CN100567293C - N-取代的非芳基-杂环nmda/nr2b拮抗剂 - Google Patents

N-取代的非芳基-杂环nmda/nr2b拮抗剂 Download PDF

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Abstract

由式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其作为NMDANR2B拮抗剂用于减轻疼痛。

Description

N-取代的非芳基-杂环NMDA/NR2B拮抗剂
本申请要求于2001年2月23日提交的美国专利申请顺序号60/271,100的优先权。
发明背景
技术领域
本发明涉及N-取代的非芳基杂环化合物。特别是，本发明涉及作为用于缓解疼痛的NMDA NR2B拮抗剂有效的、N-取代的非芳基杂环化合物。
离子(例如谷氨酸根)在主要通过N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体起作用的、涉及慢性疼痛和与疼痛有关的神经毒性过程中起着关键的作用。因此，通过使用离子通道拮抗剂(特别是NMDA拮抗剂)抑制所述作用，在治疗和控制疼痛中应该是有益的。
已知的NMDA拮抗剂包括氯胺酮、右旋吗吩烷和3-(2-羧基哌嗪-4-基)-丙基-1-膦酸(“CPP”)。尽管已经报道这些化合物(见J.D.Kristensen等，Pain，51：249-253(1992)；P.K.Eide等，Pain，61：221-228(1995)；D.J.Knox等，Anaesth.Intensive Care 23：620-622(1995)；和M.B.Max等，Clin.Neuropharmacol.18：360-368(1995))可以使包括带状疱疹后神经疼痛、由于脊髓损伤的中枢性疼痛以及幻肢痛的许多神经病的症状减轻，但是这些化合物的不希望具有的副作用妨碍了它们的广泛使用。在止痛剂量下的这类副作用包括拟精神病效应如头晕、头痛、幻觉、烦躁不安以及识别和运动功能障碍。另外，仅稍高于止痛剂量的剂量便可引起更严重的幻觉、镇静作用和运动失调。因此，希望提供新的NMDA拮抗剂，所述拮抗剂没有不希望有的副作用或引起较少的和/或轻微的副作用。
NMDA受体是亚单位的异数集合体，其中称为NR1和NR2的两个主要亚单位家族已被克隆。不受限于理论，通常认为在哺乳动物的中枢神经系统(“CNS”)中的各种功能的NMDA受体仅由NR1和NR2亚单位的组合形成，NR1和NR2亚单位分别表达甘氨酸和谷氨酸识别位点。所述NR2亚单位家族依次分裂为四个单一的亚型：NR2A、NR2B、NR2C和NR2D。T.Ishii等，J.Biol，Chem.，268：2836-2843(1993)和D.J.Laurie等，Mol.Brain Res.，51：23-32(1997)公开了不同的组合结果如何产生各种各样的在生理和药理特性(例如离子门控通道特性、镁敏感性、药理学方面以及解剖学分布)上不同的NMDA受体。
例如，尽管发现NR1分布在大脑中，但NR2亚单位的分布却不同。特别是，现相信对于NR2B的分布图可以降低副作用的可能性，同时能缓解疼痛。例如S.Boyce等，Neuropharmacology，38：611-623(1999)公开了选择性NMDA NR2B拮抗剂在对疼痛作用的同时具有降低的付作用。因此，希望提供其靶目标是NR2B受体的新的NMDA拮抗剂。
美国专利号6,020,347和国际专利申请公布号WO99/25685公开了4-取代的-4-哌啶甲酰胺衍生物，它们是VLA-4(“非常迟的抗原-4”)的拮抗剂。国际专利申请公布号WO01/00207公开了取代的嘧啶化合物，它们是酪氨酸激酶抑制剂。国际专利申请公布号WO00/61551公开了氧代嘧啶链烷酸酯化合物，它们是整联蛋白受体配体。国际专利申请公布号EP 604800公开了羧基烷基-苯基氨基羰基-苯基-哌啶化合物，它们是血小板聚集抑制剂。国际专利申请公布号EP 611660公开了作为组织性聚集抑制剂的苯并咪唑类、黄嘌呤类和类似物化合物。国际专利申请公布号EP 771799和美国专利号5,861,396公开了用于治疗心血管和泌尿生殖疾病的嘌呤-6-酮衍生物。国际专利申请公布号WO94/21615公开了用作为多巴胺D4拮抗剂的苯并咪唑-哌啶化合物类。德国专利号DE 4241632公开了取代的苯基或环己基-羧酸衍生物，它们可以抑制细胞性聚集。
在美国专利号5,306,723和5,436,255以及在国际专利申请公布号WO91/17156、WO92/19502、WO93/02052、WO96/37226和EP 441506中公开了作为NMDA拮抗剂的苯酚化合物。在Z.L.Zhou等，J.Medicinal Chemistry，42：2993-3000(1999)；T.F.Gregory等，Poster#94，218届美国化学会全国会议，New Orleans，Louisiana，1999年8月22-26日，中公开了由苯酚类或咪唑类取代的苄基哌啶。在欧洲专利申请公布号EP 787493和J.N.C.Kew等，British J.Pharmacol.，123：463(1998)中公开了其它NMDA NR2B选择性化合物。但是，仍然需要新的、以NR2B受体为目标的新NMDA拮抗剂。
发明概述
本发明涉及由式(I)代表的N-取代的非芳基杂环化合物：
Figure C0280871300141
或其药学上可接受的盐。本发明也涉及利用所述化合物的药用组合物。另外，本发明包括利用所述化合物治疗疼痛的新的方法。
发明详述
本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)表示：
Figure C0280871300142
其中
NonAr是含有1个或2个氮环原子的非芳族性5-7元环或氮杂双环辛烷环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-、杂芳基(CH2)1-3-O-C(O)-、2，3-二氢化茚基(CH2)0-3-O-C(O)-、芳基(CH2)1-3-C(O)-、芳基-环丙基-C(O)-、杂芳基-环丙基-C(O)-、杂芳基(CH2)1-3-C(O)-、芳基(CH2)1-3-、杂芳基(CH2)1-3-、芳基(CH2)1-3-NH-C(O)-、芳基(CH2)1-3-NH-C(NCN)-、芳基(CH2)1-3-SO2-、杂芳基(CH2)1-3-SO2-，其中任何芳基或杂芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在第一方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是含有1个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的异噁唑基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；、
HetAr任选由1个或2个取代基取代的噻二唑基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是含有2个氮环原子的5元杂芳族环；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的喹啉基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的嘌呤基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr由1个或2个取代基任选取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的噻唑基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的蝶啶基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的吡咯并嘧啶基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的咪唑并吡啶基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第一方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的苯并咪唑基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在第二方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr由1个或2个取代基任选取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第二方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr由1个或2个取代基任选取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第二方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的喹唑啉基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第二方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的嘌呤基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第二方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的咪唑并吡啶基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第二方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族性环；
HetAr是含有1个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr由1个或2个取代基任选取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在第三方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的5元非芳族性环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr由1个或2个取代基任选取代，每个取代基独立是C1-4烷基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、氨基、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1- 2烷基)HNCH2-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第三方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的5元非芳族性环；
HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、氨基、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1- 2烷基)HNCH2-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第三方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的5元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的蝶啶基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第三方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的5元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的嘌呤基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第三方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的5元非芳族性环；
HetAr是由1个或2个取代基任选取代的苯并咪唑基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在第四方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是氮杂双环辛烷环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第四方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是氮杂双环辛烷环；
HetAr是含有1个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第四方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是氮杂双环辛烷环；
HetAr是任选由1个或2个取代基取代的嘌呤基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第四方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是氮杂双环辛烷环；
HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)0-3-O-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在第五方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是氮杂双环辛烷环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第五方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是氮杂双环辛烷环；
HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟代甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-SO2-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在第六方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是杂芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述杂芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第六方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是杂芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述杂芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在第七方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第七方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在第八方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基-环丙基-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第八方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基-环丙基-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第八方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是任选由1个或2个取代基取代的嘧啶基环，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基-环丙基-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第八方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是任选由1个或2个取代基取代的吡嗪基环，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基-环丙基-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第八方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是任选由1个或2个取代基取代的哒嗪基环，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基-环丙基-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第八方面的另一实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是任选由1个或2个取代基取代的吡啶基环，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基-环丙基-C(O)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在第九个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是杂芳基-(CH2)1-3-O-C(O)-，其中所述杂芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第九个方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是含有1个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是杂芳基-(CH2)1-3-O-C(O)-，其中所述杂芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在第十个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或是异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、蝶啶基、苯并咪唑基、吡咯并嘧啶基或咪唑并吡啶基；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-NH-C(NCN)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
在所述第十个方面的一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐由式(I)代表，其中
NonAr是含有1个氮环原子的6元非芳族环；
HetAr是含有1个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr任选由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-、杂芳基乙炔基-、-N(C0-4烷基)(C0-4烷基)、硝基、(C1-2烷基)(C1-2烷基)NCH2-、(C1-2烷基)HNCH2-、Si(CH3)3-C-或NH2C(O)-；
A是-C0-4烷基-；
B是芳基(CH2)1-3-NH-C(NCN)-，其中所述芳基任选由1-5个取代基取代，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟代甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
本文所使用的“烷基”以及其它具有前缀“alk”例如烷氧基、烷酰基、链烯基、炔基等基团指可以是直链或支链或其结合型的碳链。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔-丁基、戊基、己基、庚基等。“链烯基”、“炔基”和其它类似术语包括含有至少一个非饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”指含有非杂原子的碳环，包括单、双和三环饱和的碳环，以及稠合环系统。所述稠合环系统可包括一个部分或完全非饱和的环，例如苯环形成的稠合环系统，如苯并稠合的碳环。环烷基包括如螺旋稠合的环系统的这些稠合环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、萘烷、金刚烷、2，3-二氢化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘等。类似地，“环链烯基”指含有非杂原子以及至少一个非芳族C-C双键的碳环，包括单-、双-和三环的部分饱和的碳环以及苯并稠合的环烯。环烯基的实例包括环己烯基、茚基等。
除特别说明外，术语“环烷氧基”包括环连接到氧基相连的原子上的环烷基。
除特别说明外，术语“烷氧基”包括连接到氧基相连原子上的烷基。
除特别说明外，术语“芳基”包括多元环系统以及单环系统，如苯基或萘基。
除特别说明外，术语“芳氧基”包括多元环系统以及单环系统如苯基或萘基，其通过氧基相连的原子与所连接的部位相连。
术语“C0”指所述碳不存在。因此，“C0-C5”指有从无到五个碳原子存在-即5、4、3、2、1或0个碳存在。当无碳存在于连接烷基中时，所述连接是直接键。当无碳存在于末端烷基时，所述末端是氢。
除特别说明外，术语“杂”包括一个或更多个O、S或N原子。例如，杂环烷基和杂芳基包括在所述环中含有一个或更多个O、S或N原子(包括这些原子的混合物)的环系统。所述杂原子代替环碳原子。因此，例如，杂环C5烷基是含有从5-0个碳原子的5元环。
杂芳基的实例包括如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基。
除特别说明外，术语“杂芳氧基”指通过氧基连接的原子连接到相连部位的杂芳基。
杂芳基(C1-6)烷基的实例包括如呋喃甲基、呋喃乙基、噻吩甲基、噻吩乙基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、噁二唑基甲基、噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。
杂环C3-7烷基的实例包括如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代吗啉基。
芳基(C1-6)烷基的实例包括如苯基(C1-6)烷基和萘基(C1-6)烷基。
杂环C3-7烷基羰基(C1-6)烷基的实例包括如氮杂环丁烷基、羰基(C1-6)烷基、吡咯烷基羰基(C1-6)烷基、哌啶基羰基(C1-6)烷基、哌嗪基羰基(C1-6)烷基、吗啉基羰基(C1-6)烷基和硫代吗啉基羰基(C1-6)烷基。
除特别说明外，术语“胺”包括伯、仲和叔胺。
除另外说明外，所使用的术语“氨基甲酰基”包括-NHC(O)OC1-C4烷基和-OC(O)NHC1-C4烷基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
术语“任选取代的”是指包括取代和未取代的。因此，任选取代的芳基可以代表五氟苯基或苯基环。另外，所述取代可以在任何基团上形成。例如，取代的芳基(C1-6)烷基包括在芳基上的取代以及在烷基上的取代。
本文所述化合物含有一个或更多个双键，因此可以得到顺式/反式异构体以及其它构象异构体。本发明包括所有这些可能的异构体以及这些异构体的混合物。
本文所述化合物可以含有一个或更多个不对称中心，因此可以得到非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物，它们的基本上纯的被拆分的对映体，所有可能的几何异构体以及其药学上可接受的盐。以上式I在某些位置上没有示出明确的立体化学。本发明包括所有式I的立体异构体和其药学上可接受的盐。另外，也包括立体异构体混合物以及分离的专一立体异构体。在用于制备这些化合物的合成步骤过程中，或在使用本领域那些技术人员已知的外消旋化或差向异构表异构化步骤中，这些步骤的产物可以是立体异构体的混合物。
术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的非毒性碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，它相应的盐可以方便地由药学上可接受的非毒性碱(包括无机碱和有机碱)制备。由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的有机无毒性碱衍生的盐包括伯、仲和叔胺盐，以及环胺盐和取代的胺盐，如天然存在和合成的取代的胺盐。其它可以形成盐的药学上可接受的有机无毒性碱包括离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N’-联苄基亚乙基二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、亚乙基二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、水化胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等。
当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的非毒性酸(包括无机酸和有机酸)制备。所述酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
本发明的药用组合物由作为活性成分的式I代表的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选其它治疗成分或辅助剂组成。所述组合物包括适合口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，至于在任何给药情况下最适合的途径则根据特定的宿主、给予活性成分的性质和疾病的严重程度而定。所述药用组合物可以方便地以单位剂量形式存在，并可通过任何药学领域已知的方法制备。
实际上，本发明由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分以均质掺合形式与常规药学配制技术的药学上可接受的载体结合。所述载体可以根据所需要给药的制剂形式(例如口服或胃肠外(包括静脉内))有很大的变化。因此，本发明的药用组合物可以以适合用于口服给药的独立单位存在，例如胶囊、扁胶囊或片剂，其各自含有预定量的活性成分。另外，所述组合物可以以散剂、颗粒剂、溶液剂、水性液体中的悬浮剂、非水性液体剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂形式存在。除了以上的列出的常规剂型形式外，由式I代表的化合物或其药学上可接受的盐还可以通过控释方式和/或分送装置给药。可以通过任何药学方法制备所述组合物。通常，所述方法包括使活性成分与由一种或更多种必需成分组成的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体均匀和均质混合或将固体载体或两者分散均匀制备所述组合物。然后可以将所述产物方便地成形为所要求的形式。
因此，本发明的药用组合物可以包括药学上可接受的载体和式I的化合物或其药学上可接受的盐。所述式I的化合物或其药学上可接受的盐也可以包括在与一种或更多种其它治疗活性化合物结合的药用组合物中。
所使用的药用载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、金合欢、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。
在制备用于口服制剂形式的组合物中，任何合适的药用介质都可以使用。例如，可以使用水、甘醇类、油类、醇类、矫味剂类、防腐剂类、着色剂类等来制备口服液体制剂，如悬浮剂、酏剂和溶液剂；同时载体如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂类、成粒剂类、润滑剂类、粘合剂类、崩解剂类等可以用于制备口服固体制剂，如散剂、胶囊和片剂。由于它们容易给药，所以片剂和胶囊是优选的口服剂量单位，因此可以使用固体载体。可以通过标准水性或非水性技术任选将片剂包衣。
可以通过压缩或模制、任选与一种或更多种辅助成分或辅助剂制备含有本发明化合物的片剂。可以在合适的机器中，将所述活性成分以自由流动的形式如散剂或颗粒剂，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合压制成片，制成压制片。可以通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物在合适的机器中模压制备模制片剂。优选每一片剂含有大约1-500mg活性成分，优选每一个扁胶囊或胶囊含有大约1-500mg活性成分。
适合胃肠外给药的本发明的药用组合物可以制备成溶于水中的活性成分的溶液或悬浮液。可以包括，合适的表面活性剂例如羟基丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散剂。另外，可以包括防腐剂以防止微生物的不利生长。
适合注射使用的本发明的药用组合物包括无菌水溶液或分散剂。而且，所述组合物可以是用于制备时制备所述无菌注射溶液或分散液的无菌散剂形式。在所有情况下，最后的注射剂型必须是无菌的，并且必须是可以易于流动的流体。所述药用组合物在制备和贮存条件下必须是稳定的；因此，应优选防止微生物如细菌和真菌的污染作用。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体丙二醇)、植物油和它们合适的混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药用组合物可以是适合用于局部使用的形式，如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、撒粉散剂等。另外，所述组合物可以是适合透皮装置使用的形式。可以利用由式I代表的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，通过常规加工方法制备这些剂型。例如，通过将亲水物质和水与大约5wt％-10wt％的所述化合物一起混合，制备具有所需稠度的乳膏或软膏，制成乳膏剂或软膏剂。
本发明的药用组合物可以是适合用于直肠使用的形式，其中载体是固体。优选所述混合物形成单位剂量的栓剂。合适的载体包括可可脂和其它本领域通常使用的物质。所述栓剂可以通过首先将所述组合物与软化的或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成形方便地制备。
除了以上所提及的载体成分外，以上所述药用制剂可包括，合适的一种或更多种其它载体成分，如稀释剂类、缓冲剂类、矫味剂类、粘合剂类、表面活性剂类、增稠剂类、润滑剂类、防腐剂类(包括抗氧化剂类)等。另外，可以包括使所述制剂与指定的受者血液等渗的其它辅助剂。还可以将含有由式I所述化合物或其药学上可接受的盐的组合物制备成散剂或液体浓缩形式。
实验方案
所选化合物抑制NR1A/2B NMDA受体激动剂的活性评估(FLIPR测定)
通过以下方法评估以NR1A/2B受体-介导的Ca2+流入量测定的所选择的化合物抑制NR1A/2B NMDA受体激动剂的活性。
将NR1A/2B受体转染的L(tk)细胞以每板3x106细胞的浓度放入96-孔板中，并使其在正常生长媒介(含有丙酮酸钠、4500mg葡萄糖、青霉素/链霉素、谷氨酰胺、10％FCS和0.5mg/mL遗传霉素的Dulbeccos MEM)中生长1-2天。通过在500μM氯胺酮存在下，加入4nM地塞米松诱导在这些细胞中NR1A/2B-表达16-24小时。然后使用测定缓冲液(Hanks平衡盐溶液(HBSS-Mg++游离)，含有20mMHEPES、0.1％BSA、2mM CaCl2和250μM丙磺舒)，用Lab system细胞洗涤器洗涤受体诱导的细胞2次。在37℃避光下，用1小时以4μM在含有0.5％FBS和0.04％泊洛沙姆F-127(Molecular Probes，Inc.)的测定缓冲液中的浓度，将Ca++敏感染料Fluo-3(Molecular Probes，Inc.)装载在每个96-孔细胞板中的细胞上。然后将该细胞用所述细胞洗涤器洗涤四次，同时用测定缓冲液使它们留在100μL缓冲液中。通过FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader)将试验化合物溶液移液到每一个试验孔中进行2分钟预处理。记录此时间内的荧光强度(激发波长488nm和发射波长530nm)。然后通过FLIPR将谷氨酸/甘氨酸50μL激动剂溶液(终浓度1μM/1μM)加入到每一个已经含有150μL缓冲液(含有试验化合物或溶媒)的孔中，连续监视荧光10分钟。使用终点荧光值确定IC50值，比较激动剂对只含溶媒的样本刺激的信号和与不同浓度待测化合物培养的细胞的刺激的信号。
测定人NR1A/NR2B受体化合物的表观解离常数(Ki)(结合测定)：
在室温下，在装有含有150mM NaCl的经测定体积为1.0mL 20mM Hepes缓冲液(pH 7.4)96-孔微量滴定板中进行放射性配体结合测定。在DMSO中制备试验化合物的溶液，用DMSO系列稀释得到各20μL的10种浓度溶液，差异浓度为3倍量。使用热AMD-1(10μM终浓度)测定非-特异性结合(NSB)，并且通过使用DMSO(2％终浓度)测定总结合(TB)。将NR1A/NR2B受体(40pM终浓度)和氚标记的AMD-2(1nM终浓度)的溶液加入到所述试验化合物中。在室温下温育3小时后，将标本通过Packard GF/B过滤器(预浸种在0.05％PEI、聚乙烯亚胺Sigma P-3143中)过滤，并每次用1mL冷的20mM Hepes缓冲液洗涤10次。将滤板在真空中干燥后，加入40μM PackardMicroscint-20并在Packard TopCount中测定结合的放射性。通过非线性最小二乘法拟合所述对于以下方程#1的结合的CPM数据，确定表观解离常数(Ki)、最大抑制百分率(％Imax)、最小抑制百分率(％Imin)以及希氏斜率(nH)。
方程#1：
CPMBound = ( SB ) ( % I max - % I min ) ( 1 + ( [ Drug ] / ( Ki [ AMD - 2 ] / K D ) ) nH ) + NSB + ( SB ) ( 1 - % I max )
其中，KD是通过热饱和作用确定的对于所述受体的放射性配体的表观解离常数，SB是由TB和NSB的差别确定的特异性结合CPM。
Figure C0280871300472
根据以下通用反应流程可以合成化合物AMD-1和AMD-2。
方案1
根据方案1，在室温下，将氯化氢鼓泡通入适当取代的苄腈1的甲醇溶液中。在减压下除去挥发物，将得到的残余物用乙醚研磨，过滤得到所需的imidate 2。在室温下，将所述imidate 2溶于甲醇中，在室温下用胺3处理，并在氩气气氛下搅拌。在减压下除去挥发物，将残余物经制备HPLC纯化或用乙醚研磨得到脒Ia。
方案2
Figure C0280871300482
根据方案2，在室温、氩气气氛下，将胺3a溶于乙醚中，用1-M氯化氢的乙醚溶液(1当量)以一次性处理。将得到的沉淀物剧烈搅拌10分钟。在减压下除去挥发物。将残余物悬浮在甲苯中，在氩气气氛下冷却至0℃，用2.0M三甲基铝(1.05当量)以滴加入方式处理，在室温下搅拌45分钟，得到中间体6(未分离)。将化合物6加入到腈1的甲苯溶液中。在密封管中，无搅拌下将该反应物加温至80℃18小时，冷却至室温，倒在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱，得到脒4。
[125I]AMD-1的制备
Figure C0280871300491
通过以下方法制备氚化的AMD-1：将AMD-1盐酸盐(5mg，0.012mmol)的含有三乙胺(4μL)的二噁烷(0.2mL)混合物用六甲基二锡(5μL)、催化量的钯催化剂处理，在100℃下加热45分钟。将该反应物冷却至室温，通过玻璃棉塞子过滤，用甲醇漂洗，在真空中浓缩，得到10.7mg棕色油状物。将该油状物溶于二氯甲烷中，通过小的硅胶柱分离，先用二氯甲烷、随后用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。收集含有三甲基锡烷(Rf0.26，10％甲醇/二氯甲烷)的部分，真空浓缩，得到4.5mg三甲基锡烷，为澄清无色油状物。将该物质进一步经HPLC(C18Econosil，10x250mm，20分钟线性梯度，30％MeCN：70％H2O(0.1％TFA)-90％MeCN，3mL/min，254nm，保留时间15分钟)纯化，得到3mg三甲基锡烷。
将搅拌捧、碘珠、50μL的甲醇装入Na125I输送小瓶(10mCi，Amersham)中，在室温下搅拌5分钟。加入所述三甲基锡烷(0.1mg)的50μL含有5μL三氟乙酸的甲醇溶液，将反应物搅拌5分钟。用50μL氢氧化铵猝灭反应物，经HPLC(C18 Vydac蛋白和肽柱，4.6x250mm，20分钟线性梯度，30％MeCN：70％H2O(0.1％TFA)-90％MeCN，1mL/min，保留时间11分钟)纯化。收集含有放射性产物的部分，真空浓缩，得到具有特殊活性的898Ci/mmol的[125I]AND-1的989μCi，其可通过在272nm处的UV吸收度测定。
氚标记的AMD-2的合成
通过以下方法制备氚标记的AMD-2：
用1小时，将AMD-2的苯酚(2mg，0.008mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.6mL)和碳酸钾(1.2mg)中。在室温下加入高特异性活性氚标记的甲基碘(50mCi，0.0006mmol，溶于甲苯1mL中，AmericanRadiolabeled Chemicals)，搅拌2小时。使用Whatman PTFE 0.45μm无注射器过滤装置将该反应混合物过滤，除去任何不溶性碳酸钾，用无水乙醇(2mL，Pharmco)洗涤，在室温下使用旋转式蒸发器，将合并的滤液浓缩至干，此过程也除去任何未反应的氚标记的甲基碘。将残余物经HPLC层析，在Phenomenx Luna C8半制备柱(Luna 5microC8(2)，250x10.0mm)上纯化，使用带有0.1％三氟乙酸的20/80乙腈/水到带有0.1％三氟乙酸的100％乙腈梯度系统20分钟。产物的总活度是8mCi。通过吸收在Waters C-18Sep-pak柱(Waters Sep-Pak PLUSC18)上并用水、随后用无水乙醇洗脱，进行再提纯。用无水乙醇(10mL)稀释产物，然后进行成品分析。
在FLIPR和结合测定中，本发明的化合物显示IC50小于50μM。在FLIPR和结合测定中IC50小于5μM是有益的。在FLIPR和结合测定中，IC50值小于1μM更为有利。在FLIPR和结合测定中IC50小于0.1μM，则更为有益。因此，已发现本发明的化合物和药用组合物显示出作为NMDA NR2B拮抗剂的生物活性。据此，本发明的另一方面是通过给予有效量的本发明的化合物治疗疼痛、偏头痛、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森氏病或中风(适合于通过抑制NMDA NR2B受体而改善的疾病)。
因此，可通过每天一次或两次以每公斤体重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的剂量给予本发明的化合物来治疗疼痛。
可通过每天一次或两次以每公斤体重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的剂量给予本发明的化合物来治疗偏头痛。
可通过每天一次或两次以每公斤体重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的剂量给予本发明的化合物来治疗抑郁症。
可通过每天一次或两次以每公斤体重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的剂量给予本发明的化合物来治疗焦虑症。
可通过每天一次或两次以每公斤体重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的剂量给予本发明的化合物来治疗精神分裂症。
可通过每天一次或两次以每公斤体重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的剂量给予本发明的化合物来治疗帕金森氏病。
可通过每天一次或两次以每公斤体重0.1mg、1mg、5mg、10mg或25mg的剂量给予本发明的化合物来治疗中风。
除特别说明外，本文使用以下缩写：
  BH<sub>3</sub>*THF   四氢呋喃/硼烷复合物
  BINAP   2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘
  BOC   叔-丁氧基羰基
  BOC<sub>2</sub>O   叔-丁氧基羰基酐
  CBZ   苄氧羰基
  CBZ-Cl   苄基羰基氯
  DCM   二氯甲烷
  DIPEA   二异丙基乙胺
  DMAP   4-二甲基氨基吡啶
  DMF   N，N-二甲基甲酰胺
  DMF-DMA   二甲基甲酰胺-二甲基缩醛
  DMSO   二甲亚砜
  EDC   3-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐
  h   小时
  HOAt   1-羟基-7-氮杂苯并三唑
  HOBt   羟基苯并噁唑
  IPA   异丙醇
  mCPBA   间-氯过苯甲酸
  min   分钟
  MeCN   乙腈
  NMR   核磁共振
  r.t.，RT，或rt   室温
  Sat.   饱和
  TEA   三乙胺
  TFA   三氟乙酸
  THF   四氢呋喃
以下实施例提供了对本发明更完全的说明，但不以任何方式构成对本发明范围的限制。
实施例
通过以下所示方式可以制备本发明的化合物。
中间体：
中间体1a：
碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基-苄基酯
Figure C0280871300521
将二琥珀酰亚胺基碳酸酯(5.03g，19.65mmol)的30mL MeCN和30mL DCM的溶液用4-甲基苄醇(2.4g，19.6mmol)处理，随后用DMAP(1.20g，9.82mmol)处理。将得到的絮状反应混合物澄清2分钟，在室温下搅拌过夜，然后倒入100mL水中，分层。以无水硫酸钠干燥的有机层，蒸发溶剂。将由此得到的固体与大约25mL乙醚一起搅拌，过滤，用少量乙醚洗涤，干燥，得到碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基-苄基酯，为白色固体。Ref：Chem.Pharm.Bull.，38(1)：110-115(1990)。
以与以上中间体1a所述相似的方法制备以下化合物：
中间体1b：
碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-氯代-苄基酯
中间体1c：
碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-氟代-苄基酯
中间体1d：
碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-乙基-苄基酯
中间体1e：
碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-异丙基-苄基酯
利用以上所述的中间体1a-1e的碳酸衍生物，并按照以下在中间体13、步骤1中所述的方法，得到以下中间体2a-2e。
Figure C0280871300531
中间体2a：
4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯
中间体2b：
4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-氯代苄基酯
中间体2c：
4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-氟代苄基酯
中间体2d：
4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-乙基苄基酯
中间体2e：
4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-异丙基苄基酯
实施例1：
4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯
步骤1：
4-[(4-吡啶基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸苄基酯
在DMF(5mL)中，将1-[(苄氧基)羰基]-4-哌啶甲酸(P.E.Maligres等.，Tetrahedron，53：10983(1997))(1.00g，3.80mmol)、4-氨基吡啶(572mg，6.08mmol)、EDC(801mg，4.18mmol)和HOAt(569mg，4.18mmol)混合，在N2下老化4小时。将反应物分配在饱和NaHCO3和乙酸乙酯之间。分离各层，将含水层用乙酸乙酯(2x)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1.16g 4-[(4-吡啶基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸苄基酯，为黄色油状物，其没有进一步纯化。
步骤2：
4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯
Figure C0280871300542
将以上所述步骤1中所制备的酰胺(17.82g，52.50mmol)溶于THF(50mL)中，用BH3-THF(200mmol，200mL，溶于1M THF中)处理10分钟，在室温下老化3小时。经缓慢加入2N HCl将该反应物猝灭，剧烈搅拌15小时。将反应物用1M NaOH碱化，用乙酸乙酯(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到白色泡沫状物，将其经硅胶层析(99∶1∶0.1-90∶10∶1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化，得到11.53g 4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯，为粘性浅黄色油状物。
1H NMR(HCl salt 400MHz，CD3OD)：δ8.09(brs，1H，Pyr-H)，7.97(brs，1H，Pyr-H)，7.35-7.28(m，5H，Ar-H)，6.88(brs，2H，Pyr-H)，5.11(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brd，J＝11.70Hz，2H，CHH)，3.25(d，J＝6.77Hz，2H，CH2-N)，2.86(brs，2H，CHH)，1.90-1.77(m，3H，CHH，CH)，1.29-1.16(dq，J＝12.36Hz，4.16Hz，2H，CHH).
M.S.(M+1)：326.47.
实施例2：
4-[(3-甲基吡啶-4-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸苄基酯：
Figure C0280871300551
按实施例1中所述制备标题化合物，但由4-氨基-3-甲基吡啶(Malinowski等，J.Prakt.Chem.，330：154-158(1988))代替4-氨基吡啶。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.74(d，J＝5.85Hz，1H，Pyr-H)，7.66(brs，1H，Pyr-H)，7.36-7.29(m，5H，Ar-H)，6.77(brs，1H，Pyr-H)，5.11(s，2H，CH2-Ar)，4.19(brd，J＝13.81Hz，3H)，3.31-3.20(m，2H，CH2-N+CH3OH)，2.84(brs，2H，CHH)，2.22(brs，2H，CHH)，1.98-1.85(m，1H，CH)，1.82(brd，J＝12.89Hz，2H，CHH)，1.22-1.14(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：340.27.
实施例3：
4-{[(2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯：
按实施例1中所述制备标题化合物，但由2-氨基吡啶代替4-氨基吡啶。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ10.00(brs，1H，NH)，7.82-7.75(m，2H，Pyr-H，Pyr-H)，7.38-7.30(m，5H，Ar，6.76-6.70(m，2H，Pyr-H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.24(brs，2H，CHH)，3.16(brs，2H，CH2-N)，2.84(brs，2H，CHH)，2.01-1.80(m，3H，CH，CHH+H2O)，1.26-1.18(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：326.28.
实施例4：
4-{[(3-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯：
按实施例1中所述制备标题化合物，但由3-氨基吡啶代替4-氨基吡啶。
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.01(d，J＝2.93Hz，1H，Pyr-H)，7.95(dd，J＝4.63Hz，1.46Hz，1H，Pyr-H)，7.37-7.30(m，5H，Ar-H)，7.08(dd，J＝8.30Hz，4.59Hz，1H，Pyr-H)，6.86-6.84(m，1H，Pyr-H)，5.13(s，2H，CH2-Ar)，4.25(brs，2H，CHH)，3.80(brt，J＝5.86Hz，1H，NH)，3.04(t，J＝6.33Hz，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.78(brs，3H，CH，CHH+H2O)，1.27-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：326.31.
实施例5：
4-{[(4-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯：
Figure C0280871300562
按实施例1中所述制备标题化合物，但由2-氨基-4-甲基吡啶(FlukaCo.)代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)：340.40。
实施例6：
4-{[(4-乙基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯：
Figure C0280871300571
按实施例1中所述制备标题化合物，但由2-氨基-4-乙基吡啶(Maybridge Chemicals)代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)：354.41。
实施例7：
4-[(3-异噁唑基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯：
Figure C0280871300572
按实施例1中所述制备标题化合物，但由3-氨基异噁唑(Sigma-Aldrich Co.)代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)：316.29。
实施例8：
4-[(1，3，4-噻二唑-2-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯：
Figure C0280871300573
按实施例1中所述制备标题化合物，但由2-氨基-1，3，4-噻二唑代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)：333.35。
实施例9：
4-{[(5-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯：
按实施例1中所述制备标题化合物，但由2-氨基-5-甲基哌啶代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)：340.40。
实施例10：
4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯：
Figure C0280871300582
按实施例1、步骤1中所述制备标题化合物，但由2-氨基-咪唑半硫酸盐代替4-氨基吡啶，得到EDC偶合产物。将该产物在DMF-DMA中回流90分钟，用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将得到的红色油状物经硅胶层析纯化。将50mg(mmol)纯化的产物与如在实施例1、步骤2中所述的硼烷反应，得到26mg 4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.27(m，5H，Ar-H)，6.65(d，J＝1.55Hz，1H，咪唑-H)，6.49(d，J＝1.56Hz，1H，咪唑-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.19(brs，2H，CHH)，3.58(brs，1H，NH)，3.34(s，3H，CH3)，3.23(m，2H，CH2-N)，2.79(brs，2H，CHH)，1.85-1.70(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：329.27.
实施例11：
4-(喹啉-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯：
Figure C0280871300591
按实施例1中所述制备标题化合物，但由4-氨基喹啉代替4-氨基吡啶。M.S.(M+1)：376.39。
实施例12：
4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯：
步骤1：
4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸苄基酯
Figure C0280871300592
将4-[(4-吡啶基氨基)羰基]-1-哌啶甲酸苄基酯(实施例1，步骤1)(615mg，1.81mmol)溶于CH2Cl2中，用mCPBA(3.12g，18.10mmol)处理，老化18小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将得到的油状物经硅胶层析纯化，得到4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸苄基酯，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.72(s，1H，NH)，8.03(d，J＝7.50Hz，2H，Pyr-H)，7.80(d，J＝7.50Hz，2H，Pyr-H)，7.38-7.28(m，5H，Ar-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brd，J＝13.25Hz，2H，CHH)，2.81(brs，2H，CHH)，2.57-2.45(m，1H，CH)，1.86-1.68(m，4H，CHH，CHH).
M.S.(M+1)：356.28.
步骤2：
4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯
Figure C0280871300601
用如在实施例1、步骤2中所述的硼烷将4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸苄基酯(62mg，0.17mmol)还原，得到4-{[(1-氧化-4-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J＝7.31Hz，2H，Pyr-H)，7.88(brs，1H，NH)，7.38-7.30(m，5H，Ar-H)，6.66(brs，2H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.22(brs，2H，CHH)，3.09(brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，)，1.87-1.71(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.11(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：342.33.
实施例13：
4-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯
步骤1：
4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300602
在Dean Stark条件下，将4-氨基甲基哌啶(40g，350mmol)和苯甲醛(37.3mL，368mmol)的甲苯(600mL)溶液加热至回流2小时。将得到的反应混合物冷却至室温，然后加入500mL二氯甲烷。将得到的溶液冷却至5℃，用N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(91.7g，368mmol)处理，10分钟后，除去冷浴，并将得到的反应混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物与400mL THF和400mL 2M HCl一起搅拌1小时。浓缩混合物以除去有机物，用乙醚(3x300mL)萃取。将含水相用50％NaOH调节至pH 14，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯，为油状物。
1H MR(500MHz CDCl3)δ：7.4-7.2(m，5H)；5.12(s，2H)；4.20(brs，2H)；2.77(brs，2H)；2.58(d，J＝6.6Hz，2H)1.9-1.7(m，2H)；1.0-1.5(m，5H).
步骤2：
4-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯
在DMF(5mL)中，将4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸苄基酯(1.20g，4.83mmol)和6-氯代嘌呤(448mg，2.49mmol)混合，用TEA一次性处理，在N2、100℃下老化18小时。将得到的反应混合物用饱和NaHCO3稀释，用乙酸乙酯(3x)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到棕色油状物，将其经硅胶层析(20g，32-60μm硅胶，99∶1∶0.1-90∶10∶1CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化，得到4-[(9H-嘌呤-6-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯，为棕色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.42(s，1H，嘌呤-H)，7.97(s，1H，嘌呤-H)，7.36-7.29(m，5H，Ar-H)，6.21(brs，1H)，5.13(s，2H，CH2-Ar)，4.22(brs，2H，CHH)，3.43(brs，2H，CH2-N)，2.80(brs，2H，CHH)，1.95-1.79(m，3H，CHH，CH)，1.34-1.21(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：367.31.
实施例14：
4-[(4-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯
步骤1：
4-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯
Figure C0280871300621
按实施例13、步骤2中所述，制备4-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯，但以4-氯代-2-甲硫基嘧啶代替6-氯代嘌呤并以4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯代替4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸苄基酯。M.S.(M+1)：387。
步骤2：
4-[(4-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯
Figure C0280871300622
将4-[(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯(550mg，1.42mmol)溶于EtOH(15mL)中并在室温下用Raney镍(834mg，14.20mmol)处理3小时，过滤，浓缩，经硅胶层析纯化，得到实施例14，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(s，1H，Pyr-H)，8.13(brd，J＝4.48Hz，1H，Pyr-H)，7.24(d，J＝7.86Hz，2H，Ar-H)，7.16(d，J＝7.68Hz，2H，Ar-H)，6.31(dd，J＝6.00Hz，1.20Hz，1H，Pyr-H)，5.57(s，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，2H，CHH)，3.23(brs，2H，CH2-N)，2.75(brs，2H，CHH)，2.34(s，3H，CH3)，1.82-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.09(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：341.35.
实施例15：
4-[(4-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯
Figure C0280871300631
按实施例14中所述制备标题化合物，但以代替4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸苄基酯代替4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(s，1H，Pyr-H)，8.13(brd，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，7.38-7.28(m，5H，Ar-H)，6.32(d，J＝6.03Hz，1H，Pyr-H)，5.51(brs，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.21(brs，2H，CHH)，3.24(brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.85-1.70(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.10(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：327.29.
实施例16：
4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯
Figure C0280871300632
按实施例13中所述制备标题化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸苄基酯(6.50g，26.19mmol)和2-氯代嘧啶(990mg，8.64mmol)作为起始物，没有溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(d，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，7.36-7.29(m，5H，Ar-H)，6.52(t，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.21(brs，2H，CHH)，3.30(t，J＝6.26Hz，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.76-1.62(m，3H，CHH，CH)，1.28-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：327.33.
实施例17：
4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯
Figure C0280871300641
按实施例13中所述制备标题化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯(300mg，1.14mmol)和2-氯代嘧啶(131mg，1.14mmol)作为起始物，得到标题化合物，为黄色油状物。
1H MR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(d，J＝4.76，2H，Pyr-H)，7.26(d，J＝8.96Hz，2H，Ar-H)，7.17(d，J＝8.96Hz，2H，Ar-H)，6.31dd，J＝4.85Hz，1H，Pyr-H)，5.28(s，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.19(brs，2H，CHH)，3.32(d，J＝6.36Hz，2H，CH2-N)，2.76(brs，2H，CHH)，2.35(s，3H，CH3)，1.82-1.60(m，3H，CHH，CH)，1.25-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：341.37.
实施例18：
4-{[(5-甲基-2-嘧啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯
Figure C0280871300642
按实施例13中所述制备标题化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸苄基酯(298mg，1.20mmol)和2-氯代-5-甲基嘧啶(实施例144，步骤1)(51mg，0.40mmol)作为起始物，没有使用溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(s，2H，Pyr-H)，736-7.28(m，5H，Ar-H)，5.47(bt，J＝4.98Hz，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.19(brs，2H，CHH)，3.32(d，J＝6.22Hz，2H，CH2-N)，2.76(brs，2H，CHH)，2.10(s，3H，CH3)，1.82-1.63(m，3H，CHH，CH)，1.25-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：341.40.
实施例19：
4-({[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]氨基}甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯
Figure C0280871300651
按实施例13中所述制备标题化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯(600mg，2.29mmol)和4-氯代-2-甲硫基嘧啶(386mg，2.40mmol)作为起始物，得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(bs，1H，Pyr-H)，7.25(d，J＝8.69Hz，2H，Ar-H)，7.17(d，J＝8.95Hz，2H，Ar-H)，6.00(d，J＝5.94Hz，1H，Pyr-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.97(bs，1H，NH)，4.21(brs，2H，CHH)，3.24(brs，2H，CH2-N)，2.75(brs，2H，CHH)，2.48(s，3H，CH3)，2.35(s，3H，CH3)，1.82-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：387.34.
实施例20：
4-{[(6-氯代-4-嘧啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯
按实施例13中所述制备标题化合物，但使用4，6-二氯代嘧啶(1.26g，8.45mmol)代替6-氯代嘌呤作为起始物，并加入TEA(2.80mL，20.13mmol)的10mLDMF溶液。该方法得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.32(s，1H，Pyr-H)，7.37-7.28(m，5H，Ar-H)，6.35(s，1H，Pyr-H)，5.72(s，1H，NH)，5.13(s，2H，CH2-Ar)，4.22(brs，2H，CHH)，3.23(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.85-1.66(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.10(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：361.32.
实施例21：
4-{[(2-氨基-9H-嘌呤-6-基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯
Figure C0280871300661
按实施例13中所述制备标题化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸苄基酯(300mg，1.21mmol)和4-氨基-6-氯代嘌呤(68mg，0.40mmol)作为起始物。该方法得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(s，1H，嘌呤-H)，7.38-7.28(m，5H，Ar-H)，6.01(vbs，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.86(vbs，2H，NH2)，4.19(brs，2H，CHH)，3.48(brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.88-1.70(m，3H，CHH，CH)，1.30-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：382.31.
实施例22：
4-{[(6-氯代-3-哒嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯
Figure C0280871300662
按实施例13中所述制备标题化合物，但使用4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸苄基酯(1.08g，4.34mmol)和3，6-二氯代哒嗪(636mg，4.34mmol)作为起始物，得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.28(m，6H，Pyr-H，Ar-H)，7.15(d，J＝9.24Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.89(bs，1H，NH)，4.22(brs，2H，CHH)，3.32(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.96-1.82(m，1H，CH)，1.77(brd，J＝12.34Hz，2H，CHH)，1.27-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：361.27.
实施例23：
4-[(3-哒嗪基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯
Figure C0280871300671
将4-{[(6-氯代-3-哒嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯(实施例22)(400mg，1.11mmol)溶于无水乙醇中。然后加入Raney镍(65mg，1.11mmol)，将得到的反应物在latm氢气、室温下搅拌18小时。滤出催化剂，在减压下浓缩滤液。将得到的澄清的油状物经硅胶层析纯化，得到标题化合物，为澄清的油状物。
1H MR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(dd，J＝4.48Hz，1.28Hz，1H，Pyr-H)，7.38-7.29(m，5H，Ar-H)，7.14(dd，J＝9.05Hz，4.48Hz，1H，Pyr-H)，6.61(dd，J＝8.96Hz，1.28Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.83(bs，1H，NH)，4.22(brs，2H，CHH)，3.33(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.96-1.71(m，3H，CHH，CH)，1.27-1.12(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：327.25.
实施例24：
4-{[(6-羟基-3-哒嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯
Figure C0280871300672
将4-{[(6-氯代-3-哒嗪基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸苄基酯(实施例22)(37mg，0.10mmol)溶于含有乙酸钠(82mg，1.00mmol)的乙酸(5mL)中，加热至100℃18小时。在减压下除去挥发性物，将残余物分配在饱和NaHCO3和乙酸乙酯之间。经Na2SO4干燥有机层，过滤，然后在减压下浓缩，得到标题化合物，为澄清的油状物。
1H MR(400MHz，CDCl3)：δ10.78(brs，1H，OH)，7.38-7.29(m，5H，Ar-H)，6.83(d，J＝10.01Hz，1H，Pyr-H)，6.78(d，J＝9.77Hz，1H，Pyr-H)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，3H，CHH，NH)，3.11(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，1.87-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.13(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：343.34.
实施例25：
4-(吡嗪-2-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300681
在N2气氛下，将4-甲酰基-1-哌啶甲酸苄基酯(P.E.Maligres，Tetrahedron，53(32)：10983-10992(1997))(100mg，0.40mmol)和氨基吡嗪(46mg，0.48mmol)溶于甲苯中，然后在Dean Stark条件下加热至回流18小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙醇中，用固体NaBH4(76mg，2.00mmol)小批量处理。将反应物在20℃下老化1小时，然后用2N HCl猝灭。用1M NaOH将反应物碱化，用乙酸乙酯(2x)萃取。经Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。将得到的产物经反相HPLC纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.08(d，J＝1.01Hz，1H，Pyr-H)，7.95(dd，J＝3.29Hz，1.37Hz，1H，Pyr-H)，7.71(d，J＝3.29Hz，1H，Pyr-H)，7.35-7.28(m，5H，Ar-H)，5.10(s，2H，CH2-Ar)，4.18-4.14(m，2H，CHH)，3.27(d，J＝2.14Hz，2H，CH2-N)，2.83(brs，2H，CHH)，1.88-1.65(m，3H，CHH，CH)，1.23-1.09(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：327.26.
实施例26：
4-[(1，3-噻唑-2-基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯
除了使用4-甲酰基-1-哌啶甲酸苄基酯(300mg，1.21mmol)和2-氨基-1，3-噻唑(133mg，1.33mmol)作为起始物外，按在实施例25中所述制备标题化合物，得到的标题化合物为黄色油状物。
1H MR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.28(m，H，Ar-H)，7.07(d，J＝3.66Hz，1H，噻唑-H)，6.45(d，J＝3.66Hz，1H，噻唑-H)，6.39(brs，1H，NH)，5.12(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，2H，CHH)，3.15(d，J＝6.58Hz，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.89-1.71(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.10(m，2H，CHH).
M.S.(M+1)：332.34.
实施例27：
4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯
Figure C0280871300691
步骤1
4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸苄基酯
Figure C0280871300692
除了使用1-[(苄氧基)羰基]-4-哌啶甲酸(5.00g，18.99mmol)、2-氨基-3-甲基吡啶(2.16g，19.94mmol)、EDC(4.37g，22.79mmol)、HOAt(2.71g，19.94mmol)和DMF(3mL)作为起始物外，按在实施例1中所述制备4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸苄基酯。将4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸苄基酯分离，为灰白色固体，不经进一步纯化而使用。
步骤2
哌啶-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺
将从以上步骤1中得到的4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]羰基}-1-哌啶甲酸苄基酯(5.45g，15.42mmol)悬浮在无水乙醇(250mL)中，然后用10％披钯碳(1.50g)处理，在1个大气压的氢气下剧烈搅拌18小时。滤出催化剂，将滤液在减压下浓缩，得到哌啶-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺，为黄色油状物。
步骤3
4-(3-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯
Figure C0280871300702
在室温下，将从以上步骤2中得到的哌啶-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺(100mg，0.46mmol)和N-[4-(甲基苄氧基)-羰基氧基]琥珀酰亚胺(127mg，0.48mmol)在DMF中混合，并剧烈搅拌15分钟。然后将得到的反应混合物经反相制备的HPLC纯化，得到4-(3-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯，为澄清的油状物。
步骤4
4-[(3-甲基-吡啶-2-基氨基)甲基]哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯
将从以上步骤3中得到的4-(3-甲基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯(65mg，0.18mmol)用1M BH3-THF(1.80mmol，1.80mL，1M溶于THF中)处理10分钟，在室温下老化4小时。经缓慢加入2NHCl将反应物猝灭，剧烈搅拌30分钟。将该反应物用饱和NaHCO3碱化，用乙酸乙酯(2x)萃取。用盐水洗涤合并的有机物，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到白色泡沫状物，将该泡沫状物经硅胶层析(99∶10∶1-95∶5∶0.5CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化，得到实施例27，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.00(d，J＝2.47Hz，1H，Pyr-H)，7.26-7.15(m，6H，Pyr-H，Ar-H)，6.88(dd，J＝7.03Hz，5.12Hz，1H，Pyr-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brs，2H，CHH)，3.39(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，2.35(s，3H，CH3)，2.07(s，3H，CH3)，1.90-1.60(m，3H，CHH，CH)，1.30-1.10(m，4.16Hz，2H，CHH).
M.S.(M+1)：354.41.
实施例28
4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-氟代苄基酯
Figure C0280871300711
除了在步骤3中以N-[4-(氟代苄氧基)-羰基氧基]琥珀酰亚胺(805mg，3.01mmol)代替N-[4-(甲基苄氧基)-羰基氧基]琥珀酰亚胺外，将来自实施例27步骤2的哌啶化合物(600mg，2.74mmol)根据实施例27步骤3和4处理，得到4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-氟代苄基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(d，J＝4.29Hz，1H，Pyr-H)，7.34-7.31(m，2H，Ar-H)，7.20-7.18(m，1H，Pyr-H)，7.05-7.00(m，1H，Pyr-H)，6.50(dd，J＝7.13Hz，5.12Hz，2H，Ar-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.22(brs，3H，CHH，NH)，3.38(brs，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，2.06(s，3H，CH3)，1.84-1.77(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.12(m，2H CHH).
M.S.(M+1)：358.35.
实施例29
4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-氯代苄基酯
Figure C0280871300721
除了在步骤3中以N-[4-(氯代苄氧基)-羰基氧基]琥珀酰亚胺(855mg，3.01mmol)代替N-[4-(甲基苄氧基)-羰基氧基]琥珀酰亚胺外，将来自实施例27步骤2的哌啶化合物(600mg，2.74mmol)根据步骤3和4处理，得到4-{[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]甲基}-1-哌啶甲酸4-氯代苄基酯，为澄清的油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(dd，J＝4.90Hz，1.23Hz，1H，Pyr-H)，7.32-7.27(m，4H，Ar-H)，7.20-7.18(m，1H，Pyr-H)，6.50(dd，J＝7.18Hz，5.08Hz，1H，Pyr-H)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brs，3H，CHH，NH)，3.38(brs，2H，CH2-N)，2.78(brs，2H，CHH)，2.06(s，3H，CH3)，1.90-1.72(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.12(m，2H CHH).
M.S.(M+1)：374.31.
实施例30
4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-氟代苄基酯
步骤1
N-(4-哌啶基甲基)-4-吡啶胺
Figure C0280871300722
使4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯(实施例1)(7g，21mmol)溶解于带有10％披钯碳(700mg)无水乙醇(150mL)中，在1个大气压的氢气下搅拌2小时。滤出催化剂，将滤液在减压下浓缩，得到N-(4-哌啶基甲基)-4-吡啶胺，为澄清油状物，其不经进一步纯化而使用。
步骤2
4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-氟代苄基酯
Figure C0280871300731
将3-氟代苄基醇(30mg，0.24mmol)用三光气(24mg，0.08mmol)和N-(4-哌啶基甲基)-4-吡啶胺(50mg，0.26mmol)处理，在40℃下老化45分钟。将得到的反应溶液分配在0.5M NaOH和乙酸乙酯之间。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到油状物经制备HPLC纯化，得到实施例30的TFA盐，为黄色油状物。M.S.(M+1)：344.36。
按实施例30中所述制备以下实施例32-36，但是用适合的醇代替3-氟代苄基醇。
实施例31
4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸2-甲基苄基酯
Figure C0280871300732
M.S.(M+1)：340.38。
实施例32
4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-甲基苄基酯
Figure C0280871300733
M.S.(M+1)：340.39。
实施例33
4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯
Figure C0280871300741
M.S.(M+1)：340.29。
实施例34
4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸2-甲氧基苄基酯
Figure C0280871300742
M.S.(M+1)：356.37。
实施例35
4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸3-甲氧基苄基酯
Figure C0280871300743
M.S.(M+1)：356.37。
实施例36
4-[(4-吡啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-甲氧基苄基酯
Figure C0280871300744
M.S.(M+1)：356.36。
实施例37
4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-氟代苄基酯
按实施例30、步骤1中所述，将4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯(实施例16)氢化。按实施例27、步骤3中所述，处理N-[4-(氟代苄氧基)-羰基氧基]琥珀酰亚胺，得到4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-氟代苄基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(d，J＝4.89Hz，2H，Pyr-H)，7.35-7.27(m，2H，Ar-H)，7.05-7.01(m，2H，Ar-H)，6.53(t，J＝4.76Hz，1H，Pyr-H)，5.45(brt，J＝5.73Hz，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.20(brd，J＝27.6Hz，2H，CHH)，3.32(t，J＝6.22Hz，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.83-1.75(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.15(m，2H CHH).
M.S.(M+1)：345.35.
实施例38
4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸4-氯代苄基酯
Figure C0280871300752
除了以N-[4-(氟代苄氧基)-羰基氧基]琥珀酰亚胺代替N-[4-(氯代苄氧基)-羰基氧基]琥珀酰亚胺外，按实施例37中所述制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(d，J＝4.75Hz，2H，Pyr-H)，7.33-7.27(m，4H，Ar-H)，6.51(t，J＝4.84Hz，1H，Pyr-H)，5.77(bs，1H，NH)，5.08(s，2H，CH2-Ar)，4.18(brs，2H，CHH)，3.32(brt，J＝6.12Hz，2H，CH2-N)，2.77(brs，2H，CHH)，1.84-1.75(m，3H，CHH，CH)，1.26-1.12(m，2H CHH).
M.S.(M+1)：361.32.
实施例39
(顺式)-3-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1
1-苄基-4-羟基甲基-哌啶-3-醇
Figure C0280871300761
用2小时，将硼氢化钠(40g)分批加入到搅拌着的N-苄基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(23.6g，90mmol)的甲醇(500mL)溶液中。缓慢加入水(300mL)，将该混合物搅拌15分钟，然后蒸发有机物。将残余物分配在DCM和水(x3)之间，经无水硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发溶剂，得到1-苄基-4-羟基甲基-哌啶-3-醇产物，为顺式/反式混合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤中。M.S(M+1)：222。
步骤2
3-羟基-4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯
在50psi压力下，将来自以上步骤1的1-苄基-4-羟基甲基-哌啶-3-醇(13.5g)的甲醇(450mL)溶液分三批次经20％氢氧化钯-活性碳(10g)氢化48小时。将合并的反应混合物过滤，蒸发滤液得到油状物。将该油状物溶于水(100mL)和二噁烷(100mL)中，冷却至5℃，缓慢加入氯甲酸苄基酯(7.8mL)，同时加入1M NaOH以保持pH为10-11。30分钟后，除去冷浴，将反应混合物搅拌30分钟。浓缩该反应混合物以除去二噁烷，将残余物用EtOAc(x 3)萃取。用盐水洗涤合并的萃取液，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到3-羟基-4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯产物的顺式和反式混合物。经快速柱层析(80％EtOAc己烷到5％MeOH EtOAc)纯化，得到高Rf的顺式异构体(巨产物)和低Rf反式异构体(较少)。M.S(M+1)：266。
步骤3
(顺式)-3-羟基-4-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300771
将来自以上步骤2的(顺式)-3-羟基-4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯(7.65g)的氯仿(200mL)溶液用吡啶(2.6mL)和4-甲苯磺酰氯(6.05g)处理，将该反应混合物加热至60℃18小时。将附加量的吡啶(0.85mL)和4-甲苯磺酰氯(2.0g)加入到所述冷却的溶液中，再继续加热24小时。将得到的反应混合物冷却至室温，用10％柠檬酸水溶液和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，经快速柱层析后得到(顺式)-3-羟基-4-(甲苯-4-磺酰基氧基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯。
步骤4
(顺式)-4-氨基甲基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300772
将来自以上步骤3的甲苯磺酸酯化合物(6.80g)的溶液溶于DMF(50mL)中，用叠氮化钠(3.16g)处理。然后将该反应混合物加热至50℃48小时，冷却至室温，然后分配在稀碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到叠氮化物(5.23g)，将该叠氮化物溶于THF(50mL)中，用三苯膦(14.07g)和水(3.25mL)处理。在室温下将反应混合物搅拌18小时，蒸发挥发物，将残余物经快速柱层析(DCM-80/20/2DCM MeOH NH4OH)纯化，得到(顺式)-4-氨基甲基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯，为油状物。M.S(M+1)：265。
步骤5
(顺式)-3-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
将来自以上步骤4的顺式-4-氨基甲基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(245mg)、4-氯代吡啶(105mg)和异丙醇(0.4mL)的混合物在密闭的管形瓶中加热至120℃24小时，冷却至室温，蒸发溶剂。将得到的粗制混合物经快速柱层析(DCM-80/20/2DCM MeOH NH4OH)纯化，得到不纯的顺式-3-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯。将该物经质制备反相HPLC(95％H2O 5％MeCN-100％MeCN，两种成分都含有0.1％TFA)纯化。蒸发得到油状物，将该油状物分配在DCM和碳酸氢钠水溶液之间。经无水硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂，得到白色固体。M.S(M+1)：342。
实施例40：
(-)-(顺式)-3-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯和(+)-(顺式)-3-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
将(顺式)-3-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯通过制备的HPLC在
Figure C0280871300782
柱上分离，用70％(0.1％二乙胺的己烷溶液)、30％异丙醇洗脱，先得到洗脱的(-)-对映体，然后得到(+)-对映体。
实施例41：
(顺式)-3-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯
步骤1：
3-羟基-4-[(2，3，5，6-四氯代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300791
在室温下，将2，3，5，6-四氯代-4-硝基吡啶(S.M.Roberts等，J.Chem.Soc.C，2844-2848(1968))(1.7g，6.5mmol)加入到(顺式)-4-氨基甲基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(1.71g，6.49mmol)和N-甲基吗啉(0.785mL，7.15mmol)的THF(50mL)溶液中。将得到的反应混合物在室温下搅拌18小时，然后分配在EtOAc和水之间。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗制产物，经快速柱层析(20-80％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-羟基-4-[(2，3，5，6-四氯代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯化合物。M.S(M+1)：478。
步骤2：
4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-3-醇
Figure C0280871300792
将以上步骤1的3-羟基-4-[(2，3，5，6-四氯代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯化合物(1.64g)和碳酸钾(6g)的乙醇(200mL)悬浮液在60psi压力下，经1g 10％铍钯碳氢化5小时。将该反应混合物过滤，并将固体用乙醇充分洗涤。蒸发滤液，溶解于40％MeOH DCM中，再过滤。蒸发滤液得到粗制的4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-3-醇产物，其没有进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤3：
(顺式)-3-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯
Figure C0280871300801
将以上步骤2的4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-3-醇(0.076g，0.367mmol)的DMF(1.5mL)悬浮液用碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基-苄基酯(0.097g，0.37mmol)(中间体1A)处理，将得到的反应混合物在室温下搅拌5分钟。然后将该混合物分配在稀碳酸钠溶液和EtOAc之间。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗制产物。经快速柱层析(DCM-80/20/2DCMMeOH NH4OH)纯化，得到顺式3-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯化合物。M.S(M+1)：356。
实施例42：
(顺式)-3-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸4-乙基苄基酯
Figure C0280871300802
按实施例41、步骤3中所述制备标题化合物，但是以碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-甲基苄基酯代替碳酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4-乙基-苄基酯(中间体1D)。M.S(M+1)：370。
实施例43：
(顺式)-3-羟基-4-(吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300811
将(顺式)-4-氨基甲基-3-羟基-哌啶-1-甲酸苄基酯(0.1g，378mmol)和2-氟代吡啶(0.25mL)的混合物加热至120℃24小时。将该反应混合物分配在EtOAc和水之间。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到(顺式)-3-羟基-4-(吡啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯粗制产物，将该产物经快速柱层析(50％EtOAc己烷到5％MeOH EtOAc)纯化。M.S(M+1)：342。
实施例44：
4-[(3-氰基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300812
将4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1)(1g，4.03mmol)和3-氰基吡啶(0.25g)的混合物加热至100℃30分钟。将该反应混合物分配在EtOAc和pH5.2柠檬酸盐缓冲液之间。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到固体，将该固体与5mL乙醚和0.5mL EtOAc一起搅拌1小时，过滤，得到标题化合物，为固体。M.S(M+1)：351。
实施例45：
4-[(3-氯代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300821
将4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1)(1g，4.03mmol)和2，3-二氯代吡啶(0.25g)的混合物加热至100℃12小时。将该反应混合物冷却，然后分配在EtOAc和pH5.2柠檬酸盐缓冲液之间。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗制产物。经快速柱层析(5-50％EtOAc己烷)纯化，得到标题化合物。M.S(M+1)：360。
实施例46：
4-[(3-三氟代甲基-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
将4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1)(1g，4.03mmol)和2-氯代-3-三氟甲基吡啶(0.25g)的混合物加热至100℃12小时。将该反应混合物冷却，然后分配在EtOAc和pH5.2柠檬酸盐缓冲液之间。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗制产物。经快速柱层析(5-50％EtOAc己烷)纯化，得到标题化合物。M.S(M+1)：394。
实施例47：
4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300831
将4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1)(1.25g，5.04mmol)和2，3-二氯代吡嗪(0.25g)的混合物加热至100℃1小时。将该反应混合物冷却，然后分配在EtOAc和pH5.2柠檬酸盐缓冲液之间。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂得到粗制产物。经快速柱层析(5-50％EtOAc己烷)纯化，得到标题化合物。M.S(M+1)：361。
实施例48：
4-[(3-羟基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
3-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-醇
Figure C0280871300832
将4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例47)(2.21g，6.12mmol)和3M HCl(200mL)加热至回流18小时，冷却至室温，然后蒸发溶剂。将残余物与乙醇(3x 100mL)共沸，然后与50mL乙醚搅拌1小时，过滤，将固体干燥，得到乳色固体。
步骤2：
4-[(3-羟基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300833
向以上步骤1的3-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-醇(0.287g，1.021mmol)的DMF(5mL)溶液中加入三乙胺(0.356mL，2.55mmol)，随后加入N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(0.305g，1.23mmol)。将得到的反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后分配在EtOAc和水之间。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，将粗制产物经快速柱层析(50％EtOAc己烷-5％MeOH EtOAc)纯化，得到油状物，其放置时固化。M.S(M+1)：343.24。
实施例49：
4-[(5-氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
4-[(2，5，6-三氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300841
在-78℃下，向4-(氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1)和N，N-二异丙基乙胺(2.6g，20mmol)的THF(40mL)溶液中加入四氯代嘧啶(4.4g，20mmol)溶液。除去冷浴，然后将溶液搅拌45分钟。浓缩溶液，经通过用乙醚洗脱的硅胶垫过滤纯化。
步骤2：
4-[(5-氯代-2，6-二-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300842
向4-[(2，5，6-三氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(1g，2.33mmol)的DMF溶液中加入硫代甲醇钠(0.4g，5.8mmol)。将得到的反应混合物搅拌2小时，然后用氯化铵水溶液猝灭。将该产物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩，经硅胶层析(乙醚/己烷)纯化。
步骤3：
4-[(5-氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300851
将4-[(5-氯代-2，6-二-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(1.0g，2.2mmol)悬浮在乙醇(15mL)中，加入乙酸乙酯，得到均相溶液，然后加入过量的阮内镍。将得到的反应混合物搅拌过夜。加入更多量的阮内镍，将反应混合物加热至80℃3小时。将混合物过滤，用热乙醇/乙酸乙酯洗涤固体数次。浓缩有机液将得到的残余物经硅胶层析(异丙醇/二氯甲烷)纯化。将产物溶于乙醚中，用乙醚的HCl(2.2mmol)处理，形成HCl盐，经过滤收集该盐。经过滤收集得到的4-[(5-氯代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯盐酸盐，为无色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.67(s，1h，嘧啶)，8.45(s，1h，嘧啶)，7.32(m，5h，Ar)，5.10(s，2h，CHH)，4.15(d，J＝13.0Hz，2h，CHH)，3.58(d，J＝7.2Hz，2h，CHH)，2.83(m，2h，CHH)，1.97(m，1h，CH)，1.74(d，J＝12.0Hz，2h，CHH).
M.S(M+1)：361.3
实施例50：
4-[(2-羟基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
4-(氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300852
在迪安-斯达克条件下，将4-氨基甲基哌啶(40g，350mmol)和苯甲醛(37.3mL，368mmol)的甲苯(600mL)溶液加热至回流2小时。将反应混合物冷却至室温，加入500mL二氯甲烷。将该溶液冷却至5℃，用N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(91.7g，368mmol)处理。10分钟后，除去冷浴，将反应混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，将残余物与400mL THF和400mL 2M HCl一起搅拌1小时。将混合物浓缩以除去有机物，用乙醚(3x 300mL)萃取。用50％NaOH将水相pH调节至14，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到4-(氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯化合物。
步骤2：
4-[(1-苄基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸
Figure C0280871300861
向4-氯代吡啶甲酸(0.8g，0.0051mol)的DMSO(4mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(2.5mg，0.010mol)，将该混合物加温至140℃18小时。将反应物冷却，用10％碳酸氢钠(100mL)稀释，用乙醚(2x 25mL)洗涤。用二氯甲烷(3x 50mL)洗涤萃取水溶液，将二氯甲烷萃取液经硫酸钠干燥，浓缩成油状物(2.4g)。将该油状物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水-90/10/1/1层析，得到4-[(1-苄基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸。
1H NMR 400MHz(δ，DMSO)δ：8.98(s，1H)；8.2-8.0(m，1H)；7.6-7.2(m，5H)；7.01(brs，1H)；5.08(s，2H)；4.02(brd，2H)；2.80(brs，2H)；1.8-1.6(m，3H)；1.3-1.1(m，2H).
M.S.(M+1)：370.
步骤3：
4-[(2-羟基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300871
在氮气气氛下，向4-[(1-苄基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸(0.59g，0.0016mol)的THF(2mL)的0℃溶液中，加入1.0M硼烷-四氢呋喃(6mL)溶液，将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应物冷却至0℃，用1N HCl(10mL)猝灭，浓缩，用10％碳酸氢钠水溶液稀释。用二氯甲烷(2x 50mL)萃取，浓缩有机层，得到540mg粗制产物。用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵-90/10/2柱层析，然后从乙醚中重结晶，得到4-[(2-羟基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。
1H NMR(400MHz CDCL3)δ：8.13(d，1H，J＝6.8Hz)；7.5-7.1(m，5H)；6.35(m，2H)；5.12(s，2H)；4.61(s，2H)；4.20(brm，3H)；3.08(m，2H)；2.78(m，2H)1.8-1.6(m，3H)；1.3-1.1(m，2H).
M.S.(M+1)：356.
实施例51：
4-[(2-二甲基氨基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯步骤1：
4-[(2-二甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300872
向4-[(1-苄基氧基羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-吡啶-2-甲酸(实施例50，步骤2)(50mg，0.000135mol)、1-羟基苯并三唑水合物(31mg，0.0002mol)、2.0M二甲胺/THF(0.100mL，0.0002mol)和三乙胺(0.048mL，0.0002mol)的DMF(2mL)混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(39mg，0.0002mol)，将该混合物在室温下搅拌7天。将所述混合物猝灭进水(10mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取。用10％碳酸氢钠水溶液(10mL)、盐水(5mL)洗涤乙酸乙酯萃取液，经硫酸钠干燥，过滤。真空浓缩滤液，将残余物层析(反相C-18，用乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液为流动相)，得到4-[(2-二甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯，为其三氟乙酸盐。
M.S.(M+1)：397。
步骤2：
4-[(2-二甲基氨基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
向4-[(2-二甲基氨基甲酰基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(28mg，0.05mmol)中加入1.0M硼烷-四氢呋喃(2mL)溶液。将反应物在室温下搅拌24小时。用1NHCl(2mL)猝灭反应物，真空浓缩成油状物。反相层析(用乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液为流动相C-18柱)，真空浓缩得到实施例51。
1H NMR(400MHz CD3OD)δ：8.10(m，1H)；7.4-7.2(m，5H)；7.2-6.8(m，2H)；5.12(s，2H)；4.41(s，2H)；4.18(m，2H；3.30(m，2H)；2.78(m，2H)1.8-1.6(m，3H)；1.3-1.1(m，2H).
M.S.(M+1)：383.
实施例52：
4-[(2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300882
除了在步骤1中用甲基胺代替二甲胺外，以与实施例51类似的方法制备标题化合物。M.S.(M+1)：369。
实施例53：
4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-苄基酯
Figure C0280871300891
向2，3-二氯代吡嗪(0.160g，0.00107mol)中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸4-氟代苄基酯(中间体2C)(0.86g，0.00322mol)，将得到的反应混合物在氮气氛下、110℃下加热30分钟。将反应物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用10％柠檬酸/钠水溶液pH＝5.2(3x 30mL)和10％碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。经硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取液，通过硅胶垫过滤，浓缩成油状物。从乙醚/己烷中结晶，得到4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-苄基酯。
1H NMR(400MHz DMSO d6)δ：7.99(d，1H，J＝2.7Hz)；7.52(d，1H，J＝2.7Hz)；7.41(d，1H，J＝5.7Hz)；7.39(d，1H，J＝5.7Hz)；7.19(m，2H)；7.16(m，1H)；5.03(s，2H)；3.97(m，2H)；3.25(m，2H)；2.75(m，2H)；1.9(m，1H)；1.7(m，2H)；1.1-0.9(m，2H).
M.S.(M+1)：379.
实施例54：
4-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯*TFA盐
步骤1：
4-氨基甲基-1-苄基-哌啶-4-醇
Figure C0280871300892
将1-苄基-4-羟基-哌啶-4-甲腈(5.00g，19.78mmol)和BH3.THF(59.35mmol，59.35mL，1M的THF溶液)的混合物在80℃下加热1小时。冷却至0℃，用浓HCl(20mL)猝灭，然后将反应溶液在室温下搅拌1小时。用10N NaOH将该反应溶液碱化至pH 8，用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。用水(50mL)、盐水(30mL)洗涤合并的萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到4-氨基甲基-1-苄基-哌啶-4-醇。
M.S.(M+1)：221.31。
步骤2：
4-BOC-氨基甲基-1-苄基-哌啶-4-醇
Figure C0280871300901
在N2下，向冷却的(0℃)、搅拌着的4-氨基甲基-1-苄基-哌啶-4-醇(4.00g，18.16mmol)的干燥CH2Cl2(40mL)溶液中缓慢加入溶于干燥CH2Cl2(5mL)的BOC2O(4.36g，19.97mmol)溶液。除去冰浴，将反应溶液用1小时温热至室温，然后在真空中浓缩。经硅胶柱层析纯化残余物，1-10(10％NH4OH溶于MeOH中)/99-90CH2Cl2)，得到4-BOC-氨基甲基-1-苄基-哌啶-4-醇。
M.S.(M+1)：321.41。
步骤3：
4-BOC-氨基甲基-哌啶-4-醇
Figure C0280871300902
将4-BOC-氨基甲基-1-苄基-哌啶-4-醇(0.50g，1.56mmol)、Pd(OH)2(20％负载在碳上，0.05g)的无水乙醇(15mL)混合物在60psiH2大气压下振动3小时。过滤并浓缩，所述反应得到4-BOC-氨基甲基-哌啶-4-醇。M.S.(M+1)：231.28。
步骤4：
4-BOC-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇
在N2下，向冷却的(0℃)、搅拌着的4-BOC-氨基甲基-哌啶-4-醇(0.35g，1.52mmol)的干燥CH2Cl2(5mL)溶液中缓慢加入CBZ-C1(0.24mL，1.67mmol)，随后加入三乙胺(0.42mL，3.04mmol)。除去冰浴，将反应溶液在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。经硅胶柱层析(10CH2Cl2∶1-20IPA∶89-10己烷)纯化残余物，得到4-BOC-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇。
M.S.(M+1)：365.39。
步骤5：
4-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇
Figure C0280871300912
向搅拌着的4-BOC-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇(0.50g，1.37mmol)的干燥CH2Cl2(3mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(3mL)。将得到的反应溶液在室温下搅拌20分钟，然后真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇。M.S.(M+1)：265.32。
步骤6：
4-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯*TFA盐
Figure C0280871300913
将4-氨基甲基-1-CBZ-哌啶-4-醇(0.10g，0.38mmol)、4-溴代-吡啶(0.06g，0.38mmol)的IPA(2mL)溶液在100℃下、在密封反应管中加热7小时。冷却至室温，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经反相层析纯化，得到4-羟基-4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯，为TFA盐。M.S.(M+1)：342.35。
实施例55：
4-[(3-溴代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300921
将4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1，0.20g，0.81mmol)、3，4-二溴代吡啶(Chem.Abstracts，58：5627)(0.19g，0.81mmol)的IPA(0.5mL)混合物在100℃下、在密封反应管中加热7小时，然后真空浓缩。将残余物经硅胶柱层析(DCM IPA己烷)纯化，得到4-[(3-溴代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。M.S.(M+1)：405.27。
实施例56：
4-[(3-氟代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯TFA盐
将4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1，0.20g，0.81mmol)、3-氟代-4-碘代-吡啶(Tetrahedron，49：49-64(1993)(0.18g，0.81mmol)的IPA(0.1mL)混合物在100℃下、在密封反应管中加热100小时，然后真空浓缩。将残余物经反相层析纯化，得到4-[(3-氟代-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯，为TFA盐。M.S.(M+1)：344.36。
实施例57：
4-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300931
向搅拌着的2，4-二氯代-6-甲基-嘧啶(3.61g，22.15mmol)、三乙胺(7.02mL，50.34mmol)的DMF(15mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1，5.00g，20.13mmol)。将得到的反应溶液在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水(3x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经硅胶层析(20-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。M.S.(M+1)：375.36。
实施例58：
4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶
Figure C0280871300932
在1个大气压H2下，将4-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例57，0.50g，1.33mmol)、Pd/C(10％，0.05g)的无水乙醇(15mL)混合物剧烈搅拌6小时。过滤并浓缩，该反应得到4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶。M.S.(M+1)：207.30。
步骤2：
4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300941
向搅拌着的4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.15g，0.73mmol)的DMF(1mL)溶液中加入碳酸苄基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.18g，0.73mmol)。将得到的反应溶液在室温下搅拌0.5小时，然后真空浓缩。经硅胶柱层析(90∶10∶1DCM MeOH NH4OH)纯化残余物，得到4-[(6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。M.S.(M+1)：341.37。
实施例59：
4-[(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300942
向搅拌着的2，4-二氯代-5-甲基-嘧啶(3.61g，22.15mmol)、三乙胺(7.02mL，50.34mmol)的DMF(15mL)溶液中缓慢加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1，5.00g，20.13mmol)。将得到的反应溶液在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水(3x 30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经硅胶层析(20-80％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到4-[(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。M.S.(M+1)：375.36。
实施例60：
4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶
在1个大气压H2下，将4-[(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例59，2.00g，5.34mmol)、Pd/C(10％，0.20g)的无水乙醇(15mL)混合物剧烈搅拌。过滤并浓缩，该反应得到4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶。M.S.(M+1)：207.29。
步骤2：
4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300952
向搅拌着的4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.20g，0.97mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸苄基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.24g，0.97mmol)。将得到的反应溶液在室温下搅拌0.5小时，然后真空浓缩。经硅胶柱层析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90CH2Cl2)纯化残余物，得到4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1h，Pyr)，7.97(s，1h，Pyr)，7.35(m，5h，Ar)，5.13(s，2h，ArCH2O)，4.62(s，1h，NH)，4.22(br s，2h，NCH2CH2)，3.43(s，2h，NHCH2CH)，2.79(brs，2h，NCH2CH2)，2.02(s，3h，CH3)，1.86(m，1h，CH)，1.76(d，J＝11.7Hz，2h，CHCH2CH2)，1.21(q，J＝9.7Hz，2h，CHCH2CH2)；
M.S.(M+1)：341.39
按以上在实施例60中所述制备实施例61-63，但是以合适的取代的类似物代替碳酸苄基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯：
实施例61：
4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-苄基酯
Figure C0280871300961
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1h，Pyr)、7.97(s，1h，Pyr)，7.25(d，J＝8.5Hz，2h，Ar)，7.16(d，J＝7.9Hz，2h，Ar)，5.08(s，2h，ArCH2O)，4.62(s，1h，NH)，4.20(br s，2h，NCH2CH2)，3.43(s，2h，NHCH2CH)，2.77(t，J＝11.0Hz，2h，NCH2CH2)，2.35(s，3h，PyrCH3)，2.02(s，3h，ArCH3)，1.84(m，1h，CH)，1.74(d，J＝9.7Hz，2h，CHCH2CH2)，1.20(q，J＝10.6Hz，2h，CHCH2CH2)；
M.S.(M+1)：35539
实施例62：
4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-苄基酯
Figure C0280871300962
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1h，Pyr)，7.97(s，1h，Pyr)，7.34-7.26(m，4h，Ar)，5.08(s，2h，ArCH2O)，4.62(s，1h，NH)，4.20(br s，2h，NCH2CH2)，3.43(s，2h，NHCH2CH)，2.79(br s，2h，NCH2CH2)，2.02(s，3h，CH3)，1.85(m，1h，CH)，1.76(d，J＝12.6Hz，2h，CHCH2CH2)，1.20(q，J＝10.0Hz，2h，CHCH2CH2)；
M.S.(M+1)：375.35
实施例63：
4-[(5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-苄基酯
Figure C0280871300971
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(s，1h，Pyr)，7.96(s，1h，Pyr)，7.38(dd，J＝5.6&5.4Hz，2h，Ar)，7.08(t，J＝8.7Hz，2h，Ar)，5.08(s，2h，ArCH2O)，4.14(d，J＝13.3Hz，2h，NCH2CH2)，6.94(d，J＝6.9Hz，2h，NHCH2CH)，2.81(br s，2h，NCH2CH2)，2.15(s，3h，CH3)，1.95(m，1h，CH)，1.74(d，J＝11.4Hz，2h，CHCH2CH2)，1.17(q，J＝9.2Hz，2h，CHCH2CH2)；
M.S.(M+1)：359.36
实施例64：
4-[(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
4-{[2-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300972
将4-[(2-氯代-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例57，0.5g，1.33mmol)的2，4-二甲氧基苄胺(1.00mL，6.67mmol)溶液在100℃下加热6小时，然后冷却至室温，经硅胶柱层析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90CH2Cl2)纯化，得到4-{[2-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸苄基酯。
M.S.(M+1)：506.46。
步骤2：
4-[(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
向来自以上步骤1的搅拌着的4-{[2-(2，4-二甲氧基-苄基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸苄基酯(0.4g，0.79mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将得到的反应溶液在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩。经硅胶柱层析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90CH2Cl2)纯化残余物，得到4-[(2-氨基-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。M.S.(M1)：356.36。
实施例65：
4-[(5，6-二氯代-哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
3，4，5-三氯代哒嗪
Figure C0280871300982
将搅拌着的4，5-氯代-2，3-二氢-3-哒嗪酮(15.00g，90.92mmol)的POCl3(100mL)溶液回流1.5小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(400mL)中，用水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到3，4，5-三氯代哒嗪。
M.S.(M+1)：185.00。
步骤2：
4-[(5，6-二氯代-哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871300991
向搅拌着的3，4，5-三氯哒嗪(2.22g，12.08mmol)和DIPEA(4.21mL，24.16mmol)的IPA(25mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1，3.00g，12.08mmol)。将得到的反应溶液在室温下搅拌5小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(200mL)中，用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制产物经硅胶层析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93CH2Cl2)纯化，得到4-[(5，6-二氯代-哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。
M.S.(M+1)：395.28。
实施例66：
4-[(哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
4-[(哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶
Figure C0280871300992
在通过H2球提供的一个大气压的H2下，将4-[(5，6-二氯代-哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例65，2.00g，5.06mmol)、Pd/C(10％，0.20g)的无水乙醇(15mL)混合液剧烈搅拌7小时。过滤并浓缩，所述反应得到4-[(哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶。
M.S.(M+1)：193.25。
步骤2：
4-[(哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301001
向搅拌着的4-[(哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.20g，1.04mmol)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸苄基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.26g，1.04mmol)。将得到的反应溶液在室温下搅拌0.5小时，然后真空浓缩。将残余物经硅胶层析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93CH2Cl2)纯化，得到4-[(哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝6.1Hz，1h，Pyr)，8.57(d，J＝3.1Hz，1h，Pyr)，7.36(m，5h，Ar)，6.46(dd，J＝6.1&2.9Hz，1h，Pyr)，5.13(s，2h，ArCH2O)，4.40(s，1h，NH)，4.25(br s，2h，NCH2CH2)，3.10(t，J＝6.0Hz，2h，NHCH2CH)，2.78(br s，2h，NCH2CH2)，1.81(m，1h，CH)，1.77(d，J＝12.5Hz，2h，CHCH2CH2)，1.23(q，J＝10.3H2，2h，CHCH2CH2)；
M.S.(M+1)：327.28
实施例67：
4-[(哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-苄基酯
Figure C0280871301002
向搅拌着的4-[(哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶(0.20g，1.04mmol，来自实施例66，步骤1)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸-4-氟代-苄基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(0.28g，1.04mmol)。将得到的反应溶液在室温下搅拌0.5小时，然后真空浓缩。将残余物经硅胶层析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93CH2Cl2)纯化，得到4-[(哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-苄基酯。
M.S.(M+1)：345.29。
实施例68A和实施例68B：
实施例68A：4-[(6-氯代-哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
实施例68B：4-[(5-氯代-哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301012
将4-[(5，6-二氯代-哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例65，0.15g，0.38mmol)、洗涤的阮内镍(0.15g)、NH4OH(1mL)的无水乙醇(10mL)混合物在一个大气压H2下搅拌7小时。将反应混合物过滤并浓缩，将残余物经硅胶层析(1-7(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-93 CH2Cl2)纯化，得到4-[(6-氯代-哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。M.S.(M+1)：361.25和4-[(5-氯代-哒嗪-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。M.S.(M+1)：361.25。
实施例69：
4-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶
Figure C0280871301013
将5-氟代-尿嘧啶(5.00g，38.44mmol)和N，N-二甲基苯胺(5mL)的POCl3(20mL)溶液回流1小时。然后将该溶液真空浓缩。将得到的残余物在0℃下用水(20mL)猝灭，然后用乙醚(3×150mL)提取。将合并的乙醚层用水(2×50mL)、饱和的浓NaHCO3、水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶化合物。
步骤2：
4-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301021
向搅拌着的2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶(0.67g，4.03mmol)和三乙胺(0.84mL，6.04mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1)(1.00g，4.03mmol)。将得到的反应溶液在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物经硅胶层析(CH2Cl2/IPA/己烷)纯化，得到4-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。
M.S.(M+1)：379.25。
实施例70：
4-[(5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
在一个大气压的H2下，将4-[(2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例69，0.15g，0.40mmol)、洗涤的阮内镍
Figure C0280871301023
(0.15g)、NH4OH(1mL)的无水乙醇(10mL)混合物剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤并浓缩，将残余物经硅胶层析(1-10(10％NH4OH的MeOH溶液)/99-90CH2Cl2)纯化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。
M.S.(M+1)：345.28。
实施例71：
4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
2-氯代-5-氟代-嘧啶
Figure C0280871301031
向回流着的2，4-二氯代-5-氟代-嘧啶(实施例69，步骤1，3.25g，19.47mmol)和锌(8-30目，3.82g，58.39mmol)的THF(30mL)混合物中缓慢加入乙酸(1.11mL，19.47mmol)。将该反应混合物回流7小时，然后冷却至室温，过滤并浓缩，得到2-氯代-5-氟代-嘧啶化合物。
步骤2：
4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301032
将4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1，0.10g，0.40mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(0.053g，0.40mmol)和三乙胺(0.11mL，0.81mmol)的DMF(0.5mL)溶液在100℃下加热6小时，然后真空浓缩。将残余物经硅胶层析(10CH2Cl2∶1-20IPA∶89-70己烷)纯化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯。
M.S.(M+1)：345.29。
实施例72：
4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-苄基酯
Figure C0280871301033
将(4-甲基-苄基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体2a)(0.20g，0.76mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(实施例71，步骤1)(0.10g，0.76mmol)和三乙胺(0.21mL，1.53mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加热6小时，然后真空浓缩。将残余物经硅胶层析(10CH2Cl2∶1-10IPA∶89-80己烷)纯化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-苄基酯。
M.S.(M+1)：359.33。
实施例73：
4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-环丙基-苄基酯
步骤1：
4-环丙基-苯甲酸乙酯
Figure C0280871301041
在氮气气氛下，将三氯化铟(2.2g，10mmol)和THF(50mL)混合，然后冷却至-70℃。滴加入环丙基溴化镁溶液(33mL，30mmol，0.92M)，期间保持反应温度为≤-60℃。加入完成后，将反应物搅拌0.5小时，然后冷却0.5小时后除去冷浴。在氮气气氛下，将得到的溶液通过插管加入到回流的4-碘代苯甲酸乙酯(5.5g，20mmol)、反式-二氯代双(三苯膦)钯(II)(421mg，0.60mmol)和THF(100mL)混合物中。24小时后，将反应烧瓶中的内容物冷却，真空除去溶剂。加入水(100mL)和5％KHSO4，将该混合物用CH2Cl2(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。真空蒸发滤液，将保留的残余物经快速柱层析(己烷∶EtOAc 95∶5)纯化，得到4-环丙基-苯甲酸乙酯，为橙色油状物。
步骤2：
(4-环丙基-苯基)-甲醇
Figure C0280871301051
将4-环丙基-苯甲酸乙酯(2.46g，13mmol)和THF(250mL)在氮气气氛下混合，然后在IPA/干冰浴中冷却至-70℃。滴加入氢化铝锂(20mL，20mmol，1.0M)。2小时后经滴加入EtOAc将过量的氢化铝锂猝灭。将反应物加温至25℃，然后真空除去溶剂。加入水(200mL)和几滴HCl(水溶液，6N)。用EtOAc(3x 100mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤。真空除去滤液，将保留的残余物经快速柱层析(己烷∶EtOAc 40∶60)纯化，得到(4-环丙基-苯基)-甲醇，为无色油状物。
步骤3：
碳酸4-环丙基-苄基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯
Figure C0280871301052
按以前类似化合物(Chem.Pharm.Bull.，38(1)：110-115(1990)和中间体1A)所述，由(4-环丙基-苯基)-甲醇制备标题化合物。
步骤4：
4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸4-环丙基-苄基酯
Figure C0280871301053
按实施例13，步骤1中所述，由碳酸4-环丙基-苄基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯制备标题化合物。
步骤5：
4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-环丙基-苄基酯
Figure C0280871301061
将(4-环丙基-苄基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(0.10g，0.35mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(实施例71，步骤1，0.046g，0.35mmol)和三乙胺(0.097mL，0.69mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加热6小时，然后真空浓缩。将残余物经硅胶层析(CH2Cl2/IPA/己烷)纯化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-环丙基-苄基酯。M.S.(M+1)：385.31。
实施例74：
4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-苄基酯
Figure C0280871301062
将(4-氯代-苄基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体2B)(0.10g，0.35mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(0.047g，0.35mmol)和三乙胺(0.099mL，0.71mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加热6小时，然后真空浓缩。将残余物经硅胶层析(CH2Cl2/IPA/己烷)纯化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-苄基酯。
M.S.(M+1)：379.26。
实施例75：
4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-苄基酯
Figure C0280871301071
将(4-氟代-苄基)-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(中间体2C)(0.10g，0.38mmol)、2-氯代-5-氟代-嘧啶(0.05g，0.38mmol)和三乙胺(0.11mL，0.75mmol)的DMF(1mL)溶液在100℃下加热6小时，然后真空浓缩。将残余物经硅胶层析(CH2Cl2/IPA/己烷)纯化，得到4-[(5-氟代-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氟代-苄基酯。
M.S.(M+1)：363.31。
实施例76：
4-[(2-嘧啶基氨基)-甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯
将4-(氨基甲基)-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯(中间体2A)(20.00g，76.23mmol)、2-氯代-嘧啶(8.73g，76.23mmol)和三乙胺(21.25mL，152.46mmol)的DMF(40mL)溶液在100℃下加热6小时。将该反应溶液冷却至室温，然后用乙酸乙酯(800mL)稀释，用饱和NaHCO3(100mL)、水(3x 100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物经硅胶层析(CH2Cl2/IPA/己烷)纯化，得到4-[(2-嘧啶基氨基)-甲基]-1-哌啶甲酸4-甲基苄基酯。
M.S.(M+1)：341.30。
实施例77：
[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺
步骤1：
4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
用45分钟，向冷却至-78℃的4-氨基甲基哌啶(15g)的250mL无水四氢呋喃混合物中滴加入二-碳酸二-叔-丁基酯(24g)的100mL无水四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌1小时后，将该混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物浓缩至几乎干燥，用200mL 10％柠檬酸水溶液稀释。用3x 100mL乙醚萃取混合物，然后用氢氧化钠颗粒使成碱性，用3x 200mL氯仿萃取。将合并的氯仿萃取液经硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干燥。经TLC(用由90∶10氨饱和的氯仿∶甲醇展开)使得到的油状物均相。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.1(br s，2H)，2.7(br m，2H)，2.6(d，2H)，1.7(m，3H)，1.42(s，9H)，1.1(m，2H).
步骤2：
4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
向冷却至0℃的4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(21g)的100mL乙酸乙酯溶液中加入100mL饱和碳酸钠和氯甲酸苄基酯(17g)。将该溶液搅拌3小时，然后分层。有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。真空干燥得到产物，为油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(m，5H)，5.3(d，1H)，5.1(s，2H)，4.1(br s，2H)，3.0(br m，2H)，2.6(br m，2H)，1.7(m，3H)，1.42(s，9H)，1.1(m，2H).
步骤3：
哌啶-4-基甲基-氨基甲酸苄基酯
Figure C0280871301091
将4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(35g)和50mL 4N HCl的二噁烷混合物在室温下搅拌3小时，然后用200mL乙醚稀释，过滤。得到哌啶-4-基甲基氨基甲酸苄基酯盐酸盐，为白色松散的固体。经将该盐分配在氯仿(50mL)和饱和Na2CO3(50mL)之间得到游离碱。
1H NMR(400MHz，CDCl3))：δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，4.9(br s，1H)，3.1(m，2H)，2.6(m，3H)，1.7(m，2H)，1.6(m，2H)，1.1(m，2H).
MS(m+1)＝249.
步骤4：
[1-(2-苯基-乙烯基磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸苄基酯
Figure C0280871301092
将哌啶-4-基甲基-氨基甲酸苄基酯盐酸盐(2g)、25mL二氯甲烷、反式-2-苯乙烯基磺酰氯(1.5g)和3mL的N，N-二异丙基乙胺的混合物在室温下搅拌过夜，然后用200mL氯仿稀释，用100mL饱和碳酸钠洗涤。经硫酸镁干燥氯仿萃取液，然后浓缩。得到[1-(2-苯基-乙烯基磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸苄基酯，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3))：δ7.5-7.2(m，10H)，6.65(m，1H)，5.15(s，2H)，4.8(br s，1H)，3.8(d，2H)，3.1(dd，2H)，2.6(dd，2H)，1.8(d，2H)，1.6(m，2H)，1.35(m，2H)
MS(m+1)＝415.
步骤5：
C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺
Figure C0280871301101
将[1-(2-苯基-乙烯基磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸苄基酯(2.5g)、20％负载在碳上的氢氧化钯(1g)、200mL甲醇和50mL四氢呋喃混合物在50psi氢气、室温下振动2天。滤出催化剂，用250mL甲醇洗涤。在减压下浓缩，得到C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3))：δ7.4-7.2(m，5H)，5.1(s，2H)，3.8(d，2H)，3.1(m，4H)，2.7(dd，2H)，1.8(d，2H)，1.6(m，5H)，1.3(m，2H)
MS(m+1)＝283.
步骤6：
[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺
Figure C0280871301102
将0.5g[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺、0.56g2-溴代嘧啶、25mL 2-丙醇和0.5mL N，N-二异丙基乙胺的混合物加热至回流过夜。减压浓缩后，经在硅胶上层析纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2-基胺，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3))：δ8.15(d，2H)，7.3-7.18(m，5H)，6.5(dd，1H)，5.5(dd，1H)，3.8(d，2H)，3.35(d，2H)，3.15(dd，4H)，2.7(m，2H)，1.9(d，2H)，1.8(m，1H)，1.3(m，2H)
MS(m+1)＝361.
实施例78：
{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基胺
步骤1：
1-(2-氯代-乙基)-4-氟代-苯
Figure C0280871301111
将7g2-(4-氟代-苯基)-乙醇、25mL氯苯、42mL37％HCl和0.9g
Figure C0280871301112
(氯化三辛基甲基铵)混合物加热至回流3天，冷却，萃取入3x 100mL己烷中。经硫酸镁干燥合并的萃取液，在减压下浓缩。得到油状物主要是1-(2-氯代-乙基)-4-氟代-苯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.3(dd，2H)，7.0(dd，2H)，3.7(t，2H)，3.05(t，2H).
步骤2：
硫代乙酸S-[2-(4-氟代-苯基)-乙基]酯
Figure C0280871301113
将2.4g 1-(2-氯代-乙基)-4-氟代-苯、30mL DMF和25mL 硫代乙酸钾的混合物在氮气气氛下搅拌24小时。将该混合物用200mL水稀释，然后用3x 50mL二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥合并的有机层，在减压下浓缩。真空干燥得到油状物：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.18(dd，2H)，6.98(dd，2H)，3.08(t，2H)，2.81(t，2H)，2.32(s，3H).
步骤3：
2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰氯
Figure C0280871301114
将氯气流分散进搅拌着的、冰冷却的2.5g硫代乙酸S-[2-(4-氟代-苯基)-乙基]酯、30mL二氯甲烷和30mL水的混合物中1小时。将该混合物用200mL二氯甲烷稀释，振动并分层。经硫酸镁干燥合并的有机层，在减压下浓缩。用己烷研磨得到白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.2(dd，2H)，7.0(dd，2H)，3.1(dd，2H)，3.3(dd，2H)，2.32(s，3H).
步骤4：
4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301121
用30分钟，向冰冷却的、搅拌着的21g 4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1)的250mL二氯甲烷的溶液中加入18g二-叔-丁基二碳酸酯的100mL二氯甲烷溶液。搅拌过夜后，将该混合物浓缩至干燥。用己烷研磨得到白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.4(m，5H)，5.15(s，2H)，4.6(br s，1H)，4.2(br s，2H)，3.0(br s，2H)，2.8((m，2H)，1.7(m，3H)，1.42(s，9H)，1.15(m，2H).
步骤5：
哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301122
在氢气氛下，将28g 4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯、1g 10％披钯碳、100mL THF和200mL甲醇的混合物搅拌2天。将该混合物过滤，在减压下浓缩。在减压下干燥得到白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.8(br s，1H)，3.05(d，2H)，2.9(dd，2H)，2.6(m，3H)，1.6(d，2H)，1.5(m，1H)，1.4(s，9H)，1.05(m，2H).
步骤6：
{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301131
向冰冷却的、搅拌着的0.2g哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯和0.2mL N，N-二异丙基乙胺的20mL二氯甲烷溶液中加入0.3g 2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰氯。搅拌过夜后，将该混合物用50mL氯仿稀释，用50mL饱和碳酸钠洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。用己烷研磨得到白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.2(m，2H)，7.0(dd，2H)，4.6(br m，1H)，3.8(d，2H)，3.1(m，3H)，3.0(m，2H)，2.7(dd，2H)，1.8(d，2H)，1.6(br m，2H)，1.42(s，9H)，1.3(m，2H).
步骤7：
C-{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基}-甲胺
Figure C0280871301132
将0.4g{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-氨基甲酸叔-丁基酯和5mL 4N HCl的二噁烷混合物在室温下搅拌3小时，然后用50mL氯仿稀释，用50mL饱和碳酸钠洗涤，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干燥。产物为白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.2(m，2H)，7.0(dd，2H)，3.92(d，2H)，3.1(s，4H)，2.7(dd，2H)，2.6(d，2H)，1.8(d，2H)，1.5(br m，3H)，1.3(m，2H)
MS(m+1)＝301.
步骤8：
{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基-胺
Figure C0280871301141
将0.3g C-{1-[2-(4-氟代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基}-甲基胺、0.3g 2-溴代嘧啶、25mL 2-丙醇和0.3mL N，N-二异丙基乙胺的混合物加热至回流过夜。在减压下浓缩后，经制备性层析将残余物纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3))：δ8.25(d，2H)，7.2(m，2H)，7.0(dd，2H)，6.58(dd，1H)，5.25(br m，1H)，3.82(d，2H)，3.4(dd，2H)，3.15(s，4H)，2.75(dd，2H)，1.9(d，2H)，1.8(m，1H)，1.3(m，2H)
MS(m+1)＝379.
实施例79：
3-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯
步骤1：
1-苄基-吡咯烷-3-甲酰胺
Figure C0280871301142
向4.4g 1-苄基-吡咯烷-3-甲酸甲基酯(M.J.Kornet，P.A.Thio，S.E.Tan，J.Organic Chemistry，33：3637-3639(1968))和3g甲酰胺的10mL无水DMF的加热至100℃的混合物中，用20分钟滴加入0.33g溶于甲醇中钠的甲醇钠溶液。在100℃下搅拌1小时后，将该混合物冷却至室温，加入100mL异丙醇。将混合物浓缩至干燥。用200mL氯仿研磨残余物，过滤，在减压下浓缩至干燥。得到由TLC(用90∶10氨饱和的氯仿∶甲醇展开)完全均化的油状物：
1H MR(400MHz，CDCl3)：δ7.1(5H)，4.3(br s，2H)，3.5(d，2H)，3.4(m，1H)，2.6(m，2H)，2.5(m，1H)，2.25(m，1H)，1.9(m，1H).
步骤2：
3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301151
在50psi氢气下，将4.5g 1-苄基-吡咯烷-3-甲酰胺、200mL THF、20mL甲醇和1g 20％氢氧化钯-碳振动12小时。滤出催化剂，在减压下浓缩滤液。真空干燥得到3g油状物。向搅拌着的粗制残余物的500mL氯仿溶液中加入5.5g N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺和2.2mL三乙胺。将混合物搅拌过夜，然后用50mL饱和碳酸钠洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩至干燥。经硅胶层析纯化，用90∶10乙酸乙酯∶甲醇洗脱，得到3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(m，5H)，5.6(br m，2H)，3.6(m，3H)，3.4(m，1H)，2.9(br m，1H)，2.1(m，2H).
步骤3：
3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301152
将1g 3-氨基甲酰基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯和24mL 1M硼烷-THF的混合物在室温下搅拌24小时，然后小心地用50mL 3N HCl猝灭。将混合物在减压下浓缩，然后分配在50mL氯仿和25mL饱和碳酸钠水溶液之间。浓缩合并的萃取液后，经硫酸镁干燥，得到3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯：
1H NMR(400MHz，CDCl3))：δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，3.7-4(复合，4H)，2.7(m，1H)，2.42.0(复合，2H)，1.6(m，4H).
步骤4：
3-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯
将3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(0.15g)、2-溴代嘧啶(0.25g)、2-丙醇(10mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)的混合物加热至回流过夜。在减压下浓缩后，经制备性色谱纯化得到的残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到3-(嘧啶-2-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯，为固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3))：δ8.15(d，2H)，7.3(m，5H)，6.5(dd，1H)，5.8(m，1H)，5.1(s 2H)，3.s(m，2H)，3.4(m，3H)，3.2(m，1H)，2.55(m，1H)，2.0(m，1H)，1.7(m，1H)
MS(m+1)＝313.
实施例80：
(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
4-乙酰基-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301162
用10分钟，向冷却至0℃的5g 4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(S.Nahm and S.W.Weinreb，Tetrahedron Letters，22：3815-3818(1981))的50mL无水THF溶液中滴加入6mL 3M甲基溴化镁的乙醚溶液。在0℃下搅拌1小时后，将得到的混合物用50mL1N HCl猝灭，用3x 50mL乙醚萃取。合并的萃取液经硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干燥。真空干燥得到4-乙酰基-哌啶-1-甲酸苄基酯，为白色固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，4.2(br s，2H)，2.9(br t，2H)，2.5(m，1H)，2.2(s，3H)，1.9(m，2H)，1.6(m，2H).
步骤2：
4-(1-羟基亚氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301171
将4.0g 4-乙酰基-哌啶-1-甲酸苄基酯、25mL吡啶和6g盐酸羟胺混合物加热至100℃12小时。将该混合物在减压下浓缩，然后分配在200mL乙酸乙酯和50mL 1N HCl之间。有机萃取液经硫酸镁干燥，在减压下浓缩至干燥。真空干燥得到4-(1-羟基亚氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸苄基酯，为固体：
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ7.35(m，5H)，5.15(s，2H)，4.3(br s，2H)，2.8(br t，2H)，2.3(m，1H)，2.05 and 1.85(2s，3H)，1.8(m，2H)，1.5(m，2H).
步骤3：
4-(1-羟基亚氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
在氢气氛下，将3.2g 4-(1-羟基亚氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸苄基酯、0.4g二碳酸二-叔-丁酯、0.15g 10％披把碳和20mL THF混合物搅拌2小时。将该混合物过滤，在减压下浓缩。在真空中干燥，得到4-(1-羟基亚氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.15(br s，2H)，2.7(br t，2H)，2.25(m，1H)，1.8(s，3H)，1.7(m，2H)，1.42(m，2H)，1.4(s，9H).
步骤4：
(R，S)4-(1-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301173
将3g 4-(1-羟基亚氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯、5g阮内镍和100mL 5％氨的乙醇混合物在55psi氢气下振动12小时。将该混合物过滤，在减压下浓缩。将得到的粗制产物吸收入250mL氯仿中，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。在真空中干燥，得到(R，S)4-(1-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.05(br s，2H)，2.6(br m，3H)，2.25(m，1H)，1.6(dd，2H)，1.4(s，9H)，1.2(m，2H)，1.1(m，2H)，1.0(d，3H).
步骤5：
(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301181
将3g 4-(1-氨基-乙基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯、2.5g 4-溴代吡啶盐酸盐、3.6g叔-丁醇钠、0.14g乙酸钯、0.38g外消旋BINAP和50mLTHF的混合物加热至回流12小时。将该混合物冷却，用50mL水稀释，在减压下浓缩。将得到残余物分配在500mL氯仿和200mL水之间。经硫酸镁干燥萃取液，在减压下浓缩。经层析纯化，用90∶10用氨饱和的氯仿∶甲醇洗脱，得到(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯树脂：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(d，2H)，6.4(d，2H)，4.3(d，1H)，4.15(br s，2H)，3.2(m，1H)，2.65(m，2H)，2.5(m，1H)，1.7(dd，2H)，1.6(m，1H)，1.42(s，9H)，1.25(m，2H)，1.15(m，2H)，1.1(d，3H).
步骤6：
(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301182
将0.1g 4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯和10mL 4N HCl的二噁烷混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干燥。将残余物用50mL氯仿和1mL饱和碳酸钠稀释，冷却至0℃，用0.05mL氯甲酸苄基酯处理。将得到的溶液搅拌3小时，然后分层。有机层经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。经制备性色谱纯化，用90∶10用氨饱和的氯仿∶甲醇洗脱，得到(R，S)4-[1-(吡啶-4-基氨基)-乙基]-哌啶-1-甲酸苄基酯：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，2H)，7.3(m，5H)，6.4(d，2H)，4.38(d，1H)，4.15(br s，2H)，3.4(m，1H)，2.9(m，1H)，2.75(m，2H)，1.65(dd，2H)，1.6(m，1H)，1.32(m，4H)，1.1(d，3H)
MS(m+1)＝340.
除另有说明外，使用与在实施例77、步骤6中所述相似的条件和方法，由本文所述的伯胺和氯-取代的杂环制备以下实施例81-103：
实施例81：
N2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-喹唑啉-2，4-二胺
Figure C0280871301191
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-喹唑啉-4-基胺(由2，4-二氯代喹唑啉和氨的THF溶液在室温下制备2-氯代-喹唑啉-4-基胺；N.B.Chapman，G.M.Gibson，F.G.Mann，J.Chem.Soc.，1947，890-899)制备实施例81：MS(m+1)＝426。
实施例82：
[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-(9H-嘌呤-2-基)-胺
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-9H-嘌呤(根据S.R.Brashears，S.S.Wang，S.G.Bechtolt，B.E.Christensen，J.Am.Chem，Soc.，81：3789-3792(1959)制备2-氯代-9H-嘌呤)制备实施例82：MS(m+1)＝401。
实施例83：
2-{[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-嘧啶-4-甲酰胺
Figure C0280871301201
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-嘧啶-4-甲酰胺(根据G.D.Davies，D.E.O’Brien，L.R.Lewis，C.C.Cheng，J.Heterocyclic Chem.，1：130-131(1964)制备2-氯代-嘧啶-4-甲酰胺)制备实施例83：MS(m+1)＝404。
实施例84：
(9-甲基-9H-嘌呤-6-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和6-氯代-9-甲基-9H-嘌呤(根据G.B.Eilon，J.Org.Chem.，27：2478-2491(1962)制备6-氯代-9-甲基-9H-嘌呤)制备实施例84：MS(m+1)＝415。
实施例85：
(7-甲基-7H-嘌呤-6-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺
Figure C0280871301203
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和6-氯代-7-甲基7H-嘌呤(根据G.B.Eilon，J.Org.Chem.，27：2478-2491(1962)制备6-氯代-7-甲基-7H-嘌呤)制备实施例85：MS(m+1)＝415。
实施例86：
4-(蝶啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301211
由4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯和4-甲硫基-蝶啶(根据A.A.Brown，D.J.Brown，h.C.S.Wood，J.Chem.Soc.，1954，3832-3839制备4-甲基-蝶啶)制备实施例86：MS(m+1)＝379。
实施例87：
4-[(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301212
由4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯和4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(根据U.Lupke，F.Seela，Chem.Ber.，112：3832-3839(1979)制备4-氯代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶)制备实施例87：MS(m+1)＝366。
实施例88：
4-[(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301213
由4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸苄基酯和7-氯代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(根据Y.Mizuno，T.Itoh，K.Saito，Chem.Pharm.Bull.，12：866-872(1964)制备7-氯代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶)制备实施例88：MS(m+1)＝366。
实施例89：
(3-氯代-吡嗪-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]胺
Figure C0280871301221
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2，3-二氯代吡嗪(回流2-丁醇)制备实施例89：MS(m+1)＝396。
实施例90：
[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-吡嗪-2-基胺
Figure C0280871301222
通过在1个大气压的氢气下，经5％披钯碳，在乙醇-三乙胺中氢化，用(3-氯代-吡嗪-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺制备实施例90：MS(m+1)＝361。
实施例91：
(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺
Figure C0280871301223
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2，4-二氯代-5-甲基-嘧啶制备实施例91：MS(m+1)＝410。
实施例92：
(5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺
Figure C0280871301224
通过在1个大气压的氢气下，经5％披钯碳，在乙醇-三乙胺中氢化，用(2-氯代-5-甲基-嘧啶-4-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺制备实施例92：MS(m+1)＝375.5。
实施例93：
[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-4-基胺
Figure C0280871301231
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2，4-二氯代-嘧啶，随后在1个大气压的氢气下经5％披钯碳，在乙醇-三乙胺中氢化，制备实施例93：MS(m+1)＝361.5。
实施例94：
(4-甲基-嘧啶-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺
Figure C0280871301232
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-4-甲基-嘧啶制备实施例94：MS(m+1)＝375.5。
实施例95：
5-氟代-N2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺
Figure C0280871301233
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-5-氟代-嘧啶-4-基胺制备实施例95：MS(m+1)＝394.5。
实施例96：
N2-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-嘧啶-2，4-二胺
Figure C0280871301241
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和2-氯代-嘧啶-4-基胺(在1个大气压的氢气下，经5％披钯碳，在乙醇中氢化制备2，4-氯代-嘧啶-4-基胺)制备实施例96：MS(m+1)＝376.5。
实施例97：
(3-甲基-吡嗪-2-基)-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺
Figure C0280871301242
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和3-溴代-吡嗪-2-甲酸甲酯，随后在0℃下，在THF溶液中，经三-仲-丁基硼氢化锂还原制备实施例97：MS(m+1)＝375.5。
实施例98：
{1-[2-(2-氟代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基-胺
Figure C0280871301243
按以上实施例78、步骤1-7中所述，由2-(2-氟代-苯基)-乙醇制备实施例98：MS(m+1)＝378.5。
实施例99：
{1-[2-(4-氯代-苯基)-乙磺酰基]-哌啶-4-基甲基}-嘧啶-2-基-胺
Figure C0280871301251
按以上实施例78、步骤1-7中所述，由2-(4-氯代-苯基)-乙醇制备实施例99：MS(m+1)＝396。
实施例100：
嘧啶-2-基-[1-(2-对-甲苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺
Figure C0280871301252
按以上实施例78、步骤1-7中所述，由2-(4-甲基-苯基)-乙醇制备实施例100：MS(m+1)＝375.5。
实施例101：
3-(蝶啶-4-基氨基甲基)-吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301253
由3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(实施例79，步骤3)和4-甲硫基-蝶啶(A.A.Brown，D.J.Brown，h.C.S.Wood，J.Chem.Soc.，1954，3832-3839)制备实施例101：MS(m+1)＝365.4。
实施例102：
3-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301261
由3-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(实施例79，步骤3)和6-氯代-9H-嘌呤制备实施例102：MS(m+1)＝353.4。
实施例103：
3-硝基-N6-[1-(2-苯基-乙基磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-哌啶-2，6-二胺
Figure C0280871301262
由C-[1-(2-苯基-乙磺酰基)-哌啶-4-基]-甲胺和6-氯代-3-硝基-吡啶-2-基胺制备实施例103：MS(m+1)＝420.5。
实施例104：
(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-[1-(2-苯基-乙基磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-胺
Figure C0280871301263
在1个大气压的氢气下，将3-硝基-N6-[1-(2-苯基-乙基磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-哌啶-2，6-二胺(实施例103)(1mmol)经0.5g阮内镍在15mL THF/甲醇中氢化1小时，随后立即通过与5mL 96％甲酸和2mL37％盐酸在回流下加热过夜，将粗制产物、空气敏感的三氨基吡啶转化为咪唑并[4，5-b]吡啶，制备实施例104。使用氢氧化钠释放出游离碱，经制备色谱纯化，用90∶10氯仿∶甲醇洗脱：MS(m+1)＝400.5。
实施例105：
4-[(1H-苯并咪唑-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301271
由1H-苯并咪唑-4-基胺(通过将1.5g 3-硝基-苯-1，2-二胺的50mL原甲酸三乙基酯与10mg对-甲苯磺酸一水合物加热至回流过夜，在减压下浓缩至干燥，与回流的3N HCl水解1小时，用NaOH中和，制备1H-苯并咪唑-4-基胺。然后冷却，经过滤收集得到的4-硝基-苯并咪唑产物。在1个大气压氢气下，使用阮内镍
Figure C0280871301272
在乙醇溶液中催化还原1小时，得到1H-苯并咪唑-4-基胺，为空气敏感的固体)和4-甲酰基-哌啶-1-甲酸苄基酯(由4-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄基酯，使用由S.Nahm和S.W.Weinreb，Tetrahedron Letter，22：3815-3818(1981)所述的方法制备)在1mmol规模下，通过在5mL1，2-二氯甲烷中，在1个大气压氢气下，经0.5阮内镍
Figure C0280871301273
使用三乙酰氧基硼氢化钠进行还原性胺化作用，随后立即经与5mL 96％甲酸和2mL 37％盐酸在回流下加热过夜，将空气敏感的粗制产物转化为咪唑并[4，5b]吡啶制备实施例105。使用氢氧化钠释放出游离碱，经制备色谱纯化，用90∶10氯仿∶甲醇洗脱：MS(m+1)＝365.5。
实施例106：
4-[(3-羟基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301274
由4-(3-羟基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(其通过4-氨基-吡啶-3-醇和N-苄基氧基羰基哌啶4-甲酸EDC偶合制备)在室温下经硼烷-THF还原过夜制备实施例106。将该反应物经缓慢加入1NHCl直至pH＝2猝灭，然后用10N NaOH碱化至pH＝10。用氯仿萃取得到粗制产物，该粗制产物经制备色谱纯化，用90∶10：氨饱和的氯仿∶甲醇洗脱，得到4-[(3-羟基-吡啶-4-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯：MS(m+1)＝342.4。
实施例107：
3-外-(吡啶-4-基氨基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯盐酸盐
步骤1：
(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基)甲胺
Figure C0280871301281
在装备有加料漏斗、氮气插口以及橡胶隔膜的三个颈口烧瓶中放入1M氢化铝锂的四氢呋喃(5.5mL，5.5mmol)的溶液。通过注射器向所述溶液中滴加入8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-外-甲腈(EP 31219AI 19810701)(1.13g，5.0mmol)的干燥四氢呋喃溶液。将得到的混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物在冰浴中冷却，然后滴加入3N氢氧化钠溶液(25mL)。用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取混合物。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的萃取液，干燥(硫酸钠)，过滤，然后在减压下蒸发溶剂，得到(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基)甲胺粗产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(2H，d，J7Hz)，7.34-7.23(3H，m)，3.54(2H，s)，3.21(2H，m)，2.55(2H，d，J 6.5Hz)，2.01(2H，m)，1.67(1H，m)，1.60(2H，d，J 8Hz)，1.56-1.34(6H，m).
质谱：231.50(M+1)。
步骤2：
(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基胺
在氮气气氛下，向(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基)甲胺(0.999g，4.3mmol)、4-溴代吡啶盐酸盐(0.719g，3.7mmol)、乙酸钯(0.033g，0.15mmol)和(±)-BINAP(0.092g，0.15mmol)的四氢呋喃(34mL)混合物中加入叔丁醇钠(0.86g，8.9mmol)。将该混合物在70℃、氮气气氛下搅拌18小时。将混合物用乙醚(35mL)稀释，用盐水(2x 35mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，然后在减压下蒸发溶剂，得到粗制产物(1.42g)，为棕色树胶状物。将该粗制产物在硅胶上经快速层析，先用甲醇∶二氯甲烷(10∶90)洗脱除去杂质，然后用甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵(10∶90∶1增加到20∶80∶2)洗脱，得到黄色泡沫状物(1.08g)。将该泡沫状物用乙醚研磨得到晶状固体。滤出该固体，然后在真空中干燥，得到(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基胺，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.16(2H，m)，7.39(2H，d，J1.5Hz)，7.32(2H，m)，7.26(1H，m)，6.41(2H，m)，4.25(1H，br s)，3.55(2H，s)，3.25(2H，m)，3.02(2H，t，J6Hz)，2.05(2H，m)，1.97(1H，m)，1.55(6H，m).
质谱：308.36(M+1)。
步骤3：
(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301292
将(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基胺(0.707g，2.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.037g，0.30mmol，0.13当量)和二碳酸二-叔-丁基酯(0.79g，3.6mmol)的乙腈混合物在氮气气氛、室温下搅拌18小时。将混合物在减压下浓缩，然后将残余物吸收进二氯甲烷(60mL)中。将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到粗制产物(0.96g)，为橙色树胶状物。将该粗制产物在硅胶上经快速层析，先用甲醇∶二氯甲烷(10∶90)洗脱，然后用甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵(10∶90∶1)洗脱，得到(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.52(2H，m)，7.40-7.23(5H，m)，7.19(2H，m)，3.60(2H，d，J 7Hz)，3.51(2H，m)，3.18(2H，br s)，1.99(3H，m)，1.48(9H，s)，1.42(6H|m).
步骤4：
(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301301
将(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(0.917g，2.25mmol)和10％披钯碳(0.60g)的甲醇(25mL)混合物氢化(53psi氢气)18小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。用甲醇(3x 25mL)洗涤滤饼，然后在减压下浓缩滤液，得到粗制产物(0.592g)，为树胶状物。将该粗制产物经在硅胶上快速层析，用甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵(10∶90∶1增加至20∶80∶2)洗脱，得到产物，为固体状白色泡沫。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(2H，m)，7.19(2H，m)，3.80(2H，s)，3.64(2H，d，J 7Hz)，2.6-2.0(1H，br s)，2.10(1H，m)，2.07(2H，m)，1.63(6H，m)，1.48(9H，s).
步骤5：
3-外-[(叔-丁氧基羰基-吡啶-4-基氨基)甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯
Figure C0280871301311
向快速搅拌着的、在冰浴中冷却的(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)吡啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(95mg，0.30mmol)、碳酸氢钠(76mg，0.90mmol)、二氯甲烷(0.8mL)和水(0.8mL)的混合物中加入氯甲酸苄基酯(57μL，68mg，0.40mmol)。将该混合物搅拌18小时，同时从冰浴温热至室温。将混合物用二氯甲烷(5mL)稀释，分层。用水(2mL)和盐水(2mL)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤，然后在减压下蒸发溶剂，得到粗制产物(112mg)，为浅黄色油状物。将该粗制产物在2mm硅胶制备板上层析，用乙酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脱，得到3-外-[(叔-丁氧基羰基-吡啶-4-基氨基)甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯，为无色树胶状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.53(2H，d，J 6Hz)，7.34(5H，m)，7.17(2H，d，J6Hz)，5.12(2H，s)，4.29(2H，br s)，3.56(2H，d，J 7Hz)，2.17(1H，m)，1.92(2H，m)，1.55-1.31(15H，m).
步骤6：
3-外-(吡啶-4-基氨基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯盐酸盐
用2分钟，向在冰浴中冷却的3-外-[(叔-丁氧基羰基-吡啶-4-基氨基)甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(54mg，0.12mmol)的乙酸乙酯(1mL)溶液中起泡通入氯化氢。将该溶液冰浴冷却下搅拌1小时，用氮气脱气，然后在减压下浓缩。将残余的树胶状物溶于二氯甲烷(0.5mL)中，用乙醚(5mL)稀释该溶液，沉积树胶状物。滗去上清液，将所述树胶状物用乙醚研磨，滤出得到的固体，在真空中干燥，得到3-外-(吡啶-4-基氨基甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯盐酸盐，为灰白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ13.34(1H，br s)，8.68(1H，m)，8.19(1H，br s)，8.06(1H，br s)，7.36(5H，m)，6.90(2H，d，J 7Hz)，5.08(2H，s)，4.20(2H，br s)，3.11(2H，t，J 6Hz)，2.17(1H，m)，1.88(2H，m)，1.65(4H，m)，1.31(2H，m).
质谱：352.41(M+1)。
实施例108：
3-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯
步骤1：
(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301321
向(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)甲胺(实施例107，步骤1)(0.65g，2.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二碳酸-二-叔-丁基酯(0.65mL，0.69g，3.0mmol)。将该溶液在氮气气氛下搅拌18小时。用二氯甲烷(50mL)稀释该溶液，用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)、水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到粗制产物(0.993g)，为浅黄色固体。将粗制产物的乙酸乙酯溶液(5mL)通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱。在减压下蒸发滤液，得到(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.37(2H，d，J 7Hz)，7.30(2H，t，J 7Hz)，7.24(1H，m)，4.55(1H，br s)，3.53(2H，s)，3.19(2H，s)，2.99(2H，m)，2.00(2H，m)，1.80(1H，m)，1.55(4H，m)，1.44(11H，m).
步骤2：
(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301331
将(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯(0.892g，2.7mmol)和10％披钯碳(0.55g)的甲醇(50mL)混合物在氢气气氛下氢化18小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。用甲醇(3x 25mL)洗涤滤饼，在减压下浓缩滤液，得到粗制的(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基)氨基甲酸叔-丁基酯产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ4.57(1H，br s)，3.53(2H，s)，2.96(2H，m)，1.95-1.77(4H，m)，1.72-1.50(4H，m)，1.44(9H，m)，1.24(2H，m).
质谱：241.32(M+1)。
步骤3：
3-外-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-甲酸苄基酯
Figure C0280871301332
向8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯(0.84g，3.5mmol)的乙腈(35mL)混合物中加入1-{[(苄基氧基)羰基]氧基}吡咯烷-2，5-二酮(0.87g，3.5mmol)。将该混合物在氮气气氛下搅拌18小时。将得到的溶液在减压下浓缩。将残余物分配在乙酸乙酯(150mL)和水(75mL)之间，分层。用水(2x 75mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到粗制产物(1.31g)，为白色固体。将粗制产物经硅胶快速柱层析纯化，用乙酸乙酯∶己烷(30∶70增加到50∶50)洗脱，得到3-外-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-甲酸苄基酯产物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.36(5H，m)，5.13(2H，s)，4.56(1H，br s)，4.32(2H，br s)，2.94(2H，m)，2.00(3H，m)，1.62(4H，m)，1.48-1.25(11H，m).
质谱：375.39(M+1)。
步骤4：
3-外-氨基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-甲酸苄基酯
Figure C0280871301341
将3-外-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-甲酸苄基酯(0.94g，2.5mmol)放置在氮气气氛下的园底烧瓶中，然后在冰浴中冷却。滴加入三氟乙酸(6mL)，将该混合物在冰冷却下搅拌1小时。将混合物倒入冰冷却的5N氢氧化钠溶液(16mL)中，然后将该混合物水溶液用二氯甲烷(4x 50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤萃取液，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到无色油状物产物。
1H NMR(CDCl3)δ7.36(5H，m)，5.14(2H，s)，4.33(2H，br s)，2.52(2H，d，J 6Hz)，1.96(2H，m)，1.88(1H，m)，1.67(2H，d，J 7Hz)，1.61(2H，m)，1.42-1.25(4H，m).
质谱：275.34(M+1)。
步骤5：
3-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯
Figure C0280871301342
将3-外-氨基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-甲酸苄基酯(27mg，0.10mmol)、6-氯代嘌呤(31mg，0.20mmol)和二异丙基乙胺(35μL，0.20mmol)的异丙醇(2mL)溶液在回流下加热18小时。将得到的混合物减压浓缩，然后将残余物吸收进乙酸乙酯(3mL)中。将得到的混合液用饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)、水(2x 1mL)和盐水(1mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到粗制产物(39mg)，为黄色固体。将该固体在热乙酸乙酯(1mL)中研磨，将混合物冷却至室温，将固体沉淀物滤出，在真空中干燥，得到3-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯产物，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.86(1H，br s)，8.16(1H，s)，8.07(1H，s)，7.61(1H，br s)，7.35(5H，m)，5.08(2H，d，J 2Hz)，4.17(2H，br s)，3.32(2H，m)，2.26(1H，m)，1.86(2H，br s)，1.61(4H，m)，1.34(2H，m).
质谱：393.36(M+1)。
实施例109：
3-外-[(3-氯代吡嗪-2-基氨基)甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯
Figure C0280871301351
使用基本上如对于3-外-[(9H-嘌呤-6-基氨基)-甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯(实施例108)所述的方法，但是用2，3-二氯代吡嗪取代6-氯代嘌呤，得到粗制产物(51mg)，为油状物。将该粗制产物通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱，在减压下浓缩滤液。将残余的油状物溶于乙醚中，在减压下蒸发溶剂，在真空中干燥残余物，得到3-外-[(3-氯代吡嗪-2-基氨基)甲基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄基酯，为黄色树脂状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.93(1H，d，J 3Hz)，7.56(1H，d，J 3Hz)，7.36(5H，m)，5.20(1H，m)，5.15(2H，s)，4.34(2H，br s)，3.32(2H，m)，2.21(1H，m)，1.97(2H，m)，1.66(4H，m)，1.60-1.40(2H，m).
质谱：387.27(M+1)。
实施例110：
[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基]嘧啶-2-基-胺
步骤1：
[8-(2-反式-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301361
在氮气气氛下，向在冰浴中冷却的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯(实施例107，步骤1)(0.60g，2.5mmol)和二异丙基乙胺(0.52mL，0.39g，3.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，用10分钟滴加入反式-2-苯基乙磺酰基氯(0.57g，2.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将得到的混合物在氮气气氛下搅拌18小时，同时从冰浴中温热至室温。将该溶液用二氯甲烷(125mL)稀释，用1N氢氧化钠溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并在减压下蒸发溶剂，得到粗制产物(0.95g)，为黄色树胶状物。将该粗制产物在硅胶上经快速柱层析，用乙酸乙酯∶己烷(33∶67增加至50∶50)洗脱，得到[8-(2-反式-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯产物，为无色树胶。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.40(6H，m)，6.65(1H，d，J 15Hz)，4.58(1H，br s)，4.24(2H，br s)，3.00(2H，m)，1.96(3H，m)，1.69(3H，m)，1.54(3H，m)，1.44(9H，m).
步骤2：
[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301371
将[8-(2-反式-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯(0.61g，1.5mmol)和20％氢氧化披钯碳(0.30g)的乙醇(50mL)混合物氢化(52psi氢气)18小时。通过硅藻土过滤除去催化剂。用乙醇(3x 25mL)洗涤滤饼，然后在减压下浓缩滤液，得到粗制的[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯产物，为树胶状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.20(5H，m)，4.56(1H，br s)，4.24(2H，br s)，3.24(2H，m)，3.11(2H，m)，2.98(2H，t，J 6Hz)，2.02(2H，m)，1.92(1H，m)，1.74-1.51(4H，m)，1.44(9H，s)，1.37(2H，m).
步骤3：
C-[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基]甲胺
Figure C0280871301372
将粗制的[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基]氨基甲酸叔-丁基酯(0.64g，1.5mmol)的二氧六环(2mL)和3N盐酸(2mL)的溶液在回流下加热3小时。在减压下除去溶剂。将含水的残余物在冰浴中冷却，用3N氢氧化钠溶液使其碱化。将所述含水混合物用二氯甲烷(4x 20mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤，然后在减压下蒸发溶剂，得到粗制产物(0.404g)，为浅黄色油状物。将粗制产物的二氯甲烷溶液通过硅胶垫过滤，用甲醇∶二氯甲烷∶氢氧化铵(20∶80∶2)洗脱，得到C-[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基]甲胺，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(2H，m)，7.26(1H，m)，7.21(2H，d，J 7Hz)，4.24(2H，m)，3.24(2H，m)，3.11(2H，m)，2.56(2H，d，J 6Hz)，2.03(2H，m)，1.82-1.65(5H，m)，1.37(4H，m).
质谱：309.33(M+1)。
步骤4：
[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基]嘧啶-2-基-胺
Figure C0280871301381
将C-[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外基]甲胺(31mg，0.10mmol)、2-溴代嘧啶(32mg，0.20mmol)和二异丙基乙胺(35μL，020mmol)的异丙醇(2mL)溶液在回流下加热18小时。将该混合物在减压下浓缩，然后将残余物吸收进乙酸乙酯(3mL)中。将得到的混合物用饱和碳酸氢钠溶液(1mL)、水(2x 1mL)和盐水(1mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，在减压下蒸发溶剂，得到粗制产物(39mg)，为黄色固体。将粗制产物在1mm硅胶制备板上层析，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱，得到无色树胶状物(27mg)。将该树胶状物从乙酸乙酯中结晶，滤出沉淀物，在真空中干燥，得到[8-(2-苯基乙磺酰基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-外-基甲基]嘧啶-2-基-胺，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ8.26(2H，d，J 5Hz)，7.32(2H，m)，7.26(1H，m)，7.21(2H，d，J 7Hz)，6.53(1H，t，J 5Hz)，5.11(1H，m)，4.25(2H，m)，3.31(2H，t，t，J6.5Hz)，3.24(2H，m)，3.12(2H，m)，2.03(3H，m)，1.74(4H，m)，1.46(2H，m).
质谱：387.31(M+1)。
实施例111：
1-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-4-噻吩-2-基-丁-1-酮
Figure C0280871301391
按实施例30、步骤1中所述将4-[(2-嘧啶基氨基)甲基]-1-哌啶甲酸苄基酯(实施例16)氢化。将得到的哌啶与EDC(1.3当量)、HOBT(1.0当量)和4-噻吩-2-基丁酸(1.0当量)的DMF溶液混合并搅拌2小时。将得到的反应溶液分配到乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，用pH 4.5柠檬酸缓冲液(10％柠檬酸和氢氧化钠)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩得到1-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-4-噻吩-2-基-丁-1-酮。M.S.(M+1)：345.25
实施例112：
3-苯基-1-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
Figure C0280871301392
除了以3-苯基丙酸代替4-噻吩-2-基丁酸外，按实施例111中所述制备标题化合物。
M.S.(M+1)：325.28
实施例113：
(2-苯基-环丙基)-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure C0280871301393
除了以2-苯基-环丙基甲酸代替4-噻吩-2-基丁酸外，按实施例111中所述制备标题化合物。
M.S.(M+1)：337.27
实施例114：
2-苯氧基-1-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮
Figure C0280871301401
除了以苯氧基乙酸代替4-噻吩-2-基丁酸外，按实施例111中所述制备标题化合物。
M.S.(M+1)：341.27
实施例115：
4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶-1-甲酸噻吩-3-基甲基酯
Figure C0280871301402
除了以噻吩-3-基-甲醇代替3-氟代苄基醇外，按实施例30中所述制备标题化合物。
M.S.(M+1)：332.31
实施例116：
N-苄基-N’-氰基-N”-[4-(吡啶-4-基氨基甲基)-哌啶基]胍
Figure C0280871301403
-78℃下，向二苯基氰基碳酰胺(0.44mmol)的THF(3mL)溶液中滴加入苄基胺(0.44mmol，溶于2mL THF中)。除去冷浴，达到20℃后加入哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基胺(0.44mmol，溶于2mL DMF中，实施例30)。将得到的反应混合物加热至90℃14小时，真空除去挥发物，将得到的残余物经硅胶层析纯化。
M.S.(M+1)：349.38
实施例117：
4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-氯代-苄基酯
按实施例47中所述制备标题化合物，使2，3-二氯代吡嗪与实施例2b反应得到标题化合物。
M.S.(M+1)：395
实施例118：
4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-苄基酯
Figure C0280871301412
如在实施例47中所述制备标题化合物，使2，3-二氯代吡嗪与实施例2a反应得到标题化合物。
M.S.(M+1)：375
实施例119：
4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸1，2-二氢化茚-2-基酯
Figure C0280871301421
步骤1：
4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸1，2-二氢化茚-2-基酯
按制备中间体2A-E中所述相同的方法制备标题化合物。
步骤2：
4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸1，2-二氢化茚-2-基酯
按实施例47中所述，使2，3-二氯代吡嗪与在步骤1中所述的胺反应制备标题化合物。M.S.(M+1)：387
实施例120：
4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-苄基酰胺
Figure C0280871301423
步骤1：
4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸苄基酰胺
Figure C0280871301424
按制备中间体2A-E中所述相同的方法制备标题化合物，但用异氰酸苄基酯代替中间体1A-E。
步骤2：
4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酰胺
按实施例47中所述制备标题化合物，使2，3-二氯代吡嗪与在步骤1中所述的胺反应，得到标题化合物。M.S.(M+1)：360
实施例121：
4-[(3-氰基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
按实施例47中所述类似的方法制备标题化合物，使用2-氯代-3-氰基吡嗪(Maybridge Chemicals)代替2，3-二氯代吡嗪。M.S.(M+1)：352
实施例122：
4-[(3-氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯三氟乙酸盐
Figure C0280871301432
在氮气气氛下，向4-[(3-氰基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-苄基酯(130mg)(实施例121)的乙醇(10mL)溶液中加入阮内镍(20mg)，然后将该混合物在氢气(1atm)下搅拌8小时。将反应物过滤，真空浓缩，然后使用反相层析C-18(梯度洗脱0.1％三氟乙酸水溶液/乙腈)纯化，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
M.S.(M+1)：356
实施例123：
4-[(6-氨基甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯三氟乙酸盐
由2-氯代-6-氰基吡嗪(L.Bernadi等Gazz.Chim.Ital.，91，1431(1961))和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1)，按制备实施例122中所述类似的方法制备该标题化合物。M.S.(M+1)：356
实施例124：
4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301442
将4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(2.72g，7.54mmol)和0.5M甲醇钠的甲醇(40mL)溶液在氮气气氛下、60℃下加热2天，冷却，蒸发，然后将残余物分配在EtOAc和水之间。用盐水洗涤有机层，干燥，蒸发溶剂得到粗制物质，经硅胶快速层析(梯度25-100％EtOAc己烷)纯化，得到所需化合物，为固体。将所述固体与大约(10mL)2∶1乙酸异丙酯∶己烷一起搅拌，过滤，得到标题化合物，为白色固体。M.S.(M+1)：357
实施例125：
4-[(3-乙氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
按实施例124中所述，使用乙醇钠的乙醇溶液代替甲醇钠的甲醇溶液制备标题化合物。
M.S.(M+1)：371
实施例126：
4-[(3-异丙氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301452
按实施例124中所述，使用异丙醇钠的异丙醇溶液代替甲醇钠的甲醇溶液制备标题化合物。
M.S.(M+1)：385
实施例127：
{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-((1R，2R)-2-苯基-环丙基)-甲酮
Figure C0280871301453
步骤1：
4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301461
在氮气氛下，将2，3-二氯吡嗪(1.0g，0.0067mol)、叔-丁基-4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸酯(1.6g，0.0075mol)(Astatech)和碳酸铯(2.4g，0.0075mol)的乙腈(10mL)溶液加热至90℃18小时。将反应物真空浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机萃取液，过滤，在硅胶上层析，用10-30％梯度的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为泡沫状物。M.S.(M+1)：327
步骤2：
4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301462
在氮气气氛下、75℃下，将4-[(3-氯代-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(3.0g，0.0092mol)和0.5M甲醇钠的甲醇(40mL)溶液加热18小时。将反应物真空浓缩，用二氯甲烷(100mL)稀释，用水洗涤(pH＝9，用NaOH调节)。经硫酸钠干燥有机提取液，过滤，浓缩，得到标题化合物。M.S.(M+1)：323
步骤3：
4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶
Figure C0280871301463
将4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-叔丁基酯(0.5g，0.0015mol)和三氟乙酸(5mL)溶液在氮气氛下搅拌0.5小时。将反应物真空浓缩，使用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(90/10/2)在硅胶上层析，得到标题化合物。M.S.(M+1)：223
步骤4：
{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]哌啶-1-基}-((1R，2R)-2-苯基-环丙基)-甲酮
Figure C0280871301471
将4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(0.093g，0.00042mol)、1-羟基苯并三唑(0.078g，0.0005mol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.097g，0.0005mol)和(1R，2R)-2-苯基环丙基甲酸(T.Riley等，J.Med，Chem.，15，1187，1972)(0.072g，0.00044mol)的DMF(2mL)混合物在室温下搅拌18小时。将反应物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用10％碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，随后用盐水(10mL)洗涤，真空浓缩，然后在硅胶上层析，使用50-100％乙酸乙酯/己烷洗脱。从乙醚/己烷中结晶，得到标题化合物。M.S.(M+1)：367
实施例128：
[2-((1R，2R)-(2-氟代-苯基))-环丙基]-{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure C0280871301472
经用于制备实施例127、步骤4相似的方法制备标题化合物，使用(1R，2R)-2-(2-氟代苯基)环丙基甲酸如下制备：
M.S.(M+1)：385
步骤1：
(R，R)-2-(2-氟代-苯基)-环丙基甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301481
在氮气气氛下，向三氟甲磺酸酮(2∶1苯复合物)(21mg，0.041mmol)的氯仿(20mL)溶液中加入2，2’-异亚丙基双(4S)-4-叔-丁基-2-噁唑啉(12.5mg，0.042mmol)，将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应物在氮气气氛下过滤进烧瓶中，加入2-氟苯乙烯(1.0g，8.19mmole)。用1.5小时滴加入叔-丁基重氮基乙酸酯(0.63mL，4.09mmole)的氯仿(10mL)溶液，将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩，在硅胶上层析，用3-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到高-Rf(0.6)-反式的标题化合物，为油状物。
1H NMR 400MHz(δ，CDCl3)δ：1.22(m，1H)，1.48(s，9H)，1.54(m，1H)，1.84(m，1H)，2.58(m，1H)，6.9-7.1(m，3H)，7.17(m，1H).
步骤2：
2-(2-氟代-苯基)-环丙基甲酸
Figure C0280871301482
在0℃下，向来自步骤1的叔-丁基酯(0.52g，0.0022mole)的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸，将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应物真空浓缩，得到标题化合物，为油状物。经手性HPLC(Chirapak AD，250x 4.6mm)，使用95/5(A/B)0.2％三氟乙酸的己烷(A)和乙醇(B)，1mL/min对该酸的分析，显示所述物质的纯度为≥94％EE。M.S.(M+1)：181。
实施例129：
[2-((1R，2R)-(2，6-二氟代-苯基))-环丙基]-{4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-甲酮
Figure C0280871301491
经用于制备实施例127、步骤4中所述相似的方法，使用(1R，2R)-2-(2，6-二氟代苯基)环丙基甲酸(以用于制备2-(2-氟代苯基)-环丙基甲酸相似的方法制备(实施例128))制备标题化合物。
M.S.(M+1)：403。
实施例130：
4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-苄基酯
Figure C0280871301492
将4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(实施例127，步骤3)(0.093g，0.00042mol)和N-(4-甲基苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(中间体1A)(118mg)的DMF(2mL)的混合物在室温下搅拌18小时。将反应物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用10％碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，随后用盐水(10mL)洗涤，真空浓缩，然后在硅胶上层析，经5-15％丙酮/二氯甲烷梯度洗脱。真空浓缩，随后从乙醚/己烷中结晶，得到标题化合物。M.S.(M+1)：371。
实施例131：
4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301501
步骤1：
4-[(5-溴代-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氮气气氛下，向4-[(3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸-叔-丁基酯(实施例127，步骤2)(2.0g，0.0062mol)的氯仿(160mL)溶液中加入吡啶(0.528mL，0.0064mol)，随后缓慢加入(约1小时)溴(1.044g，0.0064mol)的氯仿(16mL)溶液。将反应物用水(100mL)稀释，移出有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到油状物。将该油状物在硅胶上层析，使用0-4％丙酮/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物，为泡沫状物。M.S.(M+1)：401。
步骤2：
4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
在氮气气氛下，向4-[(5-溴代-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.5g，0.00125mol)的DMSO(10mL)溶液中加入氰化铜(0.565g，0.00625mol)，将混合物加热至150℃1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用20％氢氧化铵的水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释，搅拌1小时。移出有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到油状物。将该油状物在硅胶上层析，使用20-40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到标题化合物，为泡沫状物。M.S.(M+1)：348。
步骤3：
4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶
Figure C0280871301511
以与实施例127、步骤3中所述相似的方法，用4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯制备以上化合物。M.S.(M+1)：248。
步骤4：
4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
以与实施例130中所述相似的方法，用4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶，使用N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(Sigma-Aldrich)制备以上化合物。M.S.(M+1)：382。
实施例132：
6-甲氧基-5-{[1-(2-(1R，2R)-苯基-环丙基羰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-吡嗪-2-甲腈
Figure C0280871301521
以与实施例127、步骤4中所述相似的方法，用4-[(5-氰基-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(实施例131，步骤3)制备以上化合物。M.S.(M+1)：392。
实施例133：
4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301522
步骤1：
4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301523
在氮气气氛下，向4-[(5-溴代-3-甲氧基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(实施例131，步骤1)(0.20g，0.0005mol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入1，3-双(二苯基膦)丙烷氯化镍(II)(0.034g，0.0625mol)，随后滴加入2.0M二甲锌的甲苯(0.313mL，0.000625mol)溶液。将反应混合物搅拌1.5小时，用水(5mL)和乙酸乙酯(30mL)稀释。移出有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至油状物。将该油状物在硅胶上层析，使用20-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到标题化合物，为泡沫状物。M.S.(M+1)：337。
步骤2：
4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶
Figure C0280871301531
以与实施例127、步骤3中所述相似的方法，用4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯制备以上化合物。M.S.(M+1)：237。
步骤3：
4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301532
以与实施例130中所述相似的方法，用4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶，使用N-(苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(Sigma-Aldrich)制备以上化合物。M.S.(M+1)：371。
实施例134：
4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基苄基酯
Figure C0280871301541
以与实施例130中所述相似的方法，从4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(实施例130，步骤2)，使用N-(4-甲基苄基氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺(中间体1A)制备以上化合物。M.S.(M+1)：385。
实施例135：
{4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-((1R，2R)-苯基)-环丙基)-甲酮
以与实施例127、步骤4中所述相似的方法，用4-[(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-哌啶(实施例133，步骤2)制备以上化合物。M.S.(M+1)：381。
实施例136：
反式N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺
步骤1：
(2E)-3-(2-氟代苯基)-丙-2-烯酸甲酯
Figure C0280871301552
将HCl气体鼓泡通入搅拌的2-氟代肉桂酸的无水甲醇溶液中。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩，得到标题化合物。M.S.(M+1)：181。
步骤2：
2-(2-氟代苯基)-环丙基甲酸甲酯
如下制备重氮甲烷：在0℃下，向搅拌着的乙醚(290mL)和40％KOH(水溶液，90mL)中分批加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(24.42g，166.53mmol)。搅拌1小时后，将混合物冷却至-78℃，再搅拌10分钟。然后在0℃下，将该乙醚层和乙酸钯(大约200mg)以大约10部分分次加入到搅拌着的(2E)-3-(2-氟代苯基)-丙-2-烯酸甲酯(3.0g，16.65mmol)的乙醚(20mL)中。在室温下搅拌大约30分钟后，然后将反应混合物通过硅胶垫过滤，浓缩。M.S.(M+1)：195。
步骤3：
2-(2-氟代苯基)环丙基甲酸的制备
Figure C0280871301561
向搅拌着的2-(2-氟代苯基)环丙基甲酸甲酯(4.8g，24.72mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入10M氢氧化钠溶液(大约2mL)，少量水和充足的甲醇，得到均相反应混合物。然后将反应混合物在室温下搅拌大约2小时。将所述反应混合物浓缩后，加入1N HCl直至该混合物酸化。用乙酸乙酯萃取有机层两次，然后用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物。M.S.(M+1)：181。
步骤4：
N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺
Figure C0280871301562
将4-[(5-氟代嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例71，步骤2)的乙醇溶液在1atm氢气下，经10％Pd/C氢化，直至完成脱苄基作用。然后将反应混合物过滤，用乙醇洗涤催化剂，蒸发溶剂，得到脱保护的胺，使用在实施列127、步骤4中所述的方法，将所述胺与2-(2-氟代苯基)环丙基甲酸偶合，在硅胶上层析后得到标题化合物。
1H NMR(400MHz)：δ8.15(m，2H)；7.17(brs，1H)；7.04(m，2H)；5.47(brs，1H)；4.65(brs，1H)；4.15(d，1H)；3.31(m，2H)；3.08(t，1H)；2.56(m，2H)；2.02(brs，1H)；1.90(m，3H)；1.67(m，1H)；1.22(m，4H).
M.S.(M+1)：373.
实施例137：
(S，S)和(R，R)N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺
Figure C0280871301571
将N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺的两个对映体在Chiralpak AD柱上进行分离，用0.1％二乙胺的己烷/2-丙醇洗脱。
实施例138：
N-[(1-{[2-(2，6-二氟代苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺
Figure C0280871301572
以2，6-二氟代肉桂酸为起始物，以与实施例136所述相似的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.16(s，2H)；7.13(brs，1H)；6.82(dd，2H)；5.20(s，1H)；4.67(m，1H)；4.23(m，1H)；3.32(dd，2H)；3.11(m，1H)；2.64(m，1H)；2.38(m，1H)；2.30(m，1H)；1.94-1.80(m，2H)；1.66(m，2H)；1.40-1.39(m，1H)；1.27-1.22(m，2H).
M.S.(M+1)：391.
实施例139：
(S，S)和(R，R)N-[(1-{[2-(2，6-二氟代苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺
Figure C0280871301573
将N-[(1-{[2-(2-氟代苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺的两个对映体在Chiralpak AD柱上进行分离，用0.1％二乙胺的己烷/2-丙醇洗脱。
实施例140：
N-[(1-{[2-(2，3-二氟代苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺
Figure C0280871301581
使用2，3-二氟代肉桂酸，以与实施例136所述相似的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz)：δ8.15(s，2H)；7.00(m，2H)；6.77(brs，1H)；5.44(brs，1H)；4.65(brs，1H)；4.14(d，1H)；3.09(t，1H)；2.59(m，2H)；2.05(brs，1H)；1.89(m，3H)；1.69(brs，1H)；1.26(m，3H).
M.S.(M+1)：391.
实施例141：
(S，S)和(R，R)N-[(1-{[2-(2，3-二氟代苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺
将N-[(1-{[2-(2，3-二氟代苯基)环丙基]羰基}哌啶-4-基)-甲基]-5-氟代嘧啶-2-胺的两个对映体在Chiralpak AD柱上进行分离，用0.1％二乙胺的己烷/2-丙醇洗脱。
实施例142：
4-{[(5-氟代-嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301591
步骤1：
2，4-二氯代-5-氟代嘧啶
Figure C0280871301592
将搅拌着的5-氟尿嘧啶(15.0g，0.115mol)、N，N-二甲基苯胺(7.31mL，0.058mol)的POCl3(107mL)溶液加热回流1小时。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物在0℃下用冰(100g)猝灭。然后用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取该溶液。将合并的乙醚层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(s，1H，Ar)。
步骤2：
2-氯代-5-氟代嘧啶(7)
Figure C0280871301593
向搅拌着的回流的2，4-二氯代-5-氟代嘧啶(17.0g，0.102mol)和锌(100目，20.0g，0.305mol)的THF(100mL)混合物中缓慢加入乙酸(5.8mL，0.102mol)。将得到的反应混合物回流3小时，然后冷却至室温。经过滤除去固体，真空浓缩滤液。将残余物在硅胶60(200g)上层析，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.53(s，2H，Ar)。
步骤3：
4-{[(5-氟代-嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301601
将搅拌着的4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1)(10.0g，0.040mol)、2-氯代-5-氟代嘧啶(5.3g，0.040mol)和碳酸铯(26.2g，0.081mol)的DMF(100mL)混合物在100℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(400mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(5x 100mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶60(0.5kg)上层析，用50-100％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到标题化合物。
M.S.(M+1)：345.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，2H，Pyr)，7.35(m，5H，Ar)，5.12(s，2H，ArCH2)，4.21(brs，2H，NCH2)，3.29(t，J＝6.4Hz，2H，NHCH2)，2.78(brs，2H，NCH2)，1.80(m，2H，CH)，1.77(m，2H，CHCH2CH2)，1.20(m，2H，CHCH2CH2).
实施例143：
5-氟代-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基)羰基]-哌啶-4-基}甲基}氨基}嘧啶
步骤1：
5-氟代-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺
将4-{[(5-氟代嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例142，步骤3)(9.0g，0.026mol)和Pd/C(10％，0.9g)的无水甲醇(250mL)混合物在由氢气球提供的氢气气氛下剧烈搅拌2小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液，得到标题化合物。
M.S.(M+1)：211.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，2H，Pyr)，5.19(s，1H，NH)，3.27(t，J＝6.3Hz，2H，NHCH2CH)，3.11(d，J＝9.1Hz，2H，NHCH2CH2)，2.61(t，J＝12.1Hz，2H，NHCH2CH2)，1.77(d，J＝12.7Hz，2H，CH2CH2CH)，1.73(m，1H，CH)，1.24(m，2H，CH2CH2CH).
步骤2：
5-氟代-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶
Figure C0280871301611
将5-氟代-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(1.00g，4.76mmol)、(1R，2R)-2-苯基环丙基甲酸(T.Riley等，J.Med.Chem.，15，1187，1972)(0.77g，4.76mmol)、EDC(1.37g，7.13mmol)和HOBt(0.96g，7.13mmol)的DMF(10mL)溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(5x 50mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物在硅胶60(90g)上层析，用10∶1-15∶89-75CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脱，得到标题化合物。
M.S.(M+1)：355.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，2H，Pyr)，7.28(t，J＝7.6Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝6.6Hz，1H，Ar)，7.10(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，5.15(s，1H，NH)，4.64(d，J＝13.5Hz，1H，NCH2)，4.14(d，J＝12.7Hz，1H，NCH2)，3.30(s，2H，CH2NH)，3.06(q，J＝12.8Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.1Hz，1H，NCH2)，2.46(brs，1H，ArCH)，1.98(m，1H，CHCO)，1.87(m，1H，CH2CHCH2)，1.82(m，2H，CH2CH2CH)，1.65(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，1H，CHCH2CH)，1.21(m，2H，CH2CH2CH).
实施例144：
4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301621
步骤1：
2-氯代-5-甲基嘧啶
向搅拌着的、回流的2，4-二氯代-5-甲基嘧啶[1780-31-0](Sigma-Aldrich)(40.0g，0.245mol)和锌(100目，48.1g，0.736mol)的THF(250mL)混合物中缓慢加入乙酸(14.0mL，0.245mol)。将得到的反应混合物回流3小时，然后冷却至室温。经过滤除去固体，真空浓缩滤液。将残余物在硅胶60(0.5kg)上层析，用10-50％梯度的乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到标题化合物。M.S.(M+1)：129。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.47(s，2H，Ar)，2.32(s，3H，CH3)。
步骤2：
4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301623
将搅拌着的4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1)(20.0g，0.081mol)、2-氯代-5-氟代嘧啶(10.4g，0.081mol)和碳酸铯(52.5g，0.161mol)的DMF(200mL)混合物在150℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(700mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(200mL )、水(5x 200mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶60(1kg)上层析，用50-100％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到标题化合物。
M.S.(M+1)：341.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(s，2H，Pyr)，7.35(m，5H，Ar)，5.12(s，2H，ArCH2)，5.00(s，1H，NH)，4.20(brs，2H，NCH2)，3.31(t，J＝6.3Hz，2H，NHCH2)，2.77(brs，2H，NCH2)，2.12(s，3H，CH3)，1.78(m，1H，CH)，1.77(m，2H，CHCH2CH2)，1.20(m，2H，CHCH2CH2).
实施例145：
5-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶
Figure C0280871301631
步骤1：
5-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺
Figure C0280871301632
将4-{[(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例144)(13.0g，0.038mol)和Pd/C(10％，1.3g)的无水甲醇(500mL)的混合物在由氢气球提供的氢气气氛下剧烈搅拌6小时。将反应混合物过滤，浓缩滤液，得到5-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺。
M.S.(M+1)：207.
1HNMR(400MHz，，CDCl3)：δ8.11(s，2H)，5.10(s，1H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(d，J＝12.3Hz，2H)，2.65(dt，J＝12.3&2.6Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.82(d，J＝13.5Hz，2H)，1.77(m，1H)，1.31(qd，J＝12.1&3.7Hz，2H).
步骤2：
5-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶
Figure C0280871301633
将5-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(5.00g，0.024mmol)、(1R，2R)-2-苯基环丙基甲酸(T.Riley等，J.Med.Chem.，(1972)，15，1187)(3.93g，0.024mmol)、EDC(6.97g，0.036mmol)和HOBt(4.91g，0.036mol)的DMF(50mL)溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(5x 100mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶60(400g)上层析，用50-100％乙酸乙酯的己烷液洗脱，得到5-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶。
M.S.(M+1)：351.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(s，2H)，7.28(t，J＝7.0Hz，2H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H)，5.01(s，1H)，4.63(d，J＝12.1Hz，1H)，4.13(d，J＝13.2Hz，1H)，3.31(s，2H)，3.05(q，J＝12.2Hz，1H)，2.62(t，J＝12.5Hz，1H)，2.46(brs，1H)，2.12(s，3H)，1.97(s，1H)，1.86(m，1H)，1.81(d，J＝13.3Hz，2H)，1.64(s，1H)，1.26(s，1H)，1.22(m，2H).
实施例145A：
氯化5-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶鎓
Figure C0280871301641
将5-甲基-2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶(6.81g，19.4mmol)(实施例145)溶于EtOH(400mL)中，加入1M HCl的乙醚溶液(19.4mL，19.4mmol)。然后浓缩该溶液，将残余物从30％2-丙醇的乙醚(100mL)中结晶，得到标题化合物。熔点157.5℃。
M.S.(M+1)：351.
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.42(s，2H)，7.25(m，2H)，7.17(m，1H)，7.14(m，2H)，4.55(d，J＝12.9Hz，1H)，4.26(m，1H)，3.38(m，2H)，3.14(q，J＝12.9Hz，1H)，2.69(t，J＝12.1Hz，1H)，2.33(m，1H)，2.24(s，3H)，2.19(brs，1H)，1.97(m，1H)，1.82(d，J＝12.9Hz，2H)，1.53(m，1H)，1.29(m，1H)，1.17(m，2H).
实施例146：
5-甲基-N-[(1-{[2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺
步骤1：
(2E)-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酸叔-丁基酯
在-78℃下，向二乙基膦酰基乙酸叔-丁基酯(1.12mL，4.76mmol)的THF(5mL)溶液中加入LHMDS(1.0M溶于THF中，4.76mL，4.76mmol)。在-78℃下5分钟后，加入5-甲基-2-噻吩-甲醛(0.43mL，3.96mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌10分钟，然后倒入EtOAc/H2O中。分离各层，将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上层析(梯度洗脱；己烷到4∶1己烷∶EtOAc)，得到(2E)-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酸叔-丁基酯，为澄清油状物。
步骤2：
2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙基甲酸叔-丁基酯
根据实施例136、步骤2所述的方法，将(2E)-3-(5-甲基噻吩-2-基)丙-2-烯酸叔-丁基酯环丙烷化，层析后得到2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙基甲酸叔-丁基酯。
步骤3：
2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙基甲酸
Figure C0280871301661
在室温下，向2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙基甲酸叔-丁基酯(100mg，0.42mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后真空浓缩。所述粗制的2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙基甲酸不进一步纯化而使用。
M.S.(m+1)：182。
步骤4：
5-甲基-N-[(1-{[2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺
Figure C0280871301662
根据实施例144、步骤4所述的方法，将2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙基甲酸偶合成5-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)嘧啶-2-胺(实施例144，步骤3)，层析后得到5-甲基-N-[(1-{[2-(5-甲基噻吩-2-基)环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺。M.S.(M+1)：371。
实施例147：
N-[(4-氟代-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-胺
Figure C0280871301663
步骤1：
1-氧杂-6-氮杂螺旋[2.5]辛烷-6-甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301671
在60℃下，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(0.50g，2.51mmol)的THF/DMF(2∶1，6mL)溶液中加入三甲基氧化锍碘化物(0.58g，2.63mmol)和叔-丁醇钠(0.25g，2.63mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌30分钟，冷却至室温，浓缩。加入水，将该混合物用EtOAc萃取两次。经Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，浓缩。在硅胶(3∶1己烷∶EtOAc)上层析，得到1-氧杂-6-氮杂螺旋[2.5]辛烷-6-甲酸叔-丁基酯，为澄清的油状物，其放置后固化。
步骤2：
4-氟代-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301672
在-10℃下，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(7.0g，32.8mmol)的CH2Cl2(14mL)溶液中分批量加入HF-吡啶(11.6mL，82.1mmol)。将反应混合物在-10℃下搅拌10分钟，温热至室温。搅拌16小时后，用NaCO3水溶液猝灭，并用CH2Cl2萃取。将含水层浓缩成白色糊状物，将该糊状物悬浮在CH2Cl2(100mL)中。加入N-苄基氧基羰基氧基琥珀酰亚胺(8.2g，32.8mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物分配在EtOAc和H2O之间，经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。在硅胶(10∶1到1∶1己烷∶EtOAc)上纯化，得到4-氟代-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯。M.S.(M+1)：268。
步骤3：
4-氟代-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301673
在室温下，向4-氟代-4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(1.0g，3.7mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.29mL，3.7mmol)和三乙胺(1.04mL，7.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，分配在EtOAc和水之间。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，在硅胶(10∶1到1∶2己烷∶EtOAc)上纯化，得到4-氟代-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯。M.S.(M+1)：346。
步骤4：
4-(叠氮基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301681
在室温下，向4-氟代-4-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸苄基酯(1.3g，3.7mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaN3(2.4g，37.0mmol)。将反应混合物加热至110℃并搅拌60小时，冷却，然后分配在EtOAc和H2O之间。经Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，在硅胶(10∶1到1∶2己烷∶EtOAc)上纯化，得到4-(叠氮基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸苄基酯(0.86g，80％收率)。M.S.(M+1)：293。
步骤5：
4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸苄基酯
在室温下，向4-(叠氮基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸苄基酯(1.5g，5.1mmol)的THF(10mL)溶液中加入水(0.92mL，0.92mmol)和三苯膦(4.3g，15.4mmol)。将反应混合物搅拌60小时，浓缩，溶解于HCl(1M)中，用Et2O萃取四次。将含水层碱化至pH 11，用EtOAc萃取两次。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。将粗制混合物在硅胶(CH2Cl2到80∶20∶2CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)上层析，得到4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸苄基酯。M.S.(M+1)：267。
步骤6：
N-[(4-氟代-1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-胺
Figure C0280871301691
根据实施例144、步骤2、3、4中所述的方法，将4-(氨基甲基)-4-氟代哌啶-1-甲酸苄基酯偶合成2-氯代-5-甲基嘧啶，脱保护，然后偶合成(1R，2R)-2-苯基环丙基甲酸，层析后得到N-[(4-氟代-1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-甲基嘧啶-2-胺。M.S.(M+1)：369。
实施例148：
4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
2-氯代-4，5-二甲基嘧啶
在-30℃、氮气气氛下，向2-氯代-5-甲基嘧啶(实施例144，步骤1)(0.50g，0.00389mol)的乙醚(12mL)溶液中滴加入1.4M甲基锂(2.90mL，0.00405mol)，将该反应物在-30℃下搅拌30分钟，在0℃下搅拌30分钟。将反应物用乙酸(0.242mL)、水(0.039mL)和THF(0.8mL)的溶液猝灭，然后加入DDQ(0.92g，0.00405mol)的THF溶液。将反应物在室温下搅拌5分钟，冷却至0℃并加入3N氢氧化钠溶液。将反应物在0℃下搅拌30分钟后，形成稠厚油状沉淀物。将有机上清液滗去，将残余物用乙醚(2x 20mL)洗涤。经Na2SO4干燥有机层，通过硅胶垫过滤，用乙醚洗涤滤饼。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，为油状物。M.S.(M+1)：143。
1H NMR 400MHz(δ，CDCl3)δ：2.22(s，3H)，2.44(s，3H)，8.27(s，1H).
步骤2：
4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301701
使用2-氯代-4，5-二甲基嘧啶代替2-氯代-5-甲基嘧啶，利用实施例144，步骤2相似的方法制备以上化合物，得到标题化合物。M.S.(M+1)：355。
实施例149：
4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸4-甲基-苄基酯
Figure C0280871301702
以与实施例144，步骤2相似的方法，由2-氯代-4，5-二甲基嘧啶(实施例148，步骤1)和中间体2A制备标题化合物，得到标题化合物。M.S.(M+1)：369。
按实施例145、步骤1中所述，将4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例148)经CBZ氢化，随后按实施例145、步骤2中所述，与合适的酸偶合，制备以下实施例150-152。
实施例150：
反式{4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-环丙基)-甲酮
M.S.(M+1)：365。
实施例151：
{4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-[2-(2-氟代-苯基)-环丙基]-甲酮
Figure C0280871301712
M.S.(M+1)：383。
实施例152：
{4-[(4，5-二甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-[2-(2，6-二氟代-苯基)-环丙基]-甲酮
Figure C0280871301713
M.S.(M+1)：401。
实施例153：
5-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺
Figure C0280871301721
步骤1：
[1-(2-苯基环丙基羰基)哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔-丁基酯
Figure C0280871301722
将哌啶-4-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯(Epsilon，0.80g，3.73mmol)、(1R，2R)-2-苯基环丙基甲酸(T.Riley等，J.Med.Chem.，15，1187，1972)(0.61g，3.73mmol)、EDC(1.07g，5.60mmol)和HOBt(0.76g，5.60mmol)的DMF(10mL)混合液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(5x 50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶60(90g)上层析，用10∶1-10∶89-80CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脱，得到标题化合物。(1.22g，91.0％)。M.S.(M+1)：359。
步骤2：
(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺
Figure C0280871301723
将(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯(1.00g，2.79mmol)的TFA(3mL)和CH2Cl2(3mL)溶液在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩，得到标题化合物，为三氟乙酸盐。
步骤3：
5-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺
Figure C0280871301731
将(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺三氟乙酯盐(1.00g，2.69mmol)、5-溴代-2-氯代-嘧啶([32779-36-5]，0.519g，2.69mmol)和碳酸铯(1.75g，5.37mmol)的DMF(7mL)混合物在100℃下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(5x 20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶60上层析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脱，得到标题化合物。(0.31g，28.1％)。
M.S.(M+1)：416.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(s，2H，Pyr)，7.28(t，J＝7.3Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.6Hz，2H，Ar)，5.21(s，1H，NH)，4.64(d，J＝11.9Hz，1H，NCH2)，4.13(d，J＝12.9Hz，1H，NCH2)，3.31(s，2H，NHCH2)，3.05(q，J＝12.6Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.3Hz，1H，NCH2)，2.46(brs，1H，ArCH)，1.98(m，1H，CHCO)，1.87(m，1H，CH2CHCH2)，1.80(d，J＝13.1Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(s，1H，CHCH2CH)，1.25(s，1H，CHCH2CH)，1.21(m，2H，CHCH2CH2).
实施例154：
N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-[(三甲硅烷基)乙炔基]嘧啶-2-胺
Figure C0280871301732
在密封管中，将5-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺(实施例153)(0.300g，0.722mmol)、三甲硅烷基乙炔(0.177g，1.81mmol)、Pd(PPh3)4(0.083g，0.072mmol)和碘化铜(0.007g，0.036mmol)的DMSO(1mL)和二乙胺(1mL)的混合物在100℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶60(35g)上层析，用10∶1-10∶89-80CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脱，得到标题化合物。
实施例155：
5-乙炔基-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺
Figure C0280871301741
将N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-[(三甲硅烷基)乙炔基]嘧啶-2-胺(实施例154)(0.200g，0.462mmol)和碳酸钾(0.128g，0.924mmol)的甲醇(3mL)混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶60(35g)上层析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脱，得到标题化合物。
M.S.(M+1)：361.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(s，2H，Pyr)，7.28(t，J＝7.1Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝7.0Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.4Hz，2H，Ar)，5.38(s，1H，NH)，4.65(d，J＝12.6Hz，1H，NCH2)，4.14(d，J＝14.1Hz，1H，NCH2)，3.36(m，2H，NHCH2)，3.17(s，1H，CCH)，3.05(q，J＝12.2Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.5Hz，1H，NCH2)，2.46(brs，1H，ArCH)，1.97(m，1H，CHCO)，1.86(m，1H，CH2CHCH2)，1.80(d，J＝12.5Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，1H，CHCH2CH)，1.23(m，2H，CHCH2CH2).
实施例156：
2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈
Figure C0280871301751
步骤1：
4-氯代-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
Figure C0280871301752
将搅拌着的4-羟基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(英国专利GB901749)(1.00g，5.98mmol)的POCl3(5mL)溶液加热回流2小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物用冰(100g)猝灭。然后用饱和NaHCO3水溶液将溶液碱化至pH 8，然后用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.84(s，1H，Ar)，2.62(s，3H，CH3)。
步骤2：
2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈
Figure C0280871301753
向搅拌着的4-氯代-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(0.843g，4.54mmol)和锌粉(1.48g，22.71mmol)的乙醇(7.5mL)和水(1.4mL)混合物中缓慢加入乙酸(0.29mL，5.13mmol)。将得到的反应混合物剧烈搅拌3小时。经过滤除去固体，然后真空浓缩滤液。将残余物在硅胶60(35g)上层析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脱，得到标题化合物。M.S.(M+1)：152。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72(s，2H，Ar)，2.61(s，3H，CH3)。
步骤3：
2-{[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]氨基}嘧啶-5-甲腈
Figure C0280871301761
将(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺(实施例153，步骤2)(0.100g，0.387mmol)、2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(0059g，0.387mmol)和碳酸铯(0.252g，0.774mmol)的DMF(1mL)混合物在70℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(5x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经反相柱层析，以5-95％0.1％TFA的CH3CN/0.1TFA的水溶液为流动相，得到标题化合物，为TFA盐。
M.S.(M+1)：362.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H，Pyr)，8.45(s，1H，Pyr)，7.28(t，J＝7.9Hz，2H，Ar)，7.20(t，J＝6.6Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.3Hz，2H，Ar)，5.78(s，1H，NH)，4.66(d，J＝12.2Hz，1H，NCH2)，4.15(d，J＝13.1Hz，1H，NCH2)，3.41(m，2H，NHCH2)，3.06(q，J＝12.4Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.7Hz，1H，NCH2)，2.47(brs，1H，ArCH)，1.96(m，1H，CHCO)，1.91(m，1H，CH2CHCH2)，1.80(d，J＝13.2Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(s，1H，CHCH2CH)，1.27(s，1H，CHCH2CH)，1.25(m，2H，CHCH2CH2).
实施例157：
5-乙基-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺
Figure C0280871301762
将搅拌着的(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基胺(实施例154，步骤2)(0.100g，0.387mmol)、2-氯代-5-乙基-嘧啶([111196-81-7]，0.055g，0.387mmol)和碳酸铯(0.252g，0.774mmol)的DMF(5mL)反应混合物在150℃下加热7小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(5x 20mL)和盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶60上层析，用10∶1-20∶89-70CH2Cl2∶2-丙醇∶己烷洗脱，得到标题化合物。
M.S.(M+1)：365.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(s，2H，Pyr)，7.28(t，J＝6.6Hz，2H，Ar)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.3Hz，2H，Ar)，5.05(s，1H，NH)，4.64(d，J＝12.9Hz，1H，NCH2)，4.14(d，J＝12.8Hz，1H，NCH2)，3.32(s，2H，NHCH2)，3.05(q，J＝12.5Hz，1H，NCH2)，2.62(t，J＝12.6Hz，1H，NCH2)，2.46(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，2.43(brs，1H，ArCH)，1.97(m，1H，CHCO)，1.86(m，1H，CH2CHCH2)，1.82(d，J＝13.5Hz，2H，CHCH2CH2)，1.64(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，1H，CHCH2CH)，1.22(m，2H，CHCH2CH2)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H，CH3CH2)，
实施例158：
5-(环丙基乙炔基)-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺
在密封管中，将5-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺(实施例153)(0.050g，0.120mmol)、乙炔基环丙烷(0.020g，0.301mmol)、Pd(PPh3)4(0.014g，0.012mmol)、碘化铜(0.001g，0.006mmol)的DMSO(1mL)和二乙胺(1mL)的混合物在100℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经反相柱层析，以5-95％0.1％TFA的CH3CN/0.1TFA的水溶液为流动相，得到标题化合物，为TFA盐。
M.S.(M+1)：401.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(s，1H，Pyr)，8.02(s，1H，Pyr)，7.28(t，J＝7.4Hz，2H，Ar)，7.20(t，J＝7.2Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H，Ar)，4.64(d，J＝13.0Hz，1H，NCH2)，4.15(d，J＝11.7Hz，1H，NCH2)，3.50(s，1H，NHCH2)，3.41(s，1H，NHCH2)，3.07(q，J＝12.8Hz，1H，NCH2)，2.64(t，J＝12.7Hz，1H，NCH2)，2.47(brs，1H，ArCH)，1.98(m，1H，CHCO)，1.92(m，1H，CH2CHCH2)，1.79(d，J＝13.6Hz，2H，CHCH2CH2)，1.64(s，1H，CHCH2CH)，1.44(m，1H，CCCH)，1.28(m，1H，CHCH2CH)，1.26(m，2H，CHCH2CH2)，0.83(m，4H，CH2).
实施例159：
N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]-5-(苯基乙炔基)嘧啶-2-胺
Figure C0280871301781
在密封管中，将5-溴代-N-[(1-{[(1R，2R)-2-苯基环丙基]羰基}-哌啶-4-基)甲基]嘧啶-2-胺(实施例153)(0.200g，0.482mmol)、乙炔基苯(0.123g，0.132mmol)、Pd(PPh3)4(0.056g，0.048mmol)和碘化铜(0.005g，0.024mmol)的DMSO(1mL)和二乙胺(1mL)的混合物在100℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经反相柱层析，以5-95％0.1％TFA的CH3CN/0.1TFA的水溶液为流动相，得到标题化合物，为TFA盐。
M.S.(M+1)：437.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(brs，2H，Pyr)，7.50(m，2H，Ar)，7.38(m，3H，Ar)，7.28(t，J＝7.9Hz，2H，Ar)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H，Ar)，7.11(d，J＝7.5Hz，2H，Ar)，4.66(d，J＝11.7Hz，1H，NCH2)，4.16(d，J＝13.2Hz，1H，NCH2)，3.46(m，2H，NHCH2)，3.10(m，1H，NCH2)，2.64(t，J＝11.9Hz，1H，NCH2)，2.47(brs，1H，ArCH)，1.97(m，1H，CHCO)，1.93(m，1H，CH2CHCH2)，1.81(d，J＝11.5Hz，2H，CHCH2CH2)，1.65(brs，1H，CHCH2CH)，1.28(m，1H，CHCH2CH)，1.25(m，2H，CHCH2CH2).
实施例160-实施例180
通过用合适取代的反式苯基环丙基羧酸(以在实施例136中所述相似的方法制备)偶合合适的胺(实施例143步骤1、实施例145步骤1或哌啶-4-基甲基嘧啶-2-基胺(除用2-氯代-5-甲基嘧啶代替步骤1中的2-氯代丙烷羧酸外，以在实施例143步骤1中所述相似的方法制备)制备下列实施例。
Figure C0280871301791
Figure C0280871301801
Figure C0280871301811
Figure C0280871301821
实施例181：
4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301822
在氮气气氛下，将2-氯代-3-氟代吡啶(根据W.J.Link，R.F.Borne和F.L.Setliff，J.Heterocyclic Chem.4，641-3，1967所述相似的方法制备)(131mg，1mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13，步骤1)(248mg，1mol)和二异丙基乙基胺(129mg，1mmol)的溶液在2-甲氧基乙醇中加热回流2日。将反应混合物浓缩，分配在乙酸乙酯和水之间，用盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到粗制产物，经硅胶层析纯化。
M.S.(M+1)：344.3
实施例182：
{4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-环丙基)-甲酮
Figure C0280871301823
以实施例145中所述相似的方法，由4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例181)制备标题化合物。
M.S.(M+1)：354.3
实施例183：
4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
步骤1：
2-氯代-3-氟代吡啶
根据W.J.Link，R.F.Borne和F.L.Setliff，J.Heterocyclic Chem.4，641-3，(1967)所述相似的方法制备。
步骤2：
在氮气气氛下，将2mmol 4-氨基甲基-1-哌啶-1-甲酸苄基酯、1mmol 2-氯代-3-氟代吡啶和1mmol三丁基胺的混合物在2mL环己醇中加热回流三天(或在2-甲氧基乙醇中加热回流14天)。用75∶25乙醚∶己烷洗脱制备TLC，得到4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯：
1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，d，)，7.4-7.35(5H，m)，7.1(1H，dd)，6.5(1H，m)，5.15(2H，s)，4.65(1H，br m)，4.2(2H，br s)，3.4(2H，br m)，2.8(2H，br m)，1.8(3H，m)，1.2(2H，m).Mass spec.：344.32(M+1).
低谱带得到4-[(2-氯代-吡啶-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯：
1H NMR(CDCl3)δ7.7(1H，d，)，7.4-7.35(5H，m)，7.1(1H，dd)，6.82(1H，d)，5.15(2H，s)，4.4(1H，br m)，4.2(2H，br s)，3.05(2H，m)，2.8(2H，br m)，1.8(3H，m)，1.2(2H，m).Mass spec.：360.29(M+1).
另外，在回流的2-丁醇中，使用2，3-二氟代吡啶[Finger，G.C.；Starr，L.D.；Roe，A.；Link，W.J.，Organic Chem，27，3965-68，1962]代替2-氯代-3-氟代吡啶，得到高收率的、没有4-[(2-氯代-吡啶-3-基氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸苄基酯副产物的产物。
实施例184：
[R，R]{4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-环丙基)-甲酮
使用如以上实施例143中所述通常的方法，通过苄基氧基羰基基团的水解，随后在DMF中，通过EDC、HOBt与[R，R]反式2-苯基-1-环丙烷甲酸的偶合，用4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯制备。
1H NMR(CDCl3)δ7.85(1H，d，)，7.35(2H，m)，7.2(1H，dd)，7.1(3H，m)，6.5(1H，m)，4.65(2H，br m)，4.18(1H，br d)，3.4(2H，br m)，3.1(1H，复合m)，2.6(1H，m)，2.45(1H，m)，2.0-1.8(4H，m)，1.62(1H，m)，1.2(3H，m).质谱：354.35(M+1).
实施例185：
4-[(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure C0280871301842
在氮气气氛下，将1.6mmol 4-氨基甲基-哌啶-1-甲酸苄基酸、2.4mmol 2-甲磺酰基-4-甲基嘧啶和3mmol N，N-二乙基乙胺的混合物在5mL 2-丁醇的溶液中加热回流24小时。用乙酸乙酯洗脱制备的TLC，得到460mg 4-[(3-氟代-吡啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯：
1H NMR(CDCl3)δ8.1(1H，d，)，7.4-7.35(5H，m)，6.4(1H，d)，5.15(2H，s)，4.2(2H，br s)，3.35(2H，m)，2.8(2H，br m)，2.3(3H，s)，1.8(4H，m)，1.2(2H，m)，质谱：341.4(M+1).
实施例186：
[R，R]{4-[(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-基}-(2-苯基-环丙基)-甲酮
Figure C0280871301851
使用以上实施例143中所述的方法，通过苄基氧基羰基基团的水解，随后在DMF中，通过EDC、HOBt与[R，R]反式2-苯基-1-环丙烷羧酸的偶合，用4-[(4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-甲基]-哌啶-1-甲酸苄基酯制备。使用90∶10乙酸乙酯∶甲醇洗脱制备的TLC，得到产物：
1H NMR(CDCl3)δ8.1(1H，d，)，7.35(2H，m)，7.2(1H，dd)，7.1(2H，m)，6.4(1H，d)，5.3(1H，br m)，4.6(1H，br d)，4.15(1H，br d)，3.35(2H，m)，3.05(1H，dd)，2.6(1H，t)，2.45(1H，m)，2.3(3H，s)，2.0(1H，m)，1.8(4H，m)，1.6(1H，s)，1.2(4H，m).质谱：351.4(M+1).
实施例187：
Figure C0280871301852
以与以上所述相似的方法制备(+-)-N-({8-[(反式-2-苯基环丙基)羰基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-外-基}甲基)嘧啶-2-胺。
1H MR(CDCl3)δ8.25(2H，m)，7.28(2H，m)，7.19(1H，m)，7.11(2H，m)，6.52(1H，m)，5.13(1H，m)，4.71(1H，br s)，4.39(1H，br s)，3.32(2H，m)，2.51(1H，m)，2.23(1H，m)，2.05-1.88(3H，m)，1.80-1.32(7H，m)，1.25(1H，m).
质谱：363.4(M+1).

Claims (14)

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
NonAr是在4-位连接A的哌啶环；
HetAr是含有1-3个氮环原子的5或6元杂芳族环或异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、苯并咪唑基或咪唑并吡啶基；
HetAr未取代或由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-或硝基；
A是亚甲基；
B是未取代或由1-5个取代基取代的苯基甲氧基羰基，每一个取代基独立是C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、溴代基、氟代基或氯代基；以及
X是H、OH、F、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NH2，或X与相邻的键一起是＝O。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
HetAr是含有1个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr未取代或由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-或硝基。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
HetAr是未取代或由1个或2个取代基取代的异噁唑基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-或硝基。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
HetAr是未取代或由1个或2个取代基取代的噻二唑基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-或硝基。
5.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
HetAr是含有2个氮环原子的5元杂芳族环；
HetAr未取代或由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-或硝基。
6.根据权利要求的化合物或其药学上可接受的盐，其中
HetAr是未取代或由1个或2个取代基取代的喹啉基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-或硝基。
7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
HetAr是含有2个氮环原子的6元杂芳族环；
HetAr未取代或由1个或2个取代基取代，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-或硝基。
8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
HetAr是未取代或由1个或2个取代基取代的噻唑基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-或硝基。
9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
HetAr是未取代或由1个或2个取代基取代的咪唑并吡啶基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-或硝基。
10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
HetAr是未取代或由1个或2个取代基取代的苯并咪唑基，每个取代基独立是C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、三氟甲基、羟基、羟基C1-4烷基、氟代基、氯代基、溴代基、碘代基、氰基、甲硫基、环丙基乙炔基-、苯基乙炔基-或硝基。
11.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
Figure C028087130006C1
Figure C028087130007C1
Figure C028087130008C1
Figure C028087130009C1
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是
Figure C028087130010C1
Figure C028087130011C1
或其药学上可接受的盐。
13.一种药用组合物，它包含惰性载体和有效量的根据权利要求1式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗疼痛的药物的用途。
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