BR112021003022A2 - sais de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico, de ácido monossuccínico, de ácido monofumárico e de adição de ácido succínico ou sal de adição de ácido fumárico, métodos para preparar um sal de adição de ácido do ácido succínico ou ácido fumárico, para tratar uma tauopatia e para inibir uma glicosidase, e, forma de dosagem oral sólida - Google Patents

sais de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico, de ácido monossuccínico, de ácido monofumárico e de adição de ácido succínico ou sal de adição de ácido fumárico, métodos para preparar um sal de adição de ácido do ácido succínico ou ácido fumárico, para tratar uma tauopatia e para inibir uma glicosidase, e, forma de dosagem oral sólida Download PDF

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Santosh S. Kulkarni
Awadut Gajendra Giri
Robert Hett
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Abstract

SAIS DE ADIÇÃO DE ÁCIDO DE ÁCIDO SUCCÍNICO OU ÁCIDO FUMÁRICO, DE ÁCIDO MONOSSUCCÍNICO, DE ÁCIDO MONOFUMÁRICO E DE ADIÇÃO DE ÁCIDO SUCCÍNICO OU SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO FUMÁRICO, MÉTODOS PARA PREPARAR UM SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO DO ÁCIDO SUCCÍNICO OU ÁCIDO FUMÁRICO, PARA TRATAR UMA TAUOPATIA E PARA INIBIR UMA GLICOSIDASE, E, FORMA DE DOSAGEM ORAL SÓLIDA. A invenção se refere aos sais de adição de ácido succínico ou sais de adição de ácido fumárico de derivados de piperazina da fórmula (I), assim como formas sólidas, tais como formas polimórficas, dos mesmos, que são úteis como ingredientes farmacêuticos e em particular como inibidores da glicosidase.

Description

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SAIS DE ADIÇÃO DE ÁCIDO DE ÁCIDO SUCCÍNICO OU ÁCIDO FUMÁRICO, DE ÁCIDO MONOSSUCCÍNICO, DE ÁCIDO MONOFUMÁRICO E DE ADIÇÃO DE ÁCIDO SUCCÍNICO OU SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO FUMÁRICO, MÉTODOS PARA PREPARAR UM
SAL DE ADIÇÃO DE ÁCIDO DO ÁCIDO SUCCÍNICO OU ÁCIDO FUMÁRICO, PARA TRATAR UMA TAUOPATIA E PARA INIBIR UMA GLICOSIDASE, E, FORMA DE DOSAGEM ORAL SÓLIDA Campo da invenção
[001] A invenção se refere a sais de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico com derivados de piperazina, assim como formas sólidas, tais como formas polimórficas, dos mesmos, que são úteis como ingredientes farmacêuticos e em particular como inibidores da glicosidase. Fundamentos da invenção
[002] Derivados de piperazina da fórmula I em que X, Y e T são adicionalmente definidos abaixo, são úteis como ingredientes farmacêuticos e mostram alta atividade como inibidores da glicosidase. Os compostos similares são por exemplo descritos na PCT/EP2015/069598.
[003] Embora os compostos da fórmula I tenham atividades farmacêuticas muito úteis como bases livres, eles não são ideais para a fabricação de produtos farmacêuticos e como tais podem não ser adequados para certas formas de dosagem, especialmente formas de dosagem oral, devido ao seu comportamento de dissolução e estabilidade ou reatividade e outras propriedades desfavoráveis no estado sólido.
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[004] Assim, há uma necessidade para prover formas sólidas melhoradas compreendendo os compostos da fórmula I, que exibam propriedades melhoradas, possam ser facilmente fabricados nas formas de dosagem sólida ou outras formas de dosagem farmacêuticas e mostrem um comportamento de dissolução e estabilidade melhoradas e/ou sejam menos reativos no estado sólido. Sumário da invenção
[005] Foi agora verificado que os compostos da fórmula I mostram propriedades no estado sólido melhoradas, depois que eles foram transformados em sais de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico. Em particular, os sais de adição de ácido podem ser facilmente fabricados em formas de dosagem sólidas ou outras formas de dosagem farmacêutica e mostram um comportamento de dissolução e estabilidade melhorados e/ou são menos reativos no estado sólido. Os sais de adição de ácido da presente invenção também exibem higroscopicidade baixa.
[006] Também foi verificado que certas formas polimórficas dos sais de adição de ácido mostram propriedades ainda mais melhoradas, tornando-os ideais para a fabricação de produtos farmacêuticos, em particular para as formas de dosagem oral sólidas. Além disso, os sais de adição de ácido da presente invenção que têm uma razão molar dos compostos da fórmula I para o respectivo ácido de 1 para 1 são especialmente estáveis, solúveis e/ou mostram outras propriedades melhoradas. Descrição detalhada da invenção
[007] A invenção se refere ao sal de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico com os compostos da fórmula I
3 / 94 em que Y representa H ou CH3, T representa N ou CH, X representa um dos seguintes grupos sulfoximina: S(O)(NR3’)CH3, S(O)(NR3’)CH2CH3, S(O)(NR3’)- CH2CH2OH, S(O)(NR3’)CH2CH2OCH3, NS(O)(R3’)CH3, NS(O)(R3’)- CH2CH3, NS(O)(R3’)CH2CH2OH ou NS(O)(R3’)CH2CH2OCH3 e R3’ representa H ou um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono, em que 1 a 3 grupos CH2 podem ser trocados por um grupo selecionado dentre SO2, CO, O e em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser trocados por F, CI, Br ou I.
[008] assim como estereoisômeros, formas sólidas, tais como solvatos e formas polimórficas dos mesmos.
[009] “Formas sólidas” de acordo com a invenção é preferivelmente um termo geralmente abrangendo qualquer estado sólido de um composto e/ou seus sais e/ou seus solvatos, preferivelmente formas cristalinas, incluindo formas polimórficas, mas também formas amorfas (ver: Aitipamula, S. et al. Cryst. Growth Des., 2012, 12 (5), pp 2147-2152).
[0010] Polimorfismo descreve a ocorrência de formas sólidas ou cristalinas diferentes de um único composto e é uma propriedade de certos compostos e complexos. Assim, polimorfos ou formas polimórficas são sólidos distintos compartilhando a mesma fórmula molecular, embora cada polimorfo ou forma polimórfica possa ter propriedades físicas distintas.
4 / 94 Portanto, um único composto pode dar origem a uma variedade de formas polimórficas onde cada forma tem propriedades físicas diferentes e distintas, tais como perfis de solubilidade diferentes, temperaturas de ponto de fusão diferentes e/ou picos de difração de raio x diferentes.
[0011] A ocorrência de uma forma polimórfica pode ser determinada pelas condições de cristalização tais como escolha do(s) solvente(s), taxa de adição de ve, temperatura, taxa de agitação, nível de supersaturação e nível de impurezas. Consequentemente, processos de cristalização diferentes podem dar origem a polimorfos diferentes. Os polimorfos também têm estabilidades diferentes e podem espontaneamente converter de uma forma para outra.
[0012] A imprevisibilidade do polimorfismo, tanto com respeito à incerteza de que qualquer uma das formas pode ser encontrada e a falta de quaisquer métodos padrão para preparar uma nova forma tem por exemplo sido debatida em A. Goho, “Tricky Business,” Science News, Vol. 166(8), 21 de agosto de 2004 e A. M. Rouhi, “The Right Stuff,” Chemical and Engineering News, 24 de fvereiro de 2003, páginas 32-35.
[0013] Os polimorfos podem ser distinguidos um do outro por uma variedade de técnicas analíticas. Os polimorfos exibem propriedades espectroscópicas distintas e podem be identificados usando espectroscopia de 13 infravermelho, espectroscopia de raman e espectroscopia de C-RMN. Devido ao fato de que cada forma cristalina difrata raios X em modos diferentes, a difratometria de raio X no pó (XRPD) também pode ser usada para a identificação e diferenciação de duas formas polimórficas. Além disso, métodos térmicos tais como calorimetria de varredura diferencial (DSC), análise térmica simultânea (STA) e análise termogravimétrica (TGA) podem prover informação única para um polimorfo particular. As formas polimórficas de um composto também podem ser distinguidas por outros métodos tais como, espectrometria de infravermelho. Para uma revisão geral de polimorfos e as aplicações farmacêuticas de polimorfos, Ver G. M. Wall,
5 / 94 Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. Haleblian e W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 91 1 (1969); e J. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975).
[0014] As propriedades fisicoquímicas podem variar fortemente entre formas polimórficas individuais. Por exemplo, a solubilidade e taxa de dissolução podem variar entre os polimorfos levando a diferenças potenciais na biodisponibilidade. Além disso, as propriedades mecânicas tais como fluidez e compactabilidade, que afetam as propriedades de processamento de um composto, podem ser diferentes. A estabilidade, impermeabilidade a vapor e vida de prateleira de um composto ou formas de dosagem do mesmo, também podem depender do polimorfo escolhido.
[0015] Em vista das diferenças potenciais entre as formas polimórficas dos mesmos ingredientes farmacêuticos ativos, existem exigências extensivas apresentadas pelas autoridades reguladoras de homologação de fármaco para controlar polimorfismo. Em particular, é usualmente requerido que apenas a mesma forma polimórfica única reprodutível esteja presente em um dado produto de fármaco ou que misturas das formas polimórficas sejam comparivelmente e reprodutivelmente obtidas, tal que o produto de fármaco permaneça em todos os tempos idêntico em todos os aspectos (ICH Topic Q 6 A, Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances. maio de 2000 CPMP/ICH/367/96)
[0016] Misturas de formas polimórficas de um dado fármaco são frequentemente inadequadas para o desenvolvimento farmacêutico, visto que elas podem ser compostas de ou conter formas polimórficas que sejam instáveis e influenciem a consistência do produto de fármaco.
[0017] Portanto, recursos significantes são investidos pela indústria farmacêutica para verificar uma única forma polimórfica estável que seja adequada para o desenvolvimento farmacêutico e o processo reproduzível para a fabricação específica deste único polimorfo estável.
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[0018] As formas polimórficas, incluindo solvatos da presente invenção provêem materiais tendo propriedades de processamento desejáveis, tais como facilidade de manuseio, facilidade de processamento, estabilidade na armazenagem e facilidade de purificação ou como desejável formas cristalinas intermediárias que facilitem a conversão para outras formas polimórficas com propriedades melhoradas. Além disso, a invenção provê e formas estáveis de substâncias medicamentosas, que preferivelmente exibem estabilidade termodinâmica, solubilidade realçada, início rápido de ação e uma biodisponibilidade realçada. Os sais de adição de ácido preferidos da presente invenção são melhorados em pelo menos uma das propriedades anteriormente mencionadas.
[0019] Em uma modalidade preferida, a invenção se refere aos sais de adição de ácido dos compostos das fórmulas I1, I2 e I3: em que X e Y têm o significado como definido acima e as
7 / 94 formas sólidas, tais como solvatos e formas polimórficas, dos mesmos.
[0020] Em uma modalidade mais preferida, a invenção se refere aos sais de adição de ácido dos compostos das fórmulas I1a e I1b, I2a e I2b e I3a e I3b
8 / 94 em que X e Y têm os significados dados acima e formas sólidas, tais como solvatos e formas polimórficas, dos mesmos.
[0021] Especialmente preferidos são compostos da fórmula I, em que Y é H e T é N. Ainda mais preferidos são as fórmulas dos compostos I1a1, I2a1 e I3a1 abaixo:
9 / 94 em que X tem os significados dados acima.
[0022] Mais preferivelmente, a invenção se refere aos sais de adição de ácido de compostos da fórmula I, em que X é selecionado a partir do grupo em que R3’ tem o significado como definido acima.
[0023] Em uma modalidade preferida, a invenção se refere aos sais de adição de ácido de compostos da fórmula I, em que R3’ é selecionado dentre H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3 assim como formas sólidas, tais como formas polimórficas, dos mesmos.
[0024] Muito preferidos são os sais de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico, assim como formas sólidas, tais como formas polimórficas dos mesmos, de um composto da fórmula Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, IL:
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[0025] O composto Ia e as suas formas sólidas são as mais preferidas.
[0026] Os compostos da fórmula I são preferivelmente utilizadas como diastereômero único e/ou enantiômero em um excesso enantiomérico, como medido pelos métodos bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica, de 10% ou mais, preferivelmente 50% ou mais e mais preferivelmente mais do que 95%, 96%, 98% ou 99%.
[0027] A nomenclatura como aqui usada para definir compostos, especialmente os compostos de acordo com a invenção, está no geral fundfamentada nas regras da organização IUPAC para compostos químicos e especialmente compostos orgânicos. Os compostos da invenção foram denominados de acordo com os padrões usados no programa AutoNom 2000 ou ACD Lab Versão 12.01 ou Instant JChem Versão: 15.12.7.0.
[0028] Os sais de adição de ácido succínico e ácido fumárico da presente invenção podem ser obtidos em diferentes razões molares. Foi verificado que os sais de adição de mono ácido da presente invenção, isto é sais de adições de ácido succínico ou ácido fumárico que têm uma razão molar dos compostos da fórmula I para o respectivo ácido de 1 para 1 são
12 / 94 especialmente preferidos e estáveis, solúveis e/ou mostram outras propriedades melhoradas.
[0029] Um método preferido de preparação dos sais de adição de ácido dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção compreendem as seguintes etapas: a) colocar em suspensão ou dissolver o composto da fórmula I e o ácido succínico ou ácido fumárico em um solvente adequado ou mistura de solventes; b) aquecer a mistura obtida na etapa a) a uma temperatura dentre cerca de 30°C a cerca do ponto de ebulição do solvente selecionado, preferivelmente entre cerca de 50°C e cerca de 100°C e o mais preferivelmente a cerca de 60°C, a cerca de 70°C ou a cerca de 80°C e deixar a mistura esfriar até a temperatura ambiente; c) opcionalmente repetir a etapa b) diversas vezes; d) separar e secar o sólido assim obtido.
[0030] Os solventes adequados para o método de preparação dos sais de adição de ácido da presente invenção são preferivelmente água ou álcoois tais como metanol (MeOH), etanol (EtOH), 1-propanol, 2-propanol (IPA), 1- butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 2-metil-2-propanol, 1-pentanol, 3- metil-1-butanol, 2,2-dimetil-1-propanol, ciclopentanol, 1- hexanol, ciclo- hexanol, 1-heptanol, 1-octanol, 1-nonanol, 1-decanol, 2-propen-1-ol, cetonas, tais como acetona, ésteres, tais como acetato de etila, acetonitrila, éteres tais como tetra-hidrofurano (THF), hodrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e misturas homogêneas dos solventes acima, tais como MeOH/água por exemplo como mistura 50/50 (v/v) ou IPA/água, por exemplo como mistura 90/10 (v/v) ou MeCN/água, por exemplo como mistura 95/5 (v/v).
[0031] As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. A concentração
13 / 94 do ingrediente profilaticamente ou terapeuticamente ativo na formulação pode variar de cerca de 0,1 a 100% em peso. Preferivelmente, os sais de adição de ácido dos compostos da fórmula I ou os farmaceuticamente são administrados em doses de aproximadamente 0,5 a 1000 mg, mais preferivelmente entre 1 e 700 mg, o mais preferivelmente 5 e 100 mg por unidade de dose, calculados na respectiva base. Geralmente, uma tal faixa de dose é apropriada para a incorporação diária total. Em outros termos, a dose diária está preferivelmente entre aproximadamente 0,02 e 100 mg/kg de peso corporal.
[0032] Preferivelmente a dose diária, isto é, a soma de todas as doses dadas a um paciente durante um dado dia, de um composto da fórmula I e preferivelmente Ia está entre cerca de 20 e cerca de 300 mg, mais preferivelmente entre cerca de 100 mg e 300 mg calculados na respectiva base, tal como cerca de 200, 225 ou 270 dados uma vez ao dia ou 50, 70 ou 100 mg dados duas vezes ao dia, preferivelmente oralmente administrados. Os sais de adição de ácido da presente invenção são preferivelmente oralmente administrados.
[0033] As seguiintes modalidades estão relacionadas com o uso dos sais de adição de ácido da invenção:
1. Sais de adição de ácido de acordo com a invenção para o uso em um tratamento de uma condição selecionada de doenças neurodegenerativas, diabete, câncer, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral.
[0034] 2. Sais de adição de ácido de acordo com a modalidade 1 para o uso em um tratamento de uma condição, em que a condição é selecionada a partir do grupo de uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer, Demência, Esclerose lateral amiotrófica (ALS), Esclerose lateral amiotrófica com deterioração cognitiva (ALSci), Doença do grão argirofílico, Demência frontotemporal com variante comportamental (BvFTD), Doença de Bluit, encefalopatia traumática crônica, Degeneração corticobasal (CBP), Demência
14 / 94 pugilística, Emaranhamentos neurofibrilares difusos com calcificação, Síndrome de Down, Demência britânica familiar, Demência dinamarquesa familiar, Demência frontotemporal com parquinsonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDP-17), Degeneração lobular frontotemporal (FTLD), Ganglioglioma, Gangliocitoma, Doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Tauopatia da glia globular, Parquinsonismo de Guadalupe, Doença de Hallevorden-Spatz (neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro tipo 1), Encefalopatia por chumbo, Lipofuscinose, Meningioangiomatose, Atrofia de sistema múltiplo, Distrofia miotônica, doença de Niemann-Pick (tipo C), Degeneração pálido-ponto-nigral, complexo da demência com parkinsonismo de Guam, doença de Pick (PiD), demência na doença de Parkinson, Parquinsonismo pós-encefalítico (PEP), afasia progressiva primária, Doenças priônicas (incluindo Doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), Afasia não fluente progressiva, Doença de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD), Insônia Familiar Fatal, Kuru, Gliose supercortical progressiva, paralisia supranuclear progressiva (PSP), demência semântica, síndrome de Steele-Richardson- Olszewski, Panencefalite esclerosante subaguda, Demência apenas de emaranhado, Esclorose tuberosa, doença de Huntington e doença de Parkinson, preferivelmente uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer.
[0035] 3. Um método para tratar uma tauopatia, em que um sal de adição de ácido de acordo com a invenção é administrado a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
[0036] 4. Um método para inibir uma glicosidase, em que um sistema expressando a glicosidase é contatada com um sal de adição de ácido de ácido clorídrico, ácido maléico ou ácido tartárico com o sal de adição de ácido de acordo com a invenção sob condições in vitro tais que a glicosidase seja inibida. Preparação de compostos da fórmula I
[0037] As formas preferidas dos sais de adição de ácido da presente
15 / 94 invenção demonstram propriedades adequadas para o uso como um fármaco. Em particular, tais compostos preferidos mostram uma alta estabilidade no estado sólido, alta estabilidade na presença de microssoma hepático, alta estabilidade à oxidação e permeabilidade adequada. Adicionalmente, os compostos preferidos da presente invenção demonstram a sua adequabilidade como fármacos pela atividade biológica potente, tal como o nível de O- GIcNAcilação das proteínas totais medido nos extratos cerebrais. Testes relevantes para determinar tais parâmetros são conhecidos pela pessoa versada na técnica, por exemplo, a estabilidade no estado sólido (Waterman K. C. (2007) Pharm Res 24(4); 780-790), estabilidade na presença de microssoma hepático (Obach R. S. (1999) Drug Metab Dispos 27(11); 1350- 135) e a permeabilidade (por exemplo ensaio de permeabilidade Caco-2, Calcagno A. M. (2006) Mc)/ Pharm 3(1); 87-93). Os compostos da presente invenção que mostram uma alta potência nos ensaios de inibição de OGA e uma ou mais das propriedades são especialmente adequada como um fármaco para as indicações mencionadas no presente relatório descritivo.
[0038] Os compostos de acordo com a fórmula (I) e os materiais de partida para a sua preparação, respectivamente, são produzidos pelos métodos conhecidos por si, como descritos na literatura, isto é, sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as ditas reações.
[0039] Uso também pode ser feito de variantes que são conhecidas por si, mas não são aqui mencionadas em maiores detalhes. Se desejado, os materiais de partida também podem ser formados in situ deixando-os na situação não isolada na mistura de reação bruta, mas imediatamente convertendo-os adicionalmente no composto de acordo com a invenção. Por outro lado, é possível realizar a reação escalonadamente.
[0040] As seguintes abreviações se referem respectivamente às definições abaixo: Ac (acetila), aq (aquoso), h (hora), g (grama), L (litro), mg
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(miligrama), MHz (Megahertz), pM (micromolar), min (minuto), mm (milimetro), mmol (milimol), mM (milimolar), m.p. (ponto de fusão), equiv (equivalente), mL (mililitro), μL (microlitro), ACN (acetonitrila), AcOH (ácido acético), BINAP (2,2’-bis(disfenilfosfino)-1,1’- binaftaleno, BOC (terc-butóxi-carbonila), CBZ (carbobenzóxi), CDCI3 (cçorofórmio deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrila), c-hex (ciclo-hexano), DCC (diciclo-hexil carbodiimida), DCM (diclorometano), dppf (1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno), DIC (diisopropil carbodiimida), DIEA (diisopropiletilamina), DMF (dimetilformamida), DMSO (sulfóxido de dimetila), DMSO-d6 (sulfóxido de dimetila deuterado), EDC (1-(3-dimetil- amino-propil)-3-etilcarbodiimida), ESI (Ionização com eletropulverização), EtOAc (Acetato de atile), Et20 (éter dietílico), EtOH (etanol), FMOC (fluorenilmetiloxicarbonila), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino- ([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)-metileno]-dimetil-amônio), HPLC (Cromatografia Líquida de Alto Desempenho), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potássio), LC (Cromatografia Líquida), MD Autoprep (Autoprep direcionada para massa), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnésio), MS (espectrometria de massa), MTBE (Éter metil terc-butílico), Mtr. (4-Metóxi-2,3,6-trimetilbenzenossulfonila), MW (micro-onda), NBS (N- bromossuccinimida), NaHCO3 (bicarbonato de sódio), NaBH4 (boro-hidreto de sódio), NMM (N-metil morfolina), RMN (Ressonância Magnética Nuclear), POA (fenoxiacetato), Py (piridina), PyBOP® (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio), RT (temperatura ambiente), Rt (tempo de retenção), SFC (cromatografia de fluido supercrítico), SPE (extração de fase sólida), T3P (anidrido propilfosfônico), TBAF (fluoreto de tetra-n-butilamônio), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1-H-benzotriazol-1-IL)- 1,1,3,3-tetrametilurônio), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THE (tetra-hidrofurano), TLC (Cromatografia de camada fina), UV (Ultravioleta).
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[0041] No geral, os compostos de acordo com a Fórmula (I) e fórmulas relacionadas desta invenção podem ser preparadas a partir de materiais de partida prontamente disponíveis. Se tais materiais de partida não são comercialmente disponíveis, eles podem ser preparados pelas técnicas sintéticas padrão. No geral, os caminhos de síntese para qualquer composto individual da fórmula (I) e fórmulas relacionadas dependerão dos subnstituintes específicos de cada molécula, tais fatores sendo avaliados por aqueles ordinariamente versados na técnica. Os seguintes métodos gerais e procedimentos daqui em diante descritos nos exemplos podem ser utilizados para preparar compostos da fórmula (I) e fórmulas relacionadas. As condições de reação representadas nos seguintes esquemas, tais como temperaturas, solventes ou correagentes, são dadas apenas como exemplos e não são restritivas. Será avaliado que onde condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes etc.) são dadas, outras condições experimentais também podem ser usadas a menos que de outro modo estabelecido. As condições de reação ideais podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina. Para todos os métodos de proteção e desproteção, ver Philip J. Kocienski, em “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 e, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley lnterscience, 3a Edição 1999.
[0042] Um “grupo de partida” LG representa uma porção química que pode ser removida ou trocada por um outro grupo químico. Por todo o relatório descritivo, o termo grupo de partida preferivelmente representa Cl, Br, I ou um grupo OH reativamente modificado, tal como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente metilsulfonilóxi ou trifluorometilsulfonilóxi) ou
18 / 94 arilsulfonilóxi tendo 6 a 10 átomos de carbono (preferivelmente fenil- ou p- tolilsulfonilóxi). Quando um grupo de partida LG é fixado a um anel aromático ou heteroaromático, LG pode indicar além disso SO2-alquila ou F. Radicais deste tipo para ativação do grupo carboxila nas reações de acilação típicas são descritos na literatura (por exemplo nos trabalhos padrão, tais como Houben-Weil, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgânica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). Os ésteres ativados são vantajosamente formados in situ, por exemplo através da adição de HOBt, N- hidroxissuccinimida ou HATU.
[0043] O composto da fórmula (I) pode ser separado do seu outro enantiômero correspondente pela cromatografia quiral ou pela resolução quiral, recristalização com o uso de um ácido opticamente ativo.
[0044] Os ácidos quirais preferidos usados para a resolução quiral de compostos da fórmula I são selecionados de mas não limitados a. Estes ácidos são preferivelmente utilizados, como os sais diastereoméricos desejados são cristalizantes. Preferivelmente, entre cerca de 0,5 e cerca de 2 equivalentes de ácido quiral são usados para a cristalização seletiva. Os solventes e misturas de solventes que são preferivelmente usados para a resolução quiral com ácidos quirais, são H2O, MeCN (Acetonitrila), cerca de 2 a cerca de 50% de H2O em EtOH (Etanol), EtOH, 2 a 50% de H2O em MeOH (metanol), MeOH, 2 a 50% de H2O em IPA (álcool isopropílico), IPA, 2 a 50% de MeOH em MEK (metil etil cetona, 2-butanona), MEK, 2 a 50% de MeOH em iPrOAc (acetato de isopropila), iPrOAc, dioxano. Todas as porcentagens para misturas de solvente são dadas em porcentagem em volume, se não de outro modo indicado.
[0045] Preferivelmente, os métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica são usados na preparação. Métodos adicionais de preparação são como descritos abaixo nos exemplos. Dependendo da natureza de Y, T e X, estratégias sintéticas diferentes podem ser selecionadas para a
19 / 94 síntese de compostos da fórmula (I). No processo ilustrado nos seguintes esquemas, Y, T e X são como acima-definidos na descrição a menos que de outro modo mencionado.
[0046] Os compostos da fórmula (I), em que Y, T e X são definidos como acima, podem ser preparados a partir de compostos alternativos da fórmula (I), usando procedimentos de interconversão adequados tais como aqueles descritos daqui em diante nos exemplos ou procedimentos de interconversão convencionais bem conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
[0047] O composto da fórmula (I) pode ser separado em compostos da fórmula (IA) e (IB) pela cromatografia quiral ou pela resolução quiral, recristalização com o uso de um ácido opticamente ativo, usando métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica e como descritos abaixo nos exemplos (Esquema 1). Esquema 1 Separação de enantiômeros pela cromatografia quiral
[0048] Os compostos da fórmula (I), em que Y, T e X são definidos como acima, podem ser preparados pela adição de uma amina da fórmula (II) a um heterociclo da fórmula (III), onde LG é um grupo de partida como definido acima. Esta adição pode ser realizada sob condições térmicas, aquecendo ambos os compostos em uma temperatura entre 50°C e 200°C, usando aquecimento regular ou irradiação de micro-onda, na presença de uma base, tal como mas não limitada a TEA, DIEA, K2CO3 ou Cs2CO3, em um solvente polar, por exemplo DMF, DMA ou NMP. Alternativamente, esta adição pode ser catalisada por um complexo metálico, tal como mas não
20 / 94 limitado a PdCl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 na presença de um ligante, por exemplo BINAP, o-Tol3P, XPhos e uma base, por exemplo NaOtBu, Cs2CO3 ou K2CO3, em um solvente adequado ou mistura de solventes, por exemplo dioxano, Tolueno/MeOH, em uma temperatura entre RT e 150°C, preferivelmente na RT, por umas poucas horas, por exemplo uma hora a 24 h (Esquema 2). A amina da fórmula (II) é obtida depois da desproteção do composto (IVa). PG é um grupo de proteção adequado, que é compatível com a química descrita abaixo, tal como mas não limitado a BOC. O mesmo pode ser removido sob condições ácidas, tais como mas não limitada a HCI em MeOH ou dioxano ou TFA em DCM, produzindo a isolação da amina (II). Esquema 2
[0049] O composto da fórmula (IV), em que PG é um grupo de proteção, pode ser preparado a partir da cetona correspondente (IX) pela aminação redutiva com amina (VI), usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica, tais como mas não limitadas ao uso de NaBH(OAc)3 como agente redutor, na presença de um equivalente de AcOH em DCE. Alternativamente, a aminação redutiva pode ser realizada em duas etapas, com a primeira formação de imina, que pode ser catalisada por Ti(OiPr)4, seguido pela redução com agente redutor adequado, tal como mas não limitado a NaBH4 em MeOH (Abdel-Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). Alternativamente, a cetona (IX) pode ser reduzida no álcool (VIII) correspondente usando agentes redutivos usuais tais como NaBH4 em um solvente alcoólico, tal como MeOH. A funcionalidade álcool pode ser depois transformada em um grupo de partida adequado, tal como mas não limitado a CI ou OMs, usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica. A adição de amina (VI) ao intermediário (VII) produziria
21 / 94 a formação de composto (IV). Esquema 3
[0050] Alternativamente, o composto da fórmula (X), em que PG é um grupo de proteção adequado, tal como mas não limitado a BOC, pode ser preparado a partir da adição de amina (XI) a um heterociclo da fórmula (III), onde LG é um grupo de partida como definido acima. Esta adição pode ser realizada sob condições térmicas ou pode ser catalisada por um complexo metálico, usando condições conhecidas por uma pessoa versada na técnica e como descrito abaixo no exemplos (Esquema 4).
[0051] O PG é um grupo de proteção adequado, que é compatível com a química descrita acima, tal como mas não limitada a BOC. O mesmo pode ser removido sob condições ácidas, tais como mas não limitadas a HCl em MeOH ou dioxano ou TFA em DCM, produzindo a isolação de amina (XIV). O mesmo pode ser transformado adicionalmente no composto da fórmula (I) pela alquilação redutiva com a cetona da fórmula (IX), seguindo condições bem conhecidas por uma pessoa versada na técnica, como descritas nos exemplos (Abdel-Magid, A. F. et al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862). Alternativamente, a adição da amina (XIV) ao composto (VII), preparado como descrito acima e nos exemplos, produziria a formação do composto da fórmula (I). Esquema 4
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[0052] A amina da fórmula (II) pode ser separada nas aminas da fórmula (IIa) e (IIb) pela cromatografia quiral ou resolução quiral pela recristalização com um ácido opticamente ativo, usando métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica e como descrito abaixo nos exemplos (Esquema 5). Esquema 5 Resolução ou cromatografia quiral
[0053] Em um outro processo, a cetona da fórmula (IX) pode ser obtida pela reação de acoplamento cruzado de Stille entre haleto de arila OW e tributil(1-etoxivinil)estanho na presença de um catalisador, tal como mas não limitado a Pd(PPh3)2Cl2 em tolueno nas temperaturas variando da RT a 110°C (Esquema 6). Esquema 6
[0054] O grupo sulfoximina como indicado na definição de X pode ser introduzido ou gerado em qualquer estágio da síntese de compostos da fórmula (I), como descrito abaixo nos exemplos.
[0055] As vias síntéticas gerais para a preparação de sulfoximinas são descritas no Esquema 7, em que G1 e G2 juntos indicam o resto do composto
23 / 94 da fórmula I: Esquema 7 oxidação iminação (XXIV) (R3’ = H) N-desproteção/ N-funcionalização (XXV) (R3’ não H) iminação oxidação
[0056] A síntese típica de sulfoximinas começa com a oxidação de um sulfeto (XXI) seguida pela iminação do sulfóxido resultante (XXII). A iminação catalisada por ródio usualmente resulta nas sulfoximinas N- protegidas (XXV) (R3’ = grupo de proteção) que podem ser depois desprotegidas, produzindo as NH-sulfoximinas livres (XXIV) (R3’ = H). A iminação catalisada por metal de sulfóxidos (XXII) ou sulfeto (XXI) também pode ser obtida com metais alternativos, tais como mas não limitados a complexos de cobre, ferro, manganês ou rutênio. As iminações de sulfóxido (XXII) usando o ácido hidrazóico gerado in situ, reagentes ativados tais como O-mesitilenossulfonil-hidroxilamina (MSH) ou O-(2,4-dinitrofenil)- hidroxilamina (DPH) ou carbamato de amônio na presença de diacetóxi- iodobenzeno [Phl(OAc)2], levam diretamente para a sulfoximina livre (XXIV) (R3’ = H). A sulfoximina N-funcionalizada XXV (R3’ = H) pode ser preparada a partir das NH-sulfoximinas livres (XXIV) (R3’ = H) pelos métodos tais como arilações catalisadas por cobre, substituições nucleofílicas ou alquilação redutiva. Alternativamente, as sulfoximinas (XXV) (R3’ # H) também podem ser obtidas pela oxidação de sulfiliminas (XXIII), que são acessíveis pela iminação de sulfetos (XXI) ou transformação de sulfóxidos (XXII) (Frings, M. et al. Eur. J. Med. Chem. 2017, 126, 225-245 e referências citadas).
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[0057] As sulfoximinas (XXIV) ou (XXV) podem ser separadas nos compostos das fórmulas (XXIVa) e (XXIVb) ou (XXVa) e (XXVb) pela cromatografia quiral ou pela resolução quiral, recristalização com o uso de um ácido opticamente ativo, usando métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica e como descrito abaixo nos exemplos (Esquema 8).
[0058] Alternativamente, o sulfóxido (XXII) pode ser separado nos compostos das fórmulas (XXIIa) e (XXIIb) pela cromatografia quiral ou pela resolução quiral, usando métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica e como descrito abaixo nos exemplos (Esquema 8). Esquema 8 cromatografia quiral ou resolução quiral (XXIV) (R3’ = H) (XXIVa) (R3’ = H) (XXIVb) (R3’ = H) ou ou ou (XXV) (R3’ não H) (XXVa) (R3’ não H) (XXVb) (R3’ não H) iminação iminação cromatografia quiral ou resolução quiral
[0059] O sulfóxido quiral da fórmula (XXI 1a) e (XXI 1b) pode ser transformado na sulfoximina quiral da fórmula (XXIVa) e (XXIVb) respectivamente ou (XXVa) e (XXVb) respectivamente. A transformação estereoespecífica com retenção da configuração pode ser obtida pela iminação catalisada por ródio e subsequente desproteção (H. Okamura et al. Organic Letters 2004, 6, 1305-1307) ou iminação com carbamato de amônia e PhI(OAc)2 em MeOH, produzindo diretamente (XXIVa) e (XXIVb) (M. Zenzola et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 7203 — 7207).
[0060] As vias principais para os sulfóxidos quirais são representados no Esquema 9. A resolução de uma mistura racêmica (via i) é um método
25 / 94 possível used para produzir sulfóxidos quirais, por um método químico ou uma reação enzimática. A transformação de um sul nato diastereoquimicamente puro é uma via alternativa produzindo sulfóxidos com altos valores de excesso enantiomérico (ee) (via ii). A oxidação enantiosseletiva de sul des pró-quirais (XXI) pelos métodos enzimáticos ou não enzimáticos representa um modo relativamente direto (via iii) para preparar sulfóxidos enantioenriquecidos. Um outro método preparativo (via iv) é para modificar a estrutura de alguns sulfóxidos quirais sem nenhuma perda de estereoquímica no átomo de enxofre (Organosulfur chemistry in asymmetric synthesis, Takeshi Toru ; 2008). Esquema 9 catalisador ou reagente quiral ou inversão de configuração ou Aux* = nucleófugo quiral G2M = organometálicos catalisador ou reagente quiral ou transformação estereocontrolada ou
[0061] Um método para a oxidação enantiosseletiva de sul des pró- quirais (XXI) em sulfóxido quiral da fórmula (XXI Ia) ou (XXI Ib) é usando complexos de metal de transição quirais em combinação com um oxidante (via ii). Tipicamente, o mesmo está envolvendo um metal tal como mas não
26 / 94 limitado a Ti(i-PrO)4, na quantidade estequiométrica ou catalítica, um ligante quiral selecionado dentre tartarato de dietila, ácido madélico, binaftol, dibromobinaftol, hidrobenzoína ou qualquer outro ligante conhecido por uma pessoa versada na técnica, um oxidante, tal como mas não limitado a hidroperóxido de cumeno, hidroperóxido de terc-butila, H2O2, com a adição opcional de água ou uma amina terciária, tal como i-Pr2N Et, N- metilmorfolina ou 1,4-dimetilpiperazina (G. E. O’Mahony et al. Arkivoc 2011 (i) 1-110; J. Legros et al. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31). Metais alternativos, tais como mas não limitados a Mn, V, Fe ou W na presença de um ligante quiral também podem ser usados (G. E. O’Mahony et al. Arkivoc 2011 (i) 1-110; J. Legros et al. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 19-31). A oxidação catalítica quimiosseletiva e enantiosseletiva de sulfetos heteroaromáticos pode ser obtida em vários graus de seletividades com um complexo de manganês carregando um ligante quiral, tal como ligantes semelhantes a porfirina, na presença de um ácido carboxílico, tal como ácido adamantino carboxílico e um oxidante tal como mas não limitado a H2O2 (Dai, W. et al. catal. ACS 2017, 7, 4890-4895). Purificação adicional pode ser aplicada para se obter purezas enantiomércas adequadas.
[0062] Alternativamente, a resolução cinética de sulfóxido da fórmula (XXII) em sulfona (XXVI) pode ser obtida sob condições similares e de acordo com métodos bem conhecidos, deixando um sulfóxido enantioenriquecido inalterado (G. E. O’Mahony et al. Arkivoc 2011 (i) 1- 110).
[0063] Quando uma reação é preferivelmente realizada sob condições básicas, uma base adequada seria selecionada de óxidos metálicos, por exemplo óxido de alumínio, hidróxido de metal alcalino (hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio, inter alia), hidróxido de metal alcalino terroso (hidróxido de bário e hidróxido de cálcio, inter alia), alcoolatos de metal alcalino (enolato de potássio e propanolato de sódio, inter
27 / 94 alia), carbonatos de metal alcalino (por exemplo, bicarbonato de sódio) e diversas bases orgânicas (por exemplo, N,Ndiisopropiletilamina, piperidina ou dietanolamina, inter alia).
[0064] A reação é geralmente realizada em um solvente inerte. Os solventes inertes adequados são, por exemplo, hidrocarbonetos, tais como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos clorados, tais como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres glicólicos, tais como éter monometílico ou monoetílico de etileno glicol, éter dimetílico de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos carboxílicos, tais como ácido fórmico, ácido acético ou ácido trifluoroacético (TFA); compostos nitrados, tais como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, tais como acetato de etila ou misturas dos ditos solventes. Preferência particular é dada ao TFA, DMF, diclorometano, THF, H2O, metanol, terc-butanol, álcool terc-amílico, trietilamina ou dioxano.
[0065] Dependendo das condições usadas, o tempo de reação está entre uns poucos minutos e 14 dias, a temperatura de reação está entre cerca de -80°C e 140°C, normalmente entre 50°C e 120°C, preferivelmente entre - 20°C e 100°C.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0066] A presente invenção é adicionalmente ilustrada por referência às figuras anexas: Figura 1: Padrão de difração de raio X no pó característico do sal de succinato cristalino do Exemplo 35, Forma 1
28 / 94 Figura 2: Espectro de 1H RMN característico do sal de succinato cristalino do Exemplo 35, Forma 1 Figura 3: Termograma STA característico do sal de succinato cristalino do Exemplo 35, Forma 1 Figura 4: Padrão de difração de raio X no pó característico do sal de fumarato cristalino do Exemplo 35 Figura 5: Espectro de 1H RMN característico do sal de fumarato cristalino do Exemplo 35 Figura 6: Termograma STA característico do sal de fumarato cristalino do Exemplo 35 Figura 7: Padrão de difração de raio X no pó característico do sal de succinato cristalino do Exemplo 35, Forma 2 Figura 8: Espectro de 1H RMN característico do sal de succinato cristalino do Exemplo 35, Forma 2 Figura 9: Padrão de difração de raio X no pó característico do sal de cloridreto cristalino do Exemplo 35 Figura 10: Termograma STA característico do sal de cloridreto cristalino do Exemplo 35 Figura 11: Padrão de difração de raio X no pó característico do sal de benzoato cristalino do Exemplo 35 Figura 12: Espectro de 1H RMN característico do sal de benzoato cristalino do Exemplo 35
PARTE EXPERIMENTAL Preparação de compostos
[0067] Os compostos de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis pelos diversas abordagens sintéticas, usando protocolos de química tanto de fase de solução quanto de fase sólida ou protocolos de fase de solução e sólida mista. Os exemplos de caminhos sintéticos são descritos abaixo nos exemplos.
29 / 94 Todos os rendimentos relatados são rendimentos não otimizados. A menos que de outro modo estabelecido, os compostos da fórmula (I) e fórmulas relacionadas obtidos como uma mistura racêmica podem ser separados para prover uma mistura enantiomericamente enriquecida ou um enantiômero puro.
[0068] Os materiais de partida comercialmente disponíveis usados na seguinte descrição experimental foram adquiridos da Aldrich, Sigma, ACROS, ABCR, Combi-Blocks, Matrix, Apollo scientific, Alfa Aesar, etc. a menos que de outro modo relatado.
[0069] Os dados de HPLC, MS e RMN providos nos exemplos descritos abaixo são obtidos como a seguir: As Análises de 1H RMN foram realizadas usando RMN BRUKER, modelo AV-II e AV-III 400 MHz FT-RMN. O sinal residual de solvente deuterado foi usado como referência interna. As mudanças químicas (δ) são relatados em ppm em relação ao sinal de solvente residual (δ = 2,50 para 1H RMN em DMSO-d6 e 7,26 em CDCl3). s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quadrupleto), br (amplo), quint (quintupleto). Condições de análise de LCMS:
[0070] Nome do instrumento: Agilent Technologies 1290 infinity
11.
[0071] Método A: Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA em ACN; taxa de fluxo: 2,0 mL/min; coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm), modo +ve Método B: Método: A - 10 mM de NH4HCO3 em H2O, B - ACN; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm), modo +ve Método C: Método: A - 0,1% de HCOOH em H2O, B - ACN; taxa de fluxo: 1,5 ml/min; coluna: ZORBAX Eclipse XDB-C18 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm), modo +ve
30 / 94 Condição de análise de HPLC:
[0072] Nome do Instrumento: Agilent 1200 Series instruments como a seguir usando% com detecção UV (maxplot).
[0073] Método A: Método: A - 0,1% de TFA em H2O, B - 0,1% de TFA em ACN; taxa de fluxo: 2,0 mL/min; coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm).
[0074] Método B: Método: A - 10 mM de NH4HCO3 em H2O, B - ACN; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; coluna: XBridge C8 (50 x 4,6 mm, 3,5 μm). Condição de análise de HPLC quiral:
[0075] Nome do instrumento: Agilente 1260 infinity 11 Método A: Fase Móvel: 0,1% de DEA em n-Hexano:EtOH: 60:40; taxa de fluxo: 1,0 mL/min; coluna: Chiralcell OD-H (250 x 4,6 mm, 5 μm). Condição de análise de SFC quiral:
[0076] Nome do instrumento: THAR-SFC 80 e THAR-SFC 200 (analítico) A razão entre CO2 e cossolvente está variando entre 60:40 e 80:20 Método A: Fase Móvel: 20 mM de amônia em IPA, taxa de fluxo: 4 mL/min; coluna: Chiralpak ADH (250 x 4,6 mm, 5 μm).
[0077] Método B: Fase Móvel: 20 mM de amônia em metanol, taxa de fluxo: 10 mL/min; coluna: YMC Cellulose C (250 x 4,6 mm, 5 μm).
[0078] Método C: Fase Móvel: 20 mM de amônia em IPA, taxa de fluxo: 4 mL/min; coluna: Lux Al (250 x 4,6 mm, 5 μm).
[0079] Método D: Fase Móvel: 20 mM de amônia em MeOH, taxa de fluxo: 4 mL/min; coluna: Chiralpak ADH (250 x 4,6 mm, 5 μm).
[0080] Método E: Fase Móvel: IPA, taxa de fluxo: 3 mL/min; coluna: Lux Al (250 x 4,6 mm, 5 μm). Condição de análise Prep-HPLC:
[0081] Método A: A - 0,1% de TFA em H2O, B - MeOH ou CAN; coluna: Sunfire C8 (19 x 250 mm, 5 μm) ou Sunfire C18 (30 x 250 mm, 10
31 / 94 μm).
[0082] Método B: A - 10 mM de NH4HCO3 em H2O, B - MeOH ou ACN, Coluna: Sunfire C8 (19 x 250 mm, 5 μm) ou Sunfire C18 (30 x 250 mm, 10 μm). Condição de análise de SFC Preparativa Quiral:
[0083] Nome do instrumento: THAR-SFC 80, THAR-SFC 200 e PIC SFC 10-150 A razão entre CO2 e cossolvente está variando entre 60:40 e 80:20 Método A: Fase Móvel: 20 mM de amônia em IPA; taxa de fluxo: 3 mL/min; coluna: Chiralpak ADH (250 x 30 mm, 5 μm).
[0084] Método B: Fase Móvel: 20 mM de amônia em metanol; taxa de fluxo: 5 mL/min; coluna: YMC Cellulose C (250 x 30 mm, 5 μm).
[0085] Método C: Fase Móvel: 20 mM de amônia em IPA; taxa de fluxo: 5 mL/min; coluna: Lux Al (250 x 30 mm, 5 μm).
[0086] Método D: Fase Móvel: 20 mM de amônia em MeOH; taxa de fluxo: 4 mL/min; coluna: Chiralpak ADH (250 x 30 mm, 5 μm).
[0087] Método E: Fase Móvel: IPA, taxa de fluxo: 100 mL/min; coluna: Fenomenex Lux Amilose-1 (250 x 30 mm, 5 μm).
[0088] As condições gerais da cromatografia cintilante usadas para a purificação de intermediários ou compostos da fórmula I: gel de sílica 230 a 400 malhas; gradientes usados como elutente: 10 a 80% de EtOAc em éter de petróleo ou 1 a 15% de MeOH em DCM.
[0089] A química de micro-onda foi realizada em um reator de micro-onda no modo único Initiator® Sixty da Biotage. Rotação Optica Específica
[0090] Nome do instrumento: Autopol VI, pela Rudolph Research Analytical, Hackettstown, NJ, USA. Síntese: Intermediário 1: 5-(1-cloroetil)benzo[d]tiazol
32 / 94 Etapa 1: 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ona:
[0091] A uma solução desgaseificada de 5-bromo benzotiazol (Combi-Blocks, 750 g, 3,51 mol) em tolueno seco (6 L), 1-etoxivinil tributilestanho (1,42 L, 4,21 mol) seguido pelo Pd(PPh3)2Cl2 (105,6 g, 150,7 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a 90°C por 16 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de celite e lavada com EtOAc (1 L). O filtrado foi evaporado sob vácuo e solução 5 N de HCl (2,5 L) foi adicionada à mistura bruta. A solução de cor marrom clara resultante foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h, neutralizada com a adição lenta de uma solução saturada de NaHCO3 (12 L) em 1 h a 0°C e foi extraída com EtOAc (2 x 5 L). A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (2,5 L), secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi dissolvido em DCM (750 mL), hexano (3 L) foi adicionado ao mesmo e o sólido resultante foi filtrado e os sólidos foram lavados com MTBE (4 L). O filtrado combinado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (2,5 L). O carvão vegetal (35 g) foi adicionado à solução resultante. A camada orgânica foi agitada por 6 h na temperatura ambiente e filtrada e os sólidos foram lavados com EtOAc (1 L). A camada orgânica foi concentrada para produzir o composto do título. Rendimento: 79% (475 g, sólido marrom claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,53 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H). LCMS: (Método C) 178,0 (M + H), Rt. 1,4 min, 98,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt 2,6 min, 97,2% (Max).
33 / 94 Etapa 2: 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ol:
[0092] A uma solução agitada de 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ona (475 g, 2,68 mol)) em MeOH (4,75 L), NaBH4 (152,28 g, 4,03 mol) foi adicionado às porções a 0°C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi depois extinta com água gelada (400 mL) a 0°C e concentrada sob vácuo. À mistura bruta resultante, água (2,5 L) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 2,5 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 L), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O sólido bruto resultante foi triturado com hexano: éter dietílico (8:2) e decantado para produzir o composto do título. Rendimento: 93% bruto (440 g, sólido gomoso marrom claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,37 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,93 - 4,89 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método C) 180,1 (M + H), Rt. 1,2 min, 98,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 99,5% (Max). Etapa 3: 5-(1-cloroetil)benzo[d]tiazol:
[0093] A uma solução agitada de 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ol (440 g, 2,46 mol)) em DCM (4,4 L), cloreto de tionila (534 mL, 7,37 mol) foi adicionado às gotas em 30 min a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 1 h de 0 a 10°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi depois evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi codestilado com DCM seco (3 x 400 mL), secado sob vácuo para produzir o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 100% bruto (488 g, sólido amarelo). 1H RMN (400 MHz,
34 / 94 DMSO-d6): δ 10,79 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 - 5,24 (m, 1H), 1,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método C) 198,1 (M + H), Rt. 2,0 min, 50,1% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 3,9 min, 66,8% (Max). Intermediário 2: 5-(1-cloroetil)-2-metilbenzo[d]tiazol Etapa 1: 1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ona
[0094] A uma solução desgaseificada de 5-bromo-2-metilbenzo[d] tiazol (10 g, 43,85 mmol, Combi block) em tolueno seco (40 mL), Pd(PPh3)2Cl2 (3,07 g, 4,3 mmol) seguido pelo 1-etoxivinil tributilestanho (16,2 mL, 48,2 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 90°C por 16 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois esfriada até 0°C e filtrada através de celite. O filtrado resultante foi evaporado sob vácuo, e depois solução 6 N de HCl (80 mL) foi adicionada ao material bruto. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, depois neutralizada pelo uso de NaHCO3 e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 80 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 80% de EtOAc em hexano). Rendimento: 72% (6 g, sólido amarelo). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,48 (s, 1H), 8,18 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). LCMS: (Método A) 192,3 (M + H), Rt. 2,9 min, 96,8% (Max). Etapa 2: 1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ol
35 / 94
A uma solução agitada de 1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-IL)etan- 1-ona (6 g, 31,31 mmol) em MeOH (30 mL), NaBH4 (2,37 g, 62,74 mmol) foi adicionado às porções a 0°C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 h.
A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois extinta com gelo e evaporada sob vácuo.
À mistura de reação resultante, água (10 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc (2 x 60 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo.
O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 70 a 90% de EtOAc em hexano). Rendimento: 87% (5,3 g, sólido marrom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,90 - 4,80 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 194,2 (M + H), Rt. 2,5 min, 98,9% (Max). Etapa 3: 5-(1-cloroetil)-2-metilbenzo[d]tiazol
A uma solução agitada de 1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-IL)etan- 1-ol (5,3 g, 27,4 mmol) em DCM seco (50 mL), cloreto de tionila (4 mL, 54,8 mmol) foi adicionado às gotas a 0°C e agitado a 25°C por 1 h.
A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois concentrada sob vácuo e codestilada com tolueno (10 mL). O material bruto resultante foi secado sob alto vácuo para produzir o composto do título que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Rendimento: 5,5 g (bruto), óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,05 - 8,01 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,51 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 212,2 (M + H), Rt. 4,26 min, 36,1% (Max).
36 / 94 Intermediário 6: 5-(1-(piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol Etapa 1: 4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazino-1-carboxilato de terc- butila:
[0095] A uma solução agitada de piperazino-1-carboxilato de terc- butila (522 g, 2,97 mol) e TEA (2,5 L, 17,34 mol) em DMF (2 L), Intermediário 1 (488 g, 2,48 mol) em DMF (3 L) foi adicionado às gotas na temperatura ambiente sob atmosfera de N2 e a mistura de reação foi aquecida a 60°C por 24 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi depois esfriada até a temperatura ambiente. À mistura resultante, água (10 L) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (6 x 2 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2,5 L), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica: malha de 60 a 120, eluente: 40% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 81% (700 g, sólido gomoso marrom claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,45 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,34 - 3,29 (m, 4H), 2,37 - 2,27 (m, 4H), 1,41 - 1,18 (m, 12H). LCMS: (Método A) 348,1 (M + H), Rt. 1,6 min, 85,6% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,89 min, 81,5% (Max). Etapa 5: 5-(1-(piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol
[0096] A uma solução agitada de 4-(1-(benzo[d]tiazol-5-IL)etil)-
37 / 94 piperazino-1- carboxilato de terc-butila (700 g, 2,02 mol) em 1,4-dioxano (3 L), solução de HCl em dioxano (3,50 L, 4 M) foi adicionada às gotas a 0°C e a solução resultante foi agitada na temperatura ambiente por 6 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o material bruto resultante foi triturado com EtOAc (2 x 1 L). O sal de cloridreto foi dissolvido em água (2,5 L) e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (3 x 2 L) e DCM (3 x 2 L). A camada aquosa resultante foi basificada com NaOH 6 N (pH ~12) e extraída com EtOAc (3 x 2 L). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (500 mL), água (500 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para produzir o composto do título. Rendimento: 70% (350 g, sólido gomoso marrom claro). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,58 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,71 - 2,68 (m, 4H), 2,37 - 2,27 (m, 4H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 248,1 (M + H), Rt. 0,88 min, 97,3% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,6 min, 99,1% (Max). Intermediário 7: (S)-5-(1-(piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol ou (R)-5-(1- (Piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol ou
[0097] A uma mistura agitada do intermediário 6 (100 g, 405,0 mmol) em EtOH (2 L, 20V), ácido D-di-p-anisoiltartárico (42,31 g, 101,2 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e aquecido a 90°C por 20 min. (Nota: A formação de sal foi observada lentamente depois de 3 a 5 min depois da adição de ácido D-di-p-anisoiltartárico). Depois a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi filtrada e a torta da filtração foi lavada com EtOH (2 x 250 mL, 5V), éter dietílico (250 mL) e secada sob alto vácuo. Para aumentar o excesso
38 / 94 enantiomérico, o sal (66 g, 79% de excesso enantiomérico) foi adicionalmente submetido ao refluxo em EtOH (1 L, 10V) por 24 h e agitado na temperatura ambiente durante a noite. O sal obtido foi filtrado, lavado com EtOH (200 mL, 2V), éter dietílico (200 mL) e secado sob alto vácuo. O mesmo procedimento foi repetido para se obter o excesso enantiomérico de 96,1% (21,2 g). Esta etapa foi repetida na escala de 300 g para obter o sal (113,2 g).
[0098] Os sais obtidos acima (134,4 g) foram dissolvidos em água (300 mL), basificados até o pH ~14 com solução 6 N de NaOH (350 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 1 L). A camada de EtOAc combinada foi lavada com solução de salmoura (2 x 1 L), água (300 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter o composto do título (razão enantiomérica 97,41:2,58%). Rendimento: 85% (63,0 g, sólido gomoso marrom claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,55 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 2,67 - 2,66 (m, 4H), 2,34 - 2,25 (m, 4H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 248,2 (M + H), Rt. 1,5 min, 98,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,6 min, 98,7% (Max). HPLC Quiral: (Método A) Rt. 11,1 min, 97,4% (Max).
[0099] O agente de resolução quiral, ácido D-di-p-anisoiltartárico pode ser trocado pelo ácido D-di-p-toluiltartárico ou (R)-(+)-chlocyphos para se obter os produtos idênticos.
[00100] O Intermediário 6, sal de dicloreto (15,57 g, 48,60 mmol) foi misturado com acetato de sódio tri-hidratado (26,45 g, 194,4 mmol, 400% em mol), R-(+)-Chlorcyphos (8,11 g, 29,32 mmol, 99% de razão enantiomérica, 60,3% em mol), água (120 mL) e etanol (16 mL). A mistura, que se tornou uma suspensão espessa na agitação, foi aquecida, resultando em uma solução clara quando a mesma atingiu temperatura de refluxo. A solução foi deixada esfriar com agitação e alguns cristais de semente (espátula pequena, cerca de 10 a 20 mg) foram adicionados a cerca de cada 5 a 10 minutos, até que a
39 / 94 cristalização começasse (entre 5 e 10 vezes). A cristalização do sal começou a cerca de 45°C. A suspensão foi agitada a 20°C durante a noite, depois filtrada, o sólido foi lavado com água/etanol 10/1 (55 mL) e água (20 mL). O mesmo foi secado por 2 dias a 20°C (11,12 g, 21,22 mmol, 44%). O excesso enantiomérico foi 97,5%.
[00101] Este sal foi aquecido sob refluxo suave com água (90 mL) e etanol (10 mL). Etanol adicional (2 mL) foi adicionado, e a solução foi deixada esfriar até 20°C e agitada por 6 h. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água (50 mL). Depois secado a 20°C por 3 dias, sal de Chlorcyphos foi isolado (9,50 g, 18,13 mmol, 37%). O excesso enantiomérico foi 100%.
[00102] O sal de Chlorcyphos obtido acima com 100% de excesso enantiomérico (8,50 g, 16,22 mmol) foi agitado por 1,5 h em uma mistura de tolueno (100 mL), água (50 mL), e hidróxido de sódio (4,04 g, 101 mmol). Cloreto de sódio (20 g) foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 min, depois filtrada. As camadas filtradas foram separadas. O sólido isolado no filtro e na camada aquosa foi agitado com tolueno (125 mL). O mesmo foi filtrado e as camadas filtradas foram separadas mais uma vez. As camadas de tolueno combinadas foram secadas e evaporadas a 60°C para produzir a amina desejada como um óleo solidificante (3,60 g, 14,55 mmol, 90%, puro pela RMN), e com 99,6% de excesso enantiomérico. Intermediário 8: 2-metil-5-(1-(piperazin-1-il) etil)benzo[d]tiazol Etapa 4: 2-metil-5-(1-(piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol
[00103] A uma solução agitada de piperazina (13,6 g, 15,9 mmol) em
40 / 94 DCM seco (80 mL), o Intermediário 2 (4,2 g, 19,8 mmol) foi adicionado às gotas em um período de 20 min e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), água (50 mL) foi adicionada à mistura resultante e agitada por 10 min. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 18 a 20% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 16% (870 mg, sólido gomoso marrom claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,32 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,52 - 3,48 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,70 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,44 - 2,24 (m, 4H), 1,33 (d, J = 8,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 262,2 (M + H), Rt. 1,8 min, 97,3% (Max). Intermediário 9: 2-Cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina Etapa 1: 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina
[00104] A uma solução agitada de 5-bromo-2-cloropirimidina (5 g, 25,8 mmol) e 1, 2- dimetildissulfano (2,92 g, 31,02 mmol) em THF (15 mL), n-BuLi (16,0 mL, 25,8 mmol, 1,6 M em hexano) foi adicionado a -78°C e agitado por 1 h sob a mesma temperatura. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a reação foi depois extinta com a adição de NH4Cl sat. (15 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL) e secada em Na2SO4 anidro. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia
41 / 94 cintilante (gel de sílica: 60 a 20 malhas, eluente: 15% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 13% (0,6 g, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,50 (s, 2H), 2,56 (s, 3H). LCMS: (Método A) 161,1 (M + H), Rt. 2,1 min, 95,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,4 min, 98,5% (Max). Etapa 2: 2-cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina
[00105] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(metiltio)pirimidina (0,6 g, 2,49 mmol) em DCM (2 mL, 10 V), m-CPBA (0,644 g, 3,23 mmol) foi adicionado às porções a 0°C por 30 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois extinta com solução a 10% de NaHCO3 e extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 10 a 12% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 33% (330 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,88 (s, 2H), 2,92 (s, 3H). LCMS: (Método A) 177,1 (M + H), Rt. 0,8 min, 99,1% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 99,6% (Max). Intermediário 10: N-((2-cloropirimidin-5-il)(metil)(oxo)-X6-sulfanil- ideno)-2,2,2-trifluoroacetamida
[00106] A uma solução agitada do intermediário 9 (0,9 g, 5,09 mmol) em DCM (18,0 mL, 20 V), trifluoroacetamida (1,15 g, 10,19 mmol), MgO (0,8 g, 20,38 mmol), Rh2(OAc)4 (0,12 g, 0,25 mmol) e Phl(OAC)2 (2,46 g, 7,64 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na
42 / 94 temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 16 a 18% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 74% (1,1 g, sólido branco). LCMS: (Método A) 288,0 (M + H), Rt. 3,8 min, 71,1% (Max). Intermediário 11 e Intermediário 12: N-((2-cloropirimidin-5-il)-(R)- (metil)(oxo)-λ6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida e N-((2-cloro- pirimidin-5-il)-(S)-(metil)(oxo)-λ6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoro- acetamida e Etapa 1: 2-cloro-5-(metilsulfinil)pirimidina: e
[00107] O intermediário 9 (502 g, 2,84 mol) foi separado pela análise de SFC (Pic SFC 10-150; 002: IPA (70:30); coluna: Lux Al (250 x 30); taxa de fluxo: 100 mL/min; comprimento de onda: 210 nm; tempo de ciclo: 5 min; retropressão: 100 bar, Método E). O primeiro pico de elução (250,0 L de IPA) foi concentrado a 40°C. Rendimento: 40% (201,0 g, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,05 (s, 2H), 2,98 (s, 3H). LCMS: (Método A) 177,0 (M + H), Rt. 0,7 min, 99,9% (Max). HPLC: (Método B) Rt. 2,04 min, 99,8% (Max). SFC Quiral: (Método E) Rt 2,1 min,100% (Max).
43 / 94
[00108] O segundo pico de elução (250,0 L de IPA) foi concentrado a 40°C. Rendimento: 36% (180,0 g, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (s, 2H), 2,98 (s, 3H). LCMS: (Método A) 177,0 (M + H), Rt. 0,8 min, 99,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,02 min, 98,8% (Max). SFC Quiral: (Método E) Rt 4,6 min, 99,7%. Etapa 2: N-((2-cloropirimidin-5-il)-(S)-(metil)(oxo)-λ6-sulfanilideno)-2,2,2- trifluoroacetamida e N-((2-cloropirimidin-5-il)-(R)-(metil)(oxo)-λ6-sulfanil- ideno)-2,2,2-trifluoroacetamida
[00109] À solução agitada do primeiro composto de elução isolado na etapa 1 (0,5 g, 2,8 mmol) em DCM (5 mL), trifluroacetamida (0,64 g, 5,66 mmol), MgO (0,45 g, 11,3 mmol), Rh2(OAc)4 (0,062 g, 0,14 mmol) e Phl(OAc)2 (1,36 g, 4,20 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC. A mistura de reação foi depois filtrada através de celite, lavada com DCM. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 25 a 28% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o Intermediário 11. Rendimento: 86% (0,69 g, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 2H), 3,98 (s, 3H). LCMS: (Método A) 191,9 (M- COCF3+H), Rt. 3,8 min, 73,8%.
[00110] A uma solução agitada do segundo composto de elução isolado na etapa 1 (2,0 g, 0,01 mmol) em DCM (20 mL, 10 V), trifluoroacetamida (2,56 g, 0,226 mol), MgO (1,825 g, 0,045 mol), Rh2(OAc)4 (250 mg, 0,56 mol) e Phl(OAC)2 (5,49 g, 0,016 mol) foram adicionados e agitados durante a noite na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo, o material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 15 a 25% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o Intermediário 12. Rendimento: 62% (2,0
44 / 94 g, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 2H), 4,04 (s, 3H). LCMS: (Método A) 288,0 (M + H), Rt. 1,9 min, 92,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 3,8 min, 96,1% (Max). Intermediário 13: N-((2-cloropirimidin-5-il)(etil)(oxo)-λ6-sulfanilideno)- 2,2,2- trifluoroacetamida Etapa 1: 2-cloro-5-(etiltio)pirimidina
[00111] A uma solução agitada de nitrito de t-butila (5,99 g, 58,13 mmol) e 1,2-dietildissulfano (9,4 g, 77,51 mmol) em DCM (200 mL), 2- cloropirimidin-5-amina (5 g, 38,75 mmol) foi adicionada às porções na temperatura ambiente por 30 min e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada para obter o material bruto que foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica: malha de 60 a 120, eluente: 5% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 24% (1,6 g, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,74 (s, 2H), 3,12 - 3,08 (m, 2H), 1,26 - 1,22 (m, 3H). Etapa 2: 2-cloro-5-(etilsulfinil)pirimidina
[00112] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(etiltio)pirimidina (1,6 g,
45 / 94 9,16 mmol) em DCM (32,0 mL, 20 V) esfriada até 0°C, m-CPBA (2,05 g, 11,90 mmol) foi adicionado às porções e a mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois extinta com solução a 10% de NaHCO3 e extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 10 a 12% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 58% (1,0 g, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,99 (s, 2H), 3,31 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 1,11 (t, J = 8,6 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 191,2 (M + H), Rt. 1,3 min, 98,7% (Max). Etapa 3: N-((2-cloropirimidin-5-il)(etil)(oxo)-λ6-sulfanilideno)-2,2,2-tri- fluoroacetamida
[00113] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(etilsulfinil)pirimidina (0,95 g, 5,00 mmol) em DCM (18,0 mL, 20 V), trifluoroacetamida (1,13 g, 10,0 mmol), MgO (0,8 g, 20,0 mmol), Rh2(OAc)4 (0,11 g, 0,25 mmol) e Phl(OAc)2 (2,41 g, 7,5 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 16 a 18% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 63% (1,1 g, sólido branco). Intermediário 14: N-((2-cloropirimidin-5-il)(oxo)(propil)-λ6- sulfanilideno)-2,2,2- trifluoroacetamida
46 / 94 Etapa-1: 2-cloro-5-(propiltio)pirimidina
[00114] A uma solução agitada de nitrito de t-butila (6,9 ml, 57,91 mmol) e 1,2-dipropil dissulfano (12 mL, 77,2 mmol) em DCE (200 mL), 2- cloropirimidin-5-amina (5,0 g, 38,61 mmol, Angene) foi adicionada às porções na temperatura ambiente por 30 min e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 20% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 25% (2,0 g, sólido amarelo claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,72 (s, 2H), 2,68 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 1,81 - 1,54 (m, 2H), 1,14 - 0,90 (m, 3H). LCMS: (Método A) 189 (M + H), Rt. 3,7 min, 94,5 (Max). Etapa-2: 2-cloro-5-(propilsulfinil)pirimidina
[00115] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(propiltio)pirimidina (2,3 g, 12,7 mmol) em DCM (23 mL, 10 V), m-CPBA (Spectrochem, 1,89 g, 10,97 mmol) foi adicionado às porções a 0°C e sagitado por 60 min a 0°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi extinta com solução a 10% de NaHCO3 e extraída com DCM (2 x 50 mL). A
47 / 94 camada de DCM combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 43% (0,9 g, sólido amarelo claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,01 (s, 2H), 3,19 - 3,00 (m, 2H), 1,75 - 1,53 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,0 Hz, 3H). Etapa-3: N-((2-cloropirimidin-5-il)(oxo)(propil)-λ6-sulfanilideno)- 2,2,2-trifluoro -acetamida
[00116] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(propilsulfinil)pirimidina (0,9 g, 4,07 mmol) em DCM (20 mL, 10 V), trifluoroacetamida (0,92 g, 8,10 mmol), MgO (1,56 g, 16,30 mmol), Rh2(OAc)4 (90,11 mg, 0,20 mmol) e Phl(OAc)2 (1,97 g, 6,11 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 16 a 18% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 78% (1,0 g, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,36 (s, 2H), 3,19 - 3,00 (m, 2H), 1,75 - 1,53 (m, 2H), 0,97 (t, J = 6,0 Hz, 3H). Intermediário 15: N-((6-cloropiridin-3-il)(metil)(oxo)-λ6-sulfanilideno)- 2,2,2- trifluoroacetamida
48 / 94 Etapa 1: 2-cloro-5-(metiltio)piridina
[00117] A uma solução agitada de nitrito de t-butila (6,01 g, 58,33 mmol) e dimetil dissulfano (7,32 mL, 77,78 mmol) em DCE (50 mL), 6- cloropiridin-3-amina (5,0 g, 38,89 mmol) foi adicionada às porções na temperatura ambiente por 30 min e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi vertida em água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 73% (4,5 g, líquido incolor). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 1H), 7,46 - 7,44 (m, 1H), 2,54 (s, 3H). LCMS: (Método A) 160,2 (M + H), Rt. 2,3 min, 95,4% (Max). Etapa 2: 2-cloro-5-(metilsulfinil)piridina
[00118] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(metiltio)piridina (4,5 g, 28,19 mmol) em DCM (45 mL, 10 V) esfriada até 0°C, m-CPBA (6,32 g, 36,64 mmol) foi adicionado às porções e agitado a 0°C por 60 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi extinta com solução a 10% de NaHCO3 e extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em
49 / 94 Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 72% (3,5 g, sólido amarelo claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 2,89 (s, 3H). LCMS: (Método A) 176,2 (M + H), Rt. 1,4 min, 96,3% (Max). Etapa 3: N-((6-cloropiridin-3-il)(metil)(oxo)-λ6-sulfanilideno)-2,2,2-tri- fluoroacetamida
[00119] A uma solução agitada de 2-cloro-5-(metilsulfinil)piridina (2,0 g, 11,42 mmol) em DCM (20 mL, 10 V), trifluoroacetamida (2,58 g, 22,85 mmol), MgO (1,84 g, 45,68 mmol), Rh2(OAc)4 (252 mg, 0,57 mmol) e Phl(OAC)2 (5,52 g, 17,13 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 16 a 18% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 86% (2,8 g, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 9,03 (s, 1H), 8,48 - 8,46 (m, 1H), 7,96 - 7,93 (m, 1H), 3,91 (s, 3H). LCMS: (Método B) 190,9 (M-CF3CO), Rt. 2,6 min, 96,4% (Max). Intermediário 18: Cloridreto de 1-(4-(metiltio)fenil)piperazina Etapa 1: 4-(4-(metiltio)fenil)piperazino-1-carboxilato de terc-butila
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[00120] A uma solução agitada desgaseificada de (4-bromofenil) (metil)sulfano (5,0 g, 24,6 mmol), 1-Boc piperazina (4,6 g, 24,6 mmol), Davephos (2,63 g, 6,66 mmol, Combi-blocks) e KOtBu (4,7 g, 49,0 mmol) em 1,4 dioxano (10 mL), Pd(dba)3 (0,45 g, 0,4 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-onda a 120°C por 15 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, a mistura de reação foi depois evaporada a 50°C sob pressão reduzida. À mistura bruta resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 88% (6,0 g, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,25 - 7,23 (m, 2H), 6,96 - 6,93 (m, 2H), 3,58 - 3,57 (m, 4H), 3,12 - 3,09 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). LCMS: (Método A) 309,2 (M + H), Rt. 4,3 min, 98,7% (Max). Etapa-2: Cloridreto de 1-(4-(metiltio)fenil)piperazina
[00121] A uma solução agitada de 4-(4-(metiltio)fenil)piperazino-1- carboxilato de terc-butila (6,0 g, 19,41 mmol) em 1,4 dioxano (20 mL), solução de HCl em dioxano (4 M, 20 mL) foi adicionada a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 4 h na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada sob pressão
51 / 94 reduzida para produzir o composto do título. Rendimento: 89% (4,8 g, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,5 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,06 - 6,93 (m, 2H), 3,02 - 2,99 (m, 4H), 2,51 - 2,38 (m, 4H), 2,38 (s, 3H). Exemplo 22: (2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona
[00122] A uma solução agitada do intermediário 6 (0,12 g, 0,51 mmol) em DMF (1,2 mL, 10 V), TEA (0,23 mL, 1,68 mmol) e intermediário 10 (0,16 g, 5,60 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40% de EtOAc em éter de petróleo) para obter o intermediário puro N-((2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)(metil)(oxo)-λ6-sulfanilideno)-2,2,2-tri fluoroacetamida. Rendimento: 87% (0,21 g, sólido branco amarelado).
[00123] A este intermediário, metanol (2,2 mL, 20 V) e K2CO3 (0,21 g, 1,68 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 15% (30 mg, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H),
52 / 94 7,50 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85 - 3,83 (m, 4H), 3,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,52 - 2,32 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,3 (M + H), Rt. 1,8 min, 97,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 95,9% (Max). Exemplo 23: (2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il) (etil)(imino)-λ6-sulfanona
[00124] A uma solução agitada do intermediário 6 (0,25 g, 1,01 mmol) em DMF (2,50 mL, 10 V), TEA (0,4 mL, 3,03 mmol) e intermediário 13 (0,30 g, 1,01 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40% de EtOAc em éter de petróleo) para obter o intermediário puro N-((2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(etil)(oxo)- λ6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 88% (0,45 g, sólido branco amarelado).
[00125] A este intermediário, metanol (2,5 mL, 20 V) e K2CO3 (0,40 g, 3,23 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 18% (60 mg, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
53 / 94 5 9,38 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85 - 3,83 (m, 4H), 3,67 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,12 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,49 - 2,39 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 417,3 (M + H), Rt. 2,2 min, 99,6% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,0 min, 97,1% (Max). Exemplo 24: (2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)(imino)(propil)-λ6-sulfanona
[00126] A uma solução agitada do intermediário 6 (235 mg, 9,50 mmol) em DMF (2,5 mL, 10 V), TEA (0,5 mL, 3,8 mmol) e o intermediário 14 (235 mg, 0,95 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. À mistura resultante, água (2 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica: malha de 230 a 400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para obter o intermediário puro N-((2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5- il)etil)piperazin-1-pirimidin-5-il)(oxo)(propil)-λ6-sulfanilideno)-2,2,2- trifluoroacetamida. Rendimento: 28% (140 mg, sólido branco amarelado).
[00127] A este intermediário metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg, 4,53 mmol) foram adicionados e agitados na temperatura ambiente por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica
54 / 94 combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 21% (35 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,39 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85 - 3,83 (m, 4H), 3,68 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,17 - 3,08 (m, 2H), 2,53 - 2,44 (m, 4H), 1,57 - 1,51 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 431,3 (M + H), Rt. 2,4 min, 97,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 97,6% (Max). Exemplo 25: (2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)(metil)(metilimino)λ6-sulfanona
[00128] A uma solução agitada do exemplo 22 (0,1 g, 0,25 mmol) em THF (1,0 mL, 10 V), NaH (60%) (18 mg, 0,37 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois Mel (0,04 mL, 0,62 mmol) foi adicionado à mistura de reação em um tubo selado e aquecido durante a noite a 90°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 5 a 6% de MeOH em DCM) e adicionalmente purificado pela HPLC Prep. (Método B) para produzir o composto do título. Rendimento: 23% (23 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,86 - 3,70 (m, 4H), 3,69 - 3,65 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,56 - 2,51 (m, 2H), 2,50 - 2,32 (m, 5H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,8
55 / 94 (M + H), Rt. 1,94 min, 98,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 99,7% (Max). Exemplo 26: (6-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il) (imino)(metil)-λ6-sulfanona
[00129] A uma solução agitada do intermediário 6 (350 mg, 1,41 mmol) em DMF (3,5 mL), TEA (0,6 mL, 4,25 mmol) e o intermediário 15 (446 mg, 1,56 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. À mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica: malha de 230 a 400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para obter o intermediário puro N-((6-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il)(metil)(oxo)- λ6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 41% (252 mg, sólido branco amarelado).
[00130] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg, 4,53 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em
56 / 94 DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 30% (168,89 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,67 - 3,62 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,67 - 2,33 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,40 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 402,0 (M + H), Rt. 1,8 min, 97,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,8 min, 97,6% (Max). Exemplo 27: (2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)(etilimino)(metil)-λ6-sulfanona
[00131] A uma solução agitada do exemplo 22 (0,12 g, 0,51 mmol) em DMF (1,2 mL, 10 V), NaH (60%) (0,23 mg, 1,68 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois brometo de etila (0,16 g, 5,6 mmol) foi adicionado à mistura de reação e o mesmo foi agitado durante a noite na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela HPLC prep (Método B). Rendimento: 15% (30 mg, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,85 - 3,83 (m, 4H), 3,68 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,44 - 2,33 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,80 Hz, 3H) 1,08 (t, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 431,3 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 95,9% (Max). Exemplo 28: (2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)(isopropilimino)(metil)-λ6-sulfanona
57 / 94
[00132] A uma solução agitada do exemplo 22 (0,15 g, 0,37 mmol) em DMF (3,0 mL, 10 V), NaH (60%) (17 mg, 0,746 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois brometo de isopropila (91 mg, 0,74 mmol) foi adicionado à mistura de reação e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O bruto foi purificado pela HPLC prep (Método de Condicionamento B). Rendimento: 8% (12,5 mg, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,11 - 4,10 (m, 4H), 3,85 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,18 - 3,09 (m, 4H), 2,52 - 2,33 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 7,2 Hz, 6H). LCMS: (Método A) 445,0 (M + H), Rt. 2,2 min, 96,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,3 min, 97,4% (Max). Exemplo 29: (2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)((2-metoxiethynimino)(metil)-λ6-sulfanona
[00133] A uma solução agitada do exemplo 22 (0,15 g, 0,51 mmol) em DMF (3,0 mL, 10 V), NaH (60%) (0,13 mg, 0,55 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois metoximbrometo de etila (103 mg, 0,74 mmol)
58 / 94 foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O bruto resultante foi purificado pela HPLC prep (método B). Rendimento: 8% (14,3 mg, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,59 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 3,85 - 3,82 (m, 4H), 3,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,95 - 2,82 (m, 2H), 2,50 - 2,33 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 460,9 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,1% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,1% (Max). Exemplo 30: (6-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3- il)(metil)(metilimino)-λ6-sulfanona
[00134] À solução agitada do exemplo 26 (0,11 g, 0,27 mmol) em THF (2 mL), NaH (60%) (0,03 g, 0,55 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois Mel (0,05 mL, 0,87 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado durante a noite na temperatura ambiente. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação resultante foi extinta com água gelada (2 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela HPLC prep (Método B) para produzir o composto do título. Rendimento: 23% (27 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 5H), 3,05 (s, 3H), 2,44 - 2,41 (m, 7H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 415,8 (M + H),
59 / 94 Rt. 1,9 min, 97,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 97,3% (Max). Exemplo 31: ((2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)imino)dimetil-λ6-sulfanona Etapa 1: 5-(1-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol
[00135] A uma solução agitada do intermediário 6 (0,5 g, 2,02 mmol) em DMF (10 mL), TEA (0,84 mL, 6,06 mmol) e 5-bromo-2-cloropirimidina (0,469 g, 2,42 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados durante a noite a 90°C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi evaporada a 45°C sob vácuo e a mistura resultante foi dissolvida em DCM (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (5 mL), solução de salmoura (5 mL), secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia de coluna cintilante (Biotage Isolera, 60% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 61% (500 mg, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,69 - 3,64 (m, 5H), 2,40 - 2,33 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 406,2 (M + H), Rt. 3,0 min, 99,9% (Max). Etapa 2: ((2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il) imino)dimetil-λ6-sulfanona
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[00136] A uma solução agitada de 5-(1-(4-(5-bromopirimidin-2-il)- piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol (300 mg, 0,74 mmol) em tolueno seco (6 mL), Pd(OAc)2 (6,6 mg, 0,03 mmol), Ru-phos (27,7 mg, 0,06 mmol), carbonato de césio (727 mg, 2,23 mmol) e S,S-Dimetil sulfimida (83,2 mg, 0,9 mmol) foram adicionados e aquecidos durante a noite a 110°C. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 8 a 10% de metanol em CHCl3) para produzir o composto do título. Rendimento: 4% (10,7 mg, sólido marrom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 3H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 4H), 3,37 - 3,36 (m, 1H), 3,18 (s, 6H), 2,42 - 2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 8,0 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 417,0 (M + H), Rt. 2,1 min, 98,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 98,8 (Max). Exemplo 33: (4-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)fenil)(imino) - (metil)-λ6-sulfanona Etapa 1: 5-(1-(4-(4-(metiltio)fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol
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[00137] A uma solução agitada do intermediário 18 (1,6 g, 6,56 mmol) e TEA (2,76 mL, 19,67 mmol) em DMF (10 mL), o Intermediário 1 (1,29 g, 6,56 mmol) foi adicionado na temperatura ambiente e agitado a 70°C durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. À mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 25% (600 mg, sólido branco amarelado). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,94 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68 - 3,66 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,68 - 2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 369,9 (M + H), Rt. 2,3 min, 83,3% (Max). Etapa 2: 5-(1-(4-(4-(metilsulfinil)fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol
[00138] A uma solução agitada de 5-(1-(4-(4-(metiltio)fenil)piperazin- 1-il)etil)benzo[d]tiazol (700 mg, 1,90 mmol) em DCM (7 mL, 10 V) a 0°C, m-CPBA (722 mg, 2,09 mmol) foi adicionado às porções e agitado por 1 h a 0°C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com solução a 10% de NaHCO3 e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o
62 / 94 composto do título. Rendimento: 34% (250 mg, sólido gomoso amarelo claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,94 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68 - 3,66 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,68 - 2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 386,5 (M + H), Rt. 1,7 min, 83,3% (Max). Etapa 3: (4-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)fenil)(imino)(metil)- λ6- sulfanona
[00139] A uma solução agitada de 5-(1-(4-(4-(metilsulfinil)fenil)- piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol (250 mg, 0,65 mmol) em DCM (5 mL, 20 V), trifluoroacetamida (146 mg, 1,30 mmol), MgO (118 mg, 2,59 mmol), Rh2(OAc)4 (14,32 mg, 0,03 mmol) e Phl(OAc)2 (166 mg, 0,97 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 55 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) para obter o intermediário puro N-((4-(4-(1-(benzo-[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)fenil)(metil)(oxo)- λ6-sulfanilideno)-2,2,2-tri-fluoroacetamida. Rendimento: 8% (25 mg, sólido branco amarelado).
[00140] A este intermediário, metanol (10 mL, 20 V) e K2CO3 (89 mg, 0,648 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi
63 / 94 purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 6% (4,86 mg, sólido branco amarelado), 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,94 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,68 - 3,66 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,68 - 2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 401,0 (M + H), Rt. 1,9 min, 98,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,8 min, 96,9% (Max). Exemplo 34: (2-(4-((S)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin- 5- il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (2-(4-((R)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil) piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou
[00141] A uma solução agitada do intermediário 7 (400 mg, 1,41 mmol) em ACN (5 mL), TEA (0,6 mL, 4,23 mmol) e o intermediário 10 (445 mg, 1,54 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. À mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica: 230 a 400 malhas, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para se obter o intermediário puro N-((6-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3- il)(metil)(oxo)-λ6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 39% (273 mg, sólido branco amarelado).
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[00142] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg, 4,53 mmol) foram adicionados e agitados na temperatura ambiente por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 34% (190 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,86 - 3,83 (m, 4H), 3,69 - 3,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,54 - 2,39 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 402,8 (M + H), Rt. 1,8 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,8 min, 99,8% (Max). Exemplo 35: (S)-(2-(4-((S)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)-1-(benzo[d] tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (S)-(2-(4-((R)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)(imino) (metil)-λ6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((R)-1-(benzo[d]tiazol-5- il)etil)-piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou ou ou
[00143] A uma solução agitada do intermediário 7 (400 mg, 1,41
65 / 94 mmol) em ACN (5 mL), TEA (0,6 mL, 4,23 mmol) e o intermediário 11 (445 mg, 1,54 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. À mistura resultante, água (10 αmL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica: malha de 230 a 400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para obter o intermediário puro. Rendimento: 39% (273 mg, sólido branco amarelado).
[00144] A este intermediário metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg, 4,53 mmol) foram adicionados e agitados na temperatura ambiente por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 10% (15 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,13 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,86 - 3,83 (m, 4H), 3,69 - 3,67 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,54 - 2,39 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,3 (M + H), Rt. 1,8 min, 99,6% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,8 min, 99,2% (Max). SFC Quiral: (Método B) Rt 9,3 min, 99,9% (Max). [α]25D = -107,69, c 0,104 (MeOH). Exemplo 36: (S)-(2-(4-((S)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)-1-(benzo[d] tiazol-5-il)peptil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (S)-(2-(4-((R)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)-pirimidin-5-
66 / 94 il)(imino) (metil)-λ6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((R)-1-(benzo[d]tiazol-5- il)etil)piperazin-1-il)-pirimidin-5- il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou ou ou
[00145] A uma solução agitada do intermediário 7 (400 mg, 1,41 mmol) em ACN (5 mL), TEA (0,6 mL, 4,23 mmol) e o intermediário 12 (445 mg, 1,54 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. À mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica: malha de 230 a 400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para obter o intermediário puro. Rendimento: 39% (273 mg, sólido branco amarelado).
[00146] A este intermediário, metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg, 4,53 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 14%
67 / 94 (22 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,84 - 3,82 (m, 4H), 3,68 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,51 - 2,34 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,3 (M + H), Rt. 1,8 min, 93,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 94,5% (Max). SFC Quiral: (Método B) Rt 10,2 min, 98,8% (Max). [α]25D = -18,64, c 0,103 (MeOH). Exemplo 37: (S)-(2-(4-((S)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il) pirimidin-5-il)(metil)(metilimino)-λ6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)-1- (benzo[d]-tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metil)(metilimino)- λ6-sulfanona ou (S)-(2-(4-((R)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-5-il)-(metil)(metilimino)-λ6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((R)-1- (benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metil)(metilimino)- λ6-sulfanona ou ou ou
[00147] A uma solução agitada do exemplo 35 (150 mg, 0,372 mmol) em DMF (5 mL), NaH (60%) (35,79 mg, 0,74 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois iodometano (0,05 mL, 0,74 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado na temperatura ambiente por 2 h. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com água gelada (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela
68 / 94 cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 27% (41,2 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,55 (s, 2H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 3,87 - 3,84 (m, 4H), 3,71 - 3,66 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,56 - 2,42 (m, 7H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 417,0 (M + H), Rt. 1,9 min, 98,1% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 98,5% (Max). Exemplo 38: (R)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (S)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol- 5-il)etil) piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou Etapa 1: N-((4R)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il(metil)(oxo)-λ 6 -sulfanilideno)-2,2,2-tritluoroacetamida ou N-((S)- (2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metil)(oxo)- λ6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida
[00148] A uma solução agitada do intermediário 6 (0,47 g, 1,46 mmol) em ACN (2,0 mL,), TEA (0,88 mL, 5,8 mmol) e intermediário 12 (464 mg 1,6 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, 60-80% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 44% (320 mg, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,58 - 2,43 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 268,0 (M + H), Rt.
69 / 94 1,9 min, 92,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 3,8 min, 96,1% (Max). Etapa 2: (R)-(2-(4-(1-(benzolditiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)-pirimidin-5-il) (imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (S)-(2-(4-(1-(benzolditiazol-5-il)etil)piperazin- 1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona
[00149] A uma solução agitada do produto da etapa 1 (310 mg, 0,62 mmol) em MeOH (2 mL) e DCM (1 mL), K2CO3 (200 mg, 1,0 mmol) foi adicionado e agitado por 1 h. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 3 a 4% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 84% (210 g, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,54 - 2,41 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,1 (M + H), Rt. 1,6 min, 99,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 99,7% (Max). Exemplo 39: (R)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (S)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol- 5-il)etil) piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou
[00150] A uma solução agitada do intermediário 6 (0,47 g, 1,46 mmol) em ACN (2,0 mL), TEA (0,88 mL, 5,80 mmol) e o intermediário 11 (464 mg 1,60 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada por 30 min na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, 60 a 80% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o
70 / 94 intermediário puro N-((R)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il) (metil)(oxo)-λ6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida ou N- ((S)-(2-(4-(1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(metil)- (oxo)-λ6-sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 44% (320 mg, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,58 - 2,43 (m, 4H), 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,1,0 (M + H), Rt. 1,9 min, 92,8% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 3,8 min, 96,1% (Max).
[00151] A uma solução agitada deste intermediário (310 mg, 0,62 mol) em MeOH (2 mL) e DCM (1 mL), K2CO3 (200 mg, 1,0 mol) foi adicionado e agitado por 1 h na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 3 a 4% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 84% (210 g, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,54 - 2,41 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,1 (M + H), Rt. 1,6 min, 99,9% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 1,9 min, 99,7% (Max). Exemplo 40: (S)-(2-(4-((R)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)- pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((R)-1-(benzo[d]- tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (S)-(2-(4-((S)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)- (imino) (metil)-λ6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)-1-(benzo[d]tiazol-5- il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5- il)(imino)(metil)46-sulfanona
71 / 94 ou ou ou
[00152] A mistura de dois enantiômeros obtidos a partir do exemplo 39 foi separada pela SFC (Método H: 20 mM de amônia em metanol, coluna: YMC Cellulose C). O primeiro pico de elução foi concentrado para produzir o composto do título. Rendimento: 21% (35 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,38 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 3,67 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,44 - 2,40 (m, 2H), 1,41 (d, J = 6,40 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,1 (M + H), Rt 1,6 min, 99,3% (Max). HPLC: (Método A) Rt 1,8 min, 98,9% (Max). SFC Quiral: (Método B) Rt. 8,1 min, 100% (Max). Exemplo 41: (S)-(2-(4-((R)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((R)-1- (benzo[d]tiazol-5-il)peptil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(imino)(metil-λ6- sulfanona ou (S)-(2-(4-((S)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6-sulfanona ou (R)-(2-(4-((S)-1- (benzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)-pirimidin-5-il)(imino)(metil)-λ6- sulfanona
72 / 94 ou ou ou
[00153] A mistura de dois enantiômeros do exemplo 38 foi separada pela SFC (Método H: 20 mM de amônia em metanol, coluna: YMC Cellulose C). O primeiro pico de elução foi concentrado para produzir o composto do título. Rendimento: 28% (46 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 8,13 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,69 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 1,42 (d, J = 6,40 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 403,1 (M + H), Rt 1,6 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A), Rt 1,9 min, 99,5% (Max). SFC Quiral: (Método B) Rt. 9,33 min, 100% (Max). Exemplo 42: Imino(metil)(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)- piperazin1-il)pirimidin-5-il)-λ6-sulfanona
[00154] A uma solução agitada do intermediário 8 (0,88 g, 3,80 mmol) em DMF (11,0 mL, 10 V), TEA (1,6 mL, 11,41 mmol) e o intermediário 10 (1,1 g, 3,80 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo.
73 / 94 O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o intermediário puro 2,2,2-trifluoro-N-(metil(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5- IL)etil)-piperazin-1-IL)pirimidin-5-IL)(oxo)-λ6-sulfanilideno)acetamida. Rendimento: 22% (246 mg, sólido branco).
[00155] A este intermediário metanol (22,0 mL, 20 V) e K2CO3 (1,46 g, 11,41 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 23% (15 mg, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,84 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,43 - 2,39 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 417,3 (M + H), Rt. 2,1 min, 97,3% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 97,1% (Max). Exemplo 43: etil(imino)(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil) piperazin- 1- il)pirimidin-5-il)-λ6-sulfanona
[00156] A uma solução agitada do intermediário 8 (0,25 g, 1,01 mmol) em DMF (2,50 mL, 10 V), TEA (0,4 mL, 3,03 mmol) e o intermediário 13 foram adicionados (0,30 g, 1,01 mmol) na temperatura ambiente e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi
74 / 94 purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 40% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o intermediário N-(etil(2-(4-(1-(2- metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)(oxo)-λ6- sulfanilideno)-2,2,2-trifluoroacetamida. Rendimento: 94% (0,48 g, sólido gomoso amarelo claro).
[00157] A este intermediário metanol (2,5 mL, 20 V) e K2CO3 (0,40 g, 3,23 mmol) foram adicionados e agitados na temperatura ambiente por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em EtOAc) para produzir o composto do título. Rendimento: 5% (20 mg, sólido branco). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,83 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,65 - 3,60 (m, 1H), 3,17 - 3,08 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,52 - 2,32 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 431,3 (M + H), Rt. 2,5 min, 98,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 98,3% (Max). Exemplo 44: Imino(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-5-il)(propil)-λ6-sulfanona
[00158] A uma solução agitada do intermediário 8 (249 mg, 9,50 mmol) em DMF (2,5 mL), TEA (0,5 mL, 3,80 mmol) e o intermediário 14 (300 mg, 9,50 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a
75 / 94 mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. À mistura resultante, água (2 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica: malha de 230 a 400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o intermediário puro 2,2,2-trifluoro-N-((2-(4-(1-(2- metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)-pirimidin-5-il)(oxo)(propil)-λ6- sulfanilideno)acetamida. Rendimento: 27% (136 mg, sólido branco amarelado).
[00159] A este intermediário metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg, 4,53 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 18% (26,5 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,59 (s, 2H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,85 - 3,83 (m, 4H), 3,66 - 3,61 (m, 1H), 3,12 - 3,08 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,49 - 2,39 (m, 2H), 1,57 - 1,51 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 445,2 (M + H), Rt. 2,2 min, 99,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt 2,4 min, 99,7% (Max). Exemplo 45: metil(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-5-il)(metilimino)-λ6-sulfanona
76 / 94
[00160] A uma solução agitada do exemplo 42 (0,15 g, 0,36 mmol) em THF (1,5 mL, 10 V), NaH (60%) (26 mg, 0,54 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois Mel (0,05 mL, 0,9 mmol) foi adicionado à mistura de reação em um tubo selado e aquecido durante a noite a 90°C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 5 a 6% de metanol em DCM). O material obtido foi adicionalmente purificado pela HPLC Prep. (Método B) para produzir o composto do título. Rendimento: 9% (13 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,84 (m, 4H), 3,64 - 3,62 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,54 - 2,53 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,44 - 2,42 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 430,8 (M + H), Rt. 2,2 min, 98,7% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,3% (Max). Exemplo 46: imino(metil)(6-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil) piperazin-1-il)piridin-3-il)-λ6-sulfanona
[00161] A uma solução agitada do intermediário 8 (350 mg, 1,34 mmol) em DMF (3,5 mL), TEA (0,6 mL, 4,02 mmol) e o intermediário 15
77 / 94 (422 mg, 1,47 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados durante a noite. A conclusão da reação foi monitorada pela TLC, depois a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. À mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (gel de sílica: malha de 230 a 400, eluente: 50% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o intermediário puro 2,2,2- trifluoro -N-(metil(6-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)piridin-3-il) (oxo)-λ6-sulfanilideno)acetamida. Rendimento: 40% (241 mg, sólido branco amarelado).
[00162] A este intermediário metanol (7 mL, 20 V) e K2CO3 (414 mg, 4,53 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 30% (163,7 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 - 7,84 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,54 - 2,49 (m, 2H), 2,43 - 2,37 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 415,8 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,0% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,2% (Max). Exemplo 47: metil(6-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1- il)piridin-3-il)(metilimino)46-sulfanona
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[00163] À solução agitada do exemplo 46 (0,11g, 0,26 mmol) em THF (2 mL), NaH (60%) (0,03 g, 0,52 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois Mel (0,05 mL, 0,79 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado na temperatura ambiente durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com água gelada (2 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 15 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e evaporada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela HPLC prep (Método B) para produzir o composto do título. Rendimento: 15% (17 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 5H), 3,04 (s, 3H), 2,79 3H), 2,51 - 2,48 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,44 - 2,40 (m, 2H), 1,39 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 429,8 (M + H), Rt. 2,2 min, 96,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,1 min, 99,6% (Max). Exemplo 48: (etilimino)(metil)(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil) piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-λ6-sulfanona
[00164] À solução agitada do exemplo 42 (150 mg, 0,35 mmol) em THF (1,5 mL), NaH (60%) (19 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois Etl (0,18 mL, 0,54 mmol, 3,0 M em THF) foi
79 / 94 adicionado e agitado na temperatura ambiente durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação resultante foi vertida em água gelada (2 x 50 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 3% de MeOH em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 19% (30 mg, sólido amarelo claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,56 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,84 J = 4,8 Hz, 4H), 3,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,84 - 2,73 (m, 5H), 2,55 - 2,39 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,20 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 445,0 (M + H), Rt. 2,3 min, 91,3% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 92,0% (Max). Exemplo 49: (isopropilimino)(metil)(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5- il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-λ6-sulfanona
[00165] À solução agitada do exemplo 42 (150 mg, 0,35 mmol) em DMF (1,5 mL), NaH (60%) (19 mg, 0,39 mmol) foi adicionado a 0°C e agitado por 15 min. Depois iodeto de isopropila (0,1 mL, 1,05 mmol) foi adicionado e agitado durante a noite a 60°C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a reação foi extinta com a água gelada (2 x 50 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela HPLC
80 / 94 Prep. (Método A) para produzir o composto do título. Rendimento: 8% (11 mg, sólido amarelo claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,58 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,15 - 3,08 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,50 - 2,33 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 459,0 (M + H), Rt. 2,4 min, 99,3% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,5 min, 99,3% (Max). Exemplo 50: imino(metil)(4-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil) piperazin1-il)fenil-λ6-sulfanona Etapa 1: 2-metil-5-(1-(4-(4-(metiltio)fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]tiazol
[00166] A uma solução agitada do intermediário 18 (1,72 g, 6,12 mmol) em DMF (10 mL), TEA (3,45 mL, 24,4 mmol) e o Intermediário 2 (1,30 g, 6,12 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados durante a noite a 70°C. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi evaporada a 50°C sob vácuo. À mistura resultante, água (10 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% MeOH em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 39% (900 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68 - 3,66 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 4H), 2,96 (s, 3H ) 2,37 (s, 3H), 2,68 - 2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 384,3 (M + H), Rt. 2,3 min, 83,3% (Max). Etapa 2: 2-metil-5-(1-(4-(4-(metilsulfinil)fenil)piperazin-1-il)etil)benzo[d]
81 / 94 tiazol
[00167] A uma solução agitada de 2-metil-5-(1-(4-(4-(metiltio)fenil) piperazin-1-il)peptil)benzo[d]tiazol (850 mg, 2,21 mmol) em DCM (7 mL, 10 V), m-CPBA (0,5 g, 2,88 mmol) foi adicionado às porções a 0°C por 60 min. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi extinta com solução a 10% de NaHCO3 e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 60 a 70% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o composto do título. Rendimento: 51% (450 mg, sólido amarelo claro). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,68 - 3,66 (m, 1H), 3,34 - 3,30 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,68 - 2,34 (m, 4H), 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 400,3 (M + H), Rt. 1,7 min, 83,3% (Max). Etapa 3: Imino(metil)(4-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1- il)fenil)-λ6-sulfanona
[00168] A uma solução agitada de 2-metil-5-(1-(4-(4-(metilsulfinil) fenil)piperazin-1-il)peptil)benzo[d]tiazol (420 mg, 1,05 mmol) em DCM (8 mL, 20 V), trifluoroacetamida (240 mg, 2,1 mmol), MgO (404 mg, 4,2
82 / 94 mmol), Rh2(OAc)4 (24 mg, 0,05 mmol) e Phl(OAc)2 (507 mg, 1,5 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente e agitados durante a noite na mesma temperatura. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 55 a 60% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o intermediário puro 2,2,2-trifluoro-N-(metil(4-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5- il)etil)piperazin-1-il)fenil)(oxo)-λ6-sulfanilideno)acetamida. Rendimento: 40% (210 mg, sólido branco amarelado).
[00169] A este intermediário, metanol (10 mL, 20 V) e K2CO3 (300 mg, 2,30 mmol) foram adicionados e agitados por 20 min. Depois de 20 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. À mistura resultante, água (50 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, gradiente: 1 a 2% de metanol em DCM) para produzir o composto do título. Rendimento: 4% (16 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,34 - 3,28 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,59 - 2,46 (m, 4H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 415,2 (M + H), Rt. 2,2 min, 96,5% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,2 min, 96,0% (Max). Exemplos 51, 52, 53 e 54: (S)-imino(metil)(2-(4-((S)-1-(2- metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-λ6-sulfanona e (R)-imino(metil)(2-(4-((S)-1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1- il)pirimidin-5-il)-λ6-sulfanona e (S)-Imino(metil)(2-(4-((R)-1-(2- metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil) -piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-λ6-sulfanona e (R)-Imino(metil)(2-(4-((R)-1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)etil)piperazin-1-
83 / 94 il)pirimidin-5-il)λ6-sulfanona e e e
[00170] A uma solução agitada do intermediário 8 (1,10 g, 4,20 mmol) em ACN (11 mL), TEA (1,6 mL, 11,5 mmol) e intermediário 10 (1,10 g, 4,00 mmol) foram adicionados e RT e a mistura resultante foi agitada durante a noite. Depois da conclusão da reação (monitorada pela TLC), a mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 90 a 95% de EtOAc em éter de petróleo) para produzir o intermediário puro 2,2,2- trifluoro-N-(metil(2-(4-(1-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-etil)-piperazin-1- il)pirimidin-5-il)(oxo)-λ6-sulfanilideno)acetamida. Rendimento: 61% (1,2 g, sólido branco amarelado).
[00171] A este intermediário, metanol (2,5 mL) e K2CO3 (500 mg, 3,1 mmol) foram adicionados e agitados por 15 min. Depois de 15 min, a mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada sob vácuo. O material bruto resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (Biotage Isolera, eluente: 3 - 4% de metanol em DCM) para produzir o composto do título como forma racêmica. Os quatro enantinômeros deste composto racêmico foram separados pela SFC (Método I: fase móvel da purificação final quiral: 40% de amônia a 20 mM em IPA, coluna: LUX Al, taxa de fluxo: 4,0 mL).
[00172] Análise da primeira fração de elução (exemplo 51);
84 / 94 Rendimento: 12% (55 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85 - 3,84 (m, 4H), 3,66 - 3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,50 - 2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,8 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,4% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,0 min, 99,7% (Max). SFC Quiral: (Método C) Rt. 3,8 min, 100% (Max).
[00173] Análise da segunda fração de elução (exemplo 52); Rendimento: 11% (46 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85 - 3,84 (m, 4H), 3,66 - 3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,50 - 2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,8 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,2% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,0 min, 99,7% (Max). SFC Quiral: (Método C) Rt. 4,5 min, 97,6% (Max).
[00174] Análise da terceira fração de elução (exemplo 53); Rendimento: 15% (65 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85 - 3,84 (m, 4H), 3,66 - 3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,50 - 2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,8 (M + H), Rt. 2,1 min, 99,4% (Max). HPLC: (Método A) Rt. 2,0 min, 99,4% (Max). SFC Quiral: (Método C) Rt. 4,9 min, 97,4% (Max).
[00175] Análise da quarta fração de elução (exemplo 54); Rendimento: 17% (75 mg, sólido branco amarelado). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,85 - 3,84 (m, 4H), 3,66 - 3,64 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,50 - 2,43 (m, 4H), 1,39 (d, J = 6,80 Hz, 3H). LCMS: (Método A) 416,8 (M + H), Rt. 2,1 min, 98,2% (Max). HPLC: (Método A)
85 / 94 Rt. 2,0 min, 97,9% (Max). SFC Quiral: (Método C) Rt. 8,5 min, 98,9% (Max). Exemplo B01: Preparações farmacêuticas
[00176] Frascos de injeção: Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogeno fosfato de dissódio em 3 L de água bidestilada foi ajustada até o pH 6,5 usando ácido clorídrico 2 N, filtrada estéril, transferida para dentro de frascos de injeção, liofilizada sob condições estereis e selada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contendo 5 mg de ingrediente ativo.
[00177] Supositórios: Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foi fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de coco, vertida em moldes e deixada esfriar. Cada supositório conteve 20 mg de ingrediente ativo.
[00178] Solução: Uma solução foi preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH foi ajustado até o 6,8, e a solução foi feita até 1 L e esterilizadas pela irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de gotas oculares.
[00179] Unguento: 500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foram misturados com 99,5 g de Vaselina sob condições específicas.
[00180] Tabletes: Uma mistura de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio foi prensadas para dar tabletes em uma maneira convencional em um tal modo que cada tablete contivesse 10 mg de ingrediente ativo.
[00181] Tabletes revestidos: Tabletes foram prensados analogamente a (E) e subsequentemente revestida em uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.
86 / 94
[00182] Cápsulas: 2 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foram introduzidos dentro de cápsulas de gelatina dura em uma maneira convencional em um tal modo que cada cápsula contivesse 20 mg do ingrediente ativo.
[00183] Ampolas: Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 L de água bidestilada foi filtrada estéril, transferida para dentro de ampolas, liofilizada sob condições estereis e selada sob condições estéreis. Cada ampola conteve 10 mg de ingrediente ativo.
[00184] Pulverização para inalação: 14 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção foram dissolvidos em 10 L de solução isotônica de NaCl e a solução foi transferida para dentro de recipientes de pulverização comercialmente disponíveis com um mecanismo de bomba. A solução seria pulverizada dentro da boca ou nariz. Um disparo de pulverização (cerca de 0,1 ml) correspondeu a uma dose de cerca de 0,14 mg. Exemplo C01: Métodos de Caracterização de Propriedades Físicas Difração de raio X no pó (XRPD)
[00185] Aproximadamente 5 a 10 mg de amostra foi suavemente comprimida no suporte para amostras de sílica simples de fundo zero cortado obliquamente para XRPD. A amostra foi depois carregada dentro de um difratômetro X-Pert PRO da Philips e analisada usando as seguintes condições experimentais.
[00186] Ânodo do tubo: Cu Tensão do gerador: Corrente do tubo de 40 kV: 40 mA Comprimento de onda alfa1: 1,5406 A Comprimento de onda alfa2: 1,5444 A Ângulo inicial [2 teta]: 5 Ângulo final [2 teta]: 50 Varredura contínua
[00187] Para sais novos suspeitos uma velocidade de varredura mais
87 / 94 lenta também foi usada em uma faixa de 4 a 40°2θ. Espectroscopia de Raman
[00188] As amostras foram analisadas por um Microscópio de Raman Dispersivo Nicolet Almega DXR quanto ao seu espectro de Raman usando as seguintes condições: Tempo de Exposição: 1,0 s Aquisição No: 10 Abertura do Espectrógrafo: 50 μm de orifício Grade: 600 linhas / mm Laser: He-Ne 633 nm potência de 100%
[00189] Depois da medição os espectros de Raman foram corrigidos pela subtração da linha de base usando o software OMNIC® v 9. Ressonância Magnética Nuclear (RMN)
[00190] Os compostos foram dissolvidos em DMSO deuterado na concentração de 7 mg/mL. Os espectros de 1H RMN foram obtidos pelo Avance 400 da Bruker (Bruker, Coventry, UK). Os arquivos FID foram processados pelo software de RMN MestReNova V8.0. As mudanças químicas e as integrais dos picos foram analisadas. Análise Térmica Simultânea (STA)
[00191] Aproximadamente 5 mg de amostra foram acuradamente pesados dentro de um cadinho de cerâmica e o mesmo foi colocado dentro da câmara do analisador de TGA/DTA STA 6000 da Perkin-Elmer na temperatura ambiente. A amostra foi depois aquecida a uma taxa de 10°C/min, tipicamente de 30°C a 300°C, tempo durante o qual a mudança no peso foi monitorada assim como o sinal da DTA. O gás de purga usado foi nitrogênio em uma taxa de fluxo de 20 cm3/min. Sorção Gravimétrica de Vapor (GVS)
[00192] Aproximadamente 10 mg de amostra foram colocados dentro de um prato de balança de sorção de vapor de malha de aço e carregados
88 / 94 dentro de uma balança de sorção de vapor ‘IgaSorp’ (Hiden Analytical Instruments). A amostra foi depois seca mantendo-se um ambiente com umidade de 0% até que nenhuma outra mudança no peso fosse registrada. Subsequentemente, a amostra foi depois submetida a um perfil de elevação de 0 a 90% de UR em incrementos de 10% de UR, mantendo a amostra em cada etapa até que equilíbrio tenha sido atingido (conclusão de etapa a 99%). Ao atingir o equilíbrio, a% de UR dentro do aparelho foi elevada para a etapa seguinte e o procedimento de equilíbrio repetido. Depois da conclusão do ciclo de sorção, a amostra foi depois seca usando o mesmo procedimento. O ciclo de adsorção / dessorção foi geralmente repetido uma segunda vez no caso da amostra ter mudado durante o primeiro ciclo. A mudança no peso durante os ciclos de sorção/dessorção foi depois monitorada, permitindo que a natureza higroscópica da amostra fosse determinada. Exemplo CO2: Método de Preparação do sal de Succinato do Exemplo
35.
[00193] Um método preferido de preparação do sal de succinato foi como segue: Um composto do exemplo 35 (3,0 g) e ácido succínico (0,97 g) foram pesados dentro de um frasco de vidro de 20 mL e etanol (10 mL) foi adicionado à mistura sólida física. A suspensão resultante foi aquecida até que uma solução clara fosse obtida que foi depois ciclada na temperatura entre 40°C e a temperatura ambiente em 18 horas durante a noite. Durante este tempo cristais precipitaram e foram acumulados. Mais etanol (2 mL) foi adicionado para mobilizar e o produto foi filtrado na temperatura ambiente, lavado com etanol (2 x 5 mL) e seco em uma estufa a vácuo a 50°C por 24 horas até peso constante. (Rendimento 3,1 g). Exemplo CO3: Solubilidade Aquosa Visual
[00194] O sal de succinato foi pesado dentro de frascos de vidro e água foi adicionada em porções de 100 μL até 1 mL depois porções de 0,5 mL daí
89 / 94 em diante. O sal de succinato teve boa solubilidade, dissolveu-se completamente em 0,8 mL de água (>12,5 mg/mL).
[00195] Os dados de caracterização para o sal de succinato estão resumidos abaixo: • O padrão de XRPD é mostrado na Figura 1 • Os dados de RMN foram compatíveis com um monossal estequiométrico (Figura 2).
[00196] • A STA não mostrou nenhuma perda de peso levando até a fusão com início a ~ 125,5°C. A amostra não foi hidratada ou solvatada (Figura 3).
[00197] • A GVS indicou que a amostra foi apenas levemente higroscópica com um ganho de peso reversível de 1,8% a 80% de UR.
[00198] • Não houve nenhuma mudança na XRPD a seguir do empastamento com água a 10 mg / 200 μL.
[00199] • Não houve nenhuma mudança no padrão de raio X a seguir do empastamento em IPA / água.
[00200] • Este sal teve solubilidade aquosa muito boa estimada visualmente em ~ 12,5 mg / mL
[00201] • Não houve nenhuma evidência de uma tendência para formar hidratos
[00202] • Estas observações combinadas tornaram o sal de succinato do composto do exemplo 35 um candidato adequado para estudo e desenvolvimento adicionais Exemplo C04: Sal de fumarato de um composto do exemplo 35
[00203] Um composto do exemplo 35 (300 mg) foi aquecido em etanol (2 mL) de modo a dissolver o sólido. Ácido fumárico (95 mg) foi adicionado à solução quente e a mistura foi eficientemente agitada. Mais etanol (1 mL) foi adicionado. Uma solução clara foi observada inicialmente, mas um sólido foi gradualmente precipitado conforme a mistura esfriou até a temperatura
90 / 94 ambiente. A suspensão resultante foi ciclada na temperatura entre 40°C e a temperatura ambiente durante a noite (18 a 24 horas). O produto foi filtrado, lavado com etanol (2 x 1 mL) e secado em uma estufa a vácuo a 45°C até peso constante (Rendimento 350 mg, 91%). Exemplo C05: Solubilidade Aquosa Visual
[00204] O sal de fumarato foi pesado dentro de frascos de vidro e água foi adicionada em porções de 100 μL até 1 mL depois porções de 0,5 mL daí em diante. O fumarato foi completamente dissolvido em 3 mL de água (> 3,3 mg/mL).
[00205] Os dados de caracterização para o sal de fumarato está resumido abaixo: • O padrão de XRPD é mostrado na Figura 4. Nenhuma forma polimórfica foi encontrada.
[00206] • Os dados de RMN foram compatíveis com um monossal estequiométrica (Figura 5).
[00207] • A STA não mostrou nenhuma perda de peso levando até a fusão com início a ~ 169°C. A amostra não foi hidratada ou solvatada (Figura 6).
[00208] • A GVS indicou que a amostra foi apenas levemente higroscópica com um ganho de peso marginal reversível de 2,1% a 80% UR.
[00209] • Não houve nenhuma mudança na XRPD a seguir do empastamento em água a 10 mg / 200 μL.
[00210] • Não houve nenhuma mudança no padrão de raio X a seguir do empastamento em IPA / água • A solubilidade aquosa do fumarato foi medida a ~ 3,3 mg/mL. Exemplo C06: Exemplos Comparativos Exemplo Comparativo C06-1: Preparação da Forma 2 do Sal de Succinato de um composto do exemplo 35.
91 / 94
[00211] O succinato do exemplo 35 (200 mg) preparado no exemplo CO2 (forma 1) foi colocado em suspensão em 2-propanol (2 mL) e aquecido para dissolver. Uns poucos cristais obtidos depois da cristalização lenta a partir de 2-propanol ou tetra-hidrofurano foram adicionados à solução quente e cristais foram precipitados conforme a mistura esfriou até a temperatura ambiente. O solvente em excesso foi deixado evaporar sob fluxo de nitrogênio e o produto foi adicionalmente seco a 50°C sob vácuo por ~ 24 horas até peso constante.
[00212] • O padrão de XRPD é mostrado na Figura 7 • Os dados de RMN foram compatíveis com um monossal estequiométrico (Figura 8).
[00213] • A GVS indicou que a amostra foi levemente higroscópica com um ganho de peso reversível de 1,25% a 80% de UR. Também, houve uma conversão parcial para a Forma 1 evidente no padrão de raio X, obtido após a GVS. Isto demonstra a instabilidade termodinâmica da Forma 2.
[00214] • As pastas fluidas com a Forma 1 e Forma 2 do respectivo sal em etanol, 90/10 de 2-propanol / água, 2-propanol e tetra-hidrofurano todas resultaram em conversão completa para a Forma 1 na temperatura ambiente e a 40°C. Isto mais uma vez demonstra a instabilidade termodinâmica da Forma
2.
[00215] • Assim, a Forma 2 não atingiria as exigências reguladoras correntes para o desenvolvimento de fármaco. Exemplo Comparativo C06-2: Preparação do Sal de Cloridreto de um Composto do Exemplo 35
[00216] Um composto do exemplo 35 (300 mg) foi aquecido em acetona (3 mL) de modo que o sólido dissolvesse. Ácido clorídrico (5,825 M, 135 μL), preparado diluindo-se o ácido concentrado por dois, foi adicionado à solução quente e bem misturado. Um óleo separou inicialmente que foi raspado usando uma espátula resultando na solidificação do produto dentro de
92 / 94 5 a 10 minutos. A suspensão resultante foi ciclada na temperatura entre 40°C e a temperatura ambiente durante a noite (18 a 24 horas). O produto foi filtrado, lavado com acetona (2 x 1 mL) e secado em uma estufa a vácuo a 45°C até peso constante. (Rendimento 194 mg, 57%).
[00217] Os dados de caracterização para o sal de cloridreto estão resumidos abaixo: • O padrão de XRPD é mostrado na Figura 9.
[00218] • A STA mostrou uma perda de peso de ~ 3,6% entre 50°C e 150°C. Isto foi compatível com o valor teórico para uma versão hidratada do sal (Figura 10).
[00219] • A GVS também indicou que a amostra foi claramente higroscópica com um ganho de peso reversível de 3,6% a 70% de UR e 4% a 80% de UR.
[00220] • O sal tornou-se uma matéria oleosa a seguir da suspensão em água.
[00221] • Devido às propriedades negativas acima, este sal de cloridreto não atingiu as exigências reguladoras correntes para o desenvolvimento de fármaco. Exemplo Comparativo C06-3: Sal de benzoato de um composto do Exemplo 35
[00222] Um composto do exemplo 35 (300 mg) foi aquecido ao refluxo em acetona (2 mL). Embora o sólido não dissolvesse completamente, ácido benzóico (100 mg) foi adicionado à mistura quente e mais acetona (1 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida mais uma vez ao refluxo e uma solução clara foi obtida. Esta solução foi ciclada na temperatura entre 40°C e a temperatura ambiente durante a noite (18 horas), mas permaneceu clara. Aproximadamente metade do volume de solvente foi deixada evaporar e um sólido separou em ~ 24 horas.
[00223] O produto foi filtrado, lavado com acetona (2 x 1 mL) e seco
93 / 94 em uma estufa a vácuo a 45°C até peso constante. (Rendimento 290 mg, 74%).
[00224] Os dados de caracterização para o sal de benzoato está resumido abaixo: • O padrão de XRPD é mostrado na Figura 11.
[00225] • Os dados de RMN foram compatíveis com um monossal estequiométrico (Figura 12).
[00226] • Houve uma mudança na XRPD a seguir do empastamento em água e em IPA / água, indicando que a forma polimórfica deste sal não é termodinamicamente estável e, portanto, não adequada para um desenvolvimento farmacêutico. Exemplo Comparativo C06-4: Sal de mesilato de um composto do Exemplo 35
[00227] Um composto do exemplo 35 (300 mg) foi aquecido em acetona (3 mL) de modo que o sólido dissolvesse. O ácido metanossulfônico (27μ) foi adicionado a uma mistura quente resultando na formação inicial de um aglomerado oleoso. A mistura foi ultrassonicada por cerca de 1 minuto e algum sólido pareceu separar. A mistura foi ciclada na temperatura entre 40°C e a temperatura ambiente durante a noite (18 horas) e cerca de metade do volume de solvente foi deixada evaporar. Um produto sólido resultou que foi filtrado e secado em uma estufa a vácuo a 45°C até peso constante (Rendimento 95 mg).
[00228] Os dados de caracterização para o sal de mesilato está resumido abaixo: O padrão de raio X para o produto foi compatível com uma mistura da base livre e sal amorfo precursores, indicando que o sal de mesilato não pode ser reprodutivelmente isolado como uma forma sólida. Assim, o sal de mesilato do exemplo 35 não é adequado para o desenvolvimento farmacêutico.
94 / 94 Exemplo Comparativo C06-5: Solubilidade aquosa visual comparativa com a base livre do Exemplo 35
[00229] A base livre do Exemplo 35 (10 mg) foi pesada dentro de frascos de vidro e água foi adicionada em porções de 100 μL até 1 mL depois porções de 0,5 mL daí em diante. A solubilidade foi avaliada visualmente a seguir de um breve período de equilíbrio. A base livre não deu nenhuma indicação que fosse solúvel de maneira alguma em 8 mL de água (<< 1,25 mg/mL).
[00230] Os sais dos compostos da fórmula I com vários ácidos outros que não o ácido succínico e ácido fumárico não produziram propriedades farmacêuticas adequadas, isto é, não foram solúveis, estáveis ou sólidas ou tiveram outras propriedades não adequadas para o desenvolvimento farmacêutico, especialmente para as formas de dosagem oral sólidas, tais como tabletes, por exemplo tabletes comprimidos.

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Sal de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico com um composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I em que Y representa H ou CH3, T representa N ou CH, X representa um dos seguintes grupos sulfoximina: S(O)(NR3’)CH3, S(O)(NR3’)CH2CH3, S(O)(NR3’)CH2CH2OH ou S(O)(NR3’)CH2CH2OCH3, NS(O)(R3’)CH3, NS(O)(R3’)CH2CH3, NS(O)(R3’)CH2CH2OH ou NS(O)(R3’)CH2CH2OCH3 e R3’ representa H ou um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono, em que 1 a 3 grupos CH2 podem ser trocados por um grupo selecionado dentre SO2, CO e O e em que 1 a 5 átomos de hidrogênio podem ser trocados por F, Cl, Br ou I, assim como estereoisômeros e formas sólidas dos mesmos.
2. Sal de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico com os compostos, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I1, I2 ou I3:
em que X, Y e T têm o significado como definido na reivindicação 1 e formas sólidas do mesmo.
3. Sal de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico com compostos, caracterizado pelo fato de ser das fórmulas I1a, I1b, I2a, I2b, I3a ou I3b:
em que X e Y têm o significado como definido na reivindicação 1 e formas sólidas do mesmo.
4. Sal de adição de ácido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir do grupo e em que R3’ tem o significado como definido na reivindicação
1.
5. Sal de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico com um composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik ou IL:
e formas sólidas do mesmo.
6. Sal de adição de ácido succínico ou ácido fumárico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de estar em uma razão molar de um composto das fórmulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig, Ih, Ii, Ij, Ik, IL, I1a, I1b, I2a, I2b, I3a, I3b, I1, I2 ou I3 para o ácido de 1 para 1.
7. Sal de ácido monossuccínico de um dos compostos Ia, Ib,
Ic, Id como definidos na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de estar em uma forma sólida tendo o padrão de difração de raio X no pó característico como mostrado na Figura 1.
8. Sal de ácido monofumárico de um dos compostos Ia, Ib, Ic, Id como definidos na reivindicação5, caracterizado pelo fato de estar em uma forma sólida tendo o padrão de difração de raio X no pó característico como mostrado na Figura 4.
9. Método para preparar um sal de adição de ácido de ácido succínico ou ácido fumárico com os compostos da fórmula I e seus estereoisômeros, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a) colocar em suspensão ou dissolver o composto selecionado da fórmula I e o respectivo ácido em um solvente adequado ou mistura de solvente; b) aquecer a mistura obtida na etapa a) a uma temperatura dentre cerca de 30°C a cerca do ponto de ebulição do solvente selecionado ou mistura de solvente e deixar a mistura esfriar até a temperatura ambiente; c) opcionalmente repetir a etapa b) diversas vezes; d) separar e secar o sólido assim obtido.
10. Forma de dosagem oral sólida, caracterizada pelo fato de que compreende um sal de adição de ácido succínico ou sal de adição de ácido fumárico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.
11. Sal de adição de ácido succínico ou sal de adição de ácido fumárico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
12. Sal de adição de ácido succínico ou sal de adição de ácido fumárico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para o uso em um método para tratar uma condição selecionada a partir do grupo consistindo em doenças neurodegenerativas, diabetes, câncer, doenças cardiovasculares e acidente vascular cerebral.
13. Sal de adição de ácido succcínico ou sal de adição de ácido fumárico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser para o uso em um tratamento de uma condição como definida na reivindicação 12, em que a condição é selecionada a partir do grupo de uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer, Demência, Esclerose lateral amiotrófica (ALS), Esclerose lateral amiotrófica com deterioração cognitiva (ALSci), Doença do grão argirofílico, Demência frontotemporal com variante comportamental (BvFTD), Doença de Bluit, Encefalopatia traumática crônica, Degeneração corticobasal (CBP), Demência pugilística, Emaranhamentos neurofibrilares difusos com calcificação, Síndrome de Down, Demência britânica familiar, Demência dinamarquesa familiar, Demência frontotemporal com parquinsonismo ligado ao cromossoma 17 (FTDP-17), Degeneração lobular frontotemporal (FTLD), Ganglioglioma, Gangliocitoma, Doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, Tauopatia da glia globular, Parquinsonismo de Guadalupe, doença de Hallevorden-Spatz (neurodegeneração com acúmulo cerebral de ferro tipo 1), Encefalopatia por chumbo, Lipofuscinose, Meningioangiomatose, Atrofia de sistema múltiplo, Distrofia miotônica, Doença de Niemann-Pick (tipo C), Degeneração pálido-ponto-nigral, Complexo de parquinsonismo-demência de Guam, Doença de Pick (PiD), Demência da doença de Parkinson, Parquinsonismo pós-encefalítico (PEP), Afasia progressiva primária, Doenças priônicas (incluindo Doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), Afasia não fluente progressiva, Doença de Creutzfeldt-Jakob variante (vCJD)), Insônia familiar fatal, Kuru, Gliose supercortical progressiva, Paralisia supranuclear progressiva (PSP), Demência semântica, Síndrome de Steele-Richardson- Olszewski, Panencefalite esclerosante subaguda, Demência apenas de emaranhado, Esclerose tuberosa, Doença de Huntington e Doença de
Parkinson, preferivelmente uma ou mais tauopatias e doença de Alzheimer.
14. Método para tratar uma tauopatia, caracterizado pelo fato de que um sal de adição de ácido como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 é administrado a um mamífero em necessidade de tal tratamento.
15. Método para inibir uma glicosidase, caracterizado pelo fato de que um sistema expressando a glicosidase é contatado com um sal de adição de ácido como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 sob condições in vitro tal que a glicosidase seja inibida.
Figura 1: Padrão de difração de raio X no pó característico do sal de succinato cristalino do Exemplo 35, Forma 1 Contagens (suporte padronizado)
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 114/126 1/12
Posição (Cobre (Cu))
Figura 2: Espectro de 1H RMN característico do sal de succinato cristalino do Exemplo 35, Forma 1
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 115/126 2/12
Figura 3: Termograma STA característico do sal de succinato cristalino do Exemplo 35, Forma 1 Nome do arquivo: ID do operador: ID da amostra: Penso da amostra: Comentário:
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 116/126 Pico 3/12
% Peso Início
Área Fluxo de Calor (Pico Endotérmico Ascendente)
Temperatura
1) Calor de 30,00ºC a 300,00ºC a 10,00ºC/min
Figura 4: Padrão de difração de raio X no pó característico do sal de fumarato cristalino do Exemplo 35 Contagens (Aumento da escala de fumarato)
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 117/126 4/12
Posição Cobre
Figura 5: Espectro de 1H RMN característico do sal de fumarato cristalino do Exemplo 35
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 118/126 5/12
Figura 6: Termograma STA característico do sal de fumarato cristalino do Exemplo 35 Nome do arquivo: (aumento da escala de fumarato) ID do Operador: ID da Amostra: (aumento da escala de fumarato) Peso da Amostra: Comentário:
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 119/126 Pico 6/12
Área
% Peso Início Aumento da Escala de Fumarato
Temperatura
1) Calor de 30,00ºC a 300,00ºC a 10,00ºC/min
Figura 7: Padrão de difração de raio X no pó característico do sal de succinato cristalino do Exemplo 35, Forma 2 Contagens (aumento da escala de IPA evap 2)
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 120/126 7/12
Posição Cobre
Figura 8: Espectro de 1H RMN característico do sal de succinato cristalino do Exemplo 35, Forma 2
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 121/126 8/12
Figura 9: Padrão de difração de raio X no pó característico do sal de cloridreto cristalino do Exemplo 35 Contagens (aumento da escala de HCl 1-1)
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 122/126 9/12
Posição Cobre
Figura 10: Termograma STA característico do sal de cloridreto cristalino do Exemplo 35 (aumento da escala Nome do arquivo: de sal de HCl) ID do Operador: ID da Amostra: (aumento da escala de sal de HCl) Peso da Amostra: Comentário:
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 123/126 Análise Térmica PerkinElmer 10/12
% Peso Fluxo de Calor (Pico Endotérmico Ascendente)
Temperatura
1) Calor de 30,00ºC a 300,00ºC a 10,00ºC/min
Figura 11: Padrão de difração de raio X no pó característico do sal de benzoato cristalino do Exemplo 35 Contagens (aumento da escala de benzoato)
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 124/126 11/12
Posição Cobre
Figura 12: Espectro de 1H RMN característico do sal de benzoato cristalino do Exemplo 35
Petição 870210016204, de 18/02/2021, pág. 125/126 12/12
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