CN110687229A - 一种双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，采用超高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以乙腈为流动相A，以醋酸铵溶液为流动相B，检测波长为254nm，进行梯度洗脱。本发明能准确、高效的测定双氯芬酸钠原料及其制剂中杂质D的含量，同时能够测定杂质A、B、C、E、F的存在和/或含量。

Description

一种双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法
技术领域
本发明涉及化学药物分析方法技术领域，具体涉及一种测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法。
背景技术
双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)，化学名为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸钠，其分子式为C14H10Cl2NNaO2，分子量为318.13，其结构式如下：
Figure BDA0002268961260000011
双氯芬酸钠是一种解热镇痛、非甾体类抗炎药，适用于缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎等。杂质D(2-(2-溴-6-氯苯氨基)苯乙酸)是双氯芬酸钠合成过程中的副产物，存在于双氯芬酸钠原料及其制剂中；双氯芬酸钠缓释片的长期稳定性试验结果也表明杂质D有增长趋势，因此有必要对杂质D进行控制，保证药物的安全性和有效性。
在现行质量标准和欧洲药典双氯芬酸钠原料及其制剂有关物质项下的高效液相色谱条件中，杂质D与双氯芬酸钠分离较差，严重影响杂质D的回收率。美国药典双氯芬酸钠缓释片有关物质项下的超高效液相色谱条件下，杂质D的相对保留时间为1.04，与主峰分离较差，回收率仅为76％，不能准确有效地测定杂质D的含量。
发明内容
本发明提出了一种测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，本发明能准确有效地测定杂质D的含量，同时能够测定杂质A、B、C、E、F的存在和/或含量。
本发明提出的一种测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，包括：(1)制备双氯芬酸钠系统适用性溶液、供试品溶液、对照品溶液。(2)采用超高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以乙腈为流动相A，以醋酸铵溶液为流动相B，检测波长为254nm，进行梯度洗脱。
所述梯度洗脱过程为：0—0.5min内，流动相A和流动相B的体积比为28:72～32:68；0.5—6.5min内，流动相A和流动相B的体积比从28:72～32:68匀速渐变至40:60；6.5—13.0min内，流动相A和流动相B的体积比从40:60匀速渐变至80:20；13.0—20.0min内，流动相A和流动相B的体积比从80:20匀速渐变至90:10。
在优选的实施方案中，一种测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，包括：
(1)制备双氯芬酸钠系统适用性溶液、供试品溶液、对照品溶液。
(2)采用超高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以乙腈为流动相A，以醋酸铵溶液为流动相B，检测波长为254nm，进行梯度洗脱。
(3)用(2)中色谱条件检测双氯芬酸钠系统适用性溶液，确定杂质A、B、C、D、E、F、主峰的出峰位置及杂质峰与主峰的分离情况。
(4)用(2)中色谱条件检测双氯芬酸钠供试品溶液和对照品溶液，根据出峰位置确定供试品溶液中是否含有已知杂质A、B、C、D、E、F及其他未知杂质，从而确定双氯芬酸钠供试品中各杂质的存在和/或量。
根据本发明，色谱柱的长度为100mm，直径为2.0mm，填料粒径为1.9μm。
根据本发明，色谱柱的型号为YMC-Triart。
根据本发明，醋酸铵溶液的pH值为5.1～5.5；优选地，醋酸铵溶液的pH值为5.3。
根据本发明，在醋酸铵溶液中，用醋酸调节pH值为5.1～5.5。
根据本发明，在醋酸铵溶液中，醋酸铵的浓度为0.6166～0.9250g/L；优选地，醋酸铵的浓度为0.7708g/L。
根据本发明，流速为0.25～0.35ml/min；优选地，流速为0.30ml/min。
根据本发明，柱温为30～40℃；优选地，柱温为35℃。
根据本发明，梯度洗脱程序为：0—0.5min内，流动相A和流动相B的体积比为28:72～32:68；0.5—6.5min内，流动相A和流动相B的体积比从28:72～32:68匀速渐变至40:60；6.5—13.0min内，流动相A和流动相B的体积比从40:60匀速渐变至80:20；13.0—20.0min内，流动相A和流动相B的体积比从80:20匀速渐变至90:10。优选地，梯度洗脱程序如表1。
表1梯度洗脱程序表
Figure BDA0002268961260000021
根据本发明，所述有关物质为杂质A、B、C、D、E、F及其他未知杂质。
本发明的具体步骤为：分别配制系统适用性溶液、对照品溶液和供试品溶液并进样，按加校正因子的主成分对照品法计算供试品中各杂质的含量。
上述系统适用性溶液为：分别取双氯芬酸钠对照品和杂质A、B、C、D、E、F对照品各适量，用50％乙腈溶解并稀释制成每1ml中分别约含双氯芬酸钠1mg和杂质A、B、C、D、E、F均为2μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
上述供试品溶液为：取双氯芬酸钠约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，50％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。
上述对照品溶液为：取双氯芬酸钠对照品适量，精密称定，用50％乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含双氯芬酸钠1μg的溶液，作为对照品溶液。
本发明人参考各国药典及现行标准，通过筛选合适流动相组分并优化各组分比例，以及筛选合适的其他色谱条件，对双氯芬酸钠以及上述6个杂质及其他未知杂质进行色谱分析，确定了本发明分析方法。
本发明提供的一种测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，杂质D与双氯芬酸钠分离度有很大提高，杂质D回收率也有明显改善，同时也能测定双氯芬酸钠中杂质A、B、C、E、F和其他未知杂质，结果准确、可靠，为双氯芬酸钠及其制剂建立稳定、全面、可靠的质量控制方法提供了科学依据。
附图说明
图1是杂质A、B、C、D、E、F结构图；
图2是实施例1的系统适用性溶液色谱图；
图3是实施例1的供试品溶液色谱图；
图4是实施例1的对照品溶液色谱图；
图5是实施例2的供试品溶液色谱图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
超高效液相色谱条件：
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱YMC-Triart(2.0mm×100mm，1.9um)，以乙腈为流动相A，以0.7708g/L醋酸铵溶液(醋酸调pH值5.3)为流动相B，检测波长为254nm，流速为0.3ml/min，柱温为35℃，进行梯度洗脱，梯度洗脱程序如表2。
表2梯度洗脱程序表
Figure BDA0002268961260000031
样品配制：
系统适用性溶液：分别称取双氯芬酸钠对照品和杂质A、B、C、D、E、F对照品各适量，精密称定，用50％乙腈溶解并稀释制成每1ml中分别约含双氯芬酸钠1mg和杂质A、B、C、D、E、F均为2μg的混合溶液，作为系统适用性溶液。
供试品溶液：取双氯芬酸钠约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，50％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液。
对照品溶液：取双氯芬酸钠对照品适量，精密称定，用50％乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含双氯芬酸钠1μg的溶液，作为对照品溶液。
测定：分别精密量取系统适用性溶液、供试品溶液、对照品溶液各1μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见图1、图2、图3。
结论：系统适用性溶液色谱图中，杂质E出峰时间为1.695min、主峰出峰时间为6.738min、杂质D出峰时间为7.310min、杂质A出峰时间为11.065min、杂质C出峰时间为11.647min、杂质F出峰时间为12.608min、杂质B出峰时间为13.297min；杂质D与主峰的分离度为4.40。结果表明，在该方法条件下，杂质A、B、C、D、E、F与主峰能完全分离，且双氯芬酸钠原料中的杂质与主峰能完全分离。
实施例2
超高效液相色谱条件：同实施例1。
样品配制：
系统适用性溶液：同实施例1。
供试品溶液：取双氯芬酸钠缓释片20片(规格：100mg)，研磨混匀，取细粉适量(约相当于双氯芬酸钠50mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加50％乙腈约35ml，超声25min，用50％乙腈稀释至刻度，摇匀，离心，取上清液用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。
对照品溶液：取双氯芬酸钠对照品适量，精密称定，用50％乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含双氯芬酸钠1μg的溶液，作为对照品溶液。
测定：分别精密量取系统适用性溶液、供试品溶液、对照品溶液各1μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见图4。
结论：结果表明，在该方法条件下，双氯芬酸钠缓释片中的杂质与主峰能完全分离。
实施例3
超高效液相色谱条件：同实施例1。
样品配制：
精密称取杂质A 10.06mg、杂质B 10.53mg、杂质C 10.31mg、杂质D 9.65mg、杂质E10.20mg、杂质F 9.85mg、双氯芬酸钠10.01mg，分别置25ml量瓶中，50％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为各对照品储备溶液。分别精密量取各对照品储备溶液适量，用50％乙腈稀释制成一系列浓度的溶液，照实施例1的色谱条件分别精密量取1μl注入液相色谱仪，记录色谱图。以浓度(μg/ml)为X轴，以峰面积为Y轴，分别计算各成分的线性回归方程和校正因子(双氯芬酸钠斜率与各杂质斜率的比值)，结果见表3。
结论：结果表明，在该方法条件下，杂质A、B、C、D、E、F线性关系良好。
表3各组分的回归方程和校正因子
Figure BDA0002268961260000041
实施例4
超高效液相色谱条件：同实施例1。
加样对照品溶液的配制：分别精密称取杂质A 12.35mg、杂质B 10.75mg、杂质C10.21mg、杂质D 10.19mg、杂质E 9.98mg、杂质F 9.68mg，分别置25ml量瓶中，50％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，作为各杂质对照品储备溶液。分别精密量取各杂质对照品储备溶液2ml、2.5ml、2.5ml、2.5ml、2.5ml、2.5ml，置同一10ml量瓶中，50％乙腈稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的配制：精密称取双氯芬酸钠25mg，置25ml量瓶中，共9份，分别精密加入加样对照品溶液0.2ml、0.25ml、0.3ml，各三份，50％乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
系统适用性溶液：同实施例1。
对照品溶液：同实施例1。
测定：分别精密量取系统适用性溶液、供试品溶液、对照品溶液各1μl注入液相色谱仪，记录色谱图，计算各杂质回收率，结果见表4。
结论：结果表明，在该方法条件下，杂质A、B、C、D、E、F回收率良好。
表4各杂质回收率试验结果
Figure BDA0002268961260000042
Figure BDA0002268961260000051
实施例5
超高效液相色谱条件：同实施例1。
样品配制：
供试品溶液：同实施例1。
对照品溶液：同实施例1。
杂质A、B、C、D、E、F限度溶液：同实施例1系统适用性溶液。
测定：将供试品溶液、对照品溶液、杂质A、B、C、D、E、F限度溶液分别于配制0、2、4、6、8、10、12、16、20、24小时后各精密量取1μl注入液相色谱仪，记录色谱图，计算24小时稳定性结果，结果见表5。
结论：结果表明，在该方法条件下，杂质A、B、C、D、E、F在24小时内比较稳定；供试品溶液、对照品溶液在24小时内比较稳定。
表5 24小时稳定性试验结果
实施例6
超高液相色谱条件：按实施例1的色谱条件，分别考察柱温、流速、盐浓度和流动相初始比例等的影响。
样品配制：
系统适用性溶液：同实施例1.
测定：分别调整柱温、流速、盐浓度、盐pH值、流动相初始比例，精密量取系统适用性溶液1ul注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表6。
结论：结果表明柱温、流速、盐浓度、盐pH值、流动相初始比例对双氯芬酸钠及各杂质的检出无影响。
表6耐用性试验结果
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于：
(1)制备双氯芬酸钠系统适用性溶液、供试品溶液、对照品溶液；
(2)采用超高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以乙腈为流动相A，以醋酸铵溶液为流动相B，检测波长为254nm，进行梯度洗脱；所述梯度洗脱过程为：0—0.5min内，流动相A和流动相B的体积比为28:72～32:68；0.5—6.5min内，流动相A和流动相B的体积比从28:72～32:68匀速渐变至40:60；6.5—13.0min内，流动相A和流动相B的体积比从40:60匀速渐变至80:20；13.0—20.0min内，流动相A和流动相B的体积比从80:20匀速渐变至90:10。
2.根据权利要求1所述测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，色谱柱的长度为100mm，直径为2.0mm，填料粒径为1.9μm。
3.根据权利要求1-2所述测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，色谱柱的型号为YMC-Triart。
4.根据权利要求1-3任一项所述测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，醋酸铵溶液的pH值为5.1～5.5。
5.根据权利要求1-4任一项所述测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，在醋酸铵溶液中，用醋酸调节pH值为5.1～5.5。
6.根据权利要求1-5任一项所述测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，在醋酸铵溶液中，醋酸铵的浓度为0.6166～0.9250g/L。
7.根据权利要求1-6任一项所述测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，流速为0.25～0.35ml/min。
8.根据权利要求1-7任一项所述测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，柱温为30～40℃。
9.根据权利要求1-8任一项所述测定双氯芬酸钠原料及其制剂中有关物质的分析方法，其特征在于，所述有关物质为杂质A、B、C、D、E、F及其他未知杂质。
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