CN114636769A - 一种双氯芬酸钠原料药中杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种双氯芬酸钠原料药中杂质的检测方法，本发明首次公开了用HPLC‑MS/MS对双氯芬酸钠原料中杂质的检测方法，为解决双氯芬酸钠原料中杂质的检测问题，提供了一种检测限更低的、高效快速的检测方法，该方法能准确有效地测定杂质A、B、C的含量，在专属性、稳定性、精密度、准确度方面均符合方法学验证的要求，可用于双氯芬酸钠原料药的质量控制。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种双氯芬酸钠原料药中杂质的检验方法。
背景技术
双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)，化学名为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸钠，其分子式为C14H10Cl2NNaO2，分子量为318.13，其结构式如下：
，非甾体类解热镇痛抗炎药，适用于缓解骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等，以卓越的抗炎止痛效果和良好的安全性广泛应用于临床。
药物中的有关物质是影响药物有效性和安全性的重要因素，各国药品质量标准对有关物质检查的要求越来越高，有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等,有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标,2020版《中国药典》收录了双氯芬酸钠原料药的三种杂质A、B、C，其结构式如下：
由于这三个杂质的结构中含有氯取代苯胺或醛基等致癌警示结构，且有文献报道了这三个杂质具有较强的细胞毒性，为了进一步保证用药安全，有必要建立一种高灵敏度的分析方法，同时对双氯芬酸钠原料药的杂质A、B、C进行定性和定量。
目前在现行质量标准中，对于双氯芬酸钠原料有关物质的检查采用高效液相色谱法，该方法操作简便快速，但灵敏度相对较低，经检索已发表的期刊论文和发明专利中，未见有报道双氯芬酸钠杂质的HPLC-MS/MS（高效液相色谱-质谱/质谱）联用检测方法，为了提高检测方法的灵敏度和选择性，本发明首次公开了双氯芬酸钠原料药杂质的HPLC-MS/MS检测方法，以便于采取针对性措施对杂质进行控制，从而进一步提高原料药的质量。
本发明首次公开了用HPLC-MS/MS对双氯芬酸钠原料中有关物质的检测方法，为解决双氯芬酸钠原料中有关物质的检测问题，提供了一种检测限更低的、高效快速的检测方法，该方法能准确有效地测定杂质A、B、C的存在和/或含量，在专属性、稳定性、精密度、准确度方面均符合方法学验证的要求，可用于双氯芬酸钠原料药的质量控制。
发明内容
本发明提供一种同时测定双氯芬酸钠原料药多种杂质的检测方法，为提高现有分析方法的灵敏度和选择性，本发明提供了一种检测限更低的、高效快速的检测方法，该方法能准确有效地测定杂质A、B、C的存在和/或含量，在专属性、稳定性、精密度、准确度方面均符合方法学验证的要求，可用于双氯芬酸钠原料药的质量控制。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
1. 一种双氯芬酸钠原料药中杂质的检测方法，所述检测方法包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制供试品溶液、内标溶液和混合对照品溶液。
（2）测定方法：采用HPLC-MS/MS联用测定双氯芬酸钠原料药中杂质，待系统稳定后，分别精密吸取混合对照品溶液和供试品溶液，各加入内标溶液，混匀，分别进供试品溶液和内标溶液的混合溶液、混合对照品溶液和内标溶液的混合溶液，记录色谱图；
色谱条件如下:色谱柱：：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流速：0.8ml/min；进样量：5μl；柱后分流比：2:1；柱温：25℃；运行时间：15min，流动相以甲醇-水体系为流动相，梯度洗脱；
质谱条件：离子源为ESI源，检测方式为正离子模式，毛细管电压，IS为4500V，离子源温度，TEM为600℃，碰撞气，CAD为High，气帘气，CUR为20psi，喷雾气，Gas 1为50psi，辅助加热器气，Gas 2为50psi，喷雾与辅助气为N2，N2流速为10ml/min；扫描方式为MRM，杂质A的检测离子对为m/z 278→172，杂质B的检测离子对为m/z 266→214，杂质C的检测离子对为m/z 268→215，内标的检测离子对为m/z 358→139。
进一步的，所述流动相为：流动相A：甲醇，含0.1%甲酸；流动相B：水，含0.1%甲酸；所述混合对照品溶液：取适量各杂质对照品置于量瓶中，加入适量甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；所述内标溶液：取适量内标置于量瓶中，加入适量甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀； 所述供试品溶液：取适量双氯芬酸钠原料药供试品，置于量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。
进一步的，所述色谱柱为Zorbax SB-C18柱，150 × 4.6 mm i.d., 5 μm;Agilent，所述梯度洗脱如下：梯度洗脱程序：0～2min，80%流动相B；2～6min，5%流动相B；6～12min，5%流动相B；12～13min，80%流动相B；13～15min，80%流动相B。
更优选的，本发明所述的双氯芬酸钠原料药中杂质的测定方法，包括以下步骤：
（1）配制溶液：供试品溶液、内标溶液和混合对照品溶液。
供试品溶液：取双氯芬酸钠原料药1.0g，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得到浓度为10mg/ml的供试品储备溶液，用甲醇稀释成浓度1mg/ml的供试品溶液。
内标溶液：取吲哚美辛对照品约5.0mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得到浓度为100μg/ml的内标储备液，用甲醇稀释成浓度100ng/ml的内标溶液。
混合对照品溶液：分别取双氯芬酸钠杂质A、B、C对照品约5.0mg，精密称定，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，得到浓度为100μg/ml的溶液，分别用甲醇稀释成浓度为10μg/ml的对照品储备液；分别精密量取上述对照品储备液各5ml至50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，制成质量浓度分别为1μg/ml的混合对照品溶液。
（2）色谱条件：
色谱柱为Zorbax SB-C18柱（150 × 4.6 mm i.d., 5 μm; Agilent），柱温为25℃。进样量为5μl，流速为0.8ml/min，柱后分流比为2:1，流动相为甲醇（含0.1%甲酸）（A）-水（含0.1%甲酸）（B），梯度洗脱程序：0～2min，80% B；2～6min，5% B；6～12min，5% B；12～13min，80% B；13～15min，80% B；
（3）质谱条件：
离子源为ESI源，检测方式为正离子模式，毛细管电压（IS）为4500V，离子源温度（TEM）为600℃，碰撞气（CAD）为High，气帘气（CUR）为20psi，喷雾气（Gas 1）为50psi，辅助加热器气（Gas 2）为50psi，喷雾与辅助气为N2，N2流速为10ml/min；扫描方式为MRM，杂质A的检测离子对为m/z 278→172，杂质B的检测离子对为m/z 266→214，杂质C的检测离子对为m/z 268→215，内标的检测离子对为m/z 358→139。
（4）测定方法：分别精密吸取上述供试品溶液和混合对照品溶液，各加入10μl内标储备液，混匀，记录色谱图。
杂质含量（%）=（标准溶液的浓度×标准溶液的体积/供试品量）×100%。
本发明首次公开了双氯芬酸钠原料药杂质的HPLC-MS/MS分析方法，该方法可以用于双氯芬酸钠杂质A、B、C的同时定性和定量，与传统的HPLC（高效液相色谱）法相比检出限更低，选择性更好，可以更灵敏快速地测定出原料药中的杂质，为原料药的质量控制提供依据，为用药安全提供保障。
附图说明
图1为混合对照品溶液中的杂质萃取离子流图谱
图2为混合对照品溶液中的内标萃取离子流图谱
图3为阴性对照品溶液中的杂质萃取离子流图谱
图4为阴性对照品溶液中的内标萃取离子流图谱
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
（1）配制溶液：供试品溶液、内标溶液和混合对照品溶液。
供试品溶液：取双氯芬酸钠原料药1.0g，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得到浓度为10mg/ml的供试品储备溶液，用甲醇稀释成浓度1mg/ml的供试品溶液。
内标溶液：取吲哚美辛对照品约5.0mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，得到浓度为100μg/ml的内标储备液，用甲醇稀释成浓度100ng/ml的内标溶液。
混合对照品溶液：分别取双氯芬酸钠杂质A、B、C对照品约5.0mg，精密称定，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，得到浓度为100μg/ml的溶液，分别用甲醇稀释成浓度为10μg/ml的对照品储备液；分别精密量取上述对照品储备液各5ml至50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，制成质量浓度分别为1μg/ml的混合对照品溶液。
（2）色谱条件：色谱柱为Zorbax SB-C18柱（150 × 4.6 mm i.d., 5 μm;Agilent），柱温为25℃。进样量为5μl，流速为0.8ml/min，柱后分流比为2:1，流动相为甲醇（含0.1%甲酸）（A）-水（含0.1%甲酸）（B）。梯度洗脱程序：0～2min，80% B；2～6min，5% B；6～12min，5% B；12～13min，80% B；13～15min，80% B。
（3）质谱条件：离子源为ESI源，检测方式为正离子模式，毛细管电压（IS）为4500V，离子源温度（TEM）为600℃，碰撞气（CAD）为High，气帘气（CUR）为20psi，喷雾气（Gas 1）为50psi，辅助加热器气（Gas 2）为50psi，喷雾与辅助气为N2，N2流速为10ml/min；扫描方式为MRM，杂质A的检测离子对为m/z 278→172，杂质B的检测离子对为m/z 266→214，杂质C的检测离子对为m/z 268→215，内标的检测离子对为m/z 358→139。
（4）测定方法：分别精密吸取上述供试品溶液和混合对照品溶液，各加入10μl内标溶液，混匀，进行HPLC-MS/MS分析，记录色谱图。
杂质含量（%）=（标准溶液的浓度×标准溶液的体积/供试品量）×100%。
实施例2：专属性
以空白溶剂，即甲醇，代替混合对照品溶液，作为阴性对照品溶液，同法加入内标溶液，参照实施例1的HPLC-MS/MS条件进样，记录色谱图，结果见图1、2、3、4，从图1上看到，混合对照品溶液中的杂质出峰，并且峰形较好，分离效果较好，互不干扰，从图3上看到，阴性对照品溶液中的杂质不出峰，即空白溶液不出峰，阴性对照品溶液对杂质检测无干扰，表明该方法的专属性良好。
实施例3：线性关系考察
精密量取混合对照品储备液，分别制成系列质量浓度为1、2、5、10、20、50ng/ml的混合对照品溶液，分别精密吸取混合对照品溶液100μl，加入10μl内标溶液，混匀，参照实施例1的HPLC-MS/MS条件进样，记录色谱图，以对照品浓度X（ng/ml）为横坐标，分析物与内标的峰面积比Y为纵坐标绘制标准曲线并进行回归计算。结果如表1所示，杂质A、B、C均在1～50ng/ml的范围内，对照品浓度与对照品和内标的峰面积之比呈良好的线性关系。
实施例4：定量限与检测限
精密量取混合对照品溶液适量，加甲醇逐步稀释成一定浓度的溶液，参照实施例1的HPLC-MS/MS条件进样，记录色谱图，以信噪比S/N≥3确定方法的检测限（LOD），以S/N≥10确定方法的定量限（LOQ），经测定杂质A、B、C的LOQ均为1.0ng/ml，LOD均为0.2ng/ml。
实施例5：稳定性
取实施例3下的混合对照品溶液（10ng/ml），室温下放置，分别于0，2，4，8，12，24 h精密吸取100μl，加入10μl内标溶液，混匀，参照实施例1的HPLC-MS/MS条件进样，测定分析物与内标的峰面积比。经计算混合对照品分别放置0，2，4，8，12，24 h的分析物与内标的峰面积比，结果得杂质A、B、C的RSD分别为1.71%、1.27%、1.29%，表明对照品溶液在24 h内稳定。
实施例6：精密度
取实施例3下的混合对照品溶液（10ng/ml），精密吸取100μl，加入10μl内标溶液，混匀，参照实施例1的HPLC-MS/MS条件进样，重复进样6次，测定分析物与内标的峰面积比。经计算重复进样6次的分析物与内标的峰面积比，结果得杂质A、B、C的RSD分别为1.94%、1.73%、1.24%，表明该方法的进样精密度良好。
实施例7：准确度
取适量供试品溶液，分别精密加入混合对照品溶液适量，得到杂质浓度分别为低（5ng/ml）、中（10ng/ml）、高（20ng/ml）的溶液，每个浓度溶液平行配制3份。精密吸取100μl上述溶液，加入10μl内标溶液，混匀，参照实施例1的HPLC-MS/MS条件进样，测定杂质含量。经测定杂质A、B、C在低、中、高3个浓度的平均加样回收率测定结果如表2所示，总平均回收率为102.21%（RSD=2.00%），表明该方法的准确度良好。
Claims (2)
1.一种双氯芬酸钠原料药中杂质的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制供试品溶液、内标溶液和混合对照品溶液。
（2）测定方法：采用HPLC-MS/MS联用测定双氯芬酸钠原料药中杂质，待系统稳定后，分别精密吸取混合对照品溶液和供试品溶液，各加入内标溶液，混匀，分别进供试品溶液和内标溶液的混合溶液、混合对照品溶液和内标溶液的混合溶液，记录色谱图；
色谱条件如下:色谱柱：：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流速：0.8ml/min；进样量：5μl；柱后分流比：2:1；柱温：25℃；运行时间：15min，流动相以甲醇-水体系为流动相，梯度洗脱；
质谱条件：离子源为ESI源，检测方式为正离子模式，毛细管电压，IS为4500V，离子源温度，TEM为600℃，碰撞气，CAD为High，气帘气，CUR为20psi，喷雾气，Gas 1为50psi，辅助加热器气，Gas 2为50psi，喷雾与辅助气为N2，N2流速为10ml/min；扫描方式为MRM，杂质A的检测离子对为m/z 278→172，杂质B的检测离子对为m/z 266→214，杂质C的检测离子对为m/z268→215，内标的检测离子对为m/z 358→139。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：
所述流动相为：流动相A：甲醇，含0.1%甲酸；流动相B：水，含0.1%甲酸；
所述混合对照品溶液：取适量各杂质对照品置于量瓶中，加入适量甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；
所述内标溶液：取适量内标置于量瓶中，加入适量甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；
所述供试品溶液：取适量双氯芬酸钠原料药供试品，置于量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀；
所述色谱柱为Zorbax SB-C18柱，150 × 4.6 mm i.d., 5 μm; Agilent，所述梯度洗脱如下：梯度洗脱程序：0～2min，80%流动相B；2～6min，5%流动相B；6～12min，5%流动相B；12～13min，80%流动相B；13～15min，80%流动相B。
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