CN116500172B - 一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法，涉及分析化学技术领域。利用酸性底物与有机溶媒和碱性反应液混合制备供试品溶液，利用碱性反应液和酸性底物中的游离酸反应，防止游离酸会干扰测定过程，减少或避免基质效应，提高检测的准确性。本发明提供的检测方法线性范围宽、精密度好、简捷快速高效，能够很好地控制酸性底物的质量。
Description
技术领域
本发明涉及分析化学技术领域，具体而言，涉及一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法。
背景技术
司美格鲁肽属于胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1受体激动剂）类降糖药物，这种药物以葡萄糖依赖的形式增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，并可促进胃排空，可以中枢性抑制食欲，减少进食量，进而减少葡萄糖的吸收，达到降低血糖的作用。
司美格鲁肽在国内外均已能够大规模生产，其中酸性底物2,5-dioxopyrrolidin-1-yl(6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate为其关键侧链，该关键侧链在合成过程中经常使用到胺类溶剂作为缩合剂/缚酸剂。上述酸性底物制备过程中使用了胺类溶剂物料，可能有残留，从而带入最终药品中，增加患者用药风险。
因此，建立一种酸性底物中测定胺类溶剂方法，完善酸性底物的质量控制，对于提升酸性底物质量，减少终产品风险，是非常有必要的。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法，旨在更精确地检测酸洗底物中胺类溶剂的含量。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法，包括：
将酸性底物与有机溶媒和碱性反应液混合得到供试品溶液；
将胺类溶剂对照品、有机溶媒和碱性反应液混合得到对照品储备溶液；
采用气相色谱法对供试品溶液和对照品储备溶液进行检测，利用外标一点法计算酸性底物中胺类溶剂的含量；
其中，碱性反应液选自氨水和氢氧化钠溶液中的至少一种。
在可选的实施方式中，有机溶媒选自二甲基亚砜、N-N二甲基乙酰胺和异丙醇中的至少一种；
优选地，有机溶媒为二甲基亚砜。
在可选的实施方式中，在供试品溶液中，酸性底物的浓度为50mg/mL-200mg/mL；优选为80mg/mL-120mg/mL。
在可选的实施方式中，每0.2g酸性底物对应碱性反应液的用量为0.01mL-0.50mL；优选为0.08mL-0.15mL；
优选地，经碱性反应液处理之后，供试品溶液的pH值为7.5-8.0；
优选地，供试品溶液的制备过程包括：先将酸性底物和部分有机溶媒混合，再与碱性反应液混合，然后再与剩余有机溶媒混合；
优选地，采用外标一点法计算酸性底物中胺类溶剂的含量，具体公式如下：
式中：
Ai表示供试品溶液色图谱中溶剂i的峰面积；
As表示对照品溶液色图谱中溶剂i的峰面积；
ms表示对照品中溶剂i的称样量，mg；
Vs表示对照品溶液稀释体积，mL；
m供表示供试品称样量，mg；
V供表示供试品溶液稀释体积，mL；
Pi表示溶剂i对照品的含量，%。
在可选的实施方式中，在对照品储备溶液中，胺类溶剂对照品的浓度为0.20mg/mL-1.00mg/mL；优选为0.20mg/mL-0.30mg/mL。
在可选的实施方式中，酸性底物选自2，5-二氧代吡咯烷-1-基（6S，12S）-12-（3-（叔丁氧基）-3-氧代丙基)-2,2,9,9,9-四甲基-4，7，10，13-四氧代-6-（（1-三丁基-1H-咪唑-4-基）甲基）-3-氧杂-5，8，11，14-四氮杂十六烷-16-酸酯、(S)-22-羧基-1-((2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-1，10，19，24-四氧代-3，6，12，15-四氧杂-9，18，23-三氮杂四十一烷酸、(S)-2-（2-叔丁氧羰基)氨基)-3-（1-三苯甲基- 1H-咪唑-4-基)丙酰胺)-2-甲基丙酸中的至少一种；
优选地，胺类溶剂选自三乙胺、N-甲基吗啉和N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
在可选的实施方式中，按质量分数计，所采用的色谱柱的固定相包括：氰丙基苯基5%-7%和二甲基聚硅氧烷93%-95%；
优选地，采用Agilent8860气相色谱仪进行检测；
优选地，采用顶空进样器进行加热，从而使有机溶媒悬浮于顶空瓶上端；
优选地，采用分流进样的方式时，控制分流进样比为（5-50）:1；更优选为（10-20）:1。
在可选的实施方式中，测试过程中的升温程序如下：控制初始温度为30℃-60℃，保持1min-18min，然后控制以5℃/min-25℃/min的升温速率升温至110℃-130℃，保持3min-10min，再以10℃/min-20℃/min的升温速率升温至190℃-210℃，保持3min-15min；
优选地，控制初始温度为35℃-45℃，保持4min-6min，然后控制以7℃/min-9℃/min的升温速率升温至115℃-125℃，保持8min-10min，再以18℃/min-22℃/min的升温速率升温至195℃-205℃，保持4min-6min。
在可选的实施方式中，控制进样口温度为180℃-240℃，FID检测器温度为220℃-270℃；
控制色谱柱流速为2.0mL/min-3.5mL/min，氢气流量为30mL/min-50mL/min；空气流量为300mL/min-500mL/min，尾吹气流量为25mL/min-50mL/min；
定量环体积为1.0mL，顶空平衡温度为70℃-90℃，传输线温度为80℃-120℃，定量环温度85℃-120℃，顶空平衡时间为15min-50min，进样持续时间为0.1min-1.0min。
在可选的实施方式中，控制进样口温度为190℃-210℃，FID检测器温度为240℃-260℃；
控制色谱柱流速为2.3mL/min-2.7mL/min，氢气流量为30mL/min-35mL/min；空气流量为300mL/min-350mL/min，尾吹气流量为25mL/min-30mL/min；
定量环体积为1.0mL，顶空平衡温度为85℃-90℃，传输线温度为105℃-115℃，定量环温度100℃-110℃，顶空平衡时间为40min-50min，进样持续时间为0.3min-0.7min。
本发明具有以下有益效果：利用酸性底物与有机溶媒和碱性反应液混合制备供试品溶液，利用碱性反应液和酸性底物中的游离酸反应，防止游离酸会干扰测定过程，减少或避免基质效应，提高检测的准确性。本发明提供的检测方法线性范围宽、精密度好、简捷快速高效，能够很好地控制酸性底物的质量。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实施例的空白溶液图谱；
图2是本发明实施例的定位溶液图谱；
图3是本发明做示例性说明的胺类溶剂的线性溶液图谱；
图4是本发明除示例性外可测定的其余典型胺类溶剂图谱。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法，包括：
S1、配制供试品溶液
供试品溶液的制备过程包括：将酸性底物与有机溶媒和碱性反应液混合，通过碱性反应液对酸性底物进行极性处理，与游离酸反应，防止游离酸干扰胺类溶剂含量的测定，减少或避免基质效应，实现有机胺溶剂的准确分析。
在一些实施例中，酸性底物选自2,5-dioxopyrrolidin-1-yl(6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate、(S)-22-carboxy-1-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy)-1,10,19,24-tetraoxo-3,6,12,15-tetraoxa-9,18,23-triazahentetracontan-41-oic acid、(S)-2-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propanamido)-2-methylpropanoic acid中的至少一种，可以为以上任意一种或几种，但不限于此，本发明实施例所提供的检测方法适用于任意含有胺类溶剂的酸性底物的检测，只要酸性底物可以溶解于本发明实施例中的有机溶媒，均能够准确分析出酸性底物中胺类溶剂的含量。胺类溶剂选自三乙胺、N-甲基吗啉和N,N-二异丙基乙胺中的至少一种，可以为以上任意一种或几种。
酸性底物名称为：
2,5-dioxopyrrolidin-1-yl(6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate，中文名称为2，5-二氧代吡咯烷-1-基（6S，12S）-12-（3-（叔丁氧基）-3-氧代丙基)-2,2,9,9,9-四甲基-4，7，10，13-四氧代-6-（（1-三丁基-1H-咪唑-4-基）甲基）-3-氧杂-5，8，11，14-四氮杂十六烷-16-酸酯；
结构式为：
；
酸性底物名称为：
(S)-22-carboxy-1-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy)-1,10,19,24-tetraoxo-3,6,12,15-tetraoxa-9,18,23-triazahentetracontan-41-oic acid，中文名称为：(S)-22-羧基-1-((2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-1，10，19，24-四氧代-3，6，12，15-四氧杂-9，18，23-三氮杂四十一烷酸；
结构式为：
；
酸性底物名称为：
(S)-2-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl)propanamido)-2-methylpropanoic acid，中文名称为：(S)-2-（2-叔丁氧羰基)氨基)-3-（1-三苯甲基- 1H-咪唑-4-基)丙酰胺)-2-甲基丙酸；
结构式为：
。
在一些实施例中，有机溶媒选自二甲基亚砜、N-N二甲基乙酰胺和异丙醇中的至少一种，可以为以上任意一种或几种；优选地，有机溶媒为二甲基亚砜，通过对有机溶媒进行优选，能够进一步提高检测的准确性。
在一些实施例中，碱性反应液选自氨水、氢氧化钠溶液（质量分数可以为0.1%）中的至少一种，可以为以上任意一种或几种，均能够与游离酸进行充分反应。
进一步地，在供试品溶液中，酸性底物的浓度为50mg/mL-200mg/mL，优选为80mg/mL-120mg/mL；每0.2g酸性底物对应碱性反应液的用量为0.01mL-0.50mL；优选为0.08mL-0.15mL；经碱性反应液处理之后，供试品溶液的pH值为7.5-8.0。通过对各原料的用量进行优化，以进一步提升检测的准确性。
具体地，每0.2g酸性底物对应碱性反应液的用量可以为0.01mL、0.05mL、0.08mL、0.10mL、0.15mL、0.20mL、0.30mL、0.40mL、0.50mL等。通过控制有机溶媒的用量，使酸性底物在供试品溶液中的浓度为50mg/mL、60mg/mL、80mg/mL、100mg/mL、120mg/mL、150mg/mL、200mg/mL等。
2,5-dioxopyrrolidin-1-yl(6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate可以来自于市售，也可以本领域技术人员进行制备，为了便于说明本发明实施例的效果，可以采用市售的试剂级别的胺类溶剂。
在一些实施例中，供试品溶液的制备过程包括：先将酸性底物和部分有机溶媒混合，再与碱性反应液混合，然后再与剩余有机溶媒混合。先利用部分有机溶媒（如50%用量的有机溶媒）将酸洗底物溶解，加入碱性反应液混合反应之后再加入剩余有机溶媒。
S2、配置对照品储备溶液
对照品储备溶液的制备过程包括：将胺类溶剂对照品、有机溶媒和碱性反应液混合，有机溶媒的种类与制备供试品溶液所使用的有机溶媒相同，具体种类可以参照S1中的内容。
在一些实施例中，在对照品储备溶液中，胺类溶剂对照品的浓度为0.20mg/mL-1.00mg/mL；优选为0.20mg/mL-0.30mg/mL，可以制备多种浓度的对照品储备溶液，以绘制成标准曲线。具体地，胺类溶剂对照品的浓度可以为0.20mg/mL、0.30mg/mL、0.40mg/mL、0.50mg/mL、0.60mg/mL、0.70mg/mL、0.80mg/mL、0.90mg/mL、1.00mg/mL等。
S3、色谱分析
采用气相色谱法对供试品溶液和对照品储备溶液进行检测，利用外标法计算酸性底物中胺类溶剂的含量。外标法具体可以为外标一点法，具体公式如下：
；
式中：
Ai表示供试品溶液色图谱中溶剂i的峰面积；
As表示对照品溶液色图谱中溶剂i的峰面积；
ms表示对照品中溶剂i的称样量，mg；
Vs表示对照品溶液稀释体积，mL；
m供表示供试品称样量，mg；
V供表示供试品溶液稀释体积，mL；
Pi表示溶剂i对照品的含量，%。
在一些实施例中，采用Agilent8860气相色谱仪进行检测，但不限于此。按质量分数计，所采用的色谱柱的固定相包括：氰丙基苯基5%-7%和二甲基聚硅氧烷93%-95%，发明人通过对色谱柱的固定相进行优化，以进一步提高检测效果。
具体地，色谱柱的固定相中，氰丙基苯基的质量分数可以为5%、6%、7%等，二甲基聚硅氧烷的质量分数可以为93%、94%、95%等。
发明人对测试过程的升温程序进行了优化，测试过程中的升温程序如下：控制初始温度为30℃-60℃，保持1min-18min，然后控制以5℃/min-25℃/min的升温速率升温至110℃-130℃，保持3min-10min，再以10℃/min-20℃/min的升温速率升温至190℃-210℃，保持3min-15min。优选地，控制初始温度为35℃-45℃，保持4min-6min，然后控制以7℃/min-9℃/min的升温速率升温至115℃-125℃，保持8min-10min，再以18℃/min-22℃/min的升温速率升温至195℃-205℃，保持4min-6min。通过优化升温程序，采用逐步升温的方式并优化每一步升温的速率和保温时间，使操作更加准确。
在优选的实施例中，升温程序如下：初始温度为40℃，保持5min，以8℃/min升温至120℃，保持10min，以20℃/min升温至200℃，保持5min。
发明人还优化了检测过程中的其他色谱条件：控制进样口温度为180℃-240℃，FID检测器温度为220℃-270℃；控制色谱柱流速为2.0mL/min-3.5mL/min，氢气流量为30mL/min-50mL/min；空气流量为300mL/min-500mL/min，尾吹气（如氮气）流量为25mL/min-50mL/min；定量环体积为0.5mL-2mL，顶空平衡温度为70℃-90℃，传输线温度为80℃-120℃，定量环温度85℃-120℃，顶空平衡时间为15min-50min，进样持续时间为0.1min-1.0min。优选地，控制进样口温度为190℃-210℃，FID检测器温度为240℃-260℃；控制色谱柱流速为2.3mL/min-2.7mL/min，氢气流量为30mL/min-35mL/min；空气流量为300mL/min-350mL/min，尾吹气流量为25mL/min-30mL/min；定量环体积为1.0mL，顶空平衡温度为85℃-90℃，传输线温度为105℃-115℃，定量环温度100℃-110℃，顶空平衡时间为40min-50min，进样持续时间为0.3min-0.7min。通过对色谱条件优化，有利于进一步提高检测的精确度。使用顶空进样器对产品加热从而使溶剂混悬于顶空瓶上端，从而减少了产品基质对待测胺类溶剂的干扰。
在优选的实施例中，色谱条件如下：进样口温度为200℃，FID检测器温度为250℃，色谱柱流速为2.5 mL/min，氢气流量为30mL/min，空气流量为300 mL/min，尾吹气（N2）流量为25 mL/min，分流比为15：1，定量环体积为1 mL，顶空平衡温度为90℃，传输线温度为110℃，定量环温度为105℃，顶空平衡时间45 min，进样持续时间为0.5min。
需要说明的是，进样口温度的设定一般根据所用溶剂的沸点而定，通常需高于所用溶剂沸点30℃以上，并不低于0℃，且最好不要高于色谱柱所能耐受的最高温度，以保证样品能瞬间完全汽化以及延长色谱柱的使用寿命；检测器的一般要求是温度不低于0℃且最好不超过425℃，优选色谱仪的进样口为200℃，检测器温度250℃。
具体地，所使用的载气为本常用高纯氮气或氦气，优选为高纯度氮气，其中高纯度是指纯度范围≥99.999%。
在一些实施例中，采用分流进样的方式时，控制分流进样比为（5-50）:1；更优选为（10-20）:1，具体可以为5:1、10:1、15:1、20:1、30:1、40:1、50:1等。
需要说明的是，进样的过程，既可以做分流进样，也可以不分流进样。针对不同检测对象的限度要求进行选择即可，以使灵敏度满足要求。在一些实施例中，采用分流进样时，可以根据本发明实施例结合本领域常识来确定分流比。分流比为本领域的常规技术术语，分流比的气流即为载气，具体的载气类型可以为高纯氮气，例如当分流比为5:1时，系指将一份进样量分成六份，取一份进行测定，另外五份随尾气排放出去。同理，当分流比为15:1时，系指将一份进样量分成十六份，取一份进行测定，另外十五份随尾气排放出去。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
以下实施例和对比例所使用的仪器如下，所用试剂如表1所示。
仪器说明：（1）气相色谱仪（型号：GC8860、品牌：Aniglent），顶空进样器（型号：7697A、品牌：Aniglent）。（2）天平：万分之一电子天平（型号：FA1004B、厂家：上海佑科仪器仪表有限公司）。
表1 所用试剂种类说明
实施例1
本实施例提供一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法，以二甲基亚砜为溶剂，以氨水为反应液，包括如下步骤：
空白溶液：精密量取溶剂2.0mL，反应液0.1mL置于20mL顶空瓶，轧盖密封即得空白溶液。
对照品溶液：取胺类溶剂对照品适量，精密称定，用溶剂溶解并制成每1mL中约含胺类溶剂500μg的对照品储备液；精密量取对照品贮备液2.0mL，反应液0.1mL置于20 mL顶空瓶中，轧盖密封即得对照品溶液。
供试品溶液：称取本品0.2 g，精密称定，置于20 mL顶空瓶，加入1.0mL溶剂使其溶解，加入反应液0.1mL反应5min，再加入1.0mL溶剂，轧盖密封得每毫升约95.2mg的供试品溶液。
采用气相色谱法对以上溶液进行检测，色谱条件：
色谱柱：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的DB-624（60m×0.53mm×3μm）石英毛细管柱；
升温程序：初始温度为40℃，保持5min，以8℃/min升温至120℃，保持10min，以20℃/min升温至200℃，保持5min。进样口温度:200℃；FID检测器温度：250℃；色谱柱流速：2.5 mL/min；氢气流量：30mL/min；空气流量：300 mL/min；尾吹气（N2）流量：25 mL/min；分流比：15：1；定量环体积：1 mL；顶空平衡温度：90℃；传输线温度110℃；定量环温度105℃；顶空平衡时间45 min；进样持续时间：0.5min。
外标一点法测定2,5-dioxopyrrolidin-1-yl (6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate中的胺类溶剂含量。
具体公式如下：
Ai：供试品溶液色图谱中溶剂i的峰面积；
As：对照品溶液色图谱中溶剂i的峰面积；
ms：对照品中溶剂i的称样量，mg；
Vs：对照品溶液稀释体积，mL；
m供：供试品称样量，mg；
V供：供试品溶液稀释体积，mL；
Pi：溶剂i对照品的含量。
本实施例的空白溶液图谱如图1所示。
试验例1
测试实施例1提供方法的系统适用性，对照品溶液连续顶空进样六针，胺类溶剂的峰面积的RSD值不得超过10.0%，保留时间RSD值不得过1.0%。系统适应性测试结果如表2所示。
表2系统适用性结果表
由表2可知，6针对照品溶液连续顶空分析六次，胺类溶剂的峰面积RSD值为1.1%，保留时间RSD值为0.01%，系统适用性良好。
试验例2
测试实施例1提供检测方法的专属性，结果如表3所示，定位溶液图谱如图2所示。
胺类溶剂定位溶液配制：准备20 mL 顶空瓶，精密加入2.0mL溶剂， 0.1mL反应液，加入胺类溶剂1μL，立即扎盖密封，作为定位溶液。
表3专属性结果表
由表3可知，空白基线平稳，不干扰待分析溶剂的检测。胺类溶剂定位溶液与系统适用性溶液中胺类溶剂的保留时间一致，该方法专属性良好。
试验例3
测试实施例1提供检测方法的重复性，结果如表4所示。
测试方法：
（1）对照品溶液贮备液：称取胺类溶剂对照品适量，精密称定，用溶剂溶解并制成每1ml中约含胺类溶剂500μg的对照品溶液贮备液。
（2）重复性样品溶液：精密移取对照品储备液12.5mL置于25mL量瓶，加入溶剂稀释至刻度，摇匀，即作为溶液A；称取6份0.2g2,5-dioxopyrrolidin-1-yl(6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate，精密称定，置于20 mL顶空瓶中，加入溶液A 1.0mL使溶解，加入反应液0.1mL反应5min，再加入溶液A 1.0mL，轧盖密封即得6份平行供试液。
（3）分别按实施例1中的方法，取6份平行供试液进行气相色谱顶空进样分析，并计算6份平行供试液对应的2,5-dioxopyrrolidin-1-yl (6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate中胺类溶剂含量，结果见下表：
表4 重复性结果表
| 名称 | 胺类溶剂的含量% |
| 供试液01 | 0.2304 |
| 供试液02 | 0.2367 |
| 供试液03 | 0.2298 |
| 供试液04 | 0.2314 |
| 供试液05 | 0.2400 |
| 供试液06 | 0.2327 |
| RSD（%） | 1.7 |
由表4可知，重复性6份供试液中胺类溶剂含量RSD不高于10.0%，该方法重复性良好。
试验例4
测试实施例1提供检测方法的定量限、检测限，结果如表5和表6所示。
测试方法：
（1）胺类溶剂定量限贮备液：称取胺类溶剂0.5031g，精密称定，置于100mL量瓶中，加入溶剂，稀释至刻度线，摇匀，记溶液B；移取溶液B 1.0mL置于100mL量瓶中，加入溶剂，稀释至刻度，摇匀，记溶液C；移取溶液C 1.0mL置于100mL量瓶中，加入溶剂，稀释至刻度线，摇匀，即得胺类溶剂定量限储备液。
（2）胺类溶剂检测限贮备液：精密量取胺类溶剂定量限贮备液12.5mL置于25mL量瓶中，加入溶剂，稀释至刻度，摇匀，即得胺类溶剂检测限贮备液。
（3）分别精密移取2.0mL胺类溶剂定量限、检测限贮备液置于20mL顶空瓶中，加入0.1mL反应液，轧盖密封，照实施例1进样，信噪比约为10时的浓度为定量限，定量限样品连续进样6次；信噪比约为3时的浓度为检测限，检测限样品连续进样3次。
由表5，表6可知，胺类溶剂定量限为0.000474mg/mL，占供试品浓度百分比0.0005%，检测限为0.000237mg/mL，占供试品浓度百分比0.0002%，该方法灵敏度高。
表5定量限结果表
注：表5中LOQ-1至LOQ-6分别表示三乙胺定量限1-6次进样结果。
表6 检测限结果表
注：表6中LOD-1至LOD-3分别表示三乙胺检测限1-3次进样。
试验例5
对实施例1提供检测方法进行线性和范围试验，结果如表7所示，胺类溶剂的线性溶液图谱如图3所示。
测试方法：
（1）胺类溶剂限度贮备液：称取胺类溶剂0.4944g，精密称定，置于100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，记溶液B；移取溶液B 1.0mL置于100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，记溶液C；移取溶液C 1.0mL置于100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得胺类溶剂限度贮备液。
（2）胺类溶剂对照品贮备液：称取胺类溶剂0.5138g，精密称定，置于100mL量瓶，加入溶剂稀释至刻度，即得胺类溶剂对照品贮备液。
（3）线性溶液：
限度线性溶液：精密移取胺类溶剂限度贮备液2.0mL至20mL顶空瓶，加入0.1mL反应液，轧盖密封，即得。
25%线性溶液：精密量取胺类溶剂对照品溶液贮备液0.25mL置于10mL量瓶中，加入溶剂稀释至刻度，精密移取溶液2.0mL至20mL顶空瓶，加入0.1mL反应液，轧盖密封，即得。
50%线性溶液：精密量取胺类溶剂对照品溶液贮备液0.50mL置于10mL量瓶中，加入溶剂稀释至刻度，精密移取溶液2.0mL至20mL顶空瓶，加入0.1mL反应液，轧盖密封，即得。
100%线性溶液：精密量取胺类溶剂对照品溶液贮备液1.0mL置于10mL量瓶中，加入溶剂稀释至刻度，精密移取溶液2.0mL至20mL顶空瓶，加入0.1ml反应液，轧盖密封，即得。
150%线性溶液：精密量取胺类溶剂对照品溶液贮备液1.5mL置于10mL量瓶中，加入溶剂稀释至刻度，精密移取溶液2.0mL至20mL顶空瓶，加入0.1mL反应液，轧盖密封，即得。
200%线性溶液：精密量取胺类溶剂对照品溶液贮备液2.0mL置于10mL量瓶中，加入溶剂稀释至刻度，精密移取溶液2.0mL至20mL顶空瓶，加入0.1mL反应液，轧盖密封，即得。
按照实施例1色谱条件依次进样，记录色谱图。以胺类溶剂浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，进行线性回归，拟合标准工作曲线。胺类溶剂的标准工作曲线见下表7所示。
表7 胺类溶剂线性结果表
由表7可知，在0.00047mg/mL~0.96888 mg/mL（0.1%～200.0%限度浓度）范围内，胺类溶剂线性方程为：y=10047x-5.0672，相关系数r=0.9998；线性关系良好。
试验例6
对实施例1提供检测方法进行准确度试验，结果如表8所示。
测试方法：
（1）空白样品溶液：称取本品0.2g，精密称定，分别置于20 mL顶空瓶中，加入1.0mL溶剂溶解，然后加入0.1mL反应液反应5min，再加入1.0mL溶剂，扎盖密封即得，平行配制3份。
（2）准确度溶液：
50%准确度溶液：称取本品0.2g，精密称定，分别置于20 mL顶空瓶中，加入1.0mL溶剂溶解，然后加入0.1mL反应液反应5min，再加入0.5mL对照品储备液及0.5mL溶剂，扎盖密封即得，平行配制3份。
100%准确度溶液：称取本品0.2g，精密称定，分别置于20 mL顶空瓶中，加入1.0mL溶剂溶解，然后加入0.1mL反应液反应5min，再加入1.0mL对照品储备液，扎盖密封即得，平行配制3份。
150%准确度溶液：称取本品0.20g，精密称定，分别置于20 mL顶空瓶中，加入1ml对照品储备液溶解，然后加入0.1mL反应液反应5min，再加入1.5mL对照品储备液及0.5mL溶剂，扎盖密封即得，平行配制3份。
（3）按照实施例1色谱条件配制对照品溶液。
（4）取对照品溶液，空白样品溶液，各浓度准确度溶液按实施例1色谱条件各进行3次进样分析，胺类溶剂回收率测得值应在80%~120%的范围内；回收率测得值的RSD不得过10.0%。
表8回收率试验结果
注：表8中利用回收率表示准确度。
由表8可知，胺类溶剂的平均回收率为97.5%，RSD为2.4%；符合规定，该方法回收率高。
试验例7
对实施例1提供检测方法进行耐用性试验，结果如表9所示。
相对于实施例1色谱条件变化为：改变色谱柱流速：±0.2ml/min；改变顶空平衡时间：±2min；改变顶空平衡温度：±2℃。
表9耐用性结果表
| 名称 | 含量（%） |
| 初始 | 0.2304 |
| 流速2.4ml/min | 0.2363 |
| 流速2.6ml/min | 0.2345 |
| 平衡时间43min | 0.249 |
| 平衡时间47min | 0.2257 |
| 平衡温度88℃ | 0.2397 |
| 平衡温度92℃ | 0.2301 |
| 均值 | 0.2351 |
| RSD% | 3.5 |
由表9可知，统计标准条件和改变条件下胺类溶剂的含量RSD不高于10.0%，该方法耐用性良好。
试验例8
采用本实施例方法对N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺等胺类溶剂进行测定，各胺类溶剂均能有效定量检出。测试图谱见附图4。
对比例1
与实施例1的区别仅在于：空白溶液、对照品溶液和供试品溶液配置过程中均不加入反应液。
结果显示：供试品溶液中胺类试剂无法检出，酸性底物干扰胺类试剂测定。
对比例2
与实施例1的区别仅在于：色谱柱的种类不同，具体为：选用以 5％苯基-亚芳基，95％二甲基聚硅氧烷为固定液的石英毛细管柱。
采用色谱条件为：升温程序：初始温度40℃，保持5 min，以8℃/min升温至120℃，保持2 min，以23℃/min升温至200℃，保持5min；进样口设置：温度：200℃；分流比：20:1；载气：高纯氮气；色谱柱流速：1.0ml/min；FID检测器设置：温度：250℃；氢气流量：30 ml/min;空气流量：300 ml/min;尾吹气（N2）：25 ml/min；顶空进样器设置：顶空平衡温度：80℃；顶空平衡时间：30 min；传输线温度100℃ 定量环温度90℃；进样持续时间：0.5min；溶液配制为：溶剂：二甲基亚砜（DMSO），反应液：氨水；
空白溶液：精密量取溶剂2.0mL，0.1mL反应液置于20mL顶空瓶，轧盖密封即得空白溶液；
供试品溶液：称取本品0.2 g，精密称定，置于20 mL顶空瓶中，加入溶剂1.0mL溶剂使溶解，加入反应液0.1mL反应5min，再加入溶剂1.0mL，轧盖密封得每毫升约95.2 mg的供试品溶液；
对照品溶液贮备液：分别取甲醇对照品，乙醇对照品、异丙醇对照品、乙腈对照品，二氯甲烷对照品，甲基叔丁基醚对照品、乙酸乙酯对照品、四氢呋喃对照品，三乙胺对照品，正庚烷对照品，N,N-二甲基甲酰胺对照品适量，精密称定，用溶剂溶解并制成每1mL中约含甲醇300 μg、乙醇500 μg、异丙醇8000 μg、乙腈41μg、二氯甲烷600μg、甲基叔丁基醚500 μg、乙酸乙酯500 μg、四氢呋喃72μg、三乙胺500μg 、N,N-二甲基甲酰胺88μg、正庚烷500μg的对照品储备液；
精密量取对照品贮备液2.0 mL，反应液0.1mL置于20 mL顶空瓶中，轧盖密封即得对照品溶液。在上述色谱条件和溶液配制条件下进行方法初筛。
结果显示：相较于实施例，使用本色谱柱进行试验，正庚烷与三乙胺之间的分离度R小于1.5，且乙腈与N,N-二甲基甲酰胺未有响应，不满足色谱定量要求。
对比例3
与实施例1的区别仅在于：色谱柱的种类不同，具体为选用以 5%苯基95%二甲基聚硅氧烷为固定液的石英毛细管柱；
采用色谱条件为升温程序：初始温度40℃，保持5 min，以8℃/min升温至120℃，保持2 min,以23℃/min升温至200℃，保持5min；进样口设置：温度：200℃；分流比：20:1；载气：高纯氮气；色谱柱流速：2.5ml/min；FID检测器设置：温度：250℃；氢气流量：30 ml/min;空气流量：300 ml/min；尾吹气（N2）：25 ml/min；顶空进样器设置：顶空平衡温度：80℃；顶空平衡时间：30 min；传输线温度100℃ 定量环温度90℃；进样持续时间：0.5min。溶液配制为：溶剂：二甲基亚砜（DMSO），反应液：氨水；
空白溶液：精密量取溶剂2.0mL，0.1mL反应液置于20mL顶空瓶，轧盖密封即得空白溶液；
供试品溶液：称取本品0.2 g，精密称定，置于20 mL顶空瓶中，加入溶剂1.0mL溶剂使溶解，加入反应液0.1mL反应5min，再加入溶剂1.0mL，轧盖密封得每毫升约95.2 mg的供试品溶液；
对照品溶液贮备液：分别取甲醇对照品，乙醇对照品、异丙醇对照品、乙腈对照品，二氯甲烷对照品，甲基叔丁基醚对照品、乙酸乙酯对照品、四氢呋喃对照品，三乙胺对照品，正庚烷对照品，N,N-二甲基甲酰胺对照品适量，精密称定，用溶剂溶解并制成每1mL中约含甲醇300 μg、乙醇500 μg、异丙醇8000 μg、乙腈41μg、二氯甲烷600μg、甲基叔丁基醚500 μg、乙酸乙酯500 μg、四氢呋喃72μg、三乙胺500μg 、N,N-二甲基甲酰胺88μg、正庚烷500μg的对照品储备液；
精密量取对照品贮备液2.0 mL，反应液0.1mL置于20 mL顶空瓶中，轧盖密封即得对照品溶液。在上述色谱条件和溶液配制条件下进行色谱柱筛选。
结果显示：相较于实施例，使用本色谱柱进行试验，正庚烷和三乙胺之间的分离度R依然小于1.5，未满足色谱定量要求。
对比例4
与实施例1的区别仅在于：色谱柱的种类不同，具体为选用以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的石英毛细管柱；
采用色谱条件为：初始温度40℃，保持5 min，以8℃/min升温至120℃，保持2 min,以23℃/min升温至200℃，保持5min；进样口设置：温度：200℃；分流比：20:1；载气：高纯氮气；色谱柱流速：2.5ml/min；FID检测器设置：温度：250℃；氢气流量：30 ml/min；空气流量：300 ml/min；尾吹气（N2）：25 ml/min；顶空进样器设置：顶空平衡温度：80℃；顶空平衡时间：30 min；传输线温度100℃ 定量环温度90℃；进样持续时间：0.5min。溶液配制为：溶剂：二甲基亚砜（DMSO），反应液：氨水；
空白溶液：精密量取溶剂2.0mL,0.1mL反应液置于20mL顶空瓶， 轧盖密封即得空白溶液；
供试品溶液：称取本品0.2 g，精密称定，置于20 mL顶空瓶中，加入溶剂1.0mL溶剂使溶解，加入反应液0.1mL反应5min，再加入溶剂1.0mL，轧盖密封得每毫升约95.2 mg的供试品溶液；
对照品溶液贮备液：分别取甲醇对照品，乙醇对照品、异丙醇对照品、乙腈对照品，二氯甲烷对照品，甲基叔丁基醚对照品、乙酸乙酯对照品、四氢呋喃对照品，三乙胺对照品，正庚烷对照品，N,N-二甲基甲酰胺对照品适量，精密称定，用溶剂溶解并制成每1mL中约含甲醇300 μg、乙醇500 μg、异丙醇8000 μg、乙腈41μg、二氯甲烷600μg、甲基叔丁基醚500 μg、乙酸乙酯500 μg、四氢呋喃72μg、三乙胺500μg 、N,N-二甲基甲酰胺88μg、正庚烷500μg的对照品储备液；
精密量取对照品贮备液2.0 mL，反应液0.1mL置于20 mL顶空瓶中，轧盖密封即得对照品溶液。在上述色谱条件和溶液配制条件下继续色谱柱筛选。
结果显示：使用与实施例相同色谱柱试验，待测的十一个组分（甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、三乙胺、正庚烷、N,N-二甲基甲酰胺）完全分离，满足色谱定量要求。
对比例5
与实施例1的区别仅在于：对色谱条件进行持续优化，最终选择：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的石英毛细管柱；升温程序：初始温度为40℃，保持5min，以8℃/min升温至120℃，保持10min，以20℃/min升温至200℃，保持5min。进样口温度:200℃；FID检测器温度：250℃；色谱柱流速：2.5 mL/min；氢气流量：30mL/min；空气流量：300 mL/min；尾吹气（N2）流量：25 mL/min；分流比：15：1；定量环体积：1 mL；顶空平衡温度：90℃；传输线温度110℃；定量环温度105℃；顶空平衡时间45 min；进样持续时间0.5min。
结果显示：通过各优化条件胺类溶剂含量检出结果对比试验，各溶剂的分离情况，峰型，检出结果等综合考虑，初步确定待研究即实施例1方法。
综上所述，本发明提供一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法，建立一套操作简单，定量准确并且实用的方法，以测定酸性底物中胺类溶剂含量的气相分析方法，特别是酸性底物2,5-dioxopyrrolidin-1-yl (6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate。主要具备以下优点：
（1）本发明实施例所提供的方法专属性强，胺类溶剂具有良好的相关性，灵敏度高，重复性好，能够准确快速的测定待测底物中胺类溶剂的含量。特别用于2,5-dioxopyrrolidin-1-yl (6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate中的胺类溶剂的定量分析时，本发明的方法可以使2,5-dioxopyrrolidin-1-yl (6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate的回收率达到97.5%以上，准确度高，保证了2,5-dioxopyrrolidin-1-yl (6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate的安全限度，从而更进一步保证了终产品司美格鲁肽的用药安全。
（2）经方法学研究，本发明所提供的检测方法中对于胺类溶剂的检测灵敏度可达0.0002%，远低于2,5-dioxopyrrolidin-1-yl (6S,12S)-12-(3-(tert-butoxy)-3-oxopropyl)-2,2,9,9-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxo-6-((1-trityl-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3-oxa-5,8,11,14-tetraazahexadecan-16-oate中的胺类溶剂0.5%的限度要求。本发明所提供的检测方法检测胺类溶剂的线性相关系数可达0.9998，线性关系良好。
（3）本发明还可同步测定合成多肽或者其余酸性底物中用到的其他试剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、正庚烷、N,N-二甲基甲酰胺实用性优异。
（4）检验维护成本低，操作简便，无需配备价格高昂和成本较高的衍生化试剂；使用常规试剂二甲基亚砜、氨水即可完成实验，无需使用丙酮等易制毒试剂。
需要说明的是，本发明所提供的检测方法中的胺类溶剂以胺类溶剂做示例性说明，其限度参考于ICH Q3C（R8）残留溶剂指导原则毒理学数据。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种酸性底物中胺类溶剂的检测方法，其特征在于，包括：
将酸性底物与有机溶媒和碱性反应液混合得到供试品溶液；
将胺类溶剂对照品、所述有机溶媒和所述碱性反应液混合得到对照品储备溶液；
采用气相色谱法对所述供试品溶液和所述对照品储备溶液进行检测，利用外标一点法计算所述酸性底物中胺类溶剂的含量；
其中，所述碱性反应液选自氨水和氢氧化钠溶液中的至少一种；
所述酸性底物为2，5-二氧代吡咯烷-1-基（6S，12S）-12-（3-（叔丁氧基）-3-氧代丙基)-2,2,9,9,9-四甲基-4，7，10，13-四氧代-6-（（1-三丁基-1H-咪唑-4-基）甲基）-3-氧杂-5，8，11，14-四氮杂十六烷-16-酸酯；所述胺类溶剂选自三乙胺、N-甲基吗啉和N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；
按质量分数计，所采用的色谱柱的固定相包括：氰丙基苯基5%-7%和二甲基聚硅氧烷93%-95%；采用Agilent8860气相色谱仪进行检测；
控制进样口温度为180℃-240℃，FID检测器温度为220℃-270℃；
控制色谱柱流速为2.0mL/min-3.5mL/min，氢气流量为30mL/min-50mL/min；空气流量为300mL/min-500mL/min，尾吹气流量为25mL/min-50mL/min；
定量环体积为0.5mL-2mL，顶空平衡温度为70℃-90℃，传输线温度为80℃-120℃，定量环温度85℃-120℃，顶空平衡时间为15min-50min，进样持续时间为0.1min-1.0min；
测试过程中的升温程序如下：控制初始温度为30℃-60℃，保持1min-18min，然后控制以5℃/min-25℃/min的升温速率升温至110℃-130℃，保持3min-10min，再以10℃/min-20℃/min的升温速率升温至190℃-210℃，保持3min-15min。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述有机溶媒选自二甲基亚砜、N-N二甲基乙酰胺和异丙醇中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，在所述供试品溶液中，所述酸性底物的浓度为50mg/mL-200mg/mL。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，每0.2g所述酸性底物对应碱性反应液的用量为0.01mL-0.50mL；
经所述碱性反应液处理之后，所述供试品溶液的pH值为7.5-8.0；
所述供试品溶液的制备过程包括：先将所述酸性底物和部分所述有机溶媒混合，再与所述碱性反应液混合，然后再与剩余所述有机溶媒混合；
采用外标一点法计算所述酸性底物中胺类溶剂的含量，具体公式如下：
式中：
Ai表示供试品溶液色图谱中溶剂i的峰面积；
As表示对照品溶液色图谱中溶剂i的峰面积；
ms表示对照品中溶剂i的称样量，mg；
Vs表示对照品溶液稀释体积，mL；
m供表示供试品称样量，mg；
V供表示供试品溶液稀释体积，mL；
Pi表示溶剂i对照品的含量，%。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，在所述对照品储备溶液中，胺类溶剂对照品的浓度为0.20mg/mL-1.00mg/mL。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，
采用顶空进样器进行加热，从而使所述有机溶媒悬浮于顶空瓶上端；
采用分流进样的方式时，控制分流进样比为（5-50）:1。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，控制进样口温度为190℃-210℃，FID检测器温度为240℃-260℃；
控制色谱柱流速为2.3mL/min-2.7mL/min，氢气流量为30mL/min-35mL/min；空气流量为300mL/min-350mL/min，尾吹气流量为25mL/min-30mL/min；
定量环体积为1.0mL，顶空平衡温度为85℃-90℃，传输线温度为105℃-115℃，定量环温度100℃-110℃，顶空平衡时间为40min-50min，进样持续时间为0.3min-0.7min。
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