KR20130034009A - 시클로프로필 아미드 유도체를 포함하는 고체 형태 - Google Patents

시클로프로필 아미드 유도체를 포함하는 고체 형태 Download PDF

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KR20130034009A
KR20130034009A KR1020127024173A KR20127024173A KR20130034009A KR 20130034009 A KR20130034009 A KR 20130034009A KR 1020127024173 A KR1020127024173 A KR 1020127024173A KR 20127024173 A KR20127024173 A KR 20127024173A KR 20130034009 A KR20130034009 A KR 20130034009A
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크레이그 디. 콜린스
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 개시내용은 4-{(1S, 2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드의 하나 이상의 고체 형태에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 하나 이상의 제약 조성물, 고체 형태 및 그를 포함하는 제약 조성물의 사용 방법, 및 고체 형태의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

시클로프로필 아미드 유도체를 포함하는 고체 형태 {SOLID FORMS COMPRISING A CYCLOPROPYL AMIDE DERIVATIVE}
본 개시내용은 4-{(1S, 2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드의 하나 이상의 고체 형태에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 하나 이상의 제약 조성물, 고체 형태 및 그를 포함하는 제약 조성물의 사용 방법, 및 고체 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
약물 조성물의 제제에서, 활성 약물 물질은 이들이 편리하게 취급되고 가공될 수 있는 형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이것은 상업적으로 실행가능한 제조 방법을 얻는다는 관점에서 뿐만 아니라 활성 약물 성분을 포함하는 제약 제제의 추후 제조의 관점에서도 중요하다. 추가로, 약물 조성물의 제조에 있어서, 환자에게 투여된 후에 신뢰할 만하고 재생가능하고 일정한, 약물의 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것이 바람직하다.
활성 성분의 화학적 안정성, 고체-상 안정성 및 보관 수명은 또한 바람직한 인자이다. 약물 물질 및 이를 함유하는 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 물리-화학적 특징 (예를 들어, 그의 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해도)에서 유의한 변화를 나타내지 않고, 상당한 기간에 걸쳐 효과적으로 저장될 수 있어야 한다. 더욱이, 가능한 화학적으로 순수한 형태의 약물 물질을 제공하는 것이 바람직하다.
약물의 유리한 고체 형태를 제공하는 것이 또한 바람직하고, 일부 경우에서, 특히 바람직한 특징, 예컨대 취급 용이성, 적합한 제약 제제의 제조 용이성 및 더 신뢰할 만한 용해도 프로파일을 얻을 수 있다.
하나 이상의 유리한 물리적 특성, 예컨대, 안정성, 용해도, 가공성 및 생체이용률을 갖는 4-{(1S, 2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드의 고체 형태에 대한 필요가 남아있다.
[도면의 간단한 설명]
도 1은 화합물 I의 형태 I에 대한 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 보여준다.
도 2는 화합물 I의 형태 I에 대한 시차 주사 열량측정법 (DSC) 온도기록도를 보여준다.
도 3은 화합물 I의 형태 I에 대한 열 중량 분석 (TGA) 온도기록도를 보여준다.
도 4는 화합물 I의 형태 I에 대한 동적 증기 흡착 (DVS) 등온 플롯을 보여준다.
도 5는 화합물 I의 형태 I에 대한 13C 교차 편광 매직 각 스피닝 (CPMAS) 고체-상 핵 자기 공명 (SS-NMR) 스펙트럼을 보여준다.
도 6은 화합물 I의 형태 I에 대한 푸리에 변환 적외선 (FT-IR) 스펙트럼 (상단) 및 FT-라만 스펙트럼 (하단)을 보여준다.
본원의 실시양태는 화학 명칭 4-{(1S, 2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드 및 하기에 나타낸 화학 구조 I로 기재된 "화합물 I"의 고체 형태에 관한 것이다.
Figure pct00001
(I)
본원에 기재된 추가 실시양태는 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태를 포함하는 하나 이상의 제약 조성물, 본원에 기재된 고체 형태 및 제약 조성물의 사용 방법, 및 고체 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
한 실시양태는 실질적으로 결정질인 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 용어 "실질적으로 결정질"은 중량 기준으로 20％ 초과, 30％ 초과, 40％ 초과, 50％ 초과, 60％ 초과, 70％ 초과, 80％ 초과, 90％ 초과, 95％ 초과, 97％ 초과, 98％ 초과 또는 99％ 초과의 결정화도를 포함한다.
또 다른 실시양태는 부분적으로 결정질인 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 용어 "부분적으로 결정질"은 20 중량％ 미만, 10 중량％ 미만, 또는 5 중량％ 미만인 결정화도를 포함한다. 결정화도의 정도 (％)는 예를 들어, XRPD, SS-NMR 분광분석법, FT-IR 분광분석법, FT-라만 분광분석법, DSC 열분석, TGA 분석, 미세열량측정법 및 DVS 분석을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 다양한 기술을 이용하여 당업자에 의해 측정될 수 있다.
또 다른 실시양태는 실질적으로 순수한 화합물 I의 고체 형태를 제공한다. 구체적 실시양태에서, 용어 "실질적으로 순수한"은 화합물 I 이외의 화학적 화합물에 관한 중량을 기준으로 50％ 초과로 화학적으로 순수한, 60％ 초과로 화학적으로 순수한, 70％ 초과로 화학적으로 순수한, 80％ 초과로 화학적으로 순수한, 90％ 초과로 화학적으로 순수한, 95％ 초과로 화학적으로 순수한, 98％ 초과로 화학적으로 순수한, 또는 99％ 초과로 화학적으로 순수한 화합물 I인 고체 형태의 샘플을 포함한다. 화학적 순도의 정도 (％)는 예를 들어, NMR 분광분석법, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 질량 분광측정법 (MS) 및 원소 분석 (예를 들어, 연소 분석)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 다양한 기술을 이용하여 당업자에 의해 측정될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 용어 "실질적으로 순수한"은 선택된 고체 형태 이외의 고체 형태 (예를 들어, 다른 결정 형태 또는 무정형 형태)에 관한 중량 기준으로 50％ 초과로 물리적으로 순수한, 60％ 초과로 물리적으로 순수한, 70％ 초과로 물리적으로 순수한, 80％ 초과로 물리적으로 순수한, 90％ 초과로 물리적으로 순수한, 95％ 초과로 물리적으로 순수한, 98％ 초과로 물리적으로 순수한, 또는 99％ 초과로 물리적으로 순수한 고체 형태인 선택된 고체 형태의 샘플을 포함한다. 물리적 순도의 정도 (％)는 예를 들어, XRPD, SS-NMR 분광분석법, FT-IR 분광분석법, FT-라만 분광분석법, DSC 열분석, TGA 분석, 미세열량측정법 및 DVS 분석을 포함하나 이에 제한되지 않는, 다양한 기술을 이용하여 당업자에 의해 측정될 수 있다.
또 다른 실시양태는 화합물 I의 형태 I인 고체 형태를 제공한다. 대표적인 형태 I 물질에 대한 XRPD 패턴, DSC 온도기록도, TGA 온도기록도, DVS 등온 플롯, SS-NMR 스펙트럼, FT-IR 스펙트럼 및 FT-라만 스펙트럼은 도 1-6에 나타낸다. 특정한 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 실질적으로 결정질이다. 다른 특정한 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 실질적으로 순수하다. 또 다른 특정한 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 실질적으로 결정질이고 실질적으로 순수하다.
또 다른 실시양태는 본질적으로 표 1에 정의된 바와 같은 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
측정 조건 (예컨대, 이용된 장비, 샘플 제제 또는 기계)에 따라 좌우되는 하나 이상의 측정 오차를 갖는 XRPD 패턴이 수득될 수 있음이 당업계에 공지되어 있다. 특히, XRPD 패턴에서의 강도가 측정 조건 및 샘플 제제에 따라 변동될 수 있다는 것이 일반적으로 공지되어 있다. 예를 들어, XRPD 업계의 당업자는 피크의 상대적 강도가 시험 하에 있는 샘플의 배향에 따라, 및 이용된 기기의 유형 및 설정에 따라 다양할 수 있음을 인지할 것이다. 당업자는 또한 반사의 위치가 샘플이 놓이는 회절계 내의 정확한 높이 및 회절계의 영점 보정에 의해 영향받을 수 있음을 인지할 것이다. 샘플의 표면 평탄도가 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 그 결과, 당업자는 본원에서 제공된 회절 패턴 데이터가 본 개시내용의 범주 내에 있는 본원에 개시된 것과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 절대적 및 임의의 결정질 형태로서 해석되지 않음을 인지할 것이다. 당업자는 추가로 XRPD 2θ 값이 합리적인 범위로, 예를 들어, 범위 ±0.1°2θ 내지 ±0.2°2θ의 범위에서 다양할 수 있음을 인지한다. XRPD의 원리는 공개문헌, 예컨대 문헌 [Giacovazzo, C. et al. (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley ＆ Sons, New York; and Klug, H. P. ＆ Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기재되어 있다.
추가 실시양태는 본질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
추가 실시양태는 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ 중 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
추가 실시양태는 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ 중 임의의 1개에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
추가 실시양태는 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ 중 임의의 2개에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ 중 임의의 3개에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ 중 임의의 4개에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ 중 임의의 5개에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
추가 실시양태는 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ 중 임의의 6개에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
추가 실시양태는 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ 중 임의의 7개에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
추가 실시양태는 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ 중 임의의 8개에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
추가 실시양태는 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ 중 임의의 9개에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
추가 실시양태는 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 10개의 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 5.3, 약 8.5 및 약 18.0°2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 5.3, 약 8.5 및 약 18.0°2θ로부터 선택된 2개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
한 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 18.0°2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 16.3 및 약 19.3°2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 5.3, 약 18.0 및 약 19.3°2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 5.3, 약 8.5 및 약 18.0°2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 5.3, 약 8.5, 약 18.0 및 약 19.3°2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 5.3, 약 8.5, 약 16.3, 약 18.0 및 약 19.3°2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 5.3, 약 8.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 19.3, 약 20.9 및 약 21.4°2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
또 다른 실시양태는 본질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
DSC 개시 및 피크 온도 뿐만 아니라 에너지 값은, 예를 들어 샘플의 순도 및 샘플 크기로 인해, 및 기기 파라미터, 특히 온도 스캔 속도로 인해 다양할 수 있음이 널리 공지되어 있다. 따라서 제시된 DSC 데이터는 절대값으로 받아들여지지 않는다. 당업자는 본원에 제시된 데이터에 필적하는 데이터가 표준 방법, 예를 들어 문헌 [Hoehne, G. W. H. et al. (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]에 기재된 방법에 따라 수집될 수 있도록, 시차 주사 열량계에 대한 기기 파라미터를 설정할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 133.5℃의 개시 온도를 갖는 흡열 사건을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 135.3℃의 피크 온도를 갖는 흡열 사건을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 20℃ 내지 약 130℃에서 유의한 흡열 사건을 나타내지 않는 DSC 온도기록도를 갖는다.
추가 실시양태는 본질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 온도기록도를 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
TGA 트레이스는, 예를 들어, 샘플 크기로 인해, 및 기기 파라미터, 특히 온도 스캔 속도로 인해 다양할 수 있음이 널리 공지되어 있다. 따라서, 제시된 TGA 데이터를 절대값으로 받아들여지지 않는다.
한 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 20℃에서 약 100℃로 가열될 때 샘플 총 중량의 약 1％ 미만 (예를 들어, 약 0.75％ 미만, 약 0.5％ 미만, 약 0.25％ 미만 또는 약 0％)의 중량 손실을 포함하는 TGA 온도기록도를 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 100℃에서 약 160℃로 가열될 때 샘플 총 중량의 약 1％ 미만 (예를 들어, 약 0.75％ 미만, 약 0.5％ 미만, 약 0.25％ 미만 또는 약 0％)의 중량 손실을 포함하는 TGA 온도기록도를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 실질적인 양의 용매 (예를 들어, 물, 에틸 아세테이트 (EtOAc) 및/또는 아세토니트릴 (ACN))를 함유하지 않는다. 특정한 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 중량 기준으로 약 3％ 미만, 약 2％ 미만, 약 1％ 미만, 약 0.75％ 미만, 약 0.5％ 미만, 약 0.25％ 미만 또는 약 0.1％ 미만의 용매 (예를 들어, 물, EtOAc 및/또는 ACN)를 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 용매화되지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 무수이다.
추가 실시양태는 본질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 DVS 등온 플롯을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
DVS 등온 플롯이 예를 들어 샘플의 순도 및 샘플 크기로 인해, 및 기기 파라미터, 특히 실험 동안 이용된 평형 기준 설정으로 인해 다양할 수 있다는 것이 널리 공지되어 있다. 따라서, 당업자는 제시된 DVS 데이터가 절대값으로 받아들여지지 않음을 이해한다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 주위 온도에서 약 0％ 상대 습도 (RH)에서 약 90％ RH로 증가될 때, 샘플 총 질량의 약 3％ 미만 (예를 들어, 약 2.5％ 미만, 약 2％ 미만, 약 1.5％ 미만, 또는 1％ 미만)의 질량 증가를 포함하는 DVS 등온 플롯을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 주위 온도에서 약 0％ RH에서 약 90％ RH로 증가될 때, 샘플 총 질량의 약 1.2％ 내지 약 1.6％ (예를 들어, 약 1.4％)의 질량 증가를 포함하는 DVS 등온 플롯을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 주위 온도에서 약 0％ RH에서 약 70％ RH로 증가될 때, 샘플의 총 질량의 약 2％ 미만 (예를 들어, 약 1.5％ 미만, 약 1％ 미만, 또는 약 0.5％ 미만)의 질량 증가를 포함하는 DVS 등온 플롯을 갖는다.
또 다른 실시양태는 본질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 CP-MAS SS-NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 하기 ppm 값: 약 171.06; 약 144.17; 약 131.76; 약 127.53; 약 60.47; 약 54.52; 약 52.92; 약 51.56; 약 50.78; 약 45.95; 약 45.04; 약 40.79; 약 28.50; 약 24.58; 약 23.71; 약 18.13; 약 15.75; 약 15.29; 약 14.37; 약 13.67; 및 약 13.11 ppm 중 임의의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개 또는 그 초과에서 피크를 나타내는 CP-MAS SS-NMR 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 171.1 ppm, 약 144.2 ppm 및 약 131.8 ppm에서 피크를 나타내는 CP-MAS SS-NMR 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 60.5 ppm 및 약 40.8 ppm에서 피크를 나타내는 CP-MAS SS-NMR 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 28.5 ppm에서 피크를 나타내는 CP-MAS SS-NMR 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 18.1 ppm에서 피크를 나타내는 CP-MAS SS-NMR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 14.4 ppm, 약 13.7 ppm 및 약 13.1 ppm에서 피크를 나타내는 CP-MAS SS-NMR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태는 본질적으로 도 6 (상단 스펙트럼)에 도시된 바와 같은 FT-IR 스펙트럼을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 3378.97 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 3171.70 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 2939.02 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 2808.65 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1646.80 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1607.63 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1567.34 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1414.45 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1234.13 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1055.18 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
한 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 798.42 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-IR 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태는 본질적으로 도 6 (하단 스펙트럼)에 도시된 바와 같은 FT-라만 스펙트럼을 갖는 화합물 I의 형태 I에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 3070.22 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 3006.28 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 2940.36 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 2867.12cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 2808.64 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 2767.97 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1614.44 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1562.48 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1219.17 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 1144.15 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 867.54 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 834 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다.
추가 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 약 803.77 cm-1에서 피크를 나타내는 FT-라만 스펙트럼을 갖는다
한 실시양태에서, 본원에 제공된 고체 형태는 하나 이상의 유리한 특성을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I은 유리한 특성, 예컨대 고융점, 용매 (예를 들어, 물) 함량의 실질적인 부족, 가열 시 거의 없거나 또는 전혀 없는 중량 손실 및/또는 낮은 흡습성을 보여준다. 특정 실시양태에서, 이러한 특성은 유리하게는 화합물 1의 제조, 저장, 제제화 및/또는 전달을 용이하게 한다.
본원에서 제공된 특정한 고체 형태는 안정성과 관련된 유리한 특성을 제공한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "안정성"은 화학적 안정성 및 고체-상 안정성을 포함한다.
화학적 안정성은 고체 형태를 단리된 물질로서 및/또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 아주반트와 혼합되어 제공되는 제제 (예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐 등)의 일부로서 통상의 저장 조건 하에 유의하지 않은 정도의 화학적 붕해도 또는 분해도를 갖도록 저장하기 위한 능력을 포함한다.
고체-상 안정성은 고체 형태를 단리된 물질로서 및/또는 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 아주반트와 혼합되어 제공되는 고체 제제 (예를 들어, 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐 등)의 일부로서 통상의 저장 조건 하에 유의하지 않은 정도의 고체-상 변형도 (예를 들어, 결정화, 재결정화, 고체-상 상 전이, 수화, 탈수, 용매화 및/또는 탈용매화)를 갖도록 저장하기 위한 능력을 포함한다.
"통상의 저장 조건"의 예는 장기간 주기 (예를 들어, 6 개월 이상) 동안, -80℃ 내지 50℃의 온도 (예를 들어, 0℃내지 40℃, 또는 약 실온, 예컨대 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도), 0.1 내지 2 bar의 압력 (예를 들어, 대기압), 5％ 내지 95％의 상대 습도 ("RH") (예를 들어, 10％ 내지 60％ RH) 및/또는 UV/가시광의 460 럭스에 대한 노출을 포함한다. 이러한 조건 하에, 본원에서 제공되는 고체 형태는 15％ 미만, 10％ 미만, 또는 5％ 미만으로 화학적으로 붕해/분해되거나, 또는 적절하게는 고체-상 변형되는 것으로 발견될 수 있다. 당업자는 온도, 압력 및 RH에 대해 상기 언급된 상한치 및 하한치가 통상의 저장 조건의 극단을 나타내고, 이러한 극단의 특정 조합은 통상의 저장 (예를 들어, 50℃의 온도 및 0.1 bar의 압력) 동안 경험되지 않을 수 있음을 인지할 것이다.
고체 형태의 제조 방법
추가 실시양태는 본원에서 제공되는 고체 형태의 제조 방법을 제공한다. 고체 형태가 제조될 수 있는 별법의 조건은 당업계에 공지된 기술 및 방법의 조합으로 본원에 제공된 정보를 이용하여 당업자들에 의해 결정될 수 있다. 실험 온도 및 시간은 단리하려는 고체 형태, 용액 중 화합물의 농도 및 사용된 용매계에 따라 달라진다. 결정화는 예를 들어 고체 형태의 결정을 사용하는 시딩을 하면서 또는 시딩을 하지 않으면서, 표준 기술에 의해서 개시되고/되거나 초래될 수 있다.
본원의 특정 실시양태는 화합물 I의 형태 I의 제조 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 형태 I은 하나 이상의 적합한 용매(들) 중에 화합물 I을 용해시키고, 형태 I을 단리하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 특정 실시양태에서, 형태 I은 화합물 I을 하나 이상의 적합한 용매(들) 중에 슬러리화하고, 형태 I을 단리하는 것을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 특정 실시양태에서, 슬러리화는 주위 온도에 수행된다. 특정 실시양태에서, 슬러리화는 약 3 일 동안 수행된다. 특정 실시양태에서, 단리된 화합물 I의 형태 I은 공기 중에서 건조시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 방법을 위한 출발 화합물 I 물질은 화합물 I의 무정형 고체 형태이다. 특정 실시양태에서, 적합한 용매는 EtOAc 또는 ACN 또는 그의 혼합물로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I의 제조 방법에 사용하기 위한 적합한 용매는 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, DMSO, DMF); 아세테이트 (예를 들어, C1 -6-알킬 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소-프로필 아세테이트); 알콜 (예를 들어, 저급 알킬 알콜, 선형 또는 분지형 C1 -6-알킬 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, 1-프로판올); 탄화수소 (예를 들어, 지방족 및 방향족 탄화수소, C6 -12-지방족 탄화수소, C6 -10-방향족 탄화수소, n-헵탄); 에테르 (예를 들어, 디알킬 에테르, 디-C1 -6-알킬 에테르, 디에틸 에테르); 케톤 (예를 들어, 디알킬 케톤, 디-C1 -6-알킬 케톤, 아세톤, 메틸 이소-부틸 케톤); 니트릴 (예를 들어, 아세토니트릴); 염소화 용매 (예를 들어, 염소화 알칸, 염소화 메탄, 염소화 에탄, 디클로로메탄); 수성 용매 (예를 들어, 물, 또는 물을 함유하는 용매); 및 그의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
당업자는 본원에서 제공된 고체 형태가 본원에 기재된 방법과 유사하게 및/또는 본원 실시예에 따라 제조될 수 있고, 이러한 유사한 방법에 따라 제조된 고체 형태가 본질적으로 본원에서 기재된 바와 동일한 XRPD 특성을 보일 수 있음을 인지할 것이다. 데이터 (예를 들어, 두 XRPD 패턴) 사이에 비교의 부분으로 이용되는 경우의 용어 "본질적으로"는, 예를 들어 실험 오차 및 샘플간의 편차를 감안했을 때 동일한 고체 형태에 해당된다는 관련 데이타로부터 당업자에 명백할 경우, 그러한 예를 포함한다.
고체 형태의 사용 방법
한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 I을 포함하는 하나 이상의 고체 형태는 하나 이상의 히스타민 H3 수용체를 조절하는데 사용될 수 있다. 용어 "조절하다", "조절한다", "조절하는" 또는 "조절"은, 본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 활성화 (예를 들어, 효능제 활성) 또는 억제 (예를 들어, 길항제 및 역 효능제 활성)를 지칭한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태는 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 역 효능제로서 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태는 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 길항제로서 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태는 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 길항제로서 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태는 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 길항제로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태는 히스타민 H3 수용체를 조절하는 것이 유익하다는 점에서 폭넓은 범위의 하나 이상의 상태 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태는, 예를 들어, 중추 신경계, 말초 신경계, 심혈관계, 폐계, 위장계 또는 내분비계의 하나 이상의 질환의 치료에 유용하다.
또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 기능을 조절하는 것이 유익한 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 하나 이상의 히스타민 H3 수용체의 기능을 조절하는 것이 유익한 장애의 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태는 정신분열증, 기면증, 과다 주간 졸림증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 알츠하이머병, 인지 결핍, 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍으로부터 선택된 하나 이상의 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 I의 형태 I의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태는 정신분열증, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 알츠하이머병, 인지 결핍, 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 I의 형태 I의 용도에 관한 것이다.
추가 실시양태는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 정신분열증, 기면증, 과다 주간 졸림증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 알츠하이머병, 인지 결핍, 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 요법을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 상기 장애의 요법을 위한 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 정신분열증, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 알츠하이머병, 인지 결핍, 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 요법을 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 상기 장애의 요법을 위한 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태는 제약상 및 약리학상 유효량의 화합물 I의 형태 I을 정신분열증, 기면증, 과다 주간 졸림증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 알츠하이머병, 인지 결핍, 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
화합물 I의 형태 I은 하나 이상의 자가면역 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다.
예시적인 자가면역 장애는, 예를 들어 관절염, 피부 이식편, 기관 이식 및 유사한 수술의 요구, 콜라겐 질환, 다양한 알레르기, 종양 및 바이러스를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화합물 I의 형태 I은 하나 이상의 정신 장애의 치료에 유용할 수 있다.
예시적인 정신 장애는, 예를 들어 정신병적 장애(들) 및 정신분열증 장애(들), 예컨대 분열정동 장애(들), 망상 장애(들), 단기 정신병적 장애(들), 공유 정신병적 장애(들), 및 일반 의학적 상태로 인한 정신병적 장애(들); 치매 및 다른 인지 장애(들); 불안 장애(들), 예컨대 광장공포증을 동반하지 않은 공황 장애(들), 광장공포증을 동반한 공황장애(들), 공황장애(들)의 병력을 동반한 광장공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애(들), 스트레스-관련 장애(들), 외상후 스트레스 장애(들), 급성 스트레스 장애(들), 범불안 장애(들), 및 일반 의학적 상태로 인한 범불안 장애(들); 기분 장애(들), 예컨대 a) 우울 장애(들) (예를 들어, 우울증, 주요 우울증, 기분 안정화 및/또는 무관심을 비롯한 주요 우울 장애(들), 및 기분변조성 장애(들)를 포함하나 이에 제한되지는 않음), b) 양극성 우울증 및/또는 양극성 조증, 예컨대 양극성 I (조병성, 우울성 또는 혼재성 에피소드를 갖는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않음), 양극성 II 및 양극성 유지, c) 순환성 장애(들) 및 d) 일반 의학적 상태로 인한 기분 장애(들); 수면 장애(들), 예컨대 과다 주간 졸림증, 기면증, 과수면 및 수면 무호흡; 영아기, 소아기 또는 청소년기에서 일반적으로 최초 진단되는 장애(들) (예를 들어, 정신 지체, 다운 증후군, 학습 장애(들), 운동 능력 장애(들), 의사소통 장애(들), 전반적 발달 장애(들), 주의력 결핍 및 파탄 행동 장애(들), 영아기 또는 초기 소아기의 수유 및 섭식 장애(들), 틱 장애(들) 및 배설 장애(들)를 포함하나 이에 제한되지는 않음); 물질-관련 장애(들) (예를 들어, 물질 의존, 물질 남용, 물질 중독, 물질 금단, 알콜-관련 장애(들), 암페타민 (또는 암페타민-유사)-관련 장애(들), 카페인-관련 장애(들), 칸나비스-관련 장애(들), 코카인-관련 장애(들), 환각제-관련 장애(들), 흡입제-관련 장애(들), 니코틴-관련 장애(들), 오피오드-관련 장애(들), 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사)-관련 장애(들), 및 진정제-, 수면제- 또는 항불안제-관련 장애(들)를 포함하나 이에 제한되지는 않음); 주의력-결핍 및 파탄 행동 장애(들); 섭식 장애(들), 예컨대 비만; 인격 장애(들) (예를 들어, 강박 인격 장애(들)를 포함하나 이에 제한되지는 않음); 충동-조절 장애(들); 틱 장애 (예를 들어, 뚜렛 장애, 만성 운동성 또는 음성 틱 장애, 및 일과성 틱 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않음)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 정신 장애 중 하나 이상은 예를 들어, 문헌 [the American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000]에 정의되어 있다.
화합물 I의 형태 I은 i) 비만 또는 과체중 (예를 들어, 체중 감량 촉진 및체중 감량 유지), 섭식 장애 (예를 들어, 대식증, 거식증, 폭식증 및 강박증) 및/또는 욕구 (약물, 담배, 알콜, 임의의 식욕을 돋구는 다량영양소 또는 비필수 식료품에 대한 욕구)를 치료하고/거나; ii) 체중 증가 (예를 들어, 약물-유도되거나 또는 금연의 결과)를 예방하고/거나; iii) 식욕 및/또는 포만감을 조절하는데 유용할 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태는 식욕 및 체중을 감소시키고/거나, 및/또는 체중 감소를 유지하고 반동을 방지함으로써 비만을 치료하는 데 적합할 수 있다. 본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태는 의약-유도된 체중 증가, 예를 들어, 항정신병약 (신경이완제) 처리(들)에 의해 초래된 체중 증가; 및/또는 금연과 관련된 체중 증가를 예방 또는 역전시키는데 사용될 수 있다.
화합물 I의 형태 I은 하나 이상의 신경변성 장애의 치료에 유용할 수 있다.
예시적인 신경변성 장애는 인지 장애(들)와 관련된 상태 또는 인지에서 결핍(들)을 갖는 징후, 예컨대 치매; 예컨대 초로기 치매 (조기 발병 알츠하이머병); 노인성 치매 (알츠하이머 유형의 치매); 알츠하이머병 (AD); 가족성 알츠하이머병; 조기 알츠하이머병; 알츠하이머 유형의 경도 내지 중등도 치매; 알츠하이머병의 질환 진행의 지연; 알츠하이머병과 연관된 신경변성, 경도 인지 장애 (MCI); 기억상실성 경도 인지 장애 (aMCI); 연령-관련 기억 장애 (AAMI); 루이 소체 치매; 혈관성 치매 (VD); HIV-치매; AIDS 치매 복합증; AIDS - 신경학적 합병증; 전두측두엽 치매 (FTD); 파킨슨 유형의 전두측두엽 치매 (FTDP); 권투선수 치매; 감염원 또는 대사 장애로 인한 치매; 퇴행성 기원의 치매; 치매 - 다발경색; 기억 상실; 파킨슨병에서의 인지; 다발성 경화증에서의 인지; 화학요법과 연관된 인지 결핍; 정신분열증에서의 인지 결핍 (CDS); 정신분열증을 비롯한 분열정동 장애; 연령-관련 인지 저하 (ARCD); 치매가 아닌 인지 장애 (CIND); 졸중 또는 뇌 허혈로부터 발생하는 인지 결핍; 선천성 및/또는 발달 장애; 진행성 핵상 마비 (PSP); 근위축성 측삭 경화증 (ALS); 피질기저 변성 (CBD); 외상성 뇌 손상 (TBI); 뇌염후 파킨슨증; 피크병; 니만-피크병; 다운 증후군; 헌팅톤병; 크로이츠펠트-야콥병; 프리온 질환; 다발성 경화증 (MS); 운동 뉴런 질환 (MND); 파킨슨병 (PD); β-아밀로이드 혈관병증; 뇌 아밀로이드 혈관병증; 트리뉴클레오티드 반복 장애; 척수성 근육 위축; 운동실조; 프리드라이히 운동실조; 운동실조 및 소뇌 또는 척수소뇌 변성; 시신경척수염; 다계통 위축; 전염성 해면상 뇌병증; 주의력 결핍 장애 (ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD); 급성 조증, 양극성 우울증, 양극성 유지를 비롯한 양극성 장애 (BD); 우울증, 주요 우울증, 기분 장애 (안정화), 기분저하증 및 무관심을 비롯한 주요 우울 장애 (MDD); 길랑-바레 증후군 (GBS); 및 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화합물 I의 형태 I은, 예를 들어 다발성 경화증 (MS) (예를 들어, 재발 완화형 다발성 경화증 (RRMS), 속발성 진행성 다발성 경화증 (SPMS) 및 원발성 진행성 다발성 경화증 (PPMS)을 포함하나 이에 제한되지 않음); 파킨슨병; 다계통 위축 (MSA); 피질기저 변성; 진행성 핵상 부전마비; 길랑-바레 증후군 (GBS); 및 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP)을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 신경염증성 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
화합물 I의 형태 I은 하나 이상의 주의력 결핍 및 파괴적 행동 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
예시적인 주의력 결핍 및 파괴적 행동 장애는 예를 들어, 주의력 결핍 장애 (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD) 및 정동 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화합물 I의 형태 I은, 예를 들어 광범위 통증, 국소 통증, 침해수용성 통증, 염증성 통증, 중추성 통증, 중추 및 말초 신경병증성 통증, 당뇨병성 신경병증성 통증, 중추 및 말초 신경원성 통증, 중추 및 말초 신경통, 요통, 수술후 통증, 내장 통증 및 골반 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 급성 또는 만성 통증 장애; 이질통; 무감각 통증; 작열통; 이상감각; 섬유근육통; 통각과민증; 감각 과민; 통각과민; 허혈성 통증; 좌골 통증; 화상-유발 통증; 간질성 방광염을 포함하나 이에 제한되지는 않는 방광염과 연관된 통증; 다발성 경화증과 연관된 통증; 관절염과 연관된 통증; 골관절염과 연관된 통증; 류마티스 관절염과 연관된 통증; 췌장염과 연관된 통증; 건선과 연관된 통증; 섬유근육통과 연관된 통증; IBS와 연관된 통증; 암과 연관된 통증; 및 하지 불안 증후군의 치료에 유용할 수 있다.
화합물 I의 형태 I은 장애 후 자폐증, 난독증, 시차증, 운동과다증, 근육긴장이상, 분노 폭발, 근육 이영양증, 신경섬유종증, 척수 손상, 뇌성 마비, 루푸스의 신경학적 후유증 및 소아마비후 증후군 중 하나 이상의 치료에 유용할 수 있다.
화합물 I의 형태 I은 상기에 기재된 하나 이상의 자가면역 장애, 정신 장애, 비만 장애, 섭식 장애, 욕구 장애, 신경변성 장애, 신경염증성 장애, 주의력 결핍 및 파괴적 행동 장애 및/또는 통증 장애 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
화합물 I의 형태 I은 정신분열증에서의 인지 결핍, 기면증, 과다 주간 졸림증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 비만, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
화합물 I의 형태 I은 정신분열증에서의 인지 결핍, 기면증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 비만, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
화합물 I의 형태 I은 정신분열증에서의 인지 결핍, 기면증, 과다 주간 졸림증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료에 사용될 수 있다.
화합물 I의 형태 I은 정신분열증에서의 인지 결핍, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료에 사용될 수 있다.
화합물 I의 형태 I은 정신분열증에서의 인지 결핍 및 알츠하이머병으로부터 선택된 하나 이상의 장애의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 자가면역 장애, 정신 장애, 비만 장애, 섭식 장애, 욕구 장애, 신경변성 장애, 신경염증성 장애, 주의력 결핍 및 파괴적 행동 장애, 및/또는 통증 장애 중 하나 이상의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 상기 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 정신분열증에서의 인지 결핍, 기면증, 과다 주간 졸림증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 상기 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 정신분열증에서의 인지 결핍, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 정신분열증에서의 인지 결핍의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 정신분열증에서의 인지 결핍의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 비만의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 비만의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 기면증의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 기면증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 과다 주간 졸림증의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 과다 주간 졸림증의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 측면은 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I을 통증 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 통증 장애의 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 온혈 동물은 예를 들어, 인간 및 가축, 예컨대 개, 고양이 및 말을 포함하나 이에 제한되지는 않는 포유동물 종이다. 한 실시양태에서, 온혈 동물은 인간이다.
또 다른 측면은 요법에서의 화합물 I의 형태 I의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태는 요법에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화합물 I의 형태 I의 용도를 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "요법"은 달리 구체적으로 제시되지 않는 한 "예방"을 또한 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 화합물 I의 형태 I, 또는 화합물 I의 형태 I을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 하기로부터 선택된 하나 이상의 다른 제약 활성 화합물과 병행으로, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
(i) 항우울제, 예를 들어 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(ii) 비정형 항정신병제, 예를 들어 쿠에티아핀, 및 그의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(iii) 항정신병제, 예를 들어 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르바마제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(iv) 불안완화제, 예를 들어 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비트레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(v) 항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 클로나제팜, 에토숙시미드, 펠바메이트, 포스페니토인, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트로진, 레베티라세탐, 옥스카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 프레가발린, 루피나미드, 토피라메이트, 발프로에이트, 비가바트린, 조니사미드, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(vi) 알츠하이머 치료제, 예를 들어 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(vii) 파킨슨 치료제, 예를 들어 레보도파, 도파민 효능제, 예컨대 아포모르핀, 브로모크립틴, 카베르골린, 프라미펙솔, 로피니롤, 및 로티고틴, MAO-B 억제제, 예컨대 셀레겔린 및 라사길린, 및 기타 도파민제, 예컨대 톨카폰 및 엔타카폰, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 및 뉴런 산화질소 신타제의 억제제, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(viii) 편두통 치료제, 예를 들어 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 디히드로에르고타민, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 피조티펜, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(ix) 졸중 치료제, 예를 들어 악티바제 및 데스모테플라제를 사용하는 혈전용해 치료제, 압식시맙, 시티콜린, 클로피도그렐, 엡티피바티드, 미노시클린, 및 그의 등가물(들) 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(x) 요실금 치료제, 예를 들어 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xi) 신경병증성 통증 치료제, 예를 들어 리도카인, 캅사이신, 및 항경련제, 예컨대 가바펜틴, 프레가발린, 및 항우울제, 예컨대 둘록세틴, 벤라팍신, 아미트립틸린, 클로미프라민, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xii) 침해수용성 통증 치료제, 예를 들어 파라세타몰, NSAID 및 콕시브, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 이부프로펜, 나부메톤, 멜록시캄, 피록시캄 및 오피오이드, 예컨대 모르핀, 옥시코돈, 부프레노르핀, 트라마돌, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xiii) 불면증 치료제, 예를 들어 아고멜라틴, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 라멜테온, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xiv) 기분 안정제, 예를 들어 카르바마제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들);
(xv) 비만 치료제, 예를 들어 에너지 소비량, 해당작용, 글루코스신합성, 당원분해, 지방분해, 지방형성, 지방 흡수, 지방 저장, 지방 배출, 허기 및/또는 포만감 및/또는 욕구 메카니즘, 식욕/동기, 식품 섭취 및 G-I 운동성에 영향을 미치는 항-비만 약물; 초저칼로리 식이 (VLCD); 및 저-칼로리 식이 (LCD);
(xvi) 비만 관련 장애의 치료에 유용한 치료제, 예컨대 비구아니드 약물, 인슐린 (합성 인슐린 유사체) 및 경구 항고혈당제 (이들은 식사 글루코스 조절제 및 알파-글루코시다제 억제제로 분류됨), PPAR 조절제, 예컨대 PPAR 알파 및/또는 감마 효능제; 술포닐우레아; 콜레스테롤-저하제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제의 억제제 (3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타제); 회장 담즙산 수송 시스템의 억제제 (IBAT 억제제); 담즙산 결합 수지; 담즙산 격리제, 예컨대, 예를 들어, 콜레스티폴, 콜레스티라민 또는 콜레스타겔; CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제; 콜레스테롤 흡수 길항제; MTP (마이크로솜 전달 단백질) 억제제; 서방성 및 조합 생성물을 비롯한 니코틴산 유도체; 피토스테롤 화합물; 프로부콜; 항-응고제; 오메가-3 지방산; 항-비만 요법, 예컨대 시부트라민, 펜테르민, 오를리스타트, 부프로피온, 에페드린 및 티록신; 항고혈압제, 예컨대 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 아드레날린성 차단제, 알파 아드레날린성 차단제, 베타 아드레날린성 차단제, 혼합된 알파/베타 아드레날린성 차단제, 아드레날린성 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분배설제, 이뇨제 및 혈관확장제; 멜라닌 농축 호르몬 (MCH) 조절제; NPY 수용체 조절제; 오렉신 수용체 조절제; 포스포이노시티드-의존성 단백질 키나제 (PDK) 조절제; 핵 수용체의 조절제, 예컨대 LXR, FXR, RXR, GR, ERRα, β, PPARα, β, γ 및 ROR알파; 모노아민 전달-조절제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (NARI), 노르아드레날린-세로토닌 재흡수 억제제 (SNRI), 모노아민 옥시다제 억제제 (MAOI), 트리시클릭 항우울제 (TCA), 노르아드레날린성 및 특이적 세로토닌성 항우울제 (NaSSA); 세로토닌 수용체 조절제; 렙틴/렙틴 수용체 조절제; 그렐린/그렐린 수용체 조절제; DPP-IV 억제제; 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들), 대사물(들) 및 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물;
(xvii) ADHD 치료제, 예컨대 암페타민, 메탐페타민, 덱스트로암페타민, 아토목세틴, 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트, 모다피닐, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들); 및
(xviii) 물질 남용 장애, 의존성 및 금단의 치료에 사용되는 제제, 예컨대 니코틴 대체 요법 (즉, 검, 패치 및 비강 스프레이); 니코틴성 수용체 효능제, 부분 효능제 및 길항제 (예를 들어, 바레니클린); 아콤프로세이트, 부프로피온, 클로니딘, 디술피람, 메타돈, 날록손, 날트렉손, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사물(들).
본원에 기재된 하나 이상의 고체 형태와 조합으로 사용되는 경우, 상기 다른 제약 활성 화합물은, 예를 들어, 의사 처방 참고집 (Physicians' Desk Reference (PDR; 예를 들어, 64th ed. 2010))에 지시된 양으로, 또는 출판된 문헌에 기재된 승인된 투여량 범위 및/또는 투여량으로 또는 다르게는 당업자에 의해 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 고체 형태는 치료하고자 하는 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있으며, 이는 전달하려는 본원에 기재된 고체 형태의 양에 따라 좌우될 수 있다. 본원에 기재된 고체 형태(들)는, 이에 제한되지 않지만, 예를 들어, 경구로, 근육내로, 피하로, 국소적으로, 비강내로, 경막외로, 복강내로, 흉곽내로, 정맥내로, 경막내로, 뇌실내로 및 관절내 주사를 비롯한 임의의 경로로 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 경로는 경구이다.
본원에 기재된 고체 형태의 "유효량"은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여하고자 하는 고체 형태의 양은 치료되는 환자에 따라 다양할 것이고, 약 100 ng/체중 kg/일 내지 100 mg/체중 kg/일로 다양할 수 있다 (예를 들어, 10 pg/kg/일 내지 10 mg/kg/일). 특정한 실시양태에서, 유효량은 포유동물에 대해 단일 투여량으로, 또는 개별 용량의 형태로 약 0.05 내지 약 300 mg/kg/일 (예를 들어, 약 200 mg/kg/일 미만)의 예시적인 투여량을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 성인 인간을 위한 예시적인 투여량은 약 1 내지 100 mg/체중 kg/일 (예를 들어, 15 mg/체중 kg/일)이며, 이것은 단일 용량으로, 또는 개별 분할 용량의 형태로, 예컨대 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다.
투여량은 본 개시내용 및 당업계의 통상의 지식에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 확정될 수 있다. 따라서, 당업자는 본원에 제공된 방법으로 투여되는, 또한 조성물 중의 고체 형태 및 임의적인 첨가제, 비히클 및/또는 담체의 양을 용이하게 결정할 수 있다. 그러나, 임의의 특정 대상체에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 일반적으로 이에 제한되지는 않지만, 예를 들어, 본원에 기재된 고체 형태(들)의 용해도 및/또는 생체이용률; 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배설 속도; 약물 조합; 및 특정 상태의 중증도를 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다.
고체 형태를 포함하는 제약 조성물
한 측면은 화합물 I의 형태 I 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 본원에 기재된 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 본원에 기재된 하나 이상의 장애의 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 정신분열증에서의 인지 결핍, 기면증, 과다 주간 졸림증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태는 치료 유효량의 화합물 I의 형태 I 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물을 정신분열증에서의 인지 결핍, 기면증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 하나 이상의 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
허용되는 고체 제약 조성물은, 예를 들어, 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐, 카쉐 및 좌제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고체 제약 조성물에서, 제약상 허용되는 담체는, 예를 들어 하나 이상의 고체, 하나 이상의 액체, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 캡슐화 물질 및/또는 정제 붕해제일 수 있다. 적합한 담체는, 예를 들어, 탄산마그네슘; 스테아르산마그네슘; 활석; 락토스; 당; 펙틴; 덱스트린; 전분; 트라가칸트; 메틸 셀룰로스; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스; 저융점 왁스; 코코아 버터; 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 담체의 예는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams ＆ Wilkins, 20th ed. 2000)]에 기재되어 있다.
산제는, 예를 들어 미분된 고체와 화합물 I의 형태 I을 혼합하여 제조될 수 있다. 정제는, 예를 들어 화합물 I의 형태 I을, 필요한 결합 특성을 갖는 제약상 허용되는 담체와 적합한 비율로 혼합하고 바람직한 외형 및 크기로 압축함으로써 제조될 수 있다. 좌제는 화합물 I의 형태 I을, 직장 온도에서는 액체이지만 직장 온도 미만의 온도에서는 고체인 하나 이상의 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있으며, 여기서 비-자극성 부형제를 먼저 용융시키고, 화합물 I의 형태 I을 그 안에 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고체화되도록 한다. 예시적인 비-자극성 부형제는, 예를 들어 코코아 버터; 글리세린화된 젤라틴; 수소화 식물성 오일; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물; 및 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
허용되는 액체 제약 조성물은 현탁액을 포함한다. 경구 투여를 위한 수성 현탁액제는 본원에 기재된 하나 이상의 미분된 고체 형태를 점성 물질, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스와 함께 물 중에서 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 약 0.05％ 내지 약 99％ (중량 기준)의 화합물 I의 형태 I을 포함한다 (모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 함). 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 약 0.10％ 내지 약 50％ (중량 기준)의 화합물 I의 형태 I을 포함한다 (모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 함).
또 다른 실시양태는 화합물 I의 형태 I 및 요법을 위한 제약상 허용되는 담체/희석제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 상기 논의된 임의의 상태에 사용하기 위한, 화합물 I의 형태 I을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 정의된다. 실시예가 단지 예시의 방식으로 주어지는 것임을 이해해야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 당업자는 본 발명의 필수적인 특징을 확인할 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않는 한, 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 하기 기재된 예시적 실시예에 의해 제한되지 않으며, 본원에 첨부된 청구의 범위에 의해 규정된다.
모든 온도는 섭씨 (℃)로 표시하였고 보정되지 않았다.
달리 나타내지 않는 한, 실시예 화합물을 제조하는데 사용되는 상업용 시약은 추가의 정제 없이 입수한 그대로 사용하였다.
달리 나타내지 않는 한, 실시예 화합물을 제조하는데 사용된 용매는 상업용 무수 등급이었고, 추가 건조 또는 정제 없이 사용하였다.
모든 출발 물질은 달리 언급되지 않는 한 상업적으로 입수가능하다.
하기 약어가 본원에서 사용될 수 있다: ACN: 아세토니트릴; aq: 수성; br: 넓음; Bu: 부틸; calcd: 계산치; 셀라이트(Celite)?: 규조토 여과제의 상표, 셀라이트 코포레이션의 등록된 상표명; CP-MAS SS-NMR: 교차-편광 매직 각 스피닝 고체-상 핵 자기 공명; d: 이중선; dd: 이중선의 이중선; ddd: 이중선의 이중선의 이중선; dddd: 이중선의 이중선의 이중선의 이중선; DABCO: 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; DCE: 디클로로에탄; DCM: 디클로로메탄; DIPEA: N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민; DME: 디메틸 에테르; DMEA: 디메틸 에틸아민; DMF: N,N-디메틸 포름아미드; DMSO: 디메틸 술폭시드; dq: 사중선의 이중선; DSC: 시차 주사 열량측정법; dt: 삼중선의 이중선; DVS: 동적 증기 흡착; EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드; ESI: 전기분무 이온 공급원; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; ET: 에틸; FT-IR: 푸리에르-변환 적외선; FT-라만: 푸리에 변환 라만; g: 그램; h: 시간; 1H NMR: 양성자 핵 자기 공명; HBTU: O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트; HCl: 염산; HOBT: N-히드록시벤조트리아졸; HPLC: 고압 액체 그로마토그래피; HRMS: 고해상도 질랑 분광측정법; iPrOH: 이소-프로판올; L: 리터; m: 다중선; M: 몰농도; mL: 밀리리터; Me: 메틸; MeOH: 메탄올; mg: 밀리그램; MgSO4: 무수 황산마그네슘 (건조제); MHz: 메가헤르츠; min: 분; mmol: 밀리몰; mol: 몰; MPLC: 중압 액체 크로마토그래피; MS: 질량 분광측정법; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; NaHCO3: 중탄산나트륨; NH4Cl: 염화암모늄; Pd/C: 탄소상 팔라듐; ppm: 백만분율; q: 사중선; quin: 오중선; rt: 실온; s: 단일선; sat: 포화; t: 삼중선; TEA: 트리에틸아민; tBuOH: tert-부탄올; td: 이중선의 삼중선; TFA: 트리플루오로아세트산; TGA = 열중량 분석; THF: 테트라히드로푸란; UV = 자외선; XRPD = X-선 분말 회절; 및 접두어 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 이들의 일반적인 의미: 노르말, 2급, 이소 및 3급의 의미를 갖는다.
실시예 1: 화합물 I의 합성 (제1 경로)
4-((트랜스)-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 이성질체 1.
Figure pct00002
주: *는 미지의 절대 입체화학의 단일 이성질체를 지칭한다.
실시예 2 (138 mg, 0.40 mmol)를 다음 조건: 키랄팩 AD-H, 10 x 250 mm, 5 ㎛ 입자 크기, 10.0 mL/분, 이동상: 0.1％ DMEA를 함유한 55％ iPrOH, 초임계 CO2, 100 Bar로 설정된 조절기 세트, 35℃로 설정된 칼럼 온도, UV 215 nm의 조건을 이용하여 메틀러톨레도 미니그램 초임계 유체 크로마토그래피 기기 상에서 분리하여, 57.8 mg의 이성질체 1 (41.9％) 및 56.5 mg의 이성질체 2 (41.0 ％)를 고체로서 수득하였다. 생성물을 키랄팩 AD-H, 10 x 250 mm, 5 ㎛ 입자 크기 상에서 등용매 방법 (이동상: 0.1％ DMEA를 함유한 55％ EtOH, 초임계 CO2)을 이용하는 키랄 SFC (UV 검출) 상에서 분석하여, 거울상이성질체 순도 99％, Rt 1.92분 (이성질체 1) ＆ 3.46분 (이성질체 2)를 얻었다. 이성질체 1:
Figure pct00003
실시예 2
4-(트랜스-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드, 부분입체이성질체 혼합물.
Figure pct00004
중간체 A를 DCE (13.0 mL) 중에 용해시켰다. TEA (0.958 mL, 6.87 mmol)를 첨가한 다음, 시클로부타논 (193 mg, 2.75 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (437 mg, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질은 엑스브릿지 프렙 C18 OBD, 30 x 50 mm, 5 ㎛, 워터스 역상 칼럼 상의 짧은 고 pH 얕은 구배 방법 (이동상: 20-40％ B; A: 10 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN, 10분 진행)을 이용하는 정제용 HPLC MS 상에서 정제하여, 159 mg의 실시예 2 (33.9 ％)를 고체 (부분입체이성질체 혼합물)로서 제공하였다.
Figure pct00005
실시예 3: 화합물 I의 합성 (제2 경로)
4-{(1S, 2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드
Figure pct00006
중간체 N (10.0 g, 48.7 mmol)을 t자켓=25℃에서 2-MeTHF (200 mL) 중에 혼합하였다. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (11.0 g, 53.6 mmol, 82.1％ w/w)을 한번에 첨가하였다. 반응 슬러리를 서서히 t자켓=85℃로 가열하고, 대략 5시간 후에 반응 슬러리를 t반응 혼합물=25℃로 냉각시켰다. 중간체 O (13.8 g, 58.5 mmol) 및 TEA (7.55 mL, 53.6 mmol)를 반응 슬러리에 첨가하였다. 반응 슬러리를 t자켓=70℃에서 3시간 동안 가열하였다. HPLC 상의 샘플 분석은 크로모리스 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 구배 방법 (이동상 20-95％ B; A: 0.1％ TFA을 함유한 H2O 중 5％ CH3CN, B: 0.085％ TFA를 함유한 H2O 중 95％ CH3CN, 10분 진행)을 사용하는 이 시점에서 완전 전환을 나타냈다. 반응 슬러리를 t자켓=40℃로 냉각시켰다. 염수 중 1 M Na2CO3 (90 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 염수 (2 L)로 세척하였다. 유기 상 중 표제 화합물의 검정을 1H NMR로 측정하였고, 유기 상의 부피는 10 상대 부피 (표제 화합물 15.4 g)로 조정하였다. 유기 상을 t자켓=15℃로 냉각시키고, H2O 중 10％ H3PO4 (pH 2.5까지 충전시킴, 110 mL)로 추출하였다. 하위 수성 상을 수집하고, 남아있는 유기 상을 H2O 중 10％ H3PO4 (50 mL)로 재추출하였다. 합한 수성 상을 5 M KOH를 사용하여 pH >12로 염기성화시키고, MeTHF로 2회 (200 mL, 50 mL) 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 추출하고, 여과하여 무기 염을 제거하였다. 유기 상 중 표제 화합물의 검정은 1H NMR로 측정하고, 유기 상의 부피를 6 상대 부피 (표제 화합물 14.4 g, 86 mL)로 감소시켰다. t자켓=55℃에서 출발하여 결정화를 수행하였다. t자켓=40℃로 냉각시킨 후에, 헵탄 (21.6 mL) 뿐만 아니라 시드 (표제 화합물 128 mg)를 첨가하였다. 헵탄 (64.8 mL)의 제2 첨가가 수행되면, 혼합물은 노화 후에 t자켓=20℃로 냉각되었다. 생성물을 여과하고, MeTHF/헵탄으로 2회 세척하였다 (2 * 30 mL). 진공 하에 40℃에서 건조시켜 표제 화합물 12.6 g (35.2 mmol, 98.7％ w/w, 75％ 수율)을 제공하였다.
Figure pct00007
엑스브릿지 C18, 3.0 x 50 mm, 2.5 ㎛ 입자 크기 상에서의 분석 방법 (이동상: 5-90％ B; A: 0.1％ 포름산을 함유한 H2O, B: CH3CN, 8.6분 진행)으로 Rt 1.68분. 생성물의 LC 순도는 구배 방법 (이동상 2-50％ B; A: 0.03％ TFA를 함유한 H2O, B: 0.03％ TFA를 함유한 CH3CN, 30분 진행)을 이용하여 UV-검출 (250 nm)을 갖는 아틀란티스 T3 칼럼 (3.0 x 150 mm, 3.0 ㎛ 입자 크기) 상에서 분석하였고, 12.06에서 99.48 면적％의 순도를 제공하였다. 생성물을 키랄팩 AD-H, 10 x 250 mm, 5 ㎛ 입자 크기 상에서 등용매 방법 (이동상: 0.1％ DMEA를 함유한 55％ EtOH, 초임계 CO2)을 이용하는 키랄 SFC (UV 검출) 상에서 분석하였고, 거울상이성질체 순도 > 99％ ee, Rt 1.98분을 제공하였다.
실시예 4: 화합물 I의 합성 (제3 경로)
4-{(1S, 2S)-2-[((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)카르보닐]-시클로프로필}-벤즈아미드
Figure pct00008
N2를 EtOH (125 mL) 및 H2O (30 mL) 중 중간체 P (6.09 g, 18.83 mmol) 내로 버블링시키고, 여기에 히드라이도(디메틸아포스핀산-kP)[히드로겐 비스(디메틸포스피네이토-kP]백금 (II) (0.050 g, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류에서 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 추가 24시간 동안 가열하고, 건고상태로 농축시키고, ETOAc 및 H2O에 분배하였다. 수성 상을 ETOAc로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 암역대 밴드의 용리 시까지 CH2Cl2 및 MeOH의 구배 (2-10％, 4％에서 정체기임)로 용리시키고, 이어서 아세톤/헵탄 30-100％의 구배로 2차 정제하여 3.65 g의 실시예 4 (56.8％ 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00009
생성물을 조르박스 SB C18, 4.6 x 30 mm, 1.8 ㎛ 입자 크기 상에서, 조르박스 구배 방법 (이동상: 5-95％ B; A: 0.05％ TFA를 함유한 H2O, B: CH3CN, 4.5분 진행)을 이용하는 분석용 HPLC MS 상에서 분석하였다.
Figure pct00010
생성물을 키랄팩 AD-H, 10 x 250 mm, 5 ㎛ 입자 크기 상의 등용매 방법 (이동상: 0.1％ DMEA를 함유한 55％ EtOH, 초임계 CO2)을 이용하는 키랄 SFC (UV 검출) 상에서 분석하여, 거울상이성질체 순도 > 99 ％, Rt 1.98분을 수득하였다. 표제 화합물은 상기 실시예 1의 "이성질체 1"에 해당한다.
Figure pct00011
실시예 5: 화합물 I의 형태 I의 제조
화합물 I의 형태 I의 제조의 제1 수단으로, 무정형 형태의 화합물 I (상기 합성 경로 중 실시예 1, 2 또는 4에 따라 제조됨) 20 mg을 용기에 첨가하였다. 상기 용기에, EtOAc 100 ㎕를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 고체 결정질 물질을 단리하고 공기 중에 건조시켰다.
화합물 I의 형태 I의 제조의 제2 수단으로, 무정형 형태의 화합물 I (상기 합성 경로 중 하나에 따라 제조됨) 20 mg을 용기에 첨가하였다. 상기 용기에, ACN 100 ㎕를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 생성된 슬러리를 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 이어서, 고체 결정질 물질을 단리하고 공기 중에 건조시켰다.
실시예 6: 화합물 I의 형태 I의 분석
실시예 5에 따라 수득된 고체 물질을 XRPD에 의해 분석하였다. 선택된 피크는 표 1에 제공된다. 대표적인 XRPD 패턴은 도 1에 나타내었다. XRPD 패턴으로 고체 물질이 화합물 I의 결정질 형태 I임을 확인하였다.
표 1: 화합물 I의 형태 I에 대한 선택된 XRPD 피크
Figure pct00012
실시예 5에 따라 수득된 고체 물질을 열 기술에 의해 분석하였다. DSC 분석은 형태 I이 도 2에 나타낸 바와 같이 약 133.5℃에서의 흡열성 용융 개시 및 약 135.3℃에서의 피크를 갖는 고융점 고체임을 나타냈다. TGA는 화학식 I의 형태 I이 약 20℃에서 약 100℃로 가열 시 약 0.25％의 질량 손실을 나타내고, 약 100℃에서 약 160℃로의 가열 시 약 0.25％의 추가 질량 손실을 나타냄을 지시하였다. 열 분석은 화합물 I의 형태 I이 용매 또는 물의 실질적인 양을 함유하지 않음을 나타냈다. 대표적인 DSC 온도기록도는 도 2에 나타내었다. 대표 TGA 온도기록도는 도 3에 나타내었다.
실시예 5에 따라 수득된 고체 물질을 DVS 기술에 의해 분석하였다. 등온 DVS 분석은 화합물 I의 형태 I의 샘플을 약 0％ RH에서 약 90％ RH로 증가시킴으로써 약 주변 온도에서 수행하였다. DVS 분석은 화합물 I의 형태 I이 약 0％ RH 내지 약 90％ RH에서 2 질량％ 미만 (약 1.2％ 내지 약 1.4％)의 물을 흡착하는 것으로 나타났다. DVS 분석은 형태 I이 실질적으로 비흡습성임을 나타냈다. 대표적인 DVS 등온 플롯은 도 4에 나타내었다.
실시예 5에 따라 수득된 고체 물질을 SS-NMR에 의해 분석하였다. 스펙트럼은 하기 ppm 값에서 피크를 나타냈다: 171.0624; 144.1716; 131.7559; 127.5291; 60.4671; 54.5210; 52.9234; 51.5593; 50.7770; 45.9523; 45.0427; 40.7924; 28.5029; 24.5826; 23.7109; 18.1318; 15.7476; 15.2935; 14.3726; 13.6745; 및 13.1087. 대표적인 SS-NMR 스펙트럼은 도 5에 나타내었다.
실시예 5에 따라 수득된 고체 물질을 FT-IR 및 FT-라만 분광분석법에 의해 분석하였다. 대표 FT-IR 스펙트럼 (상단) 및 FT-라만 스펙트럼 (하단)은 도 6에 나타내었다.
실시예 7: 기기 및 기술
XRPD 분석
XRPD 분석은 브루커 D8 회절계 (브루커 AXS 인크.™ (위스콘신주 매디슨 소재)로부터 상업적으로 입수가능함)를 이용하여 수행하였다. 단일 규소 결정 웨이퍼 마운트 (예를 들어, 브루커 규소 0 백그라운드 X-선 회절 샘플 홀더) 상에 분석용 물질의 샘플 (대략 20 mg)을 탑재하고, 현미경 슬라이드를 이용하여 샘플을 박층으로 도말함으로써 XRPD 스펙트럼을 수득하였다. 샘플을 분 당 회전수 30으로 회전시키고 (계수 통계학을 향상시킴), 1.5406 옹스트롬 (즉, 약 1.54 옹스트롬)의 파장으로 40 kV 및 40 mA에서 작동되는 구리 장-미세 초점 튜브에 의해 발생되는 X-선으로 조사시켰다. 샘플을 세타-세타 모드에서 2 도 내지 40 도 2-세타 범위에 걸쳐 0.02 도 2-세타 증분 (연속 스캔 모드) 당 1초 동안 노출시켰다. 실행 시간은 31분, 41초였다.
DSC 분석
DSC는 TA 인스트루먼츠 모델 Q1000을 이용하여 수행하였다. 샘플 (대략 2 mg)을 알루미늄 샘플 팬에서 칭량하여, DSC로 이동시켰다. 기기를 50 ml/분으로 질소로 퍼징시키고, 동적 가열 속도 10℃/분을 이용하여 25℃ 내지 300℃에서 데이터를 수집하였다.
DSC 분석은 TA 인스트루먼츠? (델라웨어주 뉴 캐슬 소재)으로부터 입수가능한 Q 시리즈™ Q1000 DSC 열량계를 이용하는 표준 방법에 따라 제조된 샘플에 대하여 수행하였다. 기기를 50 ml/분으로 질소로 퍼징시키고, 동적 가열 속도 10℃/분을 이용하여, 25℃ 내지 300℃에서 데이터를 수집하였다. 열 데이터는 표준 소프트웨어, 예를 들어, 유니버셜 v.4.5A (TA 인스트루먼츠?)를 이용하여 분석하였다.
DVS 분석
DVS 분석은 서피스 메져먼트 시스템즈 리미티드™ (영국 런던 알페론 소재)으로부터 상업적으로 입수가능한 표준 장비, 예를 들어, DVS 기기를 이용하는 표준 방법에 따라, 제조된 샘플에 대해 수행하였다. 주위 온도에서 유지된 샘플을 약 0％ RH 내지 약 90％ RH에서 순환시켰다. 질량의 퍼센트 변화를 기록하였고, 이는 수분 흡착 및 탈착을 나타낸다.
SS-NMR 분석
분석용 물질 (예를 들어, 약물 물질 또는 제제) 대략 100 mg을 Kel-F 캡으로 밀봉된 4 mm 이산화지르코늄 로터 내에 패킹하였다. 13C 교차 편광 매직 각 스피닝 스펙트럼을 측정하기 위해, 로터를 전형적으로 5 내지 9 kHz에서 회전시키고 (화학 변위 이방성을 제거함), 13C 스펙트럼을 수소로부터의 교차 편광을 이용하여 기록하였다 (감도를 향상시키고, 실험 시간을 단축시킴). 자화 전달을 위한 접촉 시간은 전형적으로 2 밀리초이고, 펄스 간 지연 (핵 완화를 위해 허용됨)은 전형적으로 5초였다. 신호 평균을 기록된 충분한 스캔과 함께 사용하여 모든 주요 피크가 노이즈로부터 분리되도록 할 수 있다. 결정질 약물 물질을 위한 전형적인 실험 시간은 약 1시간이었다.
FT-IR 및 FT-라만 분석
FT-IR/ATR 스펙트럼은 DTGS KBr 검출기가 장착된 써모 니콜렛 넥서스 870을 이용하여 4 cm-1의 해상도 및 스캔 수 64로 400 내지 4000 cm- 1범위에 걸쳐 수집하였다. ATR에 사용된 결정은 다이아몬드이다.
표 2: 화합물 I의 형태 I에 대한 FT-IR
Figure pct00013
FT-라만 스펙트럼은 InGaAs 검출기가 장착된 써모 니콜렛 넥서스 870 상에서 100 내지 3700 cm-1의 범위에 걸쳐 8 cm-1의 해상도 및 스캔 수 64로 수집하였다. 데이터 획득 및 분석은 써모 니콜렛 소프트웨어 옴닉 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
표 3: 화합물 I의 형태 I에 대한 FT-라만
Figure pct00014
중간체 A
4-(트랜스-2-((R)-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤즈아미드
Figure pct00015
중간체 B (849 mg, 2.19 mmol)를 DCM (10.0 mL) 중에 용해시켰다. TFA (5.00 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발 물질을 감압 하에 증발시켜 황색 검을 얻었다. 조 물질을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00016
중간체 B
(R)-tert-부틸-4-(트랜스-2-(4-카르바모일페닐)시클로프로판카르보닐)-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00017
중간체 C (450 mg, 2.19 mmol)를 DMF (20 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (1.149 mL, 6.58 mmol)를 첨가한 다음, HOBT (444 mg, 3.29 mmol), EDC (631 mg, 3.29 mmol) 및 중간체 D (527 mg, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, EtOAc 중에 재용해시키고, 1 M HCl 및 포화 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 B를 고체로서 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00018
중간체 C
트랜스-2-(4-카르바모일페닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00019
중간체 E (3.4 g, 18.16 mmol)를 t-BuOH (90 mL) 중에 용해시켰다. 분쇄된 KOH (5.10 g, 90.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O 중에 재용해시키고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 1 M HCl로 pH 4-5로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 중간체 C (82％) 3.06 g을 고체로서 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00020
중간체 D
(R)-tert-부틸 3-메틸피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00021
(R)-2-메틸피페라진 (5.025 g, 50.2 mmol)을 DCM (100 mL) 중에 용해시켰다. DCM (50 mL) 중 boc 무수물 (5.47 g, 25.1 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. H2O (100 mL)를 잔류물에 첨가하고, 이를 다시 여과하였다. 여과물을 K2CO3으로 포화시키고, Et2O (3×150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 중간체 D (50％) 5.04 g을 고체로서 제공하였다.
Figure pct00022
중간체 D는 또한 란조우 보크 케미칼 캄파니로부터 상업적으로 입수가능하다.
중간체 E (제1 방법)
트랜스-2-(4-시아노페닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00023
중간체 H (11.2 g, 64.7 mmol)를 아세톤 (100 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 -10℃로 냉각시켰다. 존스 시약 (65 mL)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 반응물을 실온으로 가온시킨 다음, 2-프로판올 (100 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하였다. MgSO4를 첨가하고, 추가 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 재용해시키고, H2O 2×75 mL로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc (20 mL)로의 연화처리에 의해 정제하여 중간체 E (43％) 5.2 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00024
존스 시약의 제조: 존스 시약은 CrO3 26.7 g을 진한 H2SO4 23 mL 중에 용해시키고 혼합물을 H2O로 100 mL로 희석하여 제조하였다.
중간체 E (제2 방법)
트랜스-2-(4-시아노페닐)시클로프로판카르복실산
Figure pct00025
중간체 F (11.6 g, 47.7 mmol)를 MeOH (55 mL) 중에 용해시켰다. H2O (30 mL) 중 NaOH (5.7 g, 143.1 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 그의 1/3 부피로 농축시키고, 0.5 M NaOH 50 mL의 첨가에 희석하였다. 생성된 혼합물을 MTBE 2×25 mL로 세척하였다. 수성 층을 분리하고, pH 1까지 진한 HCl을 첨가하여 산성화시켰다. 산성화된 수성 상을 EtOAc 2×50 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, DCM:MeOH 99:1 내지 90:10)로 정제하여, 중간체 E (36.4％) 3.1 g을 고체로서 얻었다.
Figure pct00026
중간체 F
트랜스-tert-부틸 2-(4-시아노페닐)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00027
트리메톡시술폭소늄 아이오다이드 (37.9 g, 172.4 mmol)를 질소 하에 DMSO (450 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 tert-부톡시드 (16.5 g, 172.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 중간체 G (20 g, 86.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MTBE (500 mL) 및 염수 (300 mL)의 순차적 첨가에 의해 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc 95:5 내지 90:10)로 정제하여, 중간체 F (54％) 11.6 g을 고체로서 얻었다.
Figure pct00028
중간체 G
(E)-tert-부틸 3-(4-시아노페닐)아크릴레이트
Figure pct00029
자기 교반 막대, 온도계, 첨가 깔때기 및 질소 주입구를 갖춘 화염 건조된 3구 둥근-바닥 플라스크를 NaH (3.96 g, 94.7 mmol) 및 무수 THF (120 mL)로 충전하였다. 무수 THF (20 mL) 중에 용해된 tert-부틸디에틸포스포노 아세테이트 (23.2 mL, 94.7 mmol)를 30분 동안 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 실온에서 교반하였다. 무수 THF (20 mL) 중에 용해된 4-시아노벤즈알데히드 (11.3 g, 86.1 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가 종료 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, MTBE (200 mL) 및 포화 NH4Cl (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리시키고, 물 25 mL 및 포화 NH4Cl 25 mL로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발에 의해 건조시켜 중간체 G 20.0 g을 고체 (100％)로서 얻었다.
Figure pct00030
중간체 H
트랜스-4-(2-(히드록시메틸)시클로프로필)벤조니트릴
Figure pct00031
둥근 바닥 플라스크를 중간체 I (10.0 g, 44 mmol), 디메틸아세트아미드 (125 mL), 칼륨 헥사시안페레이트 (II) 3 수화물 (24.2 g, 22 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (1.3 g, 2.2 mmol), DABCO (1.3 g, 4.4 mmol) 및 탄산나트륨 (12.2 g, 44 mmol)으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 17시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc (200 mL)로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 추가의 EtOAc (200 mL)로 희석하고, 염수 (3×100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, DCM/MeOH 99:1)로 정제하여 중간체 H (55％) 10.5 g을 얻었다.
Figure pct00032
중간체 I
트랜스-2-(4-브로모페닐)시클로프로필)메탄올
Figure pct00033
헥산 중 디에틸 아연 (1.1 M, 695 mL, 765 mmol)의 용액을 DCM 450 mL을 함유한 화염-건조된 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 첨가하였다. 생성된 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. TFA (59 mL, 765 mmol)를 냉각된 디에틸아연 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. DCM 50 mL 중 CH2I2 (62 mL, 765 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 추가 20분 동안 교반한 후에, DCM 450 mL 중 3-(4-브로모페닐)프로프-2-엔-1-올 (81.6 g, 382.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 500 mL을 서서히 첨가하여 과잉의 시약을 켄칭하였다. 상위 수성 층을 분리하고, DCM 200 mL로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NH4Cl 및 NH4OH (9:1 v/v)의 혼합물 500 mL로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 헵탄/EtOAc 10:1)로 정제하여, 중간체 I 76.1 g (87.5％)을 고체로서 얻었다.
Figure pct00034
중간체 J
(R)-1-(4-브로모-페닐)-2-클로로-에탄올
Figure pct00035
보란 디메틸술피드 (2.0 kg, 24.8 mol, 94％ w/w)를 t자켓=20℃에서 톨루엔 (8 L) 중에서 혼합하였다. (R)-(+)-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (2.6 kg, 2.74 mol, 1 M)을 톨루엔 용액으로서 첨가하였다. 충전 용기를 톨루엔 (0.5 L)으로 세정하고, t자켓을 45℃로 설정하였다. 장옌 커옌 캄파니 리미티드로부터 상업적으로 입수가능한 1-(4-브로모-페닐)-2-클로로-에타논 (7.84 kg, 33.6 mol)을 별도의 용기에서 2-MeTHF (75 L) 중에 용해시키고, 처음 용기에서 t내부가 40℃ 초과일 때, 2-MeTHF 용액을 3시간 동안 첨가하였다. 나중 용기를 2-MeTHF (2 L)로 세정하고, 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 t자켓=45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 크로모리스 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음 구배 방법 (이동상 20-95％ B; A: 0.1％ TFA를 함유한 H2O 중 5％ CH3CN, B: 0.085％ TFA를 함유한 H2O 중 95％ CH3CN, 10분 진행)을 이용하는 HPLC 상의 샘플 분석은 이 시점에서 완전 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 t자켓=10℃로 냉각시키고, 이후 MeOH (36 L)로 서서히 켄칭하였다. MeOH 처음 1 L를 30분 동안 첨가하고, 나머지를 추가 30분 동안 첨가하였다. MeOH를 t자켓=50℃에서 진공 하에 증류시켰다. 유기 용액을 t자켓=20℃로 냉각시키고, H2O 중 1 M HCl (진한 HCl 7 L + H2O 73 L)로 세척하고 진공 하에 t자켓=50℃에서 대략 40 L로 농축시켰다. 2-MeTHF 용액 중의 수득된 중간체 J를 10℃에서 20시간 동안 보관하거나 또는 다음 합성 단계에서 직접 사용할 수 있다.
중간체 K
(R)-2-(4-브로모-페닐)-옥시란
Figure pct00036
알리쿼트? 175 (메틸 트리부틸 암모늄 클로라이드) (1.12 kg, 4.75 mol)를 t자켓=20℃에서 중간체 J에 2-MeTHF 용액 (33.6 mol, 40 L)으로서 첨가하였다. H2O (2 L) 중 희석된 NaOH (5.1 kg, 57.4 mol, 45％ w/w)를 20분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 t자켓=20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 크로모리스 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음 구배 방법 (이동상 20-95％ B; A: 0.1％ TFA를 함유한 H2O 중 5％ CH3CN, B: 0.085％ TFA를 함유한 H2O 중 95％ CH3CN, 10분 진행)을 이용하는 HPLC 상의 샘플 분석은 이 시점에서 완전 전환을 나타냈다. 수성 상을 분리하고, 유기 상을 H2O (2×25 L)로 세척하였다. 2-MeTHF (25 L)를 첨가하고, 유기 상을 진공 하에 t자켓=50℃에서 대략 30 L로 농축시켰다. 2-MeTHF 용액 중의 수득된 중간체 K를 5℃에서 140시간 동안 보관하거나 또는 다음 합성 단계에서 직접 사용할 수 있다.
중간체 L
(1S, 2S)-2-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산
Figure pct00037
트리에틸 포스포노아세테이트 (10.5 L, 51.9 mol, 98％ w/w)를 t자켓= -20℃에서 2-MeTHF (14 L) 중에 용해시켰다. 헥산 중 헥실리튬 (21 L, 48.3 mol, 2.3 M)을 t내부를 0℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 충전 용기를 2-MeTHF (3 L)로 세정하고, 반응 용액을 t자켓=10℃에서 교반하였다. 중간체 K를 2-MeTHF 용액 (33.6 mol, 30 L)으로서 20분 동안 첨가하였다. 충전 용기를 2-MeTHF (2 L)로 세정하고, 반응 용액을 t자켓=65℃에서 16시간 이상 동안, 및 마지막 3시간은 t자켓=75℃에서 교반하였다. 크로모리스 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음 구배 방법 (이동상 20-95％ B; A: 0.1％ TFA를 함유한 H2O 중 5％ CH3CN, B: 0.085％ TFA를 함유한 H2O 중 95％ CH3CN, 10분 진행)을 이용하는 HPLC 상의 샘플 분석은 중간체 (1S, 2S)-2-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르로의 완전 전환을 나타냈다. 반응 용액을 t자켓=20℃로 냉각시켰다. H2O (12 L) 중에 희석된 NaOH (7.6 kg, 85.5 mol, 45％ w/w)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 수득된 반응 용액을 t자켓=60℃에서 2시간 이상 동안 교반하였다. 크로모리스 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음 구배 방법 (이동상 20-95％ B; A: 0.1％ TFA를 함유한 H2O 중 5％ CH3CN, B: 0.085％ TFA를 함유한 H2O 중 95％ CH3CN, 10분 진행)을 사용하는 HPLC 상의 샘플 분석은 이 시점에서 완전 전환을 나타냈다. 반응 용액을 t자켓=20℃로 냉각시키고, 수성 상을 분리하고, 유기 상을 H2O (37 L)로 추출하였다. 합한 수성 상을 H2O (12.5 L) 중 희석된 H3PO4 (9 L, 131 mol, 85％ w/w)로 pH <3.5로 산성화시켰다. 묽은 H3PO4 (수성) 중 17 L만을 사용하여 pH <3.5를 달성하였다. 산성 수성 상을 2-MeTHF (2×15 L)로 추출하였다. 2-MeTHF (2 L)로의 세정물을 포함하는 합한 유기 상을 진공 하에 t자켓=50℃에서 대략 11 L로 농축시켰다. 2-MeTHF 용액을 t자켓=35℃에서 EtOH (14.5 L)로 희석하고, H2O (16 L)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 용액을 t자켓=28℃로 냉각시켰다. 시드 (16 g, 0.066 mol)를 첨가하고, 용액을 2시간 동안 t자켓=28℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 t자켓=0℃로 6시간에 걸쳐 냉각시키고, 1시간 이상 동안 교반하였다. 추가의 H2O (8 L)를 40분 동안 첨가하고, 생성물을 여과하고, 차가운 H2O (10 L)로 세척하였다. 진공 하에 40℃에서 건조시켜 중간체 L 6.18 kg (21.5 mol, 84％ w/w)을 얻었고, 이는 1-(4-브로모-페닐)-2-클로로-에타논 7.84 kg (33.6 mol)으로부터 4 단계에 걸쳐 64％의 수율이었다.
중간체 L의 재결정화: 중간체 L의 2개 배치 (6.18 + 7.04 kg)를 EtOH (52 L) 중에서 혼합하고, t자켓=70℃에서 가열하였다. H2O (52 L)를 첨가하였다. 반응 용액을 2.5시간에 걸쳐 t자켓=30℃로 냉각시켰다. H2O (16 L)를 20분 동안 첨가하고, 3시간 동안 t자켓=20℃로 냉각시켜 결정화시켰다. 생성물을 여과하고, H2O (8 L) 및 EtOH (2 L)의 혼합물로 세척하였다. 진공 하에 40℃에서 건조시켜 중간체 L 10.0 kg (41.5 mol, 88％ w/w)을 얻었고, 이를 톨루엔 (39 L) 및 이소옥탄 (57 L) 중에 t자켓=60℃에서 재용해시켰다. 투명한 용액을 수득하였다. 반응 용액을 t자켓=45℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 2시간에 걸쳐 t자켓=20℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 톨루엔 (4 L)과 이소옥탄 (36 L)의 혼합물로 2 부분으로 세척하였다. 진공 하에 40℃에서 건조시켜 중간체 L 7.4 kg (29.8 mol, 97％ w/w)을 얻었고, 이는 1-(4-브로모-페닐)-2-클로로-에타논 7.84 + 7.93 kg (67.5 mol)으로부터 4 단계에 걸쳐 44％의 수율이었다.
Figure pct00038
엑스브릿지 C18, 3.0 x 50 mm, 2.5 ㎛ 입자 크기 상에서 분석 방법 (이동상: 5-90％ B; A: 0.1％ 포름산을 함유한 H2O, B: CH3CN, 8.6분 진행)을 이용하여 Rt = 5.03분. 생성물을 크로모실 3-아미코트, 150 x 4.6 mm, 3 ㎛ 입자 크기 상에서 등용매 방법 (이동상: EtOH/이소헥산/TFA (15/85/0.1 v/v/v))을 이용하여 UV-검출을 갖는 키랄 칼럼 상에서 분석하여, 거울상이성질체 순도 98.9％ ee, Rt= 5.29분 (이성질체 1) 및 5.97분 (이성질체 2)을 얻었다.
중간체 M
(1S, 2S)-2-(4-시아노-페닐)-시클로프로판카르복실산
Figure pct00039
중간체 L (3.7 kg, 14.9 mol, 97％ w/w) 및 아연-분말 (98％+, <10 ㎛) (99 g, 1.51 mol)을 DMF (13.5 L)와 혼합하고, 슬러리를 t자켓=20℃에서 교반하였다. 혼합물을 불활성화시키고, 0.1-0.2 bar의 N2 압력으로 놓아두었다. 비스(트리-t-부틸포스핀)-팔라듐(0) (27.5 g, 0.054 mol)을 슬러리에 첨가하고, 용기를 불활성화시키고, 0.1-0.2 bar의 N2 압력으로 놓아두었다. 혼합물을 t자켓=45℃로 가열하고, Zn(CN)2 (1.0 kg, 8.52 mol)를 현탁액에 한 번에 첨가하고, 시스템을 불활성화시키고, 0.1-0.2 bar의 N2 압력으로 놓아두었다 (주의 - 시아나이드 염은 매우 독성임). 생성된 혼합물을 t자켓=75℃로 가열하고, 2시간 이상 동안 교반하였다. 크로모리스 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음 구배 방법 (이동상 20-95％ B; A: 0.05％ 포름산을 함유한 H2O 중 5％ CH3CN, B: 0.05％ 포름산을 함유한 H2O 중 95％ CH3CN, 8분 진행)을 사용하는 HPLC에 의한 샘플 분석은 이 시점에서 완전 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 t자켓=20℃로 냉각시켰다. 티올-관능화 실리카 (실리사이클, 실리아본드 티올) (1.07 kg, 28％ w/w)를 첨가하고, 용기를 불활성화시켰다. 반응 혼합물을 t자켓=20℃에서 36시간 이상 동안 교반하였다. 스캐빈저를 활성탄 또는 등가물 함유 필터 (팔(pall)-필터)를 통해 여과하였다. 용기 및 필터 시스템을 2-MeTHF (53 L)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 합하고, t자켓=5℃에서 교반하였다. 연황색 액체가 생성되었다. H2O (16.4 L) 중 NaCl (3.5 kg)을, 내부 온도를 15℃ 미만으로 유지하는 속도로 15분 동안 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 t자켓=45℃로 가열하고, 수성 상을 분리하였다. 유기 상을 H2O 중 NaHSO4×H2O (2×(2.87 kg + 16.4 L)) 및 H2O 중 NaCl (3.5 kg + 16.4 L)로 세척하였다. 유기 상을 t자켓=10℃로 냉각시키고, H2O (41 L) 중에 희석된 NaOH (1.54 kg, 19.3 mol, 50％ w/w)를 45분 동안 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 t자켓=30℃로 가열하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 t자켓=20℃에서 교반하고, 내부 온도를 25℃ 미만으로 유지하는 속도로 H2O (5.3 L) 중에 희석된 H3PO4 (0.90 kg, 7.81 mol, 85％ w/w)를 사용하여 pH를 6.5로 조절하였다. 2-MeTHF 및 H2O를 증류 전 부피의 85-90％의 부피, 대략 8 L가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 반응 혼합물을 t자켓=0℃로 냉각시키고, H2O (8.2 L) 중 희석된 H3PO4 (1.17 kg, 10.1 mol, 85％ w/w)를 pH 4까지 계속하여 충전시켰다. 슬러리를 t자켓=10℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 여과하고, H2O (2×4 L)로 세척하였다. 진공 하에 40℃에서 건조시켜 중간체 M (2.24 kg, 11.2 mol, 93.2％ w/w)을 75％의 수율로 얻었다.
Figure pct00040
엑스브릿지 C18, 3.0 x 50 mm, 2.5 ㎛ 입자 크기 상에서 분석 방법 (이동상: 5-90％ B; A: 0.1％ 포름산을 함유한 H2O, B: CH3CN, 8.6분 진행)을 이용하여 Rt=3.63분.
중간체 N
(1S, 2S)-2-(4-카르바모일-페닐)-시클로프로판카르복실산
Figure pct00041
중간체 M (4.46 kg, 22.0 mol, 92.5％ w/w)을 t자켓=30℃에서 H2O (40 L) 중에 혼합하였다. H2O (6 L) 중 희석된 NaOH (2.25 kg, 28.1 mol, 50％ w/w)를 t내부를 35℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 충전 용기를 H2O (1 L)로 세정하였다. pH≥12가 아닌 경우, 더 많은 NaOH를 상기와 같은 동일한 농도로 충전하였다. 과산화수소 (4.89 kg, 50.3 mol, 35％ w/w)를 t내부를 35℃ 미만으로 유지하는 속도로 첨가하였다. 충전 용기를 H2O (1 L)로 세정하고, 반응 슬러리를 0.5-1.0시간 동안 교반하였다. 크로모리스 퍼포먼스 RP-18e, 4.6 x 100 mm 상에서 다음 구배 방법 (이동상 20-95％ B; A: 0.05％ 포름산을 함유한 H2O 중 5％ CH3CN, B: 0.05％ 포름산을 함유한 H2O 중 95％ CH3CN, 8분 진행)을 이용하는 HPLC 상의 샘플 분석은 이 시점에서 완전 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 t자켓=0℃로 냉각시키고, 이 온도에 도달하면 0.5시간 이상 동안 교반하였다. 중간체 N의 나트륨 염을 여과하고, 차가운 H2O (2×7 L)로 세척하였다. 고체 슬러리를 H2O (35 L) 중에 희석된 NaHSO4×H2O (2.76 kg, 20.0 mol)로 필터 상에서 세척하였다. 슬러리를 t자켓=0℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. pH < 3.7이 아닌 경우, H2O 중 NaHSO4×H2O로 조절하였다. 생성물을 여과하고, 차가운 H2O (3×14 L)로 세척하였다. 진공 하에 40℃에서 건조시켜 중간체 N 4.0 kg (18.2 mol, 93.4％ w/w)을 83％의 수율로 얻었다.
Figure pct00042
엑스브릿지 C18, 3.0 x 50 mm, 2.5 ㎛ 입자 크기 상에서 분석 방법 (이동상: 5-90％ B; A: 0.1％ 포름산을 함유한 H2O, B: CH3CN, 8.6분 진행)으로 Rt=2.13분. 생성물을 크로모실 3-아미코트, 150 x 4.6 mm, 3 ㎛ 입자 크기 상에서 등용매 방법 (이동상: EtOH/이소헥산/TFA (15/85/0.1 v/v/v))을 이용하여 UV-검출을 갖는 키랄 칼럼 상에서 분석하여, 거울상이성질체 순도 >99％ ee, Rt=13.40분 (이성질체 1) 및 22.22분 (이성질체 2)를 얻었다.
중간체 O
(R)-1-시클로부틸-3-메틸피페라진 × 2HCl
Figure pct00043
란조우 보크 케미칼 캄파니로부터 상업적으로 입수가능한 (R)-Boc-2-메틸피페라진 (350 g, 1.71 mol, 98％ w/w)을 t자켓=20℃에서 EtOH (2.75 L) 중에 용해시켰다. 아세트산 (1.37 L)을 한 번에 첨가하고, 이어서 시클로부타논 (184 g, 2.57 mol)을 첨가하였다. 충전 용기를 EtOH (250 mL)로 세정하고, 밝은 황색 용액을 t자 켓=20℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (497 g, 2.48 mol, 95％ w/w)을 90분에 걸쳐 20 부분으로 첨가하였다. EtOH (340 mL)를 사용하여 세정하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 구배 방법 (60℃에서 2분, 이어서 8분 동안 25℃/분, 이 후 260℃에서 2분)으로 HP-5 MS 칼럼 (길이 25 m, ID 0.32 mm, 필름 0.52 ㎛)을 이용하는 GC 상에서 샘플을 분석하였다. 헬륨을 가스로서 사용하는 전면 주입구 온도는 200℃이고, 검출기 온도는 300℃이었다. 더 많은 NaBH(OAc)3 (30 g, 0.14 mol)을 첨가하여 1시간 내에 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 t자켓=0℃로 냉각시키고, 그 후 5 M NaOH (5.5 L)로 켄칭하였다. EtOH를 진공 하에 t자켓=50℃에서 증류시켰다. H2O 상을 t자켓=20℃에서 톨루엔 (5.5 L)으로 추출하였다. 유기 상을 (R)-Boc-2-메틸피페라진 (300 g, 1.47 mol, 98％ w/w)으로 출발하는 두 번째 배치와 합하였다. 합한 유기 상을 t자켓=50℃에서 대략 2 L로 진공 하에 농축시켰다. 중간체를 함유한 수득된 톨루엔 용액을 5℃에서 수일 동안 보관할 수 있다. 톨루엔 용액을 t자켓=10℃에서 2-프로판올 (2 L)로 희석하고, 2-프로판올 (2 L) 중에 희석된 2-프로판올 중 HCl (1.06 L, 6.36 mol, 6 M)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 용액을 t자켓=48℃로 가열하였다. 2-프로판올 (2 L) 중에 희석된 2-프로판올 중 HCl (2.12 L, 12.72 mol, 6 M)을 t내부=46℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 용액을 t자켓=48℃에서 추가 3시간 동안 유지하고, 그 후 1시간에 걸쳐 t자켓=0℃로 냉각시켰다. 시드 혼합물 (중간체 O (0.2 g, 0.89 mmol)을 함유한 반응 용액 0.4 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 t자켓=0℃에서 밤새 교반하고, 생성물을 여과하였다. 진공 하에 40℃에서 건조시켜 중간체 O (620 g, 2.63 mol, 96.3％ w/w)를 83％의 수율로 얻었다.
Figure pct00044
중간체 P
4-((1S, 2S)-2-((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-카르보닐)시클로프로필)벤조니트릴
Figure pct00045
NMP (100 mL) 중 중간체 Q (8.5 g, 22.53 mmol)의 용액에 Ar을 버블링시키면서 아연 (0.737 g, 11.26 mmol), 시안화아연 (1.984 g, 16.90 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디-t-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) (0.335 g, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 이를 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 일부 출발 물질이 여전히 존재하였고, 따라서 추가 24시간 동안 계속 가열하고, 이어서 반응물을 냉각시키고, 고진공 하에 농축시켰다. 물질을 EtOAc에 넣고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 동일 중량의 2개 부분으로 나누고, 여기서 각각의 부분을 EtOAc/헵탄 구배 50-100％로 용리하는 120 g 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 중간체 P (6.10 g, 84％)를 제공하였다. 생성물을 엑스브릿 C18 2.1 x 30 mm, 5 ㎛ 입자 크기 상에서 높은 pH 구배 방법 (이동상: 5-95％ B; A: 10 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN, 2.25분 진행)을 사용하는 분석용 HPLC MS 상에서 분석하였다.
Figure pct00046
중간체 Q
((1S, 2S)-2-(4-브로모페닐)시클로프로필)((R)-4-시클로부틸-2-메틸피페라진-1-일)메타논
Figure pct00047
DMF (120 mL) 중 중간체 R (제2 방법) (5.87 g, 24.34 mmol)의 용액에 0℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (21.20 mL, 121.72 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (4.93 g, 36.52 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (7 g, 36.52 mmol)에 이어서 중간체 O (5.53 g, 24.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 넣고, NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 오일을 ISCO 컴패니언 기기를 사용하는 120 g 레디셉 칼럼 상에서 EtOAc/헵탄 20 내지 100％의 구배를 사용하는 정상 크로마토그래피로 정제하여 중간체 Q 8.50 g (93％)을 투명 유리로서 제공하였고, 이는 정치시켜 서서히 고체화시켰다.
Figure pct00048
생성물을 엑스브릿지 C18, 2.1 x 30 mm, 5 ㎛ 입자 크기 상의 고 pH 구배 방법 (이동상: 5-95％ B; A: 10 mM NH4CO3 및 0.375％ NH4OH v/v를 함유한 H2O, B: CH3CN, 2.25분 진행)을 이용하여 분석용 HPLC MS 상에서 분석하였다.
Figure pct00049
중간체 R
(1S, 2S)-2-(4-브로모-페닐)-시클로프로판카르복실산
Figure pct00050
EtOH 400 mL 중 (트랜스)-2-(4-브로모페닐)시클로프로판카르복실산 (6.52 g, 27.04 mmol)(WO 2009/024823의 82면에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있음)의 교반 용액에, EtOH 100 mL 중 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 (4.63 g, 4.37 mL, 27.04 mmol)의 용액에 이어서 H2O 25 mL를 첨가하였다. 이를 실온에서 약 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 차가운 EtOH/H2O (20/1) 40 mL로 세척하여, 유리 산 1.86 g과 등가인 염 3.18 g을 백색 고체로서 (58％ 회수) 제공하였다. 이를 2N NaOH 중에 넣고, EtOAc로 5회 추출하였다. 수성 상을 회전 증발기에 넣어 잔여 EtOAc를 제거하였다. 생성된 투명한 용액을 에를린마이어 플라스크에 옮기고, 빙조에서 냉각시키고, pH 4로 교반하는 동안 진한 HCl을 적가하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하여 중간체 R 1.63 g을 얻었다. 생성물을 키랄 팩 AD-H, 10 x 250 mm, 5 ㎛ 입자 크기 상에서 등용매 방법 (이동상: 0.1％ DMEA 함유 25％ MeOH, 초임계 CO2)을 사용하는 키랄 SFC (UV 검출)에 의해 분석하여, 거울상이성질체 순도 > 95％, Rt 3.88분 (이성질체 1) 및 4.79분 (이성질체 2)을 얻었다.
Figure pct00051

Claims (25)

  1. 하기 화합물 I의 형태 I을 포함하는 고체 형태.
    Figure pct00052

    (I)
  2. 제1항에 있어서, 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 5.3, 약 8.5 및 약 18.0°2θ로부터 선택된 1개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 고체 형태.
  3. 제1항에 있어서, 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 5.3, 약 8.5 및 약 18.0°2θ로부터 선택된 2개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 고체 형태.
  4. 제1항에 있어서, 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 약 5.3, 약 8.5 및 약 18.0°2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 고체 형태.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 패턴이 약 16.3 및 약 19.3°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 패턴이 약 20.9 및 약 21.4°2θ에서 피크를 추가로 포함하는 것인 고체 형태.
  7. 제1항에 있어서, 약 1.54 옹스트롬의 파장을 갖는 방사선을 이용하여 측정 시, 하기 10개의 위치: 약 5.3, 약 8.5, 약 10.6, 약 15.5, 약 16.3, 약 18.0, 약 18.4, 약 19.3, 약 20.9, 약 21.4°2θ에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 고체 형태.
  8. 제1항에 있어서, 본질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 고체 형태.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 133.5℃에서 흡열을 포함하는 DSC 온도기록도를 갖는 고체 형태.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 본질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 TGA 온도기록도를 갖는 고체 형태.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20℃ 내지 약 100℃에서 약 1％ 미만의 질량 손실을 포함하는 TGA 온도기록도를 갖는 고체 형태.
  13. 제12항에 있어서, 질량 손실이 약 0.5％ 미만인 고체 형태.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 질량 손실이 약 0.25％인 고체 형태.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 결정질인 고체 형태.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 순수한 고체 형태.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 결정질이고 실질적으로 순수한 고체 형태.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태를 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 고체 형태.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증, 기면증, 과다 주간 졸림증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 알츠하이머병, 인지 결핍, 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍으로부터 선택된 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 고체 형태.
  22. 치료 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 고체 형태를 정신분열증, 기면증, 과다 주간 졸림증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 알츠하이머병, 인지 결핍, 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 상기 장애의 치료 방법.
  23. 제18항에 따른 제약 조성물을 정신분열증, 기면증, 과다 주간 졸림증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 알츠하이머병, 인지 결핍, 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍으로부터 선택된 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈 동물에서 상기 장애의 치료 방법.
  24. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 정신분열증, 기면증, 과다 주간 졸림증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 알츠하이머병, 인지 결핍, 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍의 치료에 사용하기 위한 고체 형태.
  25. 제18항에 있어서, 정신분열증, 기면증, 과다 주간 졸림증, 비만, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 통증, 알츠하이머병, 인지 결핍, 및 정신분열증과 연관된 인지 결핍의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201446748A (zh) 2007-08-22 2014-12-16 Astrazeneca Ab 環丙基醯胺衍生物
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
EP2536702A4 (en) * 2010-02-18 2013-07-10 Astrazeneca Ab NEW CRYSTALLINE FORM OF A CYCLOPROPYLBENZAMIDE DERIVATIVE
CN109438423A (zh) * 2018-09-12 2019-03-08 通化师范学院 一种肺癌靶向化合物azd-3759的合成工艺的新方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL297170A (ko) * 1963-04-04 1900-01-01
US3449427A (en) * 1965-06-03 1969-06-10 Smithkline Corp Aminocyclopropane derivatives of 5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
US3697506A (en) * 1970-08-07 1972-10-10 Pfizer Crystalline alkali metal salts of {60 -carboxybenzylpenicillin and process therefor
US3686335A (en) * 1970-12-21 1972-08-22 Smith Kline French Lab 5-vinyl-5h-di benzo(a,d)cycloheptenes
US4432987A (en) * 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4547505A (en) * 1983-03-25 1985-10-15 Degussa Aktiengesellschaft N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production
US5112818A (en) * 1989-12-29 1992-05-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-(2-cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenhem derivatives
DE4131139A1 (de) * 1991-09-19 1993-03-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure
SK283674B6 (sk) * 1993-03-12 2003-11-04 Pharmacia & Upjohn Company Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje
WO2000000492A1 (fr) * 1998-06-26 2000-01-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DERIVE D'ACIDE L-α-AMINOADIPIQUE EN POUDRE FINE, PREPARATIONS SOLIDES ORALES CONTENANT LEDIT DERIVE ET PROCEDE DE TRAITEMENT DE POUDRES EN VRAC
US6284761B1 (en) * 1999-01-08 2001-09-04 Neurogen Corporation 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands
EP1248869A2 (en) * 2000-01-07 2002-10-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
US6521619B2 (en) * 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
KR100849839B1 (ko) * 2001-02-23 2008-08-01 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｎ-치환된 비-아릴-헤테로사이클릭 ｎｍｄａ/ｎｒ2ｂ 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
USRE40794E1 (en) * 2001-09-26 2009-06-23 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of carbapenem antibiotics and methods of preparation
US6861432B2 (en) * 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
CA2479888A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Kwan-Hyung Cho New crystalline forms of (2s)-n-5-¬amino(imino)methyl|-2-thienylmethyl-1-(2r)-2-¬(carboxymethyl)amino|-3,3-diphenylpropanoyl-2-pyrrolidinecarboxamide nh2o
US20040077618A1 (en) * 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
US20040209858A1 (en) * 2002-10-22 2004-10-21 Bennani Youssef L. Cycloalkylamides and their therapeutic applications
TW200503713A (en) * 2003-04-23 2005-02-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR045595A1 (es) * 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
CA2622760C (en) * 2005-09-16 2012-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor
AU2007204426A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl piperazinyl methanone derivatives and their use as histamine H3 receptor modulators
EP2049472B1 (en) * 2006-06-23 2015-01-21 AbbVie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
TW200828371A (en) * 2006-09-21 2008-07-01 Matsushita Electric Ind Co Ltd Chip-type filter
TW201446748A (zh) * 2007-08-22 2014-12-16 Astrazeneca Ab 環丙基醯胺衍生物
AU2008307195B2 (en) * 2007-10-04 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclopropyl aryl amide derivatives and uses thereof
CL2009000004A1 (es) * 2008-01-15 2010-02-19 Lilly Co Eli Forma cristalina de r-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida; composicion farmaceutica que comprende a dicha forma cristalina; y uso para el tratamiento de diabetes o hiperglicemia.
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
EP2536702A4 (en) * 2010-02-18 2013-07-10 Astrazeneca Ab NEW CRYSTALLINE FORM OF A CYCLOPROPYLBENZAMIDE DERIVATIVE

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