pronunciada. Qualquer composto biologicamente ativo que foi convertido in vivo pelo metabolismo de qualquer um dos compostos da invenção é um metabólito dentro do escopo e espírito da invenção.
[0031] Os compostos da invenção podem estar presentes na forma de seus isômeros de ligação dupla como isômeros E ou Z puros, ou na forma de misturas destes isômeros de ligação dupla. Onde possível, os compostos da invenção podem estar na forma dos tautômeros, tais como tautômeros de ceto- enol. Todos os estereoisômeros dos compostos da invenção são considerados, em uma mistura ou na forma pura ou substancialmente pura. Os compostos da invenção podem ter centros assimétricos em qualquer um dos átomos de carbono. Consequentemente, eles podem existir na forma de seus racematos, na forma dos enantiômeros e/ou diastereômeros puros ou na forma de misturas destes enantiômeros e/ou diastereômeros. As misturas podem ter qualquer razão de mistura desejada dos estereoisômeros. Assim, por exemplo, os compostos da invenção que têm um ou mais centros de quiralidade e que ocorrem como racematos ou como misturas diastereoméricas podem ser fracionados pelos métodos conhecidos por si em seus isômeros ópticos puros, isto é, enantiômeros ou diastereômeros. A separação dos compostos da invenção pode ocorrer pela separação de coluna nas fases quiral ou não quiral ou pela recristalização opcionalmente a partir de um solvente opticamente ativo ou com o uso de um ácido ou base opticamente ativos ou pela derivatização com um reagente opticamente ativo tal como, por exemplo, um álcool opticamente ativo, e subsequente eliminação do radical.
[0032] A invenção também se refere ao uso de misturas dos compostos de acordo com a invenção, por exemplo misturas de dois diastereômeros, por exemplo na razão 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Estas são misturas particularmente preferíveis de compostos estereoisoméricos.
[0033] Uma mistura enantiomericamente enriquecida denota um composto da fórmula (I) ou fórmula relacionada tendo um excesso enantiomérico, como medido pelos métodos bem conhecidos por uma versado na técnica, de 10% ou mais, preferivelmente 50% ou mais, e mais preferivelmente mais do que 95%. O mais preferivelmente uma mistura enantiomericamente enriquecida denota um composto da fórmula (I) ou Fórmulas relacionadas tendo um excesso enantiomérico de mais do que 98%.
[0034] A nomenclatura como aqui usada para definir os compostos, especialmente os compostos de acordo com a invenção, é no geral fundamentada nas regras da organização IUPAC para compostos químicos e especialmente compostos orgânicos. Os compostos da invenção foram nomeados de acordo com os padrões usados no programa AutoNom 2000 ou ACD Lab Versão 12.01. A determinação da estereoquímica (S) ou (R) é realizada usando regras padrão da nomenclatura bem conhecida por uma versado na técnica. Os termos indicados para a explicação dos compostos da invenção acima sempre, a menos que de outro modo indicado na descrição ou nas reivindicações, têm os seguintes significados:
[0035] O termo “não substituído” significa que o radical, grupo ou porção correspondentes não têm nenhum substituinte. O termo “substituído” significa que o radical, grupo ou porção correspondentes têm um ou mais substituintes. Onde um radical tem uma pluralidade de substituintes, e uma seleção de vários substituintes é especificada, os substituintes são selecionados independentemente um do outro e não precisam ser idênticos. Embora um radical tenha uma pluralidade de um substituinte designado específico a expressão de tal substituinte pode diferir um do outro (por exemplo, metila e etila). Deve ser entendido consequentemente que uma substituição múltipla por qualquer radical da invenção pode envolver radicais idênticos ou diferentes. Consequentemente, se radicais individuais ocorrem várias vezes dentro de um composto, os radicais adotam os significados indicados, independentemente um do outro.
[0036] Os termos “alquila” ou “grupo alquila” se referem a radicais de hidrocarboneto acíclicos saturados ou insaturados, que podem ser de cadeia reta ou ramificada e preferivelmente têm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, isto é, alcanilas C1-C10. Os exemplos de radicais de alquila adequados são metila, etila, n-propila, isopropila, 1,1-, 1,2- ou 2,2- dimetilpropila, 1-etilpropila, 1-etil-1-metilpropila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, 1-, 2- ou 3- metilbutila, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, n-pentila, iso-pentila, neo-pentila, terc-pentila, 1-, 2-, 3- ou -metil-pentila, n- hexila, 2-hexila, isohexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, n-tetradecila, n-hexadecila, n-octadecila, n-icosanila, n- docosanila.
[0037] Em uma forma de realização da invenção, A denota alquila não ramificado ou ramificado tendo 1 a 10 átomos C, em que 1 a 7 átomos H podem ser substituídos independentemente um do outro por Hal. Uma forma de realização preferida de A denota alquila não ramificado ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos C, em que 1 a 4 átomos podem ser substituídos independentemente um do outro por Hal. Em uma forma de realização mais preferida da invenção, A denota alquila não ramificado ou ramificado tendo 1 a 4 átomos C, em que 1 a 3 átomos H podem ser substituídos independentemente um do outro por Hal, particularmente por F e/ou Cl. É mais preferido que A denote alquila não ramificado ou ramificado tendo 1 a 6 átomos C. Altamente preferido é alquila C1-4. Um radical alquila C1-4 é por exemplo um metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, sec- butila, terc-butila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, pentafluoro- etila, 1,1,1-trifluoroetila ou bromometila, especialmente metila, etila, propila ou trifluorometila. Deve ser entendido que a respectiva denotação de A é independentemente uma da outra em qualquer radical da invenção.
[0038] Os termos “cicloalquila” ou “Cyc” para os propósitos desta invenção se referem a grupos/radicais de hidrocarboneto saturados e parcialmente insaturados não aromáticos cíclicos, tendo de 1 a 3 anéis, que contêm 3 a 20, preferivelmente 3 a 12, mais preferivelmente 3 a 9 átomos de carbono. O radical cicloalquila também pode ser parte de um sistema bi ou policíclico, onde, por exemplo, o radical cicloalquila é fundido a um radical arila, heteroarila ou heterociclila como aqui definidos por qualquer membro(s) do anel possível(is) e desejado(s). A ligação aos compostos da fórmula geral (I) pode ser efetuada via qualquer membro do anel possível do radical cicloalquila. Os exemplos de radicais cicloalquila adequados são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclodecila, ciclo-hexenila, ciclopentenila e ciclo-octadienila.
[0039] Em uma forma de realização da invenção, Cyc denota cicloalquila tendo 3 a 7 átomos C, em que 1 a 4 átomos H podem ser substituídos independentemente um do outro por Hal. Preferido é cicloalquila C3-C7. Mais preferido é cicloalquila C4-C7. O mais preferido é cicloalquila C5C7, isto é, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila, de modo altamente preferível ciclo-hexila. Deve ser entendido que a respectiva denotação de Cyc é independentemente uma da outra em qualquer radical da invenção.
[0040] Os termos “arila” ou “carboarila” para os propósitos desta invenção se referem a um sistema de hidrocarboneto mono- ou policíclico aromático tendo de 3 a 14, preferivelmente 3 a 12, mais preferivelmente de 4 a 12, o mais preferivelmente de 5 a 10, de modo altamente preferível de 6 a 8 átomos de carbono, que podem ser opcionalmente substituídos. O termo “arila” também inclui sistemas em que o ciclo aromático é parte de um sistema bi ou policíclico saturado, parcialmente insaturado e/ou aromático, tal como quando o ciclo aromático é fundido a um grupo arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila como aqui definido via qualquer membro do anel desejado e possível do radical arila. A ligação aos compostos da fórmula geral (I) pode ser efetuada via qualquer membro do anel possível do radical arila. Os exemplos de radicais arila apropriados são fenila, bifenila, naftila, 1- naftila, 2-naftila e antracenila, porém igualmente indanila, indenila ou 1,2,3,4- tetra-hidronaftila. Os carboarilas preferidos da invenção são fenila, naftila e bifenila opcionalmente substituídos, mais preferivelmente carboarila monocíclicos opcionalmente substituídos tendo 6 a 8 átomos C, o mais preferivelmente fenila opcionalmente substituído.
[0041] Ar e arila são preferivelmente selecionados dos seguintes grupos: fenila, o-, m- ou p-tolila, o-, m- ou p-etilfenila, o-, m- ou p- propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o-, m- ou p-metoxifenila, o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p- fluorofenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p- sulfonamidofenila, o-, m- ou p-(N-metil-sulfonamido)fenila, o-, m- ou p- (N,N-dimetil-sulfonamido)-fenila, o-, m- ou p-(N-etil-N-metil-sulfonamido)- fenila, o-, m- ou p-(N,N-dietil-sulfonamido)-fenila, particularmente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-difluorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5- diclorofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-dibromofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,4,6-trimetoxifenila, 2-hidróxi-3,5- diclorofenila, p-iodofenila, 4-fluoro-3-clorofenila, 2-fluoro-4-bromofenila, 2,5-difluoro-4-bromofenila, 3-bromo-6-metoxifenila, 3-cloro-6-metoxifenila ou 2,5-dimetil-4-clorofenila.
[0042] Independente de outras substituições, Het denota preferivelmente 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1-, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5- isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5-isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além disso preferivelmente 1,2,3-triazoM-, -4- ou - 5-ila, 1 ,2,4-triazo-, -3- ou 5-ila, 1- ou 5-tetrazolila, 1 ,2,3-oxadiazol-4- ou -5- ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1 ,3,4- tiadiazol-2- ou -5-ila, 1 ,2,4-tiadiazol- 3- ou -5-ila, 1 ,2,3-tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-iso-5i-ndolila, indazolila, 1-, 2-, 4- ou 5- benzimidazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzo-pirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzoxazolila, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1 ,3- oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8- quinazolinila, 5- ou 6-quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1 ,4- oxazinila, mais preferivelmente 1 ,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6- ila, 2,1 ,3-benzotiadiazol-4-, -5-ila ou 2,1 ,3-benzoxadiazol-5-ila, azabiciclo- [3,2,1]octila ou dibenzofuranila.
[0043] Os radicais heterocíclicos também podem ser parcial ou totalmente hidrogenado.
[0044] Independente de outras substituições, Het pode assim denotar também, preferivelmente, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-di-hidro-2- , -3-, -4- ou 5-furila, tetra-hidro-2- ou -3-furila, 1 ,3-dioxolan-4-ila, tetra- hidro-2- ou -3-tienila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-di- hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1- , 2- ou 3-pirrolidinila, tetra-hidro-1-, - 2- ou -4-imidazolila, 2,3-di-hidro-1-, -2- , -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetra-hidro- 1-, -3- ou -4-pirazolila, 1 ,4-di-hidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetra- hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2- , 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetra-hidro-2-, -3- ou -4- piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexa-hidro-1-, -3- ou -4- piridazinila, hexa-hidro-1-, -2-, -4- ou - 5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1 ,2,3,4-tetra-hidro-1-( -2-, -3-, -4-, -5, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetra-hidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8- isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4- di-hidro-2H-benzo-1 ,4-oxazinila, além disso preferivelmente 2,3-metileno- dioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4- etilenodioxifenila, 3,4- (difluorometilenodióxi)fenila, 2,3-di-hidro-benzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2- oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4-di-hidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além disso preferivelmente 2,3-di-hidrobenzofuranila, 2,3-di-hidro-2- oxofuranila, 3,4-di-hidro-2-oxo-1H-quinazolinila, 2,3-di-hidrobenzoxazolila, 2-oxo-2,3-di-hidrobenzoxazolila, 2,3-di-hidrobenzimidazolila, 1,3-di- hidroindol, 2-oxo-1,3-di-hidroindol ou 2-oxo-2,3-di-hidrobenzimidazolila.
[0045] Het preferivelmente denota piperidinila, 4-hidroxipiperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, pirrolidinila, morfolinila, di-hidro-pirazolila, di-hidro-piridila, di-hidropiranila, furila, tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridazinila, pirazinila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, benzotriazolila, indolila, benzo-1,3- dioxolila, 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinila, indazolila ou benzotiadiazolila, cada um dos quais é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído.
[0046] O termo “halogênio”, “átomo de halogênio”, “substituinte halogênico” ou “Hal” para os propósitos desta invenção se referem a um ou, onde apropriado, uma pluralidade de átomos de flúor (F, fluoro), bromo (Br, bromo), cloro (Cl, cloro) ou iodo (I, iodo). As designações “dihalogênio”, “trihalogênio” e “perhalogênio” se referem respectivamente a dois, três e quatro substituintes, onde cada substituinte pode ser independentemente selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo e iodo. Halogênio preferivelmente significa um átomo de flúor, cloro ou bromo. Flúor e cloro são mais preferidos, particularmente quando os halogênios são substituídos em um grupo alquila (haloalquila) ou alcóxi (por exemplo CF3 e CF3O). Deve ser entendido que a respectiva denotação de Hal é independentemente uma da outra em qualquer radical da invenção.
[0047] R é preferivelmente alquila de cadeia reta tendo de 1 a 4 átomos de carbono, em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal ou OH. Mais preferivelmente R é metila ou etila, e o mais preferivelmente metila.
[0048] W é preferivelmente N.
[0049] A preferivelmente denota um dos seguintes grupos:
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[0050] A é especialmente preferido um dos seguintes grupos:
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[0051] Q é preferivelmente
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[0052] R5, R5’, R6 são de modo preferivelmente independente H, Hal, NR3R4, NO2, fenila, 2-,3- ou 4-hidróxi ou metoxifenila, alquila, preferivelmente metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, CF3, alcóxi (Oalquila), preferivelmente metóxi ou etóxi, hidroxialquileno, preferivelmente CH2OH, alcóxi-alquileno preferivelmente CH2OCH3, COOH, COOalquila, preferivelmente COOCH3, COOCH2CH3, CONHalquila, preferivelmente CONHCH3, CONHCH2CH3, CONHisopropila, CONHciclo- hexila, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquila, preferivelmente NHCOCH3, NHCOCH2CH3, NHCOPropila, NHCOisopropila, NHCOciclopropila, NHCO-4-Cloro-fenila, NHCH2CH3, NHCH2CH2CH3, NHCOCH2CH2OH, CO-N-morfolinila, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-piperidinila, CO-4- hidróxi-1-piperidinila, CO-1-piperazinila, CO-4-metil-1-piperazinila, CH2-N- morfolinila, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, CH2NH2, NH2, CH(OH)CH3, CH(OR3)CH3
[0053] O mais preferivelmente, um de R5, R6 é H.
[0054] R7 tem preferivelmente o significado de R5 e R6. Mais preferivelmente, R7 é H, OCH3, CH3, CH2CH3, CF3, Hal, preferivelmente Cl, I, F, NH2, NO2, CONHalquila, preferivelmente CONHCH3, CON(CH3)2, NHCOalquila tal como NHCOCH3, NHalquila, tal como NHCH2CH2CH3, COOalquila, preferivelmente COOCH2CH3, hidroxialquileno, preferivelmente CH2OH, CH(CH3)OH, C(CH3)2OH, ciclo-hexila, ciclopentila, morfolinila, tetra-hidrofuranila. Preferivelmente ciclo-hexila, ciclopentila, morfolinila, tetra-hidrofuranila são substituídos por OH. Os mais preferidos são:
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[0055] R8 é preferivelmente H, COalquila ou alquila. Mais preferivelmente, R8 é H, COmetila ou metila.
[0056] O mais preferivelmente, m e n simultaneamente denotam 1.
[0057] Consequentemente, o assunto objeto da invenção se refere a compostos da fórmula (I) como medicamento, em que pelo menos um dos radicais anteriormente mencionados tem qualquer significado, particularmente realiza qualquer forma de realização preferida, como descrito acima. Radicais, que não estão explicitamente especificados no contexto de qualquer forma de realização da fórmula (I), subfórmulas da mesma ou outros radicais para tal, devem ser interpretados representar quaisquer denotações respectivas de acordo com a fórmula (I) como divulgado abaixo para resolver o problema da invenção. Isto significa que os radicais anteriormente mencionados podem adotar todos os significados designados como cada um descrito nos cursos anteriores ou seguintes do presente relatório descritivo, independente do contexto ser achado, incluindo, mas não limitado a, qualquer uma das formas de realização preferidas. Deve ser particularmente entendido que qualquer forma de realização de certo radical pode ser combinada com qualquer forma de realização de um ou mais outros radicais.
[0058] De modo particular as formas de realização altamente preferidas são aqueles compostos da fórmula (I) listados na Tabela 1 e/ou sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis. Tabela 1: Compostos das fórmulas (I). Ensaio de inibição da enzima OGA:
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[0059]
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[0060] A faixa de atividade dos compostos da fórmula (I) é a seguinte: + 1 a 10 μM ++ 0,2 a 1 μM +++ 0,2 a 0,05 μM ++++ abaixo de 0,05 μM
[0061] Como pode ser observado acima, vários compostos de acordo com a fórmula I são inibidores de OGA muito potentes, por exemplo compostos do exemplo 34 (em particular o segundo composto de eluição (S)- 2-(4-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)pirimidina), 37, 44, 48, 52, 56 (o segundo composto de eluição (S)-2-(4-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-metiltiazol-4-carboxamida), 69 (o segundo composto de eluição (S)-N-(5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida), 72 e 75 (o segundo composto de eluição (S)-(2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)(4-metilpiperazin-1-il)metanona), 114, 116, 128, 129, 132, 134, 137, 168, 173, 176, 180, 181, 182.
[0062] Os compostos preferidos da presente invenção demonstram propriedades adequadas para o uso como uma droga. Em particular tais compostos preferidos mostram uma alta estabilidade no estado sólido, alta estabilidade na presença de microssoma hepático, alta estabilidade à oxidação e permeabilidade adequada. Além disso, os compostos preferidos da presente invenção demonstram a sua adequabilidade como drogas pela atividade biológica potente, tal como o nível de O-GlcNAcilação de proteínas totais medidas nos extratos cerebrais. Os testes relevantes para determinar tais parâmetros são conhecidos pela versado na técnica, por exemplo estabilidade no estado sólido (Waterman K.C. (2007) Pharm Res 24(4); 780-790), estabilidade na presença de microssoma hepático (Obach R. S. (1999) Drug Metab Dispos 27(11); 1350-135) e a permeabilidade (por exemplo ensaio de permeabilidade Caco-2, Calcagno A. M. (2006) Mol Pharm 3(1); 87-93); alternativamente, eles são descritos nos Exemplos abaixo, tais como Exemplo B02 que descreve a determinação do nível de O-GlcNAcilação de proteínas totais medido em extratos cerebrais. Os compostos da presente invenção que mostram uma alta potência nos ensaios de inibição de OGA e uma ou mais das propriedades acima são especialmente adequados como uma droga para as indicações mencionadas no presente relatório descritivo.
[0063] Os compostos de acordo com a fórmula (I) e os materiais de partida para a sua preparação, respectivamente, são produzidos pelos métodos conhecidos por si, como descritos na literatura, isto é, sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as ditas reações.
[0064] Uso também pode ser feito de variantes que são conhecidas por si, mas não são aqui mencionadas em maiores detalhes. Se desejado, os materiais de partida também podem ser formados in situ deixando-os no estado não isolado na mistura de reação bruta, mas imediatamente convertendo-os adiante no composto de acordo com a invenção. Por outro lado, é possível realizar a reação escalonadamente.
[0065] As seguintes abreviações se referem respectivamente às definições abaixo:
[0066] Ac (acetila), aq (aquoso), h (hora), g (grama), L (litro), mg (miligrama), MHz (Megahertz), μM (micromolar), min (minuto), mm (milímetro), mmol (milimol), mM (milimolar), m.p. (ponto de fusão), equiv (equivalente), mL (mililitro), μL (microlitro), ACN (acetonitrila), AcOH (ácido acético), BINAP (2,2’-bis(disfenilfosfino)-1,1’-binaftaleno, BOC (terc- butóxicarbonila), CBZ (carbobenzóxi), CDCl3 (clorofórmio deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrila), c-hex (ciclo-hexano), DCC (diciclo-hexil carbodi-imida), DCM (diclorometano), dppf (1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno), DIC (di-isopropil carbodi-imida), DIEA (di- isopropiletil-amina), DMF (dimetilformamida), DMSO (sulfóxido de dimetila), DMSO-d6 (sulfóxido de dimetila deuterado), EDC (1-(3-dimetil- amino-propil)-3-etilcarbodi-imida), ESI (Ionização de eletropulverização), EtOAc (Acetato de etila), Et2O (éter dietílico), EtOH (etanol), FMOC (fluorenilmetiloxicarbonila), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino- ([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)-metileno]-dimetil-amônio), HPLC (Cromatografia Líquida de Alto Desempenho), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potássio), LC (Cromatografia Líquida), MD Autoprep (Autoprep direcionado à Massa), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de Magnésio), MS (espectrometria de massa), MTBE (Éter metil terc-butílico), Mtr. (4-Metóxi-2,3,6-trimetilbenzenossulfonila), MW (microonda), NBS (N- bromo succinimida), NaHCO3 (bicarbonato de sódio), NaBH4 (borohidreto de sódio), NMM (N-metil morfolina), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), POA (fenoxiacetato), Py (piridina), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio), RT (temperatura ambiente), Rt (tempo de retenção), SFC (cromatografia de fluido supercrítico), SPE (extração de fase sólida), T3P (anidrido propilfosfônico), TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamônio), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurônio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetra-hidrofurano), TLC (Cromatografia de Camada Fina), UV (Ultravioleta).
[0067] No geral, os compostos de acordo com a Fórmula (I) e fórmulas relacionadas desta invenção podem ser preparadas a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. Se tais materiais de partida não são comercialmente disponíveis, eles podem ser preparados pelas técnicas sintéticas padrão. No geral, os caminhos de síntese para qualquer composto individual da fórmula (I) e fórmulas relacionadas dependerão dos substituintes específicos de cada molécula, tais fatores sendo avaliados por aqueles tendo habilidade comum na técnica. Os seguintes métodos gerais e procedimentos descritos em seguida nos exemplos podem ser utilizados para preparar compostos da fórmula (I) e fórmulas relacionadas. As condições de reação representadas nos seguintes esquemas, tais como temperaturas, solventes, ou correagentes, são dados apenas como exemplos e não são restritivos. Será avaliado que onde condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes etc.) são dadas, outras condições experimentais também podem ser usadas a menos que de outro modo estabelecido. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por uma versado na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina. Para todos os métodos de proteção e desproteção, ver Philip J. Kocienski, em “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994 e, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts em “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3a Edição 1999.
[0068] Um “grupo de partida” LG denota uma porção química que pode ser removida ou substituída por outro grupo químico. Por todo o relatório descritivo, o termo grupo de partida preferivelmente denota Cl, Br, I ou um grupo OH reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi tendo de 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente metilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi) ou arilsulfonilóxi tendo de 6 a 10 átomos de carbono (preferivelmente fenil- ou p-tolilsulfonilóxi). Quando um grupo de partida LG é ligado a um anel aromático ou heteroaromático, LG pode denotar além disso SO2-alquila ou F. Radicais deste tipo para a ativação do grupo carboxila em reações de acilação típicas são descritos na literatura (por exemplo nos trabalhos padrão, tais como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgânica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Os ésteres ativados são vantajosamente formados in situ, por exemplo através da adição de HOBt, N- hidroxissuccinimida ou HATU.
[0069] Dependendo da natureza de A, R, W, Q, m e n, estratégias sintéticas diferentes podem ser selecionadas para a síntese de compostos da fórmula (I). No processo ilustrado nos seguintes esquemas, A, R, W, Q, m e n são como acima definidos na descrição a menos que de outro modo mencionado.
[0070] Os compostos da fórmula (I), em que A, R, W, Q, m e n são definidos como acima, podem ser preparados a partir de compostos alternativos da fórmula (I), usando procedimentos de interconversão adequados tais como aqueles descritos a seguir nos exemplos, ou procedimentos de interconversão convencionais bem conhecidos por uma versado na técnica.
[0071] O composto da fórmula (I) pode ser separado em compostos da fórmula (Ia) e (Ib) pela cromatografia quiral ou pela resolução quiral, recristalização com o uso de um ácido opticamente ativo, usando métodos conhecidos por uma versado na técnica e como descrito abaixo nos exemplos (Esquema 1). Esquema 1 R Separação dos enantiômero R R pela cromatografia quiral JI ;
Figure img0047
[0072] Os compostos da fórmula (Ic), em que A, R, Q, m e n são definidos como acima e W = N, podem ser preparados pela adição de uma amina da fórmula (II) a um heterociclo da fórmula (III), onde LG é um grupo de partida como definido acima. Esta adição pode ser realizada sob condições térmicas, aquecendo ambos compostos a uma temperatura entre 50°C e 200 °C, usando aquecimento regular ou irradiação de microonda, na presença de uma base, tal como, mas não limitada a TEA, DIEA, K2CO3 ou Cs2CO3, em um solvente polar, por exemplo DMF, DMA ou NMP. Alternativamente, esta adição pode ser catalisada por um complexo metálico, tal como, mas não limitado a PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 na presença de um ligante, por exemplo BINAP, o-Tol3P, X-Phos, e uma base, por exemplo NaOtBu, Cs2CO3 ou K2CO3, em um solvente adequado ou mistura de solvente, por exemplo dioxano, Tolueno/MeOH, em uma temperatura entre a RT a 150°C, preferivelmente na RT, durante umas poucas horas, por exemplo uma hora a 24 h (Esquema 2). A amina da fórmula (II) é obtida depois da desproteção do composto (IVa). PG é um grupo de proteção adequado, que é compatível com a química descrita abaixo, tal como, mas não limitado a BOC. O mesmo pode ser removido sob condições ácidas, tais como, mas não limitadas a HCl em MeOH ou dioxano ou TFA em DCM, produzindo a isolação da amina (II). Esquema 2
Figure img0048
[0073] Os compostos da fórmula (Id), em que A, R, Q, m e n são definidos como acima e W = CH, podem ser preparados a partir de um éster (IVb) usando método conhecido por uma versado na técnica e como descrito nos exemplos abaixo. Heterociclos Q diferentes podem ser preparados a partir da funcionalidade éster, tal como, mas não limitada a oxadiazol, tiadiazol e tiazol, (Jakopin, Z. et al. Curr. Org. Chem. 2008, 12, 850-898. Hemming, K. Science of Synthesis, 2004, 13, 127-184. Augustine, J. K. et al. Tetrahedron, 2009, 65, 9989-9996. 37. Kempson, J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II (2011), 299-308). Dependendo da natureza de Q, o composto da fórmula (Id) pode ser obtido a partir do composto (IVc) pelo deslocamento do grupo de partida LG, como definido acima, na presença de uma base tal como, mas não limitada a Cs2CO3 em um solvente polar, por exemplo DMF, DMSO ou NMP (Esquema 3).
[0074] Alternativamente, o composto da fórmula (Id) pode ser preparado pela reação de ligação cruzada catalisada por metal com um ácido (Va) ou éster (Vb) borônicos adequados e um heterociclo da fórmula (III), usando condições conhecidas por uma versado na técnica, tais como, mas não limitadas a Pd(PPh3)4 como catalisador, K2CO3 como base, dioxano como solvente em temperatura variando da RT a 180 °C (Esquema 3). A hidrogenação do produto de ligação resultante na presença de um catalisador tal como Pd(OH)2, produziria o composto da fórmula (Id) (por exemplo Andres, J.-I. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8685-8699) (Esquema 3).
Figure img0049
[0075] O composto da fórmula (IV), em que A, R, W, Q, m e n são definidos como acima e Y1 é um grupo de proteção PG quando W = N ou um éster quando W = CH, pode ser preparado a partir da cetona (IX) correspondente pela aminação redutiva com amina (VI), usando condições conhecidas pela versado na técnica, tais como, mas não limitadas ao uso de NaBH(OAc)3 como agente redutor, na presença de um equivalente de AcOH em DCE. Alternativamente, a aminação redutiva pode ser realizada em duas etapas, com primeira formação de imina, que pode ser catalisada por Ti(OiPr)4, seguida pela redução com agente redutor adequado, tal como, mas não limitado a NaBH4 em MeOH (Abdel-Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). Alternativamente, a cetona (IX) pode ser reduzida no álcool (VIII) correspondente usando agentes redutivos habituais tais como NaBH4 em um solvente alcoólico, tal como MeOH. A funcionalidade álcool pode ser depois transformada em um grupo de partida adequado, tal como, mas não limitado a Cl ou OMs, usando condições conhecidas por uma versado na técnica. A adição de amina (VI) ao intermediário (VII) produziria a formação de composto (IV). Esquema 4
Figure img0050
[0076] Alternativamente, o composto da fórmula (X), em que W, Q, m e n são definidos como acima e PG é um grupo de proteção adequado, tal como, mas não limitado a BOC, pode ser preparado a partir da amina (XI), a partir dos compostos (XII), em que m, n e PG são definidos como acima e Y2 é um éster ou um grupo de partida, ou a partir dos compostos (XIIIa) ou (XIIIb) (Esquema 5).
[0077] Quando W é N, o composto da fórmula (X) pode ser preparado pela adição de uma amina da fórmula (XI) a um heterociclo da fórmula (III), onde LG é um grupo de partida como definido acima. Esta adição pode ser realizada sob condições térmicas ou pode ser catalisada por um complexo metálico, usando condições conhecidas por uma versado na técnica e como descrito abaixo nos exemplos.
[0078] Quando W é CH, o composto da fórmula (X) pode ser preparado a partir de um éster (XII), em que Y2 = COOR e W = CH, usando o método conhecido por uma versado na técnica e como descrito nos exemplos abaixo. Heterociclos Q diferentes podem ser preparados a partir da funcionalidade éster, tal como, mas não limitada a oxadiazol, tiadiazol e tiazol, (Jakopin, Z. et al. Curr. Org. Chem. 2008, 12, 850-898. Hemming, K. Science of Synthesis, 2004, 13, 127-184. Augustine, J. K. et al. Tetrahedron, 2009, 65, 9989-9996. 37. Kempson, J. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry II (2011), 299-308). Dependendo da natureza de Q, o composto da fórmula (X) pode ser obtida a partir do composto (XII), em que W é CH e Y2 = LG como definidos acima, pelo deslocamento do grupo de partida LG na presença de uma base tal como, mas não limitada a Cs2CO3 em um solvente polar, por exemplo DMF, DMSO ou NMP. O composto da fórmula (X), em que Q é um tiazol, pode ser obtido a partir do composto (XII), em que Y2 é um grupo aminometanocarbotioíla, e uma alfa-bromo cetona adequada, usando condições conhecidas por uma versado na técnica.
[0079] Alternativamente, o composto da fórmula (X) pode ser preparado pela reação de ligação cruzada catalisada por metal com um ácido (XIIIa) ou éster (XIIIb) borônicos adequados, e um heterociclo da fórmula (III), usando condições conhecidas por uma versado na técnica, tal como, mas não limitada a Pd(PPh3)4 como catalisador, K2CO3 como base, dioxano como solvente em temperatura variando da RT a 180 °C (Esquema 5). A hidrogenação do produto de ligação resultante na presença de um catalisador tal como Pd(OH)2, produziria o composto da fórmula (X) (por exemplo Andres, J.-I. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8685-8699) (Esquema 5).
[0080] PG é um grupo de proteção adequado, que é compatível com a química descrita acima, tal como, mas não limitado a BOC. O mesmo pode ser removido sob condições ácidas, tais como, mas não limitadas a HCl em MeOH ou dioxano ou TFA em DCM, produzindo a isolação da amina (XIV). A mesma pode ser transformada ainda no composto da fórmula (I) pela alquilação redutiva com cetona da fórmula (IX), seguindo condições bem conhecidas por um versado na técnica, como descritas nos exemplos (Abdel- Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). Alternativamente, a adição da amina (XIV) ao composto (VII), preparado como descrito acima e nos exemplos, produziria a formação de composto da fórmula (I).
Figure img0051
[0081] A amina da fórmula (II) pode ser separada nas aminas das fórmulas (IIa) e (IIb) pela cromatografia quiral ou resolução quiral pela recristalização com um ácido opticamente ativo, usando métodos conhecidos por uma versado na técnica e como descrito abaixo nos exemplos (Esquema 6). Esquema 6
Figure img0052
[0082] Alternativamente, as aminas das fórmulas (IIa) e (IIb) podem ser sintetizadas a partir das aminas quirais (XVIa) e (XVIb) respectivamente. A adição das aminas (XVIa) e (XVIb) ao reagente (XV), em que PG é um grupo de proteção, por exemplo BOC ou SO2Tol e LG é um grupo de partida, por exemplo Cl, produziria a formação das aminas protegidas (IVe) e (IVf) respectivamente (Thiel, O. R. et al. J. Org. Chem. 2008, 73, 3508-3515). As condições de desproteção precisam ser selecionadas com base na natureza do PG, tal como HCl em dioxano ou MeOH ou TFA em DCM para o grupo de proteção BOC. Alternativamente uma mistura de HBr, AcOH e ácido 4- hidroxibenzóico ou uma mistura de H2SO4 e ácido trifluoroacético nas temperaturas variando da RT até 100°C seriam usadas para clivar um grupo de proteção de sulfonamida, tal como para-tolueno sulfonamida.
Figure img0053
[0083] Para a preparação das aminas das fórmulas (XVIa) e (XVIb), a cetona da fórmula (IX) pode ser transformadas em imina quiral (XVIII), reagindo com um auxiliar quiral, tal como, mas não limitada ao grupo tercbutanossulfinamida na presença de etóxido de titânio (Ellman J. A. et al. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995). As mesmas podem ser transformadas ainda nas sulfinamidas (XVIIa) ou (XVIIb), dependendo das condições usadas para a etapa de redução, como descrito na referência de Ellman J. A. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 626-629.
Figure img0054
[0084] Alternativamente, o aldeído da fórmula (XIX) pode ser transformado no álcool da fórmula (VIII) com a adição de um nucleófilo adequado, tal como, mas não limitado a um reagente de Grignard (Esquema 9).
[0085] Em outro processo, a cetona da fórmula (IXa) pode ser obtida pela reação de ligação cruzada de Stille entre o haleto de arila (XX) e tributil(1-etoxivinil)estanho na presença de um catalisador, tal como, mas não limitado a Pd(PPh3)2Cl2 em tolueno em temperaturas variando da RT até 110°C (Esquema 10). Esquema 9 p.ex.
Figure img0055
[0086] Quando uma reação é preferivelmente realizada sob condições básicas, uma base adequada seria selecionada de óxidos metálicos, por exemplo óxido de alumínio, hidróxido de metal alcalino (hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio, entre outros), hidróxido de metal alcalino terroso (hidróxido de bário e hidróxido de cálcio, entre outros), alcoolatos de metal alcalino (etanolato de potássio e propanolato de sódio, entre outros), carbonatos de metal alcalino (por exemplo, bicarbonato de sódio) e diversas bases orgânicas (por exemplo, N,N-di-isopropiletilamina, piperidina ou dietanolamina, entre outros).
[0087] A reação é geralmente realizada em um solvente inerte. Os solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos, tais como éter monometílico ou monoetílico de etileno glicol, éter dimetílico de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico, ácido acético ou ácido trifluoroacético (TFA); compostos nitrados, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila, ou misturas dos ditos solventes. Preferência particular é dada ao TFA, DMF, diclorometano, THF, H2O, metanol, terc-butanol, álcool terc-amílico, trietilamina ou dioxano.
[0088] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação está entre uns poucos minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -80°C e 140°C, normalmente entre -50°C e 120°C, preferivelmente entre - 20°C e 100°C.
[0089] A presente invenção também se refere a um processo para fabricar compostos da fórmula (I) compreendendo as etapas de:
[0090] Os compostos da fórmula (I) e subfórmulas da mesma são acessíveis por intermédio das vias acima. Os materiais de partida, são usualmente conhecidos pelo técnico habilitado, ou podem ser facilmente preparados pelos métodos conhecidos.
[0091] Os compostos da fórmula (I) podem ser modificados, como hidrogenado ou reduzido no metal, para remover ou colocar o cloro em uma reação de substituição, e/ou para serem transformados com um ácido ou base em um sal, preferivelmente com um ácido forte. Numerosos documentos e métodos estão disponíveis e úteis para a versado na técnica com respeito à química orgânica, estratégias e táticas químicas, vias sintéticas, proteção de intermediários, procedimentos de clivagem e purificação, isolação e caracterização. As modificações químicas gerais são conhecidas pela versado na técnica. A halogenação de arilas ou a substituição de hidróxi por halogênios de ácidos, álcoois, fenóis, e suas estruturas tautoméricas podem ser preferivelmente realizadas pelo uso de POCl3, ou SOCl2, PCl5, SO2Cl2. Em alguns casos cloreto de oxalila também é útil. As temperaturas podem variar de 0°C até o refluxo dependendo da tarefa para halogenar uma estrutura de piridona ou um ácido carboxílico ou um ácido sulfônico. O tempo também será ajustado de minutos a várias horas ou mesmo durante a noite. Similarmente, a alquilação, formação de éter, formação de éster, formação de amida são conhecidas pela versado na técnica. A arilação com ácidos aril borônicos pode ser realizada na presença de um catalisador de Pd, ligante e base apropriados, preferivelmente um sal de carbonato, fosfato, borato de sódio, potássio ou césio. Bases orgânicas, como Et3N, DIPEA ou o DBU mais básico também podem ser usadas. Solventes também podem variar, de tolueno, dioxano, THF, diglima, monoglima, álcoois, DMF, DMA, NMP, acetonitrila, em alguns casos até mesmo água, e outros. Os catalisadores mais habitualmente usados como Pd (PPh3)4, ou Pd(OAc)2, precursores do tipo PdCl2 de catalisadores de PdO têm avançado para aqueles mais complexos com ligantes mais eficientes. Nas arilações C-C, ao invés de ácidos e ésteres borônicos, sais de potássio de aril-trifluoroborato (ligação de Suzuki- Miyaura), organossilanos (ligação de Hiyama), reagentes de Grignard (Kumada), compostos de organozinco (ligação de Negishi) e estananos (ligação de Stille) podem ser úteis. Esta experiência pode ser transferida para N- e O-arilações. Numerosos documentos e métodos estão disponíveis e úteis para a versado na técnica com respeito à N-arilação e até mesmo de anilinas deficientes em elétron, e com cloretos de arila e anilinas assim como para O- arilação usando-se catálise de Cu e catálise de Pd.
[0092] Na etapa final dos processos acima, um sal dos compostos, preferivelmente aqueles da fórmula (I), é opcionalmente fornecido. Os ditos compostos de acordo com a invenção podem ser usados na sua forma final não salina. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso destes compostos na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos pelos procedimentos conhecidos na técnica. As formas salinas farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção são na maior parte preparados pelos métodos convencionais. Se o composto de acordo com a invenção contém um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado pela reação do composto com uma base adequada para dar o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metal alcalino, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metal alcalino terroso, tais como hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio e hidróxido de bário; alcóxidos de metal alcalino, por exemplo etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglucamina (meglumina), benzatina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, benetamina, dietilamina, piperazina, lisina, L-arginina, amônia, trietanolamina, betaína, etanolamina, morfolina e trometamina. Os sais de alumínio dos compostos de acordo com a invenção são igualmente incluídos. No caso de certos compostos da fórmula I, que contêm um centro básico, sais de adição de ácido podem ser formados tratando-se estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo haletos de hidrogênio, tais como cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio ou iodeto de hidrogênio, outros ácidos minerais e sais correspondentes dos mesmos, tais como sulfato, nitrato ou fosfato e seus semelhantes, e alquil- e monoarilsulfonatos, tais como metanossulfonato, etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato, e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dos mesmos, tais como carbonato, acetato, trifluoroacetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato e seus semelhantes. Consequentemente, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, butirato, canforato, canforsulfonato, caprato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclamato, cinamato, ciclopentanopropionato, digliconato, di- hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, glicolato, fumarato, galacterato (a partir do ácido múcico), galacturonato, glicoheptanoato, gliconato, glutamato, glicerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, cloridreto, bromidreto, iodidreto, 2-hidroxietanossulfonato, iodo, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftaleno- sulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, mas estes não representam uma restrição.
[0093] Ambos os tipos de sais podem ser formados ou interconvertidos preferivelmente usando técnicas de resina de troca iônica.
[0094] Com respeito ao que foi estabelecido acima, pode ser observado que as expressões “sal farmaceuticamente aceitável” e “sal fisiologicamente aceitável”, que são aqui usados intercambiavelmente, na presente conexão são considerados significar um ingrediente ativo que compreende um composto de acordo com a invenção na forma de um de seus sais, em particular se esta forma salina comunica propriedades farmacocinéticas melhoradas sobre o ingrediente ativo comparada com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma salina do ingrediente ativo usado mais no princípio. A forma salina farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode fornecer este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que o mesmo não teve antes e pode mesmo ter uma influência positiva sobre as farmacodinâmicas deste ingrediente ativo com respeito à sua eficácia terapêutica no corpo.
[0095] Os sais farmacêuticos mencionados acima que são preferidos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gliconato, hemissuccinato, hipurato, cloridreto, bromidreto, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, sódio fosfato, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trometamina, mas isto não é intencionado a representar uma restrição.
[0096] Os sais de adição de ácido dos compostos básicos da fórmula (I) são preparados levando-se a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal em uma maneira convencional. A base livre pode ser regenerada levando-se a forma salina em contato com uma base e isolando a base livre em uma maneira convencional. As formas de base livre diferem em certo aspecto das formas salinas correspondentes do mesmo com respeito a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais de outro modo correspondem às respectivas formas de base livre dos mesmos.
[0097] Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalino terrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N’-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D-glucamina e procaína. Isto não é intencionado a representar uma restrição.
[0098] Os sais de adição de base dos compostos ácidos da fórmula I são preparados levando-se a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal em uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado levando-se a forma salina em contato com um ácido e isolando o ácido livre em uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em certo aspecto das formas salinas correspondentes do mesmo com respeito a certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solvente polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais de outro modo correspondem às respectivas formas de ácido livre do mesmo.
[0099] Se um composto da fórmula (I) contém mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a fórmula I também abrange sais múltiplos. As formas salinas múltiplas típicas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódio e tricloridreto, mas isto não é intencionado a representar uma restrição.
[00100] Com respeito ao que foi estabelecido acima, pode ser observado que as expressões “sal farmaceuticamente aceitável” e “sal fisiologicamente aceitável”, que são aqui usadas intercambiavelmente, na presente conexão são consideradas significar um ingrediente ativo que compreende um composto de acordo com a invenção na forma de um de seus sais, em particular se esta forma salina comunica propriedades farmacocinéticas melhoradas sobre o ingrediente ativo comparada com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma salina do ingrediente ativo usado antes. A forma salina farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode fornecer este ingrediente ativo pela primeira vez com uma propriedade farmacocinética desejada que a mesma não teve antes e pode mesmo ter uma influência positiva sobre as farmacodinâmicas deste ingrediente ativo com respeito à sua eficácia terapêutica no corpo.
[00101] Devido à sua estrutura molecular, os compostos da fórmula (I) podem ser quirais e podem consequentemente ocorrer em várias formas enantioméricas. Eles, portanto, podem existir nas formas racêmica ou opticamente ativa.
[00102] Visto que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção podem diferir, pode ser desejável usar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final ou mesmo os Intermediários podem ser separados em compostos enantioméricos pelas medidas químicas ou físicas conhecidas pela versado na técnica ou mesmo utilizados como tais na síntese.
[00103] No caso de aminas racêmicas, diastereômeros são formados a partir da mistura pela reação com um agente de resolução opticamente ativo. Os exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos opticamente ativos, tais como as formas (R) e (S) do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido di-O-p-toluoil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adequados (por exemplo N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina), ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos. O sal adequadamente formado com ácido opticamente ativo é cristalizado usando várias combinações de solventes, tais como, mas não limitadas a metanol, etanol, isopropanol, THF, água, éter dietílico, acetona, éteres metil terc-butílicos e outros solventes conhecidos pela versado na técnica. Também é vantajosa a resolução cromatográfica de enantiômero com a ajuda de um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulose ou outros derivados de carbo-hidratos ou polímeros de metacrilato quiralmente derivatizados imobilizados em gel de sílica). Os eluentes adequados para este propósito são misturas de solvente aquoso ou alcoólico, tais como, por exemplo, hexano/isopropanol/ acetonitrila, por exemplo na razão 82:15:3.
[00104] Quando da descoberta e desenvolvimento de agentes terapêuticos, a versado na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos enquanto retém as propriedades in vitro desejáveis. É razoável assumir que muitos compostos com perfis farmacocinéticos insuficientes são susceptíveis ao metabolismo oxidativo. Ensaios microssômicos hepáticos in vitro correntemente disponíveis fornecem informação valiosa no curso do metabolismo oxidativo deste tipo, que por sua vez permite o planejamento racional de compostos deuterados da fórmula (I) com estabilidade melhorada através da resistência a tal metabolismo oxidativo. Melhorias significantes nos perfis farmacocinéticos de compostos da fórmula (I) são deste modo obtidas, e podem ser expressas quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t/2), concentração no efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva de dose resposta (AUC), e F; e em termos de depuração, dose e custos de materiais reduzidos.
[00105] Outro aspecto da invenção se refere ao uso de compostos de acordo com fórmula (I) e/ou sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis para inibir uma glicosidase. Tal uso pode ser terapêutico ou não terapêutico no caráter. O termo “inibição” denota qualquer redução na atividade da glicosidase, que está fundamentada na ação dos compostos inventivos específicos capazes de interagir com a glicosidase alvo em tal maneira que torna o reconhecimento, ligação e bloqueio possíveis. Deve ser entendido que os compostos da invenção finalmente interagem com o alvo para expor o efeito. Os compostos são caracterizados por tal afinidade apreciável a pelo menos uma glicosídeo-hidrolase que garante uma ligação confiável e preferivelmente um bloqueio completo da atividade da glicosidase. Mais preferivelmente, as substâncias são monoespecíficas de modo a garantir um reconhecimento exclusivo e direcionado com o alvo da glicosidase única escolhida. No contexto da presente invenção, o termo “reconhecimento” - sem estar limitado a tal - se refere a qualquer tipo de interação entre os compostos específicos e o alvo, particularmente ligação ou associação covalente ou não covalente, tal como uma ligação covalente, interações hidrofóbicas/ hidrofílicas, forças de van der Waals, pares iônicos, ligações de hidrogênio, interações de ligante-receptor, e seus semelhantes. Tal associação pode também abranger a presença de outras moléculas tais como peptídeos, proteínas ou sequências de nucleotídeo. A presente interação de receptor/ ligante é preferivelmente caracterizada pela alta afinidade, alta seletividade e mínima ou mesmo ausência de reatividade cruzada com outras moléculas alvo para excluir impactos não saudáveis e nocivos para o indivíduo tratado.
[00106] Em uma forma de realização preferida da presente invenção, a glicosidase compreende as glicosídeo-hidrolases, mais preferivelmente a família de 84 glicosídeo-hidrolases, mais preferivelmente O-glicoproteína-2- acetamido-2-des0xi-β-D-glicopiranosidase (OGA), de modo altamente preferível uma O-GlcNAcase de mamífero. É particularmente preferido que os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção seletivamente se liguem a uma O-GlcNAcase, por exemplo inibindo seletivamente deste modo a clivagem de 2-acetamido-2-des0xi-β-D-glicopiranosideo (O-GlcNAc) enquanto substancialmente não inibem uma β-hexosaminidase lisossômica.
[00107] Os compostos de acordo com a invenção preferivelmente exibem uma atividade biológica vantajosa, que é facilmente demonstrada em ensaios de atividade enzimática como aqui descritos ou conhecidos da técnica anterior. Em tais ensaios in vitro, os compostos preferivelmente exibem e causam um efeito inibidor. A IC50 é a concentração de um composto que produz 50 % da inibição máxima para este composto. O alvo da glicosidase é especialmente inibido pela metade pelos compostos aqui descritos se a concentração dos compostos equivale a menos do que 100 μM, preferivelmente menos do que 10 μM, mais preferivelmente menos do que 1 μM, o mais preferivelmente menos do que 0,2 μM. O mais preferivelmente, os compostos da fórmula (I) exibem uma IC50 menos do que 0,02 μM.
[00108] Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para inibir uma glicosidase, em que um sistema capaz de expressar a glicosidase, particularmente expressar a dita glicosidase, é contatada com pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis, sob condições tal que a dita glicosidase é inibida. Em uma forma de realização preferida do método, a glicosidase é contatada com um composto que seletivamente inibe O-GlcNAcase e mais preferivelmente tendo um IC50 de menos do que 0,2 μM. Também é preferido que o método seja realizado in vitro e/ou que o método não seja praticado no corpo humano. Um sistema celular é preferido no escopo do método. O sistema celular é definido ser qualquer indivíduo contanto que o indivíduo compreenda células. A célula se refere a qualquer tipo de células primárias ou células geneticamente engenheiradas, sejam no estado isolado, em cultura, como linhagem de célula, montadas em tecido, órgãos ou mamíferos de laboratório intactos, contanto que eles sejam capazes de expressar a glicosidase. Também deve ser entendido que a célula expressa a glicosidase como pré-condição inerente para colocar os métodos de inibição em prática. Embora seja particularmente preferido que as células sejam capazes de expressar ou expressem a glicosidase, não deve ser excluído que células deficientes em glicosidase possam ser usadas e a glicosidase seja artificialmente adicionada ao sistema celular. O ensaio da invenção pode ser ainda completamente realizado in vitro tal que a célula seja evitada, mas uma glicosidase seja contatada com pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis. Consequentemente, uma quantidade de glicosidase isolada é fornecida nas formas bruta ou purificada para este propósito.
[00109] Como aqui debatido, os caminhos da sinalização da são relevantes para várias doenças, preferivelmente doenças neurodegenerativas, diabete, câncer e estresse. Consequentemente, os compostos de acordo com a invenção são úteis na profilaxia e/ou tratamento de doenças que são dependentes dos ditos caminhos de sinalização pela interação com um ou mais deles. A presente invenção, portanto, se refere aos usos terapêutico e não terapêutico dos compostos de acordo com a invenção como inibidores dos caminhos da sinalização aqui descritos, preferivelmente da sinalização mediada por OGA.
[00110] O método da invenção pode ser realizado in vitro ou in vivo. A susceptibilidade de uma célula particular ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser particularmente determinada pelos testes in vitro, seja no curso de pesquisa ou aplicação clínica. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo que seja suficiente para permitir que os agentes ativos modulem a atividade da glicosidase, usualmente entre cerca de uma hora e uma semana. O tratamento in vitro pode ser realizado usando células cultivadas de qualquer amostra ou linhagem de célula.
[00111] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie mamífera, por exemplo uma espécie primata, particularmente seres humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. os modelos de animal são de interesse para as investigações experimentais, fornecendo um modelo para o tratamento de doença humana.
[00112] Para a identificação de um caminho de transdução de sinal e para a detecção de interações entre vários caminhos de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos ou sistemas de modelo adequados, por exemplo modelos de cultura de célula e modelos de animais transgênicos. Para a determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, compostos interagentes podem ser utilizados de modo a modular o sinal. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados como reagentes para testar os caminhos de transdução de sinal dependentes de OGA em animais e/ou modelos de cultura de célula ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido.
[00113] O uso de acordo com os parágrafos anteriores do relatório descritivo pode ser realizado em modelos in vitro ou in vivo. A inibição pode ser monitorada pelas técnicas descritas no curso do presente relatório descritivo. O uso in vitro é preferivelmente aplicado às amostras de seres humanos que sofrem de doenças neurodegenerativas, diabete, câncer e estresse. O teste de diversos compostos específicos e/ou derivados dos mesmos torna a seleção deste ingrediente ativo possível que seja melhor adaptado para o tratamento do indivíduo humano. A taxa de dose in vivo do derivado escolhido é vantajosamente pré-ajustado para a susceptibilidade à glicosidase e/ou severidade de doença do respectivo indivíduo com respeito aos dados in vitro. Portanto, a eficácia terapêutica é acentuadamente realçada. Além disso, a divulgação subsequente do presente relatório descritivo concernente ao uso dos compostos de acordo com a fórmula (I) e seus derivados para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou monitoramento profiláticos ou terapêuticos é considerada como válida e aplicável sem restrições para o uso do composto para a inibição da atividade de glicosidase, preferivelmente atividade de OGA, se apropriado.
[00114] Outro aspecto da invenção se refere a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou derivados, sais, solvatos e estereoisômeros do mesmo farmaceuticamente utilizáveis, incluindo misturas do mesmo em todas as razões. Um “medicamento” no significado da invenção é qualquer agente no campo da medicina, que compreende um ou mais compostos da fórmula (I) ou preparações dos mesmos (por exemplo uma composição farmacêutica ou formulação farmacêutica) e podem ser usados na profilaxia, terapia, acompanhamento ou reabilitação dos pacientes que sofrem de doenças, que são associadas com a atividade de OGA, em tal modo que uma modificação patogênica de sua condição global ou da condição de regiões particulares do organismo restabelecer-se-iam pelo menos temporariamente.
[00115] Consequentemente, a invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis juntos com adjuvantes e/ou excipientes farmaceuticamente toleráveis.
[00116] No significado da invenção, um “adjuvante” denota toda substância que possibilite, intensifique ou modifique uma resposta específica contra o ingrediente ativo da invenção se administrados simultânea, contemporânea ou sequencialmente. Os adjuvantes conhecidos para soluções de injeção são, por exemplo, composições de alumínio, tais como hidróxido de alumínio ou fosfato de alumínio, saponinas, tais como QS21, muramildipeptídeo ou muramiltripeptídeo, proteínas, tais como gama- interferon ou TNF, M59, esqualeno ou polióis.
[00117] Além disso, o ingrediente ativo pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros tratamentos. Um efeito sinergístico pode ser obtido usando-se mais do que um composto na composição farmacêutica, isto é, o composto da fórmula (I) é combinado com pelo menos outro agente como ingrediente ativo, que é outro composto da fórmula (I) ou um composto de armação estrutural diferente. Os ingredientes ativos podem ser usados simultânea ou sequencialmente. Os presentes compostos são adequados para combinação com agentes conhecidos por aqueles de habilidade na técnica (por exemplo, WO 2008/025170) e são úteis com os compostos da invenção.
[00118] Em algumas formas de realização, um composto de acordo com a invenção, ou para o uso de acordo com a invenção, pode ser fornecido em combinação com qualquer outro dos agentes ativos ou composições farmacêuticas onde tal terapia combinada pode ser útil para modular a atividade de O-GlcNAcase, por exemplo para tratar doenças neurodegenerativas, inflamatórias, cardiovasculares, ou imunorreguladoras ou qualquer condição aqui descrita. Em algumas formas de realização, um composto de acordo com a invenção, ou para o uso de acordo com a invenção, pode ser fornecido em combinação com um ou mais agentes úteis na prevenção ou tratamento de tauopatias e doença de Alzheimer. Os exemplos de tais agentes podem incluir, sem limitação, - Inibidores da acetilcolina esterase (AChEIs) tais como Aricept® (Donepezil), Exelon® (Rivastigmine), Razadyne® (Razadyne ER®, Reminil®, Nivalin®, Galantamina), Cognex® (Tacrine), Huperzine A, Fenserine, Debio-9902 SR (ZT-1 SR), Zanapezil (TAK0147), ganstigmine, NP7557, agonistas do receptor de acetilcolina nicotínico α7, antagonistas do receptor de 5-HT6, etc. - Inibidores da agregação de Tau tal como azul de metileno, etc. - Estabilizadores de microtúbulo tais como AL-108, AL-208, paclitaxel, etc - Agentes que diminuem o peptídeo Amilóide β (Aβ) tais como inibidores da β-secretase (BACE-1), produtos biológicos que depuram placa senil tais como anticorpos Aβ e vacinas Aβ.
[00119] A invenção também se refere a um conjunto (kit) consistindo de embalagens separadas de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais, derivados, solvatos e estereoisômeros do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas do mesmo em todas as razões, e uma quantidade eficaz de outro ingrediente ativo medicamentoso. O conjunto compreende recipientes adequados, tais como caixas, garrafas individuais, bolsas ou ampolas. O conjunto, por exemplo, pode compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais, derivados, solvatos e estereoisômeros do mesmo farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas do mesmo em todas as razões, e uma quantidade eficaz de outro ingrediente ativo medicamentoso na forma dissolvida ou liofilizada.
[00120] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração via qualquer método adequado desejado, por exemplo pelos métodos orais (incluindo bucal ou sublingual), retais, nasais, tópicos (incluindo bucal, sublingual ou transdérmico), vaginais ou parenterais (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso ou intradérmico). Tais formulações podem ser preparadas usando processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando-se o ingrediente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
[00121] A composição farmacêutica da invenção é produzida em um modo conhecido usando carregadores, diluentes e/ou aditivos sólidos ou líquidos comuns e adjuvantes usuais para a engenharia farmacêutica e com uma dosagem apropriada. A quantidade de material excipiente que é combinada com o ingrediente ativo para produzir uma forma de dosagem única varia dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Os excipientes adequados incluem substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para as vias diferentes de administração, tais como aplicação enteral (por exemplo oral), parenteral ou tópica, e que não reajam com os compostos da fórmula (I) ou sais do mesmo. Os exemplos de excipientes adequados são água, óleos vegetais, álcoois benzílicos, alquileno glicóis, polietileno glicóis, triacetato de glicerol, gelatina, carbo-hidratos, por exemplo lactose ou amido, estearato de magnésio, talco e vaselina.
[00122] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração oral podem ser administradas como unidades separadas, tais como, por exemplo, cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou alimentos espumosos; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.
[00123] As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas ou não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou dose múltipla, por exemplo ampolas e frascos selados, e armazenadas no estado seco por congelamento (liofilizado), de modo que apenas a adição do líquido carregador estéril, por exemplo água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso é necessária. As soluções e suspensões para injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e tabletes estéreis.
[00124] É desnecessário dizer que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, as formulações também podem compreender outros agentes usuais na técnica com respeito ao tipo particular da formulação; assim, por exemplo, as formulações que são adequadas para a administração oral podem compreender sabores.
[00125] Em uma forma de realização preferida da presente invenção, a composição farmacêutica é adaptada para a administração oral. As preparações podem ser esterilizadas e/ou podem compreender auxiliares, tais como proteínas carregadoras (por exemplo albumina sérica), lubrificantes, preservantes, estabilizantes, enchedores, agentes quelantes, antioxidantes, solventes, agentes de união, agentes de suspensão, agentes umectantes, emulsificantes, sais (para influenciar a pressão osmótica), substâncias tampão, corantes, flavorizantes e uma ou mais substâncias ativas adicionais, por exemplo uma ou mais vitaminas. Os aditivos são bem conhecidos na técnica, e são usados em uma variedade de formulações.
[00126] Consequentemente, a invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis juntos com adjuvantes farmaceuticamente toleráveis para a administração oral, opcionalmente em combinação com pelo menos outro ingrediente farmacêutico ativo. A divulgação anterior do presente relatório descritivo concernente à via de administração e produto de combinação, respectivamente, é válida e aplicável sem restrições à combinação de ambos os traços se apropriado.
[00127] Os termos “quantidade eficaz” ou “dose eficaz” ou “dose” são aqui intercambiavelmente usados e denotam uma quantidade do composto farmacêutico tendo um efeito profilática ou terapeuticamente relevante sobre uma doença ou condições patológicas, isto é, que cause em um tecido, sistema, animal ou ser humano uma resposta biológica ou médica que seja procurada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Um “efeito profilático” reduz a probabilidade de desenvolver uma doença ou previne ainda o início de uma doença. Um “efeito terapeuticamente relevante” alivia em algum grau um ou mais sintomas de uma doença ou retorna à normalidade parcial ou completamente um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com ou causativos da doença ou condições patológicas. Além disso, a expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” denota uma quantidade que, comparada com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem as seguintes consequências: tratamento melhorado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, queixa, distúrbio ou efeitos colaterais ou também a redução no avanço de uma doença, queixa ou distúrbio. A expressão “quantidade terapeuticamente eficaz” também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
[00128] A respectiva dose ou faixa de dosagem para administrar a composição farmacêutica de acordo com a invenção é suficientemente alta de modo a alcançar o efeito profilático ou terapêutico desejado de reduzir os sintomas das doenças anteriormente mencionadas. Será entendido que o nível, frequência e período de administração de dose específicos para qualquer ser humano particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, gênero, dieta, tempo e via de administração, taxa de excreção, combinação de droga e da severidade da doença particular para a qual a terapia específica é aplicada. Usando meios e métodos bem conhecidos, a dose exata pode ser determinada por uma pessoa de habilidade na técnica como uma questão de experimentação de rotina. A divulgação anterior do presente relatório descritivo é válida e aplicável sem restrições para a composição farmacêutica compreendendo os compostos da fórmula (I) se apropriado.
[00129] As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. A concentração do ingrediente ativo profilática ou terapeuticamente na formulação pode variar de cerca de 0,1 a 100 % em peso. Preferivelmente, o composto da fórmula (I) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são administrados em doses de aproximadamente 0,5 a 1000 mg, mais preferivelmente entre 1 e 700 mg, o mais preferivelmente 5 e 100 mg por unidade de dose. No geral, uma tal faixa de dose é apropriada para a incorporação diária total. Em outros termos, a dose diária está preferivelmente entre aproximadamente 0,02 e 100 mg/kg de peso corporal. A dose específica para cada paciente depende, entretanto, de uma ampla variedade de fatores como já descritos no presente relatório descritivo (por exemplo dependendo da condição tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente). As formulações unitárias de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou dose dividida, como indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando-se um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[00130] Embora uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção tem que ser por fim determinada pelo médico ou veterinário tratador considerando-se vários fatores (por exemplo a idade e peso do animal, a condição exata que requeira tratamento, severidade da condição, a natureza da formulação e o método de administração), uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção para o tratamento de doenças neurodegenerativas, por exemplo tauopatias e doença de Alzheimer, está geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e de modo particular tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg está usualmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose única por dia ou usualmente em uma série de doses divididas (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado dos mesmos fisiologicamente funcionais pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto de acordo com a invenção por si. Pode ser assumido que doses similares são adequadas para o tratamento de outras condições mencionadas acima.
[00131] A composição farmacêutica da invenção pode ser utilizada como medicamento na medicina humana e veterinária. De acordo com a invenção, os compostos da fórmula (I) e/ou sais do mesmo fisiologicamente são adaptados para o tratamento e/ou monitoramento profiláticos ou terapêuticos de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de OGA. É particularmente preferido que as doenças sejam doenças neurodegenerativas, diabete, câncer e estresse, mais preferivelmente doenças neurodegenerativas, o mais preferivelmente uma ou mais tauopatias, de modo altamente preferível doença de Alzheimer e demência. Deve ser entendido que o hospedeiro do composto é incluído no presente escopo de proteção de acordo com a presente invenção.
[00132] Outro aspecto da presente invenção se refere a compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis para o uso no tratamento e/ou monitoramento profiláticos ou terapêuticos de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de OGA. Outro aspecto da invenção diz respeito aos compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis para o uso no tratamento e/ou monitoramento profiláticos ou terapêuticos de doenças neurodegenerativas, diabete, câncer e estresse. A divulgação anterior do presente relatório descritivo concernente aos compostos da fórmula (I), incluindo qualquer forma de realização preferida dos mesmos, é válida e aplicável sem restrições aos compostos de acordo com a fórmula (I) e seus sais para o uso no tratamento e/ou monitoramento profiláticos ou terapêuticos de doenças neurodegenerativas, diabete, câncer e estresse.
[00133] Outro aspecto da invenção se refere a um método para tratar uma doença que é causada, mediada e/ou propagada pela atividade de OGA, em que uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis é administrada a um mamífero em necessidade de tal tratamento. Outro aspecto da invenção se refere a um método para tratar doenças neurodegenerativas, diabete, câncer e estresse, preferivelmente uma tauopatia, em que uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) de acordo com a invenção e/ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis é administrada a um mamífero em necessidade de tal tratamento. O tratamento preferido é uma administração oral. A divulgação anterior da invenção e as suas formas de realização são válidas e aplicáveis sem restrições para os métodos de tratamento se apropriadas.
[00134] A doença ou condição neurodegenerativas são mais preferivelmente selecionadas do grupo de uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer, demência, Esclerose lateral amiotrófica (ALS), Esclerose lateral amiotrófica com comprometimento cognitivo (ALSci), demência do grão argirofílico, doença de Bluit, degeneração corticobasal (CBP), Demência pugilistica, Demência com Corpos de Lewy, Emaranhados neurofibrilares difusos com calcificação, síndrome de Down, demência familiar britânica, demência familiar dinamarquesa, demência frontotemporal com parkinsonismo ligada ao cromossoma 17 (FTDP-17), Degeneração de Lobo Frontotemporal (FTLD), Ganglioglioma, Gangliocitoma, doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Parquinsonismo guadalupeano, doença de Hallevorden-Spatz (neurodegeneração com acúmulo de ferro no cérebro tipo 1), Encefalopatia por chumbo, Lipofuscinose, Meningioangiomatose, Atrofia de sistema múltiplo, Distrofia miotônica, doença de Niemann-Pick (tipo C), Degeneração Pallido-ponto-nigral, complexo de Parkinsonismo-demência de Guam, doença de Pick (PiD), Parkinsonismo pós-encefalítico (PEP), Doenças priônicas (incluindo a Doença de Creutzfeldt-Jakob (GJD), Doença de Creutzfeldt-Jakob Variante (vCJD), Insônia Familiar Fatal, Kuru, Gliose supercortical progressiva, Paralisia supranuclear progressiva (PSP), Insuficiência autonômica pura, Síndrome de Richardson, Panencefalite esclerosante subaguda, Demência de complicações somente, Esclerose Tuberosa, doença de Huntington e doença de Parkinson. As mais preferidas são uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer.
[00135] A invenção também se refere ao uso de compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis para o tratamento e/ou monitoramento profiláticos ou terapêuticos de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de OGA. Além disso, a invenção se refere ao uso de compostos de acordo com a fórmula (I) e/ou sais dos mesmos fisiologicamente aceitáveis para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou monitoramento profiláticos ou terapêuticos de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de OGA. Os compostos da fórmula (I) e/ou um sal dos mesmos fisiologicamente aceitável além disso podem ser utilizados como intermediários para a preparação de ingredientes ativos medicamentosos adicionais. O medicamento é preferivelmente preparado em uma maneira não química, por exemplo combinando-se o ingrediente ativo com pelo menos um carregador ou excipiente sólidos, fluidos e/ou semifluidos, e opcionalmente em conjunção com uma única ou outras mais substâncias ativas em uma forma de dosagem apropriada.
[00136] Os compostos da fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser administrados antes ou a seguir de um início de doença uma vez ou diversas vezes atuando como terapia. Os compostos anteriormente mencionados e produtos médicos do uso inventivo são particularmente usados para o tratamento terapêutico. Um efeito terapeuticamente relevante alivia em algum grau um ou mais sintomas de um distúrbio, ou retorna para a normalidade, parcial ou completamente, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com ou causativos de uma doença ou condição patológica. O monitoramento é considerado como um tipo de tratamento contanto que os compostos sejam administrados em intervalos distintos, por exemplo de modo a reforçar a resposta e erradicar os patógenos e/ou sintomas da doença completamente. O composto idêntico ou compostos diferentes podem ser aplicados. O medicamento também pode ser usado para reduzir a probabilidade de desenvolver um distúrbio ou mesmo prevenir o início de distúrbios associados com a atividade de OGA de antemão ou para tratar os sintomas que surgem e sucessivos. Os distúrbios relacionados com a invenção são preferivelmente doenças neurodegenerativas, diabete, câncer e estresse.
[00137] No significado da invenção, tratamento profilático é conveniente se o indivíduo possui qualquer uma das precondições para as condições fisiológicas ou patológicas anteriormente mencionadas, tais como uma disposição familiar, um defeito genético, ou uma doença anteriormente passada.
[00138] No escopo da presente invenção, os compostos da fórmula (I) são fornecidos pela primeira vez. Os compostos de peso molecular baixo da invenção são inibidores fortes e seletivos da glicosidase com permeabilidade passiva melhorada. Os compostos da fórmula (I) foram mostrados ser competitivos com PUGNAc, um inibidor de OGA conhecido que liga na bolsa do substrato. O substrato endógeno é uma proteína O-GlcNAcilada. A O-GlcNAcilação de proteínas nucleares e citoplásmicas é uma das modificações pós-traducionais mais comuns em animais e plantas. A ciclagem de O-GlcNAc modula vários processos celulares, e evidência está aumentando cada vez mais de que a desregulagem de O-GlcNAcilação desempenha um papel na etiologia de diversas doenças, incluindo tauopatias e doença de Alzheimer. A O-GlcNAc transferase (OGT) e O-GlcNAcase (OGA) são as duas enzimas que regulam a ciclagem de O-GlcNAc. Dados emergentes sugerem que os inibidores que bloqueiam OGA podem ajudar a manter níveis saudáveis de O-GlcNAc nos pacientes com tauopatias e doença de Alzheimer e inibir deste modo a formação de emaranhados neurofibrilares. Consequentemente, a invenção corrente compreende o uso de compostos da fórmula (I) na regulagem, modulação e/ou inibição da cascata do sinal da glicosidase, que pode ser vantajosamente aplicada como ferramenta de pesquisa, para diagnóstico e/ou no tratamento de quaisquer distúrbios que são responsivos à sinalização e inibição de OGA.
[00139] Os inibidores de peso molecular baixo podem ser aplicados eles mesmos e/ou em combinação com medições físicas para diagnóstico de eficácia de tratamento. Medicamentos e composições farmacêuticas contendo os ditos compostos e o uso dos ditos compostos para tratar condições mediadas pela glicosidase é um método promissor, novo para um espectro amplo de terapias que causam uma melhora direta e imediata no estado de saúde, seja no ser humano ou no animal. O impacto é de benefício especial para combater eficientemente tauopatias e doença de Alzheimer, sozinho ou em combinação com outros tratamentos neurodegenerativos.
[00140] Devido à atividade inibidora surpreendentemente apreciável na OGA, junto com a permeabilidade passiva, os compostos da invenção podem ser vantajosamente administrados em doses mais baixas comparadas com outros inibidores menos potentes ou seletivos da técnica anterior enquanto ainda alcança efeitos biológicos desejados equivalentes ou mesmo superiores. Além disso, uma tal redução de dose vantajosamente leva a menos ou mesmo nenhum dos efeitos adversos medicinais.
[00141] Os compostos da fórmula (I), seus sais, isômeros, tautômeros, formas enantioméricas, diastereômeros, racematos, derivados, pró-fármacos e/ou metabólitos são caracterizados por uma alta especificidade e estabilidade, custos de fabricação baixos e manuseio conveniente. Estes traços formam a base para uma ação reprodutível, em que a falta de reatividade cruzada é incluída, e para uma interação confiável e segura com a estrutura alvo.
[00142] Todas as referências aqui citadas são por meio deste incorporadas por referência na divulgação da invenção.
[00143] As técnicas que são essenciais de acordo com a invenção são descritas em detalhes no relatório descritivo. Outras técnicas que não são descritas em detalhes correspondem aos métodos padrão conhecidos que são bem conhecidos por uma versado na técnica, ou as técnicas são descritas em mais detalhes nas referências, pedidos de patente ou literatura padrão citados. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes a aqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou testie da presente invenção, exemplos adequados são descritos abaixo. Os seguintes exemplos são fornecidos por via de ilustração e não por via de limitação. Dentro dos exemplos, reagentes e tampões padrão que são livres de atividades contaminantes (sempre que prático) são usados. Os exemplos devem ser particularmente interpretados tal que não sejam limitados às combinações explicitamente demonstradas de traços, mas os traços exemplificados podem ser irrestritamente combinados mais uma vez contanto que o problema técnico da invenção seja resolvido. Similarmente, os traços de qualquer reivindicação podem ser combinados com os traços de uma ou mais das outras reivindicações.
PARTE EXPERIMENTAL
[00144] Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis pelos diversos métodos sintéticos, usando protocolos de química tanto de fase de solução quanto de fase sólida ou protocolos de fase mista de solução e sólida. Os exemplos de caminhos sintéticos são descritos abaixo nos exemplos. Todos os rendimentos relatados são rendimentos não otimizados. A menos que de outro modo estabelecido, os compostos da fórmula (I) e fórmulas relacionadas obtidas como uma mistura racêmica podem ser separados para fornecer uma mistura enantiomericamente enriquecida ou um enantiômero puro.
[00145] Os materiais de partida comercialmente disponíveis usados na seguinte descrição experimental foram adquiridos da Aldrich, Sigma, ACROS, ABCR, CombiBlocks, Matrix, Apollo scientific, Alfa Aesar, etc. a menos que de outro modo relatado.
[00146] Os dados de HPLC, MS e RMN fornecidos nos exemplos descritos abaixo são obtidos como segue:
[00147] As análises de 1H RMN foram realizadas usando RMN BRUKER, modelo AV-II e AV-III 400 MHz FT-RMN. O sinal residual de solvente deuterado foi usado como referência interna. As mudanças químicas (δ) são relatadas em ppm em relação ao sinal do solvente residual (δ = 2,50 para a 1H RMN em DMSO-d6, e 7,26 em CDCl3). s (singleto), d (dubleto), t (terceto), q (quádruplo), br (amplo), quint (quíntuplo).
[00148] Os dados de MS fornecidos nos exemplos descritos abaixo foram obtidos como segue: Espectro de massa: LC/MS Agilent (ESI/APCI), Chemstration, Série 1200. Métodos LCMS: Método A Método: A-0,1% de TFA em H2O, B-0,1% de TFA em ACN: Fluxo-2,0 mL/min. Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm modo +ve Método B Método: A-10 mM de NH4HCO3 em H2O, B- ACN: Fluxo -1,0 mL/min. Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mM, 3,5 μm), modo +ve Método C Método: A-10 mM de NH4HCO3 em H2O, B- ACN: Fluxo -1,0 mL/min. Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mM, 3,5 μm), modo -ve
[00149] As análises de HPLC foram obtidas usando instrumentos da série 1200 da Agilent como seguido usando % com detecção UV (maxplot). Método A Método: A-0,1% de TFA em H2O, B-0,1% de TFA em ACN: Fluxo -2,0 mL/min. Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mM, 3,5 μm). Método B Método: A-10 mM de NH4HCO3 em H2O, B- ACN: Fluxo -1,0 mL/min. Coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mM, 3,5 μm). Método C Método: Gradiente de 70% de H2O (10 mM de K2HPO4): 30% de MeCN a 70% de MeCN em 15 minutos, Fluxo: 1 mL/min. Coluna: XTERRA RP18 (250 x 4,6) mM, 5 μm HPLC Quiral Método A Fase Móvel: 0,1% de DEA em n-HEXANO: IPA: 60:40; COLUNA: QUIRALPAK AD-H (250 x 4,6) mM, 5 μm, FLUXO: 1,0 mL/min Método B: Fase Móvel: n-HEXANO: EtOH: 90:10: FLUXO: 1,0 mL\min; COLUNA: QUIRALPAK IC (250 x 4,6) mM, 5 μm Método C: Fase Móvel: 0,1% de TFA em n-HEXANO: IPA: 60:40; COLUNA: QUIRALcell OD-H (250 x 4,6) mM, 5 μm, FLUXO: 1,0 mL/min Método D: Fase Móvel: 0,1% de DEA em Hexano:EtOH: 80:20; FLUXO: 1,0 mL\min; COLUNA: coluna OJ-H Quiralcell (250 x 4,6) mM, 5 μm Método E: Fase Móvel: 0,1% de DEA em Hexano:EtOH: 80:20; FLUXO: 1,0 mL\min; COLUNA: coluna AY-H Quiralcell (250 x 4,6) mM, 5 μm Método F: Fase Móvel: 0,1% de DEA em Hexano:EtOH: 70:30; FLUXO: 1,0 mL\min; COLUNA: Quiralpak IA (250 x 4,6) mM, 5 μm Método G: Fase Móvel: 0,1% de DEA em Hexano:EtOH: 60:40; FLUXO: 1,0 mL\min; COLUNA: Quiralcel OD-H (250x4,6) mM, 5 μm Método H: Fase Móvel: 0,1% de DEA em n-Hexano:EtOH: 80:20; FLUXO: 1,0 mL\min; COLUNA: QUIRALPAK IC (250x4,6) mM, 5 μm
[00150] As condições da cromatografia cintilante geral usadas para a purificação de intermediários ou compostos da fórmula I: gel de sílica 230 - 400 malhas; gradientes usado como eluente: 10 a 80% de EtOAc em Éter de petróleo ou 1 a 15 % de MeOH em DCM Condições de Autoprep MD
[00151] As purificações de HPLC preparativa direcionada à massa foram realizadas com um Fractionlynx de autopurificação direcionada à massa da Waters. Método A 0,1% de HCOOH em H2O, B-MeOH ou ACN, Coluna: Symmetry C8 (300 mm X 19 mm), 7 μm Método B 0,1% de TFA em H2O, B-MeOH ou ACN, Coluna: Symmetry C8 (300 mm X 19 mm), 7 μm Método C 10 mM de NH4HCO3 em H2O, B-MeOH ou ACN, Coluna: Symmetry C8 (300 mm x 19 mm), 7 μm Método D 10 mM de NH4OAC em H2O, B-MeOH ou ACN, Coluna: Symmetry C8 (300 mm x 19 mm), 7 μm Condições de HPLC Preparativa Método PA 0,1% de TFA em H2O, B-MeOH ou ACN. Coluna: Sunfire C8 (19 mm x 250 mm) 5 μm ou Sunfire C18 (30 mm x 250 mm) 10 μm. Método PB 10 mM de NH4HCO3 em H2O, B-MeOH ou ACN, Coluna: Sunfire C8 (19 mm x 250 mm) 5 μm ou Sunfire C18 (30 mm x 250 mm) 10 μm. Método Preparativo Quiral PC Fase Móvel: n-Hexano, IPA; Coluna: Quiral pak AD-H (20 x 250) mm, 5 mícrons, Fluxo: 12 mL/min Método Preparativo Quiral PD: Fase Móvel: n-Hexano, IPA; Coluna: Quiral pak AD-H (20 x 250) mm, 5 mícrons, Fluxo: 12 mL/min Método Preparativo Quiral PE: Fase Móvel: n-Hexano, IPA; Coluna: Quiralcell OD-H (20 x 250) mm, 5 mícrons, Fluxo: 12 mL/min Método Preparativo Quiral PF: Fase Móvel: 0,1% de DEA em Hexano:EtOH: 80:20; FLUXO: 12,0 mL\min; COLUNA: coluna OJ-H Quiralcell (250 x 20) mm, 5 μm Método Preparativo Quiral PG: Fase Móvel: 0,1% de DEA em Hexano:EtOH: 80:20; FLUXO: 20,0 mL\min; COLUNA: coluna AY-H Quiralcell (250 x 30) mm, 5 μm Método Preparativo Quiral PH: Fase Móvel: n-HEXANO: ETOH: 90:10: FLUXO: 20,0 mL\min; COLUNA: QUIRALPAK IC (250x30) mm, 5μm Método Preparativo Quiral PI: Fase Móvel: 0,1% de DEA em Hexano:EtOH: 80:20; FLUXO: 12,0 mL\min; COLUNA: Lux Cellulose C4 (250 x 21,2) mm, 5 μm Método Preparativo Quiral PJ: Fase Móvel: 0,1% de DEA em Hexano:EtOH: 70:30; FLUXO: 12,0 mL\min; COLUNA: Quiralpak IA (250 x 20) mm, 5 μm Método Preparativo Quiral PK: Fase Móvel: 0,1% de DEA em Hexano:EtOH: 50:50; FLUXO: 10,0 mL/min; COLUNA: Quiralpac IC (250x21) mm, 5 μm
[00152] As purificações SFC foram realizadas com um SFC Prep, THAR-SFC 80 e THAR-SFC 200.
[00153] A química de microonda foi realizada em um reator de microonda de modo único Initiator® Sixty da Biotage. Procedimento geral para a redução por éster de heterociclos: Procedimento A
[00154] A uma solução agitada de éster (1 equiv) em THF seco (20 a 35 ml), trietilborohidreto de lítio (solução 1 M em THF, 1,7 equiv) foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C e extinta usando solução a 10% de cloreto de amônio. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o produto desejado. Procedimento geral para cloração de álcool heterocíclico: Procedimento B
[00155] A uma solução agitada de álcool (1 equiv) em DCM seco (10 a 20 ml), cloreto de tionila (1,7 a 3 equiv) foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e foi submetida ao refluxo por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi diluído com DCM (20 a 50 ml). A camada de DCM foi lavada com água (5 a 10 ml), solução de salmoura (5 a 10 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para dar o composto de cloro. Procedimento geral para a aminação redutiva: Procedimento C
[00156] A uma solução de aldeído (1 equiv) em THF seco (4 a 10 ml), amina (0,8 a 1,1 equiv), ácido acético (7 equiv) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados por 30 min. Depois a mistura de reação foi esfriada até 0 °C e triacetóxi borohidreto de sódio (1,2 equiv) foi adicionado lentamente. A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foi concentrada, o produto bruto foi diluído com (10 a 20 ml) EtOAc e a camada orgânica foi lavada com (10 a 20 ml) de salmoura. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. Os produtos brutos foram purificados pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o produto desejado. Procedimento geral para N-alquilação: Procedimento D
[00157] A uma solução agitada de amina (1 mmol/0,8 a 1 equiv) em DMF seco (5 a 10 ml), composto de cloro (1,0 a 1,2 equiv) e carbonato de potássio (2 equiv) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 90 °C por 16 h. A mesma foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi diluído com DCM (20 a 50 ml). A camada de DCM foi lavada com água (5 a 10 ml), solução de salmoura (5 a 10 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. Os produtos brutos foram purificados pela cromatografia cintilante para produzir o produto desejado. Procedimento geral por N-alquilação: Procedimento E
[00158] A uma solução agitada de amina (1 mmol/1 equiv) em acetonitrila (5 a 10 ml), composto de cloro (1,5 a 2 equiv), trietil amina (2 equiv) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente até 60 °C por 16 h. A mesma foi diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o produto desejado. SÍNTESE DO INTERMEDIÁRIOS Intermediário 1: 5-(1-Cloroetil)benzo[d][1,3]dioxol
Figure img0056
Etapa 1: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ol
[00159] A uma solução agitada de 3, 4-metilenodióxi acetofenona (4,5 g, 27 mmol, Alfa aesar) em MeOH seco (50 ml), NaBH4 (1,08 g, 42 mmol, Loba chemie) foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e diluída com DCM. A camada de DCM foi lavada com água, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o álcool bruto resultante foi usado como tal na etapa seguinte. Rendimento: 90% (4,0 g, líquido incolor). LCMS: (Método B) 149,0 (Massa de eliminação de hidróxi), Rt. 2,51 min, 98,6% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,499 min, 99,5% (Máx). Etapa 2: 5-(1-Cloroetil)benzo[d][1,3]dioxol
[00160] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral B. O mesmo foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 72% (1,2 g, líquido incolor). LCMS: (Método B) 149,0 (Massa de eliminação de Cl), Rt. 3,71 min, 80,15% (Máx). Intermediário 2: cloridreto de 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazina
Figure img0057
Etapa 1: 4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazino-1-carboxilato de terc- butila
[00161] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, partindo com o Intermediário 1 e N-boc piperazina. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, produzindo o composto do título (sólido amarelo). LCMS: (Método A) 335,2 (M + H), Rt. 3,10 min, 93,15% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,12 min, 95,01% (Máx). Etapa 2: cloridreto de 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazina
[00162] A uma solução agitada de 4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 5,38 mmol) em dioxano seco (10 ml), HCl em dioxano (10 ml, 4 M, Spectrochem) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 2 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi lavado com o éter dietílico para produzir o produto do título como sal de cloridreto. Rendimento: 82% (1,2 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 235,0 (M + H), Rt. 1,65 min, 98,08% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,56 min, 99,86% (Máx). Intermediário 3: 6-(1-cloroetil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxina
Figure img0058
Etapa 1: 1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-ol
[00163] O composto do título foi sintetizado com o mesmo protocolo como descrito para o Intermediário 1, Etapa 1, usando 1-(2,3- di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-ona (2,0 g, 11,2 mmol) e NaBH4 (0,49 g, 13 mmol). O álcool bruto resultante foi usado como tal na etapa seguinte. Rendimento: 99% (2,0 g, líquido incolor). LCMS: (Método B) 163,0 (Massa de eliminação de hidróxi), Rt. 2,51 min, 99,4% (Máx). Etapa 2: 6-(1-cloroetil)-2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxino
[00164] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral B. O mesmo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 90% (2,2 g, líquido marrom). LCMS: (Método A) 163,0 (Massa de eliminação de Cl), Rt. 3,66 min, 95,3% (Máx). Intermediário 4: cloridreto de 1-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)etil)piperazina
Figure img0059
Etapa 1: 4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazino-1- carboxilato de t-butila
[00165]O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral D, partindo com o Intermediário 3 (5 g, 25,2 mmol) e N- boc piperazina (3,96 g, 21,2 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, produzindo o composto do título. Rendimento: 52% (4,6 g, líquido marrom). LCMS: (Método A) 349,2 (M + H), Rt. 3,19 min, 80,9% (Máx). Etapa 2: cloridreto de 1-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)- piperazina
[00166] A uma solução agitada de 4-(1-(2,3-di-hidrobenzo- [b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (4,6 g, 13,20 mmol) em dioxano seco (5,0 ml), HCl em dioxano (10,0 ml, 4 M, Spectrochem) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi concentrada. O éter dietílico foi adicionado e foi evaporado mais uma vez, produzindo o composto do título. Rendimento: 89% (3,8 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 249,2 (M + H), Rt. 1,64 min, 92,6% (Máx). Intermediário 5: 5-(1-cloroetil)-2,3-di-hidrobenzofurano
Figure img0060
Etapa 1: 1-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etan-1-ol
[00167] A uma solução agitada de 1-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)- etan-1-ona (2,0 g, 13,0 mmol) em MeOH seco (20 ml), NaBH4 (0,68 g, 26,0 mmol, Loba chemie) foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mesma foi depois concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi dissolvido em DCM (50 ml), lavado com água, salmoura, secado em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 91% (1,83 g).
Etapa 2: 5-(1-cloroetil)-2,3-di-hidrobenzofurano
[00168] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral B. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e a mistura bruta resultante foi usada sem outra purificação. Rendimento: 72% (0,6 g, líquido incolor). LCMS: (Método B) 149,0 (massa de eliminação de cloro), Rt. 3,705 min, 80,15% (Máx). Intermediário 6: 6-(1-cloroetil)quinoxalina
Figure img0061
Etapa 1: 1-(quinoxalin-6-il)etan-1-ona
[00169] 6-Bromo quinoxalina (2,0 g, 9,5 mmol) em tolueno (20 ml) foi desgaseificada por 30 min. A esta solução, 1-etóxi vinil tributilestanho (3,8 g, 10,5 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (0,67 g, 0,95 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados por 16 horas a 90 °C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. Depois da evaporação do solvente, solução 6 N de HCl em água (20 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mesma foi concentrada e neutralizada com NaHCO3 sat. O produto desejado foi extraído com DCM (100 ml), secado em Na2SO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido marrom). LCMS: (Método A) 173 (M + H), Rt. 2,25 min, 99,06% (Máx).
Etapa 2: 1-(quinoxalin-6-il)etan-1-ol
[00170] A uma solução agitada de 1-(quinoxalin-6-il)etan-1-ona (0,8 g, 4,65 mmol) em MeOH seco (20 ml), borohidreto de sódio (0,36 g, 9,3 mmol ) foi adicionado às porções a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 1 h. A mesma foi depois concentrada, diluída com DCM (80 ml), lavada com água (20 ml), secada em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 75% (600 mg, líquido marrom escuro). LCMS: (Método A) 175,0 (M + H), Rt. 1,89 min, 95,0% (Máx). Etapa 3: 6-(1-cloroetil)quinoxalina
[00171] A uma solução agitada de 1-(quinoxalin-6-il)etan-1-ol (0,6 g, 3,46 mmol) em DCM seco (10 ml), cloreto de tionila (0,5 ml, 6,93 mmol) foi adicionado às gotas a 0 °C e agitado na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi evaporada até a secura e foi usada sem outra purificação. Rendimento: 97% (650 mg, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 193 (M + H), Rt. 3,41 min, 71,4% (Máx). Intermediário 7: Cloridreto de N-(5-(piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2- il)acetamida
Figure img0062
Etapa1: 4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila
[00172] A uma solução agitada de 2-amino 5-bromo-1,3,4-tiadiazol (10,0 g, 55,5 mmol) em DMF seco (100 ml), K2CO3 (15,3 g, 111,1 mmol) e 1-boc piperazina (12,4 g, 66,65 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. Aos sólidos brutos resultantes, DCM (200 ml) foi adicionado. A camada de DCM foi lavada com água (100 ml), salmoura (100 ml) e, secada em Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica para produzir o composto do título. Rendimento: 76% (12 g, sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 286,1 (M + H), Rt. 2,71 min, 97,6% (Máx).
Etapa 2: 4-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00173] A uma solução agitada de 4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)- piperazino-1-carboxilato de terc-butila (12,0 g, 42,09 mmol) em piridina (120 ml), anidrido acético (5,1g, 50,5 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 50 °C. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e triturada com o éter dietílico (100 ml). O sólido obtido foi filtrado, lavado com o éter dietílico (20 ml), secado e levado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 87% (12 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 328,0 (M + H), Rt. 3,11 min, 86,3% (Máx). Etapa 3 : Cloridreto de N-(5-(piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
[00174] A uma solução agitada de 4-(5-acetamido-1,3,4-tiadiazol-2- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (12,0 g) em dioxano seco (100 ml), HCl em dioxano (100 ml, 4 N) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi colocado em suspensão em éter dietílico (50 ml). O composto do título foi obtido depois da evaporação do solvente. Rendimento: 93% (9 g, sólido branco). LCMS: (Método A) 228,0 (M + H), Rt. 0,71 min, 85,3% (Máx). Intermediário 8: Cloridreto de 2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila
Figure img0063
Etapa 1: 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila
[00175] A uma solução agitada de 2-bromotiazol-5-carboxilato de etila (4,0 g, 17,0 mmol) em DMF seco (40 ml), trietilamina (7,3 ml, 51,0 mmol, Spectrochem), seguida por N-Boc piperazina (3,6 g, 19,0 mmol, GLRscientific) foram adicionadas. A mistura resultante foi aquecida a 90 °C por 12 h. A mesma foi depois concentrada, diluída com DCM (200 ml), lavada com água (100 ml) e secada em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (metanol a 3% em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 77% (4,5 g, sólido branco). LCMS: (Método A) 342,0 (M + H), Rt. 4,42 min, 99,5% (Máx).
Etapa 2: Cloridreto de 2-(piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila
[00176] A uma solução agitada de 2-(4-(terc-butoxicarbonil)- piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila (4,5 g, 13,0 mmol) em dioxano seco (20 ml), HCl em dioxano (4 N, 50 ml) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada e sólido resultante foi lavado com o éter dietílico e secado sob vácuo. Rendimento: 90% (5,4 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método B) 242,0 (M + H), Rt. 2,11 min, 99,8% (Máx). Intermediário 9: 7-(1-cloroetil)quinolina
Figure img0064
Etapa 1: 1-(quinolin-7-il)etan-1-ona
[00177] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para a síntese do Intermediário 6, etapa 1, usando 7- bromo quinolina (2 g, 9,56 mmol, Harvechem) como material de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido marrom). LCMS: (Método A) 172,0 (M + H), Rt. 1,49 min, 84,1% (Máx).
Etapa 2: 1-(quinolin-7-il)etan-1-ol
[00178] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para a síntese do Intermediário 6, etapa 2, usando 1- (quinolin-7-il)etan-1-ona como material de partida. O produto bruto foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação (sólido marrom). LCMS: (Método A) 174,0 (M + H), Rt. 1,34 min, 99,2% (Máx).
Etapa 3: 7-(1-cloroetil)quinolina
[00179] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para a síntese do Intermediário 6, etapa 3, usando 1- (quinolin-7-il)etan-1-ol como material de partida. O produto bruto foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 96% (260 mg, sólido cinza). LCMS: (Método A) 192,0 (M + H), Rt. 2,27 min, 98,7% (Máx). Intermediário 10: N-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)acetamida, cloridreto
Figure img0065
Etapa 1: 4-(5-nitropirimidin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00180] A uma solução agitada de 2-cloro-5-nitro-pirimidina (2,2 g, 13,7 mmol) em DMF seco (25 ml), trietilamina (5,7 ml, 41,3 mmol, Spectrochem) seguida por N-Boc piperazina (2,8 g, 15,7 mmol) foram adicionadas e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C por 12 h. A mesma foi concentrada e o resíduo foi diluído com DCM (50 ml), lavado com água (15 ml) e secado em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi lavado com ACN com metanol a 5% para produzir o composto do título (sólido marrom). LCMS: (Método A) 254,0 (M-(t-butila)+H), Rt. 4,43 min, 98,03% (Máx).
Etapa 2: 4-(5-aminopirimidin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00181] A uma solução agitada de 4-(5-nitropirimidin-2-il)- piperazino-1-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 6,79 mmol) em metanol (25 ml), Pd/C (10%, 0,210 g, Aldrich) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob atmosfera de H2 por 3 h. A conclusão de reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi filtrada através de celite e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi usado sem outra purificação. Rendimento: 95% (1,8 g, sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 280 (M + H), Rt. 2,66 min, 98,82% (Máx).
Etapa 3: 4-(5-acetamidopirimidin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00182] A uma solução agitada de 4-(5-aminopirimidin-2-il)- piperazino-1-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 6,44 mmol) em DCM seco (18 ml), piridina (0,7 ml, 9,67 mmol, spectrochem), anidrido acético (0,9 ml, 9,67 mmol, spectrochem) e dimetil aminopiridina (0,036 g, 2%, spectrochem) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e sólido resultante foi colocado em suspensão em HCl (1,5 N em água, 15 ml). O sólido foi filtrado e lavado com água (200 ml) para produzir o composto do título. Rendimento: 87% (1,8 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 322 (M + H), Rt. 3,1 min, 98,4% (Máx).
Etapa 4: N-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)acetamida
[00183] A uma solução agitada de 4-(5-acetamidopirimidin-2-il)- piperazino-1-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 5,6 mmol) em dioxano seco (5 ml) a 0 °C, uma solução de HCl em dioxano (4 N, 15 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada 3 h na temperatura ambiente. A mesma foi concentrada e o produto resultante lavado com o éter dietílico, produzindo o composto do título. Rendimento: 83% (1,8 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método B) 222,0 (M + H), Rt. 2,36 min, 95,34% (Máx) Intermediário 11: cloridreto de 6-(1-(piperazin-1-il)etil)quinoxalina
Figure img0066
Etapa 1: 4-(1-(quinoxalin-6-il) etil) piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00184] A uma solução agitada de 1-boc piperazina (3,8 g, 20,83 mmol) em DMF seco (40 ml), TEA (8,7 ml, 62,4 mmol) e o Intermediário 6 (4 g, 20,83 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 90 °C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A esta mistura bruta, água (50 ml) foi adicionada e o produto foi extraído com DCM (150 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada para se obter o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido marrom). LCMS: (Método A) 343,2 (M + H), Rt. 2,59 min, 75,3% (Máx).
Etapa 2: cloridreto de 6-(1-(piperazin-1-il) etil) quinoxalina
[00185] A uma solução de 4-(1-(quinoxalin-6-il) etil) piperazino-1- carboxilato de terc-butila (3,5 g, 10,23 mmol) em metanol (5 ml), dioxano HCl (35 ml, 10 V) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e depois triturada com o éter dietílico (15 ml) para produzir o composto do título. Rendimento: 87% (2,1 g, sólido marrom), LCMS: (Método A) 243,3 (M + H), Rt. 1,36 min, 95,02% (Máx). Intermediário 12: 4-cloro-7-(1-cloroetil)quinolina
Figure img0067
Etapa 1- 1-(4-cloroquinolin-7-il)etan-1-ona
[00186] 7-Bromo-4-cloroquinolina (1 g, 4,12 mmol, combiblock) em tolueno (5 ml) foi desgaseificada por 30 min. A esta solução, 1-etóxi vinil tributilestanho (1,6 ml, 4,53 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (3,38 g, 4,76 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados por 12 horas a 90 °C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O produto bruto resultante foi colocado em suspensão em HCl 6 N em água (10 ml) e agitado por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e neutralizada com solução aquosa saturada de NaHCO3. O produto desejado foi extraído com DCM (50 ml), secado em Na2SO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 206,0 (M + H), Rt. 2,98 min, 96,8% (Máx).
Etapa-2- 1-(4-cloroquinolin-7-il)etan-1-ol
[00187] A uma solução agitada de 1-(4-cloroquinolin-7-il)etan-1- ona (0,39 g, 1,92 mmol) em MeOH seco (5 ml), borohidreto de sódio (0,108 g, 2,88 mmol ) foi adicionado às porções a 0 °C e agitado por 1 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com DCM (50 ml) e lavada com água (20 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 95% (0,38 g, líquido incolor).
Etapa-3: 4-cloro-7-(1-cloroetil)quinolina
[00188] A uma solução agitada de 1-(4-cloroquinolin-7-il)etan-1-ol (0,38 g, 1,82 mmol) em DCM seco (10 ml), cloreto de tionila (0,4 ml, 5,4 mmol) foi adicionado às gotas a 0 °C e agitado na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e secada sob vácuo e usada como tal para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 97% (0,4 g, líquido incolor). LCMS: (Método A) 226,0 (M + H), Rt. 3,54 min, 94,58% (Máx). Intermediário 13: 5-(1-cloroetil) benzo[c][1,2,5]oxadiazol
Figure img0068
Etapa 1: 1-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-il)etan-1-ona
[00189] Uma solução de 5-bromobenzo[c][1,2,5]oxadiazol (3 g, 15,0 mmol, Combiblocks ) em tolueno (10 ml) foi desgaseificada por 30 min. 1- Etóxi vinil tributilestanho (6,01 ml, 16,5 mole, Frontier Scientific) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (1,16 g, 1,65 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante a noite. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. A solução aquosa de HCl (20 ml, 6N) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mesma foi concentrada e neutralizada com solução saturada de NaHCO3 (25 ml). O produto foi extraído com DCM (100 ml), secado em Na2SO4 e concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título. Rendimento: 60% (1,5 g, sólido amarelo claro). LCMS: (Método B) 162,0 (M + H), Rt. 4,6 min, 98,01% (Máx).
Etapa 2: 1-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-il)etan-1-ol
[00190] A uma solução agitada de 1-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5- il)etan-1-ona (1,4 g, 8,53 mmol) em MeOH seco (20 ml), borohidreto de sódio (0,48 g, 12,7 mmol , spectrochem) foi adicionado às porções a 0 °C e agitado por 1 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com DCM (60 ml) e lavada com água (10 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi levado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 98% (1,3 g, sólido amarelo claro Etapa 3: 5-(1-cloroetil) benzo[c][1,2,5]oxadiazol
[00191] A uma solução agitada de 1-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5- il)etan-1-ol (1 g, 6,09 mmol) em DCM seco (10 ml), cloreto de tionila ( 1,3 ml, 1,82 mmol, spectrochem) foi adicionado às gotas a 0 °C e agitado na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e usada para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 91% (1,01 g, líquido marrom). Intermediário 14: 7-(1-cloroetil)-3, 4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina
Figure img0069
Etapa 1: 1-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)etan-1-ona
[00192] O composto do título foi sintetizado seguindo o mesmo protocolo como o Intermediário 13, Etapa 1, usando 7-bromo-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]dioxepina (3 g, 13,0 mmol, Alfa aesar) como material de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título. Rendimento: 50 % (1,25 g, sólido amarelo). LCMS: (Método A) 193,0 (M + H), Rt. 3,2 min, 91,5% (Máx).
Etapa 2: 1-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)etan-1-ol
[00193] O composto do título foi sintetizado seguindo o mesmo protocolo como o Intermediário 13, Etapa 2, usando 1-(3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)etan-1-ona (1,21 g, 6,2 mmol) como material de partida. O produto bruto foi levado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 94% (1,1 g, Líquido marrom).
Etapa 3: 7-(1-cloroetil)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina
[00194] O composto do título foi sintetizado seguindo o mesmo protocolo como o Intermediário 13, Etapa 3, usando 1-(3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)etan-1-ol (1,15 g, 5,92 mmol) como material de partida. O produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação. Rendimento: 90% (1,0 g, líquido marrom). Intermediário 15: 8-(1-cloroetil)quinolona
Figure img0070
Etapa 1: 1-(quinolin-8-il) etan-1-ona
[00195] Uma solução de 8-bromo quinolina (3 g, 14,4 mmol, Combiblock) em tolueno (10 ml) foi desgaseificada por 30 min. A esta solução, 1-etóxi vinil tributilestanho (5,72 ml, 15,8 mmol, Frontier Scientific) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (II) (1,01 g, 1,44 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados durante a noite a 90 °C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. A solução aquosa de HCl (20 ml, 6 N) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mesma foi concentrada e neutralizada com a solução saturada de NaHCO3 (25 ml). O produto desejado foi extraído com DCM (100 ml), secado em Na2SO4 anidro e concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título. Rendimento: 60% (1,5 g, líquido marrom), LCMS: (Método A) 172,0 (M + H), Rt. 0,82 min, 98,9% (Máx).
Etapa 2: 1-(quinolin-8-il) etan-1-ol
[00196] A uma solução agitada de 1-(quinolin-8-il) etan-1-ona (1,5 g, 8,72 mmol) em MeOH seco (20 ml), borohidreto de sódio (0,49 g, 13,0 mmol, Spectrochem) foi adicionado às porções a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 1 h. A mesma foi diluída com DCM (60 ml), lavada com água (10 ml) e secada em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi levado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 79% (1,2 g, líquido marrom), LCMS: (Método A) 174,0 (M + H), Rt. 1,31 min, 95,4% (Máx).
Etapa 3: 8-(1-cloroetil)quinolina
[00197] A uma solução agitada de 1-(quinolin-8-il) etan-1-ol (0,30 g, 1,72 mmol) em DCM seco (10 ml), cloreto de tionila (0,4 ml, 2,89 mmol, spectrochem) foi adicionado às gotas a 0 °C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mesma foi concentrada e o produto resultante foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 96% (0,28 g, líquido cinza), LCMS: (Método A) 192,0 (M + H), Rt 2,81 min, 95,7% (Máx). Intermediário 16: (S )-cloridreto de 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)- piperazina Etapa 1: (R)-N-( 1 -(benzo[d][ 1,3]dioxol-5-il)etilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida
Figure img0071
[00198] A uma mistura de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona (105,7 g, 644,6 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propanossulfinamida (85,79 g, 709 mmol) em THF (1,0 L), etóxido de titânio (IV) (294,06 g, 1289,2 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente em 30 min e submetida ao refluxo por 35 h. A reação foi monitorada pela HPLC. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e lentamente extinta com água (500 ml). O precipitado observado foi filtrado através de leito de celite (100 g) e lavado com EtOAc (2,0 L). A camada orgânica foi lavada com água (500 ml), solução de salmoura (300 ml) e secada em Na2SO4. (100 g) e evaporada sob vácuo a 50 °C. O produto bruto resultante foi codestilado com tolueno (2 x 500 ml) e usado como tal para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação (164 g, líquido marrom). LCMS: (Método A) 268,0 (M + H), Rt. 3,87 min, 83,05% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,81 min, 57,62% (Máx).
Etapa 2: (R)-N-((S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida
[00199] A uma solução agitada de (R)-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (96 g, 359 mmol) em THF (960 ml), L-Selectride (539 ml, 539 mmol, solução 1 M em THF) foi adicionada sob atmosfera de nitrogênio a -50 °C em 30 min e agitada por 1 h. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi extinta com metanol (150 ml), água (750 ml) e agitada durante a noite na temperatura ambiente. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 300 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NH4Cl sat. (2 x 250 ml), salmoura (250 ml), secada em Na2SO4 e evaporada sob vácuo a 50 °C. O produto bruto resultante (como óleo espesso marrom claro) foi diluído com éter de petróleo (250 ml) e agitado a -20 °C por 30 min. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com éter de petróleo (2 x 100 ml). O mesmo foi secado sob vácuo para dar o composto do título. Rendimento: 70,2% (68 g, Sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 270,0 (M + H), Rt. 3,66 min, 99,65% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,62 min, 99,69% (Máx). HPLC Quiral: (Método C) Rt. 9,71 min, 100%.
Etapa 3: (S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina
[00200] A uma solução agitada de (RS)-N-((S)-1-(benzo[d][1,3]- dioxol-5-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (68 g, 252 mmol) em MeOH (680 ml), cloreto de tionila (74,3 g, 630 mmol) foi adicionado a 0 °C em 15 min e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo a 50 °C. O resíduo resultante foi colocado em suspensão em EtOAc (300 ml), filtrado e lavado com EtOAc (150 ml). O produto foi basificado com solução aquosa a 30% de amônia (300 ml) e extraída com EtOAc (2 x 250 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (1 x 150 ml) e secada em Na2SO4. O solvente foi evaporado sob vácuo para dar o composto do título. Rendimento: 92,84% (38,3 g, líquido marrom). LCMS: (Método A) 149,0 (M-16), Rt. 1,65 min, 99,56% (Máx). HPLC : (Método A) Rt. 1,60 min, 99,61% (Máx). HPLC Quiral: (Método B) Rt 11,11 min, 100%.
Etapa 4: (S)-1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-tosilpiperazina
[00201] A uma solução agitada de (S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etan-1-amina (41 g, 248 mmol) em DIPEA (86,6 ml, 496 mmol), N,N- bis(2-cloroetil)-p-tolueno sulfonamida (80,74 g, 273 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a 105 °C durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC e a mistura de reação foi diluída com água (1000 ml) e extraída com EtOAc (2 x 500 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (200 ml), solução de salmoura (200 ml) e secada em Na2SO4. Depois da evaporação do solvente, o sólido bruto resultante foi colocado em suspensão em éter de petróleo (350 ml) e agitado por 10 min na temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e foi lavada com Et2O (2 x 200 ml) e secada sob vácuo para dar o composto do título. Rendimento: 63,2% (61 g, Sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 389,2 (M + H), Rt. 3,40 min, 98,09% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,30 min, 98,69% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 15,79 min, 100,00% Etapa 5: (S)-cloridreto de 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazina
[00202] A uma mistura de (S)-1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4- tosilpiperazina (61 g, 157 mmol) e ácido 4-hidróxi benzóico (65,01 g, 471 mmol), HBr em ácido acético (244 ml) foi adicionado a 0 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi diluída com água (400 ml). O precipitado foi filtrado através de leito de celite e lavado com água (200 ml). O filtrado aquoso foi lavado com EtOAc (4 x 300 ml) e basificado até o pH 11 com pélete de NaOH (30 g) a 0 °C (durante a basificação a cor do aquoso foi convertida para preto claro). O produto foi extraído com EtOAc (4 x 300 ml). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e evaporada sob vácuo. o óleo preto leve resultante foi diluído em 1,4 Dioxano (50 ml) e esfriado até 0 °C e a solução 4,5 N de HCl em dioxano (100 ml) foi adicionada e agitada por 15 min na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a 45 °C sob pressão reduzida para se obter o composto do título (sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 235,3 (M + H), Rt. 1,53 min, 95,85% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,52 min, 95,06% (Máx). HPLC Quiral: (Método A) Rt. 8,11 min, 100%. Intermediário 17: 5-(1-cloroetil)benzo[d]tiazol
Figure img0072
Etapa 1: 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ona
[00203] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 6, Etapa 1, usando 5-bromo- benzo[d]tiazol (3 g, 14 mmol) como material de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título. Rendimento: 64,5% (1,6 g, sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 178,0 (M + H), Rt. 2,61 min, 81,8% (Máx).
Etapa 2: 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ol
[00204] A uma solução agitada de 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ona (1,6 g, 9,0 mmol) em metanol (20 ml), borohidreto de sódio (683 mg, 18 mmol) foi adicionado lentamente a 0 °C e agitado 1,5 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC e os solventes foram evaporados a 45 °C sob vácuo. O resíduo foi diluído com EtOAc (50 ml) e lavado com água (50 ml), solução de salmoura (50 ml) e secado em Na2SO4. A camada orgânica foi evaporada a 40 °C para dar o composto do título. Rendimento: 91,9% (1,49 g, sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 180,0 (M + H), Rt. 2,35 min, 92,8% (Máx).
Etapa 3: 5-(1-cloroetil)benzo[d]tiazol
[00205] O título foi sintetizado a partir de 1-(benzo[d]tiazol-5-il)- etan- 1-ol (1,49 g, 8,3 mmol), de acordo com o procedimento geral B. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: quantitativo (1,64 g, sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 198,0 (M + H), Rt. 3,98 min, 62,0% (Máx). Intermediário 18: 5-(1-cloroetil)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol
Figure img0073
Etapa 1: 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona
[00206] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 6, Etapa 1, usando 5-bromo- 2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol (3 g, 12,6 mmol) como material de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título. Rendimento: 94,86% (2,4 g, sólido marrom claro).
Etapa 2: 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ol
[00207] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 17, Etapa 2, usando 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona (2,5 g, 12,4 mmol) como material de partida. Depois da evaporação do solvente, o produto do título foi isolado e usado no seguinte sem outra purificação. Rendimento: 91,08% (2,3 g, Líquido preto).
Etapa 3: 5-(1-cloroetil)-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol
[00208] O composto do título foi sintetizado a partir de 1-(2,2- difluoro-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ol (1 g, 4,9 mmol), de acordo com o procedimento geral B. Rendimento: 92,5% (1 g, gel preto). Intermediário 19: 5-(1-cloroetil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol
Figure img0074
Etapa 1: 1-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il)etan-1-ona
[00209] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 6, Etapa 1, usando 5-bromo- benzo[c][1,2,5]tiadiazol (3 g, 13,9 mmol) como material de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título. Rendimento: 76,61% (1,9 g, sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 178,9 (M + H), Rt. 4,81 min, 43,23% (Máx).
Etapa 2: 1-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il)etan-1-ol
[00210] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 17, Etapa 2, usando 1-(benzo [c][1,2,5]tiadiazol-5-il)etan-1-ona (1,9 g, 10,6 mmol) como material de partida. Depois da evaporação do solvente, o composto do título foi isolado e usado sem outra purificação. Rendimento: 88,5% (1,7 g, líquido marrom escuro). LCMS: (Método A) 181,0 (M + H), Rt. 2,05 min, 95,01% (Máx).
Etapa 3: 5-(1-cloroetil)benzo[c][1,2,5]tiadiazol
[00211] O composto do título foi sintetizado a partir de 1-(benzo- [c][1,2,5]tiadiazol-5-il)etan-1-ol (1,7 g, 9,4 mmol), de acordo com o procedimento geral B. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: quantitativo (1,9 g, óleo marrom). Intermediário 20: 3-cloro-7-(1-cloroetil)quinolina
Figure img0075
Etapa 1: 1-(3-cloroquinolin-7-il)etan-1-ona
[00212] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 6, Etapa 1, usando 7-bromo-3- cloroquinolina (1 g, 4,12 mmol) como material de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título. Rendimento: 71,5% (0,6 g, sólido amarelo claro).
Etapa 2: 1-(3-cloroquinolin-7-il)etan-1-ol
[00213] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 17, Etapa 2, usando 1-(3- cloroquinolin-7-il)etan-1-ona (0,6 g, 2,9 mmol) como material de partida. Depois da evaporação do solvente, o composto do título foi isolado e usado sem outra purificação. Rendimento: 99,2% (0,6 g, óleo amarelo claro). LCMS: (Método A) 208,0 (M + H), Rt. 2,59 min, 96,46% (Máx).
Etapa 3: 3-cloro-7-(1-cloroetil)quinolina
[00214] O título foi sintetizado a partir de 1-(3-cloroquinolin-7- il)etan- 1-ol (0,600 g, 2,89 mmol), de acordo com o procedimento geral B. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: quantitativo (0,655 g, óleo amarelo claro). LCMS: (Método A) 227,9 (M + H), Rt. 4,55 min, 90,09% (Máx). Intermediário 21: 6-(1-cloroetil)-2,3-di-hidrobenzofurano
Figure img0076
Etapa 1: 1-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)etan-1-ona
[00215] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 6, Etapa 1, usando 6-bromo- 2,3- di-hidro-1-benzofurano (1 g, 5,03 mmol) como material de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título. Rendimento: 73,7% (0,6 g, sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 163,2 (M + H), Rt. 3,01 min, 97,60% (Máx).
Etapa 2: 1-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)etan-1-ol
[00216] O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 17, Etapa 2, usando 1-(2,3- di- hidrobenzofuran-6-il)etan-1-ona (0,6 g, 3,7 mmol) como material de partida. Depois da evaporação do solvente, o composto do título foi isolado e usado sem outra purificação. Rendimento: 88,30% (0,53 g, líquido incolor). LCMS: (Método A) 147,0 (M - 17H), Rt. 2,64 min, 89,95% (Máx).
Etapa 3: 6-(1-cloroetil)-2,3-di-hidrobenzofurano
[00217] O composto do título foi sintetizado a partir de 1-(2,3- di- hidrobenzofuran-6-il)etan-1-ol (0,53 g, 3,23 mmol), de acordo com o procedimento geral B. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: quantitativo (0,58 g, óleo marrom). LCMS: (Método A) 147,0 (M - 35H), Rt. 3,76 min, 83,62% (Máx). Intermediário 22: 1,2-Dicloro-4-(1-cloroetil)benzeno
Figure img0077
Etapa 1: 1-(3,4-Diclorofenil)etan-1-ol
[00218] A uma solução agitada de 3,4-dicloroacetofenona (4 g, 21,15 mmol, Aldrich) em MeOH seco (80 ml), borohidreto de sódio (0,96 g, 25,39 mmol, spectrochem) foi adicionado às porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mesma foi esfriada até 0 °C e extinta usando água gelada (10 ml). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM (50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (25 ml), salmoura (20 ml), secada em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 95% (3,8 g, líquido incolor).
Etapa 2: 1,2-Dicloro-4-(1-cloroetil)benzeno
[00219] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral B, usando 1-(3,4-diclorofenil)etan-1-ol (1,5 g, 7,85 mmol) e cloreto de tionila (1,14 ml, 15,7 mmol) como materiais de partida. O mesmo foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 97% (1,6 g, líquido incolor). Intermediário 23: 3-(1-cloroetil)quinolina
Figure img0078
Etapa 1: 1-(quinolin-3-il)etan-1-ol
[00220] A uma solução agitada de 1-(quinolin-3-il)etan-1-ona (1 g, 5,85 mmol) em metanol (10 ml), borohidreto de sódio (442 mg, 11,7 mmol) foi adicionado lentamente a 0 °C. A reação foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi evaporada a 45 °C sob vácuo. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o composto do título foi isolado e usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 89,1% (900 mg, sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 174,0 (M + H), Rt. 1,37 min, 99,3% (Máx). Etapa 2: 3-(1-cloroetil)quinolina
[00221] O composto 3-(1-cloroetil)quinolina foi sintetizado a partir de 1-(quinolin-3-il)etan-1-ol (900 mg, 5,2 mmol), de acordo com o procedimento geral B. Rendimento: quantitativo (993 mg, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 192,0 (M + H), Rt. 2,28 min, 99,4% (Máx). Intermediário 24: (R)-1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazina
Figure img0079
Etapa 1: (R)-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etilideno)-2-metilpropano-2- sulfinamida
[00222] A uma mistura de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-ona (260 g, 1584 mmol), (R)-(+)-2-Metil-2-propanossulfinamida (210,3 g, 1742 mmol) em THF (2,3 L) etóxido de titânio (IV) (722 g, 3168 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente em 30 min e submetido ao refluxo por 30 h. A reação foi monitorada pela HPLC. A massa de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e lentamente extinta com água (1000 ml). O precipitado observado foi filtrado através de leito de celite (350 g) e a torta de filtração foi lavada com acetato de etila (2 X 1,5 L). A camada orgânica combinada foi lavada com água (1,5 L), solução de salmoura (1,5 L) e secada em sulfato de sódio (250 g) e evaporada sob vácuo a 50 °C. O bruto resultante foi codestilado com tolueno (2 x 1000 ml) e usado como tal para a etapa seguinte. Rendimento: quantitativo (580 g, líquido marrom). HPLC: (Método A) Rt. 3,83 min, 53,3% (Máx).
Etapa 2: (R)-N-((R)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-2-metilpropano-2- sulfinamida
[00223] A uma solução agitada de (R)-N-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6 g, 22,0 mmol) em THF (100 ml), borohidreto de sódio (2,5 g, 67,4 mmol) foi adicionado lentamente a 0° C e depois agitado na temperatura ambiente por 1 h. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. O precipitado observado foi filtrado através de leito de celite (30 g) e foi lavado com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml) e secada em Na2SO4 (20 g) e evaporada sob vácuo a 50 °C. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (25% de EtOAc em éter de petróleo) para dar o composto do título. Rendimento: 66,2% (4 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 270,0 (M + H), Rt. 3,79 min, 96,41% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,76 min, 96,84% (Máx). HPLC Quiral: (Método C) Rt. 7,71 min, 97,5%.
Etapa 3: (R)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina
[00224] A uma solução agitada de (R)-N-((R)-1-(benzo[d][1,3] dioxol- 5-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4 g, 14,86 mmol) em MeOH (20 ml), cloridreto metanólico (18,5 ml, 74,3 mmol, 4 M) foi adicionado a 0 °C em 15 min e agitado na temperatura ambiente por 1 h. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. Depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo a 50 °C. Ao bruto resultante, EtOAc (50 ml) foi adicionado e filtrado e a torta de filtração foi lavada com EtOAc (50 ml). O sal de cloridreto sólido foi basificado pela amônia aq. (30% p/v, 25 ml) e extraída com EtOAc (2 X 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (1 x 50 ml) e secada em Na2SO4. O solvente foi evaporado sob vácuo para dar o composto do título. Rendimento: 85% (2,1 g, líquido marrom). LCMS: (Método A) 149,0 (M -16), Rt. 1,66 min, 96,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,59 min, 96,86% (Máx). HPLC Quiral: (Método B) Rt. 7,12 min, 97,76%.
Etapa 3: (R)-1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-tosilpiperazina
[00225] A uma solução agitada de (R)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- etan-1-amina (2 g, 12,1 mmol) em DIPEA (4,22 ml, 24,2 mmol), N,N- bis(2- cloroetil)-p-tolueno sulfonamida (3,9 g, 13,3 mmol) foi adicionada na temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida até 105 °C por 18 h. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e evaporada sob vácuo. Ao sólido bruto resultante hexano (50 ml) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada por 10 min na temperatura ambiente. A mesma foi filtrada e o sólido foi lavado com Et2O (2 x 50 ml) e secado sob vácuo para dar o composto do título. Rendimento: 63,8% (3 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 389,0 (M + H), Rt. 3,39 min, 98,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,30 min, 99,53% (Máx), HPLC Quiral: (Método A) Rt. 15,54 min, 97,58%.
Etapa 5: (R)-1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazina
[00226] À mistura de reação de (R)-1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)-4-tosilpiperazina (2,7g, 6,9 mmol) e ácido 4-hidróxi benzóico (2,8 g, 20,8 mmol), HBr em ácido acético (30% p/v, 14 ml) foi adicionado a 0 °C e agitado durante a noite na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi diluída com água (60 ml) e o precipitado resultante foi filtrado através de um leito de celite. O leito de celite foi lavado com água (50 ml). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (4 x 50 ml) e basificada até o pH 11 com pélete de NaOH (10 g) a 0 °C. O produto foi extraído com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e evaporada sob vácuo para dar o composto do título. Rendimento: 92% (1,5 g, Sólido marrom escuro). LCMS: (Método A) 235,3 (M + H), Rt. 1,56 min, 96,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,50 min, 96,9% (Máx). HPLC Quiral: (Método A) Rt. 10,13 min, 98,04%. Intermediário 25: dicloridreto de 2-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidrotiazolo[5,4- c]piridin-4(5H)-ona
Figure img0080
Etapa 1: 3-bromo-2,4-dioxopiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00227] A uma solução agitada de 2,4-dioxopiperidino-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 4,69 mmol) em CCl4 seco (10 ml), N-bromo- succinimida (0,83 g, 4,69 mmol) foi adicionada a 10°C. A mistura de reação foi agitada de 10 a 15 °C por 2 h. A mesma foi depois evaporada sob pressão reduzida. Água (10 ml) foi adicionada e o produto desejado foi extraído com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante, produzindo o produto do título. Rendimento: 99% (1,4 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 193,8 (M - Boc + H), Rt. 2,93 min, 81,51% (Máx).
Etapa 2: 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-oxo-6,7-di-hidro- tiazolo[5,4-c]piridino-5(4H)-carboxilato de terc-butila
[00228] A uma solução agitada de 4-carbamotioilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila (sintetizado de acordo com o Exemplo 5, Etapa 1, 1,31 g, 5,36 mmol) em isopropanol (15 ml), 3-bromo-2,4-dioxopiperidino- 1- carboxilato de terc-butila obtido na primeira etapa (1,3 g, 4,46 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 90 °C. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida. Água (10 ml) foi adicionada e o produto desejado foi extraído com o éter dietílico (2 x 30 ml), secado em Na2SO4 e concentrado, produzindo o produto do título. Rendimento: 74% (1,42 g, sólido amarelo). LCMS: (Método A) 239,0 (M - Boc + H), Rt. 0,70 min, 48,39% (Máx).
Etapa 3: dicloridreto de 2-(piperazin-1-il)-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin - 4(5H)-ona
[00229] A uma solução agitada de 2-(4-(terc-butoxicarbonil)- piperazin-1-il)-4-oxo-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-5(4H)-carboxilato de terc-butila obtido na etapa prévia (1,3 g, 2,96 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml), HCl em dioxano (solução 4 M, 13 ml, 10 V) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. A mesma foi evaporada e DCM (15 ml) foi adicionado e evalopated. Este procedimento foi repetido duas vezes, produzindo o produto do título que foi usado sem qualquer outra purificação. Rendimento: 99% (0,82 g, sólido branco amarelado). Intermediário 26: 5-(1-cloroetil)-2-metilbenzo[d]tiazol
Figure img0081
Etapa 1: ácido 2-metilbenzo[d]tiazol-5-carboxílico
[00230] Ácido 4-cloro-3-nitrobenzóico (10 g, 50,25 mmol) e sulfeto de sódio (33,3 g, 427 mmol) foram aquecidos até a fusão e agitados por 20 min. Depois a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e anidrido acético (11,7 ml, 115 mmol) e ácido acético (4,3 ml, 75,3 mmol) foram adicionados. A mistura de reação resultante foi submetida ao refluxo por 20 min e esfriada até a temperatura ambiente. Água (50 ml) e EtOAc (100 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada por 20 min. A massa resultante foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc (50 ml). O filtrado combinado foi lavado com salmoura (30 ml), secado em Na2SO4 e concentrado. O tampão de celite foi lavado ainda com EtOH (3 x 100 ml) e o filtrado foi filtrado através de gel de sílica e concentrado sob pressão reduzida. Ambas as frações foram misturadas e levadas para a etapa seguinte sem outra purificação (sólido marrom). LCMS: (Método A) 194,0 (M + H), Rt. 2,73 min, 59,03% (Máx).
Etapa 2: (2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)metanol
[00231] A uma solução agitada de ácido 2-metilbenzo[d]tiazol-5- carboxílico obtido na etapa prévia ( 3,7 g, 19,7 mmol) em THF seco (35 ml), alumino hidreto de lítio (2 M em THF, 19,2 ml, 38,34 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mesma foi esfriada até 0 °C, extinta com solução saturada de Na2SO4 e filtrada através de celite. O filtrado foi diluído com EtOAc (50 ml), lavado com salmoura (10 ml), água (10 ml) e secado em Na2SO4. Depois da evaporação do solvente, o produto bruto resultante foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação (óleo amarelo). LCMS: (Método A) 180,0 (M + H), Rt. 1,95min, 40,76% (Máx).
Etapa 3: 2-metilbenzo[d]tiazol-5-carbaldeído
[00232] A uma solução agitada de (2-metilbenzo[d]tiazol-5- il)metanol (0,6 g, 3,35 mmol) em DCM seco (6 ml), NaHCO3 (1,12 g, 13,4 mmol) seguido por periodinano de Dess-Martin (2,84 g, 6,70 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mesma foi diluída com DCM (50 ml) e lavada com água (15 ml), solução a 10% de NaHCO3 (15 ml), salmoura (15 ml) e secada em Na2SO4. O produto do título foi obtido depois da evaporação dos solventes. Rendimento: 99% (0,65 g, líquido marrom). LCMS: (Método A) 178,0 (M + H), Rt. 2,84 min, 81,57% (Máx).
Etapa 4: 1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ol
[00233] A uma solução agitada de 2-metilbenzo[d]tiazol-5- carbaldeído (0,65 g, 3,67 mmol) em THF (6 ml), brometo de metil magnésio (1,4 M em mistura 1:3 de THF:Tolueno, 3,9 ml, 5,50 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 h na temperatura ambiente e foi depois extinta com NH4Cl saturado (5 ml) a 0 °C. A mesma foi diluída com EtOAc ( 30 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml) e secada em Na2SO4. O produto do título foi obtido depois da evaporação dos solventes (líquido marrom). LCMS: (Método A) 194,0 (M + H), Rt. 2,53 min, 73,53% (Máx).
Etapa 5: 5-(1-cloroetil)-2-metilbenzo[d]tiazol
[00234] A uma solução agitada de 1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)- etan- 1-ol (0,35 g, 3,67 mmol) em DCM (5 ml), cloreto de tionila (0,27 ml, 3,62 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 1 h na temperatura ambiente e concentrada. DCM (15 ml) foi adicionado e foi evaporado. Este procedimento foi repetido uma segunda vez, produzindo o produto do título. O mesmo foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 90% (0,38 g, líquido marrom). LCMS: (Método A) 212,0 (M + H), Rt. 2,61 min, 58,89% (Máx). Intermediário 27: 6-(1-cloroetil)benzo[d]tiazol
Figure img0082
Etapa 1: 1-(benzo[d]tiazol-6-il)etan-1-ona
[00235] Uma solução de 6-bromobenzo[d]tiazol (1,2 g, 5,61 mmol) em tolueno seco foi colocada sob atmosfera inter. 1-Etóxi vinil tributil- estanho (3,0 g, 8,41 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (0,39 g, 0,56 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 90 °C. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o produto bruto resultante foi agitado em uma solução aquosa de HCl (6 N, 20 ml) por 1 h na temperatura ambiente. A solução foi concentrada e neutralizada com solução saturada de NaHCO3. O produto desejado foi extraído com DCM (60 ml), secado em Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O mesmo foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título. Rendimento: 60% (0,6 g, sólido amarelo). LCMS: (Método A) 178,0 (M + H), Rt. 1,97 min, 94,50% (Máx).
Etapa 2: 1-(benzo[d]tiazol-6-il)etan-1-ol
[00236] A uma solução agitada de 1-(benzo[d]tiazol-6-il)etan-1-ona, obtida na etapa prévia (0,6 g, 3,39 mmol) em MeOH seco (20 ml), borohidreto de sódio (0,38 g, 10,2 mmol ) foi adicionado às porções a 0 °C e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mesma foi concentrada, diluída com DCM (50 ml), lavada com água (15 ml), salmoura (10 ml) e secada em Na2SO4. Depois da evaporação do solvente, o produto do título foi obtido e foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 66% (0,4 g, líquido marrom).
Etapa 3: 6-(1-cloroetil)benzo[d]tiazol
[00237] A uma solução agitada de 1-(benzo[d]tiazol-6-il)etan-1-ol (0,4 g, 2,25 mmol) em DCM seco (20 ml), cloreto de tionila (0,3 ml, 4,5 mmol) foi adicionado às gotas a 0 °C e a mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mesma foi concentrada. DCM (5 ml) foi adicionado e foi evaporado mais uma vez. Este procedimento foi repetido duas vezes, produzindo o produto do título que foi usado sem qualquer outra purificação. Rendimento: 98% (430 mg, líquido marrom). Intermediário 28: 7-(1-Cloroetil)-3-metilquinolina
Figure img0083
Etapa 1: 7-Bromo-3-metilquinolina
[00238] A uma solução de 4-bromo-2-nitrobenzaldeído (5 g, 21,7 mmol) em etanol (50 ml), pó de ferro (4,85 g, 86,9 mmol ) foi adicionado seguido por uma solução aquosa de HCl (0,1 N, 15 ml). A mistura de reação resultante foi vigorosamente agitada a 95 °C por 2 h. A progressão da reação foi seguida pela TLC. Quando a redução foi completada, propionaldeído (1,5 ml, 21,7 mmol) e KOH (1,46 g, 26,0 mmol, em duas porções) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 95 °C durante a noite. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM (30 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água (50 ml) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante, produzindo o composto do título. Rendimento: 52% (2,5 g, Sólido amarelo claro). LCMS: (Método D) 223,9 (M + H), Rt. 2,48 min, 99,58% (Máx).
Etapa 2: 1-(3-Metilquinolin-7-il)etan-1-ona
[00239] Uma solução agitada de 7-bromo-3-metilquinolina obtida na etapa prévia (2 g, 9,0 mmol) em tolueno (20 ml) foi fluxada com nitrogênio por 15 a 20 min. 1-Etóxi-1-(tributilestanil) etileno (3,9 ml, 11,7 mmol) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (0,31 g, 0,45 mmol) foram adicionados e a mistura de reação resultante foi agitada a 90 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. A solução aquosa de HCl (6 N, 30 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A solução foi neutralizada com a adição de bicarbonato de sódio sólido e foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, produzindo o composto do título. Rendimento: 60% (1,1 g, sólido amarelo claro). LCMS: (Método D) 186,0 (M + H), Rt. 1,88 min, 99,85% (Máx).
Etapa 3: 1-(3-Metilquinolin-7-il)etan-1-ol
[00240] A uma solução agitada de 1-(3-metilquinolin-7-il)etan-1- ona obtida na etapa prévia (1,1 g, 5,9 mmol) em MeOH (12 ml), borohidreto de sódio (0,26 g, 7,1 mmol) foi adicionado às porções a 0 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e ao bruto resultante água foi adicionada e extraída com DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e a massa bruta foi purificada pela cromatografia de coluna para produzir o composto do título. Rendimento: 55% (0,8 g, sólido amarelo), LCMS: (Método D) 188,1 (M + H), Rt. 0,83 min, 94,19% (Máx).
Etapa 4: 7-(1-Cloroetil)-3-metilquinolina
[00241] A uma solução agitada de 1-(3-metilquinolin-7-il)etan-1-ol obtido na etapa prévia (0,8 g, 4,2 mmol) em DCM (8 ml), cloreto de tionila (0,61 ml, 8,5 mmol) foi adicionado às gotas a 0 °C e a mistura resultante agitada na temperatura ambiente por 1 h. A conclusão de reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 85% (0,75 g, sólido marrom). LCMS: (Método D) 206,0 (M + H), Rt. 2,12 min, 91,94% (Máx). Intermediário 29: 1-(3-(Trifluorometil)piridm-2-il)piperazma
Figure img0084
[00242] A uma solução agitada de 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (1 g, 5,50 mmol) em n-Butanol (10 ml), 1-piperazina (6,63 g, 77,12 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 100 °C por 24 h. A conclusão de reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila (30 ml) e neutralizada com a solução saturada de bicarbonato de sódio (4 ml), e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi secada em anidro Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificada pela cromatografia de coluna para produzir o composto do título. Rendimento: 63% (0,8 g, goma incolor). LCMS: (Método F) 232,0 (M + H), Rt. 2,10 min, 96,01% (Máx). EXEMPLOS Exemplo 1:2-( 1-( 1-(Benzo[d] [ 1,3]dioxol-5-il)etil)piperidin-4-il)-4- metiltiazol
Figure img0085
Etapa 1: ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidino-4-carboxílico
[00243] A uma solução agitada de ácido isonipecótico (6,0 g, 46,6 mmol) em terc-BuOH (18 ml), solução de NaOH (12 ml, 3,71 g, 92,8 mmol em 12 ml de água) foi adicionada de 10 a 15 °C, seguida por dicarbonato de di-terc-butila (10,1 g, 46,6 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi diluída com água e lavada com éter de petróleo (3 x 25 ml). O pH da camada aquosa foi ajustado até 6 a 6,5 usando ácido cítrico e foi extraído com DCM. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título. Rendimento: 73% (10,0 g, sólido branco).
Etapa 2: 4-carbamoilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00244] A uma solução agitada de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)- piperidino-4-carboxílico (10,0 g, 43,6 mmol) em THF seco (150 ml), CDI (9,95 g, 65,6 mmol) foi adicionado de 0 a 5 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. Depois a mistura de reação foi esfriada até 0 a 5 °C e um fluxo contínuo de amônia foi aplicado à solução por 2 h. MeOH (30 ml) foi adicionado e o fluxo de amônia foi aplicado por 2 horas adicionais na mesma temperatura. A mistura de reação foi depois agitada na temperatura ambiente por 16 h. A mesma foi concentrada sob pressão reduzida e a mistura bruta resultante foi dissolvida em EtOAc e lavada com 10% de ácido cítrico, 10% de bicarbonato de sódio, água, secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (sólido branco). LCMS: (Método A) 130,2 (M + H), Rt. 2,62 min, 99,0% (Máx).
Etapa 3: 4-carbamotioilpiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00245] A uma solução agitada de 4-carbamoilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (1,3 g, 5,7 mmol) em THF (16 ml), reagente de Lawssen 2,53 g, 6,27 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida ao refluxo por 6 h e depois agitada na temperatura ambiente por 16 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e foi lavada com 10% de ácido cítrico, 10% de bicarbonato de sódio, água e salmoura, secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 78% (1,09 g, óleo incolor). LCMS: (Método A) 245,2 (M + H), Rt. 3,38 min, 93,5% (Máx).
Etapa 4: 4-(4-metiltiazol-2-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00246] A uma solução agitada de 4-carbamotioilpiperidino-1- carboxilato de terc-butila (1,0 g, 4,1 mmol) em dioxano (10 ml), trietil amina (0,62 g, 6,5 mmol) e bromo acetona (0,84 g, 6,5 mmol) foram adicionados e agitados a 90 °C por 16 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com DCM com 10% de MeOH (5 x 25 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo e foi purificada pela cromatografia cintilante (30% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título (óleo incolor). LCMS: (Método A) 283,0 (M + H), Rt. 3,35 min, 93,5% (Máx).
Etapa 5: Cloridreto de 4-metil-2-(piperidin-4-il)tiazol
[00247] A uma solução agitada de 4-(4-metiltiazol-2-il)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (0,39 g, 1,38 mmol) em dioxano seco (2 ml), HCl em dioxano (3 N, 10 ml) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 2 h. A mesma foi depois concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi triturado no éter dietílico, filtrado e secado sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 99% (0,3 g, óleo branco). LCMS: (Método B) 183,0 (M + H), Rt. 3,21 min, 92,5% (Máx).
Etapa 6: 2-(1-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperidin-4-il)-4-metiltiazol
[00248] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral E, usando cloridreto de 4-metil-2-(piperidin-4-il)tiazol (0,3 g, 1,37 mmol) e o Intermediário 1 (0,379 g, 2,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 16 h. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, produzindo o composto do título (óleo incolor). LCMS: (Método A) 331,0 (M + H), Rt. 2,54 min, 95,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,54 min, 97,3% (Máx). Exemplo 2: 2-(1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperidin-4-il)-5-metil- 1,3,4-oxadiazol
Figure img0086
Etapa 1 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperidino-4-carboxilato de etila
[00249] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral D, usando éster do ácido 4-piperidino carboxílico (25 g, 159 mmol) e o Intermediário 1 (49,87 g, 271 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, produzindo o composto do título (líquido marrom claro). LCMS: (Método A) 306,0 (M + H), Rt. 2,71 min, 29,4% (Máx).
Etapa 2: 1-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperidino-4-carbo-hidrazida
[00250] A uma solução agitada de 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- etil)piperidino-4-carboxilato de etila (4,3 g, 3,79 mmol) em etanol (4 ml), hidrato de hidrazina (3,79 g, 75 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado a 90 °C por 3 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (óleo incolor). LCMS: (Método A) 292,0 (M + H), Rt. 1,71 min, 96,0% (Máx).
Etapa 3: 2-(1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperidin-4-il)-5-metil- 1,3,4- oxadiazol
[00251] Uma solução de 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)- piperidino-4-carbo-hidrazida (0,18 g, 0,62 mmol) em orto acetato de trietila (1,8 ml) foi agitada a 110 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (óleo marrom claro). LCMS: (Método A) 316,0 (M + H), Rt. 2,10 min, 95,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,10 min, 96,9% (Máx). Exemplo 3: 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-(4-metil-1H-pirazol-1- il)piperidina
Figure img0087
Etapa 1: 4-((metilsulfonil)óxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00252] A uma solução agitada de 1-boc-4-hidróxi piperidina (6,0 g, 29,8 mmol) em DCM seco (100 ml), TEA (8,48 g, 89,5 mmol) e cloreto de mesila (5,12 g, 44,78 mmol) foram adicionados lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mesma foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi dissolvido em DCM. A solução resultante foi lavada com salmoura, água, secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 99% (8,32 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 180,2 (M + H), Rt. 3,79 min, 99,2% (Máx).
Etapa 2: 4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00253] A uma solução agitada de 4-((metilsulfonil)óxi)piperidino- 1- carboxilato de terc-butila (6,8 g, 24 mmol) em DMF seco (80 ml), Cs2CO3 (23,45 g, 72 mmol) e 4-metil pirazol (2 g, 24 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 4 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e produto bruto resultante foi dissolvido em DCM. A solução resultante foi lavada com salmoura, água, secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título (óleo incolor). LCMS: (Método A) 166,3 (Massa de eliminação de Boc), Rt. 3,92 min, 96,3% (Máx).
Etapa 3: cloridreto de 4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)piperidina
[00254] A uma solução agitada de 4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)- piperidino-1-carboxilato de terc-butila (0,81 g, 3,06 mmol) em dioxano seco (2 ml), HCl em dioxano (10 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi lavado com o éter dietílico para produzir o composto do título. Rendimento: 82% (0,61 g, óleo branco). LCMS: (Método A) 166,3 (M + H), Rt. 1,41 min, 95,2% (Máx).
Etapa 4: 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)- piperidina
[00255] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral D, usando cloridreto de 4-(4-metil-1H-pirazol-1-il)- piperidina e Intermediário 1. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, produzindo o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 314,0 (M + H), Rt. 2,76 min, 93,6% (Máx). HPLC: (Método A) Rt 2,78 min, 97,0% (Máx). Exemplo 4: 5-(1-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperidin-4-il)-3-metil- 1,2,4-oxadiazol
Figure img0088
[00256] Etapa 1: 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperidino-4- carboxilato de etila
[00257] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral D, usando éster do ácido 4-piperidino carboxílico (25 g, 159 mmol) e o Intermediário 1 (49,87 g, 271 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, produzindo o composto do título (líquido marrom claro). LCMS: (Método A) 306,0 (M + H), Rt. 2,71 min, 29,4% (Máx).
Etapa 2: ácido 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperidino-4-carboxílico
[00258] A uma solução agitada de 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- etil)piperidino-4-carboxilato de etila (1,0 g, 3,2 mmol) em dioxano (15 ml), NaOH em água (0,256 g, 6,5 mmol, 1 ml de água) foi adicionado a 0 °C e agitado por 20 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada a 40 °C. Ao produto bruto resultante, DCM (30 ml) e água (15 ml) foram adicionados e o pH foi ajustado até 6,5 a 7,0 usando ácido cítrico. A mistura de reação foi extraída com 10% de MeOH em DCM (30 ml) e evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto do título. (óleo marrom claro). LCMS: (Método B) 278,0 (M + H), Rt. 2,721 min, 70,13% (Máx).
Etapa 3: 5-(1-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperidin-4-il)-3-metil- 1,2,4- oxadiazol
[00259] A uma solução agitada de ácido 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol- 5- il)etil)piperidino-4-carboxílico (290 mg, 1,05 mmol) em ACN (5 ml), HOBt (163 mg, 1,21 mmol) e EDC.HCl (241 mg, 1,26 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados por 30 min. Depois N'-hidroxiacetimidamida foi adicionada e agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc (50 ml). A camada de EtOAc foi lavada com água (10 ml), solução de salmoura (10 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Método PB) para produzir o composto do título (óleo marrom claro). (Método A) 316,2 (M + H), Rt. 2,401 min, 97,43% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,452 min, 97,90% (Máx). Exemplo 5: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4- feniltiazol
Figure img0089
Etapa 1: 4-carbamotioilpiperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00260] A uma solução de 1-boc piperazina (5,0 g, 26,88 mmol) em THF seco (50 ml), 1,1-tio carbonilimidazol (5,48 g, 29,56 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 2 h. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C por 1 h. A mesma foi esfriada até 0 °C e solução de amônia metanólica (50 ml, 7 N) foi adicionada. A mistura foi agitada a 60 °C por 20 h. A mesma foi depois diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título. Rendimento: 92% (4,0 g, sólido branco). LCMS: (Método A) 246,2 (M + H), Rt. 2,93 min, 95,3% (Máx).
Etapa 2: 4-(4-feniltiazol-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00261] A uma solução agitada de 4-carbamotioilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila (0,5 g, 2,08 mmol) em dioxano (10 ml), trietil amina (0,22 ml, 2,6 mmol) e 2-bromo-1-feniletan-1-ona (0,52 g, 2,6 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 90 °C por 20 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mesma foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi levado como tal para a etapa seguinte. Rendimento: 86% (0,5 g, líquido incolor).
Etapa 3: cloridreto de 4-fenil-2-(piperazin-1-il)tiazol
[00262] A uma solução agitada de 4-(4-feniltiazol-2-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (0,5 g) em dioxano seco (2 ml), HCl em dioxano (10 ml, 4 N) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 3 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto resultante foi colocado em suspensão no éter dietílico (10 ml). O mesmo foi filtrado e secado sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 75% (350 mg, sólido amarelo). LCMS: (Método A) 246,2 (M + H), Rt. 2,85 min, 71,5% (Máx).
Etapa 4: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-feniltiazol
[00263] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral E, usando cloridreto de 4-fenil-2-(piperazin-1-il)tiazol (0,2 g, 0,8 mmol) e o Intermediário 1 (0,3 g, 1,6 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, produzindo o composto do título (sólido amarelo). LCMS: (Método A) 394,0 (M + H), Rt. 3,87 min, 98,3% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,89 min, 99,3% (Máx). Exemplo 6: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-(4- metoxifenil)tiazol
Figure img0090
Etapa 1: 4-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila
[00264] A uma solução agitada de 4-carbamotioilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila (sintetizado de acordo com o Exemplo 5, Etapa 1, 1,0 g, 4,0 mmol) em dioxano (20 ml), trietil amina (0,6 ml, 8,3 mmol) e 2- bromo-1-(4-metoxifenil)etan-1-ona (1,2 g, 5,3 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados a 90 °C por 20 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto resultante foi levado como tal para a etapa seguinte. Rendimento: 53% (0,8 g, líquido amarelo claro).
Etapa 2: Cloridreto de 4-(4-metoxifenil)-2-(piperazin-1-il)tiazol
[00265] A uma solução agitada de 4-(4-(4-metoxifenil)tiazol-2-il)- piperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,8 g) em dioxano seco (5 ml), HCl em dioxano (4 M, 10 ml) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi triturado no éter dietílico (10 ml), filtrado e secado sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 68% (400 mg, sólido amarelo). LCMS: (Método A) 276,0 (M + H), Rt. 2,82 min, 69,9% (Máx).
Etapa 3: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-(4- metoxifenil)tiazol
[00266] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral E, usando cloridreto de 4-(4-metoxifenil)-2-(piperazin- 1- il)tiazol (0,5 g, 2,7 mmol) e o Intermediário 1 (0,9 g, 5,4 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 16 h. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, produzindo o composto do título (sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 424,0 (M + H), Rt. 3,86 min, 98,7% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,85 min, 99,3% (Máx). Exemplo 7: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol
Figure img0091
[00267] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,1 g, 0,37 mmol) em DMSO seco (5 ml), K2CO3 (0,15 g, 11,11 mmol) e 2-bromo tiazol (0,066 g, 0,407 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em um microonda a 150 °C por 3 h. A mistura de reação foi esfriada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pelo MD Autoprep (Método B) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 318,0 (M + H), Rt. 2,04 min, 94,4% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,04 min, 98,6% (Máx). Exemplo 8: -5-(4-(1-(benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-2-iodo- pirimidina
Figure img0092
[00268] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,14 g, 0,51 mmol) em álcool i-propil (5 ml), TEA (0,22 g, 2,20 mmol) e 2-iodo-5- cloro- pirimidina (0,1 g, 0,415 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida em um microonda a 140 °C por 40 min. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título. Rendimento: 60% (83,46 mg, óleo marrom claro). LCMS: (Método A) 439,0 (M + H), Rt. 3,40 min, 98,3% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,43 min, 98,6% (Máx). Exemplo 9: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-metil- pirimidina
Figure img0093
[00269] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,1 g, 0,37 mmol) em DMF seco (5 ml), DIPEA (0,22 g, 1,7 mmol) e 2-cloro-4-metil pirimidina (0,109 g, 0,8 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 120 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 327,0 (M + H), Rt. 2,57 min, 98,1% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,59 min, 98,6% (Máx). Exemplo 10: 1-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-(piridin-2-il)piperazina
Figure img0094
[00270] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral D, usando 1-piridil-2-piperazina (0,2 g, 1,3 mmol) e o Intermediário 1 (0,3 g, 1,63 mmol). O produto bruto resultante foi purificado pela coluna em gel de sílica, produzindo o composto do título (óleo incolor), LCMS: (Método A) 312,0 (M + H), Rt. 1,83 min, 98,0% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,82 min, 98,4% (Máx). Exemplo 11: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidina
Figure img0095
[00271] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral D, usando 2-(piperazin-1-il)pirimidina (0,2 g, 1,21 mmol) e o Intermediário 1 (0,366 g, 1,82 mmol). O produto bruto resultante foi purificado por MD Autoprep (Método B), produzindo o composto do título (óleo incolor). LCMS: (Método A) 313,2 (M + H), Rt. 2,45 min, 99,4% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,44 min, 99,8% (Máx).
[00272] Como pode ser observado a partir da seguinte comparação, o composto do Exemplo 11 exibe uma atividade inibidora de OGA muito aumentada quando comparado ao composto similar do Exemplo 1 da US 3299067, e é assim significativamente mais eficaz do que o dito composto da US 3299067 nas indicações mencionadas neste relatório descritivo:
Figure img0096
Exemplo 12: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-isopropiltiazol
Figure img0097
Etapa 1: 4-(4-isopropiltiazol-2-il)piperazino-1-carboxilato de t-butila
[00273] A uma solução agitada de 4-carbamotioilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila (sintetizado de acordo com o Exemplo 5, Etapa 1, 1,2 g, 4,01 mmol) em THF (10 ml), trietil amina (0,5 ml, 5,3 mmol) e 1- bromo-3-metilbutan-2-ona (1,0 ml, 5,3 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 16 h a 90 °C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi levado como tal para a etapa seguinte. Rendimento: 80% (0,8 g, óleo amarelo claro). LCMS: (Método A) 312,0 (M + H), Rt. 3,24 min, 95,2% (Máx).
Etapa 2: Cloridreto de 4-isopropil-2-(piperazin-1-il)tiazol
[00274] A uma solução agitada de 4-(4-isopropiltiazol-2-il)- piperazino-1-carboxilato de terc-butila (0,8 g, 2,4 mmol) em dioxano seco (2 ml), HCl em dioxano (4 N, 10 ml) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 2 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi lavado com o éter dietílico para produzir o composto do título. Rendimento: 93% (1,2 g, óleo amarelo claro).
Etapa 3: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4- isopropiltiazol
[00275] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral D, usando cloridreto de 4-isopropil-2-(piperazin-1-il)- tiazol (0,57 g, 2,3 mmol) e o Intermediário 1 (0,5 g, 2,3 mmol). O produto bruto resultante foi purificado por MD Autoprep (Método C), produzindo o composto do título (óleo amarelo claro). LCMS: (Método A) 360,0 (M + H), Rt. 2,71 min, 94,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,69 min, 98,8% (Máx). Exemplo 13: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-(tri- fluorometil)tiazol
Figure img0098
Etapa 1: 4-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc- butila
[00276] A uma solução agitada de 4-carbamotioilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila (sintetizado de acordo com o Exemplo 5, Etapa 1, 2 g, 13,75 mmol) em dioxano (20 ml), trietil amina (1,7 ml, 12,24 mmol) e 1- bromo-3,3,3-trifluoro acetona (3,2 g, 16,5 mmol) foram adicionados e agitados a 90 °C por 3 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 25 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo e foi usada como tal para a etapa seguinte. Rendimento: 75% (1,0 g, sólido branco). (Método A) 338,0 (M + H), Rt. 5,37 min, 99,0% (Máx).
Etapa 2: Cloridreto de 2-piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)tiazol
[00277] A uma solução agitada de 4-(4-(trifluorometil)tiazol-2- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 2,93 mmol) em dioxano seco, HCl em dioxano (4 N, 15 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi triturado no éter dietílico, filtrado e secado sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 99 % (700 mg, sólido branco). LCMS: (Método A) 238,0 (M + H), Rt. 2,33 min, 99,7% (Máx).
Etapa 3: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-(trifluoro - metil)tiazol
[00278] A uma solução agitada de cloridreto de 2-(piperazin-1-il)-4- (trifluorometil)tiazol (0,26 g, 1,07 mmol) em DMF seco (3 ml), Intermediário 1 (0,19 g, 1,07 mmol) e trietil amina (0,272 g, 2,69 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada, o produto bruto foi diluído com acetato de etila (10 ml) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro e concentrada para produzir o composto do título (óleo incolor). LCMS: (Método A) 386,0 (M + H), Rt. 3,55 min, 97,4% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,54 min, 98,7% (Máx). Exemplo 14: 1-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-(5-metilpiridin-2-il)- piperazina
Figure img0099
[00279] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral D, usando o Intermediário 2 e 2-fluoro-5-metil piridina. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 326,2 (M + H), Rt. 1,96 min, 97,6% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,96 min, 98,1% (Máx). Exemplo 15: (R)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4- metiltiazol ou (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-
Figure img0100
[00280] Os dois enantiômeros do Exemplo A foram separados pela HPLC preparativa quiral (Método PE). O primeiro composto de elução tem Rt. 5,76 min (Método C) (óleo incolor). LCMS: (Método A) 332,0 (M + H), Rt. 2,06 min, 96,3% (Máx). HPLC: (Método A) Rt 2,05 min, 99,5% (Máx), 99,4% (254nm). Pureza pela HPLC quiral: (Método C) Rt. 5,76 min, 100% (Máx). O Exemplo 15 é o segundo composto de elução com Rt. 7,44 min (Método C) (óleo incolor). LCMS: (Método A) 332,0 (M + H), Rt. 2,04 min, 99,2% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,05 min, 99,2% (Máx). Pureza pela HPLC quiral: (Método C) Rt. 7,44 min, 99,83% (Máx). Exemplo 16: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-(terc- butil)tiazol
Figure img0101
x
Etapa 1: 4-(4-(terc-butil)tiazol-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00281] A uma solução agitada de 4-carbamotioilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila (sintetizado de acordo com o Exemplo 5, Etapa 1, 1,3 g, 5,3 mmol) em dioxano (10 ml), TEA (1 ml, 7 mmol) e 1-bromo-3,3- dimetilbutan-2-ona (0,94 ml, 6,8 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados por 16 h a 90 °C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi levado como tal para a etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 88% (1,5 g, líquido preto). LCMS: (Método A) 326,2 (M + H), Rt. 3,75 min, 60,4% (Máx).
Etapa 2: Cloridreto de 4-(terc-butil)-2-(piperazin-1-il)tiazol
[00282] A uma solução agitada de 4-(4-(terc-butil)tiazol-2-il)- piperazino-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 4,61 mmol) em dioxano seco (2 ml), HCl em dioxano (4 N, 10 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi triturado no éter dietílico (100 ml), filtrado e secado sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 63% (1,02 g, sólido preto).
Etapa 3: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-(terc- butil)tiazol
[00283] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando cloridreto de 4-(terc-butil)-2-(piperazin-1-il)tiazol (0,732 g, 2,8 mmol) e o Intermediário 1 (0,28 g, 2,8 mmol) e o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (óleo amarelo claro). LCMS: (Método A) 374,0 (M + H), Rt. 3,40 min, 98,6% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,39 min, 99,7% (Máx). Exemplo 17: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4- carboxilato de etila
Figure img0102
Etapa 1: 2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etila
[00284] A uma solução agitada de 4-carbamotioilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila (sintetizado de acordo com o Exemplo 5, Etapa 1, 3,0 g, 12 mmol) em dioxano (10 ml), TEA (2,6 ml, 16 mmol) e piruvato de 3- bromo-etila (2,1 ml, 16 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 90 °C por 16 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi extinta com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi levado como tal para a etapa seguinte. Rendimento: 95% (4 g, sólido preto).
Etapa 2: 2-(piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de cloridreto de etila
[00285] A uma solução agitada de 2-(4-(terc-butoxicarbonil)- piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etila (4,0 g, 11,73 mmol) em dioxano seco (2 ml), HCl em dioxano (4 N, 10 ml) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi triturado no éter dietílico (25 ml), filtrado e secado sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 90% (3,2 g, sólido preto). LCMS: (Método A) 242,0 (M + H), Rt. 1,88 min, 90,7% (Máx).
Etapa 3: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4- carboxilato de etila
[00286] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando cloridreto de 2-(piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etila e o Intermediário 1 e o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante seguida por MD Autoprep (Método B) (sólido amarelo). LCMS: (Método A) 390,0 (M + H), Rt. 2,99 min, 97,8% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,95 min, 98,9% (Máx). Exemplo 18: Ácido 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- tiazol-4-carboxílico
Figure img0103
[00287] A uma solução agitada do Exemplo 17 (0,2 g) em THF seco (10 ml), 5% de NaOH em água (5 ml) foram adicionados lentamente na temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 16 h na mesma temperatura. A mesma foi depois concentrada sob vácuo, neutralizada até o pH = 6 com HCl 2 N e extraída com DCM (20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), água (10 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante seguida por MD Autoprep (Método B) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 362,0 (M + H), Rt. 2,29 min, 95,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,30 min, 95,9% (Máx). Exemplo 19: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4- etiltiazol
Figure img0104
Etapa 1: 4-(4-etiltiazol-2-il)piperazino-1-carboxilato de t-Butil
[00288] A uma solução agitada de 4-carbamotioilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila (sintetizado de acordo com o Exemplo 5, Etapa 1, 2,0 g, 8,16 mmol) em dioxano (20 ml), TEA (1,7 ml, 10,6 mmol) e 1- bromobutan-2-ona (1,2 ml, 10 mmol) foram adicionados e agitados a 80 °C por 16 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo. O produto resultante foi levado como tal para a etapa seguinte. Rendimento: 86% (2,1 g, sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 298,0 (M + H), Rt. 2,94 min, 93,1% (Máx).
Etapa 2: cloridreto de 4-etil-2-(piperazin-1-il)tiazol
[00289] A uma solução agitada de 4-(4-etiltiazol-2-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (1,9 g, 6,3 mmol) em dioxano seco (2 ml), HCl em dioxano (4 N, 10 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi triturado no éter dietílico (15 ml), filtrado e secado sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 53% (0,8 g, sólido preto).
Etapa 3: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-etiltiazol
[00290] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando cloridreto de 4-etil-2-(piperazin-1-il)tiazol (1,1 g, 4,7 mmol) e o Intermediário 1 (0,9 g, 4,7 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (óleo amarelo claro). LCMS: (Método A) 346,0 (M + H), Rt. 2,31 min, 98,0% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,34 min, 99,4% (Máx). Exemplo 20: 1-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-(6-cloropiridin-3-il)- piperazina
Figure img0105
[00291] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando o Intermediário 1 e 1-(5-cloro-2-piridil) piperazina. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 346,0 (M + H), Rt. 3,27 min, 98,7% (Máx). HPLC: (Método A) Rt 3,25 min, 99,2% (Máx). Exemplo 21: 1-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-(6-metilpiridin-2-il)- piperazina
Figure img0106
[00292] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,12 g, 0,5 mmol) em DMF seco (2 ml), 2-fluoro-6-metil piridina (0,11 g, 0,99 mmol) e DIPEA (0,26 g, 2,4 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 120 °C por 16 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante seguida pela HPLC preparativa (Método PA) para produzir o composto do título (líquido marrom). LCMS: (Método A) 326,2 (M + H), Rt. 1,89 min, 94,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt 1,91 min, 96,6% (Máx). Exemplo 22: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin- 4-amina
Figure img0107
[00293] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento D, usando o Intermediário 2 (0,228 g, 0,85 mmol) e 4-amino- 2-cloro pirimidina (0,1 g, 0,77 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante seguida por MD Autoprep (Método B) (sólido branco). LCMS: (Método A) 328,0 (M + H), Rt. 1,85 min, 97,2% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,84 min, 97,1% (Máx). Exemplo 23: N-(2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-4-il)acetamida
Figure img0108
Etapa 1: N-(2-Cloropirimidin-4-il)acetamida
[00294] A uma solução agitada de 4-amino-2-cloro pirimidina (0,6 g, 4,65 mmol) em DCM (5 ml), piridina (1,8 ml) e anidrido acético (0,71 g, 6,9 mmol) foram adicionados a 0 °C e agitados a 75 °C por 6 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi dissolvido em EtOAc (15 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da concentração sob vácuo, o produto bruto foi levado como tal para a etapa seguinte. Rendimento: 56,9% (0,45 g, sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 172,0 (M + H), Rt. 1,58 min, 80,2% (Máx).
Etapa 2: N-(2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin- 4-il)acetamida
[00295] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento D e usando o Intermediário 2 (0,25 g, 0,93 mmol) e N-(2-cloropirimidin-4- il)acetamida (0,19 g, 1,12 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante seguida por MD Autoprep (Método B) (sólido branco). LCMS: (Método A) 370,0 (M + H), Rt. 2,26 min, 97,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,21 min, 98,9% (Máx). Exemplo 24: 4-(4-(1-(Benzo[d] [1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-6-cloro- pirimidina
Figure img0109
[00296] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,2 g, 0,74 mmol) em DMF (5 ml), TEA (0,5 ml, 3,70 mmol) e 4,6-dicloro pirimidina (0,11 g, 0,74mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 120 °C por 2 h. A mesma foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi produto bruto resultante foi dissolvido em DCM e lavado com água, secado em Na2SO4 anidro, e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o produto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 347,0 (M + H), Rt. 2,55 min, 98,7% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,57 min, 99,7% (Máx). Exemplo 25: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-6-cloro- pirazina
Figure img0110
[00297] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,2 g, 0,74 mmol) em DMF (5 ml), TEA (0,5 ml, 3,70 mmol) e 2,5-dicloro pirazina (0,11 g, 0,74 mmol) foram adicionados e agitados a 120 °C por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi dissolvido em DCM. O mesmo foi lavado com água, secado em Na2SO4 anidro, e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 347,0 (M + H), Rt. 3,03 min, 97,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,05 min, 97,6% (Máx). Exemplo 26: (R)-2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidina ou (S)-2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidina
Figure img0111
[00298] Os dois enantiômeros do Exemplo 11 foram separados pela HPLC preparativa quiral (Método PF). O primeiro composto de elução tem Rt. 8,50 min (óleo incolor). LCMS: (Método A) 313,0 (M + H), Rt. 2,45 min, 99,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,47 min, 99,5% (Máx). Pureza pela HPLC quiral: (Método D) Rt. 8,50 min, 100% (Máx). Exemplo 26 é o segundo composto de elução, com Rt. 13,33 min (óleo incolor). LCMS: (Método A) 313,0 (M + H), Rt. 2,44 min, 99,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,47 min, 99,8% (Máx). Pureza pela HPLC quiral: (Método D) Rt. 13,33 min, 100% (Máx). Exemplo 27: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etila
Figure img0112
Etapa 1: 2-bromotiazol-5-carboxilato de etila
[00299] A uma solução agitada de tiazol-5-carboxilato de etil-2-amino (10,0 g, 46,45 mmol, Combi block) em 48% de HBr (75 ml), nitrito de sódio (4,80 g, 69,68 mmol) em água (50 ml) foi adicionado às gotas a 0 °C e a mistura de reação foi agitada a 0 °C por 15 min. Brometo de cobre (I) (6,66 g, 46,45 mmol) em 48% de HBr (75 ml) foi adicionado às gotas a 0 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (100% de CHCl3) para produzir o composto do título. Rendimento: 50,18% (5,5 g, líquido amarelo). LCMS: (Método A) 235,9 (M + H), Rt. 3,85 min, 98,6% (Máx).
Etapa 2: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etila
[00300] A uma solução agitada do Intermediário 2 (1,5 g, 6,40 mmol) em DMF seco (15 ml), 2-bromotiazol-5-carboxilato de etila(1,96 g, 8,32 mmol) e TEA (3,5 ml, 25,6 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 120 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml), água (10 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 247,2 (M + H), Rt. 3,17 min, 78,6% (Máx). Exemplo 28: (2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- il)metanol
Figure img0113
[00301] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral A partindo do Exemplo 27. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante seguida por MD Autoprep (Método B) (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 348,0 (M + H), Rt. 1,91 min, 96,3% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,89 min, 95,1% (Máx). Exemplo 29: (2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4- il)metanol
Figure img0114
[00302] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral A, partindo do Exemplo 17 (0,5 g) e o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (óleo amarelo claro). LCMS: (Método A) 348,0 (M + H), Rt. 1,98 min, 94,8% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,99 min, 96,0% (Máx). Exemplo 30: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- metiltiazol-4-carboxamida
Figure img0115
[00303] A uma solução agitada do Exemplo 18 (0,3 g, 0,5 mmol) em DCM (10 ml), DIPEA (0,6 ml, 2 mmol) e HATU (0,56 g, 1,48 mmol) foram adicionados lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C por 20 min. Metil amina em THF (0,6 ml, 1,48 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (10 ml) e lavada com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante seguida por MD Autoprep (Método B) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 375,0 (M + H), Rt. 2,34 min, 98,2% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,32 min, 99,0% (Máx). Exemplo 31: 3-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-6-cloro- piridazina
Figure img0116
[00304] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando o Intermediário 2 e 3,6-dicloro piridazina. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 347,0 (M + H), Rt. 2,55 min, 96,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,58 min, 95,5% (Máx). Exemplo 32: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-iso- propiltiazol-4-carboxamida
Figure img0117
[00305] O composto do título foi sintetizado seguindo-se o mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 30, usando o Exemplo 18 (0,3 g, 0,9 mmol) e isopropil amina (0,09 ml, 1,08 mmol) como material de partida (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 403,0 (M + H), Rt. 2,90 min, 95,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,91 min, 96,5% (Máx). Exemplo 33: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- ciclo- hexiltiazol-4-carboxamida
Figure img0118
[00306] O composto do título foi sintetizado seguindo-se o mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 30, usando o Exemplo 18 (0,3 g, 0,9 mmol) e ciclo-hexil amina (0,12 ml, 1,08 mmol ) como material de partida (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 443,0 (M + H), Rt. 3,57 min, 97,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,62 min, 99,3% (Máx). Exemplo 34: (R)-2-(4-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[b1[1,41dioxin-6-il)etil)- piperazin-1-il)pirimidina ou (S)-2-(4-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,41dioxin- 6- il)etil)piperazin-1 -il)pirimidina
Figure img0119
[00307] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento D, usando o Intermediário 3 (2,2 g, 11 mmol) e 1-(2- pirimidil) piperazina (1,8 g, 11 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante seguida pela HPLC preparativa quiral (Método PF) para separar os dois enantiômeros. O primeiro composto de elução tem Rt. 7,90 min (Método D) (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 327,2 (M + H), Rt. 2,51 min, 98,7% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,54 min, 99,3% (Máx). Pureza pela HPLC quiral: (Método D) Rt. 7,90 min, 100,0% (Máx). O Exemplo 34 corresponde ao segundo composto de elução, com Rt. 13,92 min (Método D) (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 327,0 (M + H), Rt. 2,51 min, 99,1% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,49 min, 99,2% (Máx). Pureza pela HPLC quiral: (Método D) Rt. 13,92 min, 99,88% (Máx). Exemplo 35: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4- carboxamida
Figure img0120
[00308] O composto do título foi sintetizado seguindo-se o mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 30, usando o Exemplo 18 (0,3 g, 0,9 mmol) e amônia em THF (4,5 ml, 9 mmol, 2 M em THF) como material de partida. A mistura bruta foi purificada pela cromatografia cintilante (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 361,0 (M + H), Rt. 2,19 min, 94,8% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,17 min, 98,0% (Máx). Exemplo 36: 5-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-2- metiltiazol
Figure img0121
[00309] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando 2-bromo-5-metil tiazol e o Intermediário 2. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (sólido marrom). LCMS: (Método A) 332,0 (M + H), Rt. 2,13 min, 96,0% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,11 min, 97,4% (Máx). Exemplo 37: 5-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-2- metiltiazol
Figure img0122
[00310] A mistura de 5-bromo-2-metil tiazol (150 mg, 0,84 mmol), o Intermediário 2 (200 mg, 0,84 mmol) e TEA (344 mg, 3,4 mmol) em DMF (4 ml) foi aquecido a 130 °C durante a noite. A mesma foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi dissolvido em EtOAc (10 ml) e lavado com água (10 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (sólido marrom). LCMS: (Método A) 332,0 (M + H), Rt. 5,71 min, 97,35% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 5,64 min, 96,8% (Máx). Exemplo 38: 5-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-2-cloro- pirimidina
Figure img0123
[00311] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando o Intermediário 2 e 2,5-dicloropirimidina. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 347,0 (M + H), Rt. 3,24 min, 98,3% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,22 min, 99,6% (Máx). Exemplo 39: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4- metoxipirimidina
Figure img0124
[00312] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando o Intermediário 2 e 2-cloro-5-metóxi pirimidina. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (sólido branco). LCMS: (Método A) 343,0 (M + H), Rt. 2,27 min, 99,6% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,27 min, 99,4% (Máx). Exemplo 40: 4-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-2-cloro- pirimidina
Figure img0125
[00313] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando o Intermediário 2 e 2,4-dicloropirimidina. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (óleo amarelo). LCMS: (Método A) 347,0 (M + H), Rt. 2,59 min, 96,4% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,51 min, 98,2% (Máx). Exemplo 41: 5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina
Figure img0126
[00314] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando o Intermediário 2 e 2-amino-5-bromo-1,3,4- tiadiazol. O produto bruto foi purificado pela recristalização. Rendimento: 81% (2,0 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 334,0 (M + H), Rt. 1,84 min, 96,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,83 min, 98,2% (Máx). Exemplo 42: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N,N- dimetiltiazol-4-carboxamida
Figure img0127
[00315] O composto do título foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 30, usando o Exemplo 18 (0,3 g, 0,9 mmol) e dimetil amina (0,9 ml, 1,8 mmol, 2 M em THF) como material de partida (sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 389,0 (M + H), Rt. 2,41 min, 95,1% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,38 min, 94,3% (Máx). Exemplo 43: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- isopropiltiazol-5-carboxamida
Figure img0128
Etapa 1: Ácido 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol- 5- carboxílico
[00316] A uma solução agitada do Exemplo 27 (0,8 g, 2,05 mmol) em dioxano (24 ml), NaOH (2 M em água, 3 ml) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mesma foi depois concentrada sob vácuo e neutralizada com HCl (1,5 N) até o pH = 6 e foi extraída com DCM (25 ml). A camada orgânica foi lavada com água (15 ml), salmoura (15 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 362,0 (M + H), Rt. 2,30 min, 77,6% (Máx). Etapa 2: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- isopropiltiazol-5-carboxamida
[00317] A uma solução de ácido 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (0,1 g, 0,277 mmol) em DCM seco (2 ml), HATU (0,16 g, 0,41 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A isopropil amina (0,02 g, 0,36 mmol) e DIPEA (0,14 ml, 0,83 mmol) foram adicionados a 0 °C e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A reação foi extinta com água (10 ml) e extraída com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por MD Autoprep (Método B) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 403 (M + H), Rt. 2,72 min, 97,81% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,70 min, 98,62% (Máx). Exemplo 44: N-(5-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida:
Figure img0129
[00318] A uma solução agitada do Exemplo 41 (0,06 g, 0,7 mmol), di- isopropiletilamina (0,4 ml, 0,32 mmol) em DCM seco (4,0 ml), anidrido acético (0,96 ml, 1,05 mmol) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante foi agitada por 5 h na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi concentrada e os produtos brutos foram purificados pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (óleo incolor). LCMS: (Método A) 376,0 (M + H), Rt. 2,512 min, 96,77% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,262 min, 98,69% (Máx). Exemplo 45: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-propil - pirimidin-4-amina
Figure img0130
Etapa 1: 2-cloro-N-propilpirimidin-4-amina
[00319] A uma solução agitada de 2,4-dicloro pirimidina (0,2 g, 1,34 mmol) em THF seco (10 ml), TEA (0,54 g, 5,36 mmol) e propil amina (0,088 g, 1,34 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 10 h. A mesma foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 70% (0,18 g, óleo incolor). LCMS: (Método A) 172,0 (M + H), Rt. 2,07 min, 99,5% (Máx).
Etapa 2: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-propil- pirimidin-4-amina
[00320] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,2 g, 0,9 mmol) em DMF seco (4,0 ml), 2-cloro-N-propilpirimidin-4-amina (0,18 g, 1,04 mmol) e TEA (0,5 ml, 3,2 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 130 °C durante a noite. A mesma foi depois concentrada e o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (óleo incolor). LCMS: (Método A) 370,0 (M + H), Rt. 2,604 min, 97,37% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,54 min, 99,78% (Máx). Exemplo 46: 4-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin- 2-amina
Figure img0131
[00321] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando o Intermediário 2 e 2-amino-4-cloro- pirimidina. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 328,0 (M + H), Rt. 1,86 min, 97,06% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,81 min, 97,5% (Máx). Exemplo 47: 2-(4-(1-(Benzo[d](1,3)dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N,N- dimetiltiazol-5-carboxamida
Figure img0132
[00322] A uma solução agitada de ácido 2-(4-(1-(benzo[d][1,3] dioxol- 5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (Exemplo 43, Etapa 1, 0,155 g, 0,4 mmol) e HATU (0,206 g, 1,2 mmol) em DMF seco (3 ml), DIPEA (0,1 ml, 0,8 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 30 min na temperatura ambiente. Dimetilamina em THF (0,5 ml, 8,4 mmol) foi depois adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e a mistura bruta resultante foi diluída com EtOAc, lavada com água, solução a 10% de bicarbonato de sódio, salmoura e secada em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto resultante foi purificado por MD Autoprep (Método B) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método B) 389 (M + H), Rt. 5,049 min, 98,02% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,42 min, 98,49% (Máx). Exemplo 48: 2-(4-(1-(Benzo[d](1,3)dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- carboxamida
Figure img0133
[00323] A uma solução de ácido 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)- etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (Exemplo 43, Etapa 1, 0,15 g, 0,4 mmol) em DMF seco (3 ml), HATU (0,206 g, 1,2 mmol) foi adicionado e agitado na temperatura ambiente por 20 min. Amônia em THF (5 ml) e DIPEA (0,14 ml, 0,83 mmol) foram depois adicionados a 0 °C. A mistura de reação resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mesma foi concentrada sob pressão reduzida. EtOAc foi adicionado à mistura resultante e foi lavado com água, solução a 10% de bicarbonato de sódio, salmoura e secado em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método C) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 361,0 (M + H), Rt. 2,01min, 99,2% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,03 min, 98,5% (Máx). Exemplo 49: 2-(4-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1- il)tiazol-4-carboxamida
Figure img0134
Etapa 1: 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1- il)tiazol-4-carboxilato de etila
[00324] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando cloridreto de 2-(piperazin-1-il)tiazol-4- carboxilato de etila (Exemplo 17, Etapa 2, 5,0 g, 20,4 mmol) e o Intermediário 3 (4,97 g, 24 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante. Rendimento: 54% (4,5 g, óleo preto).
Etapa 2: Ácido 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin- 1-il)tiazol-4-carboxílico
[00325] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxilato de etila (4,5 g, 11,1 mmol) em THF (20 ml), 10% de NaOH (50 ml) foram adicionados lentamente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mesma foi concentrada sob vácuo, neutralizada com HCl (2 N em água) até o pH = 6 e extraída com DCM (25 ml). A camada orgânica foi lavada com água (10 ml), salmoura (25 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida produzindo o composto do título (sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 376,0 (M + H), Rt. 2,36 min, 79,7% (Máx).
Etapa 3: 2-(4-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1- il)tiazol-4-carboxamida
[00326] O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 30, usando ácido 2-(4- (1-(2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxílico e NH3 em THF. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 375,0 (M + H), Rt. 2,21 min, 96,1% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,28 min, 96,6% (Máx). Exemplo 50: 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1- il)-N-metiltiazol-4-carboxamida
Figure img0135
[00327] O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 30, usando o ácido 2-(4-(1-(2,3- di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4-carboxílico e MeNH2 em THF. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (óleo amarelo). LCMS: (Método A) 389,0 (M + H), Rt. 2,38 min, 95,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,46 min, 97,7% (Máx). Exemplo 51:2-(4-( 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidino-5-carboxilato de etila
Figure img0136
Etapa 1: 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00328] A uma solução agitada de 1-boc-piperazina (6,0 g, 31,5 mmol) em DMF (50 ml), trietil amina (7 ml, 46,00 mmol) e 5-bromo-2- cloropirimidina (6,3 g, 37,00 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 8 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Água (50 ml) foi adicionada e o produto desejado foi extraído com DCM (150 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (10% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 76% (7 g, branco). LCMS: (Método A) 289,0 (M + H), Rt. 5,19 min, 99,05% (Máx).
Etapa 2: Ácido 2-(4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il)pirimidino-5-carboxílico
[00329] A uma solução agitada de 4-(5-bromopirimidin-2-il)- piperazino-1-carboxilato de terc-butila (5 g, 14,5 mmol) em THF seco (50 ml), n-BuLi (13,5 ml, 21,7 mmol, 1,6 M em THF) foi adicionado às gotas a - 75 °C e agitado por 2 h na mesma temperatura. o gás de CO2 seco foi passado através da mistura de reação por 1 h. A reação foi agitada por 30 min na mesma temperatura e 30 min na temperatura ambiente. A mesma foi esfriada até 0 °C e extinta pelo uso de solução a 10% de cloreto de amônio. O produto foi extraído com DCM (150 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o composto do título foi isolado e usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 55% (2,5 g, óleo amarelo claro). LCMS: (Método A) 308,0 (M + H), Rt. 3,61min, 55,64% (Máx).
Etapa 3: 2-(piperazin-1-il)pirimidino-5-carboxilato de etila
[00330] A uma solução agitada de ácido 2-(4-(terc-butóxi- carbonil)piperazin-1-il)pirimidino-5-carboxílico (2,0 g, 6,0 mmol) em EtOH (250 ml), SOCl2 (1,7 ml, 16,23 mmol) foi adicionado lentamente a 0 °C e a mistura foi agitada a 90 °C por 15 h. A mesma foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 236 (M + H), Rt. 2,14, 49,8 % (Máx).
Etapa 4: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidino-5- carboxilato de etila
[00331] A uma solução agitada de 2-(piperazin-1-il)pirimidino-5- carboxilato de etila (2,5 g, 9,0 mmol), di-isopropil etil amina (5,9 ml, 27,0 mmol) em acetonitrila seca (50 ml), o Intermediário 1 (2,08 g, 11,0 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (50% de EtOAC em éter de petróleo) para produzir o composto do título (sólido amarelo). LCMS: (Método A) 385 (M + H), Rt. 3,23 min, 94,1% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,23 min, 99,14% (Máx). Exemplo 52: (2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin- 5-il)metanol:
Figure img0137
[00332] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral A para o Exemplo 51. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (30% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 343,0 (M + H), Rt. 2,16 min, 95,05% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,11 min, 97,35% (Máx). Exemplo 53: 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzofuran-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidina:
Figure img0138
[00333] A uma solução de 2-(piperazin-1-il)pirimidina (0,8 g, 4,8 mmol), di-isopropiletilamina (3,0 ml, 5,7 mmol) em ACN (20 ml), o Intermediário 5 (1,04 g, 5,7 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mesma foi diluída com água (5 ml) e extraída com DCM (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método B) para produzir o composto do título (sólido branco). LCMS: (Método A) 311,2 (M + H), Rt. 2,511 min, 98,68% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,52 min, 99,82% (Máx). Exemplo 54: N-(4-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-2-il)acetamida
Figure img0139
[00334] A uma solução agitada do Exemplo 46 (0,35 g, 1,0 mmol) em DCM seco (3,5 ml), piridina (0,2 ml, 2,1 mmol), anidrido acético (0,12 ml, 1,3 mmol) e DMAP (0,006 g, 0,5 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 5 h na temperatura ambiente e durante a noite a 50 °C. A mesma foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com HCl (1,5N), água, salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por MD Autoprep (Método C) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 370,2 (M + H), Rt. 1,88 min, 95,01% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,83 min, 98,7% (Máx). Exemplo 55: 1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-(5-nitropiridin-2-il)- piperazina:
Figure img0140
[00335] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,2 g, 2,1 mmol), Et3N (1,2 ml, 8,5 mmol) em DMF seco (5 ml), 2-cloro-5- nitropiridina (0,44 g, 2,8 mmol) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 120 °C por 20 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido amarelo). LCMS: (Método A) 357,0 (M + H), Rt. 2,98 min, 96,03% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,03 min, 95,35% (Máx). Exemplo 56: (R )-2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- metiltiazol-4-carboxamida ou (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)- piperazin-1 -il)-N-metiltiazol-4-carboxamida
Figure img0141
[00336] Os dois enantiômeros do Exemplo 30 foram separados pela HPLC preparativa quiral (Método PG). O primeiro composto de elução tem um Rt. 15,74 min (sólido branco). LCMS: (Método A) 375 (M + H), Rt. 2,35 min, 98,15% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,38 min, 97,08% (Máx), 96,58% (254 nm). HPLC Quiral: (Método E) Rt. 15,74 min, 100,00%. O Exemplo 56 corresponde ao segundo composto de elução, com Rt. 28,85 min (sólido branco). LCMS: (Método A) 375,0 (M + H), Rt. 2,34 min, 99,94% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,37 min, 99,77% (Máx). HPLC Quiral: (Método E) Rt. 28,85 min, 100,00% Exemplo 57: (R)-2-(4-( 1-(2,3-di-hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxin-6-il)etil)- piperazin-1-il)-N-metiltiazol-4-carboxamida ou (S)-2-(4-(1-(2,3-di-hidro- benzo[b] [ 1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)-N-metiltiazol-4-carboxamida
Figure img0142
[00337] Os dois enantiômeros do Exemplo 50 foram separados pela HPLC preparativa quiral (Método PG). O primeiro composto de elução tem um Rt. 16,29 min (sólido amarelo). LCMS: (Método A),389,0 (M + H), Rt. 2,40 min, 99,14% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,36 min, 99,63% (Máx). HPLC Quiral: (Método E) Rt, 16,29 min, 100% (máx). O Exemplo 57 corresponde ao segundo composto de elução, com Rt. 33,49 min (sólido amarelo). LCMS: (Método A),389,0 (M + H), Rt. 2,34 min, 98,58% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,37 min, 99,28% (Máx). HPLC Quiral: (Método E) Rt. 33,49 min, 99,66% (máx). Exemplo 58: 6-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3- amina
Figure img0143
[00338] A uma solução agitada do Exemplo 55 (0,20 g, 5,6 mmol) em metanol (4,0 ml), Pd/C (0,02 g, 10% p/p) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite sob atmosfera de hidrogênio (5 Kg/cm2) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol (10 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por MD Autoprep (Método C) para produzir o composto do título (óleo escuro). LCMS: (Método A) 327,2 (M + H), Rt. 1,85 min, 98,76% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,81 min, 99,66% (Máx). Exemplo 59 e Exemplo 60: (R)-2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)- piperazin-1-il)-N-etiltiazol-5-carboxamida e (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3] dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-etiltiazol-5-carboxamida
Figure img0144
Etapa 1: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- carboxilato de lítio
[00339] A uma solução agitada do Exemplo 27 (1,8 g, 3,86 mmol) em THF (14 ml) MeOH (4 ml) e H2O (2 ml) foi adicionado LiOH.H2O (395 mg, 9,65 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50 °C por 3 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi colocado em suspensão em tolueno e os solventes foram evaporados mais uma vez. Os mesmos foram usados na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 89% (1,5 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 362,0 (M + H), Rt. 2,26 min, 88,6% (Máx).
Etapa 2: (R)-2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- etiltiazol-5-carboxamida e (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)- piperazin-1-il)-N-etiltiazol-5-carboxamida
[00340] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de lítio (500 mg, 1,33 mmol) em DMF (10 ml), DIPEA (0,7 ml, 3,99 mmol), etil amina (2 M em THF, 1 ml, 2,00 mmol) e HATU (607 mg, 1,60 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e diluída com DCM. A mesma foi lavada com água, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante. Ambos os enantiômeros foram separados pela HPLC preparativa quiral (Método PF). Exemplo 59 corresponde ao primeiro composto de elução com um Rt. 17,99 min (sólido branco). LCMS: (Método A) 389,2 (M + H), Rt. 2,47 min, 97,4% (Máx). HPLC: (Método A) Rg. 2,43 min, 99,9% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 17,99 min, 100,00%. Exemplo 60 corresponde ao segundo composto de elução com um Rt. 19,92 min (sólido branco). LCMS: (Método A) 389,0 (M + H), Rt. 2,46 min, 99,3% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,43 min, 99,9% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 19,92min, 100,00%. Exemplo 61: (R)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- N,N- dimetiltiazol-5-carboxamida ou (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)-N,N-dimetiltiazol-5-carboxamida
Figure img0145
[00341] Os dois enantiômeros do Exemplo 47 foram separados pela HPLC preparativa quiral (Método PF). O primeiro composto de elução tem um Rt. 14,07 min (sólido branco). LCMS: (Método A) 389,0 (M + H), Rt. 2,39 min, 99,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,37 min, 99,6% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 14,07 min, 100,00%. Exemplo 61 corresponde ao segundo composto de elução com Rt. 16,06 min (sólido branco). LCMS: (Método A) 389,2 (M + H), Rt. 2,44 min, 95,3% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,37 min, 99,9% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 16,06 min, 99,7%. Exemplo 62: (S)-2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin - 1-il)-N-etiltiazol-5-carboxamida ou (R)-2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)-N-etiltiazol-5-carboxamida
Figure img0146
Etapa 1: 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1- il)tiazol-5-carboxilato de etila
[00342] A uma solução agitada do Intermediário 4 (3,4 g, 11,94 mmol) em DMF seco (50 ml), 2-bromotiazol-5-carboxilato de etila (Exemplo 27, Etapa 1, 2,8 g, 11,94 mmol) e TEA (5,0 ml, 35,82 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 120 °C durante a noite. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título. Rendimento: 64% (3,1 g, sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 404,0 (M + H), Rt. 3,19 min, 96,5% (Máx).
Etapa 2: 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1- il)tiazol-5-carboxilato de lítio
[00343] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para o Exemplo 60, Etapa 1, usando 2-(4-(1-(2,3-di-hidro - benzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de etila como material de partida. O produto resultante foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 86% (2,5 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 376,0 (M + H), Rt. 2,34 min, 97,4% (Máx).
Etapa 3: (S)-2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1- il)-N-etiltiazol-5-carboxamida ou (R)-2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)-N-etiltiazol-5-carboxamida
[00344] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo descrito para o Exemplo 60, Etapa 2, usando 2-(4-(1-(2,3- di- hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de lítio como material de partida. A mistura bruta foi purificada pela cromatografia cintilante seguida por HPLC preparativa quiral (Método PE) para separar ambos os enantiômeros. A primeira fração foi concentrada para dar o Exemplo 62 (Rt. 19,00 min) (sólido branco). LCMS: (Método A) 403,0 (M + H), Rt. 2,50 min, 98,4% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,47 min, 98,2% (Máx). HPLC Quiral: (Método A) Rt. 19,00 min, 100%. O segundo enantiômero teve um Rt. de 29,37 min (sólido branco). LCMS: (Método A) 403,2 (M + H), Rt. 2,51 min, 99,6% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,47 min, 98,9% (Máx). HPLC Quiral: (Método A) Rt. 29,37 min, 100%. Exemplo 63 e Exemplo 64: (R)-2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)etil)piperazin-1-il)-N,N-dimetiltiazol-5-carboxamida e (S)-2-(4-(1-(2,3- di- hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxm-6-il)etil)piperazm-1-il)-N,N-dimetiltiazol-5- carboxamida
Figure img0147
[00345] Os compostos do título foram sintetizados de acordo com o protocolo descrito para o Exemplo 59 e Exemplo 60, Etapa 2, usando 2-(4- (1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- carboxilato de lítio (Exemplo 62, Etapa 2) e dimetil amina como material de partida. A mistura bruta foi purificada pela cromatografia cintilante. Ambos os enantiômeros foram separados pela HPLC preparativa quiral (Método PF). A primeira fração corresponde ao Exemplo 63 (Rt. 17,78 min) (sólido branco). LCMS: (Método A) 403,0 (M + H), Rt. 2,42 min, 99,3% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,41 min, 99,6% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 17,78 min, 100,00%. A segunda fração corresponde ao Exemplo 64 (Rt. 21,09 min) (sólido branco). LCMS: (Método A) 403,0 (M + H), Rt. 2,43 min, 99,8% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,40 min, 99,8% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 21,09 min, 97,38%. Exemplo 65 e Exemplo 66: (R)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)- piperazin-1-il)-N-metiltiazol-5-carboxamida e (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3] dioxol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)-N-metiltiazol-5 -carboxamida
Figure img0148
[00346] Os compostos do título foram sintetizados de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 59 e Exemplo 60 usando metil amina (2M em THF) como reagente. A mistura bruta foi purificada pela cromatografia cintilante seguida por HPLC preparativa quiral (Método PF) para separar os enantiômeros. A primeira fração foi concentrada para dar o Exemplo 65 (sólido branco). LCMS: (Método A) 375,0 (M + H), Rt. 2,23 min, 99,0% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,19 min, 99,6% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 15,48 min, 98,91%.
[00347] A segunda fração foi concentrada para dar Exemplo 66 (sólido branco). LCMS: (Método A) 375,0 (M + H), Rt. 2,23 min, 97,4% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,19 min, 96,9% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 18,44 min, 100,00% Exemplo 67: (2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- il)(morfolino)metanona
Figure img0149
[00348] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 59 e o Exemplo 60 usando morfolina como reagente. Ambos os enantiômeros não foram separados neste exemplo (sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 431,0 (M + H), Rt. 2,41 min, 98,6% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,38 min, 97,1% (Máx). Exemplo 68 e Exemplo 69: (R)-N-(5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida e (S)-N-(5-(4-(1-(benzo [d] [ 1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0150
[00349] A uma solução agitada do Exemplo 41 (0,6 g, 1,8 mmol) em DCM seco (10 ml), anidrido acético (0,22 ml, 2,3 mmol) e DIPEA (0,615 ml, 3,6 mmol) foram adicionados a 0 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mesma foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado pela recristalização seguido pela separação de enantiômero pela SFC. A primeira fração foi coletada como o Exemplo 68 (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 376,0 (M + H), Rt. 2,27 min, 97,4% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,29 min, 98,2% (Máx). Pureza pela HPLC quiral: (Método D) Rt. 24,02 min, 99,3% (Máx). A segunda fração foi coletada como Exemplo 69 (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 376,0 (M + H), Rt. 2,28 min, 95,8% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,29 min, 97,1% (Máx). Pureza pela HPLC quiral: (Método D) Rt. 26,57 min, 97,5% (Máx). Exemplo 70: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin- 5-amina
Figure img0151
Etapa 1: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4- nitropirimidina
[00350] A uma solução agitada do Intermediário 2 (1 g, 4,2 mmol) em DMF seco (10 ml), Et3N (2,3 ml, 16,8 mmol) e 2-cloro-5-nitropirimidina (0,74 g, 4,6 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 120 °C por 20 h. A mesma foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada em anidro Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (sólido amarelo). LCMS: (Método A) 358,0 (M + H), Rt. 3,00 min, 94,23% (Máx).
Etapa 2: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- amina
[00351] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)-4-nitropirimidina (0,70 g, 1,9 mmol) em metanol (14 ml), Pd/C (0,07 g, 10% p/p) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (5 kg/cm2) durante a noite na temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol. O filtrado foi secado em anidro Na2SO4 e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido amarelo). LCMS: (Método A) 328,2 (M + H), Rt. 1,91 min, 96,83% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,88 min, 95,85% (Máx). Exemplo 71: (R)-2-(4-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)- piperazin-1-il)-N-(2-(dimetilamino)etil)-N-metiltiazol-5-carboxamida ou (S)- 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)-N-(2- (dimetilamino) etil)-N-metiltiazol-5-carboxamida
Figure img0152
[00352] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 62, usando N,N,N trimetil etileno diamina como reagente. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, seguida por HPLC preparativa quiral usando (Método PF) para separar ambos os enantiômeros. O primeiro composto de elução tem Rt. 14,56 min (óleo marrom claro). LCMS: (Método A) 460,2 (M + H), Rt. 2,12 min, 95,2% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,02 min, 96,9% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 14,56 min, 97,43%. O segundo composto de elução corresponde ao Exemplo 71 (Rt. 16,81 min) (óleo marrom claro). LCMS: (Método A) 460,2 (M + H), Rt. 2,13 min, 95,4% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,03 min, 97,5% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 16,81 min, 98,36%. Exemplo 72:N-(2-(4-(1 -(benzo [d][1,3] dioxol-5 -il)etil)piperazin-1 - il)pirimidin-5-il)acetamida
Figure img0153
[00353] A uma solução agitada do Exemplo 70 (180 mg, 0,54 mmol) em piridina seca (1,35 ml), anidrido acético (0,06 ml, 0,65 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante a noite. A mesma foi diluída com acetato de etila (100 ml) e lavada com HCl (1,5 N), água, salmoura e secada em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido amarelo). LCMS: (Método A) 370,2 (M + H), Rt. 2,30 min, 94,42% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,22 min, 95,29% (Máx). Exemplo 73: (2-(4-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin- 1- il)tiazol-5-il)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona
Figure img0154
Etapa 1: 1-(2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1- il)tiazol-5-carbonil)piperidin-4-ona
[00354] O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 62 usando piperidino-4-ona, cloridreto, mono hidreto como material de partida (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 457,0 (M + H), Rt. 2,42 min, 90,5% (Máx).
Etapa 2: (2-(4-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1- il)tiazol-5-il)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona
[00355] A uma solução agitada de 1-(2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo [b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carbonil)piperidin-4-ona (480 mg, 1,0 mmol) em MeOH seco (100 ml), NaBH4 (59 mg, 1,5 mmol) foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mesma foi depois concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi dissolvido em DCM, lavado com água, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para se obter o composto do título. Rendimento: 69% (325 mg, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 459,0 (M + H), Rt. 2,32 min, 95,8% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,33 min, 97,7% (Máx). Exemplo 74 e Exemplo 75: (R)-(2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6- il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)(4-metilpiperazm-1-il)metanona e (S)-(2-(4- (1-(2,3-di-hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)(4- metilpiperazin-1 -il)metanona
Figure img0155
[00356] Os compostos do título foram sintetizados de acordo com o mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 62, usando N- metil piperazina como material de partida. A mistura bruta foi purificada pela cromatografia de coluna seguida por HPLC preparativa quiral usando (Método PF) para separar ambos os enantiômeros. A primeira fração de elução foi concentrada para dar o Exemplo 74 (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 458,2 (M + H), Rt. 2,02 min, 99,2% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,01 min, 99,7% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 14,95 min, 98,36%. A segunda fração de elução foi concentrada para dar o Exemplo 75 (óleo marrom claro). LCMS: (Método A) 458,2 (M + H), Rt. 2,02 min, 98,3% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,01 min, 99,2% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 17,10 min, 97,39%. Exemplo 76: N-(5-(4-(1-(3,4-difluorofeml)etil)piperazm-1-il)-1,3,4-tia- diazol-2-il)acetamida
Figure img0156
Etapa 1: 1-(3,4-Difluorofenil)etan-1-ol
[00357] A uma solução agitada de 1-(3,4-difluorofenil)etan-1-ona (2,0 g, 12,81 mmol, Combi Blocks) em MeOH seco (40,0 ml), borohidreto de sódio (0,58 g, 15,32 mmol, Loba chemie) foi adicionado às porções a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água, solução de salmoura, secada em sulfato de sódio anidro e concentrada para produzir o composto do título. Rendimento: 98% (2,0 g, líquido incolor).
Etapa 2: 4-(1-cloroetil)-1,2-difluorobenzeno
[00358] A uma solução agitada de 1-(3,4-difluorofenil)etan-1-ol (2,0 g, 12,64 mmol) em DCM seco (100,0 ml), cloreto de tionila (1,9 ml, 34,81 mmol, Spectrochem) foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto resultante foi levado como tal para a etapa seguinte. Rendimento: 90% (2,0 g, líquido incolor).
Etapa 3: N-(5-(4-(1-(3,4-difluorofenil)etil)piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol-2- il)acetamida
[00359] O composto do título foi sintetizado usando-se o procedimento geral D, usando 4-(1-cloroetil)-1,2-difluorobenzeno e o Intermediário 7 como materiais de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (sólido branco amarelado). ). LCMS: (Método A) 368,0 (M + H), Rt. 2,48 min, 97,02% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,51 min, 98,31% (Máx). Exemplo 77 e Exemplo 78: (R)-N-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)- piperazin-1-il)pirimidin-5-il)acetamida e (S)-N-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3] dioxol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5 -il)acetamida
Figure img0157
[00360] O Exemplo 72 foi submetido à HPLC preparativa quiral (Método PD). A primeira fração de elução foi concentrada, produzindo o Exemplo 77 (sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 370,2 (M + H), Rt. 2,33 min, 99,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,24 min, 99,7% (Máx). HPLC Quiral: (Método F) Rt. 31,24 min, 99,05%. A segunda fração de elução foi concentrada, produzindo o Exemplo 78 (sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 370,2 (M + H), Rt. 2,31 min, 99,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,25 min, 99,8% (Máx). HPLC Quiral: (Método F) Rt. 21,26 min, 100,00%. Exemplo 79: 4-((2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)t- iazol- 5 -il)metil)morfolina
Figure img0158
Etapa 1: (2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- il)metanol
[00361]A uma solução agitada do Exemplo 27 (6,0 g, 16,4 mmol) em THF seco (70 ml), Super hidreto (65 ml, 65,0 mmol) foi adicionado lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (10% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (sólido branco). LCMS: (Método A) 348,0 (M + H), Rt. 1,95min, 97,02% (Máx).
Etapa 2: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-5- (clorometil)tiazol
[00362] A uma solução agitada de (2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)metanol (4,0 g, 11,5 mmol) em DCM (50 ml), SOCl2 (1,6 ml, 23,0 mmol) foi adicionado lentamente a 0 °C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mesma foi concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi levado para a etapa de reação seguinte sem outra purificação. Rendimento: 96% (4,8 g, Sólido amarelo). LCMS: (Método A) 363 (M + H), Rt. 2,49 min, 86,01% (Máx).
Etapa 3: 4-((2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- il)metil)morfolina
[00363] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)-5-(clorometil)tiazol (0,8 g, 2,0 mmol) em seco ACN (20 ml), DIPEA (1,8 ml, 8,0 mmol) e morfolina (0,22 ml, 2,4 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com água. A mesma foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (10% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 418,0 (M + H), Rt. 1,99 min, 97,82% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,78 min, 95,19% (Máx). Exemplo 80: N-((2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- tiazol- 5-il)metil)-N-metilacetamida:
Figure img0159
Etapa 1: 1-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- il)- N-metilmetanamina:
[00364] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)-5-(clorometil)tiazol (Exemplo 79, Etapa 3, 1,2 g, 3,1mmol) em seco ACN (20 ml), DIPEA (2,3 ml, 12,4 mmol) e metil amina (5,0 ml, 9,3 mmol, 2 M em THF) foram adicionados às gotas. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mesma foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (10% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (sólido amarelo). LCMS: (Método A) 362,0 (M + H), Rt. 1,96 min, 25,6% (Máx).
Etapa 2: N-((2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- il)metil)-N-metilacetamida
[00365] A uma solução agitada de 1-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol- 5- il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)-N-metilmetanamina (0,1 g, 0,27 mmol), DIPEA (0,3 ml, 0,8 mmol) em DCM seco (10 ml), anidrido acético (0,3 ml, 0,8 mmol) foi adicionado às porções e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 h. A mesma foi extinta com água (10 ml) e extraída com acetato de etila (25 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (10% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 403,0 (M + H), Rt. 2,19 min, 97,19% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,14 min, 98,5% (Máx). Exemplo 81: (R )-(2-(4-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)- piperazin-1-il)tiazol-5-il)(4-hidroxipiperidin-1-il)metanona ou (S)-(2-(4-(1- (2,3-Di-hidrobenzo[b] [ 1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)(4- hidroxipiperidin-1 -il)metanona
Figure img0160
[00366] Os dois enantiômeros do Exemplo 73 foram separados pela HPLC preparativa quiral, (Método PH). O primeiro composto de elução tem Rt. 32,84 min (sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 459,0 (M + H), Rt. 2,32 min, 95,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,21 min, 94,4% (Máx). HPLC Quiral: (Método B) Rt. 32,84 min, 100%. O segundo composto de elução foi isolado como Exemplo 81 com Rt. 36,77 min (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 459,0 (M + H), Rt. 2,32 min, 98,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,23 min, 99,8% (Máx). HPLC Quiral: (Método B) Rt. 36,77 min, 94,52%. Exemplo 82: N-(5-(4-(1-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4- tiadiazol- 2-il)acetamida
Figure img0161
[00367] A uma solução agitada do Intermediário 7 (0,4 g, 1,52 mmol) em seco ACN (10 ml), DIPEA (0,9 ml, 4,9 mmol) e o Intermediário 6 (0,29 g, 1,52 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. A mistura resultante foi dissolvida em acetato de etila (70 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml), secada em sulfato de sódio anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido laranja). LCMS: (Método A) 384,2 (M + H), Rt. 1,87 min, 98,4% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,76 min, 99,0% (Máx). Exemplo 83: 6-(1-(4-(pirimidm-2-il)piperazm-1-il)etil)qumoxalma
Figure img0162
[00368] A uma solução agitada de cloridreto de 2-(piperazin-1- il)pirimidina (0,25 g, 1,52 mmol) em seco ACN (10 ml), DIPEA (0,9 ml, 4,9 mmol) e o Intermediário 6 (0,29 g, 1,52 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 80 °C por 16 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. A mistura bruta foi dissolvida em acetato de etila (70 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml) e secada em sulfato de sódio anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido laranja). LCMS: (Método A) 321,0 (M + H), Rt. 2,01 min, 98,45% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,92 min, 99,1% (Máx). Exemplo 84: (2-(4-( 1-(benzo[d] [ 1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4- il)metanamina
Figure img0163
Etapa 1: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4- (clorometil)tiazol
[00369] A uma solução agitada do Exemplo 29 (1 g, 2,88 mmol) em DCM seco a 0 °C, cloreto de tionila (0,4 ml, 8,64 mmol, spectrochem) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mesma foi depois concentrada e o produto bruto resultante foi usado sem outra purificação. Rendimento: quantitativo (1,2 g, sólido rosa). LCMS: (Método A) 362,0 (M-H), Rt. 2,45 min, 77,9% (Máx). Etapa 2: 4-(azidometil)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1- il)tiazol
[00370] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)-4-(clorometil)tiazol (1,2 g, 3,28 mmol) em DCM seco a 0 °C, azida de sódio (0,32 g, 4,9 mmol, spectrochem) foi adicionada em porção. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C por 12 h. A mesma foi depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (50 ml), lavado com água (15 ml) e secado em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi usado sem outra purificação. Rendimento: (1,1 g, líquido incolor). LCMS: (Método A) 373,0 (M + H), Rt. 2,96 min, 78,9% (Máx). Etapa 3: (2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-4- il)metanamina
[00371] A uma solução agitada de 4-(azidometil)-2-(4-(1-(benzo- [d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol (1,1 g, 2,95 mmol) em THF (18 ml) e água (2 ml), trifenilfosfina (1,16 g, 4,4 mmol, spectrochem) foi adicionada em porção e a mistura resultante foi aquecida a 60 °C por 12 h. A mistura de reação foi concentrada em um vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (25 ml), lavado com água (10 ml) e secado em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método B) (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 347,0 (M + H), Rt. 2,59 min, 98,65% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,86 min, 98,9% (Máx). Exemplo 85: N-((2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- tiazol- 4-il)metil)acetamida
Figure img0164
[00372] A uma solução do Exemplo 84 (0,08 g, 0,23 mmol) em diclorometano seco (5 ml), piridina (0,01 ml, 0,11 mmol, spectrochem) e anidrido acético (0,01 ml, 0,11 mmol, spectrochem) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 12 h. A mesma foi concentrada. O resíduo bruto foi dissolvido em DCM (15 ml), lavado com água (5 ml) e secado em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método C) (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 389,2 (M + H), Rt. 2,02 min, 94,37% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,94 min, 92,8% (Máx). Exemplo 86: N-(5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol- 2- il)acetamida
Figure img0165
Etapa 1: 5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-2- amina
[00373] O composto do título foi sintetizado seguindo o procedimento geral D, usando o Intermediário 2 e 2-amino-5-bromo tiazol, sal de bromidreto como materiais de partida. Rendimento: 66% (0,85 g, sólido preto). LCMS: (Método A) 333,0 (M + H), Rt. 1,99 min, 57,8% (Máx).
Etapa 2: N-(5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-2- il)acetamida
[00374] O composto do título foi sintetizado por intermédio do mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 44, usando 5-(4-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-2-amina como material de partida (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 375,0 (M + H), Rt. 2,49 min, 97,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,41 min, 97,5% (Máx). Exemplo 87: N-(2-(4-(1-(3,4-Diclorofenil)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-il)- acetamida
Figure img0166
[00375] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral D, usando o Intermediário 22 e o Intermediário 2 como materiais de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna (sólido amarelo), LCMS: (Método A) 399,0 (M + H), Rt. 3,26 min, 97,0% (Máx), 96,7% (220nm). HPLC: (Método A) Rt. 3,16 min, 97,5% (Máx). Exemplo 88: N-(5-(4-(1-(4-cloro-3-metoxifenil)etil)piperazin-1-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0167
Etapa 1: 4-cloro-N,3-dimetóxi-N-metilbenzamida
[00376] A uma solução agitada de ácido 4-cloro-3-metóxi benzóico (2 g, 10,7 mmol) em DCM seco (20 ml), trietilamina (4,4 ml, 32,1 mmol), N,O- dimetilhidroxilamina, cloridreto (1,15 g, 11,7 mmol), anidrido propilfosfônico (T3P) foram adicionados sucessivamente a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mesma foi diluída com acetato de etila (50 ml), lavada com água e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (40 % de EtOAc em Hexano), produzindo o composto do título. Rendimento: 73% (1,8 g, líquido marrom claro). LCMS: (Método A) 230,0 (M + H), Rt. 3,43 min, 94,92% (Máx).
Etapa 2: 1-(4-cloro-3-metoxifenil)etan-1-ona
[00377] A uma solução agitada de 4-cloro-N,3-dimetóxi-N- metilbenzamida (2 g, 8,70 mmol) em tetra-hidrofurano seco (20 ml), brometo de metil magnésio (3 M em Et2O, 5,8 ml, 17,4 mmol) foi adicionado às gotas a 0 °C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mesma foi extinta com a solução saturada de cloreto de amônio (10 ml) e extraída com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (15 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (45% de EtOAc em Hexano) para produzir o produto do título (sólido branco).
Etapa 3: 1-(4-cloro-3-metoxifenil)etan-1-ol
[00378] O composto do título foi sintetizado de acordo com o procedimento geral A partindo com o 1-(4-cloro-3-metoxifenil)etan-1-ona. O produto bruto resultante foi usado sem outra purificação. Rendimento: 98% (0,44 g, sólido branco).
Etapa 4: 1-cloro-4-(1-cloroetil)-2-metoxibenzeno
[00379] O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral B, partindo com o 1-(4-cloro-3-metoxifenil)etan-1-ol. O produto bruto resultante foi usado sem outra purificação. Rendimento: 88% (0,3 g, líquido incolor).
Etapa 5: N-(5-(4-(1-(4-cloro-3-metoxifenil)etil)piperazin-1-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida
[00380] O composto do título foi sintetizados pelo seguinte procedimento geral D, usando 1-cloro-4-(1-cloroetil)-2-metoxibenzeno e o Intermediário 2 como materiais de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (8% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 396,0 (M + H), Rt. 2,86 min, 98,8% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,83 min, 98,9% (Máx). Exemplo 89: (R )-N-(5-(4-(1-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida ou (S)-N-(5-(4-( 1-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1- il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0168
[00381] Os dois enantiômeros do Exemplo 82 foram separados pela HPLC preparativa quiral (Método PF). O primeiro composto de elução tem um tempo de retenção de 15,34 min (Método D) (sólido amarelo). LCMS: (Método B) 384,2 (M + H), Rt. 1,88 min, 99,56% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,77 min, 98,74% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 15,34 min, 99,77%. O segundo composto de elução corresponde ao Exemplo 89 (sólido amarelo). LCMS: (Método B) 384,2 (M + H), Rt. 1,88 min, 99,62% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,77 min, 99,50% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 17,11 min, 99,08%. Exemplo 90: 2-(4-(1-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- carboxilato de etila
Figure img0169
[00382] A uma solução agitada do Intermediário 6 (0,5 g, 2,6 mmol) em seco ACN (18 ml), trietilamina (2,1 ml, 13,0 mmol, Spectrochem) e o Intermediário 8 (1,08 g, 3,8 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C por 12 h. A mesma foi concentrada, diluída com DCM (50 ml), lavada com água (20 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (4% metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 58% (0,6 g, sólido branco). LCMS: (Método A) 398,2 (M + H), Rt. 2,61 min, 98,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,64 min, 99,4% (Máx). Exemplo 91: 7-(1-(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)quinolina
Figure img0170
[00383] A uma solução agitada de 2-(piperazin-1-il)pirimidina (0,17g, 1,03 mmol) em DMF seco (10 ml), DIPEA (0,6 ml, 3,13 mmol) e o Intermediário 9 (0,2 g, 1,03 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. A mistura resultante foi diluída em EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 320,2 (M + H), Rt. 1,65 min, 99,0% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,56 min, 98,7% (Máx). Exemplo 92: N-metil-2-(4-(1-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- carboxamida
Figure img0171
Etapa 1: Ácido 2-(4-(1-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- carboxílico
[00384] A uma solução agitada do Exemplo 90 (0,5 g, 1,25 mmol) em dioxano (5 ml), NaOH (10% em água, 2 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 h. A mesma foi neutralizada com solução 5 N de HCl (25 ml) e extraída com DCM (20 ml). A fase orgânica foi secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi usado sem outra purificação. Rendimento: 50% (0,2 g, óleo incolor). LCMS: (Método B) 370,0 (M + H), Rt. 1,90 min, 67,5% (Máx).
Etapa 2: N-metil-2-(4-(1-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5- carboxamida
[00385] A uma solução agitada de ácido 2-(4-(1-(quinoxalin-6-il)- etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxílico (0,2 g, 0,5 mmol) em DCM (10 ml), DIPEA (0,5 ml, 2,0 mmol), metil amina (2 M em THF, spectrochem, 0,03 ml, 1,00 mmol) e HATU (0,29g, 0,7 mmol, spectrochem) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo, diluída com DCM (25 ml), lavada com água, salmoura e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir produto do título puro. Rendimento: 50% (100 mg, de sólido branco). LCMS: (Método A) 383,2 (M + H), Rt. 1,86 min, 99,1% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,73 min, 99,3% (Máx). Exemplo 93: N-(2-(4-(1-(qumoxalm-6-il)etil)piperazm-1-il)pirimidm-5- il)acetamida
Figure img0172
[00386] A uma solução agitada do Intermediário 10 (0,66 g, 2,6 mmol) em DMF seco (10 ml), trietilamina (1,4 ml, 10,4 mmol, Spectrochem) e o Intermediário 6 (0,5 g, 2,6 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C por 12 h. A mesma foi concentrada e o resíduo resultante foi diluído com DCM (25 ml), lavado com água (10 ml) e secado em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método B) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 378,3 (M + H), Rt. 1,71 min, 99,83% (Máx). HPLC: (Método A) Rt 1,80 min, 99,66% (Máx). Exemplo 94: 6-(1-(4-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)- quinoxalina
Figure img0173
[00387] A uma solução agitada de cloridreto de 2-(piperazin-1-il)-4- (trifluorometil)pirimidina (699 mg, 2,6 mmol) em DMF (10 ml), TEA (1,4 ml, 10,38 mmol) e o Intermediário 6 (500 mg, 2,6 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 90 °C durante a noite. A mesma foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (15 ml), lavado com água (10 ml) e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 389,30 (M + H), Rt. 3,09 min, 99,40% (Máx). HPLC: (Método A) Rt 3,07 min, 99,89% (Máx). Exemplo 95: (S )-7-(1-(4-(pirimidm-2-il)piperazm-1-il)etil)qumolona ou (R )7-(1 -(4-(pirimidin-2-il)piperazin-1 -il)etil)quinolina
Figure img0174
[00388] A uma solução agitada de 1-(2-pirimidilpiperazino) (1,11 g, 6,8 mmol) em DMF seco (20 ml), DIPEA (3,66 ml, 20,28 mmol) e o Intermediário 9 (1,3 g, 6,8 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mesma foi concentrada sob vácuo e o resíduo bruto foi dissolvido em EtOAc (60 ml), lavado com água (20 ml) e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante seguida por HPLC preparativa quiral (Método PF) para separar ambos os enantiômeros. Exemplo 95 corresponde à segunda fração de elução (sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 320,2 (M + H), Rt. 1,63 min, 99,56% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,54 min, 99,3% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt 12,96 min, 100%. Exemplo 96: N-(2-(4-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,41dioxin-6-il)etil)-piperazin- 1-il)pirimidin-5-il)acetamida
Figure img0175
[00389] A uma solução agitada do Intermediário 10 (320 mg, 1,24 mmol) em ACN seco (5 ml), DIPEA (3,66 ml, 20,28 mmol) e o Intermediário 3 (270 mg, 1,36 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. A mesma foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em EtOAc (30 ml), lavado com água (10 ml) e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 384,2 (M + H), Rt. 2,27 min, 99,82% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,26 min, 98,35% (Máx). Exemplo 97: N-(5-(4-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[bin,41dioxin-6-il)etil)- piperazin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0176
[00390] O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento como Exemplo 96, usando o Intermediário 7 e o Intermediário 3 como materiais de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante seguido por MD Autoprep (Método B) para dar o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 390,0 (M + H), Rt. 2,39 min, 98,62% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,27 min, 97,05% (Máx). Exemplo 98: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- metilpirimidino-5 -carboxamida
Figure img0177
Etapa 1: 2-(metiltio)pirimidino-5-carboxilato de etila
[00391] A uma solução agitada de 4-cloro-(2-metil tio pirimidina)-5- carboxilato de etila (10 g, 42,9 mmol) em THF/ água (8:2, 100 ml), pó de zinco (14,0 g, 0,21 mmol) seguido por t-BuOH (2 ml) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante a noite. A conclusão de reação foi monitorada pela LCMS. A mistura foi filtrada através de celite e evaporada sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano (100 ml), lavado com água (50 ml) e secado em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método B) (líquido incolor). LCMS: (Método A) 199,0 (M + H), Rt. 3,50 min, 99,7% (Máx).
Etapa 2: 2-(metilsulfonil)pirimidino-5-carboxilato de etila
[00392] A uma solução agitada de 2-(metiltio)pirimidino-5- carboxilato de etila (2,8 g, 14,2 mmol) em tetra-hidrofurano a 0 °C, ácido 3- cloroperbenzóico (7,8 g, 60,7 mmol, spectrochem) foi adicionado e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mesma foi concentrada. DCM foi adicionado e foi lavado com água (25 ml) e solução a 10% de bicarbonato de sódio (20 ml) e secado em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o produto do título. Rendimento: 50,7 % (1,65 g, sólido branco amarelado), LCMS: (Método A) 230,9 (M + H), Rt. 2,33 min, 97,48% (Máx).
Etapa 3: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidino-5- carboxilato de etila
[00393] A uma solução agitada do Intermediário 2 (1,87 g, 6,94 mmol) em acetonitrila seca, carbonato de potássio (2,87 g, 20,8 mmol, spectrochem) e 2-(metilsulfonil)pirimidino-5-carboxilato de etila foram adicionados e a mistura resultante foi na temperatura ambiente por 12 h. A mesma foi filtrada através de celite e concentrada. O diclorometano (25 ml) foi adicionado e a solução foi lavada com água, salmoura e secada em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido branco), LCMS: (Método A) 385,2 (M + H), Rt. 3,22 min, 98,88% (Máx).
Etapa 4: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidino-5- carboxilato de lítio
[00394] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)pirimidino-5-carboxilato de etila (0,9 g, 2,34 mmol) em MeOH (2 ml), Mistura de THF (7 ml) e água (1 ml), hidróxido de lítio (0,24 g, 5,85 mmol, spectrochem) foi adicionado a 0 °C. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 12 h. A mesma foi concentrada e o produto bruto foi usado sem outra purificação. Rendimento: 90% (0,52 g, sólido branco amarelado).LCMS: (Método A) 357,0 (M + H), Rt. 2,38 min, 99,21% (Máx).
Etapa 5: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-metil- pirimidino-5-carboxamida
[00395] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)pirimidino-5-carboxilato de lítio (300 mg, 0,82 mmol) em DMF seco (5 ml), metil amina (0,09 ml, 0,988 mmol, 2 M em THF), DIPEA (0,45 ml, 2,47 mmol) e HATU (471 mg, 1,29 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 12 h. A mesma foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi diluído com DCM (20 ml), lavado com água (15 ml) e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método B) para dar o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 370,2 (M + H), Rt. 2,24 min, 97,69% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,19 min, 99,52% (Máx). Exemplo 99: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N,N- dimetilpirimidino-5-carboxamida
Figure img0178
[00396] O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo protocolo como o Exemplo 98, usando dimetil amina (2 M em THF) como reagente. O produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método B) para produzir o composto do título (sólido branco). LCMS: (Método A) 384,0 (M + H), Rt. 2,51 min, 99,94% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,35 min, 99,85% (Máx). Exemplo 100: N-(5-(4-(1-(4-cloroquinolin-7-il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0179
[00397] A uma solução agitada do Intermediário 7 (231 mg, 0,88 mmol) em ACN seco (10 ml), DIPEA (0,5 ml, 2,64 mmol) e o Intermediário 12 (200 mg, 0,88 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante a noite. A mesma foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi diluído com DCM (25 ml), lavado com água (10 ml), salmoura (10 ml) e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método B) para dar o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 417,0 (M + H), Rt. 2,35 min, 96,55% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,31 min, 96,43% (Máx). Exemplo 101: N-(2-(4-(1-(4-cloroquinolin-7-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin - 5-il)acetamida
Figure img0180
[00398] O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo protocolo como descrito para a síntese do Exemplo 100, usando o Intermediário 10 e o Intermediário 12 como materiais de partida. O produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método B) para dar o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 411,0 (M + H), Rt. 2,35 min, 97,54% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,29 min, 98,92% (Máx). Exemplo 102: 6-(1-(4-(5-Metilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)quinoxalina
Figure img0181
[00399] A uma solução agitada do Intermediário 11 (600 mg, 2,16 mmol) em DMF seco (10 ml), TEA (1,2 ml, 8,66 mmol) e 2-cloro-5- metilpirimidina (280 mg, 2,16 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante a noite. A mesma foi concentrada sob vácuo e a mistura bruta resultante foi diluída com EtOAc (40 ml), lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 335,2 (M + H), Rt. 2,14 min, 99,24% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,21 min, 99,26% (Máx). Exemplo 103: 6-(1-(4-(5-etilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)quinoxalina
Figure img0182
[00400] O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo protocolo como descrito para a síntese do Exemplo 102, usando o Intermediário 11 e a 2-cloro-5-etilpirimidina como materiais de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 349,2 (M + H), Rt. 2,47 min, 98,68% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,47 min, 99,26% (Máx). Exemplo 104: (S)-6-(1-(4-(5-(trifluorometil)pirimidm-2-il)piperazm-1-il)- etil)quinoxalina ou (R)-6-(1-(4-(5-(trifluorometil)pirimidm-2-il)piperazm- 1- il)etil)quinoxalina
Figure img0183
[00401] A uma solução agitada de cloridreto de 2-(piperazin-1-il)-5- (trifluorometil)pirimidina (500 mg, 1,86 mmol) em DMF seco (10 ml), TEA (1,3 ml, 5,58 mmol) e o Intermediário 6 (394 mg, 2,05 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi diluído com EtOAc (30 ml), lavado com água (10 ml), salmoura (10 ml) e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante seguida por HPLC preparativa quiral (Método PJ) para separar ambos os enantiômeros. A segunda fração de elução foi concentrada para dar o composto do título (sólido marrom claro). HPLC: (Método A) Rt. 2,99min, 99,71% (Máx). HPLC Quiral: (Método F) Rt 17,91min, 99,63%. Exemplo 105: N-(5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 1,3,4- tiadiazol-2-il)propionamida
Figure img0184
[00402] A uma solução agitada do Exemplo 41 (310 mg, 1,2 mmol) em DCM seco (10 ml), TEA (0,4 ml, 2,78 mmol) e cloreto de propionila (94 mg, 1,02 mmol) foram adicionados a 0 °C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (sólido branco). LCMS: (Método A) 390,0 (M + H), Rt. 2,57 min, 99,27% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,48 min, 99,7% (Máx). Exemplo 106: N-(5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 1,3,4- tiadiazol-2-il)butiramida
Figure img0185
[00403] O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo protocolo como descrito para a síntese do Exemplo 105, usando cloreto de butirila como agente de acilação. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante seguida por MD Autoprep (Método B) para dar o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 404,2 (M + H), Rt. 2,81 min, 97,58% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,84 min, 99,12% (Máx) Exemplo 107: N-(5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 1,3,4- tiadiazol-2-il)isobutiramida
Figure img0186
[00404] O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo protocolo como descrito para a síntese do Exemplo 105, usando cloreto de isobutirila como agente de acilação. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (sólido branco). LCMS: (Método A) 404,2 (M + H), Rt. 2,82 min, 98,33% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,75 min, 99,73% (Máx). Exemplo 108: N-(5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 1,3,4- tiadiazol-2-il)ciclopropanocarboxamida
Figure img0187
[00405] O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo protocolo como descrito para a síntese do Exemplo 105, usando cloreto de ciclopropano carbonila como agente de acilação. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante seguida por MD Autoprep (Método B) para dar o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 402,2 (M + H), Rt. 2,63 min, 99,66% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,66 min, 99,76% (Máx). Exemplo 109: 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin- 1- il)-N-metiltiazol-5 -carboxamida
Figure img0188
[00406] A uma solução agitada de 2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzo- [b][1,4]dioxin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazol-5-carboxilato de lítio (0,7 g, 18,37 mmol, Exemplo 62, Etapa 2) em DMF seco (7 ml), metil amina (2 M em THF, 1,3 ml, 27,55 mmol), HATU (0,83 g, 22,0 mmol) e DIPEA (0,9 ml, 55,1 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. Água (15 ml) foi adicionada à mistura resultante e foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método B) para produzir o composto do título como sólido branco amarelado. LCMS: (Método A) 389,2 (M + H), Rt. 2,26 min, 97,94% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,23 min, 98,53% (Máx). Exemplo 110: N-(5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 1,3,4- tiadiazol-2-il)-4-clorobenzamida
Figure img0189
[00407] A uma solução agitada do Exemplo 41 (0,40 g, 1,2 mmol) em DCM seco (10 ml), TEA (0,4 ml, 0,45 mmol) e cloreto de 4-clorobenzoíla (0,28 g, 1,65 mmol) foram adicionados a 0 °C e a mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mesma foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 471,1 (M + H), Rt. 3,59 min, 98,8% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,56 min, 98,7% (Máx). Exemplo 111: 5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-(4- clorobenzil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure img0190
[00408] A uma solução agitada do Exemplo 41 (0,3 g, 0,90 mmol) em 1,2-dicloroetano seco (3 ml), isopropóxido de titânio (0,8 ml, 2,71 mmol) e 4- clorobenzaldeído (0,19 g, 1,35mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi submetida ao refluxo por 8 h. A mesma foi esfriada até 0 °C e borohidreto de sódio (0,17 g, 4,51mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mesma foi concentrada e água (15 ml) foi adicionada ao produto bruto resultante. O mesmo foi extraído com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método B) para produzir o composto do título como sólido branco amarelado. LCMS: (Método B) 458,0 (M + H), Rt. 6,16 min, 96,93% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,21 min, 96,02% (Máx). Exemplo 112: 5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-etil- 1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure img0191
[00409] O composto do título foi sintetizado seguindo o mesmo procedimento como o Exemplo 111, usando acetaldeído (0,17 ml, 1,35 mmol) como material de partida. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título como sólido branco amarelado. LCMS: (Método A) 362,0 (M + H), Rt. 2,01 min, 96,31% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,98 min, 94,56% (Máx). Exemplo 113: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina
Figure img0192
[00410] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,3 g, 11,15 mmol) em NMP seco (3 ml), DIPEA (0,8 ml, 44,6 mmol) e 2-cloro-7H- pirrolo[2,3- d]pirimidina (0,17 g, 11,15 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 220 °C por 6 h em microonda. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (30 ml), lavada com água (10 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto que foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método B) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado), LCMS: (Método A) 352,2 (M + H), Rt2,10 min, 99,36% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,01 min, 99,36% (Máx). Exemplo 114: N-(5-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0193
[00411] A uma solução agitada do Intermediário 7 (0,5 g, 1,9 mmol) em DMF (5 ml), DIPEA (0,99 ml, 5,6 mmol) e o Intermediário 17 (0,374 g, 1,9 mmol) foram adicionados de 0 a 5 °C. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi evaporada a 50 °C sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica lavada com água (10 ml), solução de salmoura (10 ml) e secada em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (5 a 8% de MeOH em DCM) para dar o composto do título (sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 389,0 (M + H), Rt. 2,17min, 99,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt 2,04 min, 99,2% (Máx). Exemplo 115: N-(5-(4-(1-(quinolin-7-il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4-tiadiazol- 2- il)acetamida
Figure img0194
[00412] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo usado para o Exemplo 114, usando o Intermediário 7 (0,39 g, 2,05 mmol) e o Intermediário 9 (0,5 g, 2,6 mmol) como materiais de partida. O produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método B) para produzir o composto do título como sólido branco. LCMS: (Método B) 383,0 (M + H), Rt. 4,4 min, 96,3% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 4,3 min, 95,4% (Máx). Exemplo 116: N-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin- 5- il)acetamida
Figure img0195
[00413] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo usado para o Exemplo 114, usando o Intermediário 10 (0,5 g, 1,9 mmol) e o Intermediário 17 (0,383 g, 1,9 mmol) como materiais de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (7% de MeOH em DCM) seguida por MD Autoprep HPLC (Método B) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 383,0 (M + H), Rt. 2,17 min, 93,53% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,05 min, 94,64% (Máx). Exemplo 117: N-(5-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0196
[00414] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo usado para o Exemplo 114, usando o Intermediário 7 (0,5 g, 1,9 mmol) e o Intermediário 18 (0,418 g, 1,9 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (5 a 8% de MeOH em DCM) para dar o composto do título (sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 412,3 (M + H), Rt. 3,06 min, 99,3% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,98 min, 98,6% (Máx). Exemplo 118: N-(5-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0197
[00415] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo usado para o Exemplo 114, usando o Intermediário 10 (0,5 g, 1,9 mmol) e o Intermediário 18 (0,418 g, 1,9 mmol) como material de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (5 a 8% de MeOH em DCM) para dar o composto do título (sólido marrom claro). (Método A) 406,2 (M + H), Rt. 3,05min, 99,2% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,98 min, 99,6% (Máx). Exemplo 119: quinazolina
Figure img0198
[00416] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,3 g, 1,28 mmol) em DMF seco (10 ml), TEA (1,5 ml, 1,09 mmol) e 2-cloro- quinazolina (0,5 g, 2,74 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 80 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo bruto foi diluído com diclorometano (50 ml), foi lavado com salmoura (10 ml), e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método B) (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 363,3 (M + H), Rt. 2,94 min, 99,0% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,95 min, 98,5% (Máx). Exemplo 120: N-(2-(4-(1-(quinolin-7-il)etil)piperazm-1-il)pirimidm-5- il)acetamida
Figure img0199
[00417] A uma solução agitada do Intermediário 10 (0,72 g, 2,80 mmol) em ACN seco (10 ml), DIPEA (2 ml, 11,20 mmol) e o Intermediário 9 (0,54 g, 2,80 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 80 °C. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. A mistura resultante foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (15 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido marrom). LCMS: (Método A) 377,2 (M + H), Rt. 1,42 min, 99,10% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,40 min, 96,61% (Máx). Exemplo 121: N-(2-(4-(1-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-il)etil)piperazin-1-il) - pirimidin-5-il)acetamida
Figure img0200
[00418] A uma solução agitada do Intermediário 10 (0,59 g, 2,68 mmol) em DMF seco (10 ml), TEA (1,4 ml, 10,7 mmol) e o Intermediário 13 (0,5 g, 2,68 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi diluído com diclorometano (50 ml), lavado com salmoura (10 ml) e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método B) (sólido branco amarelado), LCMS: (Método A) 368,0 (M + H), Rt. 2,08 min, 98,5% (Máx).HPLC: (Método A) Rt. 2,05 min, 95,9% (Máx). Exemplo 122: N-(2-(4-(1-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-5-il)acetamida
Figure img0201
[00419] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo usado para o Exemplo 114, usando o Intermediário 10 (0,3 g, 1,16 mmol) e o Intermediário 19 (0,323 g, 1,6 mmol) como material de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (7% de MeOH em DCM) e depois mais uma vez purificado por MD Autoprep HPLC (Método C) para dar o composto do título (sólido branco amarelado), LCMS: (Método A) 384,2 (M + H), Rt. 2,20 min, 97,23% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,13 min, 98,37% (Máx). Exemplo 123: N-(5-(4-(1-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0202
[00420] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo usado para o Exemplo 114, usando o Intermediário 7 (0,5 g, 1,8 mmol) e o Intermediário 19 (0,527 g, 2,65 mmol) como materiais de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (7% de MeOH em DCM) para dar o composto do título (sólido marrom claro), LCMS: (Método A) 390,0 (M + H), Rt. 2,19 min, 99,17% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,13 min, 98,91% (Máx). Exemplo 124: N-(5-(4-(1-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0203
[00421] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo usado para o Exemplo 114, usando o Intermediário 7 (0,250 g, 0,9 mmol) e o Intermediário 20 (0,30 g, 1,3 mmol) como materiais de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (7% de MeOH em DCM) para dar o composto do título (sólido marrom claro), LCMS: (Método A) 417,0 (M + H), Rt. 2,65 min, 98,42% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,58 min, 98,73% (Máx). Exemplo 125: N-(2-(4-(1-(3-cloroquinolin-7-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin- 5-il)acetamida
Figure img0204
[00422] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo usado para o Exemplo 114, usando o Intermediário 10 (0,250 g, 0,9 mmol) e o Intermediário 20 (0,307 g, 1,3 mmol) como materiais de partida. O produto bruto foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método B) para dar o composto do título (sólido marrom claro), LCMS: (Método A) 411,2 (M + H), Rt. 2,60 min, 99,12% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,59 min, 98,33% (Máx). Exemplo 126: N-(2-(4-(1-(3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)etil)- piperazin-1 -il)pirimidin-5-il)acetamida
Figure img0205
[00423] O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo protocolo como descrito para a síntese do Exemplo 121, usando o Intermediário 14 e o Intermediário 10 como materiais de partida. O produto bruto foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método C) (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 397,3 (M + H), Rt. 2,43 min, 98,43% (Máx).HPLC: (Método A) Rt. 2,41 min, 97,8% (Máx). Exemplo 127: N-(2-(4-(1-(quinolin-8-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)- acetamida
Figure img0206
[00424] A uma solução agitada do Intermediário 10 (0,4 g, 1,57 mmol) em DMF seco (10 ml), DIPEA (0,8 ml, 3,13 mmol) e o Intermediário 15 (0,3 g, 1,57 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi agitada a 80 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi diluído com diclorometano (50 ml), lavado com salmoura (10 ml) e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 377,2 (M + H), Rt. 2,47 min, 98,0% (Máx).HPLC: (Método A) Rt. 2,43 min, 97,5% (Máx). Exemplo 128: N-(5-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)etil)piperazin-1-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0207
[00425] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo usado para o Exemplo 114, usando o Intermediário 7 (0,3 g, 1,14 mmol) e o Intermediário 21 (0,269 g, 1,48 mmol) como materiais de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (7% de MeOH em DCM) seguida por MD Autoprep HPLC (Método B) para dar o composto do título (sólido branco amarelado), LCMS: (Método A) 374,2 (M + H), Rt. 2,34 min, 99,62% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,32 min, 96,03% (Máx). Exemplo 129: N-(2-(4-(1-(2,3-di-hidrobenzofuran-6-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-5-il)acetamida
Figure img0208
[00426] O composto do título foi sintetizado de acordo com o protocolo usado para o Exemplo 114, usando o Intermediário 10 (0,3 g, 1,16 mmol) e o Intermediário 21 (0,274 g, 1,51 mmol) como materiais de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (10% de MeOH em DCM) seguida por MD Autoprep HPLC (Método B) para dar o composto do título (sólido branco amarelado), LCMS: (Método A) 368,3 (M + H), Rt. 2,34 min, 99,74% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,33 min, 99,52% (Máx). Exemplo 130: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)benzo- [d]tiazol
Figure img0209
[00427] A uma solução agitada do Intermediário 2 (0,5 g, 2,13 mmol) em DMF seco (10 ml), DIPEA (0,8 ml, 6,3 mmol) e 2-bromo benzotiazol (0,5 g, 2,13 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O produto bruto foi diluído com diclorometano (50 ml), lavado com salmoura (10 ml) e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título. LCMS: (Método A) 368,2 (M + H), Rt. 3,34 min, 95,18% (Máx).HPLC: (Método A) Rt. 3,34 min, 97,15% (Máx). Exemplo 131: N-(2-(4-(1-(qumolm-3-il)etil)piperazm-1-il)pirimidm-5-il)- acetamida
Figure img0210
[00428] A uma solução agitada do Intermediário 10 (0,5 g, 1,9 mmol) em DMF (5 ml), DIPEA (1,65 ml, 9,5 mmol) e o Intermediário 23 (0,496 g, 2,59 mmol) foram adicionados de 0 a 5 °C. A mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mesma foi depois concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi diluído com DCM (100 ml), lavado com água (2 x 25 ml) e secado em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (7% de MeOH em DCM). O mesmo foi triturado com ACN (5 ml) e o éter dietílico (2 x 15 ml) para dar o composto do título como sólido marrom claro. LCMS: (Método A) 377,2 (M + H), Rt. 1,80 min, 94,43% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,82 min, 94,95% (Máx). Exemplo 132: (S)-5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 1,3,4- tiadiazol-2-amina
Figure img0211
[00429] A uma solução agitada do Intermediário 16 (3 g, 11,1 mmol) em ACN (30 ml), TEA (3,36 g, 33,3 mmol) e 5-bromo-1,3,4- tiadiazol-2- amina (2,19 g, 12,2 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura foi aquecida a 85 °C durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi evaporada sob vácuo e o sólido bruto resultante foi diluído com água (30 ml) e extraído com EtOAc (3 x 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 ml), secada em Na2SO4 e evaporada a 45 °C sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (7% de MeOH em DCM) para dar o composto do título (sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 334,0 (M + H), Rt. 1,85 min, 96,47% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,79 min, 96,77% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt. 20,96 min, 100,00% Exemplo 133: (S)-N-(5-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida ou ((R)-N-(5-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)- piperazin-1 -il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0212
[00430] Os dois enantiômeros do Exemplo 114 foram separados pela HPLC preparativa quiral (Método PF). O Exemplo 133 corresponde à segunda fração de elução (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 389,0 (M + H), Rt. 2,09 min, 96,5% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,08 min, 97,4% (Máx). HPLC Quiral: (Método D) Rt 15,28 min, 99,82%. Exemplo 134: (S) 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- metilpirimidino-5 -carboxamida
Figure img0213
Etapa 1: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-pirimidino- 5-carboxilato de etila
[00431] A uma solução agitada do Intermediário 16 (1,87 g, 6,94 mmol) em acetonitrila seca (10 ml), carbonato de potássio (2,87 g, 20,8 mmol, Spectrochem) e 2-(metilsulfonil) pirimidino-5-carboxilato de etila (1,6 g, 6,94 mmol, síntese descrita no Exemplo 98, etapas, 1 e 2) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. A mesma foi depois filtrada através de celite e concentrada. O produto bruto foi diluído com diclorometano (25 ml), lavado com água e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido branco). LCMS: (Método A) 385,2 (M + H), Rt. 3,22 min, 98,6% (Máx).
Etapa 2: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidino-5-carboxilato de lítio
[00432] A uma solução agitada de (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol- 5- il)etil)piperazin-1-il)pirimidino-5-carboxilato de etila (1,6 g, 17,5 mmol) em uma mistura de MeOH (2 ml), THF (7 ml) e água (1 ml), hidróxido de lítio (0,431 g, 5,20 mmol, Spectrochem) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 12 h. A mesma foi concentrada e o produto resultante foi levado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. Rendimento: 96% (0,61 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 357,0 (M + H), Rt. 2,41 min, 97,1% (Máx) Etapa 3: (S) 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N-metil- pirimidino-5-carboxamida
[00433] A uma solução agitada de (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)pirimidino-5-carboxilato de lítio (0,3 g, 0,82 mmol) em DCM seco (10 ml), trietilamina (0,34 ml) e metilamina em THF (2 M, 1,6 ml, 3,32 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A progressão da reação foi monitorada pela TLC. Depois da conclusão da reação, a mistura foi diluída com solução a 10% de bicarbonato de sódio (10 ml) e extraída com DCM (20 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante. Rendimento: 56% (0,17 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 370,2 (M + H), Rt. 2,21 min, 98,9% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,18 min, 99,3% (Máx). HPLC Quiral: (Método G) Rt. 5,51 min, 100,00% Exemplo 135: 2-(4-(1-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1-il)benzo[d]tiazol
Figure img0214
[00434] A uma solução agitada do Intermediário 11 (0,26 g, 0,93 mmol) em DMF seco (3 ml), TEA (0,4 ml, 2,81 mmol) e 2-bromo- benzotiazol (0,2 g, 0,93 mmol, combi blocks) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 95 °C. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. À mistura resultante, água (20 ml) foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc (2 x 40 ml). As camadas orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido marrom). LCMS: (Método A) 376,3 (M + H), Rt. 2,71 min, 99,382% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,69 min, 98,44% (Máx). Exemplo 136: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- benzo[d]tiazol
Figure img0215
[00435] A uma solução agitada do Intermediário 16 (0,3 g, 1,27 mmol) em DMF seco (10 ml), TEA (0,67 ml, 3,82 mmol) e 2-bromo benzotiazol (0,27 g, 1,27 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada. A mistura resultante foi diluída com diclorometano (50 ml), lavada com salmoura (10 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 368,0 (M + H), Rt. 3,28 min, 96,86% (Máx).HPLC: (Método A) Rt. 3,33 min, 97,08% (Máx). HPLC Quiral: (Método G) Rt. 8,00 min, 100,00% Exemplo 137: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- N,N- dimetilpirimidino-5-carboxamida
Figure img0216
[00436] O composto do título foi sintetizado usando o mesmo procedimento como descrito para o Exemplo 134, usando (S)-2-(4-(1- (benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidino-5-carboxilato de lítio e N,N-dimetil amina como solução em THF como materiais de partida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 384,2 (M + H), Rt. 2,44 min, 98,2% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,44 min, 98,3% (Máx). HPLC Quiral: (Método G) Rt. 6,98 min, 100,00% Exemplo 138: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-1H- benzo[d]imidazol
Figure img0217
[00437] A uma solução agitada do Intermediário 13 (0,25 g, 0,92 mmol) em DMF seco (3 ml), TEA (0,5 ml, 3,71 mmol) e 2-bromo-1H- benzoimidazol (0,18 g, 0,92 mmol, Arbor chemicals) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 100 °C durante a noite. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. Este produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido marrom). LCMS: (Método A) 351,2 (M + H), Rt. 2,29 min, 95,81% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,19 min, 96,33% (Máx). Exemplo 139: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- tiazolo[4,5-c]piridina
Figure img0218
[00438] A uma solução agitada do Intermediário 13 (0,189 g, 0,64 mmol) em DMF seco (5 ml), TEA (0,23 ml, 1,75 mmol) e 2-cloro- tiazolo[4,5-C]piridina (0,1 g, 0,58 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 100 °C. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A este resíduo bruto, água (5 ml) foi adicionada e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 369,0 (M + H), Rt. 1,90 min, 99,501% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,82 min, 99,73% (Máx). HPLC Quiral: (Método G) Rt. 8,31 min, 100,00% Exemplo 140: 2-(4-(1-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1-il)tiazolo[4,5-c]- piridina
Figure img0219
[00439] A uma solução agitada do Intermediário 11 (0,169 g, 0,58 mmol) em DMF seco (5 ml), TEA (0,23 ml, 1,75 mmol) e 2-cloro- tiazolo[4,5-C]piridina (0,18 g, 0,60 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 100 °C. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Ao resíduo bruto, água (5 ml) foi adicionada e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas foram secadas em Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método B) para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 377,2 (M + H), Rt. 1,48 min, 99,79% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,481 min, 99,10% (Máx). Exemplo 141: (S)-5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- etil-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure img0220
[00440] A uma solução agitada do Exemplo 132 (0,7 g, 2,1 mmol) em THF (14 ml), acetaldeído (0,84 ml, 5M em THF) e etóxido de titânio (IV) (0,958 g, 4,2 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C e borohidreto de sódio (0,238 g, 6,3 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada 2 h na temperatura ambiente. A mesma foi extinta com água (10 ml) e filtrada através de celite. O leito de celite foi lavado com EtOAc (2 x 50 ml) e o filtrado foi lavado com água (10 ml), salmoura (10 ml), secado em Na2SO4. A mesma foi evaporada a 50 °C sob vácuo. O produto bruto foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método D) para dar o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 362,0 (M + H), Rt. 2,01 min, 99,75% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,02 min, 97,69% (Máx). HPLC Quiral: (Método B) Rt. 3,90 min, 100% Exemplo 142: (S)-5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- propil-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure img0221
[00441] A uma solução agitada do Exemplo 132 (0,5 g, 1,5 mmol) em THF (10 ml), propionaldeído (0,17 g, 3,0) e etóxido de titânio (IV) (0,684 g, 3,0 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi esfriada até 0 °C e borohidreto de sódio (0,17 g, 4,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. A mesma foi extinta com água (10 ml) e filtrada através de celite. O leito de celite foi lavado com EtOAc (2 x 50 ml) e o filtrado foi lavado com água (10 ml), solução de salmoura (10 ml) e secado em Na2SO4. O mesmo foi evaporado a 50 °C sob vácuo. O produto bruto foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método D) para dar o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS : (Método A) 376,0,0 (M + H), Rt. 2,23 min, 99,08% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,21 min, 97,11% (Máx). HPLC Quiral: (Método B) Rt. 3,61. min, 100%. Exemplo 143: :(R)-5-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-
Figure img0222
[00442] A uma solução agitada do Intermediário 24 (1 g, 4,27 mmol) em ACN (10 ml), TEA (1,75 ml, 12,8 mmol) e 5-bromo-1,3,4- tiadiazol-2- amina (0,764 g, 4,27 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a 85 °C durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi evaporada sob vácuo. Ao sólido bruto resultante, água (50 ml) foi adicionada e agitada por 15 min. Depois a mistura de reação foi filtrada e torta de filtração foi lavada com água (20 ml) e éter de petróleo (2 x 20 ml). O produto bruto foi triturado com Et2O (2 x 20 ml), filtrado e secado sob vácuo. O composto do título foi isolado como sólido marrom. LCMS: (Método A) 334,0 (M + H), Rt. 1,82 min, 94,96% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,81 min, 93,22% (Máx). HPLC Quiral: (Método A) Rt. 18,36 min, 97,38%. Exemplo 144: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4- metiltiazol
Figure img0223
Etapa 1: 4-(4-metiltiazol-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
[00443] A uma solução agitada de 4-carbamotioilpiperazino-1- carboxilato de terc-butila (sintetizado de acordo com o Exemplo 5, Etapa 1, 1,0 g, 4,08 mmol) em dioxano (10 ml), TEA (0,58 g, 5,3 mmol) e bromo acetona (0,67 ml, 5,3 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 90 °C por 16 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro, concentrada sob vácuo. O produto bruto foi levado como tal para a etapa seguinte. Rendimento: 77% (0,9 g, sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 284,0 (M + H), Rt. 2,74 min, 83,2% (Máx).
Etapa 2: Cloridreto de 4-metil-2-(piperazin-1-il)tiazol
[00444] A uma solução agitada de 4-(4-metiltiazol-2-il)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (1,0 g, 3,53 mmol) em dioxano seco (2 ml), HCl em dioxano (4 N, 10 ml) foi adicionado na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada por 3 h. A mesma foi concentrada sob vácuo e o produto bruto resultante foi triturado em Et2O, filtrado e secado sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 75% (500 mg, sólido branco amarelado). Etapa 3: 2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4-metiltiazol
[00445] O composto do título foi sintetizado pelo seguinte procedimento geral D, usando cloridreto de 4-metil-2-(piperazin-1-il)tiazol (1,01 g, 5,41 mmol) e o Intermediário 1 (1,0 g, 5,41 mmol). O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante (1,2 a 1,5% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título (óleo incolor). LCMS: (Método A) 332,0 (M + H), Rt. 2,04 min, 99,1% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,02 min, 99,6% (Máx). Exemplo 148: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-6,7- di- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona o
Figure img0224
[00446] A uma solução agitada do Intermediário 25 (0,75 g, 2,43 mmol) em DMF seco (7 ml), TEA (1,4 ml, 7,30 mmol) e o Intermediário 1 (0,9 g, 4,87 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 120 °C. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e DMF foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante seguida por MD Autoprep HPLC (Método B), produzindo o produto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 387,2 (M + H), Rt. 2,15 min, 96,71% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,11 min, 94,32% (Máx). Exemplo 165: 6-(1-(4-(5-(trifluorometil)piridm-2-il)piperazm-1-il)etil)- quinoxalina
Figure img0225
[00447] A uma solução agitada do Intermediário 11 (0,3 g, 1,23 mmol) em DMF seco (5 ml), TEA (0,5 ml, 3,71 mmol) e 2-cloro-5- (trifluorometil) piridina (0,22 g, 1,23 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 90 °C durante a noite. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e os solventes foram evaporados. Água (20 ml) foi adicionada e o produto desejado foi extraído com EtOAc (2 x 30 ml). A camada orgânica resultante foi secada em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante, produzindo o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 388,0 (M + H), Rt. 3,17 min, 97,92% (Máx). HPLC: (Método A) Rt 3,10 min, 96,45% (Máx). Exemplo 166 : (S)-1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-(5-(trifluoro- metil)piridm-2-il)piperazma
Figure img0226
[00448] A uma solução agitada do Intermediário 16 (0,25 g, 0,93 mmol) em DMF seco (5 ml), TEA (0,4 ml, 2,7 mmol) e 2-cloro-5-fluoro metil piridina (0,16 g, 9,3 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada a 90 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada e diluída com diclorometano (30 ml). A solução resultante foi lavada com a solução saturada de NaCl (10 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante produzindo o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 380,0 (M + H), Rt. 3,73 min, 98,89% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,67 min, 99,06% (Máx). Exemplo 167: (S)-1-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)etan-1-ona
Figure img0227
Etapa 1: 1-(2-cloropirimidin-5-il)etan-1-ona
[00449] 5-Bromo 2-cloro pirimidina (2 g, 10,33 mmol, Combi-Blocks) foi desgaseificada por 30 min. 1-Etóxi vinil tributilestanho (4,1 ml, 11,3 mmol, Frontier Scientific) e dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio (0,36 g, 0,51 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 90 °C. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de celite. Uma solução aquosa de HCl (6 N, 10 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mesma foi neutralizada com solução saturada de NaHCO3 (15 ml), extraída com DCM (50 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido amarelo claro). LCMS: (Método B) 162,0 (M + H), Rt. 4,6 min, 98,01% (Máx).
Etapa 2: (S)-1-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)etan-1-ona
[00450] A uma solução agitada do Intermediário 16 (1,14 g, 4,24 mmol) em DMF seco (10 ml), TEA (1,1 ml, 16,5 mmol) e 1-(2-cloro- pirimidin-5-il)etan-1-ona obtidos na etapa prévia (0,6 g, 3,85 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida até 90 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O diclorometano (50 ml) foi adicionado e foi lavado com uma solução saturada de NaCl (10 ml), secado em Na2SO4 anidro e concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante, produzindo o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 355,0 (M + H), Rt. 2,61 min, 99,78% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,55 min, 99,51% (Máx). Exemplo 168: 1-(2-(4-((S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)etan-1-ol
Figure img0228
[00451] A uma solução agitada do Exemplo 167 (0,2 g, 0,56 mmol) em MeOH seco (5 ml), borohidreto de sódio (0,48 g, 0,84 mmol, spectrochem) foi adicionado às porções a 0 °C. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mesma foi concentrada, diluída com DCM (20 ml) e lavada com solução de salmoura (5 ml) e secada em Na2SO4. Depois da evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título. Rendimento: 77% (0,154 g, óleo marrom). LCMS: (Método A) 357,2(M + H), Rt. 2,38 min, 99,04% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,31 min, 98,15% (Máx). Exemplo 169: N-(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazm-1-il)- pirimidin-5-il)acetamida
Figure img0229
[00452] A uma solução agitada de Intermediário 10 (0,17 g, 0,66 mmol) em DMF seco (3 ml), TEA (0,45 ml,1,99 mmol) e o Intermediário 26 ( 0,21 g, 0,99 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada a 120 °C durante a noite. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante, seguida por MD Autoprep HPLC (Método B), produzindo o produto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 397,2 (M + H), Rt. 2,38 min, 98,23% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,31 min, 96,17% (Máx). Exemplo 170: N-(5-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure img0230
[00453] A uma solução agitada do Intermediário 7 (0,17 g, 0,64 mmol) em DMF seco (3 ml), TEA (0,3 ml,1,93 mmol) e o Intermediário 26 ( 0,21 g, 0,96 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 120 °C durante a noite. A mistura de reação resultante foi esfriada até a temperatura ambiente e os solventes foram concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante seguida por MD Autoprep HPLC (Método B) produzindo o produto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 403,0 (M + H), Rt. 2,45 min, 98,38% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,32 min, 98,57% (Máx). Exemplo 171: 2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-6,7- di- hidrotiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Figure img0231
[00454] A uma solução agitada de ácido 3-hidroxipropiônico (97 mg, 1,0 mmol) em NMP seco (5 ml), Exemplo 132 (300 mg, 0,9 mmol), trietilamina (0,18 mg, 1,8 mmol) e HATU (513 mg, 1,3 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. a mesma foi diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc (2 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado ainda por MD Autoprep HPLC (Método B), produzindo o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 406,0 (M + H), Rt. 2,15 min, 99,05% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,11 min, 98,88% (Máx). Exemplo 172: 6-(1-(4-(5-fluoropirimidm-2-il)piperazm-1-il)etil)- quinoxalina
Figure img0232
[00455] À solução agitada do Intermediário 11 (0,25 g, 1,03 mmol) em DMF seco (3 ml), TEA (0,43 ml, 3,09 mmol) e 2-cloro-5-fluoro- pirimidina (0,15 g, 1,13 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada a 120 °C durante a noite. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o produto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 339,0 (M + H), Rt. 2,32 min, 99,29% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,23 min, 99,19% (Máx). Exemplo 173: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-5- fluoropirimidina
Figure img0233
[00456] A uma solução agitada do Intermediário 16 (0,4 g, 1,50 mmol) em DMF seco (10 ml), TEA (0,6 ml, 4,5 mmol) e 2-cloro-5-fluoro pirimidina (0,2 g, 1,5 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O diclorometano (50 ml) foi adicionado e a mistura foi lavada com solução saturada de NaCl (10 ml) secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (óleo incolor). LCMS: (Método A) 331,0 (M + H), Rt. 2,88 min, 99,79% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,82 min, 99,93% (Máx). Exemplo 174: N-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-6-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin- 5- il)acetamida: SGN020494-01-00045-078N01:
Figure img0234
[00457] A uma solução agitada do Intermediário 10 (0,22 g, 0,85 mmol) em DMF seco (10 ml), DIPEA (0,6 ml, 3,43 mmol) e o Intermediário 27 (0,25 g, 1,28 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite a 120 °C. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o produto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 383,3 (M + H), Rt. 2,03 min, 98,47% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,98 min, 98,35% (Máx). Exemplo 175: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-5- bromopirimidina
Figure img0235
[00458] A uma solução agitada do Intermediário 16 (4,1 g, 15,5 mmol) em DMF seco (30 ml), TEA (6,4 ml, 46,5 mmol) e 5-bromo-2-cloro pirimidina (3 g, 15,5 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 90 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O diclorometano (150 ml) foi adicionado. A solução foi lavada com salmoura (50 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante produzindo o composto do título. Rendimento: 57% (3,5 g, sólido branco). LCMS: (Método A) 391,0 (M + H), Rt. 3,25 min, 99,9% (Máx). Exemplo 176: (S)-2-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)propan-2-ol
Figure img0236
[00459] A uma solução agitada do Exemplo 175 (0,5 g,1,28 mmol) em THF seco (10 ml) esfriada a -78 °C, n-BuLi (1,6 M, 1,2 ml,19,2 mmol, Aldrich) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 h. A acetona fria em THF (0,89 g, 1,53 mmol, Aldrich ) foi depois adicionada na mesma temperatura e a mistura foi agitada por 10 minutos. A temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente em 1 h. A mistura de reação foi extinta com a solução saturada de cloreto de amônio (10 ml). O produto desejado foi extraído com EtOAc (50 ml), lavado com solução saturada de NaCl (20 ml) e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método D), produzindo o produto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 371,2 (M + H), Rt. 2,5 min, 99,51% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,46 min, 98,9% (Máx). Exemplo 177: (S)-N-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-5 -il)-3-hidroxipropanamida
Figure img0237
Etapa 1: (S)-2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4- nitropirimidina
[00460] A uma solução agitada do Intermediário 16 (4,8 g, 18,7 mmol) em ACN seco (15 ml), Et3N (10,5 ml, 75,0 mmol) e 2-cloro-5- nitropirimidina (3,0 g, 18,7 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM (20 ml), lavada com água (15 ml) e salmoura (15 ml), e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi triturado com MeOH, filtrado e secado sob vácuo, produzindo o composto do título. Rendimento: 75% (3,8 g, sólido amarelo claro). LCMS: (Método A) 358,3 (M + H), Rt,2,94 min, 98,07% (Máx).
Etapa 2: (S)-2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin- 5-amina
[00461] A uma solução agitada de (S)-2-(4-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol- 5- il)etil)piperazin-1-il)-4-nitropirimidina obtida na etapa prévia (1,0 g, 62,9 mmol) em uma mistura de metanol (100 ml) e THF (100 ml), 10% de Pd/C (200 mg, 20% p/p) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 kg/cm2) na temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi filtrada através de celite e lavada com metanol. Depois da evaporação dos solventes, o composto do título foi obtido e usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 96% (1,0 g, sólido marrom claro). LCMS: (Método A) 328,2 (M + H), Rt. 1,52 min, 90,58% (Máx).
Etapa 3: (S)-N-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)-3-hidroxipropanamida
[00462] A uma solução agitada de ácido 3-hidroxipropiônico (132 mg, 1,0 mmol) em DMF seco (2 ml), (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-amina obtida na etapa prévia (400 mg, 1,2 mmol), DIPA (236 mg, 1,83 mmol) e HATU (557 mg, 1,83 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com DCM (15 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e evaporada. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa (Método B), produzindo o produto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 400,2 (M + H), Rt. 2,11 min, 99,42% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,06 min, 98,9% (Máx). Exemplo 178: 2-(4-(1-(quinoxalin-6-il)etil)piperazin-1-il)-6,7-di-hidro- tiazolo [ 5,4-c]piridin-4(5H)-ona
Figure img0238
[00463] A uma solução agitada do Intermediário 25 (0,7 g, 2,57 mmol) em DMF seco (10 ml), TEA (1,1 ml, 7,71 mmol) e o Intermediário 6 (0,49 g, 2,57 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. Água (50 ml) foi adicionada e o produto desejado foi extraído com DCM (150 ml) e secado em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep HPLC (Método B), produzindo o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 395,2 (M + H), Rt. 1,74 min, 99,66% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,70 min, 99,19% (Máx). Exemplo 179: N-(5-(4-(1-(benzo[d]tiazol-6-il)etil)piperazin-1-il)-1,3,4- tiadiazol-2-il)acetamida:
Figure img0239
[00464] A uma solução agitada do Intermediário 7 (0,22 g, 0,83 mmol) em DMF seco (3 ml), DIPEA (0,6 ml, 3,34 mmol) e o Intermediário 27 (0,25 g, 1,25 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 120 °C durante a noite. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e DMF foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante seguida por MD Autoprep HPLC (Método B), produzindo o produto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 389,0 (M + H), Rt. 2,04 min, 96,53% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,93 min, 97,68% (Máx). Exemplo 180: (S)-1-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-5 -il)ciclo-hexan- 1-ol
Figure img0240
[00465] A uma solução agitada do Exemplo 175 (0,5 g,1,28 mmol) em THF seco (10 ml) a -78 °C, n-BuLi (1,6 M, 0,9 ml, 15,3 mmol, Aldrich) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a -78 °C por 1 h. Ciclo-hexanona (0,15 g, 1,53 mmol, Aldrich ) em THF seco (1 ml) foi adicionada a -78 °C e a mistura foi agitada por 10 minutos. A temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente em 1 h. A conclusão de reação foi monitorada pela TLC. A reação foi extinta com a solução saturada de cloreto de amônio (10 ml) e foi extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 ml) secada em Na2SO4 anidro e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 411,2 (M + H), Rt. 3,25 min, 96,51% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,14 min, 97,88% (Máx). Exemplo 181: (S)-1-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)ciclopentan-1 -ol
Figure img0241
[00466] O composto do título foi preparado de acordo com o protocolo descrito para a preparação do Exemplo 180, substituindo ciclo-hexanona com ciclopentanona (0,12 g, 1,53 mmol, Aldrich ). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 397,2 (M + H), Rt. 2,90 min, 98,83% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,87 min, 99,10% (Máx). Exemplo 182: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo [ 5,4-c]piridina
Figure img0242
Etapa 1: 4-((trimetilsilil)óxi)-3,6-di-hidropiridino-1(2H)-carboxilato de terc- butila
[00467] A uma solução agitada de N-boc piperidona (5 g, 25,09 mmol) em DMF seco (50 ml), TEA (6,95 ml, 50,18 mmol) e cloreto de trimetilsilila (6,35 ml, 50,18 mmol) foram adicionados lentamente a 0 °C e a mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e EtOAc (70 ml) foi adicionado. Esta solução foi lavada com água (25 ml), solução a 10% de bicarbonato de sódio (25 ml), (15 ml) e foi secada em Na2SO4. Os solventes foram evaporados, produzindo o produto do título que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação. Rendimento: 99% (7,49 g, óleo marrom).
Etapa 2: 3-bromo-4-oxopiperidino-1-carboxilato de terc-butila
[00468] A uma solução agitada de 4-((trimetilsilil)óxi)-3,6-di-hidro- piridino-1(2H)-carboxilato de terc-butila, obtido na etapa 1, (7,48 g, 27,60 mmol) em CCl4 seco (80 ml, 10 V), N-bromossuccinimida (5,42 g, 30,36 mmol) foi adicionada a 10 °C. A mistura de reação foi agitada de 10 a 15 °C por 2 h. A mesma foi evaporada sob pressão reduzida. Água (30 ml) foi adicionada e o produto desejado foi extraído com EtOAc (2 x 60 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e os solventes foram evaporados. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante produzindo o produto do título (sólido branco).
Etapa 3: (S)-4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazino-1- carbotioamida:
[00469] À solução agitada do Intermediário 16 (5 g, 18,51 mmol) em THF (50 ml), TEA (8,8 ml, 55,55 mmol) seguida por N,N'-tiocarbonildi- imidazol (3,8 g, 22,22 mmol, Arbor chemicals) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A solução de amônia em metanol (7 N, 50 ml, 350 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite a 50 °C. A mesma foi evaporada sob pressão reduzida, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (25 ml) e secada em Na2SO4. O produto do título foi obtido depois da evaporação dos solventes e foi usado sem outra purificação. Rendimento: 58% (3,6 g, líquido marrom). LCMS: (Método A) 294,00 (M + H), Rt. 2,03 min, 55,70% (Máx).
Etapa 4: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-6,7- di- hidrotiazolo[5,4-c]piridino-5(4H)-carboxilato de terc-butila
[00470] A uma solução agitada de (S)-4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazino-1-carbotioamida (Exemplo 182, Etapa 3, 3,6 g, 12,28 mmol) em isopropanol (35 ml), 3-bromo-4-oxopiperidino-1-carboxilato de terc-butila (Exemplo 182, Etapa 2, 3,4 g, 12,28 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite a 90 °C. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o produto do título (líquido amarelo). LCMS: (Método A) 473,0 (M + H), Rt. 3,54 min, 71,96% (Máx).
Etapa 5: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina
[00471] A uma solução agitada de (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)-6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridino-5(4H)-carboxilato de terc-butila obtido na etapa prévia (1,7 g, 3,60 mmol) em 1,4-dioxano (17 ml), HCl em dioxano (4 N, 40 mmol, 10 ml, 6V) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. A mesma foi concentrada sob pressão reduzida. DCM foi adicionado (15 ml) e foi evaporado. Este processo foi repetido uma segunda vez. A solução saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada por 2 h. A amina livre resultante foi extraída com DCM (100 ml), lavada com salmoura (15 ml) e secada em Na2SO4. Depois da evaporação do solvente, o produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 373,3 (M + H), Rt. 1,82 min, 99,52% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,80 min, 99,18% (Máx). Exemplo 183: (S)-6-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- nicotinato de etila
Figure img0243
[00472] A uma solução agitada do Intermediário 16 (1,0 g, 3,71 mmol) em DMF seco (10 ml), TEA (1,54 ml, 11,1 mmol) e 6-cloro nicotinato de etila (0,69 g, 3,71 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi aquecida a 90 °C por 12 h. A mesma foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. DCM ( 50 ml) foi adicionado e a solução resultante foi lavada com salmoura (30 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 384,2 (M + H), Rt. 3,14 min, 98,30% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,11 min, 98,88% (Máx). Exemplo 184: (S)-1-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- 6,7-di-hidrotiazolo[5,4-c]piridin-5(4H)-il)etan-1-ona
Figure img0244
[00473] A uma solução agitada do Exemplo 182 (0,18 g, 0,48 mmol) em DCM seco (2 ml), TEA (0,13 ml, 0,96 mmol) e anidrido acético (0,07 ml, 0,72 mmol) foram adicionados a 0 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mesma foi diluída com DCM (50 ml), lavada com água (15 ml), salmoura (15 ml) e secada em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para dar o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 415,3 (M + H), Rt. 2,20 min, 96,80% (Máx). HPLC: (Método A) Rt 2,15 min, 97,88% (Máx). Exemplo 185: (S )-(6-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- piridin-3-il)metanol
Figure img0245
[00474] A uma solução agitada do Exemplo 183 (0,2 g, 0,56 mmol) em MeOH seco (5 ml) esfriada a 0 °C, foi adicionado alumino hidreto de lítio (2,4 M, 0,24 ml, 1,17 mmol, spectrochem) às gotas e a mistura foi agitada por 1 h na mesma temperatura. A mistura de reação foi extinta com cloreto de amônio saturado (5 ml) e extraído com acetato de etila (20 ml). A fase orgânica foi lavada com solução de salmoura (5 ml), secada em Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título. Rendimento: 66% (88 mg, óleo incolor). LCMS: (Método A) 342,3 (M + H), Rt. 1,74 min, 99,28% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,71 min, 98,49% (Máx). Exemplo 186: (S)-6-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- metilnicotinamida
Figure img0246
Etapa 1: (S)-6-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- nicotinato de lítio
[00475] Exemplo 183 (1 g, 2,62 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (2 ml), THF (7 ml) e água (1 ml). A mistura resultante foi esfriada até 0 °C e hidróxido de lítio (0,32 g, 7,86 mmol, spectrochem) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 90 °C por 2 h. A mesma foi depois concentrada e usada como tal na etapa seguinte. Rendimento: 85% (0,8 g, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 354,0 (M + H), Rt. 3,639 min, 93,32% (Máx).
Etapa 2: (S)-6-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-N- metilnicotinamida
[00476] A uma solução agitada de (S)-6-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol- 5- il)etil)piperazin-1-il)nicotinato de lítio (0,3 g, 8,32 mmol) em DCM seco (10 ml) esfriada até 0 °C, foram adicionados trietilamina (0,5 ml, 3,72 mmol), metilamina em THF (2 M, 2 ml, 2,24 mmol) seguidos por T3P (0,6 ml, 3,72 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi lavada com solução a 10% de bicarbonato de sódio (10 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (sólido branco). LCMS: (Método A) 369,2 (M + H), Rt. 2,05 min, 98,6% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,00 min, 98,3% (Máx). Exemplo 187: (S)-6-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- N,N- dimetilnicotinamida
Figure img0247
[00477] A uma solução agitada de (S)-6-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5- il)etil)piperazin-1-il)nicotinado de lítio (Exemplo 186, Etapa 1, 0,5 g, 1,38 mmol) em DCM seco (10 ml) a 0 °C, foram adicionados trietilamina (2,6 ml, 4,14 mmol), dimetilamina em THF (2 M, 2 ml, 2,24 mmol) seguidos por T3P (2,6 ml, 4,14 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi lavada com solução a 10% de bicarbonato de sódio (10 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, e evaporada até a secura. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante. Rendimento: 52% (279 mg, sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 383,3 (M + H), Rt. 2,19 min, 99,8% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,14 min, 99,6% (Máx). Exemplo 188: (S)-4-(2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-5-il)tetra-hidro-2H-piran-4-ol
Figure img0248
[00478] A uma solução agitada do Exemplo 175 (0,5 g, 1,28 mmol) em THF seco (10 ml) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (1,6 M, 1,2 ml, 1,92 mmol, Aldrich) e a mistura resultante foi agitada até -78 °C por 1 h. Tetra- hidrofuran-4H-piran-4-ona (0,15 g, 1,53 mmol, Aldrich) em THF (5 ml) foi adicionado a -78 °C por 10 minutos. A temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente em 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi extinta com a solução saturada de cloreto de amônio (10 ml). A mesma foi extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 ml) e secada em Na2SO4 anidro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). HPLC: (Método A) Rt. 2,27 min, 99,23% (Máx). Exemplo 189: 3-(2-(4-((S)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)tetra-hidrofuran-3-ol
Figure img0249
[00479] O Exemplo 189 foi preparado de acordo com o mesmo procedimento como o Exemplo 188, substituindo tetra-hidrofuran-4H-piran- 4-ona com di-hidrofuran(2H)-ona (0,13 g, 1,53 mmol, Aldrich). O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 399,0 (M + H), Rt. 2,32 min, 97,39%(Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,22 min, 97,15% (Máx). Exemplo 190: (S)-2-(6-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)- piridin-3-il)propan-2-ol
Figure img0250
[00480] A uma solução agitada do Exemplo 183 (0,3 g, 0,78 mmol) em THF seco (10 ml) a 0 °C foi adicionada solução de brometo de metil magnésio em THF (1,4 M, 0,8 ml, 1,17 mmol, Aldrich). A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 h. A temperatura foi aumentada até a temperatura ambiente e a mistura foi agitada 12 h nesta temperatura. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi extinta com a solução saturada de cloreto de amônio (10 ml) e extraída com EtOAc (50 ml). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaCl (20 ml) e secada em Na2SO4 anidro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante, produzindo o composto do título. Rendimento: 61% (0,178 g, óleo incolor). LCMS: (Método A) 370,2 (M + H), Rt. 1,94 min, 99,3% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,92 min, 99,60% (Máx). Exemplo 191: (S)-1-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-4-(5-bromopiridin-2- il)piperazina
Figure img0251
[00481] A uma solução agitada do Intermediário 16 (5,5 g, 20,68 mmol) em DMF seco (50 ml), TEA (7,1 ml, 51,45 mmol) e 5-bromo-2- fluoropiridina ( 3 g, 17,24 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Água (30 ml) foi adicionada e o composto foi extraído com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido branco). LCMS: (Método A) 392,0 (M + H), Rt. 3,32 min, 99,88% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,26 min, 99,96% (Máx). Exemplo 192: (S)-1-(1-(benzo[d1[1,31dioxol-5-il)etil)-4-(5-(metiltio)piridin - 2-il)piperazina
Figure img0252
[00482] A uma solução agitada do Exemplo 191 (3,0 g, 7,71 mmol) em THF seco (30 ml), n-BuLi (6,0 ml, 9,2 mmol) foi adicionado a -78 °C e agitado por 1 h. Dissulfeto de dimetila (45 ml) foi adicionado na mesma temperatura e agitada por 1 h na temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e secada em Na2SO4 anidro e concentrada. O bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título. Rendimento: 90% (2,58 g, sólido amarelo). LCMS: (Método A) 358,3,0 (M + H), Rt. 2,61 min, 97,99% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,56 min, 97,57% (Máx). Exemplo 193: (S)-2-(4-(1-(benzo[d1[1,31dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-5- (metilsulfonil)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo [ 5,4-c1piridina
Figure img0253
[00483]A uma solução agitada do Exemplo 182 (0,1 g, 0,26 mmol) em DCM seco (5 ml), TEA (0,07 ml, 0,54 mmol) e cloreto de metano sulfonila (0,22 ml, 0,29 mmol) foram adicionados a 0 °C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação resultante foi diluída com DCM (50 ml) e lavada com solução a 10% de bicarbonato de sódio (15 ml), água (15 ml) e salmoura (15 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 451,2 (M + H), Rt. 2,46 min, 98,64% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,56 min, 97,91% (Máx). Exemplo 194: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo [ 5,4-c]piridina
Figure img0254
[00484] A uma solução agitada do Exemplo 182 (0,1 g, 2,61mmol) em THF seco (2 ml), triacetóxi borohidreto de sódio (0,17 g, 8,06 mmol) e formaldeído (0,05 ml, 5,37 mmol, solução a 40% em água) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada nesta temperatura durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (30 ml) e foi lavada com água (5 ml), salmoura (5 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (óleo marrom). LCMS: (Método A) 387,2 (M + H), Rt. 1,84 min, 99,86% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 1,85 min, 99,51% (Máx). Exemplo 195: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-5- metoxipirimidina
Figure img0255
[00485] A uma solução agitada do Intermediário 16 (0,55 g, 2,07 mmol) em DMF seco (5 ml), trietilamina (0,9 ml, 6,21 mmol, spectrochem) e 2-cloro-5-metóxi pirimidina (0,3 g, 2,07mmol, Combi-Blocks) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida até 90 °C por 12 h. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O diclorometano (25 ml) foi adicionado e a solução resultante foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml) e secada em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante para produzir o composto do título (sólido marrom). LCMS: (Método A) 343,2 (M + H), Rt. 2,73 min, 99,83% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,71 min, 99,41% (Máx). Exemplo 196: (S)-2-(4-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)piperazin-1-il)-5- metoxipirimidina
Figure img0256
[00486] A uma solução agitada do Intermediário 11 (0,2 g, 0,8 mmol) em DMF seco (2 ml), trietilamina (0,57 ml, 4,0 mmol, spectrochem) e 2- cloro-5-metóxi pirimidina (0,14 g, 0,9 mmol, Combi-Blocks) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O diclorometano (25 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml) e secado em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido cinza). LCMS: (Método A) 351,0 (M + H), Rt. 2,38 min, 99,86% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,17 min, 98,71% (Máx). Exemplos 197 e 198: (S)-1-(2-(4-((S)-1-(benzo[d1[1,31dioxol-5-il)etil)- piperazin-1-il)pirimidin-5-il)etan-1-ol e (S)-1-(2-(4-((R)-1-(benzo[d][1,3] dioxol-5 -il)etil)piperazin-1 -il)pirimidin-5 -il)etan- 1-ol
Figure img0257
[00487] O Exemplo 168 foi submetido ao Método PK da HPLC preparativa quiral para separar ambos os enantiômeros. O primeiro composto de elução foi concentrado para dar o Exemplo 198 (óleo marrom). LCMS: (Método A) 357,2 (M + H), Rt. 2,30 min, 99,37% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 2,30 min, 98,05% (Máx). HPLC Quiral: (Método H) Rt. 7,06 min, 100%. O segundo composto de elução foi concentrado para dar o Exemplo 197 (óleo marrom). HPLC: (Método N) Rt. 2,26 min, 99,62% (Máx). HPLC Quiral: (Método H) Rt 7,60 min, 100%. Exemplo 199: 1-(4-Bromo-3-metoxifenil)-4-(1-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)etil)piperazina
Figure img0258
[00488] A uma solução agitada do Intermediário 4 (0,3 g, 1,056 mmol) em DMSO (6 ml), Cs2CO3 (1,38 g, 4,22 mmol) e 3-bromo-6-cloro- 2- metoxipiridina (0,258 g, 1,16 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura foi aquecida até 120 °C por 12 h. A mesma foi diluída com água (10 ml), extraída com EtOAc (25 ml) e secada em Na2SO4. Depois da evaporação dos solventes, o produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método B) produzindo o produto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método B) 434,0 (M+1), Rt. 7,151 min, 96,67% (Máx). HPLC: (Método B) Rt. 6,24 min, 95,29% (Máx). Exemplo 200: 1-(1-(2,3-Di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)-4-(3-metóxi- fenil)piperazina
Figure img0259
[00489] O produto do título foi preparado de acordo com o protocolo descrito para o Exemplo 199, substituindo 3-bromo-6-cloro-2- metoxipiridina com 2-cloro-6-metoxipiridina. O produto bruto foi purificado por MD Autoprep (Método B), produzindo o produto do título (sólido marrom). LCMS: (Método B) 356 (M + H), Rt. 6,622 min, 98,55% (Máx). HPLC: (Método A) Rt. 3,23 min, 96,44% (Máx). Exemplo 201: 3-Metil-7-(1-(4-(pirimidin-2-il)piperazm-1-il)etil)qumolma
Figure img0260
[00490] A uma solução agitada de 2-(piperazin-1-il)pirimidina (0,16 g, 0,97 mmol) em DMF (5 ml), TEA (0,4 ml, 2,9 mmol) e o Intermediário 28 (0,3 g, 1,46 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 100 °C por 16 h. A conclusão de reação foi confirmada pela TLC. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A mistura bruta resultante foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (10 ml), solução de salmoura (10 ml), secada em Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o composto do título (sólido branco amarelado). LCMS: (Método A) 334,2 (M + H), Rt. 1,79 min, 99,76 % (Máx). HPLC: (Método A) Rt 1,73 min, 99,84% (Máx). Exemplo 202: 3-Metil-7-(1-(4-(3-(trifluorometil)piridm-2-il)piperazm-1- il)etil)quinolona
Figure img0261
[00491] A uma solução agitada do Intermediário 29 (0,3 g, 1,29 mmol) em DMSO (5 ml), TEA (0,56 ml, 3,8 mmol) e o Intermediário 28 (0,4 g, 1,94 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada a 120 °C por 16 h. A progressão da reação foi seguida pela TLC. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml) e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. A massa bruta foi purificada pela cromatografia cintilante (gradiente usado: 1% de MeOH em DCM), para produzir o composto do título (goma incolor). LCMS: (Método A) 401,2 (M + H), Rt. 2,63 min, 99,88 % (Máx). HPLC: (Método A) Rt 2,57 min, 99,84% (Máx).
Exemplo B01: Ensaio de inibição da enzima O-GlcNAcase humana
[00492] 5 μl da concentração apropriada de uma solução de inibidor em Tampão de McIlvaine (pH 6,5) em 2 % de DMSO (para um cálculo de curva de dose resposta) são adicionados em cada reservatório de uma placa de 384 reservatórios (Greiner, 781900). Depois, 20 nM de hOGA rotulado com His e 10 μM de FL-GlcNAc (Fluoresceína mono-beta-D-(2-desóxi-2-N- acetil) glicopiranosídeo; Marker Gene Technologies Inc, M1485) foram adicionados à placa de 384 reservatórios para um volume final de 20 μl. Depois da incubação por 60 min na temperatura ambiente, a reação foi terminada pela adição de 10 μL de tampão de parada (200 mM de glicina, pH 10,75). O nível de fluorescência úexc 485 nm; (Àemm 520 nm) foi lido em uma máquina PHERAstar. A quantidade de fluorescência medida foi plotada contra a concentração de inibidor para produzir uma curva de dose resposta sigmoidal para calcular uma IC50. Todos os dados individuais foram corrigidos pela subtração do fundo (Thiamet 3 uM = 100 % de inibição) enquanto que 0,5% de DMSO foi considerado como o valor de controle (nenhuma inibição).
Exemplo B02: Modelo Farmacodinâmico: Imunoensaio de O-GlcNAcilação de proteína total (mAb RL2, ensaio de eletroquimioluminescência Meso Scale (ECL))
[00493] O composto de teste foi administrado oralmente aos camundongos C57BL/6J. Em intervalos de tempo definidos depois da administração do composto, tipicamente um tempo variando entre 2 e 48 horas, preferivelmente entre 4 e 24 horas, os camundongos foram sacrificados pela decapitação para a coleta de sangue e dissecação do prosencéfalo. Os hemisférios cerebrais direitos foram colocados em tubos Precellys de 2 ml, subitamente congelados em gelo seco e armazenados a -80°C. Os hemisférios esquerdos foram colocados em tubos de Eppendorf de 2 ml, subitamente congelados em gelo seco e armazenados a -80°C até processamento adicional. As amostras de sangue foram coletadas em tubos Sarstedt contendo 35 IU de Heparina e mantidos a 4°C. Depois da centrifugação por 10 min a 3800 xg, 4°C, 50 μL de plasma de cada amostra foram transferidos para um tubo Eppendorf de 1,5 ml e armazenados a -80°C.
[00494] Para a preparação de proteína cerebral solúvel para o imunoensaio os hemisférios foram homogeneizados em reagente de tampão Cytobuster gelado (71009 - Merck Millipore) com coquetel de inibidor de protease. Depois da centrifugação por 15 min a 17000 xg a 4°C os sobrenadantes foram transferidos em tubos de policarbonato (1 ml). Os sobrenadantes foram clarificados pela centrifugação durante 1 h. a 100000 xg, 4°C, e as concentrações de proteína foram determinadas usando-se o kit BCA (23227 - Pierce, Rockford, IL) de acordo com as instruções do fabricante.
Imunoensaio de O-GlcNAcilação de proteína total:
[00495] As amostras foram randomizadas e 120 μg/ml (25 μl/reservat0rio) de proteína cerebral solúvel foram diretamente revestidos sobre uma placa de alta ligação de 96 poços de arranjo múltiplo (L15XB-3 High bind - Meso Scale Discovery) durante a noite a 4 °C. Depois de lavar (3X com PBS-tampão T), a placa foi bloqueada com solução A de bloqueador MSD por 1 h. Na temperatura ambiente (RT) sob agitação. Depois de lavar (3X com PBS-tampão T), a placa foi incubada com 0,1 μg/ml de um anticorpo monoclonal de camundongo direcionado contra as porções de O- GlcNAc (RL2; MA1-072 - Thermo Scientific) por 1 h. na RT sob agitação. Para o ensaio de ECL, depois de lavar (3X com PBS-tampão T), 1 μg/ml de um anticorpo secundário anticamundongo rotulado com SULFO-TAG® (Meso Scale Discovery) foi adicionado e a placa foi incubada por 1 h. na RT sob agitação e protegido da luz. Depois de lavar (3X com PBS-tampão T), 150 μl/reservatório de 1X Tampão T de leitura foram adicionados às placas antes da leitura em um Sector Imager 6000 (Meso Scale Discovery). Exemplo B03: Preparações Farmacêuticas (A) Frascos de injeção: Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogeno fosfato de dissódio em 3 litros de água bidestilada foi ajustada ao pH 6,5 usando ácido clorídrico 2 N, filtrado estéril, transferido para dentro de frascos de injeção, liofilizados sob condições estéreis e selados sob condições estéreis. Cada frasco de injeção conteve 5 mg de ingrediente ativo. (B) Supositórios: Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foi fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, vertida dentro de moldes e deixada esfriar. Cada supositório conteve 20 mg de ingrediente ativo. (C) Solução: Uma solução foi preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaHiPO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH foi ajustado para 6,8, e a solução foi completada para 1 litro e esterilizada por irradiação. Esta solução seria usada na forma de gotas oculares. (D) Unguento: 500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foram misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas. (E) Tabletes: Uma mistura de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio foi prensada para dar tabletes em uma maneira convencional em um tal modo que cada tablete conteve 10 mg de ingrediente ativo. (F) Tabletes revestidos: Os tabletes foram prensados de modo análogo ao EXEMPLO E e subsequentemente revestidos em uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante. (G) Cápsulas: 2 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foram introduzidos dentro de cápsulas de gelatina dura em uma maneira convencional em um tal modo que cada cápsula contivesse 20 mg do ingrediente ativo. (H) Ampolas: Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 litros de água bidestilada foi filtrada estéril, transferida para dentro de ampolas, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada ampola conteve 10 mg de ingrediente ativo. (I) Pulverização de inalação: 14 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foram dissolvidos em 10 litros de solução isotônica de NaCl, e a solução foi transferida para dentro de recipientes de pulverização comercialmente disponíveis com um mecanismo de bomba. A solução seria pulverizada na boca ou nariz. Um disparo de pulverização (cerca de 0,1 ml) correspondeu a uma dose de cerca de 0,14 mg.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I)
Figure img0262
em que R é um alquil ramificado ou de cadeia linear tendo de 1 a 6 átomos de carbono, em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal ou OH; W é CH ou N; A denota um dos seguintes grupos:
Figure img0263
X é N ou CR”‘, X1, X2é N ou CR”‘, X3é N ou CR””, 1. é O, S, SO ou SO2; R’, R’’ denota, cada um independentemente H, Hal ou alquil ramificado ou de cadeia linear tendo de 1 a 12 átomos de carbono; R’’’, R’’” denota independentemente H, Hal, NR3R4, CHR3R4, OR3, CN, alquil ramificado ou de cadeia linear tendo de 1 a 12 átomos de carbono, em que de 1 a 3 grupos-CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO e em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4 ou NO2; R’’” denota H, Hal, NR3R4, CHR3R4, CN, alquil ramificado ou de cadeia linear tendo de 1 a 12 átomos de carbono, em que de 1 a 3 grupos- CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO e em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4 ou NO2; R3, R4 denota, cada um independentemente H ou um alquil ramificado ou de cadeia linear tendo de 1 a 12 átomos de carbono; Q denota um dos seguintes grupos:
Figure img0264
Figure img0265
Z1 é S, O, NR3; Z2, Z3 denotam independentemente CR5, CR6 ou N; T é N, CH ou CH7; R5, R6, R7 denotam independentemente H, Hal, NR3R4, NO2, alquil ramificado ou de cadeia linear tendo de 1 a 12 átomos de carbono, em que de 1 a 3 grupos-CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO e em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4 ou NO2, OR3, Het, Ar, Cyc ou denotar Ar, Het ou Cyc; R8 denota H, metila ou alquil ramificado ou de cadeia linear tendo de 2 a 12 átomos de carbono, em que de 1 a 3 grupos-CH2 podem ser substituídos por um grupo selecionado de O, NR3, S, SO, SO2, CO, COO, OCO, CONR3, NR3CO e em que de 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser substituídos por Hal, NR3R4 ou NO2; Hal denota F, Cl ou I; Het denota um anel aromático, insaturado ou saturado, sendo monocíclico ou bicíclico ou bicíclico fundido e tem de 3 a 8 membros e contém de 1 a 4 heteroatomos selecionados de N, O e S que podem ser substituídos por 1 a 3 substituintes selecionados de R5, Hal e OR3; Ar denota um anel aromático carbocíclico de 6 membros ou um sistema de anel aromático bicíclico fundido ou não fundido que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de R5, OR3 e Hal; Cyc denota um anel carbocíclico saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados independentemente de R5 ou Hal ou OH; m e n denotam-se independente de um outro 0, 1, 2 ou 3 e sais, enantiômeros e racematos farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões e compostos da fórmula I, em que um ou mais dos átomos H são substituídos por D (deutério).
2. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula Ia e Ib: R
Figure img0266
em que A, R, W, Q, n e m tem o significado dado na reivindicação 1.
3. Mistura, caracterizada pelo fato de que compreende os compostos Ia e Ib como definidos na reivindicação 2, tendo grupos A, R, W, Q, n e m idênticos, em quantidades iguais e não iguais.
4. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que R é metila e/ou W é N.
5. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A denota um dos seguintes grupos:
Figure img0267
em que R’ e R” tem o significado dado na reivindicação 1.
6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q denota um dos seguintes grupos:
Figure img0268
Figure img0269
em que X, R’’’, R’’”, R5, R6, R7 e R8 tem o mesmo significado dado na reivindicação 1.
7. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R5, R6, R7 são independentemente H, Hal, NR3R4, NH2, N(CH3)2, fenila, 2-,3- ou 4-hidroxi ou metóxifenila, alquila, CF3, alcóxi (oalquila), hidróxialquileno, alcóxialquileno, COOH, COOalquila, CONHalquila, CONH2, CON(CH3)2, NHCOalquila, NHalquila, CO-N-morfolinila, CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2, CO-1-piperidinila, CO-4-hidroxi-1-piperidinila, CO-1-piperazinila, CO-4- metil-1-piperazinila, CH2-N-morfolinila, CH2N(H)COCH3, CH2N(CH3)COCH3, Cyc substituído ou não substituído ou Het.
8. Composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que men significam simultaneamente 1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dos seguintes grupos:
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e sais, enantiômeros e racematos farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões.
10. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato ser para uso como um medicamento.
11. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e sais, enantiômeros e racematos farmaceuticamente usáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as razões, caracterizados pelo fato serem para uso em um tratamento de uma condição selecionada de doenças neurodegenerativas, diabetes, câncer e stress.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada do grupo de uma ou mais taupatias e doença de Alzheimer, Demência, Esclerose lateral amiotrófica (ELA), Esclerose lateral amiotrófica com comprometimento cognitivo (ELAcc), demência do grão argirofílico, doença de Bluit, degeneração corticobasal, demência pugilística, Complicações neurofibrilares difusas com calcificação, Síndrome de Down, Demência familiar britânica, Demência familiar dinamarquesa, Demência de Frontotemporal com parkinsonismo associado ao cromossomo 17 (FTDP-17), Doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Parkinsonismo guadalupeano, Doença de Hallevorden-Spatz (neurodegeneração com acumulação de ferro no cérebro tipo 1), Atrofia do sistema múltiplo, Distrofia miotônica, Doença de Niemann-Pick (tipo C), Degeneração Pallido-ponto-nigral, Complexo de Parkinsonismo-demência de Guam, Doença de Pick (PiD), Parkinsonismo pós-encefalítico (PEP), Doenças priônicas (incluindo Doença de Creutzfeldt-Jakob (GJD), Doença variante de Creutzfeldt-Jakob (vCJD), Insônia familiar fatal, Kuru, Gliose supercortical progressiva, Paralisia supranuclear progressiva (PSP), Síndrome de Steele- Richardson-Olszewski, Panencefalite esclerosante subaguda, Demência de complicações somente, Doença de Huntington e Doença de Parkinson.
13. Método para inibição de uma glicosidase, caracterizado pelo fato de que um sistema que expressa a glicosidase é contactado com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 sob condições IN VITRO, de modo que a glicosidase seja inibida.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 em conjunto com adjuvantes farmaceuticamente toleráveis e/ou excipientes, opcionalmente em combinação com um ou mais ingredientes ativos.
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