KR100849839B1 - Ｎ-치환된 비-아릴-헤테로사이클릭 ｎｍｄａ/ｎｒ2ｂ 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 통증 경감에 유용한 NMDA NR2B 길항제로서 효과적이다.
화학식 I
비-아릴-헤테로사이클릭 NMDA/NR2B 길항제, 통증 경감
Description
본원은 2001년 2월 23일자로 출원된 미국 특허원 제60/271,100호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 N-치환된 비-아릴헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 통증 경감에 유용한 NMDA NR2B 길항제로서 효과적인 N-치환된 비-아릴헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
이온, 예를 들면, 글루타메이트는 만성 통증 및 통증 관련 신경독성 - 주로 N-메틸-D-아스파르테이트("NMDA") 수용체를 통하여 작용함으로써 - 과 관련된 과정에서 중요한 역할을 한다. 따라서, 이러한 작용의 억제는 - 이온 채널 길항제, 특히 NMDA 길항제를 사용함으로써 - 통증의 치료 및 조절에 유익할 수 있다.
공지된 NMDA 길항제는 케타민, 덱스트로모판 및 3-(2-카복시피페라진-4-일)-프로필-1-포스폰산("CPP")을 포함한다. 이들 화합물이 대상 포진후 신경통, 척수 손상으로부터의 중추성 통증 및 환상사지 통증을 포함하는 다수의 신경병증에서 징후 경감 생성시키는 것으로 보고되어 있지만[참조: J. D. Kristensen, et al., Pain, 51: 249-253 (1992); P. K. Eide, et al., Pain, 61: 221-228 (1995); D. J. Knox, et al., Anaesth. Intensive Care 23: 620-622 (1995); and M. B. Max, et al., Clin. Neuropharmacol. 18: 360-368 (1995)], 이들 화합물의 폭넓은 사용은 이들의 바람직하지 않는 부작용에 의해 방해된다. 진통제 용량에서 이러한 부작용은 정신병 유사 효과, 예를 들면, 현기증, 두통, 환각, 불쾌감 및 인지 및 운동 기능의 장애를 포함한다. 추가로, 보다 심각한 환각, 진정 및 조화운동불능은 진통제 용량보다 더 높은 용량에서 생성된다. 따라서, 바람직하지 않은 부작용이 부재하거나 보다 적은 및/또는 보다 온화한 부작용을 생성시키는 신규한 NMDA 길항제를 제공하는 것이 바람직하다.
NMDA 수용체는 서브단위의 이형 어셈블리이고, NR1 및 NR2로 지정된 2개의 주요 서브단위 계열이 클로닝되었다. 이론에 결부되지 않으면서, 이는 일반적으로 포유동물 중추 신경계("CNS")에서 각종 기능성 NMDA 수용체가 단지 NR1 및 NR2 서브단위의 조합에 의해서 형성되며, 각각은 글리신 및 글루타메이트 인지 부위를 표현하는 것으로 간주된다. NR2 서브단위 계열은 또한 4개의 개개 서브단위 형태: NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D로 세분된다. 문헌[참조: T. Ishii, et al., J. Biol. Chem., 268: 2836-2843 (1993), and D. J. Laurie et al., Mol. Brain Res., 51: 23-32 (1997)]에는 다양한 생성 조합물이 생리학적 및 약리학적 특성, 예를 들면, 이온 게이팅 특성, 마그네슘 민감성, 약리학적 프로파일 및 해부학적 분포가 상이한 각종 NMDA 수용체로 생성하는 방법이 기술되어 있다.
예를 들면, NR1은 뇌 전체에서 발견되지만, NR2 서브단위는 상이하게 분포된다. 특히, NR2B에 대한 분포 맵은 부작용의 가능성을 낮추면서, 통증 경감을 초래하는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 문헌[참조: S. Boyce, et al., Neuropharmacology, 38: 611-623 (1999)]에는 부작용 감소와 함께 통증에 대한 선택적인 NMDA NR2B 길항제의 효과가 기술되어 있다. 따라서, NR2B 수용체를 표적으로 하는 신규한 NMDA 길항제를 제공하는 것이 바람직하다.
미국 특허 제6,020,347호 및 국제 공개특허공보 제WO 99/25685호에는 VLA-4("초후기 항원(Very Late Antigen)-4")의 길항제인 4-치환된-4-피페리딘 카복스아미드 유도체가 기술되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO 01/00207호에는 티로신 키나제의 억제제인 치환된 피리미딘 화합물이 기술되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO 00/61551호에는 인테그린 수용체 리간드인 옥소피리미딘알카노에이트 화합물이 기술되어 있다. 국제 공개특허공보 제EP 604800호에는 혈소판 응집 억제제인 카복시알킬-페닐 아미노카보닐-페닐-피페리딘 화합물이 기술되어 있다. 국제 공개특허공보 제EP 611660호에는 조직 응집 억제제로서 벤즈이미다졸, 크산틴 및 동족체가 기술되어 있다. 국제 공개특허공보 제EP 771799호 및 미국 특허 제5,861,396호에는 심장혈관 및 비뇨 생식기 질환 치료용 푸린-6-온 유도체가 기술되어 있다. 국제 공개특허공보 제WO 94/21615호에는 도파민 D4 길항제로서 이용되는 벤즈이미다졸-피페리딘 화합물이 기술되어 있다. 독일 특허원 제DE 4241632호에는 세포 응집을 억제하는 치환된 페닐 또는 사이클로헥실-카복실산 유도체가 기술되어 있다.
NMDA 길항제로서 기술된 페놀 화합물은 미국 특허 제5,306,723호 및 제5,436,255호 및 국제 공개특허공보 제WO 91/17156호, 제WO 92/19502호, 제WO 93/02052호, 제WO 96/37226호 및 제EP 441506호에 기술되어 있다. 페놀 또는 이미다졸에 의해 치환된 벤질 피페리딘은 문헌[참조: Z.-L. Zhou, et al., J. Medicinal Chemistry, 42: 2993-3000 (1999); T. F. Gregory, et al., Poster #94, 218th National Meeting American Chemical Society, New Orleans, Louisiana, August 22-26, 1999]에 기술되어 있다. 기타 NMDA NR2B 선택적 화합물은 유럽 공개특허공보 제EP 787493호 및 문헌[참조: J. N. C. Kew et al., British J. Pharmacol., 123: 463 (1998)]에 기술되어 있다. 그러나, NR2B 수용체를 표적으로 하는 신규한 NMDA 길항제가 계속 요구되고 있다.
본 발명은 화학식 I의 N-치환된 비-아릴헤테로사이클릭 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 이러한 화합물을 사용하는 약제학적 조성물을 형성한다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 사용하여 통증을 치료하는 신규한 방법을 포함한 다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
NonAr은 1 또는 2개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 5 내지 7원 환 또는 아자 비사이클로 옥탄 환이며,
HetAr은 1 내지 3개의 질소 환 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리미디닐 또는 이미다조피리디닐이고,
HetAr은 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A는 -C0-4 알킬-이고,
B는 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-, 헤테로아릴(CH2)1-3-O-C(O)-, 인다닐(CH2)0-3-O-C(O)-, 아릴(CH2)1-3-C(O)-, 아릴-사이클로프로필-C(O)-, 헤테로아릴-사이클로프로필-C(O)-, 헤테로아릴(CH2)1-3-C(O)-, 아릴(CH2)1-3-, 헤테로아릴(CH2)1-3-, 아릴(CH2)1-3-NH-C(O)-, 아릴(CH2)1-3-NH-C(NCN)-, 아릴(CH2)1-3-SO2- 또는 헤테로아릴(CH2)1-3-SO2-이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X는 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O이다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 내지 3개의 질소 환 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리미디닐 또는 이미다조피리디닐이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 제1 측면의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비방향족 6원 환이며,
HetAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
이러한 제1 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 이속사졸릴이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 제1 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 티아디아졸릴이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 제1 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 2개의 질소 환 원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 제1 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 퀴놀리닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 제1 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 푸리닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 제1 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 2개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 제1 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 티아졸릴이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 제1 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 프테리디닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 제1 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 피롤로피리미디닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 제1 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 이미다조피리디닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
이러한 제1 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 벤즈이미다졸릴이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제2 측면에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 내지 3개의 질소 환 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리미디닐 또는 이미다조피리디닐이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-SO2-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제2 측면의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 2개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-SO2-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제2 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 퀴나졸리닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-SO2-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제2 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 푸리닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-SO2-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제2 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 이미다조피리디닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-SO2-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제2 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-SO2-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제3 측면에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 5원 환이며,
HetAr이 1 내지 3개의 질소 환 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리미디닐 또는 이미다조피리디닐이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 아미노, 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제3 측면의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 5원 환이며,
HetAr이 2개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 아미노, 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제3 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 5원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 프테리디닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제3 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 5원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 푸리닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제3 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 5원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 벤즈이미다졸릴이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제4 측면에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 아자 비사이클로 옥탄 환이며,
HetAr이 1 내지 3개의 질소 환 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리미디닐 또는 이미다조피리디닐이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제4 측면의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 아자 비사이클로 옥탄 환이며,
HetAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제4 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 아자 비사이클로 옥탄 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 푸리닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제4 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 아자 비사이클로 옥탄 환이며,
HetAr이 2개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제5 측면에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 아자 비사이클로 옥탄 환이며,
HetAr이 1 내지 3개의 질소 환 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리미디닐 또는 이미다조피리디닐이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-SO2-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제5 측면의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 아자 비사이클로 옥탄 환이며,
HetAr이 2개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-SO2-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제6 측면에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 내지 3개의 질소 환 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리미디닐 또는 이미다조피리디닐이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 헤테로아릴(CH2)1-3-C(O)-이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제6 측면의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 2개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 헤테로아릴(CH2)1-3-C(O)-이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제7 측면에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 내지 3개의 질소 환 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리미디닐 또는 이미다조피리디닐이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제7 측면의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 2개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제8 측면에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 내지 3개의 질소 환 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리미디닐 또는 이미다조피리디닐이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴-사이클로프로필-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제8 측면의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 2개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴-사이클로프로필-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제8 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 피리미디닐이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴-사이클로프로필-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제8 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 피라지닐 환이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴-사이클로프로필-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제8 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 피리다지닐 환이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴-사이클로프로필-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제8 측면의 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있는 피리딜 환이고, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴-사이클로프로필-C(O)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제9 측면에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 내지 3개의 질소 환 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리미디닐 또는 이미다조피리디닐이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 헤테로아릴(CH2)1-3-O-C(O)-이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제9 측면의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 헤테로아릴(CH2)1-3-O-C(O)-이고, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제10 측면에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1 내지 3개의 질소 환 원자를 함유하는 5 또는 6원 헤테로방향족 환 또는 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤즈이미다졸릴, 피롤로피리미디닐 또는 이미다조피리디닐이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-NH-C(NCN)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
제10 측면의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은
NonAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,
HetAr이 1개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,
HetAr이 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,
A가 -C0-4 알킬-이고,
B가 아릴(CH2)1-3-NH-C(NCN)-이고, 여기서 아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,
X가 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 명세서에서 사용된 "알킬" 및 접두사 "alk"를 갖는 기타 그룹, 예를 들면, 알콕시, 알카노일, 알케닐 및 알키닐 등은 선형 또는 측쇄 또는 이들의 조합일 수 있는 탄소 쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 및 헵틸 등을 포함한다. "알케닐", "알키닐" 및 기타 유사 용어는 하나 이상의 불포화 C-C 결합을 함유하는 탄소 쇄를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 헤테로 원자를 함유하지 않는 카보사이클을 의미하며, 모노-, 비- 및 트리사이클릭 포화 카보사이클 및 융합된 환 시스템을 포함한다. 이러한 융합된 환 시스템은 벤조 융합된 카보사이클과 같은 융합된 환 시스템을 형성하는 벤젠 환과 같은 부분 불포화 또는 완전 불포화되어 있는 하나의 환을 포함할 수 있다. 사이클로알킬은 스피로융합된(spirofused) 환 시스템과 같은 융합된 환 시스템을 포함한다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데카하이드로나프탈렌, 아다만탄, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등을 포함한다. 유사하게, "사이클로알케닐"은 헤테로원자를 함유하지 않으며, 하나 이상의 비방향족 C-C 이중결합을 함유하는 카보사이클을 의미하며, 모노-, 비- 및 트리사이클릭 부분 포화 카보사이클 및 벤조융합된 사이클로알켄을 포함한다. 사이클로알케닐의 예로는 사이클로헥세닐, 인데닐 등이 있다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 달리 언급하지 않는 한, 옥시 결합 원자에 결합된 사이클로알킬 그룹을 포함한다.
용어 "알콕시"는 달리 언급하지 않는 한, 옥시 결합 원자에 결합된 알킬 그룹을 포함한다.
용어 "아릴"은 달리 언급하지 않는 한, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸과 같은 다중 환 시스템 및 단일 환 시스템을 포함한다.
용어 "아릴옥시"는 달리 언급하지 않는 한, 옥시 결합 원자를 통해 결합 부위에 결합된, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸과 같은 다중 환 시스템 및 단일 환 시스템을 포함한다.
용어 "C0"는 탄소가 존재하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서, "C0-C
5"는 탄소가 0 내지 5개 존재함을 의미한다. 즉, 5개, 4개, 3개, 2개, 1개의 탄소가 존재하거나 탄소가 존재하지 않음을 의미한다. 탄소가 연결 알킬 그룹내에 존재하지 않는 경우, 결합은 직접 결합이다. 탄소가 말단 알킬 그룹내에 존재하지 않는 경우, 말단 그룹은 수소이다.
용어 "헤테로"란 달리 언급하지 않는 한, 하나 이상의 O, S 또는 N 원자를 포함한다. 예를 들면, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 환내에 하나 이상의 O, S 또는 N 원자를 함유하는 환 시스템을 포함하며, 이러한 원자의 혼합물을 포함한다. 헤테로 원자가 환 탄소 원자를 대신하게 된다. 따라서, 예를 들면, 헤테로사이클로C5 알킬은 5개 내지 0개의 탄소 원자를 함유하는 5원 환이다.
헤테로아릴의 예로는, 예를 들면, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 푸릴, 벤조푸릴, 디벤조푸릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴이 있다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 달리 언급하지 않는 한, 옥시 결합 원자를 통해 결합 부위에 결합된 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
헤테로아릴(C1-6)알킬은, 예를 들면, 푸릴메틸, 푸릴에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피라졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 옥사졸릴에틸, 이속사졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티아졸릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 벤즈이미다졸릴메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사디아졸릴에틸, 티아디아졸릴메틸, 티아디아졸릴에틸, 트리아졸릴메틸, 트리아졸릴에틸, 테트라졸릴메틸, 테트라졸릴에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리다지닐메틸, 피리미디닐메틸, 피라지닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸 및 퀴녹살리닐메틸이 있다.
헤테로사이클로C3-7알킬의 예로는, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐, 이미다졸리닐, 피롤리딘-2-온, 피페리딘-2-온 및 티오모르폴리닐이 있다.
아릴(C1-6)알킬의 예로는, 예를 들면, 페닐(C1-6)알킬 및 나프틸(C1-6)알킬이 있다.
헤테로사이클로C3-7알킬카보닐(C1-6)알킬의 예로는, 예를 들면, 아제티디닐 카 보닐(C1-6)알킬, 피롤리디닐 카보닐(C1-6)알킬, 피페리디닐 카보닐(C1-6)알킬, 피페라지닐 카보닐(C1-6)알킬, 모르폴리닐 카보닐(C1-6)알킬 및 티오모르폴리닐 카보닐(C
1-6) 알킬이 있다.
용어 "아민"은 달리 언급하지 않는 한 1급, 2급 및 3급 아민을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "카바모일"은 -NHC(O)OC1-C4알킬 및 -OC(O)NHC1-C4알킬을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
용어 "치환될 수 있는"이란 치환되거나 치환되지 않음을 모두 포함한다. 따라서, 예를 들면, 치환될 수 있는 아릴은 펜타플루오로페닐 또는 페닐 환을 나타낼 수 있다. 또한, 임의 그룹에서 치환될 수 있다. 예를 들면, 치환된 아릴(C1-6)알킬은 알킬 그룹에서의 치환 뿐만 아니라 아릴 그룹에서의 치환을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 함유하며, 따라서 시스/트란스 이성체 및 기타 기하학적 이성체가 될 수 있다. 본 발명은 이러한 가능한 모든 이성체 및 이러한 이성체의 혼합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 부분입체이성체 및 광학 이성체가 될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 부분입체이성체 및 이들의 라세미체 혼합물, 이들의 사실상 순수한 분리된 에난티오머, 모든 가능한 기하학적 이성체 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다. 화학식 I은 특정 위치에서의 한정적인 입체화학을 고려하지 않고 나타낸 것이다. 본 발명은 화학식 I의 모든 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 또한, 입체이성체의 혼합물 및 분리된 특정 입체이성체도 포함된다. 이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 절차의 과정 중 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 라세미체화 또는 에피머화 반응을 사용중에, 이러한 절차의 생성물은 입체이성체의 혼합물일 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 무독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 본 발명의 화합물이 산성인 경우, 이의 상응하는 염은 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 무독성 염기로부터 간편하게 제조될 수 있다. 이러한 무기 염기로부터 유도된 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리(제이구리 및 제일구리), 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간(제이망간 및 제일망간), 칼륨, 나트륨, 아연 및 기타 염이 있다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로부터 유도된 염으로는 천연 아민 및 합성 치환된 아민과 같은 1급, 2급 및 3급 아민 및 사이클릭 아민 및 치환된 아민의 염이 있다. 염이 형성될 수 있는 기타 약제학적으로 허용되는 유기 무독성 염기로는, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸렌아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브롬, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 이온 교환 수지가 있다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 이의 상응하는 염은 무기 산 및 유기 산을 포함하는, 약제학적으로 허용되는 무독성 산으로부터 간편하게 제조될 수 있다. 이러한 산으로는, 예를 들면, 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 니트르산, 팜산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 있다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물(또는 약제학적으로 허용되는 이의 염), 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 기타 치료학적 성분 또는 보조제를 포함한다. 비록 소정의 경우에 가장 적합한 경로는 특정 숙주, 및 활성 성분이 투여되는 질환의 특성 및 중증도에 따라 좌우될 것이지만, 본 조성물은 경구, 직장내, 국소 및 비경구(피하, 근육내 및 정맥내를 포함함) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 이러한 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 간편하게 제공될 수 있으며, 제약 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조된다.
실제로는, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와의 친밀 혼합물내의 활성 성분으로서 배합시킬 수 있다. 이러한 담체는, 예를 들면, 경구 또는 비경구(정맥내 투여를 포함함)와 같은 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 광범위한 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물을 활성 성분의 소정의 양을 함유하는 캡슐제, 카쉐제(cachet) 또는 정제와 같은 경구 투여에 적합한 개별적인 단위로서 제공할 수 있다. 또한, 본 조성물을 산제, 과립제, 액제, 수성 액체 중의 현탁제, 비수성 액체, 수중유(oil-in-water) 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상술한 통상적인 투여 형태 이외에, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 조절되는 방출 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여할 수도 있다. 본 조성물은 임의의 제약 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 당해 활성 성분을 하나 이상의 필수적인 성분을 구성하는 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 통상적으로, 이러한 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 함께 균일하고 긴밀하게 혼합함으로써 제조된다. 그 다음, 생성물을 목적하는 제공에 따라 간편하게 성형할 수 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 하나 이상의 기타 치료학적 활성 화합물과 배합된 약제학적 조성물에 포함될 수도 있다.
사용되는 약제학적 담체는, 예를 들면, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토스, 테라 알바(terra alba), 슈크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산이 있다. 액체 담체의 예로는 설탕 시럽, 땅콩유, 올리브유 및 물이 있다. 기상 담체의 예로는 이산화탄소 및 질소가 있다.
경구 투여 형태용 조성물의 제조시, 임의의 간편한 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제 등을 현탁제, 엘릭서제 및 액제와 같은 경구 액체 제제를 형성시키는데 사용할 수 있으며, 전분, 설탕, 미세결정성 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 산제, 캡슐제 및 정제와 같은 경구 고체 제제를 형성시키는데 사용할 수 있다. 이들의 용이한 투여성 덕분에, 정제 및 캡슐제는 고체 약제학적 담체를 사용하는 바람직한 경구 투여 단위이다. 임의로, 정제를 표준 수성 기술 또는 비수성 기술에 의해 피복시킬 수 있다.
본 발명의 조성물을 함유하는 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분 또는 보조제와 함께 압축 또는 성형함으로써 제조할 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계내에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제에 의해 습윤시킨 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계내에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 각각의 정제는 바람직하게는 활성 성분을 약 1 내지 약 500mg 함유하며, 각각의 카쉐제 또는 캡슐제는 바람직하게는 활성 성분을 약 1 내지 약 500mg 함유한다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물을 수중의 활성 화합물의 액제 또는 현탁제로서 제조할 수 있다. 적합한 계면활성제는, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스와 같은 것을 포함할 수 있다. 또한, 분산제를 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중의 이들의 혼합물로 제조할 수 있다. 또한, 유해한 미생물의 성장을 억제하기 위해 보존제를 포함시킬 수 있다.
주사 용도에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 멸균 수용액 또는 분산액을 포함한다. 또한, 이러한 조성물은 이러한 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 임시 제제용 멸균 분말 형태일 수도 있다. 모든 경우에 있어서, 최종 주사가능한 형태는 반드시 멸균되어야만 하며, 용이한 주사성을 위한 효과적인 유체여야만 한다. 이러한 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건하에서 안정해야만 하며, 따라서 바람직하게는 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성유 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들면, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 분진 분말 등과 같은 국소 용도에 적합한 형태일 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 경피 장치에 사용하기에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 제형을 통상적인 가공 방법에 의해, 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 크림 또는 연고는 목적하는 점조도(consistency)를 갖는 크림 또는 연고를 제조하기 위해, 친수성 물질 및 물을 본 화합물 약 5 내지 약 10중량%와 함께 혼합함으로써 제조된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 담체가 고체인 직장내 투여에 적합한 형태일 수 있다. 혼합물이 단위 투여 좌제를 형성하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로 는 코코아 버터 및 기타 당해 기술분야에 통상적으로 사용되는 물질이 있다. 이러한 좌제는 우선 본 조성물을 연화되거나 용융된 담체(들)와 혼합한 다음, 냉각시키고, 주형내에서 성형함으로써 간편하게 제조할 수 있다.
상술한 담체 성분 이외에, 상술한 약제학적 제형은 희석제, 완충제, 향료, 결합제, 계면활성제, 증점제, 윤활제, 보존제(산화방지제를 포함함) 등과 같은 하나 이상의 추가 담체 성분을 적합하게 포함할 수 있다. 또한, 당해 제형이 목적하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 기타 보조제를 포함시킬 수도 있다. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 조성물은 분말 또는 액체 농축물 형태로 제조될 수 있다.
실험 프로토콜
NR1A/2B NMDA 수용체 활성화를 억제하는 선택된 화합물의 활성 측정(FLIPR 분석)
NR1A/2B 수용체 매개된 Ca2+ 유입으로서 측정되는 NR1A/2B NMDA 수용체 활성을 억제하는 선택된 화합물의 활성도를 다음 절차에 따라 분석한다.
NR1A/2B 수용체 감염된 L(tk) 세포를 96-웰 포맷에 플레이트당 3x106개의 세포로 평판 배양하고, 정상적인 성장 배지(Na 피루베이트를 포함하는 Dulbeccos MEM, 4500mg 글루코스, 펜/스트렙, 글루타민, 10% FCS 및 0.5mg/ml 제네티신) 내에서 하루 내지 이틀 동안 성장시킨다. 500μM 케타민의 존재하에 4nM 덱사메타손을 16 내지 24시간 동안 첨가함으로써 이러한 세포내에서의 NR1A/2B-발현을 유도한다. 수용체 유도 세포를 분석 완충액[20mM HEPES, 0.1% BSA, 2mM CaCl2 및 250μM 프로베네시드를 함유하는 Hanks 균형된 염 용액(HBSS-Mg++ 없음)]과 함께 랩시스템 셀워셔(Labsystem Cellwasher)를 사용하여 2회 세척한다. 각각의 96 웰 세포 플레이트의 세포에 Ca++ 감응성 염료 Flou-3[Molecular Probes, Inc.]을 0.5% FBS 및 0.04% 플루로닉 F-127(Molecular Probes, Inc.)을 함유하는 분석 완충액내에 4μM 농도로 빛을 차단하고 37℃에서 1시간 동안 첨가한다. 그 다음, 세포를 분석 완충액과 함께 셀워셔로 4회 세척하고, 100㎕ 완충액내에 정치시킨다. 용액 중의 시험 화합물을 FLIPR[형광 상 플레이트 판독기(Fluorometric Imaging Plate Reader)]에 의해 각각의 시험 웰내로 2분 전처리 동안 피펫팅한다. 당해 시간동안 형광 강도가 기록된다(488nm에서 여기 및 530nm에서의 발광). 그 다음, 글루타메이트/글리신 50㎕ 효능제 용액(최종 농도 1μM/1μM)을 FLIPR에 의해 이미 150㎕의 완충액(시험 화합물 또는 비히클을 함유하고 있음)을 함유하고 있는 각각의 웰에 첨가하고, 형광을 지속적으로 10분 동안 관찰한다. 최종점의 형광값을 비히클 단독 샘플에 대한 효능제 자극된 시그널 및 시험 화합물의 각각의 농도로 배양된 세포에 대한 효능제 자극된 시그널과 비교하는 IC50 값을 측정하는데 사용한다.
사람 NR1A/NR2B 수용체용 화합물의 겉보기 해리 상수(Ki)의 측정(결합 분석):
방사선 리간드 결합 분석을 실온에서 150mM NaCl을 함유하는 20mM Hepes 완충액(pH 7.4)내에서 96웰 미세적정 플레이트내에서 1.0ml의 최종 분석 용적을 사용하여 수행한다. 시험 화합물의 용액을 DMSO내에서 제조하고, DMSO에 의해 연속적으로 희석하여 3배의 농도 차이를 갖는 10개의 용액 각각 20㎕를 제조한다. 비특이적 결합(NSB)은 고온의 AMD-1(최종 농도 10μM)을 사용하며, 전체 결합(TB)은 DMSO(최종 농도 2%)를 사용한다. NR1A/NR2B 수용체(최종 농도 40pM)와 삼중 수소 처리된 AMD-2(최종 농도 1nM)의 용액을 시험 화합물에 첨가한다. 실온에서 3시간의 배양후, 샘플을 Packard GF/B 필터(0.05% PEI, 폴리에틸렌이닌 시그마 P-3143)를 통해 여과시키고, 세척 당 차가운 20mM Hepes 완충액 1ml로 10회 세척한다. 필터 플레이트를 진공 건조시킨 후, 팩커드 마이크로신트-20 40㎕를 첨가하고, 결합된 방사능을 팩커드 톱카운트(Packard TopCount)로 측정한다. 겉보기 해리 상수(Ki), 최대 억제율(%Imax), 최소 억제율(%Imin) 및 힐 슬로프(hill slope)(nH)를 결합된 CPM 데이타를 하기 수학식 1에 대입하는 비선형 최소 제곱에 의해 측정한다.
위의 수학식 1에서,
KD는 고온 포화에 의해 측정되는 바와 같은 수용체의 방사선 리간드의 겉보기 해리 상수이며,
SB는 TB 및 NSB의 차이로부터 측정된 특정하게 결합된 CPM이다.
AMD-1
AMD-2
화합물 AMD-1 및 AMD-2는 다음 반응식에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1에 따라, 염화수소를 메탄올 중의 적합하게 치환된 벤조니트릴(1)의 용액을 통해 실온에서 버블링시킨다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 생성된 잔사를 에테르로 연마하고, 여과하여 목적하는 이미데이트(2)를 수득한다. 이미데이트(2)를 주위 온도에서 메탄올에 용해시키고, 주위 온도에서 아민(3)으로 처리하고, 아르곤하에서 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 예비 HPLC에 의해 정제하거나 에테르로 연마하여 아미딘(Ia)을 수득한다.
반응식 2에 따라, 실온에서 아르곤하에, 아민(3a)을 에테르에 용해시키고, 에테르(1당량) 중의 1M 염화수소를 한번에 사용하여 처리한다. 생성된 침전물을 10분 동안 격렬하게 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거한다. 잔사를 톨루엔에 현탁시키고, 아르곤 하에 0℃로 냉각시키고, 2.0M 트리메틸알루미늄(1.05당량)을 적가 방식으로 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하여 중간체(6)(분리안됨)를 수득한다. 화합물(6)을 톨루엔 중의 니트릴(1) 용액에 첨가한다. 반응물을 밀봉 튜브내에서 교반하지 않고 18시간 동안 80℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각시키고, 실리카 겔 컬럼에 주입하고, 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 아미딘(4)을 수득한다.
[125I]AMD-1의 제조
삼중 수소 처리된 AMD-1을 다음 절차에 따라 제조한다: 트리에틸아민(4㎕)을 함유하는 디옥산(0.2ml) 중의 AMD-1, 하이드로클로라이드 염(5mg, 0.012mmol)의 혼합물을 헥사메틸디주석(5㎕), 촉매량의 팔라듐 촉매로 처리하고, 100℃에서 45분 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 유리 울 플러그를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일 10.7mg을 수득한다. 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 작은 실리카 컬럼을 통해 통과시키면서 메틸렌 클로라이드로 용출시키고, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시킨다. 트리메틸스타난을 함유하는 분획(10% 메탄올/메틸렌 클로라이드내에서 Rf 0.26)을 수집하고, 진공하에 농축시켜 맑은 무색 오일로서 트리메틸스타난 4.5mg을 수득한다. 본 물질을 추가로 HPLC(C18 에코노실, 10x250mm, 20분 선형 구배, 30% MeCN: 70% H2O(0.1% TFA) 내지 90% MeCN, 3ml/분, 254nm, 체류 시간 15분)로 정제하여 트리메틸스타난 3mg을 수득한다.
Na125I 쉽핑 바이얼[10mCi, Amersham]에 교반막대, 요오드 비드, 메탄올 50㎕를 장착하고, 실온에서 5분 동안 교반한다. 트리플루오로아세트산 5㎕를 함유하는 메탄올 50㎕ 중의 트리메틸스타난(0.1mg) 용액을 가하고 반응물을 5분 동안 교반한다. 반응물을 수산화암모늄 50㎕로 급냉시키고, HPLC(C18 비닥 단백질 및 펜티드 컬럼, 4.6x250mm, 20분 선형 구배, 30% MeCN: 70% H2O(0.1% TFA) 내지 90% MeCN, 1ml/분, 체류 시간 11분)에 의해 정제한다. 방사선활성 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공하에 농축시켜 272nm에서의 UV 흡광으로 측정된 898Ci/mmol의 특정 활성도를 갖는 989μCi의 [125I]AMD-1을 수득한다.
삼중 수소 처리된 AMD-2의 합성
삼중 수소 처리된 AMD-2를 다음 절차에 따라 제조한다: AMD-2(2mg, 0.008mmol)의 페놀을 디메틸포름아미드(0.6ml) 및 탄산칼륨(1.2mg)에 1시간 동안 용해시킨다. 높은 특정 활성도를 갖는 삼중 수소 처리된 메틸 요오다이드(톨루엔 1ml 중의 50mCi, 0.0006mmol, American Radiolabeled Chemicals)를 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 와트만(Whatman) PTFE 0.45㎛ 바늘이 없는 필터 장치를 사용하여 여과시켜 모든 불용성 탄산칼륨을 제거하고, 무수 에탄올(2ml, Pharmco)을 사용하여 세척하고, 합한 여액을 실온에서 회전 증발기를 사용하여 농축 건조시키고, 이에 의해 모든 미반응 삼중 수소 처리된 메틸 요오다이드를 제거한다. 잔사를 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 20/80 아세토니트릴/물 또는 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 100% 아세토니트릴의 구배 시스템을 사용하여 HPLC 크로마토그래피에 의해 Phenomenx Luna C8 semi-prep 컬럼(Luna 5 Micro C8(2), 250x10.0mm) 위에서 20분 동안 정제한다. 생성물의 전체 활성은 8mCi였다. 추가의 정제는 Waters C-18 Sep-pak 컬럼(Waters Sep-Pak PLUS C18)에서 수행하고, 물로 용출시키고, 무수 에탄올로 용출시킨다. 생성물을 최종 분석에 전달하기 전에, 무수 에탄올(10ml)을 사용하여 희석시킨다.
본 발명의 화합물은 FLIPR 및 결합 분석에서 50μM 미만의 IC50을 나타내고 있다. FLIPR 및 결합 분석에서는 5μM 미만의 IC50이 유리하다. FLIPR 및 결합 분석에서 1μM 미만의 IC50이 보다 유리하다. FLIPR 및 결합 분석에서 0.1μM 미만의 IC50이 보다 더욱 유리하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 NMDA NR2B 길항제로서 생물학적 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물을 유효량 투여함으로써 NMDA NR2B 수용체의 억제를 통해 개선가능한 통증, 편두통, 우울증, 불안, 정신분열증, 파킨슨병 또는 발작 질환의 치료이다.
따라서, 통증은 본 발명의 화합물을 체중 1kg당 0.1mg, 1mg, 5mg, 10mg 또는 25mg으로 하루 1회 또는 2회 투여함으로써 치료될 수 있다.
편두통은 본 발명의 화합물을 체중 1kg당 0.1mg, 1mg, 5mg, 10mg 또는 25mg으로 하루 1회 또는 2회 투여함으로써 치료될 수 있다.
우울증은 본 발명의 화합물을 체중 1kg당 0.1mg, 1mg, 5mg, 10mg 또는 25mg으로 하루 1회 또는 2회 투여함으로써 치료될 수 있다.
불안은 본 발명의 화합물을 체중 1kg당 0.1mg, 1mg, 5mg, 10mg 또는 25mg으로 하루 1회 또는 2회 투여함으로써 치료될 수 있다.
정신분열증은 본 발명의 화합물을 체중 1kg당 0.1mg, 1mg, 5mg, 10mg 또는 25mg으로 하루 1회 또는 2회 투여함으로써 치료될 수 있다.
파킨슨병은 본 발명의 화합물을 체중 1kg당 0.1mg, 1mg, 5mg, 10mg 또는 25mg으로 하루 1회 또는 2회 투여함으로써 치료될 수 있다.
발작은 본 발명의 화합물을 체중 1kg당 0.1mg, 1mg, 5mg, 10mg 또는 25mg으로 하루 1회 또는 2회 투여함으로써 치료될 수 있다.
본원에 사용된 약어는 달리 언급하지 않는 한 다음과 같다.
BH3
*THF : 테트라하이드로푸란/보란 착물
BINAP : 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BOC : 3급-부톡시카보닐
BOC2O : 3급-부톡시카보닐 무수물
CBZ : 카보베닐옥시
CBZ-Cl : 카보벤질 클로라이드
DCM : 디클로로메탄
DIPEA : 디이소프로필에틸아민
DMAP : 4-디메틸아미노피리딘
DMF : N,N-디메틸포름아미드
DMF-DMA : 디메틸포름아미드-디메틸아세탈
DMSO : 디메틸설폭사이드
EDC : 3-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
h : 시간
HOAt : 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt : 하이드록시벤즈옥사졸
IPA : 이소프로판올
mCPBA : 메타 클로로퍼벤조산
min : 분
MeCN : 아세토니트릴
NMR : 핵자기공명
r.t., RT 또는 rt : 실온
sat. : 포화된
TEA : 트리에틸아민
TFA : 트리플루오로아세트산
THF : 테트라하이드로푸란
본 발명을 보다 완벽히 예시하기 위해 다음 실시예를 제공하였지만, 실시예에 의해 청구항의 범주가 어떤 방식으로 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명의 화합물은 다음의 절차에 의해 제조될 수 있다.
중간체:
중간체 1a:
카본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 4-메틸-벤질 에스테르
MeCN 30ml 및 DCM 30ml중의 디석신이미딜 카보네이트(5.03g, 19.65mmol)를 4-메틸벤질 알콜(2.4g, 19.6mmol)로 처리하고, DMAP(1.20g, 9.82mmol)로 처리하였다. 생성된 탁한 반응 혼합물을 2분에 걸쳐서 맑게 하고, 실온에서 밤새 교반한 다음, 물 100ml에 붓고 분배시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 이렇게 수득된 고체를 에테르 약 25ml로 교반하고, 여과하고, 소량의 에테르로 세척하고, 건조시켜 카본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 4-메틸-벤질 에스테르를 백색의 고체로 수득하였다[참조: Chem. Pharm. Bull., 38(1): 110-115(1990)].
다음 화합물을 중간체 1a를 위한 상기 절차와 유사한 방식으로 제조하였다:
중간체 1b: 카본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 4-클로로-벤질 에스테르
중간체 1c: 카본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 4-플루오로-벤질 에스테르
중간체 1d: 카본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 4-에틸-벤질 에스테르
중간체 1e: 카본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 4-이소프로필-벤질 에스테르
중간체 1a 내지 1e에 상술한 카본산 유도체를 사용하여, 실시예 13의 단계 1에 기재된 절차에 따라 다음 중간체 2a 내지 2e를 수득하였다.
중간체 2a: 4-메틸벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
중간체 2b: 4-클로로벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실세이트
중간체 2c: 4-플루오로벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
중간체 2d: 4-에틸벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
중간체 2e: 4-이소프로필벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1:
벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-피페리딘카복실레이트:
단계 1: 벤질 4-[(4-피리디닐아미노)카보닐]-1-피페리딘카복실레이트
DMF(5ml)에 1-[(벤질옥시)카보닐]-4-피페리딘카복실산[참조: P. E. Maligres et al., Tetrahedron, 53: 10983(1997)](1.00g, 3.80mmol), 4-아미노피리딘(572mg, 6.08mmol), EDC(801mg, 4.18mmol) 및 HOAt(569mg, 4.18mmol)를 합하고, N2하에 4시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 포화 NaHCO3 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하였다. 합한 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 벤질 4-[(4-피리디닐아미노)카보닐]-1-피페리딘카복실레이트 1.16g을 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
단계 1에서 기재한 바와 같이 제조된 아미드(17.82g, 52.50mmol)를 THF(50ml)에 용해시키고, BH3-THF(200mmol, 200ml, THF 중 1M)로 10분에 걸쳐 처리하고, 실온에서 3시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 2N HCl을 서서히 첨가하여 급냉시키고, 15시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 1M NaOH로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과 및 농축시켜, 백색 발포체를 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피(99:1:0.1 내지 90:10:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)에 의해 정제하여 벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트 11.53g을 점성 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(HCl 염 400MHz, CD3OD): δ 8.90(brs, 1H, Pyr-H), 7.97(brs, 1H, Pyr-H), 7.35-7.28(m, 5H, Ar-H), 6.88(brs, 2H, Pyr-H), 5.11(s, 2H, CH2-Ar), 4.18(brd, J=11.70Hz, 2H, CHH), 3.25(d, J=6.77Hz, 2H, CH2-N), 2.86(brs, 2H, CHH), 1.90-1.77(m, 3H, CHH, CH), 1.29-1.16(dq, J=12.36Hz, 4.16Hz, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 326.47.
실시예 2:
4-[(3-메틸피리딘-4-일아미노)메틸]피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르:
표제 화합물을, 4-아미노피리딘을 4-아미노-3-메틸피리딘으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다[참조: Malinowski et al., J. Prakt. Chem.,330: 154-158(1988)].
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 7.74(d, J=5.85Hz, 1H, Pyr-H), 7.66(brs, 1H, Pyr-H), 7.36-7.29(m, 5H, Ar-H), 6.77(brs, 1H, Pyr-H), 5.11(s, 2H, CH2-Ar), 4.19(brd, J=13.81Hz, 3H), 3.31-3.20(m, 2H, CH2-N+CH3OH), 2.84(brs, 2H, CHH), 2.22(brs, 2H, CHH), 1.98-1.85(m, 1H, CH), 1.82(brd, J=12.89Hz, 2H, CHH), 1.22-1.14(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 340.27.
실시예 3:
벤질 4-{[(2-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 4-아미노피리딘을 2-아미노피리딘으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 10.00(brs, 1H, NH), 7.82-7.75(m, 2H, Pyr-H, Pyr-H), 7.38-7.30(m, 5H, Ar-H), 6.76-6.70(m, 2H, Pyr-H, Pyr-H), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.24(brs, 2H, CHH), 3.16(brs, 2H, CH2-N), 2.84(brs, 2H, CHH), 2.01-1.80(m, 3H, CH, CHH+H2O), 1.26-1.18(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 326.28.
실시예 4:
벤질 4-{[(3-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 4-아미노피리딘을 3-아미노피리딘으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR(500MHz, CD3OD): δ 8.01(d, J=2.93Hz, 1H, Pyr-H), 7.95(dd, J=4.63Hz, 1.46Hz, 1H, Pyr-H), 7.37-7.30(m, 5H, Ar-H), 7.08(dd, J=8.30Hz, 4.59Hz, 1H, Pyr-H), 6.86-6.84(m, 1H, Pyr-H), 5.13(s, 2H, CH2-Ar), 4.25(brs, 2H, CHH), 3.80(brt, J=5.86Hz, 1H, NH), 3.04(t, J=6.33Hz, 2H, CH2-N), 2.78(brs, 2H, CHH), 1.78(brs, 3H, CH, CHH+H2O), 1.27-1.13(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 326.31.
실시예 5:
벤질 4-{[(4-메틸-2-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 4-아미노피리딘을 2-아미노-4-메틸피리딘[Fluka Co.]으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
M.S.(M+1): 340.40.
실시예 6:
벤질 4-{[(4-에틸-2-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 4-아미노피리딘을 2-아미노-4-에틸피리딘[Maybridge Chemicals]으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
M.S.(M+1): 354.41.
실시예 7:
벤질 4-[(3-이속사졸릴아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 4-아미노피리딘을 3-아미노이속사졸[Sigma-Aldrich Co.]로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
M.S.(M+1): 316.29.
실시예 8:
벤질 4-[(1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 4-아미노피리딘을 2-아미노-1,3,4-티아디아졸로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
M.S.(M+1): 333.35.
실시예 9:
벤질 4-{[(5-메틸-2-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 4-아미노피리딘을 2-아미노-5-메틸피리딘으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
M.S.(M+1): 340.40.
실시예 10:
벤질 4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 4-아미노피리딘을 2-아미노-이미다졸 헤미설페이트로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조하여 EDC 커플링 생성물을 수득하였다. 본 생성물을 DMF-DMA내에서 90분 동안 환류시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 생성된 적색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 정제된 생성물 50mg(mmol)을 실시예 1의 단계 2에 기재된 바와 같이 보란과 반응시켜 벤질 4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트 26mg을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.36-7.27(m, 5H, Ar-H), 6.65(d, J=1.55Hz, 1H, 이미다졸-H), 6.49(d, J=1.56Hz, 1H, 이미다졸-H), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.19(brs, 2H, CHH), 3.58(brs, 1H, NH), 3.34(s, 3H, CH3), 3.23(m, 2H, CH2-N), 2.79(brs, 2H, CHH), 1.85-1.70(m, 3H, CHH, CH), 1.23-1.13(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 329.27.
실시예 11:
4-(퀴놀린-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을, 4-아미노피리딘을 4-아미노퀴놀린으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
M.S.(M+1): 376.39.
실시예 12:
벤질 4-{[(1-옥시도-4-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
단계 1: 벤질 4-{[(1-옥시도-4-피리디닐)아미노]카보닐}-1-피페리딘카복실레이트
벤질 4-[(4-피리디닐아미노)카보닐]-1-피페리딘카복실레이트(실시예 1의 단계 1)(615mg, 1.81mmol)를 CH2Cl2에 용해시키고, mCPBA(3.12g, 18.10mmol)로 처리하고, 18시간 동안 숙성시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 벤질 4-{[(1-옥시도-4-피리디닐)아미노]카보닐}-1-피페리딘카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 10.72(s, 1H, NH), 8.03(d, J=7.50Hz, 2H, Pyr-H), 7.80(d, J=7.50Hz, 2H, Pyr-H), 7.38-7.28(m, 5H, Ar-H), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.18(brd, J=13.25Hz, 2H, CHH), 2.81(brs, 2H, CHH), 2.57-2.45(m, 1H, CH), 1.86-1.68(m, 4H, CHH, CHH).
M.S.(M+1): 356.28.
단계 2: 벤질 4-{[(1-옥시도-4-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
벤질 4-{[(1-옥시도-4-피리디닐)아미노]카보닐}-1-피페리딘카복실레이트(62mg, 0.17mmol)를 실시예 1의 단계 2에 기재된 바와 같이 보란으로 환원시켜 벤질 4-{[(1-옥시도-4-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.99(d, J=7.31Hz, 2H, Pyr-H), 7.88(brs, 1H, NH), 7.38-7.30(m, 5H, Ar-H), 6.66(brs, 2H, Pyr-H), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.22(brs, 2H, CHH), 3.09(brs, 2H, CH2-N), 2.77(brs, 2H, CHH), 1.87-1.71(m, 3H, CHH, CH), 1.26-1.11(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 342.33.
실시예 13:
벤질 4-[(9H-푸린-6-일아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
단계 1: 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(600ml) 중 4-아미노메틸피페리딘(40g, 350mmol) 및 벤즈알데하이드(37.3ml, 368mmol)를 딘 스타크(Dean Stark) 조건하에 2시간 동안 가열환류하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 500ml를 첨가하였다. 생성된 용액을 5℃로 냉각시키고, N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(91.7g, 368mmol)로 처리하였다. 10분 후에, 냉각 욕을 제거하고, 생성된 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 THF 400ml 및 2M HCl 400ml와 함께 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 유기물을 제거하고, 에테르로 추출한다(3x300ml). 수성상을 50% NaOH로 pH 14로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 오일로서 수득하였다.
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ 7.4-7.2(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.20(brs, 2H), 2.77(brs, 2H), 2.58(d, J=6.6Hz, 2H), 1.9-1.7(m, 2H), 1.0-1.5(m, 5H).
단계 2: 벤질 4-[(9H-푸린-6-일아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
DMF(5ml)에 벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트(1.20g, 4.83mmol) 및 6-클로로푸린(448mg, 2.49mmol)을 합하고, TEA를 사용하여 단일 부분으로 처리하고, N2하에 100℃에서 18시간 동안 숙성시켰다. 생성된 반응물을 포화 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피(20g, 32-60㎛ 실리카, 99:1:0.1 내지 90:10:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 벤질 4-[(9H-푸린-6-일아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.42(s, 1H, 푸린-H), 7.97(s, 1H, 푸린-H), 7.36-7.29(m, 5H, Ar-H), 6.21(brs, 1H), 5.13(s, 2H, CH2-Ar), 4.22(brs, 2H, CHH), 3.43(brs, 2H, CH2-N), 2.80(brs, 2H, CHH), 1.95-1.79(m, 3H, CHH, CH), 1.34-1.21(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 367.31.
실시예 14:
4-메틸벤질 4-[(4-피리미디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
단계 1: 4-[(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르
4-[(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르를, 6-클로로푸린을 4-클로로-2-메틸티오피리미딘으로 대체하고, 벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트를 4-메틸벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트로 대신하는 것을 제외하고는 실시예 13의 단계 2에 따라 제조하였다.
M.S.(M+1): 387.
단계 2: 4-메틸벤질 4-[(4-피리미디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
4-[(2-메틸설파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르(550mg, 1.42mmol)를 EtOH(15ml)에 용해시키고, 라니 니켈(834mg, 14.20mmol)로 실온에서 3시간 동안 처리하고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 14의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.53(s, 1H, Pyr-H), 8.13(brd, J=4.48Hz, 1H, Pyr-H), 7.24(d, J=7.86Hz, 2H, Ar-H), 7.16(d, J=7.68Hz, 2H, Ar-H), 6.31(dd, J=6.00Hz, 1.20Hz, 1H, Pyr-H), 5.57(s, 1H, NH), 5.08(s, 2H, CH2-Ar), 4.20(brs, 2H, CHH), 3.23(brs, 2H, CH2-N), 2.75(brs, 2H, CHH), 2.34(s, 3H, CH3), 1.82-1.65(m, 3H, CHH, CH), 1.23-1.09(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 341.35.
실시예 15:
벤질 4-[(4-피리미디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 4-메틸벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트를 벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 14에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.53(s, 1H, Pyr-H), 8.13(brd, J=4.85Hz, 1H, Pyr-H), 7.38-7.28(m, 5H, Ar-H), 6.32(d, J=6.03Hz, 1H, Pyr-H), 5.51(brs, 1H, NH), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.21(brs, 2H, CHH), 3.24(brs, 2H, CH2-N), 2.77(brs, 2H, CHH), 1.85-1.70(m, 3H, CHH, CH), 1.27-1.10(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 327.29.
실시예 16:
벤질 4-[(2-피리미디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 출발 물질로서 벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트(6.50g, 26.19mmol) 및 2-클로로피리미딘(990mg, 8.64mmol)을 용매 없이 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하여 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.26(d, J=4.85Hz, 1H, Pyr-H), 7.36-7.29(m, 5H, Ar-H), 6.52(t, J=4.85Hz, 1H, Pyr-H), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.21(brs, 2H, CHH), 3.30(t, J=6.26Hz, 2H, CH2-N), 2.78(brs, 2H, CHH), 1.76-1.62(m, 3H, CHH, CH), 1.28-1.12(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 327.33.
실시예 17:
4-메틸벤질 4-[(2-피리미디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 출발 물질로서 4-메틸벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트(300mg, 1.14mmol), 2-클로로피리미딘(131mg, 1.14mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하여 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.26(d, J=4.76, 2H, Pyr-H), 7.26(d, J=8.96Hz, 2H, Ar-H), 7.17(d, J=8.96Hz, 2H, Ar-H), 6.31(dd, J=4.85Hz, 1H, Pyr-H), 5.28(s, 1H, NH), 5.08(s, 2H, CH2-Ar), 4.19(brs, 2H, CHH), 3.32(d, J=6.36Hz, 2H, CH2-N), 2.76(brs, 2H, CHH), 2.35(s, 3H, CH3), 1.82-1.60(m, 3H, CHH, CH) 1.25-1.13(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 341.37.
실시예 18:
벤질 4-{[(5-메틸-2-피리미디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 출발 물질로서 벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트(298mg, 1.20mmol), 2-클로로-5-메틸피리미딘(실시예 144의 단계 1)(51mg, 0.40mmol)을 사용하고, 용매를 사용하지 않는다는 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하여 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.10(s, 2H, Pyr-H), 7.36-7.28(m, 5H, Ar-H), 5.47(bt, J=4.98Hz, 1H, NH), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.19(brs, 2H, CHH), 3.32(d, J=6.22Hz, 2H, CH2-N), 2.76(brs, 2H, CHH), 2.10(s, 3H, CH3), 1.82-1.63(m, 3H, CHH, CH), 1.25-1.12(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 341.40.
실시예 19:
4-메틸벤질 4-({[2-(메틸설파닐)-4-피리미디닐]아미노}메틸)-1-피페리딘카복실레이 트
표제 화합물을, 출발 물질로서 4-메틸벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트(600mg, 2.29mmol) 및 4-클로로-2-메틸티오피리미딘(386mg, 2.40mmol)을 사용하여 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하여 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.99(bs, 1H, Pyr-H), 7.25(d, J=8.69Hz, 2H, Ar-H), 7.17(d, J=8.95Hz, 2H, Ar-H), 6.00(d, J=5.94Hz, 1H, Pyr-H), 5.08(s, 2H, CH2-Ar), 4.97(bs, 1H, NH), 4.21(brs, 2H, CHH), 3.24(brs, 2H, CH2-N), 2.75(brs, 2H, CHH), 2.48(s, 3H, CH3), 2.35(s, 3H, CH3), 1.82-1.65(m, 3H, CHH, CH), 1.27-1.12(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 387.34.
실시예 20:
벤질 4-{[(6-클로로-4-피리미디닐)아미노]메틸-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을, 출발 물질로서 6-클로로푸린 대신 4,6-디클로로피리미딘(1.26g, 8.45mmol)을 사용하고, DMF 10ml 중 TEA(2.80ml, 20.13mmol)를 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하여 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.32(s, 1H, Pyr-H), 7.37-7.28(m, 5H, Ar-H), 6.35(s, 1H, Pyr-H), 5.72(s, 1H, NH), 5.13(s, 2H, CH2-Ar), 4.22(brs, 2H, CHH), 3.23(brs, 2H, CH2-N), 2.78(brs, 2H, CHH), 1.85-1.66(m, 3H, CHH, CH), 1.27-1.10(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 361.32.
실시예 21:
벤질 4-{[(2-아미노-9H-푸린-6-일)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을 출발 물질로서 벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트(300mg, 1.21mmol) 및 4-아미노-6-클로로푸린(68mg, 0.40mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하였다. 본 절차에 의해 표제 화합물이 황색 오일로서 수득되었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.60(s, 1H, 푸린-H), 7.38-7.28(m, 5H, Ar-H), 6.01(vbs, 1H, NH), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.86(vbs, 2H, NH2), 4.19(brs, 2H, CHH), 3.48(brs, 2H, CH2-N), 2.77(brs, 2H, CHH), 1.88-1.70(m, 3H, CHH, CH), 1.30-1.13(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 382.31.
실시예 22:
벤질 4-{[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을 출발 물질로서 벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트(1.08g, 4.34mmol), 3,6-디클로로피리디아진(636mg, 4.34mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 13에 기재된 바와 같이 제조하여 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.38-7.28(m, 6H, Pyr-H, Ar-H), 7.15(d, J=9.24Hz, 1H, Pyr-H), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.89(bs, 1H, NH), 4.22(brs, 2H, CHH), 3.32(brs, 2H, CH2-N), 2.78(brs, 2H, CHH), 1.96-1.82(m, 1H, CHH), 1.77(brd, J=12.34Hz, 2H, CHH), 1.27-1.12(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 361.27.
실시예 23:
벤질 4-[(3-피리다지닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
벤질 4-{[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트(실시예 22)(400mg, 1.11mmol)를 무수 에탄올에 용해시켰다. 라니 니켈(65mg, 1.11mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 1atm 수소하에 18시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과시키고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성된 맑은 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.54(dd, J=4.48Hz, 1.28Hz, 1H, Pyr-H), 7.38-7.29(m, 5H, Ar-H), 7.14(dd, J=9.05Hz, 4.48Hz, 1H, Pyr-H), 6.61(dd, J=8.96Hz, 1.28Hz, 1H, Pyr-H), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.83(bs, 1H, NH), 4.22(brs, 2H, CHH), 3.33(brs, 2H, CH2-N), 2.78(brs, 2H, CHH), 1.96-1.71(m, 3H, CHH, CH), 1.27-1.12(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 327.25.
실시예 24:
벤질 4-{[(6-하이드록시-3-피리다지닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
벤질 4-{[(6-클로로-3-피리다지닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트(실시예 22)(37mg, 0.10mmol)를 나트륨 아세테이트(82mg, 1.00mmol)와 함께 아세트산(5ml)에 용해시키고, 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 잔사를 포화 NaHCO3 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과 농축시켜 표제 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 10.78(brs, 1H, OH), 7.38-7.29(m, 5H, Ar-H), 6.83(d, J=10.01Hz, 1H, Pyr-H), 6.78(d, J=9.77Hz, 1H, Pyr-H), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.20(brs, 3H, CHH, NH), 3.11(brs, 2H, CH2-N), 2.78(brs, 2H, CHH), 1.87-1.65(m, 3H, CHH, CH), 1.23-1.13(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 343.34.
실시예 25:
4-(피라진-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
벤질 4-포르밀-1-피페리딘카복실레이트[참조: P. E. Maligres, Tetrahedron, 53(32): 10983-10992(1997)](100mg, 0.40mmol) 및 아미노피라진(46mg, 0.48mmol)을 N2하에 톨루엔에 용해시키고, 딘 스타크 조건하에서 18시간 동안 가열 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 에탄올에 용해시키고, 작은 부분으로 고체 NaBH4(76mg, 2.00mmol)로 처리하였다. 그 다음, 반응물을 20℃에서 1시간 동안 숙성시키고, 2N HCl로 급냉시켰다. 반응물을 1M NaOH로 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출(2회)하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과 농축시켰다. 생성된 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.08(d, J=1.01Hz, 1H, Pyr-H), 7.95(dd, J=3.29Hz, 1.37Hz, 1H, Pyr-H), 7.71(d, J=3.29Hz, 1H, Pyr-H), 7.35-7.28(m, 5H, Ar-H), 5.10(s, 2H, CH2-Ar), 4.18-4.14(m, 2H, CHH), 3.27(d, J=2.14Hz, 2H, CH2-N), 2.83(brs, 2H, CHH), 1.88-1.65(m, 3H, CHH, CH), 1.23-1.09(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 327.26.
실시예 26:
벤질 4-[(1,3-티아졸-2-일아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
표제 화합물을 출발 물질로서 벤질 4-포르밀-1-피페리딘카복실레이트(300mg, 1.21mmol) 및 2-아미노-1,3-티아졸(133mg, 1.33mmol)을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 25에 기재된 바와 같이 제조하여 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.38-7.28(m, 5H, Ar-H), 7.07(d, J=3.66Hz, 1H, 티아졸-H), 6.45(d, J=3.66Hz, 1H, 티아졸-H), 6.39(brs, 1H, NH), 5.12(s, 2H, CH2-Ar), 4.20(brs, 2H, CHH), 3.15(d, J=6.58Hz, 2H, CH2-N), 2.77(brs, 2H, CHH), 1.89-1.71(m, 3H, CHH, CH), 1.26-1.10(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 332.32.
실시예 27:
4-메틸벤질 4-{[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
단계 1: 벤질 4-{[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]카보닐}-1-피페리딘카복실레이트
1-[(벤질옥시)카보닐]-4-피페리딘카복실산(5.00g, 18.99mmol), 2-아미노-3-메틸피리딘(2.16g, 19.94mmol), EDC(4.37g, 22.79mmol) 및 HOAt(2.71g, 19.94mmol) 및 DMF(3ml)를 출발 물질로서 사용한다는 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 같이 벤질 4-{[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]카보닐}-1-피페리딘카복실레이트를 제조하였다. 벤질 4-{[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]카보닐}-1-피페리딘카복실레이트를 회백색 고체로서 분리하고, 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 피페리딘-4-카복실산 (3-메틸-피리딘-2-일)-아미드
단계 1로부터의 벤질 4-{[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]카보닐}-1-피페리딘카복실레이트(5.45g, 15.42mmol)를 무수 에탄올(250ml)에 현탁시키고, 탄소 위의 10% 팔라듐(1.50g)으로 처리하고, 수소 1atm하에 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 피페리딘-4-카복실산 (3-메틸-피리딘-2-일)-아미드를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 4-(3-메틸-피리딘-2-일카바모일)-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르
단계 2로부터의 피페리딘-4-카복실산 (3-메틸-피리딘-2-일)-아미드(100mg, 0.46mmol) 및 N-[4-(메틸벤질옥시)-카보닐옥시]석신이미드(127mg, 0.48mmol)를 실온에서 DMF에서 합하고, 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 생성된 반응 혼합물을 역상 예비 HPLC로 정제하여 4-(3-메틸-피리딘-2-일카바모일)-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르를 맑은 오일로서 수득하였다.
단계 4: 4-[(3-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르
단계 3으로부터의 4-(3-메틸-피리딘-2-일카바모일)-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르(65mg, 0.18mmol)를 1M BH3-THF(1.80mmol, 1.80ml, THF 중 1M)를 사용하여 10분에 걸쳐 처리하고, 실온에서 4시간 동안 숙성시켰다. 2N HCl을 서서히 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출(2회)하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과 및 농축시켜 백색 발포체를 수득하고 실리카 겔 크로마토그래피(99:10:1 내지 95:5:0.5 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)로 정제하여 실시예 27의 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.00(d, J=2.47Hz, 1H, Pyr-H), 7.26-7.15(m, 6H, Pyr-H, Ar-H), 6.88(dd, J=7.03Hz, 5.12Hz, 1H, Pyr-H), 5.08(s, 2H, CH2-Ar), 4.18(brs, 2H, CHH), 3.39(brs, 2H, CH2-N), 2.78(brs, 2H, CHH), 2.35(s, 3H, CH3), 2.07(s, 3H, CH3), 1.90-1.60(m, 3H, CHH, CH), 1.30-1.10(m, 4.16Hz, 2H, CHH).
M.S.(M+1H): 354.41.
실시예 28:
4-플루오로벤질 4-{[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
실시예 27의 단계 3에서, N-[4-(메틸벤질옥시)-카보닐옥시]석신이미드 대신 N-[4-(플루오로벤질옥시)-카보닐옥시]석신이미드(805mg, 3.01mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 2의 피페리딘 화합물(600mg, 2.74mmol)을 실시예 27의 단계 3 및 단계 4에 따라 처리하여 4-플루오로벤질 4-{[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.99(d, J=4.29Hz, 1H, Pyr-H), 7.34-7.31(m, 2H, Ar-H), 7.20-7.18(m, 1H, Pyr-H), 7.05-7.00(m, 1H, Pyr-H), 6.50(dd, J=7.13Hz, 5.12Hz, 2H, Ar-H), 5.08(s, 2H, CH2-Ar), 4.22(brs, 3H, CHH, NH), 3.38(brs, 2H, CH2-N), 2.77(brs, 2H, CHH), 2.06(s, 3H, CH3), 1.84-1.77(m, 3H, CHH, CH), 1.26-1.12(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 358.35.
실시예 29:
4-클로로벤질 4-{[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트
실시예 27의 단계 3에서 N-[4-(메틸벤질옥시)-카보닐옥시]석신이미드 대신에 N-[4-(클로로벤질옥시)카보닐옥시]석신이미드(855mg, 3.01mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 27의 단계 2의 피페리딘 화합물(600mg, 2.74mmol)을 단계 3 및 단계 4에 따라 처리하여, 4-클로로벤질 4-{[(3-메틸-2-피리디닐)아미노]메틸}-1-피페리딘카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.99(dd, J=4.90Hz, 1.23Hz, 1H, Pyr-H), 7.32-7.27(m, 4H, Ar-H), 7.20-7.18(m, 1H, Pyr-H), 6.50(dd, J=7.18Hz, 5.08Hz, 1H, Pyr-H), 5.08(s, 2H, CH2-Ar), 4.20(brs, 3H, CHH, CH), 3.38(brs, 2H, CH2-N), 2.78(brs, 2H, CHH), 2.06(s, 3H, CH3), 1.90-1.72(m, 3H, CHH, CH), 1.26-1.12(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 374.31.
실시예 30:
3-플루오로벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
단계 1: N-(4-피페리디닐메틸)-4-피리딘아민
벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트(실시예 1)(7g, 21mmol)를 탄소 위의 10% 팔라듐(700mg)과 함께 무수 에탄올(150ml)에 용해시키고, 1atm 수소하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜 N-(4-피페리디닐메틸)-4-피리딘아민을 맑은 오일로서 수득하고 추가 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 3-플루오로벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
3-플루오로벤질 알콜(30mg, 0.24mmol)을 트리포스겐(24mg, 0.08mmol) 및 N-(4-피페리디닐메틸)-4-피리딘아민(50mg, 0.26mmol)을 사용하여 처리하고, 40℃에서 45분 동안 숙성시켰다. 생성된 반응 용액을 0.5M NaOH 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기물을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 여과 및 농축시켰다. 생성된 오일을 예비 HPLC에 의해 정제하여 실시예 30의 TFA 염을 황색 오일로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 344.36.
다음 실시예 32 내지 36의 화합물을 3-플루오로벤질 알콜을 적합한 알콜로 대체한다는 점을 제외하고는 실시예 30에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 31:
2-메틸벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
M.S.(M+1): 340.38.
실시예 32:
3-메틸벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
M.S.(M+1): 340.39.
실시예 33:
4-메틸벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
M.S.(M+1): 340.29.
실시예 34:
2-메톡시벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
M.S.(M+1): 356.37.
실시예 35:
3-메톡시벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
M.S.(M+1): 356.37.
실시예 36:
4-메톡시벤질 4-[(4-피리디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
M.S.(M+1): 356.36.
실시예 37:
4-플루오로벤질 4-[(2-피리미디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
벤질 4-[(2-피리미디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트(실시예 16)를 실시예 30의 단계 1에 기재된 바와 같이 수소화시켰다. 실시예 27의 단계 3에 기재된 바와 같이 N-[4-(플루오로벤질옥시)-카보닐옥시]석신이미드를 사용하여 처리하여, 4-플루오로벤질 4-[(2-피리미디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.26(d, J=4.89Hz, 2H, Pyr-H), 7.35-7.27(m, 2H, Ar-H), 7.05-7.01(m, 2H, Ar-H), 6.53(t, J=4.76Hz, 1H, Pyr-H), 5.45(brt, J=5.73Hz, 1H, NH), 5.08(s, 2H, CH2-Ar), 4.20(brd, J=27.6Hz, 2H, CHH), 3.32(t, J=6.22Hz, 2H, CH2-N), 2.77(brs, 2H, CHH), 1.83-1.75(m, 3H, CHH, CH), 1.26-1.15(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 345.35.
실시예 38:
4-클로로벤질 4-[(2-피리미디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
N-[4-(플루오로벤질옥시)-카보닐옥시]석신이미드를 N-[4-(클로로벤질옥시)카보닐옥시]석신이미드로 대체한다는 점을 제외하고는 실시예 37에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.25(d, J=4.75Hz, 2H, Pyr-H), 7.33-7.27(m, 4H, Ar-H), 6.51(t, J=4.84Hz, 1H, Pyr-H), 5.77(bs, 1H, NH), 5.08(s, 2H, CH2-Ar), 4.18(brs, 2H, CHH), 3.32(brt, J=6.12Hz, 2H, CH2-N), 2.77(brs, 2H, CHH), 1.84-1.75(m, 3H, CHH, CH), 1.26-1.12(m, 2H, CHH).
M.S.(M+1): 361.32.
실시예 39:
(시스)-3-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 1-벤질-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올
수소화붕소나트륨(40g)을 메탄올(500ml) 중 에틸 N-벤질-3-옥소피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드(23.6g, 90mmol)의 교반 용액에 2시간에 걸쳐서 나누어 첨가하였다. 물(300ml)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 유기물을 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배시키고(3회), 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 1-벤질-4-하이드록시메틸피페리딘-3-올 생성물을 시스/트란스 혼합물로 수득하였다. 이는 다음 단계에 추가의 정제없이 사용된다.
M.S.(M+1): 222.
단계 2: 3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
메탄올(450ml) 중 단계 1의 1-벤질-4-하이드록시메틸-피페리딘-3-올(13.5g)의 용액을 50psi에서 목탄 위의 20% 수산화팔라듐(10g)에 대하여 3개의 배치로 48시간 동안 수소화시켰다. 합한 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 물(100ml) 및 디옥산(100ml)에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트(7.8ml)를 서서히 첨가하는데, 이 때 1M NaOH를 첨가하여 pH를 10 내지 11로 유지시켰다. 30분 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 디옥산을 제거하고, 잔사를 EtOAc로 추출(3회)하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 생성물의 시스/트란스 혼합물을 수득하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(80% EtOAc 헥산 내지 5% MeOH EtOAc)에 의해 정제하여 상위 Rf 시스 이성체(주생성물) 및 하위 Rf 트란스 이성체(부생성물)을 수득하였다.
M.S(M+1): 226.
단계 3: (시스)-3-하이드록시-4-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
클로로포름(200ml) 중 단계 2의 (시스)-3-하이드록시-4-하이드록시메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(7.65g)의 용액을 피리딘(2.6ml) 및 4-톨루엔설포닐 클로라이드(6.05g)로 처리하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 추가로 피리딘(0.85ml) 및 4-톨루엔설포닐 클로라이드(2.0g)를 냉각된 반응물에 첨가하고, 추가로 24시간 동안 계속 가열하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 시트르산 용액 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 섬광 컬럼 크로마토그래피한 후, (시스)-3-하이드록시-4-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
단계 4: (시스)-4-아미노메틸-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 3의 토실레이트 화합물(6.80g)의 용액을 DMF(50ml)에 용해시키고 나트륨 아지드(3.16g)로 처리하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 50℃로 48시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 묽은 수성 중탄산나트륨 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 아지드(5.23g)를 수득하고, THF(50ml)에 용해시키고, 트리페닐포스핀(14.07g) 및 물(3.25ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 80/20/2 DCM MeOH NH4OH)에 의해 정제하여 (시스)-4-아미노메틸-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 오일로서 수득하였다.
M.S(M+1): 265.
단계 5: (시스)-3-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 4의 시스 4-아미노메틸-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(245mg), 4-클로로피리딘(105mg) 및 이소프로판올(0.4ml)의 혼합물을 밀봉 바이얼내에서 24시간 동안 120℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 생성된 조 혼합물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 80/20/2 DCM MeOH NH4OH)에 의해 정제하여 불순한 시스 3-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다. 이를 예비 역상 HPLC(95% H2O 5% MeCN 내지 100% MeCN, 둘 다 0.1% TFA를 함유함)에 의해 정제하였다. 증발시키면 오일이 수득되는데, 이를 DCM 및 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 백색의 고체를 수득하였다.
M.S(M+1): 342.
실시예 40:
(-)-(시스)-3-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 및 (+)-(시스)-3-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
(시스)-3-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르의 에난티오머를 예비 HPLC에 의해 키랄팩(Chiralpak)TM AD 컬럼 상에서 70% (헥산 중 0.1% 디에틸아민) 30% 이소프로판올을 사용하여 용출시키면서 분리하여 초기에 용출되는 (-)-에난티오머 및 나중에 용출되는 (+)-에난티오머를 수득하였다.
실시예 41:
(시스)-3-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르
단계 1: 3-하이드록시-4-[(2,3,5,6-테트라클로로-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리 딘-1-카복실산 벤질 에스테르
2,3,5,6-테트라클로로-4-니트로피리딘[참조: S. M. Roberts et al., J. Chem. Soc. C. 2844-2848(1968)](1.7g, 6.5mmol)을 실온에서 THF(50ml) 중 (시스)-4-아미노메틸-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(1.71g, 6.49mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.785ml, 7.15mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 섬광 컬럼 크로마토그래피(20 내지 80% EtOAc 헥산)으로 정제하여 3-하이드록시-4-[(2,3,5,6-테트라클로로-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 화합물을 수득하였다.
M.S(M+1): 478.
단계 2: 4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-3-올
에탄올(200ml)중 단계 1의 3-하이드록시-4-[(2,3,5,6-테트라클로로-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 화합물(1.64g)과 탄산칼륨(6g)과의 현탁액을 60psi에서 목탄 위의 10% 팔라듐 1g으로 5시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 에탄올로 충분히 세척하였다. 여액을 증발시키고, 40% MeOH DCM에 용해시키고, 재여과하였다. 여액을 증발시켜 조 4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-3-올 생성물을 수득하고 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: (시스)-3-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르
DMF(1.5ml) 중 단계 2의 4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-3-올(0.076g, 0.367mmol)의 현탁액을 카본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 4-메틸-벤질 에스테르(0.097g, 0.37mmol)(중간체 1A)로 처리하고 생성된 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 용액과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(DCM 내지 80/20/2 DCM MeOH NH4OH)에 의해 정제하면 시스 3-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르 화합물이 수득된다.
M.S(M+1): 356.
실시예 42:
(시스)-3-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 4-에틸-벤질 에스테르
카본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 4-메틸-벤질 에스테르를 카본산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 4-에틸-벤질 에스테르(중간체 1D)로 대체한다는 점을 제외하고는, 실시예 41의 단계 3에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
M.S(M+1): 370.
실시예 43:
(시스)-3-하이드록시-4-(피리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테 르
(시스)-4-아미노메틸-3-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(0.1g, 378mmol) 및 2-플루오로피리딘(0.25ml)의 혼합물을 120℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 (시스)-3-하이드록시-4-(피리딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 조 생성물을 수득하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc 헥산 내지 5% MeOH EtOAc)에 의해 정제하였다.
M.S(M+1): 342.
실시예 44:
4-[(3-시아노-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1)(1g, 4.03mmol) 및 3-시아노피리딘(0.25g)의 혼합물을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 pH 5.2의 시트레이트 완충액 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 에테르 5ml 및 EtOAc 0.5ml와 함께 1시간 동안 교반하고, 여과하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
M.S(M+1): 351.
실시예 45:
4-[(3-클로로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1)(1g, 4.03mmol) 및 2,3-디클로로피리딘(0.25g)의 혼합물을 100℃로 12시간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 pH 5.2 시트레이트 완충액 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(5 내지 50% EtOAc 헥산)로 정제하면 표제 화합물이 수득된다.
M.S(M+1): 360.
실시예 46:
4-[(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1)(1g, 4.03mmol)와 2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘(0.25g)의 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 pH 5.2의 시트레이트 완충액 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(5 내지 50% EtOAc 헥산)에 의해 정제하면 표제 화합물이 수득된다.
M.S(M+1): 394.
실시예 47:
4-[(3-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1)(1.25g, 5.04mmol)와 2,3-디클로로피라진(0.25g)의 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc와 pH 5.2의 시트레이트 완충액 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(5 내지 50% EtOAc 헥산)에 의해 정제하면 표제 화합물이 수득된다.
M.S(M+1): 361.
실시예 48:
4-[(3-하이드록시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 3-[(피페리딘-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-올
4-[(3-클로로-피리진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 47)(2.21g, 6.12mmol) 및 3M HCl(200ml)을 18시간 동안 가열환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 에탄올(3x100ml)로 공비시킨 다음, 에테르 50ml와 함께 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 고체를 건조시켜 크림색 고체를 수득하였다.
단계 2: 4-[(3-하이드록시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에 스테르
DMF(5ml) 중 단계 1의 3-[(피페리딘-4-일메틸)-아미노]-피라진-2-올(0.287g, 1.021mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.356ml, 2.55mmol)를 첨가하고, 그 다음 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(0.305g, 1.23mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 조 생성물을 섬광 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc 헥산 내지 5% MeOH EtOAc)로 정제하여 정치시 고화되는 오일을 수득하였다.
M.S(M+1): 343.24.
실시예 49:
4-[(5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 4-[(2,5,6-트리클로로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
-78℃에서 THF(40ml) 중 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.6g, 20mmol)의 용액에 테트라클로로피리미딘(4.4g, 20mmol) 용액을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 용액을 45분 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 실리카 겔 패드를 통해 에테르를 사용하여 여과시켜 정제하였다.
단계 2: 4-[(5-클로로-2,6-비스-메틸설파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
DMF 중 4-[(2,5,6-트리클로로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에테르(1g, 2.33mmol)에 나트륨 티오메톡사이드(0.4g, 5.8mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 염화암모늄 수용액으로 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(Na2SO4), 농축 및 실리카 겔 크로마토그래피(에테르/헥산)로 정제하였다.
단계 3: 4-[(5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
4-[(5-클로로-2,6-비스-메틸설파닐-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(1.0g, 2.2mmol)를 에탄올(15ml)에 현탁시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 균질한 용액을 수득하고, 과량의 라니 니켈을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 추가의 라니 니켈을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 고온의 에탄올/에틸 아세테이트로 수회 세척하였다. 유기물을 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(이소프로판올/메틸렌 클로로라이드)에 의해 정제하였다. 생성물을 에테르에 용해시키고, 에테르성 HCl(2.2mmol)로 처리하여 HCl 염을 형성시키고, 여과시켜 수집하였다. 생성된 4-[(5-클로로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 염을 여과시켜 무색 고체로서 수집하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.67(s, 1h, 피리미딘), 8.45(s, 1h, 피리미딘), 7.32(m, 5h, Ar), 5.10(s, 2h, CHH), 4.15(d, J=13.0Hz, 2h, CHH), 3.58(d, J=7.2Hz, 2h, CHH), 2.83(m, 2h, CHH), 1.97(m, 1h, CH), 1.74(d, J=12.0Hz, 2h, CHH).
M.S.(M+1): 361.3.
실시예 50:
4-[(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(600ml) 중 4-아미노메틸피페리딘(40g, 350mmol) 및 벤즈알데하이드(37.3ml, 368mmol)를 딘 스타크 조건하에 2시간 동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 500ml를 첨가하였다. 용액을 5℃로 냉각시키고, N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(91.7g, 368mmol)로 처리하였다. 10분 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 THF 400ml 및 2M HCl 400ml와 함께 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 유기물을 제거하고, 에테르로 추출한다(3x300ml). 수성상을 50% NaOH를 사용하여 pH 14로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-[(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-2-카복실산
DMSO(4ml) 중 4-클로로피콜린산(0.8g, 0.0051mol)의 용액에 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(2.5g, 0.010mol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 10% 중탄산나트륨(100ml)으로 희석시키고, 에테르(2x25ml)로 세척하였다. 수성 추출물을 디클로로메탄(3x50ml)으로 세척하고, 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키면 오일(2.4g)이 수득된다. 본 오일을 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물-90/10/1/1을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 4-[(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-2-카복실산을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO): δ 8.98(s, 1H), 8.2-8.0(m, 1H), 7.6-7.2(m, 5H), 7.01(brs, 1H), 5.08(s, 2H), 4.02(brd, 2H), 2.80(brs, 2H), 1.8-1.6(m, 3H), 1.3-1.1(m, 2H).
M.S.(M+1): 370.
단계 3: 4-[(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
0℃에서 THF(2ml) 중 4-[(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-2-카복실산(0.59g, 0.0016mol)의 용액에 질소하에 1.0M 보란-테트라하이드로푸란(6ml)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl(10ml)을 사용하여 급냉시키고, 농축시키고, 10% 수성 중탄산나트륨으로 희석시켰다. 디클로로메탄(2x50ml)으로 추출하고, 유기층을 농축시키면 조 물질 540mg이 생성된다. 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄-90/10/2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피하고, 디에틸 에테르로부터 결정화시키면 4-[(2-하이드록시메틸-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르가 수득된다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.13(d, 1H, J=6.8Hz), 7.5-7.1(m, 5H), 6.35(m, 2H), 5.12(s, 2H), 4.61(s, 2H), 4.20(brm, 3H), 3.08(m, 2H), 2.78(m, 2H), 1.8-1.6(m, 3H), 1.3-1.1(m, 2H).
M.S.(M+1): 356.
실시예 51:
4-[(2-디메틸아미노메틸-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 4-[(2-디메틸카바모일-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
DMF(2ml) 중 4-[(1-벤질옥시카보닐-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-2-카복실산(실시예 50의 단계 2)(50mg, 0.000135mol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(31mg, 0.0002mol), 2.0M 디메틸아민/THF(0.100ml, 0.0002mol) 및 트리에틸아민(0.048ml, 0.0002mol)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(39mg, 0.0002mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10ml)에 넣어 급냉시키고, 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 10% 수성 중탄산나트륨(10ml) 및 염수(5ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(아세토니트릴/수 중 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용한 역상 C-18)하여 4-[(2-디메틸카바모일-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 이의 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
M.S(M+1): 397.
단계 2: 4-[(2-디메틸아미노메틸-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
4-[(2-디메틸카바모일-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(28mg, 0.05mmol)에 1.0M 보란-테트라하이드로푸란(2ml) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl(2ml)로 급냉시키고, 진공하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/수 중 0.1% 트리플루오로아세트산을 사용하는 C-18)하고, 진공하에 농축시켜 실시예 51의 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.10(m, 1H), 7.4-7.2(m, 5H), 7.2-6.8(m, 2H), 5.12(s, 2H), 4.41(s, 2H), 4.18(m, 2H), 3.30(m, 2H), 2.78(m, 2H), 1.8-1.6(m, 3H), 1.3-1.1(m, 2H).
M.S.(M+1): 383.
실시예 52:
4-[(2-메틸아미노메틸-피리딘-4-일아미노)-메틸]피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1에서 디메틸아민 대신 메틸아민을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 51과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
M.S.(M+1): 369.
실시예 53:
4-[(3-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 4-플루오로-벤질 에 스테르
2,3-디클로로피라진(0.160g, 0.00107mol)에 4-플루오로벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 2C)(0.86g, 0.00322mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소하에 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 10% 수성 나트륨/pH=5.2 시트르산으로 세척(3x30ml)하고, 10% 수성 중탄산나트륨(30ml)으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 에테르/헥산으로부터의 결정화에 의해 4-[(3-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 4-플루오로-벤질 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO d6): δ 7.99(d, 1H, J=2.7Hz), 7.52(d, 1H, J=2.7Hz), 7.41(d, 1H, J=5.7Hz), 7.39(d, 1H, J=5.7Hz), 7.19(m, 2H), 7.16(m, 1H), 5.03(s, 2H), 3.97(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.9(m, 1H), 1.7(m, 2H), 1.1-0.9(m, 2H).
M.S.(M+1): 379.
실시예 54:
4-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 *TFA 염
단계 1: 4-아미노메틸-1-벤질-피페리딘-4-올
1-벤질-4-하이드록시-피페리딘-4-카보니트릴(5.00g, 19.78mmol) 및 BH3·THF(59.35mmol, 59.35ml, THF 중 1M)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시키고, 농축 HCl(20ml)로 급냉시키고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10N NaOH로 pH 8로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출(3x100ml)하였다. 합한 추출물을 물(50ml), 염수(30ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 여과 및 농축시켜 4-아미노메틸-1-벤질-피페리딘-4-올을 수득하였다.
M.S.(M+1): 221.31.
단계 2: 4-BOC-아미노메틸-1-벤질-피페리딘-4-올
무수 CH2Cl2(40ml) 중 4-아미노메틸-1-벤질-피페리딘-4-올(4.00g, 18.16mmol)의 냉각된(0℃) 교반 용액에 N2하에 무수 CH2Cl2(5ml)에 용해된 BOC2O(4.36g, 19.97mmol)를 서서히 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 용액이 1시간에 걸쳐서 실온이 되도록 가온시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(1 내지 10 MeOH 중 10% NH4OH/99 내지 90 CH2Cl2)에 의해 정제하여 4-BOC-아미노메틸-1-벤질-피페리딘-4-올을 수득하였다.
M.S.(M+1): 321.41.
단계 3: 4-BOC-아미노메틸-피페리딘-4-올
무수 에탄올(15ml) 중 4-BOC-아미노메틸-1-벤질-피페리딘-4-올(0.50g, 1.56mmol), Pd(OH)2(탄소 위의 20%, 0.05g)의 혼합물을 60psi H2 대기하에 3시간 동안 진탕하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키면, 4-BOC-아미노메틸-피페리딘-4-올이 수득된다.
M.S.(M+1): 231.28.
단계 4: 4-BOC-아미노메틸-1-CBZ-피페리딘-4-올
N2하에 무수 CH2Cl2(5ml) 중 4-BOC-아미노메틸-피페리딘-4-올(0.35g, 1.52mmol)의 냉각시킨(0℃) 교반 용액에 CBZ-Cl(0.24ml, 1.67mmol)을 서서히 첨가하고, 트리에틸아민(0.42ml, 3.04mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 CH2Cl2: 1-20 IPA: 89-10 헥산)에 의해 정제하여 4-BOC-아미노메틸-1-CBZ-피페리딘-4-올을 수득하였다.
M.S.(M+1): 365.39.
단계 5: 4-아미노메틸-1-CBZ-피페리딘-4-올
무수 CH2Cl2(3ml) 중 4-BOC-아미노메틸-1-CBZ-피페리딘-4-올(0.50g, 1.37mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(3ml)을 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(20ml), 물(20ml), 염수(10ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 4-아미노메틸-1-CBZ-피페리딘-4-올을 수득하였다.
M.S.(M+1): 265.32.
단계 6: 4-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 *TFA 염
IPA(2ml) 중 4-아미노메틸-1-CBZ-피페리딘-4-올(0.10g, 0.38mmol), 4-브로모-피리딘(0.06g, 0.38mmol)의 용액을 밀봉 반응 튜브내에서 100℃에서 7시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(20ml), 물(20ml), 염수(10ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피하여 4-하이드록시-4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 TFA 염으로 수득하였다.
M.S.(M+1): 342.35.
실시예 55:
4-[(3-브로모-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
IPA(0.5ml) 중 벤질-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1, 0.20g, 0.81mmol), 3,4-디브로모-피리딘(참조: Chem. Abstracts, 58: 5627)(0.19g, 0.81mmol)의 혼합물을 밀봉 반응 튜브내에서 100℃에서 7시간 동안 가열한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM IPA 헥산)에 의해 정제하여 4-[(3-브로모-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 405.27.
실시예 56:
4-[(3-플루오로-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 TFA 염
IPA(0.1ml) 중 벤질-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1, 0.20g, 0.81mmol), 3-플루오로-4-요오도-피리딘(참조: Tetrahedron, 49: 49-64(1993)(0.18g, 0.81mmol)의 혼합물을 밀봉 반응 튜브에서 100℃에서 100시간 동안 가열한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피로 정제하여 4-[(3-플로오로-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 TFA 염으로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 344.36.
실시예 57:
4-[(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
DMF(15ml) 중 2,4-디클로로-6-메틸-피리미딘(3.61g, 22.15mmol), 트리에틸아민(7.02ml, 50.34mmol)의 교반 용액에 벤질-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1, 5.00g, 20.13mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(400ml)로 희석시키고, 물(3x30ml), 염수(30ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-[(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 375.36.
실시예 58:
4-[(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 4-[(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘
무수 에탄올(15ml) 중 4-[(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 57, 0.50g, 1.33mmol), Pd/C(10%, 0.05g)의 혼합물을 1atm H2하에서 6시간 동안 격렬하게 교반하였다. 여과하고 농축시키면, 4-[(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘이 수득된다.
M.S.(M+1): 207.30.
단계 2: 4-[(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
DMF(1ml) 중 4-[(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘(0.15g, 0.73mmol)의 교반 용액에 카본산 벤질 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(0.18g, 0.73mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(90:10:1 DCM MeOH NH4OH)에 의해 정제하여 4-[(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 341.37.
실시예 59:
4-[(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
DMF(15ml) 중 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘(3.61g, 22.15mmol), 트리에틸아민(7.02ml, 50.34mmol)의 교반 용액에 벤질-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1, 5.00g, 20.13mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(400ml)로 희석시키고, 물(3x30ml), 염수(30ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 20 내지 80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-[(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 375.36.
실시예 60:
4-[(5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 4-[(5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘
무수 에탄올(15ml) 중 4-[(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 59, 2.00g, 5.34mmol), Pd/C(10%, 0.20g)의 혼합물을 1atm H2하에 격렬하게 교반하였다. 여과 및 농축시키고, 4-[(5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘을 수득하였다.
M.S.(M+1): 207.29.
단계 2: 4-[(5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
DMF(3ml) 중 4-[(5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘(0.20g, 0.97mmol)의 교반 용액에 카본산 벤질 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(0.24g, 0.97mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[1-10 (MeOH 중 10% NH4OH)/99-90 CH2Cl2]로 정제하여 4-[(5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.50(s, 1h, Pyr), 7.97(s, 1h, Pyr), 7.35(m, 5h, Ar), 5.13(s, 2h, ArCH2O), 4.62(s, 1h, NH), 4.22(br s, 2h, NCH2CH2), 3.43(s, 2h, NHCH2CH), 2.79(br s, 2h, NCH2CH2), 2.02(s, 3h, CH3
), 1.86(m, 1h, CH), 1.76(d, J=11.7Hz, 2h, CHCH2CH2), 1.21(q, J=9.7Hz, 2h, CHCH2CH
2).
M.S.(M+1): 341.39.
카본산 벤질 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르를 적합하게 치환된 유사체로 대신한다는 점을 제외하고는, 실시예 60에 기재된 바와 같이 실시예 61 내지 63의 화합물을 제조하였다.
실시예 61:
4-[(5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-메틸-벤질 에스테르
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.49(s, 1h, Pyr), 7.97(s, 1h, Pyr), 7.25(d, J=8.5Hz, 2h, Ar), 7.16(d, J=7.9Hz, 2h, Ar), 5.08(s, 2H, ArCH2O), 4.62(s, 1h, NH), 4.20(br s, 2h, NCH2CH2), 3.43(s, 2h, NHCH2CH), 2.77(t, J=11.0Hz, 2h, NCH2CH2), 2.35(s, 3h, PyrCH3), 2.02(s, 3h, ArCH3), 1.84(m, 1h, CH), 1.74(d, J=9.7Hz, 2h, CHCH2CH2), 1.20(q, J=10.6Hz, 2h, CHCH2CH2).
M.S.(M+1): 355.39.
실시예 62:
4-[(5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-클로로-벤질 에스테르
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.50(s, 1h, Pyr), 7.97(s, 1h, Pyr), 7.34-7.26(m, 4h, Ar), 5.08(s, 2h, ArCH2O), 4.62(s, 1h, NH), 4.20(br s, 2h, NCH2CH2), 3.43(s, 2h, NHCH2CH), 2.79(br s, 2h, NCH2CH2
), 2.02(s, 3h, CH3), 1.85(m, 1h, CH), 1.76(d, J=12.6Hz, 2h, CHCH2CH2), 1.20(q, J=10.0Hz, 2h, CHCH2CH).
M.S.(M+1): 375.35.
실시예 63:
4-[(5-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-플루오로-벤질 에스테르
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.56(s, 1h, Pyr), 7.96(s, 1h, Pyr), 7.38(dd, J=5.6 & 5.4Hz, 2h, Ar), 7.08(t, J=8.7Hz, 2h, Ar), 5.08(s, 2h, ArCH2O), 4.14(d, J=13.3Hz, 2h, NCH2CH2), 6.94(d, J=6.9Hz, 2h, NHCH2CH), 2.81(br s, 2h, NCH2CH2), 2.15(s, 3h, CH3), 1.95(m, 1h, CH), 1.74(d, J=11.4Hz, 2h, CHCH2CH2), 1.17(q, J=9.2Hz, 2h, CHCH2CH2).
M.S.(M+1): 359.36.
실시예 64:
4-[(2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 4-{[2-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피 페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
2,4-디메톡시벤질아민(1.00ml, 6.67mmol) 중 4-[(2-클로로-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 57, 0.5g, 1.33mmol)의 교반된 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피[1-10 (MeOH 중 10% NH4OH)/90-99 CH2Cl2]로 정제시켜 4-{[2-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 506.46.
단계 2: 4-[(2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
CH2Cl2(5ml) 중 단계 1로부터의 4-{[2-(2,4-디메톡시-벤질아미노)-6-메틸-피리미딘-4-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(0.4g, 0.79mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(1ml)을 가하였다. 수득한 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[1-10 (MeOH 중 10% NH4OH)/90-99 CH2Cl2]로 정제시켜 4-[(2-아미노-6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 356.36.
실시예 65:
4-[(5,6-디클로로-피리다진-4-일아미노)-메틸]피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 3,4,5-트리클로로피리다진
POCl3(100ml) 중 4,5-디클로로-2,3-디하이드로-3-피리다지논(15.00g, 90.92mmol)의 교반된 용액을 1.5시간 동안 환류시킨 다음 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(400ml)에 용해시키고, 물(100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축하여 3,4,5-트리클로로피리다진을 수득하였다.
M.S.(M+1): 185.00.
단계 2: 4-[(5,6-디클로로-피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
IPA(25ml) 중 3,4,5-트리클로로피리다진(2.22g, 12.08mmol) 및 DIPEA(4.21ml, 24.16mmol)의 교반된 용액에 벤질-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1, 3.00g, 12.08mmol)를 가하였다. 수득한 반응 용액을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 다음 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(200ml)에 용해시키고, 물(50ml)로 세척시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피[1-7 (MeOH 중 10% NH4OH)/99-93 CH2Cl2]로 정제시켜 4-[(5,6-디클로로-피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 395.28.
실시예 66:
4-[(피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 4-[(피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘
무수 에탄올(15ml) 중 4-[(5,6-디클로로-피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 65, 2.00g, 5.06mmol), Pd/C(10%, 0.20g)의 혼합물을 H2 기구에 의해 공급된 1atm H2하에서 7시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 여과하고 농축하여, 4-[(피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘을 수득하였다.
M.S.(M+1): 193.25.
단계 2: 4-[(피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
DMF(3ml) 중 4-[(피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘(0.20g, 1.04mmol)의 교반된 용액에 카본산 벤질 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(0.26g, 1.04mmol)를 가하였다. 수득한 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[1-7 (MeOH 중 10% NH4OH)/99-93 CH2Cl2]로 정제시켜 4-(피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.65(d, J=6.0Hz, 1h, Pyr), 8.57(d, J=3.1Hz, 1h, Pyr), 7.36(m, 5h, Ar), 6.46(dd, J=6.1 & 2.9Hz, 1h, Pyr), 5.13(s, 2h, ArCH2O), 4.40(s, 1h, NH), 4.25(br s, 1h, NCH2CH2), 3.10(t, J=6.0Hz, 2h, NHCH2CH), 2.78(br s, 2h, NCH2CH2), 1.81(m, 1h, CH), 1.77(d, J=12.5Hz, 2h, CHCH2CH2), 1.23(q, J=10.3Hz, 2h, CHCH2CH2).
M.S.(M+1): 327.28.
실시예 67:
4-[(피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-플루오로-벤질 에스테르
DMF(3ml) 중 4-[(피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘(0.20g, 1.04mmol, 실시예 66의 단계 1로부터)의 교반된 용액에 카본산-4-플루오로-벤질 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(0.28g, 1.04mmol)를 가하였다. 수득한 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[1-7 (MeOH 중 10% NH4OH)/99-93 CH2Cl2]로 정제시켜 4-[(피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-플루오로-벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 345.29.
실시예 68A 및 68B
실시예 68A: 4-[(6-클로로-피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
실시예 68B: 4-[(5-클로로-피리다진-4-일아미노)-메틸]피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
무수 에탄올(10ml) 중 4-[(5,6-디클로로-피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 65, 0.15g, 0.38mmol), 세척된 라니 니켈(0.15g), NH4OH(1ml)의 혼합물을 1atm H2 하에서 7시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[1-7 (MeOH 중 10% NH4OH)/99-93 CH2Cl2]로 정제시켜 4-[(6-클로로-피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르[M.S.(M+1): 361.25] 및 4-[5-클로로-피리다진-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르[M.S.(M+1): 361.25]를 수득하였다.
실시예 69:
4-[(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘
POCl3(20ml) 중 5-플루오로-우라실(5.00g, 38.44mmol) 및 N,N-디메틸아닐린(5ml)의 용액을 1시간 동안 환류시켰다. 용액을 진공하에서 농축시켰다. 수득한 잔사를 물(20ml)로 0℃에서 급냉시키고, 에테르(3x150ml)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 물(2x50ml), 포화 수성 NaHCO3, 물(50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-[(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
DMF(5ml) 중 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘(0.67g, 4.03mmol) 및 트리에틸아민(0.84ml, 6.04mmol)의 용액에 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1)(1.00g, 4.03mmol)를 가하였다. 수득한 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/IPA/헥산)로 정제시켜 4-[(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 379.25.
실시예 70
4-[(5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
무수 에탄올(10ml) 중 4-[(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 69, 0.15g, 0.40mmol), 세척한 라니 니켈R(0.15g), NH4OH(1ml)의 혼합물을 1atm H2 하에서 2시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[1-10 (MeOH 중 10% NH4OH)/99-90 CH2Cl2]로 정제시켜 4-[(5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 345.28.
실시예 71:
4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 2-클로로-5-플루오로-피리미딘
THF(30ml) 중 2,4-디클로로-5-플루오로-피리미딘(실시예 69의 단계 1, 3.25g, 19.47mmol) 및 아연(8-30메쉬, 3.82g, 58.39mmol)의 환류 혼합물에 아세트산(1.11ml, 19.47mmol)을 서서히 가하였다. 이 반응 혼합물을 7시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하고 농축하여 2-클로로-5-플루오로-피리미딘 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
DMF(0.5ml) 중 벤질-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1, 0.10g, 0.40mmol), 2-클로로-5-플루오로-피리미딘(0.053g, 0.40mmol) 및 트리에틸아민(0.11ml, 0.81mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피[10 CH2Cl2:1-10 IPA:89-70 헥산]로 정제시켜 4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 345.29.
실시예 72:
4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-메틸-벤질 에스테르
DMF(1ml) 중 (4-메틸-벤질)-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 2a)(0.20g, 0.76mmol), 2-클로로-5-플루오로-피리미딘(실시예 71의 단계 1)(0.10g, 0.76mmol) 및 트리에틸아민(0.21ml, 1.53mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(10 CH2Cl2: 1-10 IPA: 89-80 헥산)로 정제시켜 4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-메틸-벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 359.33.
실시예 73:
4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-사이클로프로필-벤질 에스테르
단계 1: 4-사이클로프로필-벤조산 에틸 에스테르
삼염화인듐(2.2g, 10mmol) 및 THF(50ml)를 질소하에서 합하고, -70℃로 냉각시켰다. 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액(33ml, 30mmol, 0.92M)을 반응 온도 -60℃ 이하를 유지하면서 적가하였다. 적가를 완료한 후, 반응물을 0.5시간 동안 냉각하에 교반시킨 다음, 냉각 욕을 제거하여 0.5시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 캐뉼라를 통해 에틸-4-요오도벤조에이트(5.5g, 20mmol), 트란스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(421mg, 0.60mmol) 및 THF(100ml)의 환류 용액에 질소하에 첨가하였다. 24시간 후, 반응 플라스크의 내용물을 냉각시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 물(100ml) 및 5% KHSO4를 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(3x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공하에서 제거하고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 95:5)로 정제시켜 4-사이클로프로필-벤조산 에틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 2: (4-사이클로프로필-페닐)-메탄올
4-사이클로프로필-벤조산 에틸 에스테르(2.46g, 13mmol) 및 THF(250ml)를 질소하에서 합하고, IPA/드라이 아이스욕에서 -70℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 용액(20ml, 20mmol, 1.0M)을 적가하였다. 2시간 후, 과량의 수소화알루미늄리튬을 EtOAc를 적가하여 급냉시켰다. 반응물을 25℃로 가온하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 물(200ml) 및 몇 방울의 HCl(수성, 6N)을 가하였다. 혼합물을 EtOAc(3x100ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 진공하에서 제거하고, 잔사를 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 40:60)로 정제시켜 (4-사이클로프로필-페닐)-메탄올을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 카본산 4-사이클로프로필-벤질 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르
표제 화합물을 문헌(참조: Chem. Pharm. Bull., 38(1): 110-115(1990))에서 유사한 화합물에 대하여 기재된 바와 같이 (4-사이클롤프로필-페닐)-메탄올 및 중간체 1A로부터 제조하였다.
단계 4: 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 4-사이클로프로필-벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 13의 단계 1에서 기재된 바와 같이 카본산 4-사이클로프로필-벤질 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르로부터 제조하였다.
단계 5: 4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-사이클로프로필-벤질 에스테르
DMF(1ml) 중 (4-사이클로프로필-벤질)-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.10g, 0.35mmol), 2-클로로-5-플루오로-피리미딘(실시예 71의 단계 1, 0.046g, 0.35mmol) 및 트리에틸아민(0.097ml, 0.69mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열시킨 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/IPA/헥산)로 정제시켜 4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-사이클로프로필-벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 385.31.
실시예 74:
4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-클로로-벤질 에스테르
DMF(1ml) 중 (4-클로로-벤질)-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 2B)(0.10g, 0.35mmol), 2-클로로-5-플루오로-피리미딘(0.047g, 0.35mmol) 및 트리에틸아민(0.099ml, 0.71mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/IPA/헥산)로 정제시켜 4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-클로로-벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 379.26.
실시예 75:
4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-플루오로-벤질 에스테르
DMF(1ml) 중 (4-플루오로-벤질)-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(중간체 2C)(0.10g, 0.38mmol), 2-클로로-5-플루오로-피리미딘(0.50g, 0.38mmol) 및 트리에틸아민(0.11ml, 0.75mmol)의 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열시켜 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/IPA/헥산)로 정제시켜 4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산-4-플루오로-벤질 에스테르를 수득하였다.
M.S.(M+1): 363.31.
실시예 76:
4-메틸벤질 4-[(2-피리미디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트
DMF(40ml) 중 4-메틸벤질 4-(아미노메틸)-1-피페리딘카복실레이트(중간체 2A)(20.00g, 76.23mmol), 2-클로로-피리미딘(8.73g, 76.23mmol) 및 트리에틸아민(21.25ml, 152.46mmol)의 교반된 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트(800ml)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(100ml), 물(3x100ml), 염수(100ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2/IPA/헥산)로 정제시켜 4-메틸벤질 4-[(2-피리미딘일아미노-메틸]-1-피페리딘카복실레이트를 수득하였다.
M.S.(M+1): 341.30.
실시예 77:
[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-피리미딘-2-일아민
단계 1: 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
-78℃로 냉각시킨 무수 테트라하이드로푸란 250ml 중 4-아미노메틸피페리딘(15g)의 혼합물에 45분에 걸쳐서 무수 테트라하이드로푸란 100ml 중 디-3급-부틸 디-카보네이트(24g)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 농축 건조하고 10% 수성 시트르산 200ml로 희석시켰다. 혼합물을 에테르 3x100ml로 추출한 다음, 수산화나트륨 펠릿으로 염기성으로 만들고, 클로로포름 3x200ml로 추출하였다. 합한 클로로포름 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축 건조시켰다. 수득한 오일은 TLC(90:10 암모니아로 포화된 클로로포름:메탄올로 전개)로 균질하다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 4.1(br s, 2H), 2.7(br m, 2H), 2.6(d, 2H), 1.7(m, 3H), 1.42(s, 9H), 1.1(m, 2H).
단계 2: 4-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
0℃로 냉각시킨 에틸 아세테이트 100ml 중 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(21g)의 용액에 포화 탄산나트륨 100ml 및 벤질 클로로포르메이트(17g)를 가하였다. 용액을 3시간 동안 교반시킨 다음, 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 진공하에서 건조하여 오일로서 생성물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.35(m, 5H), 5.3(d, 1H), 5.1(s, 2H), 4.1(br s, 2H), 3.0(br m, 2H), 2.6(br m, 2H), 1.7(m, 3H), 1.42(s, 9H), 1.1(m, 2H).
단계 3: 피페리딘-4-일메틸-카밤산 벤질 에스테르
디옥산 중 4-(벤질옥시카보닐아미노-메틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(35g), 4N HCl 50ml의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 에테르 200ml로 희석시키고, 여과하였다. 피페리딘-4-일메틸-카밤산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 염을 백색 플러피(fluffy) 고체로서 수득하였다. 유리 염기를, 하이드로클로라이드를 클로로포름(50ml)과 포화 수성 Na2CO3(50ml)에 분배하여 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.35(m, 5H), 5.15(s, 2H), 4.9(br s, 1H), 3.1(m, 2H), 2.6(m, 3H), 1.7(m, 2H), 1.6(m, 2H), 1.1(m, 2H).
MS(m+1)=249.
단계 4: [1-(2-페닐-에텐설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 벤질 에스테르
피페리딘-4-일메틸-카밤산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(2g), 디클로로메틸 25ml, 트란스-2-스티렌설포닐 클로라이드(1.5g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 3ml의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 클로로포름 200ml로 희석시키고, 포화 탄산나트륨 100ml로 세척하였다. 클로로포름 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. [1-(2-페닐-에텐설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 벤질 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.5-7.2(m, 10H), 6.65(m, 1H), 5.15(s, 2H), 4.8(br s, 1H), 3.8(d, 2H), 3.1(dd, 2H), 2.6(dd, 2H), 1.8(d, 2H), 1.6(m, 2H), 1.35(m, 2H).
MS(m+1)=415.
단계 5: C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민
[1-(2-페닐-에텐설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 벤질 에스테르(2.5g), 탄소 상 20% 수산화팔라듐(1g), 메탄올 200ml 및 테트라하이드로푸란 50ml의 혼합물을 수소 50psi하에서 2일 동안 실온에서 진탕시켰다. 촉매를 여과하고 메탄올 250ml로 세척하였다. 감압하에서 농축하여 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.4-7.2(m, 5H), 5.1(s, 2H), 3.8(d, 2H), 3.1(m, 4H), 2.7(dd, 2H), 1.8(d, 2H), 1.6(m, 5H), 1.3(m, 2H).
MS(m+1)=283.
단계 6: [1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-피리미딘-2-일-아민
[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-피리미딘-2-일-아민 0.5g, 2-브로모피리미딘 0.56g, 2-프로판올 25ml, N,N-디이소프로필에틸아민 0.5ml의 혼합물을 밤새 가열환류시켰다. 감압하에 농축한 다음 잔사를 실리카상에서 에틸 아세테이트로 용출하면서 크로마토그래피로 정제시켜 [1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-피리미딘-2-일-아민을 백색의 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.15(d, 2H), 7.3-7.18(m, 5H), 6.5(dd, 1H), 5.5(dd, 1H), 3.8(d, 2H), 3.35(d, 2H), 3.15(dd, 4H), 2.7(m, 2H), 1.9(d, 2H), 1.8(m, 1H), 1.3(m, 2H).
MS(m+1)=361.
실시예 78:
{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에탄설포닐]-피페리딘-4-일메틸}-피리미딘-2-일-아민
단계 1: 1-(2-클로로-에틸)-4-플루오로-벤젠
2-(4-플루오로-페닐)-에탄올 7g, 클로로벤젠 25ml, 37% HCl 42ml, AliquatR336(트리카프릴릴메틸 암모늄 클로라이드) 0.9g의 혼합물을 3일 동안 가열환류하고 냉각시키고, 헥산 3x100ml로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 수득한 오일은 주로 1-(2-클로로-에틸)-4-플루오로-벤젠이다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.3(dd, 2H), 7.0(dd, 2H), 3.7(t, 2H), 3.05(t, 2H).
단계 2: 티오아세트산 S-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸] 에스테르
1-(2-클로로-에틸)-4-플루오로-벤젠 2.4g, DMF 30ml, 칼륨 티오아세테이트 25ml의 혼합물을 질소하에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 200ml로 희석시키고, 디클로로메탄 3x50ml로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 진공하에서 건조시켜 오일을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.18(dd, 2H), 6.98(dd, 2H), 3.08(t, 2H), 2.81(t, 2H), 2.32(s, 3H).
단계 3: 2-(4-플루오로-페닐)-에탄설포닐 클로라이드
염소 기체의 스트림을 티오아세트산 S-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]에스테르 2.5g, 디클로로메탄 30ml 및 물 30ml의 교반된 빙냉 혼합물로 1시간에 걸쳐서 분산시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 200ml로 희석시키고, 진탕하고 분리시켰다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 헥산으로 연마하여 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.2(dd, 2H), 7.0(dd, 2H), 3.1(dd, 2H), 3.3(dd, 2H), 2.32(s, 3H).
단계 4: 4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
디클로로메탄 250ml 중 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1) 21g의 빙냉 교반시킨 용액에 디클로로메탄 100ml 중 디-3급-부틸디카보네이트 18g을 30분에 걸쳐서 가하였다. 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 농축 건조하였다. 헥산으로 연마하여 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.4(m, 5H), 5.15(s, 2H), 4.6(br s, 1H), 4.2(br s, 2H), 3.0(br s, 2H), 2.8(m, 2H), 1.7(m, 3H), 1.42(s, 9H), 1.15(m, 2H).
단계 5: 피페리딘-4-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 28g, 탄소상 10% 팔라듐 1g, THF 100ml 및 메탄올 200ml의 혼합물을 수소 대기하에서 2일 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 감압하에서 건조하여 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 4.8(br s, 1H), 3.05(d, 2H), 2.9(dd, 2H), 2.6(m, 3H), 1.6(d, 2H), 1.5(m, 1H), 1.4(s, 9H), 1.05(m, 2H).
단계 6: {1-[2-(4-플루오로-페닐)-에탄설포닐]-피페리딘-4-일메틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르
디클로로메탄 20ml 중 피페리딘-4-일메틸-카밤산 3급-부틸 에스테르 0.2g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.2ml의 빙냉 교반시킨 용액에 2-(4-플루오로-페닐)-에탄설포닐 클로라이드 0.3g을 가하였다. 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 클로로포름 50ml로 희석시키고, 포화 탄산나트륨 50ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켰다. 헥산으로 연마하여 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.2(m, 2H), 7.0(dd, 2H), 4.6(br m, 1H), 3.8(d, 2H), 3.1(m, 3H), 3.0(m, 2H), 2.7(dd, 2H), 1.8(d, 2H), 1.6(br m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.3(m, 2H).
단계 7: C-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에탄설포닐]-피페리딘-4-일}-메틸아민
{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에탄설포닐]-피페리딘-4-일메틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르 0.4g 및 디옥산 중 4N HCl 5ml의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 클로로포름 50ml로 희석시키고, 포화 탄산칼슘 50ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축 건조시켰다. 생성물은 백색 고체이다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.2(m, 2H), 7.0(dd, 2H), 3.92(d, 2H), 3.1(s, 4H), 2.7(dd, 2H), 2.6(d, 2H), 1.8(d, 2H), 1.5(br m, 3H), 1.3(m, 2H).
MS(m+1)=301.
단계 8: {1-[2-(4-플루오로-페닐)-에탄설포닐]-피페리딘-4-일메틸}-피리미딘-2-일- 아민
C-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에탄설포닐]-피페리딘-4-일}-메틸아민 0.3g, 2-브로모피리미딘 0.3g, 2-프로판올 25ml 및 N,N-디이소프로필에틸아민 0.3ml의 혼합물을 밤새 가열환류시켰다. 잔사를 감압하에서 농축한 후 에틸 아세테이트로 용출하면서 예비 크로마토그래피로 정제시켜 백색 고체를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.25(d, 2H), 7.2(m, 2H), 7.0(dd, 2H), 6.58(dd, 1H), 5.25(br m, 1H), 3.82(d, 2H), 3.4(dd, 2H), 3.15(s, 4H), 2.75(dd, 2H), 1.9(d, 2H), 1.8(m, 1H), 1.3(m, 2H).
MS(m+1)=379.
실시예 79:
3-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 1-벤질-피롤리딘-3-카복실산 아미드
100℃로 가열시킨 무수 DMF 10ml 중 1-벤질-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스테르[참조: M. J. Kornet, P. A. Thio, S. E. Tan, J. Organic Chemistry, 33: 3637-3639(1968)] 4.4g 및 포름아미드 3g의 혼합물에 메탄올에 용해된 나트륨 0.33g으로부터의 나트륨 메톡사이드 용액을 20분에 걸쳐서 적가하였다. 1시간 동안 100℃에서 교반시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켜 이소프로판올 100ml를 가하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔사를 클로로포름 200ml로 연마하고, 여과하고, 감압하에서 농축 건조시켰다. 수득한 오일은 TLC(90:10 암모니아로 포화된 클로로포름:메탄올로 전개)로 상당히 균질하다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.1(5H), 4.3(br s, 2H), 3.5(d, 2H), 3.4(m, 1H), 2.6(m, 2H), 2.5(m, 1H), 2.25(m, 1H), 1.9(m, 1H).
단계 2: 3-카바모일-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
1-벤질-피롤리딘-3-카복실산 아미드 4.5g, THF 200ml, 메탄올 20ml 및 탄소상 20% 수산화팔라듐 1g의 혼합물을 수소 50psi하에서 12시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 진공하에서 건조하여 오일 3g을 수득하였다. 클로로포름 500ml 중 조 잔사의 교반된 용액에 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드 5.5g 및 트리에틸아민 2.2ml를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 포화 탄산나트륨 50ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 90:10 에틸 아세테이트:메탄올로 용출하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제시켜 3-카바모일-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.35(m, 5H), 5.6(br m, 2H), 3.6(m, 3H), 3.4(m, 1H), 2.9(br m, 1H), 2.1(m, 2H).
단계 3: 3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
3-카바모일-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 1g 및 1M 보란-THF 24ml의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨 다음, 3N HCl 50ml로 주의깊게 급냉시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시킨 다음, 클로로포름 50ml 및 포화 수성 탄산나트륨 25ml에서 분배시켰다. 합한 추출물을 농축하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.35(m, 5H), 5.15(s, 2H), 3.7-4(복합, 4H), 2.7(m, 1H), 2.4-2.0(복합, 2H), 1.6(m, 4H).
단계 4: 3-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(0.15g), 2-브로모피리미딘(0.25g), 2-프로파놀(10ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.1ml)의 혼합물을 밤새 가열환류하였다. 잔사를 감압하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 용출하면서 예비 크로마토그래피로 정제시켜 3-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz. CDCl3): δ 8.15(d, 2H), 7.3(m, 5H), 6.5(dd, 1H), 5.8(m, 1H), 5.1(s, 2H), 3.s(m, 2H), 3.4(m, 3H), 3.2(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.0(m, 1H), 1.7(m, 1H).
MS(m+1)=313.
실시예 80
(R,S) 4-[1-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 4-아세틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
0℃로 냉각된 무수 THF 50ml 중 4-(N-메톡시-N-메틸-카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르[참조: S. Nahm and S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22: 3815-3818(1981)] 5g의 용액에 에테르 중 3M 메틸마그네슘 브로마이드 6ml를 10분에 걸쳐서 적가시켰다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 수득한 혼합물을 1N HCl 50ml로 급냉시키고, 에테르 3x50ml로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축 건조시켰다. 진공하에서 건조시켜 4-아세틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.35(m, 5H), 5.15(s, 2H), 4.2(br s, 2H), 2.9(br t, 2H), 2.5(m, 1H), 2.2(s, 3H), 1.9(m, 2H), 1.6(m, 2H).
단계 2: 4-(1-하이드록시이미노-에틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
4-아세틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 4.0g, 피리딘 25ml 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 6g의 혼합물을 100℃로 12시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 200ml 및 1N HCl 50ml에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하여 농축 건조시켰다. 진공하에 건조시켜 4-(1-하이드록시이미노-에틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.35(m, 5H), 5.15(s, 2H), 4.3(br s, 2H), 2.8(br t, 2H), 2.3(m, 1H), 2.05 및 1.85(2S, 3H), 1.8(m, 2H), 1.5(m, 2H).
단계 3: 4-(1-하이드록시이미노-에틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-(1-하이드록시이미노-에틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 3.2g, 디-3급-부틸카보네이트 0.4g, 탄소상 10% 팔라듐 0.15g 및 THF 20ml의 혼합물을 수소 대기하에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 감압하에 농축시켰다. 진공하에서 건조하여 4-(1-하이드록시이미노-에틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 4.15(br s, 2H), 2.7(br t, 2H), 2.25(m, 1H), 1.8(s, 3H), 1.7(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.4(s, 9H).
단계 4: (R,S) 4-(1-아미노-에틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-(1-하이드록시이미노-에틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 3g, 습윤 라니 니켈 5g 및 에탄올 중 5% 암모니아 100ml의 혼합물을 수소 55psi하에서 12시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 수득한 조 생성물을 클로로포름 250ml에 용해시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 진공하에서 건조시켜 (R,S) 4-(1-아미노-에틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 4.05(br s, 2H), 2.6(br m, 3H), 2.25(m, 1H), 1.6(dd, 2H), 1.4(s, 9H), 1.2(m, 2H), 1.1(m, 2H), 1.0(d, 3H).
단계 5: (R,S) 4-[1-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
4-(1-아미노-에틸)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 3g, 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 2.5g, 나트륨 3급-부톡사이드 3.6g, 팔라듐 아세테이트 0.14g, 라세미체 BINAP 0.38g 및 THF 50ml의 혼합물을 12시간 동안 가열환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물 50ml로 희석시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 클로로포름 500ml 및 물 200ml에서 분배시켰다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 90:10 암모니아로 포화된 클로로포름:메탄올로 용출하면서 크로마토그래피로 정제시켜 (R,S) 4-[1-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 수지를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.15(d, 2H), 6.4(d, 2H), 4.3(d, 1H), 4.15(br s, 2H), 3.2(m, 1H), 2.65(m, 2H), 2.5(m, 1H), 1.7(dd, 2H), 1.6(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.25(m, 2H), 1.15(m, 2H), 1.1(d, 3H).
단계 6: (R,S) 4-[1-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
4-[1-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 0.1g 및 디옥산 중 4N HCl 10ml의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 농축 건조시켰다. 잔사를 클로로포름 50ml 및 포화 탄산나트륨 1ml로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 벤질 클로로포르메이트 0.05ml로 처리하였다. 수득한 용액을 3시간 동안 교반시킨 다음, 분리하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 90:10 암모니아로 포화된 클로로포름:메탄올로 용출하면서 예비 크로마토그래피로 정제시켜 (R,S) 4-[1-(피리딘-4-일아미노)-에틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.15(d, 2H), 7.3(m, 5H), 6.4(d, 2H), 4.38(d, 1H), 4.15(br s, 2H), 3.4(m, 1H), 2.9(m, 1H), 2.75(m, 2H), 1.65(dd, 2H), 1.6(m, 1H), 1.32(m, 4H), 1.1(d, 3H).
MS(m+1)=340.
다은 실시예 81 내지 103은 달리 언급하지 않는 한, 실시예 77의 단계 6에 기재된 것과 유사한 조건 및 절차를 사용하여 당해 기재된 1급 아민 및 클로로-치환된 헤테로사이클로부터 제조하였다.
실시예 81:
N2-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-퀴나졸린-2,4-디아민
실시예 81을 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 2-클로로-퀴나졸린-4-일아민으로부터 제조하고, 2-클로로-퀴나졸린-4-일아민은 실온에서 THF 중 2,4-디클로로퀴나졸린 및 암모니아로부터 제조한다[참조: N. B. Chapman, G. M. Gibson, F. G. Mann, J. Chem, Soc., 1947, 890-899].
MS(m+1)=426.
실시예 82:
[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-(9H-푸린-2-일)-아민
실시예 82를 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 2-클로로-9H-푸린으로부터 제조하고, 2-클로로-9H-푸린은 문헌[참조: S. R. Brashears, S. S. Wang, S. G. Bechtolt, B. E. Christensen, J. Am. Chem. Soc., 81: 3789-3792(1959)]에 따라 제조하였다.
MS(m+1)=401.
실시예 83:
2-{[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-아미노}-피리미딘-4-카복실산 아미드
실시예 83을 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 2-클로로-피리미딘-4-카복실산 아미드로부터 제조하고, 2-클로로-피리미딘-4-카복실산 아미드는 문헌[참조: G. D. Davies, D. E. O'Brien, L. R. Lewis, C. C. Cheng, J. Heterocyclic Chem, 1: 130-131(1964)]에 따라 제조하였다.
MS(m+1)=404.
실시예 84:
(9-메틸-9H-푸린-6-일)-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민
실시예 84를 C-[1-2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 6-클로로-9-메틸-9H-푸린으로부터 제조하고, 6-클로로-9-메틸-9H-푸린을 문헌[참조: G. B. Eilon, J. Org. Chem., 27: 2478-2491(1962)]에 따라 제조하였다.
MS(m+1)=415.
MS(m+1)=415.
실시예 85:
(7-메틸-7H-푸린-6-일)-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민
실시예 85는 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 6-클로로-7-메틸-1H-푸린으로부터 제조하고, 6-클로로-7-메틸-7H-푸린은 문헌[참조: G. B. Eilon, J. Org. Chem., 27: 2478-2491(1962)]에 따라 제조된다.
MS(m+1)=415.
실시예 86
4-(프테리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
실시예 86은 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 및 4-메틸티오-프테리딘으로부터 제조하고, 4-메틸티오-프테리딘은 문헌[참조: A. A. Brown, D. J. Brown, h. C. S. Wood, J. Chem. Soc., 1954, 3832-3839]에 따라 제조된다.
MS(m+1)=379.
실시예 87:
4-[(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
실시예 87은 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 및 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘으로부터 제조하고, 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 문헌[참조: U. Lupke, F. Seela, Chem, Ber., 112: 3832-3839(1979)]에 따라 제조된다.
MS(m+1)=366.
실시예 88
4-[(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
실시예 88은 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 및 7-클로로- 3H-이미다조[4,5-b]피리딘으로부터 제조하고, 7-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘은 문헌[참조: Y. Mizuno, T. Itoh, K. Saito, Chem, Pharm. Bull.,12: 866-872(1964)]에 따라 제조된다.
MS(m+1)=366.
실시예 89:
(3-클로로-피라진-2-일)-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민
실시예 89은 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 2,3-디클로로피라진(환류 2-부탄올)으로부터 제조된다.
MS(m+1)=396.
실시예 90:
[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-피라진-2-일-아민
실시예 90은 에탄올-트리에틸아민 중 탄소상 5% 팔라듐 상에서, 수소 1atm에서 수소화하여 (3-클로로-피라진-2-일)-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메 틸]-아민으로부터 제조된다.
MS(m+1)=361.
실시예 91:
(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민
실시예 91은 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘으로부터 제조된다.
MS(m+1)=410.
실시예 92:
(5-메틸-피리미딘-4-일)-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민
실시예 92는 에탄올-트리에틸아민 중 탄소상 5% 팔라듐 위에서 수소 1atm에서 수소화하여 (2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민으로부터 제조된다.
MS(m+1)=375.5.
실시예 93:
[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-피리미딘-4-일-아민
실시예 93은 에탄올-트리에틸아민에서 탄소상 5% 팔라듐 위에서 1atm 수소에서 수소화하여 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 2,4-디클로로-피리미딘으로부터 제조된다.
MS(m+1)=361.5.
실시예 94
(4-메틸-피리미딘-2-일)-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]아민
실시예 94는 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 2-클로로-4-메틸-피리미딘으로부터 제조된다.
MS(m+1)=375.5.
실시예 95:
5-플루오로-N2-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 95는 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일아민으로부터 제조된다.
MS(m+1)=394.5.
실시예 96:
N2-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-피리미딘-2,4-디아민
실시예 96은 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 2-클로로-피리미딘-4-일아민(에탄올 중 탄소상 5% 팔라듐 위에서 1atm 수소에서 수소화하여 2,4-클로로-피리미딘-4-일아민으로부터 제조됨)으로부터 제조된다.
MS(m+1)=376.5.
실시예 97:
(3-메틸-피라진-2-일)-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민
실시예 97은 0℃에서 THF 중 리튬 트리-2급-부틸보로하이드라이드로 환원시켜 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 3-브로모-피라진-2-카복실산 메틸 에스테르로부터 제조된다.
MS(m+1)=375.5.
실시예 98:
{1-[2-(2-플루오로-페닐)-에탄설포닐]-피페리딘-4-일메틸}-피리미딘-2-일-아민
실시예 98은 실시예 78의 단계 1 내지 7에 기재된 바와 같이 2-(2-플루오로-페닐)-에탄올로부터 제조된다.
MS(m+1)=378.5.
실시예 99:
{1-[2-(4-클로로-페닐)-에탄설포닐]-피페리딘-4-일메틸}-피리미딘-2-일-아민
실시예 99는 실시예 78의 단계 1 내지 7에 기재된 바와 같이 2-(4-클로로-페닐)-에탄올로부터 제조된다.
MS(m+1)=396.
실시예 100:
피리미딘-2-일-[1-(2-p-톨릴-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민
실시예 100은 실시예 78의 단계 1 내지 7에 기재된 바와 같이 2-(4-메틸-페닐)-에탄올로부터 제조된다.
MS(m+1)=375.5.
실시예 101:
3-(프테리딘-4-일아미노메틸)-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
실시예 101은 3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 79의 단계 3) 및 4-메틸티오-프테리딘[참조: A. A. Brown, D. J. Brown, h. C. S. Wood, J. Chem. Soc., 1954, 3832-3839]으로부터 제조된다.
MS(m+1)=365.4.
실시예 102:
3-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
실시예 102는 3-아미노메틸-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 79의 단계 3) 및 6-클로로-9H-푸린으로부터 제조된다.
MS(m+1)=353.4.
실시예 103:
3-니트로-N6-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-피리딘-2,6-디아민
실시예 103은 C-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일]-메틸아민 및 6-클로 로-3-니트로-피리딘-2-일아민으로부터 제조된다.
MS(m+1)=420.5.
실시예 104:
(1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-아민
실시예 104는 THF/메탄올 15ml 중 라니 니켈 0.5 상에서 1atm 수소에서 1시간 동안 수소화한 다음, 96% 포름산 15ml 및 37% 염산 2ml와 밤새 환류하여 가열하여 조 공기 민감성 트리아미노피리딘을 이미다조[4,5b]피리딘으로 즉시 변화시켜 3-니트로-N6-[1-(2-페닐-에탄설포닐)-피페리딘-4-일메틸]-피리딘-2,6-디아민(실시예 103)(1mmol 규모)으로부터 제조된다. 유리 염기를 수산화나트륨으로 유리시키고, 90:10 클로로포름:메탄올로 용출하면서 예비 크로마토그래피로 정제하였다.
MS(m+1)=400.5.
실시예 105:
4-[(1H-벤조이미다졸-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
실시예 105를 1H-벤조이미다졸-4-일아민(1H-벤조이미다졸-4-일아민을 트리에틸 오르토포르메이트 50ml 중 3-니트로-벤젠-1,2-디아민 1.5g을 p-톨루엔설폰산 일수화물 10mg과 밤새 환류하에 가열시키고, 감압하에 농축 건조시키고, 환류 3N HCl로 1시간 동안 가수분해하고, NaOH로 중화시켜 제조한다)으로부터 제조하였다. 냉각시키고, 수집하여 여과시켜 4-니트로-벤즈이미다졸 생성물을 수득하였다. 수소 1atm에서 1시간 동안 에탄올 중 라니 니켈R을 사용하여 촉매적 환원시켜 공기 민감성 고체로서 1H-벤조이미다졸-4-일아민) 및 4-포르밀-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르[문헌(참조: S. Nahm and S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22: 3815-3818(1981))에 기재된 절차를 사용하여 4-(N-메톡시-N-메틸-카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르로부터 제조한다]를 1mmol 규모로 라니 니켈R 상에서 1atm 수소하에서 1시간 동안 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 1,2-디클로로메탄 5ml에서 환원적 아민화하고, 조악한 공기 민감성 트리아미노피리딘을 96% 포름산 5ml 및 37% 염산 2ml를 밤새 환류하에 가열시켜 이미다조[4,5b]피리딘으로 즉시 전환시켜 수득하였다. 유리 염기를 수산화나트륨으로 유리시키고, 90:10 클로로포름:메탄올로 용출하면서 예비 크로마토그래피로 정제시켰다.
MS(m+1)=365.5.
실시예 106
4-[(3-하이드록시-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
실시예 106은 보란 THF를 실온에서 밤새 환원시켜 4-(3-하이드록시-피리딘-4-일카바모일)-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(4-아미노-피리딘-3-올 및 N-벤질옥시카보닐 피페리딘-4-카복실산의 EDC 커플링에 의해 제조됨)로부터 제조된다. 반응물을 1N HCl을 서서히 가하여 pH 2가 될때까지 급냉시킨 다음, 10N NaOH로 pH 10으로 염기성화시켰다. 클로로포름으로 추출하여 조생성물을 수득하고 90:10 암모니아로 포화된 클로로포름:메탄올로 용출하면서 예비 크로마토그래피로 정제시켜 4-[(3-하이드록시-피리딘-4-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
MS(m+1)=342.4.
실시예 107:
3-엑소-(피리딘-4-일아미노메틸)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
단계 1: (8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일)메틸아민
부가 깔대기, 질소 주입구 및 고무 격막이 장착된 3구 플라스크에 테트라하이드로푸란 중 수소화알루미늄리튬의 1M 용액(5.5ml, 5.5mmol)을 위치시켰다. 용액에 무수 테트라하이드로푸란 중 8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-엑소-카보니트릴(참조: 유럽 공개특허공보 제31219 A1호, 1981. 07. 01)의 용액을 시린지를 통해 적가하였다. 수득한 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉-욕에서 냉각시키고, 3N 수산화나트륨 용액(25ml)을 적가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2x100ml)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(50ml) 및 염수(50ml)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 (8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일)메틸아민 생성물을 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.38(2H, d, J 7Hz), 7.34-7.23(3H, m), 3.54(2H, s), 3.21(2H, m), 2.55(2H, d, J 6.5Hz), 2.01(2H, m), 1.67(1H, m), 1.60(2H, d, J 8Hz), 1.56-1.34(6H, m).
질량 스펙트럼: 231.50(M+1).
단계 2: (8-벤질-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)피리딘-4-일-아민
질소하에 테트라하이드로푸란(34ml) 중 (8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일)메틸아민(0.999g, 4.3mmol), 4-브로모피리딘 하이드로클로라이드(0.719g, 3.7mmol), 팔라듐 아세테이트(0.033g, 0.15mmol) 및 (±)-BINAP(0.092g, 0.15mmol)의 혼합물에 나트륨 3급-부톡사이드(0.86g, 8.9mmol)를 가하였다. 혼합물을 질소하에서 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에테르(35ml)로 희석시키고, 염수(2x35ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물(1.42g)을 갈색 고무로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 메탄올:메틸렌 클로라이드(10:90)로 용출시켜 불순물을 제거하고, 메탄올:메틸렌 클로라이드:수산화암모늄(10:90:1에서 10:80:2로 증가시킴)으로 용출하면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 황색 발포체(1.08g)를 수득하였다. 발포체를 에테르로 연마하여 결정성 고체를 수득하였다. 고체를 여과하고 진공하에서 건조시켜 (8-벤질-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)피리딘-4-일-아민 생성물을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.16(2H, m), 7.39(2H, d, J 1.5Hz), 7.32(2H, m), 7.26(1H, m), 6.41(2H, m), 4.25(1H, br s), 3.55(2H, s), 3.25(2H, m), 3.02(2H, t, J 6Hz), 2.05(2H, m), 1.97(1H, m), 1.55(6H, m).
질량 스펙트럼: 308.36(M+1).
단계 3: (8-벤질-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)피리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스테르
아세토니트릴 중 (8-벤질-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)피리딘-4-일-아민(0.707g, 2.3mmol), 4-디메틸아민피리딘(0.037g, 0.30mmol, 0.13당량) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(0.79g, 3.6mmol)의 혼합물을 질소하에 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 메틸렌 클로라이드(60ml)에 용해시켰다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(30ml), 물(30ml) 및 염수(30ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 조생성물(0.96g)을 오렌지색 고무로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 메탄올:메틸렌 클로라이드(10:90)로 용출한 다음, 메탄올:메틸렌 클로라이드:수산화암모늄(10:90:1)으로 용출하면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 (8-벤질-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)피리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스테르 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.52(2H, m), 7.40-7.23(5H, m), 7.19(2H, m), 3.60(2H, d, J 7Hz), 3.51(2H, m), 3.18(2H, br s), 1.99(3H, m), 1.48(9H, s), 1.42(6H, m).
단계 4: (8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)피리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스테르
메탄올(25ml) 중 (8-벤질-8-아자[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)피리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.917g, 2.25mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.60g)의 혼합물을 18시간 동안 수소화(수소 53psi)하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 필터 케이크를 메탄올(3x25ml)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축하여 조생성물(0.592g)을 고무로서 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 메탄올:메틸렌 클로라이드:수산화암모늄(10:90:1을 20:80:2로 증가시킴)으로 용출하면서 섬광 컬럼 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체 발포체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.53(2H, m), 7.19(2H, m), 3.80(2H, s), 3.64(2H, d, J 7Hz), 2.6-2.0(1H, br s), 2.10(1H, m), 2.07(2H, m), 1.63(6H, m), 1.48(9H, s).
단계 5: 3-엑소-[(3급-부톡시카보닐-피리딘-4-일-아미노)메틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르
(8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)피리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스테르(95mg, 0.30mmol), 중탄산나트륨(76mg, 0.90mmol), 메틸렌 클로라이드(0.8ml) 및 물(0.8ml)의 빙욕에 냉각시킨 신속하게 교반한 혼합물에 벤질 클로로포르메이트(57㎕, 68mg, 0.40mmol)를 가하였다. 혼합물을 빙욕으로부터 주위 온도로 가온하면서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(5ml)으로 희석시키고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 물(2ml) 및 염수(2ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켜 조생생물(112mg)을 담황색 오일로서 수득하였다. 조생성물을 2mm 실리카 겔 예비 플레이트 상에서 에틸 아세테이트:헥산(3:2)으로 용출하면서 크로마토그래피하여 3-엑소-[(3급-부톡시카보닐-피리딘-4-일-아미노)메틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르 생성물을 무색 고무로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.53(2H, d, J 6Hz), 7.34(5H, m), 7.17(2H, d, J 6Hz), 5.12(2H, s), 4.29(2H, br s), 3.56(2H, d, J 7Hz), 2.17(1H,m), 1.92(2H, m), 1.55-1.31(15H, m).
단계 6: 3-엑소-(피리딘-4-일아미노메틸)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
빙욕에서 냉각시킨 에틸 아세테이트(1ml) 중 3-엑소-[(3급-부톡시카보닐-피리딘-4-일-아미노)메틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르(54mg, 0.12mmol)의 용액에 2분 동안 염화수소를 발포시켰다. 용액을 빙욕에서 냉각하면서 1시간 동안 교반시키고, 질소로 탈기시킨 다음, 감압하에서 농축시켰다. 잔사 고무를 메틸렌 클로라이드(0.5ml)에 용해시키고, 용액을 에테르(5ml)에 희석시켜 고무를 침전시켰다. 상층액을 경사여과하고, 고무를 에테르로 연마하여 수득한 고체를 여과하고 진공하에서 건조시켜 3-엑소-(피리딘-4-일아미노메틸)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ 13.34(1H, br s), 8.68(1H, m), 8.19(1H, br s), 8.06(1H, br s), 7.36(5H, m), 6.90(2H, d, J 7Hz), 5.08(2H, s), 4.20(2H, br s), 3.11(2H, t, J 6Hz), 2.17(1H, m), 1.88(2H, m), 1.65(4H, m), 1.31(2H, m).
질량 스펙트럼: 352.41(M+1).
실시예 108:
3-엑소-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: (8-벤질-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)카밤산 3급-부틸 에스테르
디클로로메탄(30ml) 중 (8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일)메틸아민(실시예 107의 단계 1)(0.65g, 2.8mmol)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(0.65ml, 0.69g, 3.0mmol)를 가하였다. 용액을 질소하에서 18시간 동안 교반시켰다. 용액을 디클로로메탄(50ml)으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액(25ml), 물(25ml) 및 염수(25ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조생성물(0.993g)을 담황색 고체로서 수득하였다. 에틸 아세테이트(5ml) 중 조생성물의 용액을 실리카 겔 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트:헥산(2:1)으로 용출하였다. 여액을 감압하에서 증발시켜 (8-벤질-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)카밤산 3급-부틸 에스테르 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.37(2H, d, J 7Hz), 7.30(2H, t, J 7Hz), 7.24(1H, m), 4.55(1H, br s), 3.53(2H, s), 3.19(2H, s), 2.99(2H, m), 2.00(2H, m), 1.80(1H, m), 1.55(4H, m), 1.44(11H, m).
단계 2: (8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)카밤산 3급-부틸 에스테르
메탄올(50ml) 중 3급 부틸 (8-벤질-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일)메틸카바메이트(0.892g, 2.8mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.55g)의 혼합물을 수소 기구하에서 18시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 필터 케이크를 메탄올(3x25ml)로 세척하고, 여액을 감압하에서 농축하여 조 (8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸)카밤산 3급-부틸 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 4.57(1H, br s), 3.53(2H, s), 2.96(2H, m), 1.95-1.77(4H, m), 1.72-1.50(4H, m), 1.44(9H, m), 1.24(2H, m).
질량 스펙트럼: 241.32(M+1).
단계 3: 3-엑소-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8- 카복실산 벤질 에스테르
아세토니트릴(35ml) 중 3급-부틸 8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸카바메이트(0.84g, 3.5mmol)의 혼합물에 1-{[(벤질옥시)카보닐]옥시}피롤리딘-2,5-디온(0.87g, 3.5mmol)을 가하였다. 혼합물을 18시간 동안 질소하에서 교반시켰다. 수득한 용액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(15ml) 및 물(75ml)에서 분배하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물(2x75ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조생성물(1.31g)을 백색 고체로서 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산(30:70을 50:50으로 증가시킴)으로 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-엑소-(3급-부톡시카보닐아미노-메틸)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.36(5H, m), 5.13(2H, s), 4.56(1H, br s), 4.32(2H, br s), 2.94(2H, m), 2.00(3H, m), 1.62(4H, m), 1.48-1.25(11H, m).
질량 스펙트럼: 375.39(M+1).
단계 4: 3-엑소-아미노메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테 르
벤질 3-엑소-{[(3급-부톡시카보닐)아미노]메틸}-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(0.94g, 0.25mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 질소하에 위치시키고, 빙욕으로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(6ml)을 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 빙욕에 냉각시키면서 교반하였다. 혼합물을 빙-냉 5N 수산화나트륨 용액(16ml)에 붓고, 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드(4x50ml)로 추출하였다. 추출물을 염수(50ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.36(5H, m), 5.14(2H, s), 4.33(2H, br s), 2.52(2H, d, J 6Hz), 1.96(2H, m), 1.88(1H, m), 1.67(2H, d, J 7Hz), 1.61(2H, m), 1.42-1.25(4H, m).
질량 스펙트럼: 275.34(M+1).
단계 5: 3-엑소-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카 복실산 벤질 에스테르
이소프로판올(2ml) 중 3-엑소-아미노메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르(27mg, 0.10mmol), 6-클로로푸린(31mg, 0.20mmol) 및 디이소프로필에틸아미노(35㎕, 0.20mmol)의 용액을 환류하에 18시간 동안 가열하였다. 수득한 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(3ml)로 용해시켰다. 수득한 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(1ml), 물(2x1ml) 및 염수(1ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조생성물(39mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 고온 에틸 아세테이트(1ml)로 연마하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고체 침전물을 여과시키고 진공하에서 건조시켜 3-엑소-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ 12.86(1H, br s), 8.16(1H, s), 8.07(1H, s), 7.61(1H, br s), 7.35(5H, m), 5.08(2H, d, J 1Hz), 4.17(2H, br s), 3.32(2H, m), 2.26(1H, m), 1.86(2H, br s), 1.61(4H, m), 1.34(2H, m).
질량 스펙트럼: 393.36(M+1).
실시예 109:
3-엑소-[(3-클로로피라진-2-일아미노)메틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르
3-엑소-[(9H-푸린-6-일아미노)-메틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르(실시예 108)에 기재된 바와 같은 실질적인 방법을 사용하지만, 6-클로로푸린 대신에 2,3-디클로로피라진을 치환하여, 조생성물(51mg)을 오일로서 수득하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트:헥산(2:1)으로 용출하면서 실리카 겔의 패드를 통해 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 잔사 오일을 에테르에 용해시키고, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 진공에서 건조시켜 3-엑소-[(3-클로로피라진-2-일아미노)메틸]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 벤질 에스테르를 황색 고무로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.93(1H, d, J 3Hz), 7.56(1H, d, J 3Hz), 7.36(5H, m), 5.20(1H, m), 5.15(2H, s), 4.34(2H, br s), 3.32(2H, m), 2.21(1H, m), 1.97(2H, m), 1.66(4H, m), 1.60-1.40(2H, m).
질량 스펙트럼: 387.27(M+1).
실시예 110:
[8-(2-페닐에탄설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸]피리미딘-2-일-아민
단계 1: [8-(2-트란스-페닐에텐설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
질소하에서 빙욕으로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(15ml) 중 3급-부틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸카바메이트(실시예 107의 단계 1)(0.60g, 2.5mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.52ml, 0.39g, 3.0mmol)의 용액에 10분에 걸쳐서 메틸렌 클로라이드(10ml) 중 트란스-2-페닐에텐설포닐 클로라이드(0.57g, 2.8mmol)의 용액을 적가하였다. 수득한 혼합물을 18시간 동안 질소하에서 교반시키면서 빙욕으로부터 주위온도로 가온하였다. 용액을 디클로로메탄(125ml)으로 희석시키고, 1N 수산화나트륨 용액(50ml), 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조생성물(0.95g)을 황색 고무로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트:헥산(33:67을 50:50으로 증가)으로 용출하면서 섬광 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 [8-(2-트란스-페닐에텐설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-엑소-일메틸]카밤산 3급-부틸 에스테르 생성물을 무색 고무로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.50-7.40(6H, m), 6.65(1H, d, J 15Hz), 4.58(1H, br s), 4.24(2H, br s), 3.00(2H, m), 1.96(3H, m), 1.69(3H, m), 1.54(3H, m), 1.44(9H, m).
단계 2: [8-(2-페닐에탄설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸]카밤산 3급-부틸 에스테르
에탄올(50ml) 중 [8-(2-트란스-페닐에텐설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(0.61g, 1.5mmol) 및 탄소상 20% 수산화팔라듐(0.30g)의 혼합물을 18시간 동안 수소화(52psi 수소)하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하였다. 필터 케이크를 에탄올(3x25ml)로 세척시키고, 여액을 감압하에서 농축시켜 조 [8-(2-페닐에탄설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸]카밤산 3급-부틸 에스테르 생성물을 고무로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.35-7.20(5H, m), 4.56(1H, br s), 4.24(2H, br s), 3.24(2H, m), 3.11(2H, m), 2.98(2H, t, J 6Hz), 2.02(2H, m), 1.92(1H, m), 1.74-1.51(4H, m), 1.44(9H, s), 1.37(2H, m).
단계 3: C-[8-(2-페닐에탄설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일]메틸아민
디옥산(2ml) 및 3N 염산(2ml) 중 조 [8-(2-페닐에탄설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸]카밤산 3급-부틸 에스테르(0.64g, 1.5mmol)의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 수성 잔사를 빙욕에서 냉각시키고, 3N 수산화나트륨 용액을 염기성으로 만든다. 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드(4x20ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수(20ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조 생성물(0.404g)을 담황색 오일로서 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 중 조 생성물의 용액을 메탄올:메틸렌 클로라이드:수산화암모늄(20:80:2)으로 용출하면서 실리카 겔 패드를 통해 여과하여 C-[8-(2-페닐에탄설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일]메틸아민 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.32(2H, m), 7.26(1H, m), 7.21(2H, d, J 7Hz), 4.24(2H, m), 3.24(2H, m), 3.11(2H, m), 2.56(2H, d, J 6Hz), 2.03(2H, m), 1.82-1.65(5H, m), 1.37(4H, m).
질량 스펙트럼: 309.33(M+1).
단계 4: [8-(2-페닐에탄설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸]피리미딘-2-일-아민
이소프로판올(2ml) 중 C-[8-(2-페닐에탄설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일]메틸아민(31mg, 0.10mmol), 2-브로모피리미딘(32mg, 0.20mmol) 및 디이소프로필에틸아민(35㎕, 0.20mmol)의 용액을 환류하에 18시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(3ml)에 용해시켰다. 수득한 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(1ml), 물(2x1ml) 및 염수(1ml)로 세척시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 조생성물(39mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트:헥산(2:1)으로 용출하면서 1mm 실리카 겔 예비 플레이트에 크로마토그래피하여 무색 고무(27mg)를 수득하였다. 고무를 에틸 아세테이트로부터 결정화시키고, 침전물을 여과하고, 진공하에서 건조시켜 [8-(2-페닐에탄설포닐)-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일메틸]피리미딘-2-일-아민 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.26(2H, d, J 5Hz), 7.32(2H, m), 7.26(1H, m), 7.21(2H, d, J 7Hz), 6.53(1H, t, J 5Hz), 5.11(1H, m), 4.25(2H, m), 3.31(2H, t, t, J 6.5Hz), 3.24(2H, m), 3.12(2H, m), 2.03(3H, m), 1.74(4H, m), 1.46(2H, m).
질량 스펙트럼: 387.31(M+1).
실시예 111:
1-[4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-4-티오펜-2-일-부탄-1-온
벤질 4-[(2-피리미디닐아미노)메틸]-1-피페리딘카복실레이트(실시예 16)를 실시예 30의 단계 1에 기재된 바와 같이 수소화하였다. 수득한 피페리딘을 DMF 중 EDC(1.3당량), HOBT(1.0당량) 및 4-티오펜-2-일-부티르산(1.0당량)과 합하고, 2시간 동안 교반시켰다. 수득한 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, pH 4.5 시트르산 완충액(10% 시트르산 및 수산화나트륨)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 목적하는 1-[4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-4-티오펜-2-일-부탄-1-온을 수득하였다.
M.S.(M+1): 345.25.
실시예 112:
3-페닐-1-[4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온
표제 화합물을 4-티오펜-2-일-부트르산을 3-페닐프로피온산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 111에 기재된 바와 같이 제조하였다.
M.S.(M+1): 325.28.
실시예 113:
(2-페닐-사이클로프로필)-[4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온
표제 화합물을 4-티오펜-2-일-부티르산을 2-페닐-사이클로프로판카복실산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 111에 기재된 바와 같이 제조하였다.
M.S.(M+1): 337.27.
실시예 114:
2-페녹시-1-[4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-에탄온
표제 화합물을 4-티오펜-2-일-부티르산을 페녹시아세트산으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 111에 기재된 바와 같이 제조하였다.
M.S.(M+1): 341.27.
실시예 115:
4-(피리딘-4-일아미노메틸)-피페리딘-1-카복실산 티오펜-3-일메틸 에스테르
표제 화합물을 3-플루오로벤질 알콜을 티오펜-3-일-메탄올로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 30에 기재된 바와 같이 제조하였다.
M.S.(M+1): 332.31.
실시예 116:
N-벤질-N'-시아노-N''-[4-(피리딘-4-일아미노메틸)피페리디닐]구아니딘
-78℃에서 THF(3ml) 중 디페닐 시아노카본이미데이트(0.44mmol)의 용액에 벤질아민(0.44mmol, THF 2ml 중)을 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 20℃에 도달한 후, 피페리딘-4-일메틸-피리딘-4-일-아민(0.44mmol, DMF 2ml 중, 실시예 30)을 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 90℃에서 14시간 동안 가열시키고, 냉각시킨 다음 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하였다.
M.S.(M+1): 349.38.
실시예 117:
4-[(3-클로로-피라진-2-일아민)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 4-클로로-벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하고, 2,3-디클로로피라진을 중간체 2b와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 395.
실시예 118:
4-[(3-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테 르
표제 화합물을 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하고 2,3-디클로로피라진을 중간체 2a와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 375.
실시예 119:
4-[(3-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 인단-2-일 에스테르
단계 1: 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 인단-2-일 에스테르
표제 화합물을 중간체 2A-E의 제조방법에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 2: 4-[(3-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 인단-2-일-에스테르
표제 화합물을 실시예 47에 기재되 바와 같이 제조하고 2,3-디클로로피라진을 단계 1에 기술된 아민과 반응시켰다.
M.S.(M+1): 387.
실시예 120:
4-[(3-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질아미드
단계 1: 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질아미드
표제 화합물을 중간체 1A-E를 벤질 이소시아네이트로 대체시켜 중합체 2A-E의 제조에 기술된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 2: 4-[(3-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질아미드
표제 화합물을 실시예 47에 기재된 바와 같이 제조하고, 2,3-디클로로피라진을 단계 1에 기재된 아민과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 360.
실시예 121:
4-[(3-시아노-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 47의 제조방법에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하고, 2,3-디클로로피라진 대신 2-클로로-3-시아노피라진을 사용하였다.
M.S.(M+1): 352.
실시예 122:
4-[(3-아미노메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산 염
질소하에서 에탄올(10ml) 중 4-[(3-시아노-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(130mg)(실시예 121)의 용액에 라니 니켈(20mg)을 가하고, 혼합물을 수소(1atm)하에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응물을 여과하고, 진공하에서 농축한 다음 역상 크로마토그래피 C-18(구배 용출 0.1% 수성 트리플루오로아세트산/아세토니트릴)을 사용하여 정제시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세트산 염으로 수득하였다.
M.S.(M+1): 356.
실시예 123:
4-[(6-아미노메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 트리플루오로아세트산 염
표제 화합물을 실시예 122의 제조방법에 기재된 것과 유사한 방법으로 2-클로로-6-시아노피라진[참조: L. Bernadi et al., Gazz. Chim. Ital., 91, 1434(1961)] 및 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1)로부터 제조하였다.
M.S.(M+1): 356.
실시예 124:
4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
메탄올(40ml) 중 4-[(3-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(2.72g, 7.54mmol) 및 0.5M 나트륨 메톡사이드를 질소하에서 60℃에서 2일 동안 가열시키고, 냉각시키고, 증발시키고, 잔사를 EtOAc 및 물에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고, 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 실리카(구배 25 내지 100% EtOAc 헥산) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 목적하는 화합물을 고체로서 수득하였다. 고체를 약 (10ml) 2:1 이소프로필 아세테이트:헥산으로 교반하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 357.
실시예 125:
4-[(3-에톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 124의 제조방법에 기재된 바와 같이 에탄올 중 나트륨 에톡사이드를 메탄올 중 나트튬 메톡사이드 대신 사용하여 제조하였다.
M.S.(M+1): 371.
실시예 126:
4-[(3-이소프로폭시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 124의 제조방법에 기재된 바와 같이 이소프로판올 중 이소프로폭사이드를 메탄올 중 나트륨 메톡사이드 대신 사용하여 제조하였다.
M.S.(M+1): 385.
실시예 127:
{4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-((1R,2R)-2-페닐-사이클로프로필)-메탄온
단계 1: 4-[(3-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에 스테르
아세토니트릴(10ml) 중 2,3-디클로로피라진(1.0g, 0.0067mol), 3급-부틸-4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.6g, 0.0075mol)(Astatech) 및 탄산세슘(2.4g, 0.0075mol)을 90℃에서 질소하에 18시간 동안 가열시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 물(50ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 10 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 실라카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 327.
단계 2: 4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
메탄올(40ml) 중 4-[(3-클로로-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(3.0g, 0.0092mol) 및 0.5M 나트륨 메톡사이드를 질소하에서 75℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 메틸렌 클로라이드(100ml)로 희석시키고, 물(pH=9, NaOH로 조절함)로 세척시켰다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하다.
M.S.(M+1): 323.
단계 3: 4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘
4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-페페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.5g, 0.0015mol) 및 트리플루오로아세트산(5ml)을 질소하에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/메탄올/수산화암모늄(90/10/2)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 223.
단계 4: {4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-((1R,2R)-2-페닐-사이클로프로필)-메탄온
DMF(2ml) 중 4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘(0.093g, 0.00042mol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.078g, 0.0005mol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(0.097g, 0.0005mol) 및 (1R,2R)-2-페닐사이클로프로프로판카복실산(참조: T. Riley et al., J. Med. Chem, 15, 1187, 1972)(0.072g, 0.00044mol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시키고, 10% 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 세척한 다음 염수(10ml)로 세척하고, 진공에서 농축시키고, 50 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 367.
실시예 128:
[2-((1R,2R)-(2-플루오로-페닐))-사이클로프로필]-{4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
표제 화합물을 실시예 127의 단계 4의 방법에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기에 기재된 바와 같이 제조되는 (1R,2R)-2-(2-플루오로페닐)사이클로프로프로판카복실산을 사용하여 제조하였다.
M.S.(M+1): 385.
단계 1: (R,R)-2-(2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산 3급-부틸 에스테르
질소하에서 클로로포름(20ml) 중 구리 트리플레이트(2:1 벤젠 복합체)(21mg, 0.041mmol)의 용액에 2,2'-이소프로필리덴비스-(4S)-4-3급-부틸-2-옥사졸린(12.5mg, 0.042mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 질소하에서 플라스크로 여과하고, 2-플루오로스티렌(1.0g, 8.19mmol)을 가하였다. 클로로포름(10ml) 중 3급-부틸 디아조아세테이트(0.63ml, 4.09mmol)의 용액을 1.5시간 동안 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 3 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물의 (hi-Rf(0.6)-트란스를 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.22(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.54(m, 1H), 1.84(m, 1H), 2.58(m, 1H), 6.0-7.1(m, 3H), 7.17(m, 1H).
단계 2: 2-(2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산
0℃의 디클로로메탄 중 단계 1의 3급-부틸 에스테르(0.52g, 0.0022mol)에 트리플루오로아세트산을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 산을 헥산(A) 및 에탄올(B) 중 95/5(A/B), 0.2% 트리플루오로아세트산을 사용하여 키랄 HPLC(Chirapak AD, 250x4.6mm)로 분석하여 순도 94%EE 이상의 물질을 수득하였다.
M.S.(M+1): 181.
실시예 129:
[(2-((1R,2R)-(2,6-디플루오로-페닐))-사이클로프로필]-{4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-메탄온
표제 화합물을 실시예 127의 단계 4의 방법에 기재된 것과 유사하게 (1R,2R)-2-(2,6-디플루오로페닐)사이클로프로프로판카복실산[2-(2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복실산(실시예 128)에 기재되어 방법과 유사한 방법으로 제조됨]을 사용하여 제조하였다.
M.S.(M+1): 403.
실시예 130:
4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르
DMF(2ml) 중 4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘(실시예 127의 단계 3)(0.093g, 0.00042mol) 및 N-(4-메틸벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(중간체 1A)(118mg)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석시키고, 10% 수성 중탄산나트륨(20ml)으로 세척한 다음 염수(10ml)로 세척하고, 진공하에서 농축시키고, 5 내지 15% 아세톤/디클로로메탄의 구배 용출을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 진공하에서 농축하고 에테르/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 371.
실시예 131:
4-[(5-시아노-3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스 테르
단계 1: 4-[(5-브로모-3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
질소하에서 클로로포름(160ml) 중 4-[(3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 127의 단계 2)(2.0g, 0.0062mol)에 피리딘(0.528ml, 0.0064mmol)을 가한 다음, 클로로포름(16ml) 중 브롬(1.044g, 0.0064mol)의 용액을 약 1시간 동안 서서히 가하였다. 반응물을 물(100ml)로 희석시키고, 유기 층을 제거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 0 내지 4% 아세톤/디클로로메탄의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 401.
단계 2: 4-[(5-시아노-3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3 급-부틸 에스테르
질소하에서 DMSO(10ml) 중 4-[(5-브로모-3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.5g, 0.00125mol)에 시안화구리(0.565g, 0.00625mol)을 가하고, 혼합물을 150℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50ml) 및 디클로로메탄(50ml) 중 20% 수산화암모늄의 혼합물로 희석시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 제거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 20 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 348.
단계 3: 4-[(5-시아노-3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘
상기한 화합물을 4-[(5-시아노-3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 실시예 127의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
M.S.(M+1): 248.
단계 4: 4-[(5-시아노-3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
상기한 화합물을 4-[(5-시아노-3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘으로부터 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(제조원: Sigma-Aldrich)를 사용하여 실시예 130에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
M.S.(M+1): 382.
실시예 132:
6-메톡시-5-{[1-(2-(1R,2R)-페닐-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-아미노}-피라진-2-카보니트릴
상기한 화합물을 4-[(5-시아노-3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘(실시예 131의 단계 3)으로부터 실시예 127의 단계 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
M.S.(M+1): 392.
실시예 133:
4-[(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 4-[(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
질소하에서 테트라하이드로푸란(1ml) 중 4-[(5-브로모-3-메톡시-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(실시예 131의 단계 1)(0.20g, 0.0005mol)에 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 니켈(II) 클로라이드(0.034g, 0.0625mol)를 가한 다음, 톨루엔 중 2.0M 디메틸아연(0.313ml, 0.000625mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고, 물(5ml) 및 에틸 아세테이트(30ml)로 희석하였다. 유기 층을 제거하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 오일로 농축하였다. 오일을 20 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 발포체로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 337.
단계 2: 4-[(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘
상기한 화합물을 4-[(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 실시예 127의 단계 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
M.S.(M+1): 237.
단계 3: 4-[(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
상기한 화합물을 4-[(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘으로부터 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(제조원: Sigma-Aldrich)를 사용하여 실시예 130에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
M.S.(M+1): 371.
실시예 134:
4-[(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르
상기한 화합물을 4-[(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘(실시예 130의 단계 2)으로부터 N-(4-메틸벤질옥시카보닐옥시)석신이미드(중간체 1A)를 사용하여 실시예 130에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
M.S.(M+1): 385.
실시예 135:
{4-[(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일]-(2-((1R,2R)-페 닐)-사이클로프로필)-메탄온
상기한 화합물을 4-[(3-메톡시-5-메틸-피라진-2-일아미노)-메틸]-피페리딘(실시예 133의 단계 2)으로부터 실시예 127의 단계 4에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
M.S.(M+1): 381.
실시예 136:
트란스 N-[(1-{[2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-플루오로피리미딘-2-아민
단계 1: 메틸 (2E)-3-(2-플루오로페닐)프로프-2-에노에이트
HCl 기체를 무수물 메탄올 중 2-플루오로신남산의 교반된 용액을 통해 발포시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 181.
단계 2: 메틸 2-(2-플루오로페닐)사이클로프로판카복실레이트
디아조메탄을 다음과 같이 제조하였다. 에테르(290ml) 및 40% KOH(수성, 90ml)의 교반된 용액에 0℃에서 1-메틸-3-니트로-1-니트로소구아니딘(24.42g, 166.53mmol)을 나누어 가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 추가로 10분 동안 교반시켰다. 에테르 층 및 팔라듐 아세테이트(약 200mg)를 에테르(20ml) 중 메틸 (2E)-3-(2-플루오로페닐)프로프-2-에노에이트(3.0g, 16.65mmol) 교반된 용액에 약 10분획으로 0℃에서 가하였다. 실온에서 약 30분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 겔을 통하여 여과시키고, 농축시켰다.
M.S.(M+1): 195.
단계 3: 2-(2-플루오로페닐)사이클로프로판카복실산의 제조
테트라하이드로푸란(25ml) 중 메틸 2-(2-플루오로페닐)사이클로프로판카복실레이트(4.8g, 24.72mmol)의 교반된 용액에 10M 수산화나트륨 용액(약 2ml), 소량의 물 및 충분한 메탄올을 가하여 균질한 반응 혼합물을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 1N HCl을 혼합물이 산성이 될 때까지 가하였다. 유기 층을 에틸 에스테르로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 181.
단계 4: N-[(1-{[2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-플루오로피리미딘-2-아민
4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 71의 단계 2)의 혼합물을 수소 1atm에서 에탄올 중 10% Pd/C 상에서 탈벤질화가 완료될 때까지 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 촉매를 에탄올로 세척하고, 용매를 증발시켜 탈보호된 아민을 수득하고, 실시예 127의 단계 4에 기재된 방법을 사용하여 2-(2-플루오로페닐)사이클로프로판카복실산과 커플링시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz): δ 8.15(m, 2H), 7.17(brs, 1H), 7.04(m, 2H), 5.47(brs, 1H), 4.65(brs, 1H), 4.15(d, 1H), 3.31(m, 2H), 3.08(t, 1H), 2.56(m, 2H), 2.02(brs, 1H), 1.90(m, 3H), 1.67(m, 1H), 1.22(m, 4H).
M.S.(M+1): 373.
실시예 137:
(S,S) 및 (R,R) N-[(1-{[2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-플루오로피리미딘-2-아민
N-[(1-{[2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-플루오로피리미딘-2-아민의 두 개의 에난티오머의 분리를 헥산/2-프로판올 중 0.1% 디에틸아민으로 용출하면서 Chiralpak AD 컬럼에서 수행하였다.
실시예 138:
N-[(1-[2-(2,6-디플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-플루오로피리미딘-2-아민
표제 화합물을 2,6-디플루오로신남산으로 개시하여 실시예 136에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.16(s, 2H), 7.13(brs, 1H), 6.82(dd, 2H), 5.20(s, 1H), 4.67(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.32(dd, 2H), 3.11(m, 1H), 2.64(s, 1H), 2.38(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.94-1.80(m, 2H), 1.66(m, 2H), 1.40-1.39(m, 1H), 1.27-1.22(m, 2H).
M.S.(M+1): 391.
실시예 139:
(S,S) 및 (R,R) N-[(1-{[2-(2,6-디플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-플루오로피리미딘-2-아민
N-[(1-{[2-(2-플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-플루오로피리미딘-2-아민의 두 개의 에난티오머의 분리를 헥산/2-프로판올 중 0.1% 디에틸아민으로 용출하면서 Chiralpak AD 컬럼에서 수행하였다.
실시예 140:
N-[(1-{[2-(2,3-디플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-플 루오로피리미딘-2-아민
표제 화합물을 실시예 136에 기재된 것과 유사한 방법으로 2,3-디플루오로신남산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR(400MHz): δ 8.15(s, 2H), 7.00(m, 2H), 6.77(brs, 1H), 5.44(brs, 1H), 4.65(brs, 1H), 4.14(d, 1H), 3.09(t, 1H), 2.59(m, 2H), 2.05(brs, 1H), 1.89(m, 3H), 1.69(brs, 1H), 1.26(m, 3H).
M.S.(M+1): 391.
실시예 141:
(S,S) 및 (R,R) N-[(1-{[2-(2,3-디플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-플루오로피릴미딘-2-아민
N-[(1-{[2-(2,3-디플루오로페닐)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-플루오로피리미딘-2-아민을 두 개의 에난티오머의 분리를 헥산/2-프로판올 중 0.1% 디에틸아민으로 용출하면서 Chiralpak AD 컬럼에서 수행하였다.
실시예 142:
벤질 4-{[(5-플루오로-피리미딘-2-일)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
단계 1: 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘
POCl3(107ml) 중 5-플루오로우라실(15.0g, 0.115mol), N,N-디메틸아닐린(7.31ml, 0.058mol)의 교반된 용액을 1시간 동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 얼음(100g)으로 0℃에서 급냉시켰다. 용액을 에틸 에테르(3x200ml)로 추출하였다. 합한 에테르 층을 수성 포화 NaHCO3(100ml), 물(100ml), 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.49(s, 1H, Ar).
단계 2: 2-클로로-5-플루오로피리미딘(7)
THF(100ml) 중 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘(17.0g, 0.102mol) 및 아연(100메쉬, 20.0g, 0.305mol)의 교반하고 환류시킨 혼합물에 아세트산(5.8ml, 0.102mol)을 서서히 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 3시간 동안 환류한 다음, 실온에서 냉각시켰다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 10 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔 60(200g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.53(s, 2H, Ar).
단계 3: 벤질 4-{[(5-플루오로-피리미딘-2-일)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
DMF(100ml) 중 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1)(10.0g, 0.040mol), 2-클로로-5-플루오로피리미딘(5.3g, 0.040mol) 및 탄산세슘(26.2g, 0.081mol)의 교반된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(400ml)로 희석시키고, 수성 포화 NaHCO3(100ml), 물(5x100ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔 60(0.5kg) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 345.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.15(s, 2H, Pyr), 7.35(m, 5H, Ar), 5.12(s, 2H, ArCH2), 4.21(brs, 2H, NCH2), 3.29(t, J=6.4Hz, 2H, NHCH2), 2.78(brs, 2H, NCH2), 1.80(m, 2H, CH), 1.77(m, 2H, CHCH2CH2), 1.20(m, 2H, CHCH2
CH2).
실시예 143:
5-플루오로-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]아미노}피리미딘
단계 1: 5-플루오로-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민
무수 메탄올(250ml) 중 벤질 4-{[(5-플루오로피리미딘-2-일)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(실시예 142의 단계 3)(9.0g, 0.026mol) 및 Pd(10%, 0.9g)의 혼합물을 수소 기구에 의해 생성되는 수소 분위기하에서 2시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 211.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.15(s, 2H, Pyr), 5.19(s, 1H, NH), 3.27(t, J=6.3Hz, 2H, NHCH2CH), 3.11(d, J=9.1Hz, 2H, NHCH2CH2), 2.61(t, J=12.1Hz, 2H, NHCH2CH2), 1.77(d, J=12.7Hz, 2H, CH2CH2CH), 1.73(m, 1H, CH), 1.24(m, 2H, CH2CH2CH).
단계 2: 5-플루오로-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]아미노}피리미딘
DMF(10ml) 중 5-플루오로-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민(1.00g, 4.76mmol), (1R,2R)-2-페닐사이클로프로판카복실산(참조: T. Riley et al., J. Med. Chem, 15, 1187, 1972)(0.77g, 4.76mmol), EDC(1.37g, 7.13mmol) 및 HOBt(0.96g, 7.13mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 에스테르(200ml)로 희석시키고, 수성 포화 NaHCO3(50ml), 물(5x50ml), 염수(20ml)로 세척시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 10:1-15:89-75 CH2Cl2:2-프로판올:헥산으로 용출하면서 실리카 겔 60(90g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 355.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.15(s, 2H, Pyr), 7.28(t, J=7.6Hz, 2H, Ar), 7.19(t, J=6.6Hz, 1H, Ar), 7.10(d, J=7.4Hz, 2H, Ar), 5.15(s, 1H, NH), 4.64(d, J=13.5Hz, 1H, NCH2), 4.14(d, J=12.7Hz, 1H, NCH2), 3.30(s, 2H, CH2NH), 3.06(q, J=12.8Hz, 1H, NCH2), 2.62(t, J=12.1Hz, 1H, NCH2), 2.46(brs, 1H, ArCH), 1.98(m, 1H, CHCO), 1.87(m, 1H, CH2CHCH2), 1.82(m, 2H, CH2CH2CH), 1.65(m, 1H, CHCH2CH), 1.26(m, 1H, CHCH2CH), 1.21(m, 2H, CH2CH2CH).
실시예 144:
벤질 4-{[(5-메틸피리미딘-2-일)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
단계 1: 2-클로로-5-메틸피리미딘
THF(250ml) 중 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘[1780-31-0](제조원: Sigma-Aldrich)(40.0g, 0.245mol) 및 아연(100메쉬, 48.1g, 0.736mol)의 교반되고 환류시킨 혼합물에 아세트산(14.0ml, 0.245mol)을 서서히 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 10 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출하면서 실리카 겔 60(0.5kg) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 129.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.47(s, 2H, Ar), 2.32(s, 3H, CH3).
단계 2: 벤질 4-{[(5-메틸피리미딘-2-일)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
DMF(200ml) 중 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1)(20.0g, 0.081mmol), 2-클로로-5-메틸피리미딘(10.4g, 0.081mol) 및 탄산세슘(52.5g, 0.161mol)의 교반된 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(700ml)로 희석시키고, 수성 포화 NaHCO3(200ml), 물(5x200ml) 및 염수(100ml)로 세척시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔 60(1kg)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 341.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.11(s, 2H, Pyr), 7.35(m, 5H, Ar), 5.12(s, 2H, ArCH2), 5.00(s, 1H, NH), 4.20(brs, 2H, NCH2), 3.31(t, J=6.3Hz, 2H, NHCH2
), 2.77(brs, 2H, NCH2), 2.12(s, 3H, CH3), 1.78(m, 1H, CH), 1.77(m, 2H, CHCH2
CH2), 1.20(m, 2H, CHCH2CH2).
실시예 145:
5-메틸-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]아미노}피리미딘
단계 1: 5-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민
무수 메탄올(500ml) 중 벤질 4-{[(5-메틸피리미딘-2-일)아미노]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(실시예 144)(13.0g, 0.038mol) 및 Pd/C(10%, 1.3g)의 혼합물을 수소 기구에 의해 생성되는 수소 분위기하에서 6시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 5-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민을 수득하였다.
M.S.(M+1): 207.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.11(s, 2H), 5.10(s, 1H), 3.30(t, J=6.4Hz, 2H), 3.20(d, J=12.3Hz, 2H), 2.65(dt, J=12.3 & 2.6Hz, 2H), 2.12(s, 3H), 1.82(d, J=13.5Hz, 2H), 1.77(m, 1H), 1.31(q, d, J=12.1 & 3.7Hz, 2H).
단계 2: 5-메틸-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]아미노}피리미딘
DMF(50ml) 중 5-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민(5.00g, 0.024mol), (1R,2R)-2-페닐사이클로프로판카복실산(참조: T. Riley et al., J. Med. Chem. (1972), 15, 1187)(3.93g, 0.024mol), EDC(6.97g, 0.036mol) 및 HOBt(4.91g, 0.036mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(400ml)로 희석시키고, 수성 포화 NaHCO3(100ml), 물(5x100ml) 및 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 50 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔 60(400g) 상에서 크로마토그래피하여 5-메틸-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일메틸]아미노}피리미딘을 수득하였다.
M.S.(M+1): 351.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.11(s, 2H), 7.28(t, J=7.0Hz, 2H), 7.19(t, J=7.2Hz, 1H), 7.11(d, J=7.6Hz, 2H), 5.01(s, 1H), 4.63(d, J=12.1Hz, 1H), 4.13(d, J=13.2Hz, 1H), 3.31(s, 2H), 3.05(q, J=12.2Hz, 1H), 2.62(t, J=12.5Hz, 1H), 2.46(brs, 1H), 2.12(s, 3H), 1.97(s, 1H), 1.86(m, 1H), 1.81(d, J=13.3Hz, 2H), 1.64(s, 1H), 1.26(s, 1H), 1.22(m, 2H).
실시예 145A:
5-메틸-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]아미노}피리미디늄 클로라이드
5-메틸-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]아미노}피리미딘(6.81g, 19.4mmol)(실시예 145)을 EtOH(400ml)에 용해시키고, 에테르 중 1M HCl(19.4ml, 19.4mmol)을 가하였다. 용액을 농축시키고, 잔사를 에테르(100ml) 중 30% 2-프로판올로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 157.5℃.
M.S.(M+1): 351.
1H NMR(500MHz, CD3OD): δ 8.42(s, 2H), 7.25(m, 2H), 7.17(m, 1H), 7.14(m, 2H), 4.55(d, J=12.9Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 3.38(m, 2H), 3.14(q, J=12.9Hz, 1H), 2.69(t, J=12.1Hz, 1H), 2.33(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.19(brs, 1H), 1.97(m, 1H), 1.82(d, J=12.9Hz, 2H), 1.53(m, 1H), 1.29(m, 1H), 1.17(m, 2H).
실시예 146
5-메틸-N-[(1-{[2-(5-메틸티엔-2-일)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민
단계 1: 3급-부틸 (2E)-3-(5-메틸티엔-2-일)프로프-2-에노에이트
-78℃에서 THF(5ml) 중 3급-부틸 디에틸포스포노아세테이트(1.12ml, 4.76mmol)의 용액에 LHMDS(THF 중 1.0M, 4.76ml, 4.76mmol)를 가하였다. -78℃에서 5분 후, 5-메틸-2-티오펜-카복스알데하이드(0.43ml, 3.96mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 10분 동안 교반시키고, EtOAC/H2O에 쏟아 붓는다. 층을 분리시키고, 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카(구배 용출; 헥산 내지 4:1 헥산 EtOAc) 상에서 크로마토그래피하여 3급-부틸 (2E)-3-(5-메틸티엔-2-일)프로프-2-에노에이트를 맑은 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 2-(5-메틸티엔-2-일)사이클로프로판카복실레이트
3급-부틸 (2E)-3-(5-메틸티엔-2-일)프로프-2-에노에이트를 실시예 136의 단계 2에 기재한 과정에 따라서 사이클로프로판화시키고, 크로마토그래피 후 3급-부틸 2-(5-메틸티엔-2-일)사이클로프로판카복실레이트를 수득하였다.
단계 3: 2-(5-메틸티엔-2-일)사이클로프로판카복실산
실온에서 CH2Cl2(3ml) 중 3급-부틸 2-(5-메틸티엔-2-일)사이클로프로판카복실레이트(100mg, 0.42mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 진공하에서 농축시켰다. 조 2-(5-메틸티엔-2-일)사이클로프로판카복실산을 추가의 정제없이 사용하였다.
M.S.(M+1): 182.
단계 4: 5-메틸-N-[(1-{[(2-(5-메틸티엔-2-일)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민
2-(5-메틸티엔-2-일)사이클로프로판카복실산을 아민 5-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)피리미딘-2-아민(실시예 144의 단계 3)에 실시예 144의 단계 4의 과정에 따라 커플링시키고, 크로마토그래피 후 5-메틸-N-[(1-{[2-(5-메틸티엔-2-일)사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민을 수득하였다.
M.S.(M+1): 371.
실시예 147:
N-[(4-플루오로-1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-메틸피리미딘-2-아민
단계 1: 3급-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트
THF/DMF(2:1, 6ml) 중 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(0.50g, 2.51mmol)의 용액에 트리메틸설폭소늄 요오다이드(0.58g, 2.63mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(0.25g, 2.63mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔(3:1, 헥산:EtOAc) 상에서 정제시키고, 3급-부틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트를 정치시 고화되는 맑은 오일로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트
-10℃에서 CH2Cl2(14ml) 중 3급-부틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(7.0g, 32.8mmol)의 용액에 HF-피리딘(11.6ml, 82.1mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 -10℃에서 교반시키고, 실온으로 가온하였다. 16시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 수성 NaCO3로 급냉하고, CH2Cl2로 추출하였다. 수성 층을 백색 페이스트로 농축시키고 CH2Cl2(100ml)에 현탁시켰다. N-벤질옥시카보닐옥시석신이미드(8.2g, 32.9mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O에 분배시키고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔(10:1 내지 1:1 헥산:EtOAc) 상에서 정제시켜 벤질 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 맑은 오일로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 268.
단계 3: 벤질 4-플루오로-4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
실온에서 CH2Cl2(10ml) 중 벤질 4-플루오로-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.0g, 3.7mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.29ml, 3.7mmol) 및 트리에틸아민(1.04ml, 7.5mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔(10:1 내지 1:2 헥산:EtOAc) 상에서 정제시켜 벤질 4-플루오로-4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
M.S.(M+1): 346.
단계 4: 벤질 4-(아지도메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
실온에서 DMF(10ml) 중 벤질 4-플루오로-4-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트(1.3g, 3.7mmol)의 용액에 NaN3(2.4g, 37.0mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열시키고, 60분 동안 교반시키고, 냉각시키고, EtOAc 및 H2O에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔(10:1 내지 1:2 헥산:EtOAc) 상에서 정제시켜 벤질 4-(아지도메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(0.86g, 80% 수율)를 수득하였다.
M.S.(M+1): 293.
단계 5: 벤질 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
실온에서 THF(10ml) 중 벤질 4-(아지도메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(1.5g, 5.1mmol)의 용액에 물(0.92ml, 0.92mmol) 및 트리페닐포스핀(4.3g, 15.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 60시간 동안 교반시키고, 농축시키고, HCl(1M)에 용해시키고, Et2O로 4회 추출시켰다. 수성 층을 pH 11로 염기성으로 만들고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔(CH2Cl2 내지 80:20:2 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) 상에서 크로마토그래피하여 벤질 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
M.S.(M+1): 267.
단계 6: N-[(4-플루오로-1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-메틸피리미딘-2-아민
벤질 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트를 2-클로로-5-메틸피리미딘에 커플링시키고, 탈보호시키고, 실시예 144의 단계 2, 3, 4에 기재된 방법에 따라 (1R,2R)-2-페닐사이클로프로판카복실산에 커플링시키고, 크로마토그래피한 후, N-[(4-플루오로-1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-메틸피리미딘-2-아민을 수득하였다.
M.S.(M+1): 369.
실시예 148:
4-[(4,5-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 2-클로로-4,5-디메틸피리미딘
-30℃ 및 질소하에서 디에틸 에테르(12ml) 중 2-클로로-5-메틸피리미딘(실시예 144의 단계 1)(0.50g, 0.00389mol)에 1.4M 메틸리튬(2.90ml, 0.00405mol)을 적가하고, 반응물을 -30℃에서 30분 동안 교반시키고, 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 아세트산(0.242ml), 물(0.039ml) 및 THF(0.8ml)의 용액으로 급냉시킨 다음, THF 중 DDQ(0.92g, 0.00405mol)의 용액을 가하였다. 반응물을 5분 동안 실온에서 교반시키고, 0℃로 재냉각시키고, 3N 수산화나트륨을 가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 농축된 오일상 침전이 형성된다. 유기 상층액을 경사여과시키고, 잔사를 디에틸 에테르(2x20ml)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카 패드를 통해 여과시키고, 실리카 패드를 디에틸 에테르로 세척시켰다. 여액을 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 143.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 2.22(s, 3H), 2.44(s, 3H), 8.27(s, 1H).
단계 2: 4-[(4,5-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
상기한 화합물을 실시예 144의 단계 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 2-클로로-4,5-디메틸피리미딘을 2-클로로-5-메틸피리미딘 대신에 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 355.
실시예 149:
4-[(4,5-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 4-메틸-벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 144의 단계 2에 기재된 것과 유사한 방법으로 2-클로로-4,5-디메틸피리미딘(실시예 148의 단계 1) 및 중간체 2A로부터 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 369.
다음 실시예 150 내지 152는 4-[(4,5-디메틸-피리미딘-2-일아미노)메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 148)를 실시예 145의 단계 1에 기재된 바와 같은 CBZ 그룹을 수소화하고, 실시예 145의 단계 2에 기재된 바와 같은 적합한 산으로 커플링시켜 제조하였다.
실시예 150:
트란스 {4-[(4,5-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-(2-페닐-사이클로프로필)-메탄온
M.S.(M+1): 365.
실시예 151:
{4-[(4,5-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸-피페리딘-1-일}-[2-(2-플루오로-페닐)-사이클로프로필]-메탄온
M.S.(M+1): 383.
실시예 152:
{4-[(4,5-디메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-[2-(2,6-디플루오로- 페닐)-사이클로프로필]-메탄온
M.S.(M+1): 401.
실시예 153:
5-브로모-N-[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민
단계 1: [1-(2-페닐-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일메틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
DMF(10ml) 중 3급-부틸 피페리딘-4-일메틸 카바메이트(Epsilon, 0.80g, 3.73mmol), (1R,2R)-2-페닐사이클로카복실산(참조: T. Riley et al., J. Med. Chem, 15, 1187, 1972)(0.61g, 3.73mmol), EDC(1.07g, 5.60mmol) 및 HOBt(0.76g, 5.60mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 희석시키고, 수성 포화 NaHCO3(50ml), 물(5x50ml), 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 10:1 내지 10:89 내지 80 CH2Cl2:2-프로판올:헥산으로 용출하면서 실리카 겔 60(90g)상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물(1.22g, 91.0%)을 수득하였다.
M.S.(M+1): 359.
단계 2: (1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸아민
TFA(3ml) 및 CH2Cl2(3ml) 중 3급-부틸 (1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸카바메이트(1.00g, 2.79mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.
단계 3: 5-브로모-N-[1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민
DMF(7ml) 중 (1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸아미노 트리플루오로아세테이트 염(1.00g, 2.69mmol), 5-브로모-2-클로로-피리미딘([32779-36-5], 0.519g, 2.69mmol) 및 탄산세슘(1.75g, 5.37mmol)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200ml)로 희석하고, 물(5x20ml) 및 염수(10ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 10:1-20:89-70 CH2Cl2:2-프로판올:헥산으로 용출하면서 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.31g, 28.1%)을 수득하였다.
M.S.(M+1): 416.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.26(s, 2H, Pyr), 7.28(t, J=7.3Hz, 2H, Ar), 7.19(t, J=7.7Hz, 1H, Ar), 7.11(d, J=7.6Hz, 2H, Ar), 5.21(s, 1H, NH), 4.64(d, J=11.9Hz, 1H, NCH2), 4.13(d, J=12.9Hz, 1H, NCH2), 3.31(s, 2H, NHCH2), 3.05(q, J=12.6Hz, 1H, NCH2), 2.62(t, J=12.3Hz, 1H, NCH2), 2.46(brs, 1H, ArCH), 1.98(m, 1H, CHCO), 1.87(m, 1H, CH2CHCH2), 1.80(d, J=13.1Hz, 2H, CHCH2CH2
), 1.65(s, 1H, CHCH2CH), 1.25(s, 1H, CHCH2CH), 1.21(m, 2H, CHCH2CH2).
실시예 154:
N-[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-[(트리메틸 실릴)에티닐]피리미딘-2-아민
DMSO(1ml) 및 디에틸아민(1ml) 중 5-브로모-N-[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아미노(실시예 153)(0.300g, 0.722mmol), 트리메틸실릴아세틸렌(0.177g, 1.81mmol), Pd(PPh3)4(0.083g, 0.072mmol) 및 요오드화구리(0.007g, 0.036mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 물(100ml) 및 염수(10ml)로 세척시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 10:1-10:89-80 CH2Cl2:2-프로판올:헥산으로 용출하면서 실리카 겔 60(35g)상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 155:
5-에티닐-N-[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민
메탄올(3ml) 중 N-[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]-5-[(트리메틸실릴)에티닐]피리미딘-2-아민(실시예 154)(0.200g, 0.462mmol) 및 탄산칼륨(0.128g, 0.924mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 물(20ml) 및 염수(10ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 10:1-20:89-70 CH2Cl2:2-프로판올:헥산으로 용출하면서 실리카 겔 60(35g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 361.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.37(s, 2H, Pyr), 7.28(t, J=7.1Hz, 2H, Ar), 7.19(t, J=7.0Hz, 1H, Ar), 7.11(d, J=7.4Hz, 2H, Ar), 5.38(s, 1H, NH), 4.65(d, J=12.6Hz, 1H, NCH2), 4.14(d, J=14.1Hz, 1H, NCH2), 3.36(m, 2H, NHCH2), 3.17(s, 1H, CCH), 3.05(q, J=12.2Hz, 1H, NCH2), 2.62(t, J=12.5Hz, 1H, NCH2), 2.46(brs, 1H, ArCH), 1.97(m, 1H, CHCO), 1.86(m, 1H, CH2CHCH2), 1.80(d, J=12.5Hz, 2H, CHCH2CH2), 1.65(m, 1H, CHCH2CH), 1.26(m, 1H, CHCH2CH), 1.23(m, 2H, CHCH2CH2).
실시예 156:
2-{[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]아미노}피리미 딘-5-카보니트릴
단계 1: 4-클로로-3-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴
POCl3(5ml) 중 4-하이드록시-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(영국 특허 제GB901749호)(1.00g, 5.98mmol)의 교반된 용액을 2시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 얼음(100g)으로 급냉시켰다. 용액을 포화 수성 NaHCO3로 pH 8로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트(3x50ml)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물(20ml) 및 염수(10ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CD3OD): δ 8.84(s, 1H, Ar), 2.62(s, 3H, CH3).
단계 2: 2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴
에탄올(7.5ml) 및 물(1.4ml) 중 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(0.843g, 4.54mmol) 및 아연 분진(1.48g, 22.71mmol)의 교반된 혼합물에 아세트산(0.29ml, 5.13mmol)을 서서히 가하였다. 수득한 반응 혼합물을 3시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 진공하에서 농축시켰다. 잔사를 10:1-20:89-70 CH2Cl2:2-프로판올:헥산으로 용출하면서 실리카 겔 60(35g) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 152.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.72(s, 2H, Ar), 2.61(s, 3H, CH3).
단계 3: 2-{[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]아미노}피리미딘-5-카보니트릴
DMF(1ml) 중 (1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸아민(실시예 153의 단게 2)(0.100g, 0.387mmol), 2-(메틸티오)피리미딘-5-카보니트릴(0.059g, 0.387mmol) 및 탄산세슘(0.252g, 0.774mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 물(5x10ml) 및 염수(10ml)로 세척시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 5-95% CH3CN 중 0.1% TFA/물 중 0.1% TFA로 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 362.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.52(s, 1H, Pyr), 8.45(s, 1H, Pyr), 7.28(t, J=7.9Hz, 2H, Ar), 7.20(t, J=6.6Hz, 1H, Ar), 7.11(d, J=7.3Hz, 2H, Ar), 5.78(s, 1H, NH), 4.66(d, J=12.2Hz, 1H, NCH2), 4.15(d, J=13.1Hz, 1H, NCH2), 3.41(m, 2H, NHCH2), 3.06(q, J=12.4Hz, 1H, NCH2), 2.62(t, J=12.7Hz, 1H, NCH2), 2.47(brs, 1H, ArCH), 1.96(m, 1H, CHCO), 1.91(m, 1H, CH2CHCH2), 1.80(d, J=13.2Hz, 2H, CHCH2CH2), 1.65(s, 1H, CHCH2CH), 1.27(s, 1H, CHCH2CH), 1.25(m, 2H, CHCH2CH2).
실시예 157:
5-에틸-N-[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민
DMF(5ml) 중 (1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸아민(실시예 154의 단계 2)(0.100g, 0.387mmol), 2-클로로-5-에틸-피리미딘([111196-81-7], 0.055g, 0.387mmol) 및 탄산세슘(0.252g, 0.774mmol)의 교반된 반응 혼합물을 150℃에서 7시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100ml)로 희석시키고, 물(5x20ml) 및 염수(10ml)로 세척시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 10:1-20:89-70 CH2Cl2:2-프로판올:헥산으로 용출하면서 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 365.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.13(s, 2H, Pyr), 7.28(t, J=6.6HZ, 2H, Ar), 7.19(t, J=7.2Hz, 1H, Ar), 7.11(d, J=7.3Hz, 2H, Ar), 5.05(s, 1H, NH), 4.64(d, J=12.9Hz, 1H, NCH2), 4.14(d, J=12.8Hz, 1H, NCH2), 3.32(s, 2H, NHCH2), 3.05(q, J=12.5Hz, 1H, NCH2), 2.62(t, J=12.6Hz, 1H, NCH2), 2.46(q, J=7.5Hz, 2H, CH2
CH3), 2.43(brs, 1H, ArCH), 1.97(m, 1H, CHCO), 1.86(m, 1H, CH2CHCH2), 1.82(d, J=13.5Hz, 2H, CHCH2CH2), 1.64(m, 1H, CHCH2CH), 1.26(m, 1H, CHCH2
CH), 1.22(m, 2H, CHCH2CH2), 1.19(t, J=7.6Hz, 3H, CH3CH2).
실시예 158:
5-(사이클로프로필)-N-[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민
DMSO(1ml) 및 디에틸아민(1ml) 중 5-브로모-N-[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민(실시예 153)(0.050g, 0.120mmol), 에티닐사이클로프로판(0.020g, 0.301mmol), Pd(PPh3)4(0.014g, 0.012mmol), 요오드화구리(0.001g, 0.006mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척시킨 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 5-95% CH3CN 중 0.1% TFA/물 중 1% TFA로 역상 컬럼에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 401.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.56(s, 1H, Pyr), 8.02(s, 1H, Pyr), 7.28(t, J=7.4Hz, 2H, Ar), 7.20(t, J=7.2Hz, 1H, Ar), 7.11(d, J=7.5Hz, 2H, Ar), 4.64(d, J=13.0Hz, 1H, NCH2), 4.15(d, J=11.7Hz, 1H, NCH2), 3.50(s, 1H, NHCH2), 3.41(s, 1H, NHCH2), 3.07(q, J=12.8Hz, 1H, NCH2), 2.64(t, J=12.7Hz, 1H, NCH2), 2.47(brs, 1H, ArCH), 1.98(m, 1H, CHCO), 1.92(m, 1H, CH2CHCH2), 1.79(d, J=13.6Hz, 2H, CHCH2CH2), 1.64(s, 1H, CHCH2CH), 1.44(m, 1H, CCCH), 1.28(m, 1H, CHCH2CH), 1.26(m, 2H, CHCH2CH2), 0.83(m, 4H, CH2).
실시예 159:
N-[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸-5-(페닐에티닐)피리미딘-2-아민
DMSO(1ml) 및 디에틸아민(1ml) 중 5-브로모-N-[(1-{[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]카보닐}피페리딘-4-일)메틸]피리미딘-2-아민(실시예 153)(0.200g, 0.482mmol), 에티닐벤젠(0.123g, 0.132mmol), Pd(PPh3)4(0.056g, 0.048mmol) 및 요오드화구리(0.005g, 0.024mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50ml)로 희석시키고, 물(10ml) 및 염수(10ml)로 세척시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 5-95% CH3CN 중 0.1% TFA/물 중 0.1% TFA로 역상 컬럼 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다.
M.S.(M+1): 437.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.50(brs, 2H, Pyr), 7.50(m, 2H, Ar), 7.38(m, 3H, Ar), 7.28(t, J=7.9Hz, 2H, Ar), 7.20(t, J=7.3Hz, 1H, Ar), 7.11(d, J=7.5Hz, 2H, Ar), 4.66(d, J=11.7Hz, 1H, NCH2), 4.16(d, J=13.2Hz, 1H, NCH2), 3.46(m, 2H, NHCH2), 3.10(m, 1H, NCH2), 2.64(t, J=11.9Hz, 1H, NCH2), 2.47(brs, 1H, ArCH), 1.97(m, 1H, CHCO), 1.93(m, 1H, CH2CHCH2), 1.81(d, J=11.5Hz, 2H, CHCH2CH
2), 1.65(brs, 1H, CHCH2CH), 1.28(m, 1H, CHCH2CH), 1.25(m, 2H, CHCH2CH2
).
실시예 160 내지 실시예 180
다음의 실시예는 적절한 아민(실시예 143의 단계 1, 실시예 145의 단계 1, 또는 실시예 143의 단계 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 피페리딘-4-일메틸-피리미딘-2-일-아민을 단계 1에서 2-클로로-5-메틸피리미딘을 2-클로로피리미딘으로 대체시켜 제조함)을 적합하게 치환된 트란스 페닐사이클로프로판카복실산과 커플링시켜 제조한다(실시예 136에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조함).
| 실시예 | 화학식 | 화합물 | M.S. (M+1) |
| 160 |
 |
[4-(피리미딘-2-일아미노메틸)- 피페리딘-1-일]-(2-p-톨릴-사이클로 프로필)-메탄온 | 351.2 |
| 161 |
 |
[4-(피리미딘-2-일아미노메틸)- 피페리딘-1-일]-(2-o-옥틸-사이클로 프로필)-메탄온 | 351.4 |
| 실시예 | 화학식 | 화합물 | M.S. (M+1) |
| 162 |
 |
[4-(피리미딘-2-일아미노메틸)- 피페리딘-1-일]-(2-m-톨릴-사이클로 프로필)-메탄온 | 351.4 |
| 163 |
 |
[2-(4-플루오로페닐)-사이클로프로필]- [4-(피리미딘-2-일아미노메틸)- 피페리딘-1-일]-메탄온 | 355.2 |
| 164 |
 |
[2-(4-클로로-페닐)-사이클로프로필]- [4-(피리미딘-2-일아미노메틸)- 피페리딘-1-일]-메탄온 | 371.1 |
| 165 |
 |
[2-(3-클로로-페닐)-사이클로프로필]- [4-(피리미딘-2-일아미노메틸)- 피페리딘-1-일]-메탄온 | 371.3 |
| 166 |
 |
[2-(3-플루오로-페닐)-사이클로프로필]- [4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-피페리딘- 1-일]-메탄온 | 355.3 |
| 167 |
 |
[2-(2-메톡시-페닐)-사이클로프로필]- [4-(피리미딘-2-일아미노메틸)- 피페리딘-1-일]-메탄온 | 367.3 |
| 실시예 | 화학식 | 화합물 | M.S. (M+1) |
| 168 |
 |
[2-(3-메톡시-페닐)-사이클로프로필]- [4-(피리미딘-2-일아미노메틸)- 피페리딘-1-일]-메탄온 | 367.3 |
| 169 |
 |
[2-(2,6-디플루오로-페닐)- 사이클로프로필]-[4-(피리미딘-2- 일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온 | 373.3 |
| 170 |
 |
[2-(2,4-디플루오로-페닐)- 사이클로프로필]-[4-(피리미딘-2- 일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온 | 373.4 |
| 171 |
 |
(2-페닐-사이클로프로필)-[4- (피리미딘-2-일아미노메틸)-피페리딘- 1-일]-메탄온 | 337.2 |
| 172 |
 |
[2-(2,3-디플루오로-페닐)- 사이클로프로필]-[4-(피리미딘-2- 일아미노메틸)-피페리딘-1-일]-메탄온 | 373.3 |
| 173 |
 |
{4-[(5-메틸-피페리딘-2-일아미노)- 메틸]-피페리딘-1-일}-(2-m-톨릴- 사이클로프로필)-메탄온 | 365.4 |
| 실시예 | 화학식 | 화합물 | M.S. (M+1) |
| 174 |
 |
{4-[(5-메틸-피리미딘-2-일아미노)- 메틸]-피페리딘-1-일}-(2-o-톨릴- 사이클로프로필)-메탄온 | 365.3 |
| 175 |
 |
[2-(2-플루오로-페닐)-사이클로 프로필]-{4-[(5-메틸-피리미딘- 2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}- 메탄온 | 369.3 |
| 176 |
 |
[2-(2,3-디플루오로-페닐)- 사이클로프로필]-{4-[(5-메틸- 피리미딘-2-일아미노)-메틸]- 피페리딘-1-일}-메탄온 | 387.3 |
| 177 |
 |
[2-(2,6-디플루오로-페닐)-사이클로 프로필]-{4-[(5-메틸-피리미딘-2- 일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}- 메탄온 | 387.3 |
| 178 |
 |
{4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일 아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}- (2-펜타플루오로페닐-사이클로 프로필)-메탄온 | 445.3 |
| 179 |
 |
{4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일 아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-(2- o-톨릴-사이클로프로필)-메탄온 | 369.3 |
| 180 |
 |
{4-[(5-플루오로-피리미딘-2-일 아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-(2- m-톨릴-사이클로프로필)-메탄온 | 369.4 |
실시예 181:
4-{(3-플루오로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
2-클로로-3-플루오로피리딘[문헌(참조: W. J. Link, R. F. Borne and F. L. Setliff, J. Heterocyclic Chem. 4,641-3,1967)에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조함](131mg, 1mmol), 벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(실시예 13의 단계 1)(248mg, 1mol) 및 디이소프로필에틸렌(129mg, 1mmol)의 용액을 2-메톡시에탄올에서 2일 동안 질소하에서 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고, 유기 층을 염수에 세척시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피하여 조 생성물을 수득하였다.
M.S.(M+1): 344.3.
실시예 182:
{4-[(3-플루오로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-(2-페닐-사이클로프로필)-메탄온
표제 화합물을 4-[(3-플루오로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(실시예 181)로부터 실시예 145에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
M.S.(M+1): 354.3.
실시예 183:
4-[(3-플루오로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
단계 1: 2-클로로-3-플루오로피리딘
문헌[참조: W. J. Link, R. F. Borne and F. L. Setliff, J. Heterocyclic Chem. 4,641-3, (1967)]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조된다.
단계 2:
4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 2mmol, 2-클로로-3-플루오로피리딘 1mmol 및 트리부틸아민 1mmol의 혼합물을 사이클로헥산올 2ml에서 3일 동안(또는 2-메톡시에탄올에서 14일 동안) 질소하에서 가열 환류시켰다. 75:25 에테르:헥산으로 용출하면서 예비 TLC하여 4-[(3-플루오로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.85(1H, d), 7.4-7.35(5H, m), 7.1(1H, dd), 6.5(1H, m), 5.15(2H, s), 4.65(1H, br m), 4.2(2H, br s), 3.4(2H, br m), 2.8(2H, br m), 1.8(3H, m), 1.2(2H, m).
질량 스펙트럼: 344.32(M+1).
낮은 밴드에서 4-[(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.7(1H, d), 7.4-7.35(5H, m), 7.1(1H, dd), 6.82(1H, d), 5.15(2H, s), 4.4(1H, br m), 4.2(2H, br s), 3.05(2H, m), 2.8(2H, br m), 1.8(3H, m), 1.2(2H, m).
질량 스펙트럼: 360.29(M+1).
선택적으로, 2,3-디플루오로피리딘[참조: Finger, G. C.; Starr, L. D.; Roe, A.; Link, W. J., J. Organic Chem, 27, 3965-68, 1962]을 환류 2-부탄올 중 2-클로로-3-플루오로피리딘 대신에 사용하여 4-[(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 부산물이 없는 고수율의 생성물을 수득하였다.
실시예 184:
[R,R]-{4-[(3-플루오로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-(2-페닐-사이클로프로필)-메탄온
4-[(3-플루오로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 실시예 143에 기재된 일반적인 방법으로 벤질옥시카보닐 그룹을 가수소분해하고, DMF 중 [R,R] 트란스-2-페닐-1-사이클로프로판카복실산으로 EDC, HOBt를 커플링시켜 제조하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 7.85(1H, d), 7.35(2H, m), 7.2(1H, dd), 7.1(3H, m), 6.5(1H, m), 4.65(2H, br m), 4.18(1H, br d), 3.4(2H, br m), 3.1(1H, 복합 m), 2.6(1H, m), 2.45(1H, m), 2.0-1.8(4H, m), 1.62(1H, m), 1.2(3H, m).
질량 스펙트럼: 354.35(M+1).
실시예 185:
4-[(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 1.6mmol, 2-메탄설포닐-4-메틸피리미딘 2.4mmol 및 N,N-디에틸에틸아민 3mmol의 혼합물을 2-부탄올 5ml에서 질소하에서 24시간 동안 가열 환류시켰다. 에틸 아세테이트로 용출하면서 예비 TLC하여 4-[(3-플루오로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.1(1H, d), 7.4-7.35(5H, m), 6.4(1H, d), 5.15(2H, s), 4.2(2H, br s), 3.35(2H, m), 2.8(2H, br m), 2.3(3H, s), 1.8(4H, m), 1.2(2H, m).
질량 스펙트럼: 341.4(M+1).
실시예 186:
[R,R] {4-[(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-일}-(2-페닐-사이클로프로필)-메탄온
{4-[(4-메틸-피리미딘-2-일아미노)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 실시예 143에 기재된 일반적인 방법으로 벤질옥시카보닐 그룹을 가수소분해하고, DMF 중 [R,R] 트란스-2-페닐-1-사이클로프로판카복실산으로 EDC, HOBt를 커플링시켜 제조하였다. 90:10 에틸 아세테이트:메탄올을 사용하여 예비 TLC하여 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3): δ 8.1(1H, d), 7.35(2H, m), 7.2(1H, dd), 7.1(2H, m), 6.4(1H, d), 5.3(1H, br m), 4.6(1H, br d), 4.15(1H, br d), 3.35(2H, m), 3.05(1H, dd), 2.6(1H, t), 2.45(1H, m), 2.3(3H, s), 2.0(1H, m), 1.8(4H, m), 1.6(1H, s), 1.2(4H, m).
질량 스펙트럼: 351.4(M+1).
실시예 187:
(+-)-N-({8-[(트란스-2-페닐사이클로프로필)카보닐]-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-엑소-일}메틸)피리미딘-2-아민을 상기한 바와 유사하게 제조하였다. NMR(CDCl3): δ 8.25(2H, m), 7.28(2H, m), 7.19(1H, m), 7.11(2H, m), 6.52(1H, m), 5.13(1H, m), 4.71(1H, br s), 4.39(1H, br s), 3.32(2H, m), 2.51(1H, m), 2.23(1H, m), 2.05-1.88(3H, m), 1.80-1.32(7H, m), 1.25(1H, m).
삭제
질량 스펙트럼: 363.4(M+1).
Claims (52)
- 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 I
위의 화학식 I에서,NonAr은 1개의 질소 환 원자를 함유하는 비-방향족 6원 환이며,HetAr은 2개의 질소 환 원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환이고,HetAr은 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C2-4 알키닐, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 하이드록시C1-4 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 메틸설파닐, 사이클로프로필에티닐-, 페닐에티닐-, 헤테로아릴에티닐-, -N(C0-4 알킬)(C0-4 알킬), 니트로, (C1-2 알킬)(C1-2 알킬)NCH2-, (C1-2 알킬)HNCH2-, Si(CH3)3-C- 또는 NH2C(O)-이고,A는 -C0-4 알킬-이고,B는 아릴(CH2)0-3-O-C(O)-, 헤테로아릴(CH2)1-3-O-C(O)-, 인다닐(CH2)0-3-O-C(O)-, 아릴(CH2)1-3-C(O)-, 아릴-사이클로프로필-C(O)-, 헤테로아릴-사이클로프로필-C(O)-, 헤테로아릴(CH2)1-3-C(O)-, 아릴(CH2)1-3-, 헤테로아릴(CH2)1-3-, 아릴(CH2)1-3-NH-C(O)-, 아릴(CH2)1-3-NH-C(NCN)-, 아릴(CH2)1-3-SO2- 또는 헤테로아릴(CH2)1-3-SO2-이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 5개의 치환체에 의해 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 독립적으로 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 알콕시, 트리플루오로메틸, 브로모, 플루오로 또는 클로로이고,X는 H, OH, F, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NH2이거나, 인접한 결합과 함께 =O이다. - 삭제
- 삭제
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