CN111965279B - 一种测定布比卡因及其杂质含量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种测定布比卡因及其杂质含量的方法,包括以下步骤:(1)样品采用稀释剂溶解形成样品溶液;(2)样品溶液上高效液相色谱检测,外标法定量。本发明可以一次检测包括5种杂质,可以实现布比卡因与杂质之间、杂质与杂质之间的完全分离,从而准确测定各物质的含量,整套测定方法操作简便、效率高、精确度好且成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药物检测技术领域,特别涉及一种测定布比卡因及其杂质含量的方法。
背景技术
布比卡因,是一类酰胺类长效局部麻醉药,其化学名:1-丁基-N-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺,结构式为理化性质上,布比卡因是为白色结晶性粉末,易溶于水、乙醇、难溶于氯仿,几乎不溶于乙酸乙酯,无臭、味苦。布比卡因可以通过抑制神经细胞钠离子通道,增加神经电刺激的阈值、减慢神经冲动的传播以及降低动作电位的上升速度来阻断神经冲动的产生和传导从而阻断神经兴奋与传导来实现术后镇痛的麻醉作用,其麻醉效能强,起效快,因而被普遍应用于各类临床手术中。但受限于布比卡因的合成技术,目前市面上可售的布比卡因原料通常都无可避免的会掺杂多种杂质。按照ICH的质控要求,布比卡因原料中涉及的降解杂质,特别是基因毒杂质的含量必须进行控制,因为降解的基因毒杂质对人体会产生不可逆的影响,对人体伤害极大。这些杂质包括2,6-Dimethylaniline,Ep9.0名称:Bupivacaine impurity F(以下简称EP杂质F)、2,6-picolinoxylidide,Ep9.0名称:Bupivacaine impurity A(以下简称EP杂质A)、2,6-Pipecoloxylidide,Ep9.0名称:Bupivacaine impurity B(以下简称EP杂质B)、6-(butylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)hexanamide,Ep9.0名称:Bupivacaine impurityE(以下简称EP杂质E),Bupivacaine N-Oxide(以下简称布比卡因-N-氧化物)。
针对布比卡因原料中杂质控制的标准和方法,多国药典中都有收载,其中EP、USP和CP药典中收载的方法较为通用,但这些方法所能检测到的杂质种类较少,尚未有一体化的检测手段可以实现一次检测覆盖上述5种杂质,并且上述方法在检测时也难以将布比卡因与杂质分离,各杂质之间也不能实现完全分离,导致整个检测方法效率低下且检测精度不高。为了更好的监控布比卡因的质量,有必要开发一种杂质检测覆盖面更全、检测效率和检测准确度都更高的分析方法。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术存在的上述问题,提供一种测定布比卡因及其杂质含量的方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:
一种测定布比卡因及其杂质含量的方法,包括以下步骤:
(1)样品采用稀释剂溶解形成样品溶液;
(2)样品溶液上高效液相色谱检测,外标法定量;所述高效液相色谱检测洗脱参数设置为:流动相A为PBS缓冲液:乙腈=60-70:30-40,流动相B为PBS缓冲液:乙腈=30-40:60-70,梯度洗脱程序:0~5min为100%流动相B,5~13min流动相A升至100%,13~26min保持流动相A 100%,26~27min流动相B升至100%,27~31min保持流动相B 100%。
作为优选,所述稀释剂为质量浓度60-75%异丙醇。更优选所述稀释剂为质量浓度65%异丙醇。使用该稀释剂让样品更适宜本系统的检测条件。
作为优选,所述样品溶液浓度为0.5μg/ml-5.0μg/ml。更优选所述样品溶液浓度为2.5μg/ml。
作为优选,高效液相色谱检测的色谱柱采用C18色谱柱,规格250×4.6mm,粒径5μm,柱温35-45℃。更优选柱温40℃。
作为优选,高效液相色谱检测的检测波长为240nm。
作为优选,高效液相色谱检测的进样量为20μL-100μL,自动进样器温度2-8℃,流速0.8mL/min-1.2mL/min。更优选高效液相色谱检测的进样量为40μL,自动进样器温度6℃,流速1.0mL/min。
作为优选,所述PBS缓冲液浓度为45-55mmol,pH为7.0-8.0。
本发明对高效液相色谱检测方法进行改进,选用特定的稀释剂,并配合特定的流动相设置和洗脱程序,尤其是流动相A和B的组成及配比,从而实现了一次检测覆盖5种杂质,同时可以实现布比卡因与杂质之间、杂质与杂质之间的完全分离的显著效果,而常规的高效液相色谱检测方法无法达到上述效果,本发明的方法具有显著的进步。
本发明的有益效果是:本发明可以一次检测覆盖5种杂质,可以实现布比卡因与杂质之间、杂质与杂质之间的完全分离,从而准确测定各物质的含量,整套测定方法操作简便、效率高、精确度好且成本低。
附图说明
图1是标准品色谱图;IMP-E代表EP杂质E;IMP-B代表EP杂质B;IMP-N-Oxide代表杂质布比卡因-N-氧化物;
IMP-F代表EP杂质F;IMP-A代表EP杂质A;API代表药物活性成分布比卡因。
图2是布比卡因线性标准曲线。
图3是杂质A线性标准曲线。
图4是杂质B线性标准曲线。
图5是杂质E线性标准曲线。
图6是杂质F线性标准曲线。
图7是布比卡因N-氧化物线性标准曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例,对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中,若非特指,所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法,如无特别说明,均为本领域的常规方法。
实施例:
1、仪器与样品
高效液相色谱仪(Waters,e2695/ARC),分析天平(梅特勒,XP205),分析天平(梅特勒,ML204/02),分析天平(Sartorius,MSA6.6S-0CE-DM),多参数测试仪(梅特勒,SEVENEXCELLER)。
磷酸二氢钾(AR,永华化学科技有限公司),氢氧化钾(AR,杭州萧山化学试剂有限公司),乙腈(HPLC,TEDIA),异丙醇(HPLC,TEDIA),超纯水(18.2MΩ.cm,Millipore Direct-8)。
对照品:EP杂质A(EP批号2276-0404,市售),EP杂质B(EP批号3.0,市售),EP杂质E(EP批号4.0,市售),EP杂质F(EP批号2.0,市售),布比卡因-N-氧化物(TLC批号2351-021A1,市售),盐酸布比卡因(EP批号2.1,市售)。
2、方法与结果
2.1色谱条件
色谱柱为C18柱(250×4.6mm,5μm,YMC,Triart C18),检测波长为240nm,柱温40℃,进样量40μL,自动进样器温度6℃,流速1.0mL/min,运行时间31min。
流动相A为50mmol PBS缓冲液(pH为7.5):乙腈=65:35,流动相B为50mmol PBS缓冲液(pH为7.5):乙腈=35:65
梯度洗脱:
时间(min) | 流速(ml/min) | %A | %B | |
1 | 0.0 | 1.0 | 0.0 | 100.0 |
2 | 5.0 | 1.0 | 0.0 | 100.0 |
4 | 13.0 | 1.0 | 100.0 | 0.0 |
5 | 26.0 | 1.0 | 100.0 | 0.0 |
6 | 27.0 | 1.0 | 0.0 | 100.0 |
7 | 31.0 | 1.0 | 0.0 | 100.0 |
2.2样品的制备
盐酸布比卡因对照品溶液:精密称取盐酸布比卡因对照品50mg于20ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,即得盐酸布比卡因对照品储备液Ⅰ;精密移取盐酸布比卡因对照品储备液I2.0ml于20ml量瓶中,加65%异丙醇稀释至刻度,摇匀,即得盐酸布比卡因对照品储备液Ⅱ;再精密移取盐酸布比卡因对照品储备液II 1.0ml于100ml量瓶中,加65%异丙醇稀释至刻度,摇匀,即得浓度为2.5μg/ml的盐酸布比卡因对照品溶液。
EP杂质A储备液:精密称取EP杂质A对照品5mg于20ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀,即得。
EP杂质B储备液:精密称取EP杂质B对照品5mg于20ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀,即得。
EP杂质E储备液:精密称取EP杂质E对照品5mg于20ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀,即得。
布比卡因-N-氧化物储备液:精密称取布比卡因N-氧化物对照品5mg于20ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀,即得。
EP杂质F储备液:精密称取EP杂质F对照品25mg于10ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀,精密移取1.0ml于100ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀,即得EP杂质F对照品储备液。
系统适用性溶液SST:精密移取盐酸布比卡因对照品储备液Ⅱ、EP杂质A储备液、EP杂质B储备液、EP杂质E储备液、布比卡因-N-氧化物储备液、EP杂质F储备液各1.0ml于同一100ml量瓶,用65%异丙醇稀释至刻度,摇匀,即得。
供试品溶液:精密称取布比卡因25mg于50ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容;精密移取2.0ml于20ml量瓶中,加65%异丙醇稀释至刻度,摇匀;再精密移取1.0ml于20ml量瓶中,加65%异丙醇稀释至刻度,摇匀制成2.5μg/ml的样品溶液。
2.3标准品色谱图(图1),峰形良好,分离良好。
2.4 SST检测结果
上述测试结果表明,布比卡因与5个杂质以及5个杂质之间的分离度均大于1.5,能达到完全分离(药典规定分离度大于1.5为有效分离)。
2.5进样精密度试验
取系统适用性溶液SST,精密吸取40μL进样,连续进样6针,记录各主峰面积,计算该方法进样精密度。检测结果如下表所示,可见布比卡因及其各杂质峰面积的相对标准偏差均小于2.0%,表明本方法的进样精密度良好。
检测结果:
2.6检测限(LOD)、定量限(LOQ)确认
盐酸布比卡因对照品储备液:精密称取盐酸布比卡因对照品52.73mg于20ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,即得盐酸布比卡因对照品储备液Ⅰ;精密移取盐酸布比卡因对照品储备液I 2.0ml于20ml量瓶中,加65%异丙醇稀释至刻度,摇匀,即得盐酸布比卡因对照品储备Ⅱ。
EP杂质A储备液:精密称取EP杂质A对照品7.260mg于20ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀;精密移取8.0ml于10ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀,即得储备液。
EP杂质B储备液:精密称取EP杂质B对照品5.736mg于20ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀,即得储备液。
EP杂质E储备液:精密称取EP杂质E对照品5.491mg于20ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀,即得储备液。
EP杂质F储备液:精密称取EP杂质F对照品25.98mg于10ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀,即得储备液Ⅰ;精密移取储备液I1.0ml于100ml量瓶中,加65%异丙醇稀释至刻度,摇匀,即得储备Ⅱ。
布比卡因-N-氧化物储备液:精密称取EP杂质F对照品5.598mg于20ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,摇匀,即得储备液。
移取盐酸布比卡因对照品储备Ⅱ、EP杂质A储备液、EP杂质B储备液、EP杂质F储备液Ⅱ、布比卡因-N-氧化物储备液各5.0ml于50ml量瓶中,加65%异丙醇稀释剂定容,摇匀,即得定量限储备液Ⅰ。再移取定量限储备液Ⅰ2.0ml于20ml量瓶中,用稀释剂定容,摇匀,即得定量限储备液Ⅱ。移取定量限储备液Ⅱ2.0ml于10ml量瓶,用稀释剂定容,摇匀,即得定量限溶液。移取定量限溶液3.0ml于20ml量瓶,加稀释剂定容,摇匀,即得检测限溶液。
取上述检测限溶液连续进样3针,各杂质以及布比卡因的信噪比S/N>3;定量限溶液连续进样6针,各杂质以及布比卡因的信噪比S/N>10。
上述结果表明本发明的方法灵敏度良好。
2.7线性试验
分别移取2.6项中定量限储备液Ⅰ1.0ml、1.0ml、3.0ml、2.0ml于20ml、10ml、20ml、10ml量瓶中,用稀释剂定容,摇匀,即得50%、100%、150%、200%的线性各浓度溶液。线性考察从20%(LOQ)、50%、100%、150%、200%的线性范围。
布比卡因以及各个杂质在20%-200%范围内,线性均良好。
2.8准确度验证
准确度样品溶液:精密称取样品53.22mg于20ml量瓶中,加65%异丙醇溶解并定容,即得储备液Ⅰ;精密移取2.0ml于20ml量瓶中,加65%异丙醇稀释至刻度,摇匀,即得储备液Ⅱ。移取供试品储备液Ⅱ2.0ml、移取各杂质储备液(各杂质储备液见2.6项下)2.0ml于同一20ml量瓶中,加稀释剂定容,摇匀,即得准确度储备液Ⅰ。再移取准确度储备液Ⅰ5.0ml于50ml量瓶中,加稀释剂定容,摇匀,即得准确度储备液Ⅱ。再分别移取准确度储备液Ⅱ2.0ml、5.0ml于10ml、10ml量瓶中,分别移取准确度储备液Ⅰ1.0ml、2.0ml于10ml、10ml量瓶中,用稀释剂定容,摇匀,即得20%(LOQ)、50%、100%、200%的浓度溶液。
考察各个杂质分别在20%(LOQ)、50%、100%、200%浓度的准确度,结果表明,准确度均良好。
2.9耐用性
按照2.1的色谱条件,分别考察了盐的浓度±5mmol/L、pH±0.5、流速±0.2ml/min、柱温±5℃、波长±2nm、不同厂家的色谱柱,分别进样系统适用性溶液SST,布比卡因与各杂质以及各杂质之间的分离度均较好。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案,并非对本发明作任何形式上的限制,在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (3)
1.一种测定布比卡因及其杂质含量的方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)样品采用稀释剂溶解形成样品溶液;
(2)样品溶液上高效液相色谱检测,外标法定量;所述高效液相色谱检测洗脱参数设置为:流动相A为PBS缓冲液:乙腈=60-70:30-40,流动相B为PBS缓冲液:乙腈=30-40:60-70,梯度洗脱程序:0~5min为100%流动相B,5~13min流动相A升至100%,13~26min保持流动相A100%, 26~27min流动相B升至 100%, 27~31min保持流动相B 100%;
高效液相色谱检测的色谱柱采用C18色谱柱,规格250×4.6mm,粒径5μm,柱温35-45℃;
高效液相色谱检测的检测波长为240nm;高效液相色谱检测的进样量为20μL-100μL,自动进样器温度2-8℃,流速0.8mL/min-1.2mL/min;所述PBS缓冲液浓度为45-55mmol/L ,pH为7.0-8.0;
杂质包括:2,6-Dimethylaniline,2,6-picolinoxylidide,
2,6-Pipecoloxylidide,6-(butylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)hexanamide, Bupivacaine N-Oxide。
2.根据权利要求1所述的测定方法,其特征在于,所述稀释剂为质量浓度60-75%异丙醇。
3.根据权利要求1所述的测定方法,其特征在于,所述样品溶液浓度为0.5μg/ml-5.0μg/ml。
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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