CN112611815B - 一种雷贝拉唑钠中2,3-二甲基-4-氯吡啶-n-氧化盐酸盐的检测方法 - Google Patents

一种雷贝拉唑钠中2,3-二甲基-4-氯吡啶-n-氧化盐酸盐的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种雷贝拉唑钠中2,3‑二甲基‑4‑氯吡啶‑N‑氧化盐酸盐的检测方法，2,3‑二甲基‑4‑氯吡啶‑N‑氧化盐酸盐是雷贝拉唑钠起始物料雷贝拉唑氯化物中的潜在杂质，可能存在于雷贝拉唑钠中，该物质还是基因毒性杂质，为准确控制雷贝拉唑钠中2,3‑二甲基‑4‑氯吡啶‑N‑氧化盐酸盐，本发明公开了一种快速准确检测2,3‑二甲基‑4‑氯吡啶‑N‑氧化盐酸盐的方法，该方法由高效液相色谱方法实现的，为验证该方法的有效性和可行性，根据ICH‑Q2指导原则对该方法进行验证。该方法操作简单、耗时短、快速测量、准确度高的优点，能大大提高测量效率。

Description

一种雷贝拉唑钠中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的检 测方法
技术领域
本发明涉及医药原料药中技术分析领域，具体涉及一种雷贝拉唑钠中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的检测方法。
背景技术
雷贝拉唑钠（Rabeprazole Sodium）是最新一代质子泵抑制剂，抑酸机制与其他PPI是一样的，但是雷贝拉唑钠也有自身的特点：雷贝拉唑与质子泵有4个结合位点，是所有PPI中最多的；雷贝拉唑的pKa值最高，活化速度快；在代谢方面，雷贝拉唑通过独特的非酶途径代谢，大大降低对肝药酶的依赖，减少了药物间相互作用发生风险。市场潜力巨大，适用人群广泛。具有起效快，非酶代谢，避免个体差异小，减少药物相互作用，抑酸更强更持久，临床疗效确切，安全性更好，抑酸效果与埃索美拉唑一致，疗效和安全性与奥美拉唑相当。
2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐是雷贝拉唑钠起始物料雷贝拉唑氯化物中的潜在杂质，可能存在于雷贝拉唑钠中，该物质还是基因毒性杂质，为准确控制雷贝拉唑钠中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐，本发明公开了一种快速准确检测2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的方法，该方法由高效液相色谱方法实现的，为验证该方法的有效性和可行性，根据ICH-Q2指导原则对该方法进行验证。
发明内容
本发明公开了一种快速准确检测2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的方法，该方法操作简单、耗时短、快速测量、准确度高的优点，能大大提高测量效率，具体如下：
一种雷贝拉唑钠中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的检验方法，包括以下步骤：（1）配制溶液，分别配制空白溶液、2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液、参比溶液、灵敏度溶液和测试溶液；所述空白溶液为稀释液；所述2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液包括2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐和稀释液；参比溶液中包括2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐和稀释液；所述灵敏度溶液中包括2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐和稀释液；所述测试溶液中包括雷贝拉唑钠和稀释液；
（2）测定方法：分别将空白溶液、灵敏度溶液、参比溶液和测试溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；柱温：45℃；进样器温度：6℃；流速：1.0ml/min；检测波长：260nm；进样量：30μl；
梯度表如下：
Figure 590058DEST_PATH_IMAGE001
所述流动相A为乙腈：4.35g/L磷酸氢二钾溶液（用磷酸调节PH至7.0）=5:95（V/V）；所述流动相B为甲醇；所述流动相C为乙腈。
更近一步地，所述空白溶液的配制步骤为：将稀释液作为空白溶液；
所述2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液的配制步骤为：取2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐对照品，精密称定，置容量瓶中，加稀释液溶解并稀释，摇匀；精密量取上述溶液，置容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液；
所述参比溶液的配制步骤为：精密量取2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液，置容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得参比溶液；
所述灵敏度溶液的配制步骤为：精密量取参比溶液，置容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得灵敏度溶液；
所述测试溶液的配制步骤为：取雷贝拉唑钠样品，精密称定，置于容量瓶中，加入稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀即得测试溶液；
所述稀释液为甲醇：0.1M磷酸盐缓冲液（pH11.3）=20:80（V/V，体积比）；
所述0.1M磷酸盐缓冲液（pH11.3）的配制步骤为：取磷酸氢二钾溶于水中，用10%氢氧化钾溶液调pH至11.3，加水，用0.45μm的微孔滤膜过滤即得0.1M磷酸盐缓冲液（pH11.3）；
所述磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和氢氧化钾为AR及以上；所述乙腈和超纯水为HPLC；所述2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐对照品为自制或者外购；所述色谱柱可为Agilent Extend XDB-C18 4.6×250mm,5μm，或效能相当的色谱柱。
所述2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐含量的测定方法还包括在检测之前的方法验证，该方法验证为按照正式检测的色谱条件，测定结果为：
Figure 847864DEST_PATH_IMAGE002
有益效果
本发明公开了一种快速准确检测2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的方法，该方法由高效液相色谱方法实现的，为验证该方法的有效性和可行性，根据ICH-Q2指导原则对该方法进行验证该方法在专属性、精密度、准确度、线性和范围和耐用性都符合标准，且方法操作简单、耗时短、快速测量、准确度高的优点，能大大提高测量效率。
附图说明
图1为实施例2、3、4、5中空白溶液的液相色谱图；
图2为实施例2、5中灵敏度溶液的液相色谱图；
图3为实施例2、3、4中对照品溶液的液相色谱图；
图4为实施例3中供试品溶液的液相色谱图；
图5为实施例3中选择性溶液的液相色谱图；
图6为实施例4中供试品溶液（加标）的液相色谱图；
图7为实施例5中LOQ溶液的液相色谱图；
图8为实施例5中LOD溶液的液相色谱图；
图9为2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐线性关系图。
具体实施例
实施例1
(1)实验材料与仪器条件
实验材料：磷酸氢二钾，生产厂家：天津市大茂化学试剂厂；氢氧化钾，生产厂家：天津市大茂化学试剂厂；甲醇，生产厂家：西陇科学股份有限公司；乙腈，生产厂家：西陇科学股份有限公司；磷酸，生产厂家：ACROS；2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐对照品，生产厂家：DMCHEM；雷贝拉唑钠样品，生产厂家：珠海润都制药股份有限公司；超纯水，生产厂家：珠海润都制药股份有限公司。
仪器：高效液相色谱仪：Agilent Technologies1260；pH计:梅特勒-托利多SevenExcellence；电子分析天平：梅特勒-托利多XSE205DU、ME204E；色谱柱：Extend XDB-C18 4.6×250mm，5μm。
分别将空白溶液、灵敏度溶液、参比溶液和测试溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；柱温：45℃；进样器温度：6℃；流速：1.0ml/min；检测波长：260nm；进样量：30μl；
梯度表如下：
Figure 12129DEST_PATH_IMAGE001
所述流动相A为乙腈：4.35g/L磷酸氢二钾溶液（用磷酸调节PH至7.0）=5:95（V/V）；所述流动相B为甲醇；所述流动相C为乙腈。
（2）实验步骤
①空白溶液的制备：稀释液作为空白溶液；稀释液为甲醇：0.1M磷酸盐缓冲液（pH11.3）=20:80（V/V，体积比）；0.1M磷酸盐缓冲液（pH11.3）的配制步骤为：取磷酸氢二钾溶于水中，用10%氢氧化钾溶液调pH至11.3，加水，用0.45μm的微孔滤膜过滤即得0.1M磷酸盐缓冲液（pH11.3）；
②2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液的制备：取2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐对照品约37.5mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加稀释液溶解并稀释，摇匀；精密量取上述溶液5.0ml，置100ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液（2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的浓度为：18.75μg/ml）；
③参比溶液（2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐定位溶液）的制备：精密量取2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液1.0ml，置50ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得参比溶液（2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的浓度为：0.375μg/ml）；
④灵敏度溶液的制备：精密量取参比溶液3.0ml，置10ml容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得灵敏度溶液（2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的浓度为：0.1125μg/ml）；
⑤测试溶液的制备：取雷贝拉唑钠样品约250mg，精密称定，置于50ml容量瓶中，加入稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀即得测试溶液（雷贝拉唑钠的浓度为：5mg/ml）；
⑥选择性溶液的制备：精密量取2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液1.0ml，置50ml量瓶中，加稀释液稀释，摇匀；称取雷贝拉唑钠样品约250mg置于上述容量瓶，加入稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀即得选择性溶液(雷贝拉唑钠样品浓度为：5.0038mg/ml，2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐浓度为：0.3678μg/ml)；
⑦重复性溶液的制备：精密量取2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液1.0ml，置50ml容量瓶中，加稀释液稀释，摇匀；称取雷贝拉唑钠样品约250mg置于上述50ml容量瓶中，加入稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀即得重复性溶液(2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的浓度为：0.3678μg/ml，雷贝拉唑钠样品的浓度为：5.0246mg/ml)，同法配制6份该溶液；
⑧LOQ溶液的制备：根据灵敏度溶液所得的2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的S/N值，调节稀释比例至2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的S/N不小于10，摇匀，作为LOQ溶液。同法配制6份；
⑨LOD溶液的制备：精密量取LOQ溶液3.0ml，置10ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得LOD溶液。
待系统稳定后，待系统稳定后，进空白溶液1针，灵敏度溶液1针，参比溶液6针，测试溶液1针，记录色谱图。
实施例2本发明所述检测方法系统适用性试验
系统适用性是通过测定灵敏度溶液中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的S/N值和6针参比溶液中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐峰面积的RSD而实现的，要求灵敏度溶液中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的S/N值应≥10，6针参比溶液中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐峰面积的RSD应≤10.0%。
如实施例1所述配制空白溶液、2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液、参比溶液和灵敏度溶液，在实施例1所述色谱条件下，进空白溶液1针、灵敏度溶液1针，参比溶液6针，得到色谱图，如图1、图2和图3，根据公式换算结果如下表所示：
Figure 988175DEST_PATH_IMAGE003
备注：为确认序列运行过程中系统稳定性，待参比溶液完成进样后，每隔约8小时或序列的最后，进参比溶液1针，要求后连续6针参比溶液中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐峰面积的RSD应≤10.0%。
实施例3 本发明所述检测方法专属性试验
专属性是通过测定空白溶液对2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐检测有无干扰，选择性溶液中，2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐与相邻组分峰之间的分离度以及加样前后，2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的回收率而实现的；要求空白溶液对2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐检测应无干扰，选择性溶液中，2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐与相邻组分峰之间的分离度应≥1.5，加样前后，2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的回收率应在80.0%~120.0%之间。
如实施例1所述配制空白溶液、2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液、参比溶液、测试溶液和选择性溶液，在实施例1所述色谱条件下，进空白溶液1针、参比溶液1针、测试溶液1针、选择性溶液1针，得到色谱图，如图1、图3、图4和图5，根据公式换算结果如下表所示：
Figure 485803DEST_PATH_IMAGE004
备注：2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐定位溶液引用系统适用性项下参比溶液第1针。
实施例4 本发明所述检测方法的重复性（精密度）试验
重复性是通过测定6份测试溶液中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐测定结果的RSD而实现的，要求6份测试溶液中，2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐测定结果的RSD应≤10.0%。
如实施例1所述配制空白溶液、2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液、参比溶液、重复性溶液，在实施例1所述色谱条件下，进空白溶液1针、参比溶液6针、6份重复性溶液各1针，记录色谱图，如图1、图3和图6，得出重复性检测结果如下：
Figure 863694DEST_PATH_IMAGE005
备注：参比溶液引用系统适用性项下参比溶液。
实施例5 本发明所述检测方法的定量限和检测限
最低检测限是通过检测其响应信号与噪声之比（S/N）≥3而得到的，最低定量限是通过检测其响应信号与噪声之比（S/N）≥10而得到的。在该浓度水平，重复考察6份LOQ溶液，要求LOQ应≤25ppm，S/N≥10，LOD≈
Figure 933282DEST_PATH_IMAGE006
LOQ，S/N≥3；6份LOQ溶液中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐单位浓度峰面积的RSD应≤10.0%。
如实施例1所述配制空白溶液、2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液、灵敏度溶液、LOQ溶液和LOD溶液，在实施例1所述色谱条件下，进空白溶液1针、灵敏度溶液1针，6份LOQ溶液各1针、LOD溶液1针，记录色谱图，如图1、图2、图7和图8。得到结果如下表所示：
Figure 616198DEST_PATH_IMAGE007
Figure 567449DEST_PATH_IMAGE008
实施例6 本发明所述检测方法的准确度
准确度是通过测定被测组分实测浓度和理论浓度之间的回收率和回收率的总RSD（n=9）而实现的，要求2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐在各浓度的回收率应在80.0%~120.0%之间，回收率的总RSD（n=9）应≤10.0%。
Figure 799847DEST_PATH_IMAGE009
备注：（1）测试溶液引用专属性项下测试溶液，参比溶液引用系统适用性项下参比溶液第1针；（2）带入峰面积=测试溶液峰面积×准确度溶液中样品浓度÷测试溶液中样品浓度。
实施例7 本发明所述检测方法的溶液稳定性
考察参比溶液在室温下放置一定时间内进样，测试溶液和选择性溶液在室温放置一定时间内进样，检测结果随时间变化规律，为检测时参比溶液和测试溶液的放置时间提供依据，要求与0天相比较，参比溶液在室温下放置一定时间内，2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的回收率应在90.0%~110.0%之间，则参比溶液在考察期间内稳定；与0天相比较，测试溶液在室温放置一定时间内，2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐测定结果的变化值应在限度的20%以内，则测试溶液在考察期间内稳定；选择性溶液在室温放置一定时间内，2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的回收率应在80.0%~120.0%之间，则选择性溶液在考察期间内稳定。
Figure 932013DEST_PATH_IMAGE010
备注：参比溶液0天引用系统适用性项下参比溶液第1针，测试溶液0天引用专属性项下测试溶液，选择性溶液0天引用专属性项下选择性溶液第1针。带入峰面积=测试溶液峰面积×选择性溶液中样品浓度÷测试溶液中样品浓度。

Claims (2)

1.一种雷贝拉唑钠中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的检验方法，其特征在于，
包括以下步骤：
(1)配制溶液，分别配制空白溶液、2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液、参比溶液、灵敏度溶液和测试溶液；所述空白溶液为稀释液；所述2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液包括2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐和稀释液；参比溶液中包括2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐和稀释液；所述灵敏度溶液中包括2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐和稀释液；所述测试溶液中包括雷贝拉唑钠和稀释液；
(2)测定方法：分别将空白溶液、灵敏度溶液、参比溶液和测试溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱条件如下：色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；柱温：45℃；进样器温度：6℃；流速：1.0ml/min；检测波长：260nm；进样量：30μl；
梯度表如下：
时间min 流动相A％ 流动相B％ 流动相C％ 0.00 84 8 8 10.00 84 8 8 15.00 15 55 30 25.00 15 55 30 25.10 84 8 8 35.00 84 8 8
所述流动相A为乙腈与用磷酸调节pH至7.0的4.35g/L磷酸氢二钾溶液以5:95的体积比混合得到的溶液；所述流动相B为甲醇；所述流动相C为乙腈。
2.根据权利要求1所述的雷贝拉唑钠中2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐的检验方法，其特征在于，所述空白溶液的配制步骤为：将稀释液作为空白溶液；
所述2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液的配制步骤为：取2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐对照品，精密称定，置容量瓶中，加稀释液溶解并稀释，摇匀；精密量取上述溶液，置容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液；
所述参比溶液的配制步骤为：精密量取2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐储备液，置容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得参比溶液；
所述灵敏度溶液的配制步骤为：精密量取参比溶液，置容量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀即得灵敏度溶液；
所述测试溶液的配制步骤为：取雷贝拉唑钠样品，精密称定，置于容量瓶中，加入稀释液溶解并稀释至刻度，摇匀即得测试溶液；
所述稀释液为甲醇与pH＝11.3的0.1M磷酸盐缓冲液以20:80的体积比配制的溶液；所述pH＝11.3的0.1M磷酸盐缓冲液的配制步骤为：取磷酸氢二钾溶于水中，用10％氢氧化钾溶液调pH至11.3，加水，用0.45μm的微孔滤膜过滤即得pH＝11.3的0.1M磷酸盐缓冲液；磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和氢氧化钾为AR及以上；乙腈为HPLC级 ；所述2,3-二甲基-4-氯吡啶-N-氧化盐酸盐对照品为自制或者外购；所述色谱柱为AgilentExtend XDB-C18 4.6×250mm,5μm。
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