CN111693633B - 一种盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法 - Google Patents

一种盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供一种盐酸伊托必利中3,4‑二甲氧基苯甲酰氯的检测方法，用苯胺对盐酸伊托必利中3,4‑二甲氧基苯甲酰氯进行柱前衍生化，然后采用全十八烷基硅烷键合硅胶为固定相对盐酸伊托必利中3,4‑二甲氧基苯甲酰氯进行分离，从而确认盐酸伊托必利中3,4‑二甲氧基苯甲酰氯的残留量，为确认该方法的可行性和有效性，对其在系统适用性、专属性、精密度、检测限、定量限、线性和范围、准确度和耐用性等方面进行验证。本发明首次提出了盐酸伊托必利中3,4‑二甲氧基苯甲酰氯的检测方法，具有准确度高、精密度高、重现性好、稳定性好、专属性强等特点，同时本发明的测定方法耗时短，操作简单，成本低等优点。

Description

一种盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法
技术领域
本发明涉及一种HPLC法测定盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的方法，属于药物分析技术领域。
背景技术
盐酸伊托必利（CAS号：122892-31-3）的英文名称ItoprideHydrochloride，其化合物的英文名称为N-[[4-(2-dimethylaminoethoxy)phenyl]methyl]-3,4-dimethoxy-benzamidehydrochloride。盐酸伊托必利片是由日本北陆制药研制开发，于1989年申请专利，1995年首次在日本上市。我国在本世纪初研制成功，并被CFDA批准为二类新药。盐酸伊托必利是新一代苯甲酰胺类促胃肠动力药，是一种新型的与现有的促胃动力药物作用机制不完全相同的药物。盐酸伊托必利片商品名为Elthon，盐酸伊托必利能够阻断多巴胺D2受体活性，从而拮抗多巴胺对胃十二指肠运动的抑制，并能增加乙酰胆碱的释放。盐酸伊托必利片适用于各种功能性消化不良，起效快，不良反应小，盐酸伊托必利对功能性便秘重叠消化不良患者的症状及胃肠运动功能都有良好的效果。盐酸伊托必利对糖尿病性胃轻瘫有明显的效果，大部分消化不良的患者都选择这个药。
3,4-二甲氧基苯甲酰氯是盐酸伊托必利工艺合成中的中间体，由于中间体3,4-二甲氧基苯甲酰氯在乙酸乙酯中，与苄胺发生酰胺化反应，未反应完全的3,4-二甲氧基苯甲酰氯可能残留在盐酸伊托必利粗品中，从而最终引入至盐酸伊托必利成品中。
3,4-二甲氧基苯甲酰氯的合成过程中潜在的杂质，根据ICH Q2指导原则及《中国药典》四部9101指导原则中的质量指导原则部分，需要控制原料药中的杂质含量。为确认盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的残留量，公司自主开发液相色谱方法进行检测，为证明此方法的有效性和可行性，对本方法进行了验证。目前还没有文献报道盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法，本发明首次提出了一种盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法，采用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相对盐酸伊托必利中的3,4-二甲氧基苯甲酰氯进行柱层析，从而实现盐酸伊托必利中的3,4-二甲氧基苯甲酰氯的含量测定。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法，用苯胺对盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯进行柱前衍生化，然后采用全十八烷基硅烷键合硅胶为固定相对盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯进行分离，从而确认盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的残留量，为确认该方法的可行性和有效性，对其在系统适用性、专属性、精密度、检测限、定量限、线性和范围、准确度和耐用性等方面进行验证，使其完全符合ICH Q2指导原则及《中国药典》四部9101指导原则，并且可用于盐酸伊托必利原料药的质量控制。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法，包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液、灵敏度溶液、对照品溶液和供试品溶液；所述空白溶液中包括苯胺溶液；所述3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液中包括3,4-二甲氧基-N-苯基苯甲酰胺和苯胺溶液；所述灵敏度溶液中包括3,4-二甲氧基-N-苯基苯甲酰胺和苯胺溶液；所述对照品溶液中包括3,4-二甲氧基-N-苯基苯甲酰胺和苯胺溶液；所述供试品溶液中包括3,4-二甲氧基-N-苯基苯甲酰胺和苯胺溶液；
（2）测定方法：分别将空白溶液、3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液、灵敏度溶液、对照品溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：20μl；运行时间：40min；检测波长：270nm；流动相为流动相A-流动相B体系，其中流动相A为0.1%磷酸溶液，流动相B为乙腈。
本发明提供了一种盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法，进一步的，所述空白溶液的配制步骤为：取容量瓶，加入苯胺溶解后，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得空白溶液；
所述3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液的配制步骤为：称取3,4-二甲氧基苯甲酰氯，置容量瓶中，加入苯胺溶解后，用稀释液稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液置于容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液；
所述灵敏度溶液的配制步骤为：精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液，置容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得灵敏度溶液；
所述对照品溶液的配制步骤为：精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液，置容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得对照品溶液；
所述供试品溶液的配制步骤为：取盐酸伊托必利供试品，置容量瓶中，加苯胺溶解，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液；
所述稀释液为乙腈：水=50:50（V/V，体积比）；
所述磷酸和苯胺为AR及以上级；
所述超纯水和乙腈为HPLC；
所述3,4-二甲氧基苯甲酰氯为外购或自制；
所述色谱柱可为WatersNora-pak C18，3.9×150mm，4.0μm，或效能相当的色谱柱；
所述流动相梯度过程如下：
Figure 18250DEST_PATH_IMAGE001
更优选的，本发明所述的测定方法，包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液、灵敏度溶液、对照品溶液和供试品溶液；
所述空白溶液的配制步骤为：取20ml容量瓶，加入1.0ml苯胺溶解后，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得空白溶液；
所述3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液的配制步骤为：称取3,4-二甲氧基苯甲酰氯约20mg，置100ml容量瓶中，加入1.0ml苯胺溶解后，用稀释液稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液1.0ml置于200ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液（浓度为1µg/ml）；
所述灵敏度溶液的配制步骤为：精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液5.0ml，置200ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得灵敏度溶液（浓度为0.025µg/ml）；
所述对照品溶液的配制步骤为：精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液1.0ml，置20ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得对照品溶液（浓度为0.05µg/ml）；
所述供试品溶液的配制步骤为：取盐酸伊托必利供试品约100mg，置20ml容量瓶中，加1.0ml苯胺溶解，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液（浓度为5mg/ml）；
所述流动相A为0.1%磷酸溶液；流动相B为乙腈；所述稀释液为乙腈：水=50:50（V/V，体积比）；所述磷酸和苯胺为AR及以上级；所述超纯水和乙腈为HPLC；所述3,4-二甲氧基苯甲酰氯为外购或自制。
（2）测定方法：分别将空白溶液、3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液、灵敏度溶液、对照品溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：20μl；运行时间：40min；检测波长：270nm；
其中，所述色谱柱可为Waters Nora-pak C18，3.9×150mm，4.0μm，或效能相当的色谱柱；
所述流动相梯度过程如下：
Figure 784343DEST_PATH_IMAGE002
其中：RU：供试品溶液图谱中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的峰面积；RS：6针对照品溶液图谱中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的平均峰面积；CS：对照品溶液中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的浓度(μg/ml)；CU：供试品溶液的浓度(mg/ml)。
所述的3,4-二甲氧基苯甲酰氯含量的测定方法还包括在检测之前的方法验证，该方法验证为按照正式检测的色谱条件，测定结果为：
Figure 488994DEST_PATH_IMAGE003
有益效果
由以上技术方案可知，本发明所述的检测方法对盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的色谱峰分离度高、具有较高的系统适用性，同时在专属性、精密度、定量限、检测限、准确度、线性和范围和耐用性都符合标准。为确认盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的残留量，本发明利用方便快捷的高效液相色谱法，为证明此方法的有效性和可行性，对本方法进行了验证。对盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测，可用于监测盐酸伊托必利原料药及制剂的质量。本发明首次提出了盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法，具有准确度高、精密度高、重现性好、稳定性好、专属性强等特点，同时本发明的测定方法耗时短，操作简单，成本低等优点。
附图说明
图1为盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯检测空白溶液的液相色谱图；
图2为盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯检测灵敏度溶液的液相色谱图；
图3为盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯检测对照品溶液的液相色谱图；
图4为盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯检测供试品溶液的液相色谱图；
图5为盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯检测选择性溶液的液相色谱图；
图6为盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯检测供试品（加标）溶液的液相色谱图；
图7为盐酸伊托必利中3，4-二甲氧苯甲酰氯检测LOQ溶液的液相色谱图；
图8为盐酸伊托必利中3，4-二甲氧苯甲酰氯检测LOD溶液的液相色谱图；
图9为盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯线性图。
具体实施方式
下面用具体实施例来进一步解释和说明本发明，但并不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
(1)实验材料与仪器条件
实验材料：苯胺，生产厂家：天津大茂化学试剂厂；乙腈，生产厂家：西陇科学股份有限公司；磷酸，生产厂家：ACROS；3,4-二甲氧基苯甲酰氯，生产厂家：TCl；盐酸伊托必利，生产厂家：珠海润都制药股份有限公司；超纯水，生产厂家：珠海润都制药股份有限公司。
仪器：高效液相色谱仪：1260-П；电子分析天平: XSE205DU、GR-200；色谱柱：WatersNora-pak C18，3.9×150 mm，4.0μm。
分别将空白溶液、灵敏度溶液、对照品溶液、供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流速1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：20μl；运行时间：40min；检测波长：270nm；流动相A为0.1%磷酸溶液；流动相B为乙腈，进行梯度洗脱，其梯度如表1。
Figure 922511DEST_PATH_IMAGE004
（2）实验步骤
Figure 979548DEST_PATH_IMAGE005
空白溶液的制备：取20ml容量瓶，加入1.0ml苯胺溶解后，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得空白溶液。
所述的配制步骤为：
所述对照品溶液的配制步骤为：
所述供试品溶液的配制步骤为：
Figure 482205DEST_PATH_IMAGE006
3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液的制备：称取3,4-二甲氧基苯甲酰氯约20mg，置100ml容量瓶中，加入1.0ml苯胺溶解后，用稀释液稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液1.0ml置于200ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液。（3,4-二甲氧基苯甲酰氯浓度为1µg/ml）
Figure 724967DEST_PATH_IMAGE007
灵敏度溶液的制备：精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液5.0ml，置200ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得灵敏度溶液。（3,4-二甲氧基苯甲酰氯浓度为0.025µg/ml）
④对照品溶液（3,4-二甲氧基苯甲酰氯定位溶液）的制备：精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液1.0ml，置20ml容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得对照品溶液。（3,4-二甲氧基苯甲酰氯浓度为0.05µg/ml）
⑤供试品溶液的制备：取盐酸伊托必利供试品约100mg，精密称定，置20ml容量瓶中，加1.0ml苯胺溶解，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液。（浓度为5mg/ml）
⑥选择性溶液：称取盐酸伊托必利供试品约100mg，精密称定，置20ml容量瓶中，加入1.0ml苯胺溶解，加适量稀释液稀释，精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液1.0ml，同置于该容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得选择性溶液。（浓度：盐酸伊托必利5mg/ml；3,4-二甲氧基苯甲酰氯0.05µg/ml）
⑦供试品溶液（加标）的制备：称取盐酸伊托必利供试品约100mg，精密称定，置20ml容量瓶中，加入1.0ml苯胺溶解，加适量稀释液稀释，精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液1.0ml，同置于该容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液（加标）。同法配制6份。（浓度：盐酸伊托必利5mg/ml；3,4-二甲氧基苯甲酰氯0.05µg/ml）
⑧LOQ溶液的制备：根据灵敏度溶液所得3,4-二甲氧基苯甲酰氯的S/N值，调节稀释比例至3,4-二甲氧基苯甲酰氯的S/N值不小于10，摇匀即得LOQ溶液，同法配制6份该溶液。
⑨LOD溶液的制备：移取LOQ溶液5.0ml置于10ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得LOD溶液。
待系统稳定后，进空白溶液1针，灵敏度溶液1针，对照品溶液6针、供试品溶液1针，记录色谱图。
Figure 324576DEST_PATH_IMAGE008
其中：RU：供试品溶液图谱中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的峰面积；RS：6针对照品溶液图谱中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的平均峰面积；CS：对照品溶液中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的浓度(μg/ml)；CU：供试品溶液的浓度(mg/ml)。
实施例2 本发明所述检测方法系统适用性试验
系统适用性是通过测定灵敏度溶液中3，4-二甲氧苯甲酰氯S/N值及6针对照品溶液中3，4-二甲氧苯甲酰氯峰面积的RSD而实现的。要求灵敏度溶液中3，4-二甲氧苯甲酰氯S/N值及6针对照品溶液中3，4-二甲氧苯甲酰氯峰面积的RSD应符合可接受标准。
如实施例1所述配制空白溶液、3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液、灵敏度溶液和对照品溶液，在实施例1所述色谱条件下，进空白溶液1针，灵敏度溶液1针，对照品溶液6针，得到色谱图，如图1、图2和图3，根据公式换算结果如下表所示：
Figure 119225DEST_PATH_IMAGE009
实施例3本发明所述检测方法专属性试验
方法的专属性是通过测定空白溶液对检测无干扰；选择性溶液中3，4-二甲氧苯甲酰氯与相邻峰之间的分离度及加样前后3，4-二甲氧苯甲酰氯的回收率而实现的。要求空白溶液对检测应无干扰；选择性溶液中3，4-二甲氧苯甲酰氯与相邻峰之间的分离度及加样前后3，4-二甲氧苯甲酰氯的回收率应符合可接受标准。
如实施例1所述配制空白溶液、对照品溶液（3,4-二甲氧基苯甲酰氯定位溶液）、供试品溶液和选择性溶液，待系统平衡后，进空白溶液1针、对照品溶液3针、供试品溶液1针、选择性溶液3针，记录色谱图，如图1、图3、图4和图5，得出专属性检测结果如下：
Figure 499391DEST_PATH_IMAGE010
Figure 155632DEST_PATH_IMAGE011
实施例4本发明所述检测方法精密度试验
精密度是通过测试6份供试品溶液（加标）测定结果的RSD而实现的。要求6份供试品溶液（加标）中测定结果的RSD应不大于10.0%。
如实施例1所述配制空白溶液、对照品溶液、供试品溶液和供试品溶液（加标）。待系统平衡后，进空白溶液1针，对照品溶液1针（可引用系统适用性项下对照品溶液），供试品溶液1针（可引用专属性项下供试品溶液），6份供试品溶液（加标）各1针，记录色谱图，如图1、图3、图4和图6，根据公式换算得出结果如下表所示：
Figure 875326DEST_PATH_IMAGE012
实施例5本发明所述检测方法的定量限和检测限
定量限和检测限是通过检测响应信号与噪声之比而实现的，定量限的信噪比不小于10：1，检测限的信噪比不小于3：1；在定量限浓度水平下，重复考察6份最低定量限溶液。要求LOQ3,4-二甲氧基苯甲酰氯应不大于10ppm，S/N≥10；6份LOQ溶液中3,4-二甲氧基苯甲酰氯单位浓度峰面积的RSD应不大于10.0%，LOD<LOQ，S/N≥3。
如实施例1所述配制空白溶液、灵敏度溶液、6份LOQ溶液、和LOD溶液。待系统平衡后，进空白溶液1针、灵敏度溶液1针、6份LOQ溶液各1针、LOD溶液1针，记录色谱图，如图1、图2、图7和图8。得到结果如下表所示：
Figure 981822DEST_PATH_IMAGE013
Figure 786967DEST_PATH_IMAGE014
实施例6 本发明所述检测方法的准确度
准确度是通过各被测组分实测浓度和理论浓度之间的回收率及各组分回收率的RSD（n=9）而实现的。要求各浓度点准确度溶液中，3,4-二甲氧基苯甲酰氯的回收率应在80.0%～120.0%之间，RSD（n=9）应不大于10.0%。
Figure 263210DEST_PATH_IMAGE015
下供试品溶液；3.准确度溶液中供试品带入的3,4-二甲氧基苯甲酰氯峰面积=供试品溶液中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的峰面积×准确度溶液中供试品的浓度÷供试品溶液的浓度。
实施例7本发明所述检测方法的溶液稳定性
考察对照品溶液、供试品溶液和选择性溶液在室温下放置0天、1天、2天、3天后进样，检测结果随时间变化的规律，为检测时对照品溶液和供试品溶液的放置时间提供依据。
Figure 634149DEST_PATH_IMAGE016
Figure 849229DEST_PATH_IMAGE017
Figure 813774DEST_PATH_IMAGE018

Claims (2)

1.一种盐酸伊托必利中3,4-二甲氧基苯甲酰氯的检测方法，包括以下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液、灵敏度溶液、对照品溶液和供试品溶液；所述空白溶液中包括苯胺溶液；所述3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液中包括3,4-二甲氧基苯甲酰氯和苯胺溶液；所述灵敏度溶液中包括3,4-二甲氧基苯甲酰氯和苯胺溶液；所述对照品溶液中包括3,4-二甲氧基苯甲酰氯和苯胺溶液；所述供试品溶液中包括3,4-二甲氧基苯甲酰氯和苯胺溶液；
（2）测定方法：分别将空白溶液、3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液、灵敏度溶液、对照品溶液和供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：WatersNora-pakC18，3.9×150mm，4.0μm；流速1.0mL/min；柱温：30℃；进样量：20μl；运行时间：40min；检测波长：270nm；流动相为流动相A-流动相B体系，其中流动相A为0.1%磷酸溶液，流动相B为乙腈；采用梯度洗脱方法，洗脱梯度如下：
Figure 414801DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述空白溶液的配制步骤为：取容量瓶，加入苯胺溶解后，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得空白溶液；所述3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液的配制步骤为：称取3,4-二甲氧基苯甲酰氯，置容量瓶中，加入苯胺溶解后，用稀释液稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液置于容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液；所述灵敏度溶液的配制步骤为：精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液，置容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得灵敏度溶液；所述对照品溶液的配制步骤为：精密量取3,4-二甲氧基苯甲酰氯储备液，置容量瓶中，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得对照品溶液；所述供试品溶液的配制步骤为：取盐酸伊托必利供试品，置容量瓶中，加苯胺溶解，用稀释液稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液；所述稀释液为体积比为50:50的乙腈/水混合溶液。
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