CN113237976B - 一种双氯芬酸钠中杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种双氯芬酸钠中杂质的检测方法，为解决双氯芬酸钠中杂质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测双氯芬酸钠中杂质的含量，从而有效保障用药安全，便于双氯芬酸钠原料药的质量控制，该方法便捷、高效、准确，在系统适用性、重复性、专属性、准确度方面完全符合中国药典方法验证的指导原则，可用于双氯芬酸钠原料药的质量控制。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种双氯芬酸钠中杂质的检验方法。
背景技术
双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)，化学名为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸钠，其分子式为C14H10Cl2NNaO2，分子量为318.13，其结构式如下：
。
双氯芬酸钠是一种解热镇痛、非甾体类抗炎药，适用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等，双氯芬酸钠杂质，化学名：2-氯乙酰苯胺，结构式：
，是双氯芬酸钠合成过程中的副产物，存在于双氯芬酸钠原料中，是一种基因毒性杂质，在EMA(欧洲药物评审组织)的《遗传毒性杂质限度指导原则》中引入了可接受风险的摄入量，即毒性物质限量TTC，为1.5 µg/day，即相当于每日摄入1.5 µg基因毒性杂质，根据双氯芬酸钠的最大日剂量200mg/day，算出双氯芬酸钠中基因毒性杂质2-氯乙酰苯胺的控制限度为不得超过7.5ppm，为保证药物的安全性和有效性，有必要对双氯芬酸钠杂质进行控制。
目前，少有报道该双氯芬酸钠杂质的检测方法，尤其是检测超痕量的2-氯乙酰苯胺，本发明首次公开了该双氯芬酸钠杂质的检测方法，为解决双氯芬酸钠杂质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测该双氯芬酸钠杂质的含量，从而有效保障用药安全，便于双氯芬酸钠原料药的质量控制。
发明内容
本发明提供一种双氯芬酸钠中2-氯乙酰苯胺杂质的检测方法，为解决双氯芬酸钠的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测双氯芬酸钠杂质的含量，从而有效保障用药安全，便于双氯芬酸钠的质量控制，该方法便捷、高效、准确，在系统适用性、重复性、专属性、准确度方面完全符合中国药典方法验证的指导原则，可用于双氯芬酸钠原料药的质量控制。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种双氯芬酸钠中杂质的检测方法，所述检测方法包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、参比溶液和测试溶液。
（2）测定方法：采用液相色谱法测定双氯芬酸钠中杂质的含量，待系统稳定后，分别进空白溶液，参比溶液和测试溶液，记录色谱图；
色谱条件如下: 色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流速：1.0ml/min；检测波长：254nm；进样量：20μl；柱温：25℃；运行时间：35min，流动相以磷酸缓冲液：甲醇体系为流动相，采用等度洗脱。
进一步的，
所述空白溶液为流动相；
所述流动相为：0.5g/L磷酸和0.8g/L磷酸二氢钠混合液（用磷酸调节pH值至2.5）：甲醇=（34:66）（V/V）；
所述参比溶液：取适量杂质对照品置于容量瓶中，加入适量空白液溶解并稀释至刻度，摇匀；
所述测试溶液：取适量双氯芬酸钠供试品，置于容量瓶中，加空白溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。
所述色谱柱为YMC Pack Pro C18 4.6×250mm,5μm。
更优选的，本发明所述的测定方法，包括以下步骤：
（1）配制溶液：空白溶液：流动相；
储备液：取杂质对照品约15mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加空白溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液10.0ml，置100ml容量瓶中，加空白溶液稀释至刻度，摇匀。（浓度：15μg/ml）
参比溶液：精密量取上述储备液1.0ml，置100ml容量瓶中，用空白溶液稀释至刻度，摇匀。（浓度：0.15μg/ml）
测试溶液：取本品约200mg，精密称定，置10ml容量瓶中，用空白溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。（浓度：20mg/ml）
（2）色谱条件：
仪器：高效液相色谱仪配置紫外检测器、电子分析天平，pH计
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；（如：YMC Pack Pro C18 4.6×250mm,5μm或效能相当的色谱柱）；
流速：1.0ml/min； 检测波长：254nm；
进样量：20μl； 柱温：25℃；
运行时间：35min；
流动相：0.5g/L磷酸和0.8g/L磷酸二氢钠混合液（用磷酸调节pH值至2.5）：甲醇=（34:66）（V/V）。
（3）测定方法：
待系统稳定后，进空白溶液1针，参比溶液5针，测试溶液1针，记录色谱图。
（ppm）=(Ru/Rs) ×(Cs/Cu) ×1000
其中：Ru：测试溶液图谱中杂质的峰面积；
Rs：5针参比溶液图谱中杂质的平均峰面积；
Cs：参比溶液中杂质的浓度(μg /ml)；
Cu：测试溶液的浓度(mg/ml)。
限度：
所述双氯芬酸钠中杂质的检测方法还包括在检测之前的方法验证，该方法验证为按照正式检测的色谱条件，测定结果为：
本发明首次公开了双氯芬酸钠中杂质的检测方法，本发明为解决双氯芬酸钠中杂质的检测问题，提供了一种便捷、高效、准确的检测方法，该方法能检测双氯芬酸钠中杂质的含量，从而有效保障用药安全。
附图说明
图1为双氯芬酸钠中杂质空白溶液图谱
图2为双氯芬酸钠中杂质参比溶液图谱
图3为双氯芬酸钠中杂质测试溶液图谱
图4为双氯芬酸钠中杂质选择性溶液图谱
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
（1）配制溶液：空白溶液：流动相；
储备液：取杂质对照品约15mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加空白溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液10.0ml，置100ml容量瓶中，加空白溶液稀释至刻度，摇匀。（浓度：15μg/ml）
参比溶液：精密量取上述储备液1.0ml，置100ml容量瓶中，用空白溶液稀释至刻度，摇匀。（浓度：0.15μg/ml）
测试溶液：取本品约200mg，精密称定，置10ml容量瓶中，用空白溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。（浓度：20mg/ml）
（2）色谱条件：
仪器：高效液相色谱仪配置紫外检测器、电子分析天平，pH计
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；（如：YMC Pack Pro C18 4.6×250mm,5μm或效能相当的色谱柱）；
流速：1.0ml/min； 检测波长：254nm；
进样量：20μl； 柱温：25℃；
运行时间：35min；
流动相：0.5g/L磷酸和0.8g/L磷酸二氢钠混合液（用磷酸调节pH值至2.5）：甲醇=（34:66）（V/V），采用等度洗脱。
（3）测定方法：
待系统稳定后，进空白溶液1针，参比溶液5针，测试溶液1针，记录色谱图。
（ppm）=(Ru/Rs) ×(Cs/Cu) ×1000
其中：Ru：测试溶液图谱中杂质的峰面积；
Rs：5针参比溶液图谱中杂质的平均峰面积；
Cs：参比溶液中杂质的浓度(μg /ml)；
Cu：测试溶液的浓度(mg/ml)。
限度：
实施例2：系统适用性
系统适用性是通过测定5针参比溶液中杂质峰面积的RSD而实现的，要求5针参比溶液中杂质峰面积的RSD应≤2.0%。
实施例3：专属性
方法的专属性是通过测定空白溶液对杂质检测有无干扰；选择性溶液中杂质与相邻峰间的分离度及加样前后，杂质的回收率而实现。要求空白溶液对杂质检测应无干扰；选择性溶液中杂质与相邻峰间的分离度应≥1.5。
实施例4：选择性
选择性的目的是为考察加入双氯芬酸钠样品对杂质的检测是否产生影响，要求加样前后，杂质的回收率应在90.0%~110.0%之间。
实施例5：重复性
重复性是通过测试6份测试溶液中杂质测定结果的RSD而实现，要求6份测试溶液中杂质测定结果的RSD应≤10.0%。
实施例6：定量限和检测限
最低检测限是通过检测其响应信号与噪声之比≥3而得到的，最低定量限是通过检测其响应信号与噪声之比≥10而得到。在该浓度水平，重复考察6份定量限测试溶液，要求6份LOQ溶液中杂质单位浓度峰面积的RSD应≤10.0%，证实定量限测定结果具有一定的精密度。要求LOQ杂质≤3ppm，S/N≥10；LOD≈13 LOQ，S/N≥3。
实施例7：耐用性
考察参比溶液、测试溶液和测试溶液（加标）在室温下放置0小时、18小时、1天、2天内进样，检测结果随时间变化的规律，为检测时参比溶液和测试溶液的放置时间提供依据；要求与0天相比较，参比溶液室温下放置2天内杂质的回收率应在90.0%～110.0%之间；测试溶液在室温下放置两天内杂质的测定结果在限度的20%之内；测试溶液（加标）在室温下放置2天内杂质的回收率应在90.0%～110.0%之间，则参比溶液和测试溶液在考察期间内稳定。
对比例 采用本发明实施例1的方法，选用如下表条件，其他未示出的条件选用实施例1中的方法进行检测：
Claims (2)
1.一种双氯芬酸钠中杂质的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、参比溶液和测试溶液；
（2）测定方法：采用液相色谱法测定双氯芬酸钠中杂质的含量，待系统稳定后，分别进空白溶液，参比溶液和测试溶液，记录色谱图；
色谱条件如下: 色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，YMC Pack Pro C18 4.6×250mm,5μm，流速：1.0ml/min；检测波长：254nm；进样量：20μl；柱温：25℃；运行时间：35min，流动相为：0.5g/L磷酸和0.8g/L磷酸二氢钠混合液：甲醇的体积比为34:66，所述磷酸与磷酸二氢钠混合液用磷酸调节pH值至2.5，所述杂质为2-氯乙酰苯胺，采用等度洗脱。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述空白溶液为流动相；
所述参比溶液：取适量杂质对照品置于容量瓶中，加入适量空白液溶解并稀释至刻度，摇匀；
所述测试溶液：取适量双氯芬酸钠供试品，置于容量瓶中，加空白溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。
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| GR01 | Patent grant | ||
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