CN117209343A - 一种2-萘酚类化合物的连续合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑萘酚类化合物的连续合成方法，以容易获得的芳基乙酰氯和炔为起始原料，使用价格低廉的Lewis酸做催化剂，在微反应器中进行分子间Friedel‑Crafts酰基化反应和分子内Friedel‑Crafts烷基化反应，经后处理后得到2‑萘酚类化合物。该方法反应步骤简洁、操作简单、反应时间短且无需分离中间体，显著提高了生产效率；此外，反应的放大可以安全高效的实现，几乎无放大效应，非常适合于2‑萘酚类化合物的规模化合成。
Description
技术领域
本发明属于2-萘酚类化合物制备技术领域，涉及一种2-萘酚类化合物的连续合成方法。
背景技术
2-萘酚结构广泛存在于天然产物(如Pratensilin A,Vitexdoin B和Negundin A)中，而且作为萘夫西林、萘普生、萘丁美酮、托萘酯以及阿戈美拉汀等药物的基本结构骨架在药物化学中得以应用。同时，2-萘酚类化合物是制备手性联萘化合物的关键合成前体，是不对称合成中发挥重要作用的BINOL(1,1'-联-2,2'-萘酚)、BINAP(2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘)和BNDHP(1,1'-联萘基-2,2'-磷酸氢二酯)等手性联萘配体的关键原料。同时该物质也是通用的合成中间体，可转化为多种高价值分子，例如，使用NBS和哌啶在空气中可将2-萘酚氧化为1,2-萘醌；使用三氟甲磺酸催化醌单缩醛与2-萘酚的交叉偶联反应，经过[3+2]环化可获得萘并[2,1-b]苯并呋喃衍生物；以2-萘酚为原料，在微波辅助下可非对映选择性合成四氢呋喃[3,2-d]恶唑和萘呋喃酮。同时，2-萘酚类化合物在染料、高分子和农用化学工业中也有广泛的用途。
由于2-萘酚类化合物的制备在合成化学上具有重要意义，发展高效合成2-萘酚类化合物的方法引起了广泛关注。目前通常基于各种类型的分子内环化反应或分子间环化反应合成单取代或多取代2-萘酚类化合物。
Shishido等研究报道了在-78℃下，通过炔酸根阴离子和乙基(2-乙酰芳基)乙酸酯的串联[2+2]环加成-Dieckmann缩合反应合成多取代2-萘酚。然而，由于炔酸根离子不易获得，而且对富电子的乙基(2-乙酰芳基)乙酸酯底物不兼容，限制了该方法的通用性，同时极低的反应温度也限制了该方法的工业化应用。Okuma等通过碳-碳键插入，然后进行分子内Aldol缩合反应和脱水合成4-芳基-2-萘酚。然而，在获得主要产物4-芳基-2-萘酚的同时，有大量3-芳基-1-萘酚生成，造成该方法区域选择性不高，并且仅局限于在2-萘酚的4位引入芳基。冯秀娟等通过钯催化2-溴苄基溴与三丁基烯丙基锡烷的羰基化Stille偶联反应得到2-溴苄基-β,γ-不饱和酮，在碱性条件下异构化为2-溴苄基-α,β-不饱和酮，然后经钯催化分子内Heck反应以良好的收率获得2-萘酚类化合物。该方法仅限于在2-萘酚的4位引入甲基，不能引入其他烷基和芳基取代基，限制了方法的适用范围，昂贵的催化剂价格也难以实现大规模应用。
现有的这些2-萘酚类化合物的间歇合成方法存在合成路线长、区域选择性不高、底物范围有限、反应条件苛刻、原料不易获得、催化剂价格昂贵、不易放大生产等缺点，限制了这些方法的大规模应用。而利用微反应器技术进行2-萘酚类化合物的连续化合成，是对传统间歇式反应的一个突破。微反应器设备具有常规反应器所不具备的一系列特性：通道尺寸微型化、较大的表面积/体积比、优良的传质传热特性、容易实现的反应放大、生产灵活且安全性能高。因此，使用适宜的微反应器设备进行2-萘酚类化合物的连续化合成相对传统间歇方法有无可比拟的优势。但是目前还没有切实可用的微反应器设备连续化合成制备2-萘酚类化合物的工艺被报道。
发明内容
本发明针对传统2-萘酚类化合物合成中存在的反应步骤冗长、需使用昂贵的催化剂、过低的反应温度、不易获得的反应原料和难以放大合成等技术问题提出一种新型的2-萘酚类化合物的连续合成方法。
为了达到上述目的，本发明是采用下述的技术方案实现的：
一种2-萘酚类化合物的连续合成方法，包括以下步骤。
(1)将芳基乙酰氯加入到含Lewis酸催化剂的溶剂中，经搅拌或超声处理得到澄清的芳基乙酰氯-Lewis酸络合物溶液。
(2)将芳基乙酰氯-Lewis酸络合物溶液和炔溶液连续泵入微混合器中混合，混合的物料进入微反应器中进行分子间Friedel-Crafts酰基化反应和分子内Friedel-Crafts烷基化反应。
(3)反应结束后，反应液滴入水中淬灭，收集一段时间流出的淬灭后的反应液，静置分层，取有机层，将水相用二氯甲烷萃取后合并有机相，经过无水硫酸钠干燥、减压浓缩、柱层析分离得到产物。
反应方程式如下：
优选地，步骤(1)中，Lewis酸催化剂为三氯化铝、三溴化铝、三氯化铁、三氟化硼、四氯化锡、二氯化锌中的任意一种或多种。
优选地，步骤(1)中，芳基乙酰氯为苯乙酰氯、烷基取代的苯乙酰氯、羟基取代的苯乙酰氯、甲氧基取代的苯乙酰氯、卤素取代的苯乙酰氯中的任意一种。
优选地，步骤(1)中，芳基乙酰氯和Lewis酸的摩尔比为1:1.1-2.0。
优选地，步骤(1)中，芳基乙酰氯-Lewis酸络合物溶液中的浓度为0.05-0.5M。
优选地，步骤(2)中，炔为二烷基内炔、芳基烷基内炔、芳基端炔、烷基端炔、三甲基硅基乙炔、吸电子基取代的烷基端炔中的任意一种。
优选地，步骤(2)中，炔溶液的浓度为0.05-1.0M。
优选地，步骤(2)中，炔和芳基乙酰氯-Lewis酸络合物的摩尔比为1:1.0-2.0。
优选地，步骤(2)中，反应温度为0-100℃，反应停留时间为60-400s。
优选地，步骤(2)中的微混合器为T型微混合器、Y型微混合器、多交互薄层混合器和静态混合器中的任意一种，步骤(2)中的微反应器为线圈微反应器、微通道反应器和管式反应器中的任意一种。
优选地，步骤(1)(2)中，溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯和二硫化碳中的任意一种或多种。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
1.本发明以可商业购买的芳基乙酰氯和炔为反应原料，使用价格低廉的Lewis酸做催化剂。反应过程中避免了传统间歇方法存在的反应原料不易获得、需使用昂贵的催化剂、反应温度过低等缺陷；降低了生产成本以及对反应设备的要求。
2.本发明实现了2-萘酚类化合物的连续合成，在数分钟内即可完成化合物的合成，反应过程中无需分离中间体，操作简单，有利于提高生产效率。
3.本发明可通过提高流速、反应溶液浓度、反应器体积或延长运行时间的方式安全可靠的实现反应放大，无需对反应条件做过多的优化，几乎没有放大效应，非常适合用于2-萘酚类化合物的大规模制备和工业推广。
附图说明
图1为本发明实施例采用的流程示意图。
图2为实施例1得到的产物核磁共振氢谱图。
图3为实施例1得到的产物核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体实施例的限制。
如图1所示，下述实施例中，工艺步骤为：首先将芳基乙酰氯加入到含Lewis酸催化剂的溶剂中，经搅拌或超声处理得到澄清的芳基乙酰氯-Lewis酸络合物溶液；将预先配制的一定浓度的芳基乙酰氯-Lewis酸络合物溶液和炔溶液分别通过泵以设定的流速泵入微混合器，混合后的溶液进入微反应器中反应，经过一定的停留时间流出后，滴入水中淬灭，在反应运行达到稳定状态后，收集一段时间流出的淬灭后的反应液，经过后处理后得到产物。
实施例1
称取苯乙酰氯773mg、三氯化铝867mg，溶解在50mL二氯甲烷中并超声处理至澄清，得到浓度为0.1M的苯乙酰氯/三氯化铝络合物的二氯甲烷溶液；将891mg二苯乙炔溶解在50mL二氯甲烷中配制成浓度为0.1M的二苯乙炔的二氯甲烷溶液。两种溶液分别由两台泵输送进入T型混合器中混合，所得到的混合溶液流入线圈微反应器，调节两台进料泵的流速分别为1.0mL/min和1.2mL/min，使二苯乙炔和苯乙酰氯/三氯化铝络合物进料的摩尔比为1:1.2，反应在25℃下进行，停留时间为160s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行5分钟达到稳定状态后，更换为装有20mL水的收集瓶，重新收集10分钟内流出的淬灭后的反应液。然后使用分液漏斗分离下层有机相，将上层水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取三次后，合并有机相，加入过量无水硫酸钠干燥，过滤掉固体，液体使用旋转蒸发仪进行减压浓缩后，通过柱层析(硅胶,石油醚/乙酸乙酯＝15:1-5:1)分离得到黄色固体5.4g，经核磁共振氢谱、碳谱表征(如图2和图3)，确定为3,4-二苯基-2-萘酚，收率为83％。
实施例2
将苯乙酰氯和三氯化铝(相对于苯乙酰氯为1.1equiv)溶解在二氯甲烷中并超声处理后得到澄清溶液。苯乙酰氯/三氯化铝的二氯甲烷溶液(浓度为0.1M)和二苯乙炔的二氯甲烷溶液(浓度为0.1M)分别由两台泵输送进入T型混合器中混合，所得到的混合溶液流入线圈微反应器，调节进料泵流速，使二苯乙炔和苯乙酰氯/三氯化铝的摩尔比为1:1.0，反应在25℃下进行，停留时间为160s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行达到稳定状态后，收集流出的淬灭后的反应液，进行同实施例1的后处理，得到产物3,4-二苯基-2-萘酚，收率为51％。
实施例3
将苯乙酰氯和三氯化铝(相对于苯乙酰氯为2.0equiv)溶解在二氯甲烷中并超声处理后得到澄清溶液。苯乙酰氯/三氯化铝的二氯甲烷溶液(浓度为0.1M)和二苯乙炔的二氯甲烷溶液(浓度为0.1M)分别由两台泵输送进入T型混合器中混合，所得到的混合溶液流入线圈微反应器，调节进料泵流速，使二苯乙炔和苯乙酰氯/三氯化铝的摩尔比为1:2.0，反应在25℃下进行，停留时间为160s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行达到稳定状态后，收集流出的淬灭后的反应液，进行同实施例1的后处理，得到产物3,4-二苯基-2-萘酚，收率为81％。
实施例4
将苯乙酰氯和三氯化铝(相对于苯乙酰氯为1.3equiv)溶解在1,2-二氯乙烷中并超声处理后得到澄清溶液。苯乙酰氯/三氯化铝的1,2-二氯乙烷溶液(浓度为0.1M)和二苯乙炔的1,2-二氯乙烷溶液(浓度为0.1M)分别由两台泵输送进入T型混合器中混合，所得到的混合溶液流入线圈微反应器，调节进料泵流速，使二苯乙炔和苯乙酰氯/三氯化铝的摩尔比为1:1.2，反应在0℃下进行，停留时间为400s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行达到稳定状态后，收集流出的淬灭后的反应液，进行同实施例1的后处理，得到产物3,4-二苯基-2-萘酚，收率为79％。
实施例5
将苯乙酰氯和三氯化铝(相对于苯乙酰氯为1.3equiv)溶解在1,2-二氯乙烷中并超声处理后得到澄清溶液。苯乙酰氯/三氯化铝的1,2-二氯乙烷溶液(浓度为0.5M)和二苯乙炔的1,2-二氯乙烷溶液(浓度为0.5M)分别由两台泵输送进入T型混合器中混合，所得到的混合溶液流入线圈微反应器，调节进料泵流速，使二苯乙炔和苯乙酰氯/三氯化铝的摩尔比为1:1.2，反应在60℃下进行，停留时间为200s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行达到稳定状态后，收集流出的淬灭后的反应液，进行同实施例1的后处理，得到产物3,4-二苯基-2-萘酚，收率为77％。
实施例6
将苯乙酰氯和三溴化铝(相对于苯乙酰氯为1.3equiv)溶解在1,2-二氯乙烷中并超声处理后得到澄清溶液。苯乙酰氯/三溴化铝的1,2-二氯乙烷溶液(浓度为0.05M)和二苯乙炔的1,2-二氯乙烷溶液(浓度为0.05M)分别由两台泵输送进入T型混合器中混合，所得到的混合溶液流入线圈微反应器，调节进料泵流速，使二苯乙炔和苯乙酰氯/三溴化铝的摩尔比为1:1.2，反应在60℃下进行，停留时间为200s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行达到稳定状态后，收集流出的淬灭后的反应液，进行同实施例1的后处理，得到产物3,4-二苯基-2-萘酚，收率为70％。
实施例7
将苯乙酰氯和三氟化硼(相对于苯乙酰氯为1.3equiv)溶解在硝基苯中并超声处理后得到澄清溶液。苯乙酰氯/三氟化硼的硝基苯溶液(浓度为0.5M)和二苯乙炔的硝基苯溶液(浓度为0.5M)分别由两台泵输送进入Y型混合器中混合，所得到的混合溶液流入线圈微反应器，调节进料泵流速，使二苯乙炔和苯乙酰氯/三氟化硼的摩尔比为1:1.2，反应在60℃下进行，停留时间为200s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行达到稳定状态后，收集流出的淬灭后的反应液，进行同实施例1的后处理，得到产物3,4-二苯基-2-萘酚，收率为76％。
实施例8
将苯乙酰氯和三氯化铁(相对于苯乙酰氯为1.3equiv)溶解在硝基苯中并超声处理后得到澄清溶液。苯乙酰氯/三氯化铁的硝基苯溶液(浓度为0.5M)和二苯乙炔的硝基苯溶液(浓度为1.0M)分别由两台泵输送进入Y型混合器中混合，所得到的混合溶液流入线圈微反应器，调节进料泵流速，使二苯乙炔和苯乙酰氯/三氯化铁的摩尔比为1:1.2，反应在100℃下进行，停留时间为60s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行达到稳定状态后，收集流出的淬灭后的反应液，进行同实施例1的后处理，得到产物3,4-二苯基-2-萘酚，收率为71％。
实施例9
将苯乙酰氯和二氯化锌(相对于苯乙酰氯为1.3equiv)溶解在二硫化碳中并超声处理后得到澄清溶液。苯乙酰氯/二氯化锌的二硫化碳溶液(浓度为0.1M)和二苯乙炔的二硫化碳溶液(浓度为0.1M)分别由两台泵输送进入Y型混合器中混合，所得到的混合溶液流入线圈微反应器，调节进料泵流速，使二苯乙炔和苯乙酰氯/二氯化锌的摩尔比为1:1.2，反应在40℃下进行，停留时间为300s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行达到稳定状态后，收集流出的淬灭后的反应液，进行同实施例1的后处理，得到产物3,4-二苯基-2-萘酚，收率为74％。
实施例10
将苯乙酰氯和四氯化锡(相对于苯乙酰氯为1.3equiv)溶解在硝基甲烷中并超声处理后得到澄清溶液。苯乙酰氯/四氯化锡的硝基甲烷溶液(浓度为0.1M)和二苯乙炔的硝基甲烷溶液(浓度为0.1M)分别由两台泵输送进入Y型混合器中混合，所得到的混合溶液流入线圈微反应器，调节进料泵流速，使二苯乙炔和苯乙酰氯/四氯化锡的摩尔比为1:1.2，反应在50℃下进行，停留时间为300s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行达到稳定状态后，收集流出的淬灭后的反应液，进行同实施例1的后处理，得到产物3,4-二苯基-2-萘酚，收率为75％。
实施例11
将苯乙酰氯和三氯化铝(相对于苯乙酰氯为1.3equiv)溶解在二氯甲烷中并超声处理后得到澄清溶液。苯乙酰氯/三氯化铝的二氯甲烷溶液(浓度为0.3M)和二苯乙炔的二氯甲烷溶液(浓度为0.3M)分别由两台泵输送进入Y型混合器中混合，所得到的混合溶液流入管式反应器，调节进料泵流速，使二苯乙炔和苯乙酰氯/三氯化铝的摩尔比为1:1.2，反应在25℃下进行，停留时间为400s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行达到稳定状态后，收集流出的淬灭后的反应液，进行同实施例1的后处理，得到产物3,4-二苯基-2-萘酚，收率为77％。
实施例12
将苯乙酰氯和三氯化铝(相对于苯乙酰氯为1.3equiv)溶解在二氯甲烷中并超声处理后得到澄清溶液。苯乙酰氯/三氯化铝的二氯甲烷溶液(浓度为0.5M)和二苯乙炔的二氯甲烷溶液(浓度为0.5M)分别由两台泵输送进入T型混合器中混合，所得到的混合溶液流入微通道反应器，调节进料泵流速，使二苯乙炔和苯乙酰氯/三氯化铝的摩尔比为1:1.2，反应在25℃下进行，停留时间为150s，随后滴入水中淬灭。待连续流系统运行达到稳定状态后，收集流出的淬灭后的反应液，进行同实施例1的后处理，得到产物3,4-二苯基-2-萘酚，收率为80％。
实施例13-34
实施例13-34与实施例1不同之处为使用不同的芳基乙酰氯和炔作为起始原料，得到不同的2-萘酚类化合物，其余制备过程与实施例1一致，结果如下表1所示。
表1实施例13-34原料及产物
各实施例产物数据如下：
3,4-二苯基-2-萘酚:收率为83％.黄色固体.Mp:142-145℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.30-7.18(m,7H),7.17-7.09(m,4H),5.04(br,s,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ150.8,140.2,138.7,135.1,134.5,131.0(x4),129.7,128.9(x2),128.2,127.9,127.7(x2),127.1,126.9,126.7,126.5,123.8,109.5.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H16O[M+H]+:296.1201,found:296.1204。
3,4-二丁基-2-萘酚:收率为70％.黄色固体.Mp:105-107℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),6.97(s,1H),5.12(br,s,1H),3.09(t,J＝8.0Hz,2H),2.86(t,J＝8.0Hz,2H),1.73-1.47(m,8H),1.09-0.99(m,6H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ152.4,138.3,133.5,129.2,128.0,126.8,125.3,124.3,123.5,107.9,33.4,32.6,28.5,26.9,23.5,23.4,14.2,14.1.HRMS(ESI)m/z calcd for C18H24O[M+H]+:256.1827,found:256.1832。
3-甲基-4-苯基-2-萘酚:收率为81％.黄色固体.Mp:129-130℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,2H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.22(m,3H),7.19-7.11(m,2H),5.43(br,s,1H),2.13(s,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ152.6,140.6,139.7,133.1,130.2(x2),128.8,128.5(x2),127.3,126.6,126.1,125.6,124.7,123.5,108.7,14.1.HRMS(ESI)m/z calcd forC17H14O[M+H]+:234.1045,found:234.1043。
4-苯基-2-萘酚:收率为74％.黄色固体.Mp:125-127℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.43(m,6H),7.34-7.29(m,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),5.98(br,s,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ152.7,142.5,140.2,135.3,130.0(x2),128.4(x2),127.5,127.4,127.0,126.6,126.2,123.9,118.9,109.4.HRMS(ESI)m/z calcd for C16H12O[M+H]+:220.0888,found:220.0883。
4-戊基-2-萘酚:收率为77％.黄色油状物.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.02(dd,J＝12.0,2.4Hz,2H),5.79(br,s,1H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),1.76(p,J＝7.6Hz,2H),1.49-1.36(m,4H),0.94(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.0,141.7,135.4,127.6,127.4,126.2,124.0,123.5,117.8,108.0,33.0,32.1,30.4,22.7,14.2.HRMS(ESI)m/z calcd for C15H18O[M+H]+:214.1358,found:214.1355。
4-己基-2-萘酚:收率为75％.黄色油状物.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.40-7.34(m,1H),7.01(dd,J＝13.6,2.4Hz,2H),5.55(br,s,1H),3.03(t,J＝7.6Hz,2H),1.75(p,J＝7.6Hz,2H),1.50-1.28(m,6H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ152.9,141.8,135.4,127.6,127.4,126.2,124.0,123.5,117.8,108.0,33.1,31.9,30.7,29.6,22.8,14.2.HRMS(ESI)m/z calcd for C16H20O[M+H]+:228.1514,found:228.1520。
4-辛基-2-萘酚:收率为78％.黄色油状物.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.01(dd,J＝12.4,2.0Hz,2H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),1.75(p,J＝7.6Hz,2H),1.50-1.25(m,10H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ152.9,141.8,135.4,127.6,127.4,126.2,124.0,123.5,117.8,108.0,33.1,32.0,30.7,29.9,29.6,29.4,22.8,14.2.HRMS(ESI)m/z calcd for C18H24O[M+H]+:256.1827,found:256.1831。
2-萘酚:收率为82％.白色固体.Mp:121-123℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(t,J＝9.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.18-7.10(m,2H),5.43(br,s,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ153.4,134.7,130.0,129.1,127.9,126.7,126.5,123.8,117.9,109.7.HRMS(ESI)m/z calcd for C10H8O[M+H]+:144.0575,found:144.0580。
4-(3-氯丙基)-2-萘酚:收率为53％.黄色油状物.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),5.84(br,s,1H),3.58(t,J＝6.4Hz,2H),3.19(t,J＝7.6Hz,2H),2.23-2.14(m,2H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ152.8,139.4,135.4,127.4,127.4,126.4,123.8,123.7,118.3,108.6,44.7,33.1,29.8.HRMS(ESI)m/z calcdfor C13H13ClO[M+H]+:220.0665,found:220.0658。
5-(3-羟基萘)-乙酸戊酯:收率为39％.黄色油状物.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),5.65(br,s,1H),4.09(t,J＝6.6Hz,2H),3.03(t,J＝7.8Hz,2H),2.06(s,3H),1.78(p,J＝7.8Hz,2H),1.69(p,J＝7.2Hz,2H),1.52-1.45(m,2H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ171.8,153.2,141.0,135.4,127.5,127.4,126.3,123.9,123.5,118.0,108.0,64.8,32.8,30.2,28.6,26.1,21.2.HRMS(ESI)m/zcalcd for C17H20O3[M+H]+:272.1412,found:272.1416。
6-甲基-3,4-二苯基-2-萘酚:收率为73％.黄色固体.Mp:147-149℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.19-7.07(m,9H),7.05-6.98(m,4H),4.94(br,s,1H),2.23(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ150.2,139.5,138.8,135.4,133.2,132.7,131.0(x4),129.7,128.8,128.7(x2),128.3,127.7(x3),126.7,126.6,125.8,109.4,21.9.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H18O[M+H]+:310.1358,found:310.1352。
6-甲基-4-辛基-2-萘酚:收率为68％.黄色油状物.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.97(dd,J＝10.8,2.4Hz,2H),5.47(br,s,1H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.54(s,3H),1.75(p,J＝7.6Hz,2H),1.50-1.25(m,10H),0.93(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ152.4,140.9,133.4,132.8,128.4,127.8,127.2,123.1,117.8,107.8,33.0,32.1,30.6,29.9,29.6,29.4,22.8,22.0,14.3.HRMS(ESI)m/z calcd for C19H26O[M+H]+:270.1984,found:270.1987。
8-甲基-4-辛基-2-萘酚:收率为74％.浅黄色油状物.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94-7.86(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),5.84(br,s,1H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(s,3H),1.76(p,J＝7.6Hz,2H),1.51-1.28(m,10H),0.96(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ152.8,142.3,134.5,133.4,127.6,127.0,123.1,122.3,117.3,104.8,33.5,32.0,30.9,30.0,29.6,29.4,22.8,20.0,14.3.HRMS(ESI)m/z calcd for C19H26O[M+H]+:270.1984,found:270.1989。
6-叔丁基-4-辛基-2-萘酚:收率为78％.黄色油状物.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.98(dd,J＝9.6,2.4Hz,2H),5.43(br,s,1H),3.04(t,J＝7.6Hz,2H),1.77(p,J＝7.6Hz,2H),1.51-1.25(m,19H),0.92(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ152.6,145.9,141.5,133.4,127.3,127.1,125.0,119.0,117.7,107.6,35.0,33.1,32.0,31.5(x3),30.6,29.9,29.6,29.4,22.8,14.3.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H32O[M+H]+:312.2453,found:312.2460。
3,4-二苯基螺[4.5]癸-3,6,9-三烯-2,8-二酮:收率为65％.灰色固体.Mp:144-146℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.27-7.23(m,4H),7.22-7.16(m,4H),7.11-7.06(m,2H),6.94-6.88(m,2H),6.43-6.33(m,2H),2.91(s,2H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ202.9,184.8,169.1,150.8(x2),141.2,133.9,130.4,130.3(x2),129.6(x3),128.5,128.4(x2),128.3(x2),127.7(x2),51.0,45.9.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H16O2[M+H]+:312.1150,found:312.1152。
4-辛基[4.5]癸-3,6,9-三烯-2,8-二酮:收率为55％.黄色油状物.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.68-6.61(m,2H),6.46-6.38(m,2H),6.19(t,J＝1.6Hz,1H),2.62(s,2H),2.11-2.03(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.34-1.14(m,12H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ204.7,185.0,181.8,150.1(x2),130.7(x3),52.7,45.2,31.8,29.3,29.2,29.2(x2),27.6,22.7,14.2.HRMS(ESI)m/z calcd for C18H24O2[M+H]+:272.1776,found:272.1771。
7-甲氧基-3,4-二苯基-2-萘酚：收率为72％.黄色固体.Mp:152-154℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.24-7.00(m,12H),6.84(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),5.06(br,s,1H),3.86(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ158.2,151.4,140.1,138.8,135.9,135.3,131.2(x2),130.9(x2),128.7(x2),128.6,127.7(x3),127.3,126.8,123.6,116.4,108.7,104.8,55.4.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H18O2[M+H]+:326.1307,found:326.1303。
7-甲氧基-4-苯基-2-萘酚：收率为64％.黄色固体.Mp:132-133℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.51-7.40(m,5H),7.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.8Hz,1H),6.99-6.91(m,2H),5.91(br,s,1H),3.91(s,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ158.1,153.6,142.4,140.3,136.8,129.9(x2),128.3(x2),127.8,127.5,122.7,116.5,116.2,108.7,105.3,55.4.HRMS(ESI)m/z calcd for C17H14O2[M+H]+:250.0994,found:250.0990。
7-甲氧基-4-辛基-2-萘酚:收率为69％.黄色油状物.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),6.98(d,J＝2.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),5.76(br,s,1H),3.89(s,3H),2.96(t,J＝8.0Hz,2H),1.71(p,J＝7.6Hz,2H),1.47-1.23(m,10H),0.97-0.85(t,J＝6.8Hz,3H).13CNMR(100MHz,Chloroform-d)δ157.9,153.7,141.7,136.8,125.6,123.0,115.8,115.5,107.3,105.7,55.3,33.2,32.0,30.9,29.9,29.6,29.4,22.8,14.2.HRMS(ESI)m/z calcdfor C19H26O2[M+H]+:286.1933,found:286.1938。
6-氯-3,4-二苯基-2-萘酚:收率为58％.黄色固体.Mp:148-150℃.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.31-7.20(m,6H),7.16-7.12(m,2H),7.11-7.06(m,2H),5.08(br,s,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ151.1,139.6,138.0,134.7,132.8,130.9(x4),130.7,129.6,129.0(x2),128.9,128.3,128.1,128.0(x2),127.4,127.2,125.8,109.5.HRMS(ESI)m/zcalcd for C22H15ClO[M+H]+:330.0811,found:330.0816。
6-氯-4-辛基-2-萘酚:收率为51％.黄色油状物.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89(s,1H),7.59(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.34(td,J＝8.8,1.6Hz,1H),6.98(s,2H),2.95(t,J＝8.0Hz,2H),1.71(p,J＝7.6Hz,2H),1.47-1.21(m,10H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H).13CNMR(150MHz,Chloroform-d)δ153.5,141.0,133.6,129.1,128.8,128.3,127.0,123.1,118.8,107.9,32.9,32.0,30.6,29.9,29.6,29.4,22.8,14.3.HRMS(ESI)m/z calcd forC18H23ClO[M+H]+:290.1437,found:290.1432。
6,7-二氯-3,4-二苯基-2-萘酚:收率为44％.黄色固体.Mp:155-156℃.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.88(s,1H),7.55(s,1H),7.31-7.27(m,3H),7.26-7.22(m,4H),7.15-7.10(m,2H),7.09-7.04(m,2H),5.16(br,s,1H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ151.9,139.6,137.6,134.4,133.6,131.0,130.9,130.8(x4),129.1(x2),128.3,128.2,128.1(x2),127.9,127.4(x3),108.6.HRMS(ESI)m/z calcd for C22H14Cl2O[M+H]+:364.0422,found:364.0418。
/>
6,7-二氯-4-辛基-2-萘酚:收率为37％.黄色油状物.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.00(s,1H),7.76(s,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),5.29(br,s,1H),2.94(t,J＝7.8Hz,2H),1.70(p,J＝7.8Hz,2H),1.45-1.22(m,10H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(150MHz,Chloroform-d)δ154.2,141.2,134.5,130.6,128.0,127.5,126.8,125.4,118.9,106.9,32.9,32.0,30.5,29.8,29.6,29.4,22.8,14.3.HRMS(ESI)m/z calcd for C18H22Cl2O[M+H]+:324.1048,found:324.1046。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (6)
1.一种2-萘酚类化合物的连续合成方法，其特征在于，步骤如下：
（1）将芳基乙酰氯加入到含Lewis酸催化剂的溶剂中，混合均匀得到澄清的芳基乙酰氯-Lewis酸络合物溶液；
（2）芳基乙酰氯-Lewis酸络合物溶液和炔溶液分别连续泵入微混合器中混合后，进入微反应器中进行分子间Friedel-Crafts酰基化反应和分子内Friedel-Crafts烷基化反应；
（3）反应结束后经过后处理，得到2-萘酚类化合物。
2.根据权利要求1所述2-萘酚类化合物的连续合成方法，其特征在于，步骤（1）中，Lewis酸催化剂为三氯化铝、三溴化铝、三氯化铁、三氟化硼、四氯化锡、二氯化锌中的一种或多种；芳基乙酰氯为苯乙酰氯、烷基取代的苯乙酰氯、羟基取代的苯乙酰氯、甲氧基取代的苯乙酰氯、卤素取代的苯乙酰氯中的任意一种；芳基乙酰氯和Lewis酸的摩尔比为1:1.1-2.0，芳基乙酰氯-Lewis酸络合物溶液的浓度为0.05-0.5M。
3.根据权利要求1所述2-萘酚类化合物的连续合成方法，其特征在于，步骤（2）中炔溶液的浓度为0.05-1.0M，炔和芳基乙酰氯-Lewis酸络合物的摩尔比为1:1.0-2.0。
4.根据权利要求1所述2-萘酚类化合物的连续合成方法，其特征在于，步骤（2）中反应温度为0-100℃，反应停留时间为60-400s。
5.根据权利要求1所述2-萘酚类化合物的连续合成方法，其特征在于，步骤（2）中微混合器为T型微混合器、Y型微混合器、多交互薄层混合器和静态混合器中的任意一种，微反应器为线圈微反应器、微通道反应器和管式反应器中的任意一种。
6.根据权利要求1所述2-萘酚类化合物的连续合成方法，其特征在于，溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯和二硫化碳中的任意一种或多种。
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