CN101981008B - 5,6-二芳基-吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法和其作为硬骨鱼紧张肽ⅱ受体拮抗剂的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中X、Y、A、B、W、Z、p、R1、R2和R3如说明书中所定义。本发明还涉及所述化合物的制备方法和所述化合物的治疗用途。

Description

5,6-二芳基-吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制备方法和其作为硬骨鱼紧张肽Ⅱ受体拮抗剂的治疗用途
技术领域
本发明涉及5，6-二芳基-吡啶-2-甲酰胺、其制备方法和其作为硬骨鱼紧张肽(urotensin)II受体拮抗剂的治疗用途。 
背景技术
硬骨鱼紧张肽II是由11个氨基酸形成的环肽，且被认为是迄今最强效的血管收缩剂之一(Ames等人，1999，Nature 401，282-286)。其生物活性通过与G蛋白偶联的具有7个结构域的跨膜受体即GPR14的活化来介导，该受体被基础和临床药理学国际联合会(International Union of Basic and Clinical Pharmacology，IUPHAR)称为UT(硬骨鱼紧张肽II受体)。硬骨鱼紧张肽II受体的活化导致细胞内钙的动员(mobilization)。硬骨鱼紧张肽II及其受体在心血管系统中及在肾和脑水平和在内分泌系统中高度表达(Richards和Charles，2004，Peptides 25，1795-1802)。对于分离的血管，人硬骨鱼紧张肽II引起血管收缩，其强度作为所涉及的区域和所涉及的物种的函数而变化(Douglas等人，2000，Br.J.Phamacol.131，1262-1274)。将硬骨鱼紧张肽II给药于麻醉的灵长类动物，这诱导了外周血管阻力的增加及心脏收缩力和心率的降低，其在高剂量时可导致动物心血管崩溃且最终导致动物死亡(Ames等人，1999，Nature 401，282-286)。此外，硬骨鱼紧张肽II刺激血管平滑肌细胞的增殖，且与5-羟色胺和氧化LDL(低密度脂蛋白)的促有丝分裂活性具有协同作用(Watanabe等人，2001，Circulation 104；16-18)。对于培养的心肌细胞，硬骨鱼紧张肽II诱导了细胞的肥大和细胞外基质合成的增加(Tzanidis A.等人，2003，Circ.Res.93，246-253)。 
据报道硬骨鱼紧张肽II的血浆水平和尿水平在人类的某些心血管病变、肾脏病变和代谢病变中是增加的。这些病变包括高动脉压、心功能不全、肾功能不全、糖尿病和肝硬化(Richards and Charles，2004，Peptides 25，1795-1802和Doggrell，2004，Expert Opin Investig Drugs 13，479-487)。 
也已描述了硬骨鱼紧张肽II的中枢作用(Matsumoto Y.等人，Neurosci.Lett.，2004，358，99)。 
最后，已表明一些肿瘤细胞系过度表达硬骨鱼紧张肽II受体(TakahashiK.等人，Peptides，2003，24，301)。 
硬骨鱼紧张肽II受体拮抗剂可用于治疗充血性心功能不全(congestive cardiac insufficiency)、心肌缺血(cardiac ischemia)、心肌梗塞(myocardial infarction)、心脏肥大和纤维化(cardiac hypertrophy and fibrosis)、冠心病(coronary disease)和动脉粥样硬化(atherosclerosis)、全身性动脉高血压和肺动脉高血压(systemic and pulmonary arterial hypertension)、门静脉高血压(portal hypertension)和肝纤维化(hepatic fibrosis)、血管成形术后的再狭窄(post-angioplasty restenosis)、糖尿病和/或高血压所引起的急性和慢性肾功能不全(acute and chronic renal insufficiency of diabetic and/or hypertensive origin)、糖尿病(diabetes)、血管炎症(vascular inflammation)和动脉瘤(aneurism)。此外，硬骨鱼紧张肽II受体拮抗剂可用于治疗中枢神经系统障碍(central nervous system disorder)，包括神经变性疾病(neurodegenerative disease)、中风(stroke)、应激(stress)、焦虑(anxiety)、攻击性(aggressiveness)、抑郁(depression)、精神分裂症(schizophrenia)、呕吐(vomiting)和睡眠障碍(sleep disorder)。最后，硬骨鱼紧张肽II受体拮抗剂也可用于治疗一些癌症。 
发明内容
本发明化合物具有式(I)： 
Figure BPA00001232181200021
其中 
X和Y彼此独立表示氮原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子或(C1-C4)烷基或烷氧基； 
A表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有选自以下的一个 或多个基团：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、任选取代有(C1-C4)烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的(C1-C4)烷氧基或氰基； 
W表示卤素原子或卤代烷基； 
Z表示(C1-C4)亚烷基，其任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素原子、(C1-C4)烷基、羟基和(C1-C4)烷氧基； 
B表示基团-NR4R5，其中R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基； 
R1和R2表示： 
·R1表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基， 
·或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成单环系统或多环系统，所述单环系统或多环系统选自(C3-C8)环烷基、桥接的二环基团或桥接的四环基团，所述系统可取代有一个或多个羟基； 
R3表示： 
·基团C(O)R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任选取代有(C1-C4)烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷基磺酰基或卤代烷基， 
·或基团CH2XR8，其中 
-X表示氧原子且R8表示氢原子或(C1-C4)烷基， 
-或X表示NH基团且R8表示(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷基羧基或(C1-C4)烷基磺酰基， 
·或氰基(CN)； 
p表示等于0或1的整数。 
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此，它们可按对映异构体形式或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)形成了本发明一部分。 
式(I)化合物可按碱形式存在或与酸或碱(尤其是药用酸或药用碱)成盐。这样的加成盐形成了本发明一部分。 
这些盐有利地用药用酸制备，但可例如用于对式(I)化合物进行纯化或分离的其它酸的盐也形成了本发明一部分。 
式(I)化合物也可按水合物形式或溶剂化物形式存在，即按与一个或多个水分子或一个或多个溶剂分子缔合(associations)或结合(combinations)的形式存在。这样的水合物和溶剂化物也形成了本发明一部分。 
在本发明所述化合物中，可提及具有式(I)的第一组化合物，其中 
X和Y彼此独立表示氮原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子； 
A表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、任选取代有(C1-C4)烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的(C1-C4)烷氧基； 
W表示卤素原子； 
Z表示(C1-C4)亚烷基； 
B表示基团-NR4R5，其中R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基， 
R1和R2表示： 
·R1表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基， 
·或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成单环系统或多环系统，所述单环系统或多环系统选自(C3-C8)环烷基或桥接的四环基团，所述系统可取代有一个或多个羟基； 
R3表示： 
·基团C(O)R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任选取代有(C1-C4)烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷基磺酰基或卤代烷基， 
·或基团CH2XR8，其中X表示氧原子且R8表示氢原子或(C1-C4)烷基， 
·或氰基(CN)； 
p表示等于0或1的整数。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第二组化合物，其如下定义： 
X和Y彼此独立表示氮原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子； 
和/或 
A表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、任选取代有(C1-C4)烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的(C1-C4)烷氧基； 
和/或 
W表示卤素原子； 
和/或 
Z表示(C1-C4)亚烷基； 
和/或 
B表示基团-NR4R5，其中R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基， 
和/或 
R1和R2表示： 
·R1表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基， 
·或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成单环系统或多环系统，所述单环系统或多环系统选自(C3-C8)环烷基或桥接的四环基团，所述系统可取代有一个或多个羟基； 
和/或 
R3表示： 
·基团C(O)R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任选取代有(C1-C4)烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷基磺酰基或卤代烷基， 
·或基团CH2XR8，其中X表示氧原子且R8表示氢原子或(C1-C4)烷基， 
和/或 
p表示等于0或1的整数。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第三组化合物，其如下定义： 
X和Y彼此独立表示氮原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子； 
和/或 
A表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、任选取代有(C1-C4)烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的(C1-C4)烷氧基； 
和/或 
W表示卤素原子； 
和/或 
Z表示(C 1-C4)亚烷基； 
如/或 
B表示基团-NR4R5，其中R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基， 
和/或 
R1和R2表示： 
·R1表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基， 
·或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成单环系统或多环系统，所述单环系统或多环系统选自(C3-C8)环烷基或桥接的四环基团，所述系统可取代有一个或多个羟基； 
和/或 
R3表示： 
·基团C(O)R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任选取代有(C1-C4)烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷基磺酰基或卤代烷基， 
·或基团CH2XR8，其中X表示氧原子且R8表示氢原子或(C1-C4)烷基， 
·或氰基(CN)； 
和/或 
p表示等于0或1的整数。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第四组化合物，其中X和Y彼此独立表示氮原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第五组化合物，其中A表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、任选取代有(C1-C4)烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基的(C1-C4)烷氧基。 
第五组中的芳基和杂芳基可选自苯基、胡椒基、吡啶基或吡唑基，所述基团任选通过氮原子与包含X和Y的母核连接。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第六组化合物，其中W表示卤素原子。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第七组化合物，其中Z表示(C1-C4)亚烷基。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第八组化合物，其中B表示基团-NR4R5，其中R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第九组化合物，其中R1表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第十组化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成单环系统或多环系统，所述单环系统或 多环系统选自(C3-C8)环烷基或桥接的四环基团，所述系统可取代有一个或多个羟基。 
第十组中的所述桥接的四环基团可为金刚烷基。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第十一组化合物，其中R3表示基团C(O)R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任选取代有(C1-C4)烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷基磺酰基或卤代烷基。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第十二组化合物，其中R3表示基团CH2XR8，其中X表示氧原子且R8表示氢原子或(C1-C4)烷基。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第十三组化合物，其中p表示等于0的整数。 
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及第十四组化合物，其中p表示等于1的整数。 
所有组或亚组可彼此独立组合使用以得到本发明化合物。 
在作为本发明主题的对应于化合物的组组合中，可提及对应于化合物的第一组合，其中 
X表示氮原子且Y表示原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子； 
A表示芳基，所述芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷氧基和卤代烷氧基，或A表示杂芳基，所述杂芳基任选取代有选自卤素原子和(C1-C4)烷基的一个或多个基团； 
W表示卤素原子， 
Z表示(C1-C4)亚烷基； 
B表示基团-NR4R5，其中R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基， 
R1和R2表示： 
·R1表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基， 
·或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，所述(C3-C8)环烷基任选取代有一个或多个羟基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成金刚烷基； 
R3表示： 
·基团C(O)R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任选 取代有(C1-C4)烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6表示氢原子且R7表示(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷基磺酰基或卤代烷基， 
·或基团CH2XR8，其中X表示氧原子且R8表示氢原子或(C1-C4)烷基； 
p表示等于0或1的整数。
在作为本发明主题的对应于化合物的组组合中，可提及对应于化合物的第二组合，其中 
X表示氮原子且Y表示氮原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子； 
A表示芳基，所述芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素原子、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，或A表示杂芳基，所述杂芳基任选取代有一个或多个卤素原子或一个或多个(C1-C4)烷基； 
W表示卤素原子， 
Z表示(C1-C4)亚烷基； 
B表示基团-NR4R5，其中R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基， 
R1和R2表示： 
·R1表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基， 
·或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基或金刚烷基； 
R3表示： 
·基团C(O)R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任选取代有(C1-C4)烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6表示氢原子且R7表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基或(C1-C4)烷基磺酰基， 
·或基团-CH2XR8，其中X表示氧原子且R8表示氢原子； 
p表示等于0或1的整数。 
在作为本发明主题的对应于化合物的组组合中，可提及对应于化合物的第三组合，其中 
X表示氮原子且Y表示链-CR4-，其中R4表示氢原子； 
A表示芳基，所述芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素原子、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，或A表示杂芳基，所述杂芳基任选取代有一个或多个卤素原子； 
W表示卤素原子， 
Z表示(C1-C4)亚烷基； 
B表示基团-NR4R5，其中R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基， 
R1和R2表示： 
·R1表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基，R1和R2所连接的碳原子为(S)绝对构型， 
·或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基； 
R3表示： 
·基团C(O)R5，其中R5表示(C1-C4)烷氧基，所述(C1-C4)烷氧基任选取代有(C1-C4)烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6表示氢原子且R7表示氢原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷基磺酰基或卤代烷基， 
·或基团-CH2XR8，其中X表示氧原子且R8表示氢原子或(C1-C4)烷基； 
p表示等于1的整数。 
在本发明上下文中，除非在文中另有说明，使用下述定义： 
-卤素原子：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子； 
-烷基：包含1至5个碳原子的饱和脂族基团，其是直链的，或当烷基链包含至少三个碳原子时，其可以是直链、支链或部分环化的。可提及的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和环丙基亚甲基； 
-亚烷基：二价的如上定义的烷基。可提及的实例包括亚甲基、亚丙基、亚丁基、亚乙基(-CH2-CH2-)或2-甲基亚丙基； 
-环烷基：饱和的环状基团，其包含3至8个碳原子且是环状的。可提及的实例包括环丙基、环戊基和环己基； 
-桥接的多环基团：包含二至四个饱和环的具有7至10个碳原子的多环系统，所述多环系统中的相邻碳连接在一起且同时属于至少两个环，例如桥接的二环基团或桥接的四环基团诸如金刚烷基； 
-芳基：包含5或6个碳原子的单环芳族基团，例如苯基，该环可与部分饱和的含有5或6个原子(包括一个或两个杂原子诸如氧原子)的杂环基团稠合，例如与二氧杂环戊烯基稠合以形成胡椒基； 
-杂芳基：包含5或6个原子的环状芳族基团，所述5或6个原子包括一个或多个杂原子诸如氮原子。可提及的杂芳基的实例包括吡啶基和吡唑基； 
-亚环烷基：二价的如上定义的环烷基； 
-卤代烷基：如上定义的烷基，所述烷基中的一个或多个氢原子被卤素原子代替。可提及的实例包括三氟甲基和二氟甲基； 
-卤代烷氧基：具有式-O-卤代烷基的基团，其中卤代烷基如上定义。可提及的实例为-O-CHF2； 
-烷氧基：具有式-O-烷基的基团，其中烷基如上定义。 
在作为本发明主题的化合物中，可特别提及下述化合物： 
1.1-{[(3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯； 
2.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(4-羟基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
3.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-羟基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
4.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
5.1-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯； 
6.1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[5-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯； 
7.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-环丙基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
8.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-异丙氧基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
9.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-丙氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
10.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-乙氧基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
11.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
12.1-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-氟-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯； 
13.1-{[(2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-3，5-二甲基-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯； 
14-1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(3-羟基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
15.1-{[(2-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2’-甲基-3，3’-联吡啶-6-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯； 
16.1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[5-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯； 
17.1-{[(6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-[2-(二氟甲基)-5-甲基苯基]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯； 
18.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
19.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}5-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
20.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4-二甲基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
21.1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-乙氧基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯； 
22.(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-甲基戊酸甲酯； 
23.(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4-二甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯； 
24.(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-乙氧基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯； 
25.(3S)-3-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-氟-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}-4，4-二甲基戊酸甲酯； 
26.2-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金刚烷-2-羧酸甲酯； 
27.(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸2-甲氧基乙基酯； 
28.(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡 啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯； 
29.(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸乙酯； 
30.(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸异丙酯； 
31.(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯； 
32.N-[(1S)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-2，2-二甲基丙基]-6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺； 
33.6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-{(1S)-2，2-二甲基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]丙基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺； 
34.6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺； 
35.6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-1-{2-[(1，1，1-三氟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-2，2-二甲基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺； 
36.6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-1-{2-[环丙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2，2-二甲基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺； 
37.6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-1-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺； 
38.6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-1-(2-甲氧基乙基)-2，2-二甲基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺； 
39.6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(2S)-1-氰基-3，3-二甲基丁-2-基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺； 
40.顺式-1-{[(3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}-4-羟基环己烷羧酸甲酯； 
41.顺式-1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4-二甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯； 
42.-顺式-1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯； 
43.顺式-1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-乙氧基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯； 
44.顺式-1-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}-4-羟基环己烷羧酸甲酯。 
应该注意的是，上述化合物根据IUPAC命名法使用ACD/Name软件10.0版(Advanced Chemistry Development，Inc.：Toronto ON，Canada，www.acdlabs.com，2006)来命名。 
在下文中，术语“保护基”(PG)表示这样的基团，其首先允许反应性官能团诸如羟基或氨基在合成中被保护，然后允许完整的反应性官能团在合成结束时恢复。保护基及保护和脱保护方法的实例参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，Greene等人，3rd Edition(John Wiley & Sons，Inc.，New York)。 
在下文中，术语“离去基”(T)表示这样的基团，其可通过断裂异裂键(heterolytic bond)伴有电子对丢失而容易地从分子中裂解。因此，该基团在例如亲核取代反应或有机金属偶联反应中可容易地被其它基团代替。这样的离去基为例如卤素或活化的羟基诸如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、乙酰基等。离去基的实例和制备它们的参考文献参见“Advances in Organic Chemistry”，J.March，3rd Edition，Wiley Interscience，p.310-316. 
根据本发明，式(I)化合物可按照以下在合成方案1中所示的方法来制备。 
肽偶联在酸(II)和式(III)胺之间进行，其条件是在偶联剂(诸如N-{(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基}-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(TBTU)或N-[3-(二甲基氨基)丙基-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)[带有或不带有N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu))]和有机碱(诸如N，N-二异丙基乙胺(DIEA))存在下且在极性非质子性溶剂(诸如乙腈或DMF)中，这可得到本发明式(I)化合物(步骤i)。式(III)胺根据本领域技术人员已知的方法来合成。 
当R3＝C(O)R5且R5表示(C1-C4)烷氧基时，式(I)化合物也可使用强无机碱(诸如氢氧化钠)在二元混合物(诸如水/甲醇)中保持在室温或加热至回流来进行皂化反应，酸化后得到式(IV)酸(步骤ii)。 
合成方案1： 
Figure BPA00001232181200141
在另一方法中，式(Ia)化合物，其对应于其中R3＝C(O)R5的式(I)化合物，可根据以下在合成方案2中所示的方法来制备。 
反应在酸(IV)和醇或胺R5H之间进行，其条件是在亚硫酰氯(SOCl2)或肽偶联剂(诸如TBTU或EDC·HCl/HONSu系统)和有机碱(诸如DIEA)存在下且在极性非质子性溶剂(诸如乙腈或DMF)中，这可得到本发明式(Ia)化合物(步骤i)。 
更具体地，式(Ib)化合物，其对应于其中R3＝-CH2XR8、X为氧原子且R8为氢原子的式(I)化合物，可如下制备：在还原剂(诸如甲硼烷/二甲基硫醚复合物)辅助下且在非质子性溶剂(诸如THF)中对酸(IV)进行还原(步骤ii)。 
合成方案2： 
Figure BPA00001232181200151
化合物(II)和(IV)可根据以下在合成方案3中所示的方法来制备。 
当在式(XIII)起始化合物中，X表示氮原子，Y表示碳原子(即就本发明式(I)化合物所定义的具有式-CR4-的基团)，或可选择地，X表示碳原子，Y表示氮原子，或可选择地，X和Y表示氮原子时，在步骤(i)中用钯(0)衍生物[诸如四(三苯基膦)钯(0)[Pd(PPh3)4]]或钯(II)衍生物[诸如[1，1’-二(环戊二烯基二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)[PdCl2(dppf)]]催化的苏楚基(Suzuki)型偶联反应可在式(XIII)化合物(其中Q＝OH或Br且T＝卤素原子(诸如溴原子或碘原子))和式(XI)硼酸(其中PG表示任选取代有一个或多个烷氧基的苄基)之间进行，其条件是在弱无机碱(诸如磷酸钾或K2CO3)存在下、在极性非质子性溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或1，4-二噁烷)中且在约95℃的温度。该反应可用苯氧基亲核试剂(XI)区域选择性地取代官能团T，从而得到化合物(X)。 
然后在步骤(ii)中将化合物(X)中的OH官能团转化为离去基，诸如使用三氟甲磺酸酐转化为三氟甲磺酸酯基团(OTf)，其条件是在碱(诸如三乙胺(TEA))存在下且在溶剂(诸如二氯甲烷(DCM))中，从而得到式(IX)化合物。 
由此得到的三氟甲磺酸酯基团在步骤(iii)中可通过其反应性经由有机 钯偶联反应而引入亲核试剂A： 
-在化合物(IX)和分别具有式A-B(OH)2或 
Figure BPA00001232181200161
的硼酸或硼酸酯之间进行苏楚基型偶联反应，其条件是在催化量的钯衍生物[诸如Pd(PPh3)4]存在下、在弱无机碱(诸如磷酸钾)存在下、在极性非质子性溶剂(诸如DMF)中且在90℃的温度； 
-或在化合物(IX)和芳基三丁基甲锡烷或杂芳基甲锡烷衍生物ASnBu3之间进行Stille型偶联反应，其条件是在催化量的碘化亚铜(CuI)、钯(II)衍生物[诸如PdCl2(dppf)]和极性非质子性溶剂(诸如1，4-二噁烷)存在下且在90℃的温度。 
由此得到化合物(VIII)。 
可选择地，颠倒的反应性可通过进行顺序的两个反应来实现：硼基化反应/Suzuki-Myaura反应(分别为步骤iv和步骤v)，其始于衍生物(IX)和芳基卤化物或杂芳基卤化物A-T(T表示卤素原子诸如溴原子或碘原子)。对中间体(XII)进行Suzuki-Myaura反应，其条件是在催化量的钯(0)衍生物[诸如Pd(PPh3)4]和弱无机碱(诸如碳酸钾)存在下、在二元溶剂混合物(诸如DME/水)中且在约80℃的温度。此外，衍生物(XII)中的二氧杂硼杂环戊基官能团由衍生物(IX)中的三氟甲磺酰基如下得到：使衍生物(IX)与4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)在催化量的钯(II)衍生物[诸如PdCl2(dppf)]和弱碱(诸如乙酸钾)存在下、在非质子性溶剂(诸如甲苯)中且在约110℃的温度反应。 
由此得到化合物(VIII)。 
式(VIII)化合物中的苯酚官能团的脱保护在DCM中用三溴化硼在-78℃进行、用三氟乙酸(TFA)在室温进行或用氯化氢在0℃进行(步骤(vi))，这得到式(VII)化合物。 
在步骤(vii)中可如下引入基团Z-B： 
-化合物(VII)用氯衍生物Cl-Z-B进行烷基化，其条件是在弱无机碱(诸如碳酸铯)存在下、在极性非质子性溶剂(诸如DMF)中且在80至100℃的温度(诸如90℃)， 
-或在化合物(VII)和具有式HO-Z-B的醇之间进行三信(Mitsunobu)反 应，其条件是在三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)和催化量的弱有机碱(诸如TEA)存在下、在0℃且在非质子性溶剂(诸如四氢呋喃(THF))中。 
然后在步骤(viii)中式(VI)化合物使用强无机碱(诸如氢氧化钾)在水/甲醇混合物中保持在室温或加热至回流来进行皂化反应，用强酸(诸如1N盐酸(HCl))酸化后得到化合物(II)。 
在本发明上下文中，术语“室温”表示20至25℃的温度。 
在化合物(II)和式(V)胺之间进行肽偶联反应(步骤(ix))，其条件是在偶联剂(诸如羰基二咪唑(CDI)、N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(TBTU)或EDC·HCl/HONSu系统)和有机碱(诸如DIEA)存在下、在极性非质子性溶剂(诸如DMF或N-甲基吡咯烷酮(NMP)或乙腈)中且在室温，得到式(IV)化合物。 
方案3
在方案1、2和3中，当没有描述起始化合物和试剂的制备方法时，起始化合物和试剂是商购得到的或是在文献中描述的，或可选择地，可根据本申请描述的方法或本领域的技术人员已知的方法来制备。 
根据本发明另一方面，本发明主题也包括式(II)化合物。这些化合物在式(I)化合物的合成中可用作中间体。 
以下实施例描述了本发明一些化合物的制备。这些实施例不是限制性的，而是仅用于示例性地说明本发明。以实施例形式提供的化合物的编号是指在下表中给出的那些编号，所述表格示出了本发明一些化合物的化学结构和物理性质。 
使用下述缩写和经验化学式： 
EtOAc    乙酸乙酯 
AcOH       乙酸 
BSA        N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺 
CDI        羰基二咪唑 
CuI        碘化亚铜 
DCM        二氯甲烷 
DIBAL-H    氢化二异丁基铝 
DIAD       偶氮二羧酸二异丙酯 
DIEA       N，N-二异丙基乙胺 
DMAP       4-二甲基氨基吡啶 
DME        二甲氧基乙烷 
DMF        二甲基甲酰胺 
DMSO       二甲基亚砜 
EDC·HCl   N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐 
EtOH       乙醇 
h          小时 
min        分钟 
HCl        盐酸 
K2CO3      碳酸钾 
KOAc       乙酸钾 
KOH        氢氧化钾 
K3PO4      磷酸钾 
Na2CO3     碳酸钠 
NH4Cl      氯化铵 
NaHCO3     碳酸氢钠 
Na2SO4     硫酸钠 
NMP        N-甲基吡咯烷酮 
PdCl2(dppf)[1，1’-二(环戊二烯基二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) 
Pd(PPh3)4  四(三苯基膦)钯(0) 
Pd2(dba)3  三(二亚苄基丙酮)二钯(0) 
TBTU       N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基 
           甲铵四氟硼酸盐 
TEA    三乙胺 
TFA    三氟乙酸 
THF    四氢呋喃 
R.T.   室温 
质谱在下述LC/MS偶联条件下得到： 
色谱柱：Kromasil 50×2.1mm 6.5μm 
洗脱剂：A＝CH3CN/TFA(1000/0.5) 
B＝H2O/CH3CN/TFA(1000/30/0.5) 
梯度： 
 t(mm)   ％A   ％B   流速(ml/mm)
  0   0   100   0.5
  12   100   0   0.5
  15   100   0   0.5
保留时间用Tr表示。 
下述质子核磁共振波谱(1H NMR)以400MHz在DMSO-d6中记录，使用DMSO-d6的峰作为参考。化学位移δ以百万分数(ppm)表示。观察到的信号如下表示：s＝单峰；d＝二重峰；t＝三重峰；m＝多重峰或宽单峰；H＝质子。 
具体实施方式
实施例1：1-{[(3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯盐酸盐(化合物1)
6-溴-5-羟基-吡啶-2-羧酸甲酯的合成根据在文献(J.Org.Chem.，1996，4623-4633)中描述的方法来进行。 
1.1  2-[(4-甲氧基苄基)氧基]-1-氯-4-碘苯
将300g(1179mmol)2-氯-5-碘苯酚、184g(1179mmol)4-甲氧基苄基氯和195.5g(1415mmol)无水K2CO3在1.2L无水DMF中的混悬液在70℃搅拌5小时，然后冷却至室温。然后将反应介质倒入3L乙醚/水混合物(2/1)中。有机相用2×1L水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，且将得到的残留物在戊烷中固化。由此得到406g 2-[(4-甲氧基苄基)氧基]-1-氯-4-碘苯，其形式为米色粉末。收率＝92％。熔点(℃)＝72。 
1.2  [3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]硼酸
向置于氩气下并在-50℃搅拌的145g(387mmol)2-[(4-甲氧基苄基)氧基]-1-氯-4-碘苯在1.2L无水THF中的溶液中逐滴加入220mL(440mmol)2N iPrMgCl(异丙基氯化镁)在THF中的溶液，同时将温度保持在-40和-50℃之间。将反应混合物升温至-10℃且继续搅拌1小时。然后加入94mL(406mmol)硼酸三异丙酯，然后将反应混合物缓慢升温至0℃。搅拌2小时后，混合物用500mL 5N HCl水溶液处理，然后用乙醚(2×600mL)萃取。有机相用2×1L水洗涤，经Na2SO4干燥，然后减压浓缩。将得到的残留物在300mL戊烷中固化，在烧结漏斗(sinter funnel)上滤出并用200mL戊烷洗涤。由此得到96g[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]硼酸，其形式为白色固体。收率＝84％。熔点(℃)＝148(分解)。 
1.3  6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-羟基吡啶-2-羧酸甲酯
将80g(345mmol)6-溴-5-羟基-吡啶-2-羧酸甲酯和146g(499mmol)[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]硼酸在1600mL无水二噁烷中的溶液搅拌15分钟，同时用氩气鼓泡，接着加入143g(1034mmol)无水K2CO3和14g(17.2mmol)PdCl2(dppf)。将反应介质在95℃和氩气下搅拌10小时，冷却至室温，然后在室温倒入2L EtOAc和350mL 1N HCl水溶液中。有机相用300mL 1N HCl水溶液和600mL水洗涤。经Na2SO4干燥和减压浓缩后，将沉淀物吸收在500mL 7/3戊烷/DCM混合物中，过滤并用200mL戊烷洗涤。由此得到105g 6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-羟基吡啶-2-羧酸甲酯，其形式为棕色粉末，所述粉末无需进一步纯化即用于下一步骤。收率＝76％。熔点(℃)＝202。 
1.4  6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}吡啶-2-羧酸甲酯
向115g(287mmol)6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-羟基吡啶-2-羧酸甲酯在1200mL DCM中的混合物中加入121.3mL(863mmol)TEA。混合物逐渐溶解并在氩气下冷却至-20℃。逐滴加入54.5mL(331mmol)三氟甲磺酸酐，同时将温度保持在-20℃。在-10℃保持3小时后，将反应介质吸收在1L DCM中并用2×1L水洗涤，经Na2SO4干燥，然后减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用梯度为0至30％EtOAc的戊烷/EtOAc洗脱)。减压浓缩后，得到138g 6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}吡啶-2-羧酸甲酯，其形式为白色晶体。收率＝90％。熔点(℃)＝89。 
1.5  6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-羧酸甲酯
将30g(56mmol)6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}吡啶-2-羧酸甲酯和28.6g(113mmol)4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)在500mL无水甲苯中的溶液搅拌15分钟，同时用氩气鼓泡，接着加入16.6g(169mmol)无水KOAc(乙酸钾)和2.3g(2.82mmol)PdCl2(dppf)，并将反应混合物在110℃加热26小时。然后将反应混合物倒入800mL 1/1EtOAc/盐水混合物中。有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用梯度为0至30％EtOAc的DCM/EtOAc洗脱)。减压浓缩后，得到22.4g 6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-羧酸甲酯，其形式为蜡状物。收率＝78％。 
1.6  2’-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-3，5-二氯-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯
1g(1.96mmol)6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-羧酸甲酯和0.58g(2.55mmol)2-溴-3，5-二氯吡啶在10mL 2/1DME/水混合物中的混悬液用氩气鼓泡10分钟，接着依次加入0.81g(5.88mmol)K2CO3和0.159g(0.14mmol)Pd(PPh3)4。将反应混合物在80℃加热4小时，然后冷却并在50mL EtOAc中稀释。有机相用2×20mL水洗涤，经Na2SO4干燥，然后减压浓缩。然后残留物通过硅胶柱来纯化(用梯度为0至40％EtOAc的环己烷/EtOAc洗脱)，得到0.4g 2’-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-3，5-二氯-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯，其形式为油状物。收率＝38％。 
1.7  3，5-二氯-2’-(4-氯-3-羟基苯基)-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯
向在氩气下冷却至0℃的0.4g(0.75mmol)2’-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-3，5-二氯-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯在8mL无水DCM中的溶液中加入0.6mL TFA。在室温搅拌2小时后，将反应介质减压浓缩。将得到的残留物吸收在10mL EtOAc和10mL饱和NaHCO3水溶液中。萃取后，水相用10mLEtOAc再次萃取。合并有机相，用10mL水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用梯度为0至30％EtOAc的庚烷/EtOAc洗脱)。减压浓缩后，得到0.27g 3，5-二氯-2’-(4-氯-3-羟基苯基)-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯，其形式为油状物。收率＝89％。 
1.8    3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯
向置于氩气下的2g(4.88mmol)3，5-二氯-2’-(4-氯-3-羟基苯基)-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯在20mL无水DMF中的溶液中加入1.15g(7.32mmol)3-氯-N，N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐和4.77g(14.64mmol)碳酸铯。将反应介质在90℃搅拌18小时，冷却至室温，然后减压浓缩。将残留物吸收在250mLEtOAc中并先后用250mL 5％Na2CO3水溶液和100mL水洗涤。经Na2SO4干燥并减压浓缩后，残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用梯度为0至15％甲醇的DCM/甲醇洗脱)。减压浓缩后，得到1.82g 3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯，其形式为胶状物。 
收率＝80％ 
1.9    3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-羧酸
向1.82g(3.9mmol)3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯在50mL EtOH和10mL水中的溶液中加入0.34g(6.06mmol)KOH。将反应介质在室温搅拌18小时，然后减压浓缩。将得到的残留物吸收在6.1mL 1N HCl水溶液(6.1mmol)和100mL 9/1DCM/MeOH混合物中。有机相经Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到1.8g 3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-羧酸，其形式为胶状物。收率＝95％。 
1.10    1-{[(3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸盐酸盐
在氩气下向1.49g(3.1mmol)3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-羧酸在15mL无水NMP中的溶液中加入1.62mL(9.3mmol)DIEA和2.83g(8.82mmol)TBTU。同时使421mg(2.94mmol)1-氨基环己烷羧酸和1.51mL(6.19mmol)BSA在15mL无水乙腈中的混合物达到90℃并在氩气下搅拌。2小时后，介质完全溶解并将溶液冷却至室温，然后加到上述用TBTU活化的3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-羧酸的溶液中。在室温搅拌2小时后，加入10mL 0.5NHCl水溶液并继续搅拌18小时。然后将反应介质倒入100mL 9/1DCM/MeOH和10mL水的混合物中。萃取后，水相用10mL 9/1DCM/MeOH 混合物再次萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥并减压浓缩。然后残留物通过反相HPLC(RP18)来纯化(使用梯度为5％至100％乙腈的10-2N HCl水溶液/乙腈)。减压浓缩并冷冻干燥后，得到1g 1-{[(3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝50％。熔点(℃)＝165。 
1.11  1-{[3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯盐酸盐
向冷却至0℃的300mg(0.47mmol)1-{[(3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸盐酸盐在10mL甲醇中的溶液中加入0.07mL(0.93mmol)亚硫酰氯。将反应混合物升温至室温并搅拌20小时，然后减压浓缩。将得到的残留物吸收在20mL乙醚中并固化。减压干燥后，得到268mg 1-{[(3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝87％。熔点(℃)＝168。M＝C30H33Cl3N4O4＝618；M+H＝619；Tr＝1.14分钟。1H NMR(ppm，d6-DMSO，400MHz)：9.90(s，1H)；8.80(s，1H)；8.65(s，1H)；8.35(s，1H)；8.20(d，1H)；8.15(d，1H)；7.40(d，2H)；6.80(d，1H)；4.05(m，2H)；3.65(s，3H)；3.20(m，2H)；2.80(s，6H)；2.20(m，4H)；1.85(t，2H)；1.7-1.3(m，6H)。 
实施例2：(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯盐酸盐(化合物31) 
2.1  6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-羧酸甲酯
根据分别在实施例1.7、1.8和1.9中描述的脱苄基化反应/O-烷基化反应/皂化反应顺序，由665mg(1.35mmol)6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-(2-氯苯基)吡啶-2-羧酸甲酯开始，得到181mg 6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-羧酸盐酸盐，其形式为胶状物。收率＝28％。 
2.2    (3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸盐酸盐
在室温和氩气下向674mg(1.4mmol)6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-羧酸盐酸盐在7mL无水DMF中的混合物中依次 加入240mg(2.1mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和401mg(2.1mmol)EDC·HCl。搅拌18小时后，将1.31mL(7.7mmol)DIEA和304mg(1.51mmol)(3S)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸叔丁酯(J.Org.Chem.，1999，64，6411-6417)依次加到反应介质中。继续在室温搅拌18小时，然后将反应混合物减压浓缩。然后得到的残留物在室温用0.25mL(3mmol)12N HCl水溶液在30mL甲酸中处理18小时，然后减压浓缩。通过反相HPLC(RP18)来纯化(用梯度为5％至100％乙腈的10-2N HCl水溶液/乙腈洗脱)且冷冻干燥后，得到500mg(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝59％。熔点(℃)＝170。 
2.3(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯盐酸盐
根据在实施例1.11中描述的方法，217mg(0.356mmol)(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸盐酸盐用0.05mL(0.71mmol)亚硫酰氯在4mL甲醇中进行酯化反应，在20mL乙醚中固化且冷冻干燥后，得到196mg(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝94％。熔点(℃)＝126。[α]D 20＝-17°(c＝0.1，MeOH)。M＝C31H37Cl2N3O4＝585；M+H＝586；Tr＝1.14分钟。1H NMR(ppm，d6-DMSO，400MHz)：10.15(s，1H)；8.45(dd，1H)；8.10(dd，1H)；8.05(d，1H)；7.55(m，1H)；7.45(m，3H)；7.40(d，1H)；7.20(d，1H)；6.95(dd，1H)；4.35(td，1H)；3.95(m，2H)；3.55(d，3H)；3.20(m，2H)；2.80(d，6H)；2.70(m，2H)；2.15(m，2H)；0.95(d，9H)。 
实施例3：1-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯盐酸盐(化合物5)
3.13-氯-2’-{4-氯-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯
根据实施例1.6，在1g(1.96mmol)6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-羧酸甲酯和526mg(2.55mmol)2-溴-3-氯-5-甲基吡啶之间进行Suzuki-Myaura偶联反应，得到637mg 3-氯-2’-{4-氯-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯，其形式为油状物。收率＝64％。 
3.2  3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-羧酸
根据分别在实施例1.7、1.8和1.9中描述的脱苄基化反应/O-烷基化反应/皂化反应顺序，由338mg(0.66mmol)3-氯-2’-{4-氯-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-羧酸甲酯开始，得到134mg 3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-羧酸，其形式为棕色胶状物。收率＝45％。 
3.3  1-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐
2g(14mmol)1-氨基环己烷羧酸在20mL甲醇中的混悬液用氯化氢鼓泡2分钟。将1.2mL(16.8mmol)亚硫酰氯加到得到的溶液中并将反应介质回流6小时。冷却后，将混合物减压浓缩并将得到的残留物吸收在5mL甲醇中。加入50mL乙醚，从而沉淀得到2.3g 1-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝85％。熔点(℃)＝240。 
3.4  1-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯盐酸盐
向134mg(0.29mmol)3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-羧酸在5mL无水乙腈中的混悬液中依次加入0.18mL(1.02mmol)DIEA和56mg(0.29mmol)1-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐。将混合物冷却至0℃并加入112mg(0.35mmol)TBTU。在0和10℃之间搅拌18小时后，将反应介质减压浓缩，然后吸收在20mL 1/1EtOAc/乙醚混合物中。用10mL水和10mL饱和NaHCO3水溶液洗涤后，有机相经Na2SO4干燥并减压浓缩。向吸收在5mL DCM中的残留物中先后加入0.2mL(0.1mmol)2N HCl在乙醚中的溶液和20mL无水乙醚，从而沉淀得到139mg 1-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝80％。熔点(℃)＝152。M＝C31H36Cl2N4O4＝598；M+H＝599；Tr＝1.11分钟。 1H NMR(ppm，d6-DMSO，400MHz)：10.25(s，1H)；8.60(s，1H)；8.52(s，1H)；8.10(t，2H)；7.85(s，1H)；7.40(d，1H)；7.35(d，1H)；6.90(dd，1H)；4.00(m，2H)；3.65(s，3H)；3.20(m，2H)；2.80(d，6H)；2.40(s，3H)；2.20(m，4H)；1.90(t，2H)；1.70-1.30(m，6H)。 
实施例4：1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基) 吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐(化合物4)
4.1  6-[3-[(4-甲氧基苄基)]氧基-4-氯苯基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯
将2.6g(4.88mmol)6-[3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氯苯基]-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}吡啶-2-羧酸甲酯(实施例1.4)和880mg(6.48mmol)2-甲基苯基硼酸在20mL无水DMF中的溶液搅拌15分钟，同时用氩气鼓泡，接着加入1.27g(6mmol)无水K3PO4和0.58g(0.5mmol)Pd(PPh3)4，并将反应混合物在90℃和氩气下搅拌18小时。然后将反应介质在室温倒入120mL 1/1/2乙醚/EtOAc/水混合物中。萃取后，水相用10mL EtOAc再次萃取，合并有机相并用4×30mL水洗涤，经Na2SO4干燥，然后减压浓缩。得到的残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用梯度为0至20％EtOAc的庚烷/EtOAc洗脱)。减压浓缩后，得到1.8g 6-[3-[(4-甲氧基苄基)]氧基-4-氯苯基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯，其形式为油状物。收率＝81％。 
4.26-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-羧酸
根据分别在实施例1.7、1.8和1.9中描述的脱苄基化反应/O-烷基化反应/皂化反应顺序，由5.3g(11mmol)6-[3-[(4-甲氧基苄基)]氧基-4-氯苯基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-羧酸甲酯和1.4g(8.9mmol)3-氯-N，N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐开始，得到3.9g 6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-羧酸，其形式为胶状物。收率＝81％。熔点(℃)＝146-150。 
4.3  1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐
根据在实施例3.5中描述的方法，在300mg(0.71mmol)6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-羧酸和137mg(0.71mmol)1-氨基环己烷羧酸甲酯盐酸盐之间进行肽偶联反应，固化后，得到190mg1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝48％。熔点(℃)＝115。M＝C32H38CIN3O4＝563；M+H＝564；Tr＝1.18分钟。1H NMR(ppm，d6-DMSO，400MHz)：10.2(s，1H)；8.55(s，1H)；8.10(d，1H)；7.95(d，1H)；7.40-7.20(m，6H)；7.05(dd，1H)；3.85(m，2H)；3.65(s，3H)；3.20(m，2H)；2.80(d，6H)；2.20(d，2H)；2.10(m，2H)；1.90(s，3H)；1.85(t，2H)；1.70-1.30(m，6H)。 
实施例5：顺式-1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯盐酸盐(化合物42) 
5.1  顺式-1-氨基-4-羟基环己烷羧酸甲酯盐酸盐
根据在实施例3.4中描述的方法，1.41g(7.21mmol)顺式-1-氨基-4-羟基环己烷羧酸(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1999)pp.3375-3379)用0.62mL(8.65mmol)亚硫酰氯在30mL甲醇中进行酯化反应，得到1.5g顺式-1-氨基-4-羟基环己烷羧酸甲酯盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝100％。熔点(℃)＝160。 
5.2  顺式-1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯盐酸盐
在室温和氩气下向467mg(1.1mmol)6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-羧酸(实施例4.2)在11mL无水DMF中的混悬液中依次加入139mg(1.21mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和232mg(1.21mmol)EDC·HCl。将反应混合物在室温搅拌24小时，接着加到253mg(1.21mmol)顺式-1-氨基-4-羟基环己烷羧酸甲酯盐酸盐和1mL(5.94mmol)DIEA的澄清黄色溶液中。在室温再搅拌16小时后，将反应介质在30mL EtOAc中稀释且有机相用3×20mL水洗涤。经Na2SO4干燥并减压浓缩后，将得到的残留物吸收在5mL甲醇和1.5mL 1N HCl水溶液(1.5mmol)的混合物中，然后通过反相HPLC(RP18)来纯化(用梯度为历时90分钟5％至100％乙腈的10-2N HCl水溶液/乙腈洗脱)。减压浓缩并冷冻干燥后，得到252mg顺式-1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝37％。熔点(℃)＝244℃。M＝C32H38CIN3O5＝579；M+H＝580；Tr＝7.2分钟(20分钟梯度)。1H NMR(ppm，d6-DMSO，400MHz)：9.80(s，1H)；8.60(s，1H)；8.05(d，1H)；7.95(d，1H)；7.35(d，1H)；7.30-7.10(m，5H)；6.95(dd，1H)；4.75(m，1H)；3.95(m，2H)；3.65(s，3H)；3.55(m，1H)；3.20(m，2H)；2.85(s，6H)；2.30(m，2H)；2.15(m，2H)；1.90(s，3H)；1.80(m，4H)；1.40(m，2H)。 
实施例6：6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(化合物34) 
6.1  (3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸盐酸盐
根据在实施例2.2中描述的方法，在425mg(1mmol)6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-羧酸(实施例4.2)和206mg(2.05mmol)(3S)-3-氨基-4，4-二甲基戊酸叔丁酯(J.Org.Chem.，1999，64，6411-6417)之间进行肽偶联反应，得到390mg(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝66％。熔点(℃)＝130。[α]D 20＝-5°(c＝0.1；MeOH)。 
6.2  6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
向250mg(0.42mmol)(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸盐酸盐和49mg(0.51mmol)甲磺酰胺在2mL DCM中的溶液中依次加入52mg(0.42mmol)DMAP和89mg(0.47mmol)EDC·HCl。将反应介质在室温搅拌16小时。再加入0.42mmoL EDC·HCl和0.42mmoL甲磺酰胺并将反应混合物再搅拌3天，然后减压浓缩。将残留物吸收在100mL EtOAc中且有机相先后用30mL水和30mL 4M NaHCO3水溶液洗涤。经Na2SO4干燥并减压浓缩后，残留物通过硅胶柱色谱来纯化(用梯度为0至10％甲醇的DCM/甲醇洗脱)。减压浓缩后，将残留物吸收在2mL甲醇和0.5mL 1N HCl水溶液中，然后通过反相HPLC(RP18)来纯化(用梯度为历时90分钟5％至100％乙腈的10-2N HCl/乙腈洗脱)。减压浓缩且冷冻干燥后，得到130mg 6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]-2-氧代乙基}丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝46％。熔点(℃)＝138℃。[α]D 20＝-45°(c＝0.5；MeOH)。M＝C32H41CIN4O5S＝628；M+H＝629；Tr＝1.06分钟。1H NMR(ppm，d6-DMSO，400MHz)：11.80(d，1H)；10.30(s，1H)；8.40(t，1H)；8.05(d，1H)；7.95(d，1H)；7.30(m，5H)；7.15(d，1H)；7.05(dd，1H)；4.35(t，1H)；3.80(m，2H)；3.15(m，2H)；3.05(s，3H)；2.80(s，6H)；2.65(m，2H)；2.10(m，2H)；1.90(s，3H)；1.00(d，9H)。 
实施例7：6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-1-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(化合物37) 
在氩气下向250mg(0.42mmol)(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸盐酸盐(实施例6.1)在2mL THF中的溶液中逐滴加入1.06mL(2.12mmol)2N甲硼烷/二甲基硫醚复合物在THF中的溶液。将反应介质在室温搅拌16小时，然后在10mL无水甲醇中稀释。将得到的溶液减压浓缩并将残留物吸收在20mL甲醇中，然后再次减压浓缩。然后将得到的残留物在20mL 1/1THF/1N HCl水溶液混合物中溶解并将溶液回流4小时。冷却并减压浓缩后，残留物通过反相HPLC(RP18)来纯化(用梯度为历时120分钟0至100％乙腈的10-2NHCl/乙腈洗脱)。减压浓缩并冷冻干燥后，得到50mg 6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-1-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐，其形式为白色粉末。收率＝20％。熔点(℃)＝93。[α]D 20＝-20°(c＝0.4，MeOH)。M＝C31H40CIN3O3＝537；M+H＝538；Tr＝1.06分钟。 1H NMR(ppm，d6-DMSO，400MHz)：10.10(s，1H)；8.15(d，1H)；8.10(dd，1H)；7.95(d，1H)；7.30(m，5H)；7.10(m，1H)；7.05(dd，1H)；3.95(t，1H)；3.80(m，2H)；3.45(m，2H)；3.15(m，2H)；2.80(d，6H)；2.10(m，2H)；1.90(d，3H)；1.85(m，1H)；1.65(m，1H)；0.95(d，9H)。 
下表示出了本发明一些实施例化合物的化学结构和物理性质。 
表中所述化合物均以盐酸盐形式得到。 
表1示出了对应于式(I)化合物的式(Ic)化合物，其中W表示氯原子，Z表示-(CH2)3-，且B表示-N(CH3)2。 
表2示出了对应于式(I)化合物的式(Id)化合物，其中W表示氯原子，Z表示-(CH2)3-，B表示-N(CH3)2，p等于0，且R3表示C(O)OMe。 
在这些表中： 
-Me、Et和i-Pr分别表示甲基、乙基和异丙基， 
-C(O)O烷基表示酯官能团，例如C(O)OMe表示甲酯官能团，C(O)OiPr表示异丙酯官能团等， 
-C(O)NH2表示酰胺官能团等， 
-m.p.一栏表示化合物的熔点(以℃表示)。 
化合物表格 
表1 
Figure BPA00001232181200311
Figure BPA00001232181200312
Figure BPA00001232181200313
Figure BPA00001232181200321
Figure BPA00001232181200331
Figure BPA00001232181200351
Figure BPA00001232181200352
表2 
Figure BPA00001232181200362
Figure BPA00001232181200363
对本发明化合物进行药理学试验以确定本发明化合物的性质，尤其是使用人GPR14受体的硬骨鱼紧张肽II拮抗剂(本发明化合物)的细胞内钙动员的体外测试(FlipR测试)。 
该测试如下所述： 
1.FlipR规程(荧光成像读板仪) 
1.1目的 
目的是测量GPR14受体被人硬骨鱼紧张肽II活化的程度。 
1.2.测试原理 
GPR14是具有7个结构域的与Gq偶联的跨膜受体。特定配体对它的活化经由PLC(磷脂酶C)途径、IP3(肌醇-1，4，5-三磷酸)途径、DAG(二酰甘油)途径而引起细胞内Ca2+的增加。 
细胞内Ca2+的增加使用与游离Ca2+结合且发射波长为520nm的Fluo4AM渗透探针(单激发-单发射探针)来测量。游离探针在不存在Ca2+的情况下是无荧光的。 
1.3.规程 
实验计划
1)在D-1-(第一天)或D-2接种细胞 
2)引入/加载(D0)探针(1h) 
3)将产物加到FlipR中并测量 
4)将配体加到FlipR中并在产物存在下测量 
5)处理和输出数据 
CHOGPR14细胞
在T225烧瓶中将细胞在完全培养基中培养。对于所述实验，在黑色透明底96孔板中以60000个细胞/孔(在D+1使用)或40000个细胞/孔(在D+2使用)的比例将细胞在200μl培养基中传代培养。 
引入Fluo-4M
制备浓度为20mM的Fluo-4AM，然后分成等份试样(50μl)且在-20℃避光保存。还制备了浓度为200mg/ml的pluronic acid在DMSO中的溶液(其在室温避光保存1周)。 
向细胞中加入在测量缓冲液中稀释至1/100的Fluo-4AM+pluronic acid混合物(50μl等份试样+50μl pluronic acid)。 
用150μl测量缓冲液(参见附录)对各孔进行洗涤后，以下述方式向细胞中进行加入： 
-向每个孔中分配100μl测量缓冲液 
-加入稀释至1/100的10μl Fluo-4AM+pluronic acid混合物。 
将细胞在孵育器中在5％CO2存在下在37℃避光孵育1小时。 
然后细胞用150μl测量缓冲液洗涤3次以除去过量的探针。洗涤结束后，向每个孔中加入体积为150μl的缓冲液。 
将各板在室温避光孵育20分钟后，将它们置于FlipR中用于测量荧光。 
第一注射前，检查各板的Fluo-4基线引入水平(sd＜10％)。 
基线信号稳定后，体积为50μl的GPR14抑制剂化合物通过FlipR使用稀释板来注射，所述稀释板用Biomek 2000(作为测量缓冲液)制备。通过 FlipR使用以15nM在测量缓冲液中稀释的原料板将体积为50μl的硬骨鱼紧张肽II(最终为3nM即等于EC50的浓度)加到细胞中。 
在整个实验过程中连续记录数据。 
1.4.数据分析 
对于各板，注射化合物前的基线荧光通过FlipR中的“空间均匀性校准(spatial uniformity correction)”函数来归一化。在Excel中输出恰在注射硬骨鱼紧张肽II前测量的荧光值(最小值)和在硬骨鱼紧张肽II作用达峰时测量的荧光值(最大值)。在各板中，一系列孔在不存在抑制剂化合物的情况下单独用硬骨鱼紧张肽处理。对这些孔的最小荧光值和最大荧光值进行平均并可定义硬骨鱼紧张肽II的100％作用。 
就各抑制剂浓度而计算的抑制百分率如下计算： 
-对于含有Uro II(硬骨鱼紧张肽II)+抑制剂的各孔，产物Δ值的计算＝最大值-最小值 
-对于仅含有Uro II的各孔，Uro IIΔ值的计算(平均最大值-平均最小值) 
各产物浓度的抑制百分率如下计算： 
抑制率(％)＝100×(ΔUro II-Δ产物)/ΔUro II 
1.5.附录 
测量缓冲液的组成(在软化水中；现用现制) 
    qs 500mL   qs 1L   qs 2L
  HBSS   50mL   100mL   200mL
  MgSO419.72g/L   5mL   10mL   20mL
  Hepes   2.38g   4.76g   952g
  Na2CO335g/L   5mL   10mL   20mL
  CaCl214.7g/L   5mL   10mL   20mL
  BSA 10％   50mL   100mL   200mL
HBSS＝汉克斯(Hanks’)平衡盐溶液
BSA＝牛血清白蛋白 
各种盐溶液可在4℃保存2个月。 
调节水量并加入丙磺舒在1N氢氧化钠中的溶液。 
检查pH为7.4。 
1.6.材料 
人硬骨鱼紧张肽II(Bachem H-4768) 
Fluo-4AM(Molecular Probes F 142025×1mg) 
丙磺舒(Sigma P8761 100g) 
Pluronic acid(Molecular Probes P6867) 
HBSS 10×(Gibco 14185-045) 
HEPES(酸)(Sigma H3375) 
碳酸钠(Sigma S7795)Na2CO3
硫酸镁(Sigma M7774)MgSO4
氯化钙(Sigma C5080)CaCl2
黑色尖头(Molecular Devices 9000-0549) 
黑色96孔板(Beckton Dickinson 356640) 
DMSO(Sigma D 5879) 
1.7.结果 
所测试的化合物在FlipR测试中具有低于10000nM的IC50。这些化合物中的一些在FlipR测试中具有低于1000nM或甚至低于200nM的IC50。例如，上表中的化合物1、2、4、5、7、9、11、13、18、20、24、26、29、33、36、42和44分别具有1600、1700、630、540、330、1400、566、846、1080、116、102、170、253、450、450、95和660nM的IC50值。 
因此，本发明化合物可用于制备药物，尤其是用于抑制硬骨鱼紧张肽II受体的药物。因此，根据本发明另一方面，本发明主题是药物，所述药物包含式(I)化合物或式(I)化合物与药用酸的加成盐或式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋混合物。 
这些药物可用于治疗，尤其是治疗和/或预防充血性心功能不全、心肌缺血、心肌梗塞、心脏肥大和纤维化、冠心病和动脉粥样硬化、体循环动脉高血压、肺动脉高血压、门静脉高血压、肝纤维化、血管成形术后的再狭窄、肾功能不全(更具体的是糖尿病和/或高血压所引起的急性和慢性肾功能不全)、糖尿病、普通炎症、普通纤维化和动脉瘤。 
这些药物也可用于治疗和/或预防中枢神经系统障碍，尤其包括神经变性疾病、中风、应激、焦虑、攻击性、抑郁、精神分裂症或睡眠障碍。 
包含硬骨鱼紧张肽II拮抗剂化合物诸如本发明化合物的药物也可用于治疗和/或预防呕吐。 
这些药物也可用于治疗某些癌症。 
这些药物也可用于治疗和/或预防哮喘和呼吸系统疾病。 
应该注意的是，具有对应于酯官能团的基团R3的本发明化合物在口服吸收后可经历酶水解作用以释放相应的酸，因此可用作前药。 
根据本发明另一方面，本发明涉及包含作为活性成分的本发明化合物的药物组合物。这些药物组合物含有有效剂量的至少一种本发明化合物或所述化合物的药用盐、所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋混合物及至少一种药用赋形剂。 
所述赋形剂根据药物剂型和所需给药模式而选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。 
在用于口服给药、舌下给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、表面给药、局部给药、气管内给药、鼻内给药、经皮给药或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性成分或其盐可按单位给药形式(与标准药物赋形剂在一起的混合物)给药于人类和动物以预防或治疗上述障碍或疾病。 
适当的单位给药形式包括口服给药形式(诸如片剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂)、舌下给药形式、口腔给药形式、气管内给药形式、眼内给药形式、鼻内给药形式、吸入给药形式、局部给药形式、经皮给药形式、皮下给药形式、肌内给药形式、静脉内给药形式、直肠给药形式和植入剂。对于局部给药，本发明化合物可在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中使用。 
例如，本发明化合物呈片剂形式的单位给药形式可包含以下组分： 
本发明化合物         50.0mg 
甘露醇               223.75mg 
交联羧甲基纤维素钠   6.0mg 
玉米淀粉             15.0mg 
羟丙基甲基纤维素     2.25mg 
硬脂酸镁             3.0mg 
根据本发明另一方面，本发明还涉及治疗上述病变的方法，所述方法包括将有效剂量的本发明化合物或其药用盐或其对映异构体、非对映异构体或外消旋混合物给药于患者。 

Claims (12)

1.式(I)化合物或其酸加成盐：
Figure FSB00001028885200011
其中
X表示氮原子和Y表示氮原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子；
A表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基或(C1-C4)烷氧基；
W表示卤素原子；
Z表示(C1-C4)亚烷基；
B表示基团-NR4R5，所述基团-NR4R5中的R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基；
R1和R2表示：
●R1表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基，
●或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成单环系统或多环系统，所述单环系统或多环系统选自环己基或金刚烷基，所述系统任选取代有一个羟基；
R3表示：
●基团C(O)R5，所述基团C(O)R5中的R5表示(C1-C4)烷氧基，或所述基团C(O)R5中的R5表示基团NR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢原子、(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基，
p表示等于0或1的整数；
其中A中的芳基和杂芳基选自苯基、胡椒基、吡啶基或吡唑基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其酸加成盐，其中
X表示氮原子和Y表示氮原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子；
A表示芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素原子、羟基、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基、(C1-C4)烷氧基；
W表示氯原子；
Z表示亚丙基；
B表示基团-NR4R5，所述基团-NR4R5中的R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基，
R1和R2表示：
●R1表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基，
●或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成单环系统或多环系统，所述单环系统或多环系统选自环己基或金刚烷基，所述系统任选取代有一个羟基；
R3表示：
●基团C(O)R5，所述基团C(O)R5中的R5表示(C1-C4)烷氧基，或所述基团C(O)R5中的R5表示基团NR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢原子、(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基，
p表示等于0或1的整数；
其中A中的芳基和杂芳基选自苯基、胡椒基、吡啶基或吡唑基。
3.根据权利要求1的式(I)化合物或其酸加成盐，其中
X表示氮原子且Y表示氮原子或链-CR4-，其中R4表示氢原子；
A表示芳基，所述芳基任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素原子、(C1-C4)烷基、(C3-C5)环烷基或(C1-C4)烷氧基，或A表示杂芳基，所述杂芳基任选取代有选自卤素原子或(C1-C4)烷基的一个或多个基团；
W表示氯原子；
Z表示亚丙基；
B表示基团-NR4R5，所述基团-NR4R5中的R4和R5彼此独立表示(C1-C4)烷基，
R1和R2表示：
●R1表示氢原子且R2表示(C1-C4)烷基，
●或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环己基，所述环己基任选取代有一个羟基，或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成金刚烷基；
R3表示：
●基团C(O)R5，所述基团C(O)R5中的R5表示(C1-C4)烷氧基，或所述基团C(O)R5中的R5表示基团NR6R7，其中R6表示氢原子且R7表示氢原子、(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基，
p表示等于0或1的整数；
其中A中的芳基和杂芳基选自苯基、胡椒基、吡啶基或吡唑基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物选自下述化合物：
1-{[(3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(4-羟基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-羟基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-环丙基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-异丙氧基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-丙氧基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-乙氧基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-氟-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；
1-{[(2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-3，5-二甲基-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(3-羟基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-{[(2-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2’-甲基-3，3’-联吡啶-6-基)羰基]氨基}环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}5-(3，5-二乙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4-二甲基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-乙氧基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)环己烷羧酸甲酯；
(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-甲基戊酸甲酯；
(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4-二甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯；
(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯-5-乙氧基苯基)吡嗪-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯；
(3S)-3-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-氟-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}-4，4-二甲基戊酸甲酯；
2-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)金刚烷-2-羧酸甲酯；
(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯；
(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸乙酯；
(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸异丙酯；
(3S)-3-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4，4-二甲基戊酸甲酯；
N-[(1S)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-2，2-二甲基丙基]-6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-{(1S)-2，2-二甲基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]丙基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-[(1S)-1-{2-[环丙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2，2-二甲基丙基]-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-甲酰胺；
顺式-1-{[(3，5-二氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}-4-羟基环己烷羧酸甲酯；
顺式-1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2，4-二甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯；
顺式-1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯；
顺式-1-({[6-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-(5-乙氧基-2-甲基苯基)吡啶-2-基]羰基}氨基)-4-羟基环己烷羧酸甲酯；
顺式-1-{[(3-氯-2’-{4-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-5-甲基-2，3’-联吡啶-6’-基)羰基]氨基}-4-羟基环己烷羧酸甲酯。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其中所述酸加成盐为盐酸盐。
6.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其中使式(II)化合物与式(III)化合物反应，
所述式(II)化合物如下所示：
Figure FSB00001028885200051
其中X、Y、Z、W、A和B如权利要求1中所定义，
所述式(III)化合物如下所示：
Figure FSB00001028885200052
其中R1、R2、R3和p如权利要求1中所定义。
7.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其中使式(IV)化合物与式R5H化合物反应，
所述式(IV)化合物如下所示：
Figure FSB00001028885200061
其中X、Y、Z、W、A、B和p如权利要求1中所定义，
在所述式R5H化合物中，R5表示(C1-C4)烷氧基，或R5表示基团NR6R7，其中R6和R7彼此独立表示氢原子、(C1-C4)烷基或(C3-C5)环烷基。
8.一种药物，其中所述药物包含根据权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或该化合物与药用酸的加成盐。
9.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含根据权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或该化合物与药用酸的加成盐及至少一种药用赋形剂。
10.根据权利要求1至5中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防下述疾病的药物中的用途，所述疾病为充血性心功能不全；心肌缺血；心肌梗塞；心脏肥大和纤维化；冠心病和动脉粥样硬化；全身性动脉高血压和肺动脉高血压；门静脉高血压；肝纤维化；血管成形术后的再狭窄；糖尿病和/或高血压所引起的急性和慢性肾功能不全；糖尿病；炎症；动脉瘤；中枢神经系统障碍；或哮喘。
11.权利要求10的用途，其中所述中枢神经系统障碍为神经变性疾病、中风、焦虑、抑郁、精神分裂症或睡眠障碍。
12.根据权利要求1至5中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防呕吐的药物中的用途。
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