CN114076802A - 一种定量检测匹伐他汀钙中氮氧杂质的分析方法 - Google Patents

一种定量检测匹伐他汀钙中氮氧杂质的分析方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种定量检测匹伐他汀钙中氮氧杂质的分析方法，该分析方法采用高效液相色谱法，通过对检测波长，流动相pH，缓冲盐类型，梯度洗脱条件，进样器温度，柱温和进样量进行筛选，对匹伐他汀钙中氮氧杂质进行定性和定量分析，并进行了方法学验证。所述方法能有效地分离定性和定量检测匹伐他汀钙中的氮氧杂质，且分析方法专属性强，灵敏度高，在低浓度范围内具有较好的线性曲线，并不受人员和仪器的影响，具有较强的重复性和准确度，稳定可靠。

Description

一种定量检测匹伐他汀钙中氮氧杂质的分析方法
技术领域
本发明属于化学药物分析方法领域，特别涉及一种定量检测匹伐他汀钙中氮氧杂质的分析方法。
背景技术
匹伐他汀钙：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(2:1)，CAS：147526-32-7，其结构式如下：
Figure BDA0002643708810000011
匹伐他汀钙作为羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症，系日本化学工业株式会社与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物，于1999年11月在日本注册，2003年7月批准上市。后续相继在韩国、泰国、中国和美国上市。根据已有的临床试验结果及与国外同类已上市产品的比较可知，它不仅具有其它他汀类药物的优点，而且起效时间更短、用药剂量更低，副作用更小，耐受性更好，是迄今为止最强效的降脂药物，因其用量微小而疗效极好被药学界称为“超级他汀”，现已被列为全球18种销售潜力最大的新药之一，发展前景十分广阔。
为保证药品的安全有效，需全面考察药品质量，这就要求我们对药品生产工艺过程中产生的所有杂质进行研究，检测和监控。在生产制备过程中，匹伐他汀钙分子中喹啉环的氮易被氧化，而生成氮氧杂质。氮氧杂质因其具有警示结构，需对氮氧杂质进行有效地定性和定量检测和监控，以确保药品安全性，而目前没有很好地定性和定量检测和监控氮氧杂质的分析方法。故对定量检测匹伐他汀钙中氮氧杂质分析方法的色谱条件进行研究具有重要意义。
发明内容
基于背景技术中存在的技术问题，本发明提出一种定量检测匹伐他汀钙中氮氧杂质的分析方法，本发明灵敏度高，检出浓度范围低，线性范围好，能准确有效地监控其质量水平。
本发明中名词“氮氧杂质”表示“(+)-(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-(1-氧化喹啉)基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸或(+)-(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-(1-氧化喹啉)基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸盐”。
本发明公开了的一种定量检测匹伐他汀钙中氮氧杂质的分析方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱；
检测波长：240～260nm；
柱温：20～40℃；
进样器温度：0～10℃；
进样量：5～20μl；
流速：0.8～1.2ml/min；
样品稀释剂：乙腈与水的混合溶液；
流动相：以醋酸缓冲溶液为流动相A，乙腈为流动相B；
流动相采用以下方式进行梯度洗脱：
0～10min，流动相A的比例为60％～70％，流动相B的比例为30％～40％；
10～15min，流动相A的比例变化到0％～20％，流动相B的比例变化到80％～100％；
15～20min时，流动相A的比例保持为0％～20％，流动相B的比例保持为80％～100％；
20～21min时，流动相A的比例变化到60％～70％，流动相B的比例变化到30％～40％；
21～30或40min时，流动相A的比例保持为60％～70％，流动相B的比例保持为30％～40％。本发明所述的匹伐他汀钙中氮氧杂质的结构式如下：
Figure BDA0002643708810000021
其中：Rn+＝H+或金属离子；在一些实施例中，金属离子为钠离子或钙离子；即匹伐他汀钙中氮氧杂质为(+)-(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-(1-氧化喹啉)基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸或(+)-(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-(1-氧化喹啉)基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸盐。
在本发明的一些实施例中，本发明采用色谱柱长度为150-250mm，直径为4～5mm，填料粒径为4～6μm。优选地，色谱柱的长度为250mm。色谱柱型号为XB-C18色谱柱。进一步优选地，色谱柱为Welch Ultimate XB-C18色谱柱(250mm*4.6mm，5μm)。
不同厂家生产的色谱柱具有不同的型号，本领域技术人员可以根据色谱柱型号进行筛选色谱柱。
在本发明的一种实施例中，流动相A的pH为3.0-5.0，流动相A的体积百分比为0.05％-1.0％。进一步优选地，流动相A的pH为3.8。流动相A的体积百分比为0.6％。
醋酸缓冲溶液的pH的调节方法可以为本领域的常规方法，例如，本发明提供一种优选的调节方法，用醋酸钠溶液调节pH为3.8。
优选地，检测波长为255nm。
优选地，柱温度：40℃
优选地，进样器温度：4℃
优选地，流速为1.0ml/min。
优选地，进样量为10μl。
优选地，样品稀释剂中乙腈的体积百分比为50％-70％；优选地，为60％。
优选地，使用流动相按下表进行梯度洗脱：
时间 A B
0 65 35
10 65 35
15 10 90
20 10 90
21 65 35
35 65 35
在一种实施例中，对该分析方法按上述色谱条件进行专属性试验。具体步骤为：分别配制系统适用性溶液，供试混合溶液，氮氧杂质对照溶液，分别进样，其中系统适用性溶液连续进样测试5次。记录氮氧杂质的出峰时间及与其相邻杂质峰之间的分离度，并计算连续进样5针的氮氧杂质峰峰面积RSD。
在一种实施例中，使用流动相进行梯度洗脱的具体步骤为：空白流动相进样。
在一种实施例中，对该分析方法进行检测限、定量限试验，使用流动相进行梯度洗脱的具体步骤为：分别配制氮氧杂质的检测限溶液和定量限溶液分别进样，并计算检测限度和定量限度。
在一种实施例中，对该分析方法进行线性与范围试验，使用流动相进行梯度洗脱的具体步骤为：分别配制氮氧杂质的不同浓度的线性溶液(定量限浓度至限度浓度的120％)分别进样，并计算线性方程和线性范围。
在一种实施例中，对该分析方法进行重复性和中间精密度试验，使用流动相进行梯度洗脱的具体步骤为：配制重复性溶液和中间精密度溶液分别进样，并计算各自溶液的RSD。
在一种实施例中，对该分析方法进行准确度试验，使用流动相进行梯度洗脱的具体步骤为：分别配制20％加样回收溶液、80％加样回收溶液和120％加样回收溶液别进样，并计算各自溶液的回收率。
在一种实施例中，对该分析方法进行溶液稳定性试验，使用流动相进行梯度洗脱的具体步骤为：配制含匹伐他汀钙，氮氧杂质对照品的供试混合溶液，配制氮氧杂质对照溶液，配制后低温存储，并分别于配制后0、2、4、8、12、24、48h进样，通过外标法计算供试品中含氮氧杂质的量，并计算供试品中含氮氧杂质的量在冷处存放12h、24h、36h和48h后与0h的变化值。
本发明人通过对检测波长，流动相pH，流动相类型，梯度洗脱条件设置，柱温和进样量进行筛选，对匹伐他汀钙中其氮氧杂质进行定性和定量色谱分析，确定了本发明色谱分析方法，并对该方法进行了专属性、定量限、检测限、线性、重复性、中间精密度、准确度和溶液稳定性进行验证。最终证明本发明提供的高效液相色谱分析方法，能有效地分离定性和定量检测匹伐他汀钙中的氮氧杂质，且分析方法专属性强，灵敏度高，在低浓度范围内具有较好的线性曲线，并不受人员和仪器的影响，具有较强的重复性和准确度，稳定可靠。
附图说明
图1为氮氧杂质对照溶液色谱图。
图2为系统适用性溶液色谱图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。未特别注明的试剂，均为本领域常规购买的试剂。
以下实施例中，若无特别说明，所用稀释剂为体积百分比为60％的乙腈的水溶液。
实施例1
高效液相色谱条件：
色谱柱为Welch Ultimate XB-C18色谱柱(250mm*4.6mm，5μm)，采用以醋酸钠溶液调节的pH为3.8的稀醋酸缓冲溶液和乙腈分别为流动相A和流动相B，检测波长255nm，流速1.0ml/min，柱温40℃，进样器温度4℃，进样量10μl，按下表进行梯度洗脱：
时间 A B
0 65 35
10 65 35
15 10 90
20 10 90
21 65 35
35 65 35
样品配制：
匹伐他汀钙对照溶液：称取对照品，用稀释剂定容至刻度，得每1ml中约含匹伐他汀钙0.5mg的匹伐他汀钙对照溶液。
匹伐他汀钙供试溶液：称取供试品，用稀释剂定容至刻度，得每1ml中约含匹伐他汀钙0.5mg的匹伐他汀钙供试溶液。
氮氧杂质对照溶液：称取氮氧对照品适量，配制成每1ml中约含0.375μg的氮氧杂质对照溶液。
系统适用性溶液：称取匹伐他汀钙对照品及氮氧杂质对照品适量，制成每1ml中约含匹伐他汀钙对照品1mg、氮氧杂质0.375μg的系统适用性溶液。
供试混合溶液：称取匹伐他汀钙供试品及氮氧杂质对照品适量，制成每1ml中约含匹伐他汀钙供试品1mg、氮氧杂质0.375μg的供试混合溶液。
试验操作：取氮氧杂质对照溶液、系统适用性溶液和供试混合溶液各10μl分别进样，记录色谱图。
典型色谱图见图1氮氧杂质对照溶液色谱图、图2供试混合溶液色谱图。
对本发明通过系统适用性溶液、供试混合溶液、氮氧杂质对照溶液进行专属性验证，结果见表1和图1、图2。
表1专属性试验结果
Figure BDA0002643708810000061
由表1和图2可以看出，供试混合溶液中，氮氧杂质峰保留时间与氮氧杂质对照品出峰保留时间一致；氮氧杂质峰与其相邻杂质峰之间分离度为47.44(≥1.5)。连续5针系统适用性溶液色谱图中，氮氧杂质峰峰面积的RSD为0.67％(≤5.0％)。理论塔板数按氮氧杂质峰计算均大于3000。说明该方法具有良好的专属性。
实施例2
高效液相色谱条件同实施例1。
样品配制：采用空白流动相作为空白溶剂进行检测。
试验操作：取空白溶剂10μl进样，记录色谱图。
本发明人选用的空白溶剂对本发明进行了研究，流动相色谱图中，主峰匹伐他汀钙及氮氧杂质出峰位置附近无显著干扰峰。证明空白溶剂对本发明没有干扰。
实施例3
高效液相色谱条件同实施例1。
样品配制：
检测限溶液：氮氧杂质信噪比约为3：1的溶液。
定量限溶液：氮氧杂质信噪比约为10：1的溶液。
试验操作：取检测限溶液和定量限溶液各10μl分别进样，记录色谱图。本发明人对氮氧杂质的检测限、定量限进行验证，结果见表2。
表2检测限、定量限试验结果
Figure BDA0002643708810000071
由表2可以看出，最终确定的氮氧杂质检测限度及定量限度均很低，证明本发明匹伐他汀钙中氮氧杂质具有较高的检测灵敏度。
实施例4
高效液相色谱条件同实施例1。
样品配制：
溶液一：分别配制氮氧杂质限度浓度120％的溶液。
溶液二：分别配制氮氧杂质限度浓度100％的溶液。
溶液三：分别配制氮氧杂质限度浓度80％的溶液。
溶液四：分别配制氮氧杂质限度浓度40％的溶液。
溶液五：分别配制氮氧杂质定量限浓度的溶液。
试验操作：分别取氮氧杂质的五个线性溶液各10μl，分别进样，记录色谱图。
本发明人对氮氧杂质的线性与范围进行验证，结果见表3。
表3线性与范围试验结果
Figure BDA0002643708810000072
由表3可以看出，本发明氮氧杂质在其定量限浓度至限度浓度的120％之间线性关系良好。
实施例5
高效液相色谱条件同实施例1。
样品配制：
重复性为一个实验员配6份供试混合溶液；中间精密度为两个实验员分别配6份供试混合溶液，共12份。样品配制过程同实施例1中样品配制，其中两名实验员需在在不同日期和不同型号的仪器上分别进行6份独立测试。
试验操作：取氮氧杂质对照溶液和供试混合溶液10μl分别进样，记录色谱图。并通过外标法计算氮氧杂质含量，本发明人对匹伐他汀钙中氮氧杂质的含量重复性和中间精密度进行验证，结果见表4。
表4重复性和中间精密度试验结果
Figure BDA0002643708810000081
从表4得出氮氧杂质含量测定的重复性和中间精密度测得的RSD均符合接受标准。由此可以看出，该发明不受人员和仪器的影响，具有良好的可重复性和中间精密度。
实施例6
高效液相色谱条件同实施例1。
样品配制：称取匹伐他汀钙供试品、氮氧杂质对照品适量，配制限度浓度20％加样回收溶液、限度浓度50％加样回收溶液和限度浓度120％加样回收溶液。称取氮氧杂质对照品适量，配制每1ml中含氮氧杂质0.375μg/ml的氮氧杂质对照溶液。
试验操作：取20％加样回收溶液、50％加样回收溶液、120％加样回收溶液和氮氧杂质对照溶液各10μl分别进样，记录色谱图。本发明人通过在氮氧杂质对照溶液图谱上读取氮氧杂质峰面积，按外标法计算加入限度浓度溶剂的供试品中氮氧杂质量，减去供试溶液中测得氮氧杂质量，计算各加样回收溶液中的回收率及回收率间的相对标准偏差(RSD)，n＝9。进行方法准确度验证，结果见表5。
表5准确度试验结果
Figure BDA0002643708810000091
从表5可以看出氮氧杂质的加标回收率符合可接受标准，说明该发明能够准确稳定的检测氮氧杂质的含量。
实施例7
高效液相色谱条件同实施例1。
样品配制：
配制氮氧杂质对照溶液和供试混合溶液，样品配制过程同实施例1中样品配制。
试验操作：取供试混合溶液和氮氧杂质对照溶液分别于0、2、4、8、12、24、36、48h各10μl，分别进样，记录色谱图。供试混合溶液、氮氧杂质对照溶液色谱图中，通过外标法计算供试品中含氮氧杂质的量，并计算供试品中含氮氧杂质的量在冷处存放12h、24h、36h和48h后与0h的变化值。本发明人对匹伐他汀钙和氮氧杂质的溶液稳定性进行验证，结果见表6。
表6准确度试验结果
Figure BDA0002643708810000092
Figure BDA0002643708810000101
表6结果表明，供试混合溶液放置48h，氮氧杂质含量变化值符合接受标准(≤20％)，48h内稳定。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种定量检测匹伐他汀钙中氮氧杂质的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂色谱柱；
检测波长：240～260nm；
柱温：20～40℃；
进样器温度：0～10℃；
进样量：5～20μl；
流速：0.8～1.2ml/min；
样品稀释剂：乙腈与水的混合溶液；
流动相：以醋酸缓冲溶液为流动相A，乙腈为流动相B；
流动相采用以下方式进行梯度洗脱：
0～10min，流动相A的比例为60％～70％，流动相B的比例为30％～40％；
10～15min，流动相A的比例变化到0％～20％，流动相B的比例变化到80％～100％；
15～20min时，流动相A的比例保持为0％～20％，流动相B的比例保持为80％～100％；
20～21min时，流动相A的比例变化到60％～70％，流动相B的比例变化到30％～40％；
21～30或40min时，流动相A的比例保持为60％～70％，流动相B的比例保持为30％～40％。
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，匹伐他汀钙中氮氧杂质为(+)-(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-(1-氧化喹啉)基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸或(+)-(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-(1-氧化喹啉)基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸盐。
3.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，色谱柱的长度为150-250mm，直径为4～5mm，填料粒径为4～6μm；优选地，色谱柱的长度为250mm；更优选的，色谱柱为XB-C18色谱柱。
4.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，醋酸缓冲溶液的pH为3.0-5.0；优选地，醋酸缓冲溶液的pH为3.8。
5.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，醋酸缓冲溶液的体积百分比为0.05％-1.0％；优选地，醋酸缓冲溶液的体积百分比为0.6％。
6.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，检测波长为255nm。
7.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，柱温为40℃，进样器温度为4℃。
8.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，进样量为10μl，流速为1.0ml/min。
9.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，样品稀释剂中乙腈的体积百分比为50％-70％；优选地，为60％。
10.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于，梯度洗脱0～10min时，醋酸缓冲溶液的比例为65％；10～15min时，醋酸缓冲溶液的比例变化到10％；15～20min时，醋酸缓冲溶液的比例保持为10％；20～21min时，醋酸缓冲溶液的比例变化到65％；21～35min时，醋酸缓冲溶液的比例保持为65％。
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