CN113444051A - 一种苯甲酸阿格列汀杂质及其制备方法和检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀杂质及其制备方法和检测方法，属于药品质量控制领域。该杂质的结构式如式I所示。本发明还提供了该杂质的制备方法。本申请制备的杂质I纯度为97.2％，符合国家药典和中国药典有关杂质对照品的质量要求。同时，本发明提供了杂质I的检测方法，能准确、有效的从苯甲酸阿格列汀中检测出杂质I以及其含量。本发明制备工艺简单、稳定，重复性好，可制备得到苯甲酸阿格列汀中杂质I的对照品，用于苯甲酸阿格列汀质量控制，具有良好的应用前景。
Figure DDA0003139598330000011

Description

一种苯甲酸阿格列汀杂质及其制备方法和检测方法
技术领域
本发明属于药品质量控制领域，具体涉及一种苯甲酸阿格列汀杂质及其制备方法和检测方法。
背景技术
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)是由日本Takeda公司研发的一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。2010年4月，苯甲酸阿格列汀在日本被批准用于治疗Ⅱ型糖尿病，商品名Nesina。2013年获批进入中国市场，商品名“尼欣那”。
苯甲酸阿格列汀对于2型糖尿病病人耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响，在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例，也没有病人因不良反应而中途退出。
苯甲酸阿格列汀的化学名为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈苯甲酸盐，结构式如下：
Figure BDA0003139598310000011
WO2005095381A1报道了苯甲酸阿格列汀的合成方法：以3-甲基-6-氯尿嘧啶(化合物1)为起始物料，先与2-溴甲基苯腈(化合物2)反应，得到2-(6-氯-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧-1-基甲基)-苄腈(化合物3)，再与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐反应，得到(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈(化合物4)，最后与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀。
Figure BDA0003139598310000012
然而在苯甲酸阿格列汀的合成过程中，会产生一些杂质。杂质研究是新药开发过程中的重要内容，直接涉及到药品的安全有效性，影响药品质量。杂质在药物中的存在可导致不良反应增加，甚至对患者产生严重后果。国际国内药典均对药品杂质的含量规定了严格的限度。因此，制备潜在药物杂质，建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度，对确保药物质量起到至关重要的作用。
但是，目前对于苯甲酸阿格列汀合成过程中产生的杂质未见公开文献或专利报道，也没有杂质的对照品，因此无法在合成苯甲酸阿格列汀原料药的工艺路线中准确控制杂质的含量，给苯甲酸阿格列汀带来安全隐患。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀杂质及其制备方法和检测方法。
本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀杂质，所述杂质的结构式如式I所示：
Figure BDA0003139598310000021
本发明还提供了一种前述的苯甲酸阿格列汀杂质的制备方法，它包括如下步骤：
Figure BDA0003139598310000022
将化合物1、化合物2在碱的作用下反应而得。
进一步地，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:(2～5)；
和/或，所述化合物1与碱的摩尔比为1：(1～5)。
进一步地，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:2.2；
和/或，所述化合物1与碱的摩尔比为1：2.5。
进一步地，所述反应在溶剂中反应；所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；
和/或，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙烯二胺、吡啶或叔丁胺；
和/或，所述反应温度为40～100℃，反应时间为3-8小时。
进一步地，所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮；
和/或，所述碱为三乙胺；
和/或，所述反应温度为80℃，反应时间为4.5小时。
本发明还提供了式I所示的苯甲酸阿格列汀杂质作为对照品在检测苯甲酸阿格列汀中式I所示的杂质及其含量中的用途；
Figure BDA0003139598310000031
本发明还提供了一种苯甲酸阿格列汀杂质的检测方法，所述杂质为式I所示的杂质，检测方法是高效液相色谱法检测，具体步骤如下：
(1)制备供试品溶液，取待测苯甲酸阿格列汀，溶解，即得；
(2)制备对照品溶液，取式I所示的杂质对照品，溶解，即得；
(3)分别吸取供试品溶液和对照品溶液注入高效液相色谱仪检测，色谱条件为：
色谱柱为Agilent eclipse C18，流动相A为浓度为0.1％的三氟乙酸水溶液，流动相B为浓度为0.1％的三氟乙酸(TFA)乙腈溶液；
Figure BDA0003139598310000032
进一步地，
步骤(1)中，所述供试品溶液中，待测苯甲酸阿格列汀的浓度为1.0mg/mL；
和/或，步骤(1)中，所述溶解待测苯甲酸阿格列汀的溶剂为由体积比50:50的乙腈和水组成稀释剂；
和/或，步骤(2)中，所述对照品溶液中，式I所示的杂质对照品的浓度为1.0mg/mL；
和/或，步骤(2)中，所述溶解杂质对照品溶剂为由体积比50:50的乙腈和水组成稀释剂；
和/或，步骤(3)中，所述高效液相色谱仪检测时，检测波长为230nm；和/或，流速为1.0ml/min；和/或，柱温为40℃；和/或，进样量为10μl。
进一步地，所述高效液相色谱仪检测时，流动相洗脱程序为梯度洗脱程序，梯度洗脱程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流速(ml/min)
0.0 95 5 1.0
10.0 40 60 1.0
15.0 0 100 1.0
18.0 0 100 1.0
18.1 95 5 1.0
25.0 95 5 1.0
。
本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀制备过程中产生的杂质I，并提供了该杂质的制备方法。本申请制备的杂质I纯度为97.2％，符合国家药典和中国药典有关杂质对照品的质量要求。同时，本发明提供了杂质I的检测方法，能准确、有效的从苯甲酸阿格列汀中检测出杂质I以及其含量。本发明制备工艺简单、稳定，重复性好，可制备得到苯甲酸阿格列汀中杂质I的对照品，用于苯甲酸阿格列汀质量控制，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明苯甲酸阿格列汀杂质(杂质I)的1H-NMR图谱。
图2为本发明苯甲酸阿格列汀杂质(杂质I)的LCMS图谱。
图3为苯甲酸阿格列汀和杂质I的出峰位置。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明苯甲酸阿格列汀杂质(杂质I)的合成路线如下：
Figure BDA0003139598310000051
6-氯-3-甲基尿嘧啶(化合物1)与2-氰基溴苄(化合物2)在碱的作用下，得到杂质I。
化合物1与化合物2的摩尔比为1:(2～5)。
碱：三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙烯二胺、吡啶或叔丁胺；
反应溶剂：N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；
反应温度：40～100℃；
反应时间：3～8h。
实施例1、本发明苯甲酸阿格列汀杂质(杂质I)的合成
将6-氯-3-甲基尿嘧啶(3.2g，0.02mol)、2-氰基溴苄(8.6g，0.044mol)、三乙胺(5.06g，0.05mol)和N-甲基吡咯烷酮(20ml)加入到反应瓶中，加热至80℃反应4.5h。降温至室温，加入30ml水，过滤，得粗品。加入20ml异丙醇，室温搅拌打浆1h，过滤，烘干，得到杂质I(6.8g)，收率87％，纯度为97.2％。杂质I的数据表征图谱如图1和图2所示，数据表征结果分析如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ3.436(3H,s),4.151(2H,s),5.568(2H,s),7.249-7.334(3H,m),7.411-7.449(1H,m),7.480-7.522(1H,m),7.584-7.636(2H,m),7.693-7.715(1H,m).
LCMS：m/z 391.1[M+H]+
Figure BDA0003139598310000061
实施例2、本发明制备的杂质I作为对照品对苯甲酸阿格列汀药品进行质量控制研究
利用实施例1制备得到的苯甲酸阿格列汀杂质(杂质I)作为对照品，对苯甲酸阿格列汀药品进行质量控制研究。
苯甲酸阿格列汀药品按照WO2005095381A1中所述方法制备而得。
本发明苯甲酸阿格列汀杂质的HPLC检测条件如表1所示：
表1.本发明苯甲酸阿格列汀杂质的HPLC检测条件
Figure BDA0003139598310000062
一、苯甲酸阿格列汀和杂质I的区分
具体检测方法如下：
(1)稀释剂的制备：稀释剂由体积比50:50的乙腈和水组成。
(2)系统适用性溶液的制备：取苯甲酸阿格列汀药品和本发明实施例1制备得到的杂质I适量，精密称定，加稀释剂超声溶解并稀释制成每1ml中分别含1.0mg苯甲酸阿格列汀药品和0.1mg杂质I的溶液，作为系统适用性溶液。
(3)色谱条件
以Agilent eclipse C18(4.6×100mm，3.5μm)为色谱柱，以浓度为0.1％的三氟乙酸(TFA)水溶液为流动相A，以浓度为0.1％的三氟乙酸(TFA)乙腈溶液为流动相B。流速为1.0ml/min，柱温为40℃，检测波长为230nm，进样量为10μL，进样浓度1.0mg/mL。洗脱梯度条件如表2所示：
表2.洗脱梯度条件
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流速(ml/min)
0.0 95 5 1.0
10.0 40 60 1.0
15.0 0 100 1.0
18.0 0 100 1.0
18.1 95 5 1.0
25.0 95 5 1.0
(4)测定
精密量取稀释剂、系统适用性溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)进行检测。记录色谱图(见图3)。
由图3可知：系统适用性溶液色谱图中除了苯甲酸阿格列汀中的苯甲酸和阿格列汀的特征峰，还出现了杂质I的特征峰，阿格列汀出峰时间7.179分钟，杂质I出峰时间12.114分钟，二者出峰时间有明显差距，在谱图中容易区分辨别。说明上述高效液相色谱法可用于区别苯甲酸阿格列汀和杂质I。
二、检测苯甲酸阿格列汀中杂质I的方法
具体检测方法如下：
(1)稀释剂的制备：稀释剂由体积比50:50的乙腈和水组成。
(2)供试品溶液的制备：取苯甲酸阿格列汀药品适量，精密称定，加稀释剂超声溶解并稀释制成每1ml中含1.0mg苯甲酸阿格列汀的溶液，作为供试品溶液。
(3)对照品溶液的制备：取本发明实施例1制备得到的杂质I适量，精密称定，加稀释剂超声溶解并稀释制成每1ml中含1.0mg杂质I的溶液，作为对照品溶液。
(4)色谱条件：同“一、苯甲酸阿格列汀和杂质I的区分”中的“(3)色谱条件”。
(5)测定
精密量取稀释剂、供试品溶液、对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，按照高效液相色谱法(中国药典2020版四部通则0512)进行检测。
经过检测，发现苯甲酸阿格列汀药品中含有本发明制备的杂质I。
上述实验表明：以本发明制备得到的杂质I为标准品，利用本发明的检测方法，能够检测苯甲酸阿格列汀中杂质I及其含量。
综上，本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀制备过程中产生的杂质I，并提供了该杂质的制备方法。本申请制备的杂质I纯度为97.2％，符合国家药典和中国药典有关杂质对照品的质量要求。同时，本发明提供了杂质I的检测方法，能准确、有效的从苯甲酸阿格列汀中检测出杂质I以及其含量。本发明制备工艺简单、稳定，重复性好，可制备得到苯甲酸阿格列汀中杂质I的对照品，用于苯甲酸阿格列汀质量控制，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.一种苯甲酸阿格列汀杂质，其特征在于：所述杂质的结构式如式I所示：
Figure FDA0003139598300000011
2.一种权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀杂质的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
Figure FDA0003139598300000012
将化合物1、化合物2在碱的作用下反应而得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:(2～5)；
和/或，所述化合物1与碱的摩尔比为1：(1～5)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述化合物1与化合物2的摩尔比为1:2.2；
和/或，所述化合物1与碱的摩尔比为1：2.5。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述反应在溶剂中反应；所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环；
和/或，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、三乙烯二胺、吡啶或叔丁胺；
和/或，所述反应温度为40～100℃，反应时间为3-8小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂为N-甲基吡咯烷酮；
和/或，所述碱为三乙胺；
和/或，所述反应温度为80℃，反应时间为4.5小时。
7.式I所示的苯甲酸阿格列汀杂质作为对照品在检测苯甲酸阿格列汀中式I所示的杂质及其含量中的用途；
Figure FDA0003139598300000021
8.一种苯甲酸阿格列汀杂质的检测方法，其特征在于：所述杂质为式I所示的杂质，检测方法是高效液相色谱法检测，具体步骤如下：
(1)制备供试品溶液，取待测苯甲酸阿格列汀，溶解，即得；
(2)制备对照品溶液，取式I所示的杂质对照品，溶解，即得；
(3)分别吸取供试品溶液和对照品溶液注入高效液相色谱仪检测，色谱条件为：
色谱柱为Agilent eclipse C18，流动相A为浓度为0.1％的三氟乙酸水溶液，流动相B为浓度为0.1％的三氟乙酸(TFA)乙腈溶液；
Figure FDA0003139598300000022
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于：
步骤(1)中，所述供试品溶液中，待测苯甲酸阿格列汀的浓度为1.0mg/mL；
和/或，步骤(1)中，所述溶解待测苯甲酸阿格列汀的溶剂为由体积比50:50的乙腈和水组成稀释剂；
和/或，步骤(2)中，所述对照品溶液中，式I所示的杂质对照品的浓度为1.0mg/mL；
和/或，步骤(2)中，所述溶解杂质对照品溶剂为由体积比50:50的乙腈和水组成稀释剂；
和/或，步骤(3)中，所述高效液相色谱仪检测时，检测波长为230nm；和/或，流速为1.0ml/min；和/或，柱温为40℃；和/或，进样量为10μl。
10.根据权利要求9所述的检测方法，其特征在于：所述高效液相色谱仪检测时，流动相洗脱程序为梯度洗脱程序，梯度洗脱程序如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 流速(ml/min) 0.0 95 5 1.0 10.0 40 60 1.0 15.0 0 100 1.0 18.0 0 100 1.0 18.1 95 5 1.0 25.0 95 5 1.0
。
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