CN117471001B - 一种瑞卢戈利起始物料中n-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法 - Google Patents

一种瑞卢戈利起始物料中n-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117471001B
CN117471001B CN202311803589.4A CN202311803589A CN117471001B CN 117471001 B CN117471001 B CN 117471001B CN 202311803589 A CN202311803589 A CN 202311803589A CN 117471001 B CN117471001 B CN 117471001B
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
bromosuccinimide
starting material
proper amount
acetonitrile
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202311803589.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN117471001A (zh
Inventor
徐国芹
陈晓荔
李忠芹
刘淑艳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Langnuo Pharmaceutical Co ltd
Shandong Bestcomm Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Shandong Langnuo Pharmaceutical Co ltd
Shandong Bestcomm Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Langnuo Pharmaceutical Co ltd, Shandong Bestcomm Pharmaceutical Co ltd filed Critical Shandong Langnuo Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202311803589.4A priority Critical patent/CN117471001B/zh
Publication of CN117471001A publication Critical patent/CN117471001A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN117471001B publication Critical patent/CN117471001B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
    • G01N2030/027—Liquid chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N2030/042—Standards
    • G01N2030/047—Standards external
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G01N2030/067—Preparation by reaction, e.g. derivatising the sample

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)

Abstract

本发明提供了一种瑞卢戈利起始物料中N‑溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法，控制制备瑞卢戈利的起始物料化合物（VII）中N‑溴代琥珀酰亚胺的残留量不得过百万分之四（4ppm），满足瑞卢戈利的质量控制需求。该方法检测灵敏度、精密度、准确度等均良好，操作简单快捷，实现了痕量浓度的N‑溴代琥珀酰亚胺的检测，定量限可达0.8ppm，可以较好地满足对遗传毒性杂质N‑溴代琥珀酰亚胺的控制需求。

Description

一种瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）含量的测定方法。
背景技术
瑞卢戈利是一种内分泌治疗用药，最初由武田制药研发，用于改善子宫肌瘤引起的下述症状：月经过多、下腹痛、腰痛、贫血。还可用于肿瘤（前列腺癌） 和非肿瘤（女性子宫肌瘤和子宫内膜异位症）的治疗。
瑞卢戈利，CAS号：737789-87-6，化学名称为1-(4-{1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-[(二甲氨基)甲基]-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲氧基脲，结构式如下：
。
起始物料化合物（Ⅶ），化学名称为2-[(2,6-二氟苄基)(异丙基氧基羰基)氨基]-4-[(二甲氨基)甲基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯，结构式如下：
。
N-溴代琥珀酰亚胺（NBS），CAS号：128-08-5，是瑞卢戈利起始物料合成工艺中使用的试剂，结构式如下：
。
N-溴代琥珀酰亚胺有卤胺警示结构，在Q(sar)评估软件CASE Ultra的数据库中为Ames试验结果为阳性，根据Q(sar)评估软件中N-溴代琥珀酰亚胺的结果，需要按遗传毒性杂质3类进行控制，需要建立高灵敏度的方法，严格控制该杂质。瑞卢戈利最大用药量360mg，根据ICHM7指导原则，使用毒理学关注阈值（TTC）1.5µg/天计算限度：1.5μg/天÷360mg/天=4.2ppm。
N-溴代琥珀酰亚胺稳定性差，遇水可降解为丁二酰亚胺，目前有CN113970604A公开了一种分离检测N-卤代琥珀酰亚胺的方法，但该方法将N-溴代琥珀酰亚胺水解为丁二酰亚胺，通过控制丁二酰亚胺来控制N-溴代琥珀酰亚胺的残留，但丁二酰亚胺不是遗传毒性杂质，同时也是N-溴代琥珀酰亚胺取代反应的主要产物，一般合成工艺中丁二酰亚胺均会有残留，如果按遗传毒性杂质控制到比较低的限度，比较困难。
本发明N-溴代琥珀酰亚胺的测定方法以萘酚为衍生试剂，解决了以上问题，避免了同时把N-溴代琥珀酰亚胺的水解产物丁二酰亚胺也控制到低水平，带来的工艺控制困难。该方法操作简便，专属性、线性、精密度均良好，实现瑞卢戈利起始物料中遗传毒性杂质N-溴代琥珀酰亚胺的有效控制。
发明内容
本发明提供了一种瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法，控制制备瑞卢戈利的起始物料化合物（VII）中N-溴代琥珀酰亚胺的残留量不得过百万分之四（4ppm），满足瑞卢戈利的质量控制需求。该方法检测灵敏度、精密度、准确度等均良好，操作简单快捷，实现了痕量浓度的N-溴代琥珀酰亚胺的检测，定量限可达0.8ppm，可以较好地满足对遗传毒性杂质N-溴代琥珀酰亚胺的控制需求。
本发明提供了一种瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法，包括以下步骤：取对照品溶液及供试品溶液进样，按反相高效液相色谱条件进行检测，记录色谱图；
其中，所述色谱条件具体为：
检测器：紫外检测器；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，优选YMC Triart C18, 4.6mm×150mm, 5μm；
流动相：流动相A：10mmol/L磷酸氢二钾溶液（用磷酸调节pH值至7.0）；流动相B：乙腈；按下表进行梯度洗脱：
；
优选梯度洗脱表为：
；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃
进样体积：10μl；
检测波长：230nm；
所述对照品溶液的配制过程为：取2-萘酚适量，加乙腈溶解并稀释制成2-萘酚溶液；取N-溴代琥珀酰亚胺对照品适量，加乙腈溶解并稀释制成对照品贮备液；取化合物（Ⅶ）适量，加2-萘酚溶液适量，加冰醋酸使溶解，加对照品贮备液适量，摇匀，放置，用乙腈稀释至刻度，摇匀作为对照品溶液；其中，化合物（Ⅶ）结构式如下所示：
；
所述供试品溶液的配制过程为：取2-萘酚适量，加乙腈溶解并稀释制成2-萘酚溶液；取化合物（Ⅶ）适量，加2-萘酚溶液适量，加冰醋酸使溶解，摇匀，放置，用乙腈稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；其中，化合物（Ⅶ）结构式如下所示：
。
本发明进一步提供了一种瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法，包括以下步骤：取对照品溶液及供试品溶液进样，按反相高效液相色谱条件进行检测，记录色谱图；
其中，所述色谱条件具体为：
检测器：紫外检测器；
色谱柱：YMC Triart C18, 4.6mm×150mm, 5μm；
流动相：流动相A：10mmol/L磷酸氢二钾溶液（用磷酸调节pH值至7.0）；流动相B：乙腈；按下表进行梯度洗脱：
；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃
进样体积：10μl；
检测波长：230nm；
所述对照品溶液的配制过程为：取2-萘酚适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含0.12mg的溶液；取N-溴代琥珀酰亚胺对照品适量，精密称定，加乙腈适量使溶解并定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照品贮备液；取起始物料化合物（Ⅶ）约50mg，精密称定，置10ml量瓶中，加2-萘酚溶液5ml，加冰醋酸 0.2ml使溶解，加对照品贮备液1ml，摇匀，放置10分钟，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；其中，化合物（Ⅶ）结构式如下所示：
；
所述供试品溶液的配制过程为：取2-萘酚适量，加乙腈溶解并稀释制成2-萘酚溶液；取起始物料化合物（Ⅶ）约0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，加2-萘酚溶液5ml，加冰醋酸0.2ml使溶解，摇匀，放置10分钟，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；其中，化合物（Ⅶ）结构式如下所示：
。
本发明进一步提供了瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法在瑞卢戈利质量控制中的用途。
本发明的有益技术效果为：
（1）本发明用萘酚为衍生试剂，检测衍生产物1-溴-2-萘酚，避免了同时把N-溴代琥珀酰亚胺的水解产物丁二酰亚胺也控制到低水平，带来的工艺控制困难。同时反应时间10分钟，操作简单快捷。避免了非遗传毒性杂质丁二酰亚胺的合并控制，也不需要使用昂贵的不易获得的仪器设备。
（2）通过优化色谱条件，实现了N-溴代琥珀酰亚胺衍生产物峰与其他色谱峰的分离，避免了样品中其他杂质对N-溴代琥珀酰亚胺检测的干扰。控制起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺的残留量不得过百万分之四（4ppm），满足瑞卢戈利的质量控制需求。
（3）该色谱条件下检测灵敏度、精密度、准确度等均良好，实现了痕量浓度的N-溴代琥珀酰亚胺的检测，定量限可达0.8ppm。
（4）采用外标法进行遗传毒性杂质N-溴代琥珀酰亚胺的定量测定，确保了方法的准确度。
附图说明
图1为实施例1中的对照品溶液色谱图（条件①）。
图2为实施例1中的供试品溶液色谱图（条件①）。
图3为实施例1中的对照品溶液色谱图（条件②）。
图4为实施例1中的供试品溶液色谱图（条件②）。
图5为实施例1中的对照品溶液色谱图（条件③）。
图6为实施例1中的供试品溶液色谱图（条件③）。
图7为实施例2中的对照品溶液色谱图（梯度1）。
图8为实施例2中的回收率溶液色谱图（梯度1）。
图9为实施例2中的对照品溶液色谱图（梯度2）。
图10为实施例2中的回收率溶液色谱图（梯度2）。
图11为实施例2中的对照品溶液色谱图（梯度3）。
图12为实施例2中的回收率溶液色谱图（梯度3）。
图13为实施例3中的回收率溶液0小时色谱图。
图14为实施例3中的回收率溶液24小时色谱图。
图15为实施例4中的定量限溶液色谱图。
图16为实施例4中的检测限溶液色谱图。
图17为实施例5中对照品溶液色谱图。
图18为实施例5中回收率定量限溶液色谱图。
图19为实施例5中回收率100%溶液色谱图。
图20为实施例5中回收率150%溶液色谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
仪器及色谱条件：
仪器：Agilent 1260液相色谱仪，紫外检测器；
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱（YMC Triart C18, 4.6mm×150mm, 5μm）；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
进样体积：10μl；
检测波长：230nm。
溶液的配制：
（1）供试品溶液：取起始物料化合物（Ⅶ）约0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，加2-萘酚溶液（取2-萘酚适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含0.12mg的溶液）5ml，加冰醋酸0.2ml使溶解，摇匀，放置10分钟，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
（2）对照品贮备液：取N-溴代琥珀酰亚胺对照品适量，精密称定，加乙腈适量使溶解并定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照品贮备液。
（3）对照品溶液：取化合物（Ⅶ）约50mg，精密称定，置10ml量瓶中，加2-萘酚溶液5ml，加冰醋酸0.2ml使溶解，加对照品贮备液1ml，摇匀，放置10分钟，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
（4）回收率100%溶液：取化合物（Ⅶ）约0.5g，精密称定，置10ml量瓶中，加2-萘酚溶液5ml，加冰醋酸0.2ml使溶解，加对照品贮备液1ml，摇匀，放置10分钟，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为回收率100%溶液。
实施例1 流动相选择
① 流动相A1：10mmol/L磷酸二氢钾溶液，流动相B1：乙腈，按下表进行梯度洗脱：
；
精密量取对照品溶液、供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见图1~2。结果表明：对照品溶液中N-溴代琥珀酰亚胺衍生物峰保留时间为18.041分钟，供试品在18.392分钟处有杂质峰，干扰N-溴代琥珀酰亚胺检查，更换流动相，调整梯度。
② 流动相A2：10mmol/L磷酸二氢钾溶液（用磷酸调节pH值至3.0），流动相B2：甲醇，按下表进行梯度洗脱：
；
精密量取对照品溶液、供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见图3~4。结果表明：对照品溶液中N-溴代琥珀酰亚胺衍生物峰保留时间为25.556分钟，供试品主峰保留时间26.648分钟，干扰N-溴代琥珀酰亚胺检查，更换流动相。
③ 流动相A：10mmol/L磷酸氢二钾溶液（用磷酸调节pH值至7.0），流动相B：乙腈，按下表进行梯度洗脱：
；
精密量取对照品溶液、供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见图5~6。结果表明：对照品溶液中N-溴代琥珀酰亚胺衍生物峰保留时间为14.962分钟，供试品中N-溴代琥珀酰亚胺未检出，无杂质干扰。
综上，选用条件③作为N-溴代琥珀酰亚胺检查方法。
实施例2 耐用性试验
精密量取对照品溶液、供试品溶液、回收率100%溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。分别采用不同梯度洗脱程序测定N-溴代琥珀酰亚胺的含量，比较检测结果及回收率结果，结果见表1和图7~12。结果表明：流动相中乙腈比例在40%~45%范围内变化时，回收率试验结果均良好，说明方法的准确度好，耐用性好。
梯度运行表1（标准条件）
；
梯度运行表2
；
梯度运行表3
；
表1 化合物（Ⅶ）遗传毒性杂质N-溴代琥珀酰亚胺检查耐用性试验结果
。
实施例3 溶液稳定性试验
取回收率100%溶液，于室温、自然光下放置，分别于0，4，8，15，24小时，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，与0小时比较，计算回收率100%溶液中N-溴代琥珀酰亚胺峰面积的变化情况。结果表明：在室温、自然光下放置24小时，N-溴代琥珀酰亚胺峰面积最大变化率为8.62%，回收率100%溶液在24小时内稳定，12分钟左右杂质峰变大，但不干扰N-溴代琥珀酰亚胺检查。见表2及图13~14。
表2 化合物（Ⅶ）遗传毒性杂质N-溴代琥珀酰亚胺检查溶液稳定性预试验结果
。
实施例4 定量限与检测限试验
定量限溶液：取化合物（Ⅶ）约50mg，精密称定，置10ml量瓶中，加2-萘酚溶液5ml，加冰醋酸0.2ml使溶解，加对照品贮备液0.2ml，摇匀，放置10分钟，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为定量限溶液。
检测限溶液：取化合物（Ⅶ）约50mg，精密称定，置10ml量瓶中，加2-萘酚溶液5ml，加冰醋酸0.2ml使溶解，加对照品贮备液50μl，摇匀，放置10分钟，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为检测限溶液。
精密量取定量限溶液、检测限溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表3及图15~16。
表3 化合物（Ⅶ）遗传毒性杂质N-溴代琥珀酰亚胺检查定量限及检测限结果表
。
实施例5 准确度试验（回收率）
回收率溶液：取化合物（Ⅶ）约0.5g，共5份，精密称定，置10ml量瓶中，加2-萘酚溶液5ml，加冰醋酸0.2ml使溶解，分别加对照品贮备液0.2ml（两份）、1ml（两份）、1.5ml，摇匀，放置10分钟，用乙腈稀释至刻度，摇匀，分别作为回收率定量限溶液、回收率100%溶液、回收率150%溶液。
精密量取对照品溶液、供试品溶液、回收率溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法计算N-溴代琥珀酰亚胺的检出量，并以供试品溶液校正，计算回收率，并计算结果的相对标准偏差。结果如表4及图17~20所示。在定量限浓度、限度浓度100%、150%三个浓度下，N-溴代琥珀酰亚胺回收率结果均良好。
表4 化合物（Ⅶ）遗传毒性杂质N-溴代琥珀酰亚胺检查回收率预试验结果
。

Claims (7)

1.一种瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：取对照品溶液及供试品溶液进样，按反相高效液相色谱条件进行检测，记录色谱图，其中所述色谱条件为：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；流动相：流动相A：磷酸氢二钾溶液；流动相B：乙腈；梯度洗脱，梯度洗脱条件如下：
所述对照品溶液的配制过程为：取2-萘酚适量，加乙腈溶解并稀释制成2-萘酚溶液；取N-溴代琥珀酰亚胺对照品适量，加乙腈溶解并稀释制成对照品贮备液；取化合物(Ⅶ)适量，加2-萘酚溶液适量，加冰醋酸使溶解，加对照品贮备液适量，摇匀，放置，用乙腈稀释至刻度，摇匀作为对照品溶液；
所述供试品溶液的配制过程为：取2-萘酚适量，加乙腈溶解并稀释制成2-萘酚溶液；取化合物(Ⅶ)适量，加2-萘酚溶液适量，加冰醋酸使溶解，摇匀，放置，用乙腈稀释至刻度，摇匀作为供试品溶液；
其中，化合物(Ⅶ)结构式如下所示：
2.根据权利要求1所述的瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法，其特征在于，所述色谱条件还包括：
检测器：紫外检测器；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃
进样体积：10μl；
检测波长：230nm。
3.根据权利要求1所述的瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法，其特征在于，所述色谱柱为YMC Triart C18,4.6m×150mm,5μm。
4.根据权利要求1所述的瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法，其特征在于，所述流动相A的浓度为10mmol/L。
5.根据权利要求1所述的瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法，其特征在于，所述流动相A用磷酸调节pH值至7.0。
6.根据权利要求1所述的瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法，其特征在于，所述梯度洗脱条件为：
7.根据权利要求1～6任一项所述的瑞卢戈利起始物料中N-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法在瑞卢戈利质量控制中的用途。
CN202311803589.4A 2023-12-26 2023-12-26 一种瑞卢戈利起始物料中n-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法 Active CN117471001B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311803589.4A CN117471001B (zh) 2023-12-26 2023-12-26 一种瑞卢戈利起始物料中n-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311803589.4A CN117471001B (zh) 2023-12-26 2023-12-26 一种瑞卢戈利起始物料中n-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN117471001A CN117471001A (zh) 2024-01-30
CN117471001B true CN117471001B (zh) 2024-03-26

Family

ID=89629670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311803589.4A Active CN117471001B (zh) 2023-12-26 2023-12-26 一种瑞卢戈利起始物料中n-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117471001B (zh)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0625049A (ja) * 1992-02-07 1994-02-01 Tosoh Corp オルトブロモフェノール類の製造方法
JP2010083782A (ja) * 2008-09-30 2010-04-15 Dic Corp ２−ナフトール誘導体の製造方法
CN107643351A (zh) * 2017-11-01 2018-01-30 浙江科瑞医药科技有限公司 一种检测奥扎格雷钠原料药中溴代丁二酰亚胺和丁二酰亚胺含量的方法
CN108982694A (zh) * 2018-07-27 2018-12-11 西藏多瑞医药有限公司 一种n-溴代丁二酰亚胺有关物质的检测方法
CN110194776A (zh) * 2019-06-27 2019-09-03 四川伊诺达博医药科技有限公司 一种瑞卢戈利的合成方法
CN113970604A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 广东东阳光药业有限公司 一种分离检测n-卤代琥珀酰亚胺的方法
CN114544842A (zh) * 2020-11-26 2022-05-27 珠海润都制药股份有限公司 一种伏立康唑中n-溴代丁二酰亚胺的检验方法
CN115684397A (zh) * 2022-10-24 2023-02-03 山东百诺医药股份有限公司 一种帕瑞昔布中遗传毒性杂质盐酸羟胺含量的测定方法
CN117191970A (zh) * 2023-07-21 2023-12-08 常熟泓德生物科技有限公司 一种同时检测n-溴代丁二酰亚胺和n-氯代丁二酰亚胺的方法
CN117209343A (zh) * 2023-09-08 2023-12-12 菏泽学院 一种2-萘酚类化合物的连续合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210049849A (ko) * 2018-08-22 2021-05-06 아셰뉴론 에스아 글리코시다제 억제제로서 유용한 피페라진 유도체의 숙시네이트 및 푸마레이트 산 부가염
TW202345840A (zh) * 2022-05-05 2023-12-01 台灣神隆股份有限公司 瑞格列克及其中間體的製備方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0625049A (ja) * 1992-02-07 1994-02-01 Tosoh Corp オルトブロモフェノール類の製造方法
JP2010083782A (ja) * 2008-09-30 2010-04-15 Dic Corp ２−ナフトール誘導体の製造方法
CN107643351A (zh) * 2017-11-01 2018-01-30 浙江科瑞医药科技有限公司 一种检测奥扎格雷钠原料药中溴代丁二酰亚胺和丁二酰亚胺含量的方法
CN108982694A (zh) * 2018-07-27 2018-12-11 西藏多瑞医药有限公司 一种n-溴代丁二酰亚胺有关物质的检测方法
CN110194776A (zh) * 2019-06-27 2019-09-03 四川伊诺达博医药科技有限公司 一种瑞卢戈利的合成方法
CN113970604A (zh) * 2020-07-24 2022-01-25 广东东阳光药业有限公司 一种分离检测n-卤代琥珀酰亚胺的方法
CN114544842A (zh) * 2020-11-26 2022-05-27 珠海润都制药股份有限公司 一种伏立康唑中n-溴代丁二酰亚胺的检验方法
CN115684397A (zh) * 2022-10-24 2023-02-03 山东百诺医药股份有限公司 一种帕瑞昔布中遗传毒性杂质盐酸羟胺含量的测定方法
CN117191970A (zh) * 2023-07-21 2023-12-08 常熟泓德生物科技有限公司 一种同时检测n-溴代丁二酰亚胺和n-氯代丁二酰亚胺的方法
CN117209343A (zh) * 2023-09-08 2023-12-12 菏泽学院 一种2-萘酚类化合物的连续合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1-溴-6-氰基-2-萘酚的合成;朱园园;古双喜;段婷;巨修练;;精细化工;20140115(第01期);全文 *
N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)―罗丹明B化学发光体系测定苯酚的研究;覃世扬;敬永红;;化学研究与应用;20070125(第01期);全文 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN117471001A (zh) 2024-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105334274B (zh) 枸橼酸托法替布含量及其有关物质的反相高效液相色谱法测定方法
CN111693633B (zh) 一种盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法
CN107064350B (zh) 一种枸橼酸托法替布疑似基因毒性杂质的检测方法
CN115453012B (zh) 一种同时测定氢溴酸伏硫西汀中多个位置异构体的反相hplc方法
CN107870209B (zh) 测定利格列汀原料药中杂质含量的方法
CN113125602A (zh) 一种哌柏西利中残留溶剂的检测方法
CN117471001B (zh) 一种瑞卢戈利起始物料中n-溴代琥珀酰亚胺含量的测定方法
CN114689737B (zh) 一种s-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐有关物质的分析方法
CN113820409B (zh) 一种莫西沙星母核中有关物质的检测方法
CN113484450B (zh) 药物对映异构体检测用衍生化处理方法及测定方法、应用
CN115308347A (zh) 一种托吡司特中氮氧化物杂质的分析方法
CN114594168A (zh) 一种吲哚布芬杂质的检测方法
CN114544842A (zh) 一种伏立康唑中n-溴代丁二酰亚胺的检验方法
CN114624339A (zh) 一种测定吲哚布芬杂质的分析方法
CN112710762A (zh) 硫酸二甲酯残留量的测定方法
CN113237976B (zh) 一种双氯芬酸钠中杂质的检测方法
CN115372528B (zh) 一种同时测定呋喃妥因中多种杂质的检测方法
CN115236255B (zh) 一种洛索洛芬钠有关物质检测方法
CN112816570B (zh) 一种阿奇霉素有关物质的检测方法
CN111521693B (zh) 一种单硝酸异山梨酯的检测方法
CN118209645A (zh) 一种2,4-二甲基苯硫酚有关物质的检测方法
CN116751185A (zh) 一种三唑类化合物制剂中的杂质及该杂质的制备方法、检测方法和应用
CN115856141A (zh) Hplc分离测定替尼类关键中间体及其相关杂质的方法
CN114965770A (zh) 一种异环磷酰胺原料药中起始物料、杂质d、杂质f的检测方法
CN118209656A (zh) 分离、测定糠酸莫米松起始原料sm及其有关物质的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant