CZ20032258A3 - N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny - Google Patents

N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20032258A3
CZ20032258A3 CZ20032258A CZ20032258A CZ20032258A3 CZ 20032258 A3 CZ20032258 A3 CZ 20032258A3 CZ 20032258 A CZ20032258 A CZ 20032258A CZ 20032258 A CZ20032258 A CZ 20032258A CZ 20032258 A3 CZ20032258 A3 CZ 20032258A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
chloro
fluoro
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20032258A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher F. Claiborne
John W. Butcher
David A. Claremon
Brian E. Libby
Nigel J. Liverton
Peter M. Munson
Kevin T. Nguyen
Brian Phillips
Wayne Thompson
John A. Mccauley
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23034191&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20032258(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of CZ20032258A3 publication Critical patent/CZ20032258A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Description

N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny
Tato přihláška nárokuje výhodu priority patentové přihlášky US 60/271,100, podané 23. února 2001.
Oblast techniky
Vynález se týká N-substituovaných nearylových heterocyklických sloučenin. Zvláště se tento vynález týká N-substituovaných nearylových heterocyklických sloučenin, které jsou účinné jako antagonisté NMDA NR2B a vhodné pro zmírnění bolesti.
Dosavadní stav techniky lonty, jako jsou glutámáty, hrají klíčovou roli v procesech, které se týkají chronické bolesti a bolestí spojené s neurotoxicitou, primárně působením receptorů N-methyl-D-aspartátu (NMDA). Proto se inhibici tohoto působení vytvořením antagonistů iontovým kanálem, zvláště antagonistů NMDA, může úspěšně léčit a kontrolovat bolest.
Známí antagonisté NMDA zahrnují ketamin, dextromofan a 3-(2-karboxypiperazoin-4-yl)-propyl-1-fosfonovou kyselinu („OPP“). I když tyto sloučeniny byly popsány (J.D.Kristensen, et.al., Pain, 51:249-253 (1992); P.K.Eide. et.al., pain, 61:221-228 (1995); D.J.Knox, et.al., Anaesth. Intensive Care 23:620622 (1995); a M.B.Max, et.al., Clin. Neuropharmacol. 18:360-368 (1995)) tak, že způsobují symptomatické zmírnění velkého množství neuropatií, které zahrnují postherpetickou neuralgii, centrální bolest poranění míchy a bolest končetin, všeobecné použití těchto sloučenin je vyloučeno vzhledem k jejich nežádoucím vedlejším účinkům. Tyto vedlejší účinky při analgetických dávkách zahrnují psychotomimetické účinky, jako je závrať, bolest hlavy, • · · ·
-2··· 9 · · ··· ·· ··· ··· ·· ·· ·· halucinace, dysforie a poruchy vědomí a pohybových funkcí. Navíc těžší halucinace, uklidnění a ataxie vznikají při dávkách jen marginálně vyšších než jsou analgetické dávky. Proto bylo třeba získat nové antagonisty NMDA, které nemají nežádoucí vadlejší účinky, nebo které způsobují menší a/nebo mírnější vedlejší účinky.
Receptory NMDA jsou heteromerní seskupení podjednotek, ze kterých byly klonovány dvě hlavní podjednotkové skupiny označené NR1 a NR2. Aniž by to bylo spojeno s teorii, obecně se uznává, že mnoho funkčních receptorů NMDA v centrálním nervovém systému („CNS“) u savců se vytváří pouze kombinacemi podjednotek NR1 a NR2, které v pořadí expresují poznávací místa glycinu a glutamátu. Podjednotková skupina NR2 se otočením dělí na čtyři jednotlivé podjednotkové typy: NR2A, NR2B, NR20 a NR2D. T.lshii, et al., J.Biol. Chem., 268:2836-2843 (1993) a D.J.Laurie et.al., Mol.Brain Res., 51.:23-32 (1997) popisují jak různé výsledné kombinace vytvážejí různé receptory NMDA, které se liší ve fyziologických a farmakologických vlastnostech, jako jsou iontové vlastnosti, citlivost na hořčík, farmakologický profil, a také v anatomickém rozdělení.
Například, pokud se NR1 nachází v mozku, rozdělují se podjednotky NR2 rozdílně. Zvláště se předpokládá, že mapa rozdělení NR2B snižuje pravděpodobnost vedlejších účinků, zatímco se snižuje bolest. Například S.Boyce, et.al., Neuropharmacology, 38:611-623 (1999) popisuje účinek sektivních antagonistů NMDA NR2B na bolest se sníženými vedlejšími účinky. Proto bylo třeba získat nové antagonisty NMDA, kteří se zaměřují na receptor NR2B.
Patent US 6,020,347 a mezinárodní patentová publikace WO 99/25685 popisuje 4-substituované-4-piperidin karboxamidové deriváty, které jsou antagonisty VLA-4 („Věry Latě Antigen-4“). Mezinárodní patentová publikace WO 01/00207 popisuje substituované pyrimidinové sloučeniny, které jsou inhibitory tyrozinkináz. Mezinárodní patentová publikace WO 00/61551 • · · popisuje oxopyrimidinalkanoátové sloučeniny, které jsou integrinové receptorové ligandy. Mezinárodní patentová publikace EP 604800 popisuje karboxyalkyl-fenyl aminokarbonyl-fenylpíperidinové sloučeniny, které jsou inhibitory agregace krevních destiček. Mezinárodní patentová publikace EP 611660 popisuje benzimidazoly, xanthiny a analoga jako inhibitory agregace tkáně. Mezinárodní patentová publikace EP 771799 a patent US 5,861,396 popisuje purin-6-onové deriváty pro léčbu kardiovaskulárních a urogenitálních onemocnění. Mezinárodní patentová publikace WO 94/21615 popisuje benzimidazol-piperidinové sloučeniny, používané jako antaginisté dopaminu D4. Německý patent DE 4241632 popisuje substituované deriváty fenyl nebo cyklohexylkarboxylové kyseliny, které inhibují agregaci buněk.
Fenolové sloučeniny, popisované jako antagonisté NMDA, jsou popsány v patentu US 5,306,723 a 5,436,255 a v mezinárodních patentových publikacích WO 91/17156, WO 92/19502, WO 93/02052, WO 96/37226 a EP 441506. Benzylpiperidiny substituované fenoly nebo imidazoly jsou posány v Z.-L. Zhou, et al., J.Medicinal Chemistry, 42:2993-3000 (1999); T.F.Gregory, et.al., Poster#94, 218th National Meeting American Chemical Society, New Orleans, Louisiana, August 22-26, 1999. Jiné selektivní sloučeniny NMDA BR2B jsou popsány v evropské patentové publikaci EP 787493 a J.N.C. Kew et.al., British J.Pharmacol., 123:463 (1998). Avšak stále existuje potřeba nových antagonistů NMDA, které se zaměřují na receptor NR2B.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká N-substituovaných nearylových heterocyklických sloučenin podle vzorce (I):
B-
-A
(I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí. Předkládaný vynález také vztváří pomocí těchto sloučeniny farmaceutické prostředky. Dále tento vynález zahrnuje nové způsoby léčby bolesti za použití těchto sloučenin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se znázorňují vzorcem (I)
(I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné solí, kde
NonAr je nearomatický 5-7-členný kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku kruhu nebo azabicyklooktanový kruh;
je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1-3 atomy dusíku kruhu, nebo isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl,
HetAr
-5• 9 ·· 999· « 9 9 · · • · · 9 9 •9 9999 chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci-4 -alkyl, Cv4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyI-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(Co-4 -alkyl)(C0.4-alkyl), nitro, (Ci.2 -alkyl)(CV2 -alkyl)NCH2-, (Cv2 -alkyl)NHCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, heteroaryl(CH2)i-3-0-C(0)-, indanyl(CH2)o-3-0-C(0)-, aryl(CH2)i-3-C(O)-, aryl-cyklopropylC(0)-, heteroaryl-cyklopropyl-C(O)-, heteroaryl(CH2)i.3-C(O)-, aryl(CH2)i.3-, heteroaryl(CH2)i-3-, aryl(CH2)1.3-NH-C(O)-, aryl(CH2)1.3-NH-C(NCN)-, aryl(CH2)i-3-SO2-, heteroaryl(CH2)i.3S02-, kde kterákoliv ze skupin aryl nebo heteroaryl je případně substituovaná 1-5 substituenty, každý substituent je nazávisle skupina Ci-4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluormethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Ci-4 -alkyl, Cv4 -alkoxy, NH2; nebo X se sousední vazbou je =0.
V jednom aspektu se sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli znázorňují vzorcem (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1-3 atomy dusíku kruhu, nebo isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cv4 -alkyl, Ci-4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C^ -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (C-|.2 -alkyl)(C-i_2 -alkyl)NCH2-, (Ci_2 -alkyl)NHCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0.4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1-5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C1.4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, NH2; nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve formě provedení tohoto prvního aspektu se sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli znázorňují vzorcem (I), kde NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Cb.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci_2 -alkyl)(Ci.2 -alkyl)NCH2~, (CV2 -alkyl)NHCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina ary! je případně substituovaná 1-5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-1.4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci„4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a • · · · • · · ··· · · · • · · ·· · · · ·· · · je skupina H, OH, F, Cm -alkyl, Cm -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V jiné formě provedení prvního aspektu se sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmacueticky přijetelné soli znázorňují vzorcem (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina isoxazolyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, Cm alkoxy, C2-4 -alkinyl, trífluoromethyl, hydroxy, hydroxy-CM -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(C1_2 -alkyl)NCH2-, (C-i_2 -alkyl)NHCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1-5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Cm -alkoxy, trífluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Cm -alkyl, Cm -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě další formě provedení tohoto prvního aspektu se sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přiijatelné soli znázorňují vzorcem (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina thiadiazolyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, Cm alkoxy, C2.4 -alkinyl, trífluoromethyl, hydroxy, hydroxy-CM -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropyethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -8• · · alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (Ci-2 -alkyl)NHCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-; je skupina -C0-4 -alkyl-;
je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1-5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-m -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a je skupina H, OH, F, 0^4 -alkyl, C-m -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě další formě provedení tohoto prvního spektu se sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli znázorňují vzorcem (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 5-členný heteroarometický kruh,obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
HetAr je případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C2-4 alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (Ci_2 alkyl)(Ci.2 -alkyl)NCH2-, (CV2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)0-3-O-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1-5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluormethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C1.4 -alkyl, (^.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
• 999
V jiné formě provedení tohoto prvního aspektu se sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli znázorňují vzorcem (I), kde NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina chinolinyl, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nazávisle skupina Ci-4 -alkyl, Ci-4 alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy~Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0-4 alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(C1.2 -alkyl)NCH2-, (Ci-2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O);
A je skupina -C0.4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1-5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cv4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci-4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Ci-4 -alkyl, -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě další formě provedení tohoto prvního aspektu se sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli znázorňují vzorcem (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina purinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, Ci_4 -alkoxy,
C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Cvs -alkylXCvs -alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-Cnebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0.4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0), kde skupina aryl je případně substituovaná 1-5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C-1.4 -alkyl, Ci_4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě další formě provedení tohoto prvního aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cv4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-M -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(C4.2 -alkyl)NCH2-, (C^ -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina-Co-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde je skupina aryl případně substituovaná 1-5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-1.4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C^.4 -alkyl, Có.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě další formě provedení tohoto prvního aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezunebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (i), kde
-11- :.:::
... · · · .. ··· ··· ··
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina thiazolyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C1-4 - alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluormethyl, hydroxy, hydroxy-C1.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropyl- ethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, N(Co-4-alkyl)(Co.4-alkyl), nitro, (C1-2 -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (C-|.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde je skupina aryl případně substituovaná 1-5 substituenty, každý substituent je nazávisle skupina C-1.4 -alkyl, C3-6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluormethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C1.4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V jiné formě provedení tohoto prvního aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezunebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu,
HetAr je skupina pteridinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituenty je nazávisle skupina C1-4 -alkyl, C1-4 alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (C1-2 -alkyl)(Ci.2 -alkyl)NCH2-, (C^ -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl;
B je skupina aryi(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nazávisle skupina C-1-4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
- 12ΦΦ φφφφ ··· φ·· φφφ • · φφφ ·Φ® ·· ··
X je skupina Η, OH, F, C1.4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě další formě provedení tohoto prvního aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina pyrrolylpyrimidinyl, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 -alkyl, C1-4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (C^ -alkyl)(Ci.2 -alkyl)NCH2-, (Ci-2 -alkyl)HNCH2-, Sí(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0.4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluormethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C-1.4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě další jiné formě provedení tohoto prvního aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina imidazopyrimidinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C1-4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-1.4 alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(Cq-4 -alkyl)(Co-4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(Ci.2 -alkyl)NCH2-, (C1-2 -alkyl)HNCH2-, Sí(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cv4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C-i.4 -aikyi, Ci.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě další formě provedení tohoto prvního aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina benzimidazolyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina 0Ί.4 -alkyl, Ci.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenyiethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(Co-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(Ci_2 -alkyl)NCH2-, (Cv2 -aikyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)0.3-O-C(O)-, kde je skupina aryl případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Ci„4 -alkyl, Cv4 -alkoxy, HN2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V druhém aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
- 14φφφφ ·· φ···
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 atomy dusíku kruhu, nebo skupina isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cv4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(Co-4 -alkyl), nitro, (C-i.2 -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (C1-2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)1.3-SO2-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, -alkyl, 0^4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve formě provedení podle tohoto druhého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-|.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroaryletinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(Co-4 -alkyl), nitro, (Cv2 -alkyl)- 15• · · · · · • · · (Ci.2 -alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)i-3-SO2-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, 0^4 -alkyl, Ον4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V jiné formě provedení druhého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijetelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina chinazolinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, Ci„4 alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 alkyl), nitro, (Ci.2 -alkyl)(Ci_2 -alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(0)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)i.3-SO2-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C3_6 -cykloalkyl, Cv4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C-|.4 -alkyl, Ci_4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V jiné formě provedení druhého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu představuje vzorec (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde ·· ··· ·
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina purinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každký substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-CA-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (C1.2 -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (Cj.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-Cnebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)i_3-SO2-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 -akyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C1.4 -alkyl, C1-4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední skupinou je =0.
V ještě další formě provedené druhého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina imidazopyridinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(C1_2 -alkyl)NCH2-, (Cí-2 -alkyl)HNCH2-, Sí(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)1.3-SO2-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo nebo chloro; a «»··· ·· 9··· je skupina H, OH, F, C1-4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V jěště další formě provedení druhého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C1-4 -alkoxy, C2-4 alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methyisulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(O0-4 -alkyl), nitro, (C-|.2 alkyl)(Ci.2 -alkyl)NCH2-, (Cv2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)i-3-SO2-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C3-6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C1.4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve třetím aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 5-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1-3 atomy dusíku kruhu, nebo skupina isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
»··· • 9 ····
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci„4 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxyC-i-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, amino, nitro, (Ci.2 -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (Ci_2 -alkyl)HNCH2nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0.4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)0-3-O-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci.4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, CV4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Ci.4 -alkyl, Ci_4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve formě provedení třetího aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorce (I), kde
NonAr je nearomatický 5-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
HetAr je případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci.4 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, amino, nitro, (Ci-2 -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (C1.2 alkyl)HNCH2- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ον4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Ci_4 -alkyl, Ci-4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
- 19V jiné formě provedení třetího aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 5-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina pteridinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-|.4 -alkyl, Ci_4 alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(Co-4 alkyl), nitro, (ΟΊ.2 -alkyl^C^ -alkyl)NCH2-, (Cv2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je -C0.4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)0-3-OC(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci.4 -alkyl, C3-6 -cykloalkyl, Cv4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C-μ -alkyl, Ci_4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě další formě provedení třetího aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu představuje vzorec (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde NonAr je nearomatický 5-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina purinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-|.4 -alkyl, C-|.4 -alkoxy,
C2_4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(Co-4 -alkyl), nitro, (Cí.2 -alkyl)(Ci_2 -alkyl)NCH2-, (Cv2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C nebo HN2C(O)-;
je skupina -C0.4 -alkyl-;
A • · · · • · · ·
-20• · · · · · · · · · • · · · · · ··· ·«· ·· ·· ··
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci-4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C-|.4 -alkyl, Ci_4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě další formě provedení třetího aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde NonAr je nearomatický 5 členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je skupina benzimidazolyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci-4 -alkyl,
Ci-4 -alkoxy, C2_4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-i.4 alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci_2 -alkylXC^z -alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Sí(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -Co-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-i_4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ομ4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Ci-4 -alkyl, CV4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve čtvrtém aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorce (I), kde NonAr je azabicyklooktanový kruh;
je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 atomy dusíku kruhu, nebo skupina isoxazolyl, thiazolyl,
HetAr • · · ·
-21 « · · · · · * ·· • · · · · · ·
Z · · · · · · · • ··· ··· ·· · · · thiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
HetAr: je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci-4 -alkyl, Ci.4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-i_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0_4 -alkyl), nitro, (Ci_2 -alkyl)(Ci.2 -alkyl)NCH2-, (ΟΊ.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C-, nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0.4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, C3-6 -cykloalkyl, C-|.4 -alkoxy, trilfuoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Ci_4 -alkyl, Ci.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve formě provedení čtvrtého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorce (I), kde NonAr je azabicyklooktanový kruh;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci-4 -alkyl, Ci.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-CV4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (C1-2 -alkyl)(C1.2 -alkyl)NCH2-, (C1.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo HN2C(O)-;
je skupina -C0.4 -alkyl-;
A
B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C3-6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C-m -alkyl, C1.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V jiné formě provedení čtvrtého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je azabicyklooktanový kruh;
HetAr je skupina purinyl, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nazávisle skupina Cb-4 -alkyl, C1-4 -alkoxy,
C2-4 -alkinyl, trifluormethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(Co-4 -alkyl), nitro, Cvs -alkyl)(Ci.2 -alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Sí(CH3)3-Cnebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)0-3-O-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina CV4 -alkyl, C3-6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Ci„4 -alkyl, Cb-4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě další formě provedení čtvrtého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezunebo jejich farmaceuticky přijetelné soli představuje vzorec (I), kde NonAr je azabicyklooktanový kruh;
je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
HetAr • 9
-23HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, C1-4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylenethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyi-, -N(C0-4 -alkyl)(Co_4 -alkyl), nitro, (Ci_2 -alkyl)(Ci-2 -alkyl)HCH2-, (CV2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)o.3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Cm -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Cm -alkyl, Cm -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V pátém aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde NonAr je azabicyklooktanový kruh;
HetAr je 5- až 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 atomy dusíku kruhu, nebo skupina isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, Cm .alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyi-, fenylethinyl-, heteroarylethinyi-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Cv2 -alkyl)(Cm -alkyl)NCH2-, (CV2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
je skupina -C0-4 -alkyl-;
A
A · A A • A
-24B je skupina aryl(CH2)i-3-SO2-, kde je skupina aryl případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, C3_6 -cykloalkyl, Cm -alkoxy, trífluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Cm -alkyl, Cm -alkoxy, HN2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve formě provedení pátého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijetelné soli představuje vzorec (1), kde NonAr je azabicyklooktanový kruh;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, Cm -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trífluoromethyl, hydroxy, hydroxy-CM -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(Co-4 -alkyl)(Co_4 -alkyl), nitro, (Ci_2 -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (Ci-2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C nebo HN2C(O)-;
A je skupina -C0.4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)1.3-SO2-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, C3-6 -cykloalkyl, Cm -alkoxy, trífluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Cm -alkyl, Cm -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V šestém aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
e · · · · · · ·
• v « ···»·· * • · ··· ···« ·· ··· ··· ·· ·· ··
HetAr
HetAr je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 atomy dusíku kruhu, nebo skupina isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-i„4 -alkyl, Ci_4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifuoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(Ci.2 -alkyl)NCH2-, (Ci_2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
je skupina -C0-4 -alkyl-;
je skupina heteroaryl(CH2)i.3-C(O)-, kde skupina heteroaryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a je skupina H, OH, F, Ci.4 -alkyl, CV4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve formě provedení šestého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-|.4 -alkyl, C-|.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(Co-4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (Ci.2 -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (C^z -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo HN2C(O)-;
• · · ·
-26ftft ·· ···· • · · · • · · · • ft · · · · « · · · • ft «·· ··· ·· »· ··
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je heteroaryl(CH2)i-3-C(O)-, kde skupina heteroaryi je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C-|.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fuoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, CM -alkyl, Cv4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V sedmém aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 atomy dusíku kruhu, nebo skupina isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina CV4 -alkyl, C-i_4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenyiethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci.2 -alkyl)(Cvs -alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)NCH2-, (Ci-z -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -Co-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)i.3-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci-4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X skupina H, OH, F, C1-4 -alkyl, Ci-4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
-27··· ··· · · · · ·· ··· ··· ·· ·* ··
Ve formě provedení sedmého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, Ci.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-i„4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (Ci_2 -alkyl)(Ci.2 -alkyl)NCH2-, (Cv2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C-, nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0.4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)1.3-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci_4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Ci_4 -alkyl, Ci.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V osmém aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 atomy dusíku kruhu, nebo skupina isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ομ4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluormethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo,
-28·· · · jodo, kyano, methyisulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (C-|.2 -alkyl)(Ci_2 -alkyl)NCH2-, (Cva -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl-cyklopropyl-C(O), kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Cv4 -alkyl, C-|.4 alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve formě provedení osmého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijetelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-|.4 -alkyl, Ci_4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methyisulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (C^ -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (Ci_2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo HN2C(O)-;
A je skupina -Co-4 -alkyl-;
B je skupina aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde je skupina aryl případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, C3_6 -cykloalkyl, C-i.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a • · 9 ·
• · · · · · « ······ · • · · · · · 9
99 99 9· 99 je skupina H, OH, F, Cm -alkyl, Cm -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve formě provedení osmého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu jejich nebo farmaceuticky přijetelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je pyrimidinylový kruh případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, C-1.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C1.4 alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklo-propylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (Ci.2 -alkyl)(C1.2 -alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Sí(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0.4 -alkyl-;
B je skupina aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde je skupina aryl případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, C3_6 -cykloalkyl, Cm -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Cm -alkyl, Cm -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V jiné formě provedení osmého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorce (I), kde
NonAr je nearomatický 6-čienný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je pyrazinylový kruh, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl,
Ci_4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-M alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(Co-4 -30-
alkyl)(Co-4 -alkyl), nitro, (Ci_2 -alkyl)(Ci.2 -alkyl)NCH2-, (Cv2 -alkyl)HNCH2-, Sí(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-; je skupina -C0.4 -alkyl-;
je skupina aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci-4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci_4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a je skupina H, OH, F, C1-4 -alkyl, Cv4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V ještě jiné formě provedení osmého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu představuje vzorec (I) nebo jejich farmaceuticky přijetelné soli, kde NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je pyridazinylový kruh, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, Ci.4 alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-i-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(Co-4 -alkyl)(C0_4 alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyi)(Ci.2 -alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0.4 -alkyl-;
B je skupina aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-μ -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci_4 -alkoxy, trifluormethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C-i-4 -alkyl, C-i„4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V jiné formě provedení osmého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
-31 ·«·· · · ·· ·· φφφφ • φφ φφ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ * • · · φ φ · φ φ · · φφ φφφ φφφ ·· φφ φφ
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je pyridylový kruh, případně substituovaný 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, Cm -alkoxy,
C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci.z -aIkyl)(C1.2 -alkyl)NCH2-, (Ομ2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-Cnebo NH2C(O)-;
A je skupina -Co-4 -alkyl-;
B je skupina aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Cm -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Cm -alkyl, C1.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V devátém aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu) nebo jejich farmaceuticky přijetelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 atomy dusíku kruhu, nebo skupina isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, Cm -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C1.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (C1.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina heteroaryl(CH2)i-3-O-C(O)-, kde skupina heteroaryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina (^.4 -alkyl, C3-6 -cykloalkyl, C1-4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C1.4 -alkyl, C1.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve formě provedení devátého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C1-4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(Co-4 -alkyl), nitro, (C^ -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (Ci_2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0.4 -alkyl-;
B je skupina heteroaryl(CH2)i-3-O-C(O)-, kde skupina heteroaryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cv4 -alkyl, C3-6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, -alkyl, C1.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
V desátém aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
-33·· ···· • ·· ··♦··· φ • · · Φ Φ φ φ φ • · · · Φ φ Φ φ φ φ ··· · · · ΦΦφΦ ·· ··· ··· ΦΦ φφ φφ
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 atomy dusíku kruhu, nebo skupina isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci.4 -alky), C1.4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0_4 -alkyl)(C0_4 -alkyl), nitro, (Ci_2 -alkyl)(Cv2 -alkyl)NCH2-, (Cv2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -Co-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)-i-3-NH-C(NCN)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -akyl, C3-6 -cykloalkyl, C-|.4 -alkoxy, trifluormethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, Ci_4 -alkyl, Ci.4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Ve formě provedení desátého aspektu sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli představuje vzorec (I), kde
NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci-4 -alkyl, Ci.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C1'4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0„4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci.2 -alkyl)-
• · 4 · 4 • · 4 · 4
4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
44 44 44 (Cj.2 -alkyl)NCH2-, (C1.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
A je skupina -C0-4 -alkyl-;
B je skupina aryl(CH2)1.3-NH-C(NCN)-, kde je skupina aryl případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 -alkyl, C3_6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
X je skupina H, OH, F, C1.4 -alkyl, Ci_4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední vazbou je =0.
Používaný pojem „alkyl“ a také jiné skupiny, které mají v názvu „alk“, jako jsou například skupiny alkoxy, alkanoyl, alkenyl, alkinyl a podobně, znamená uhlíkový řetězec, který může být lineární nebo rozvětvený nebo kombinovaný. Příklady alkylových skupin zahrnují skupiny methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.- a terč.-butyl, pentyl, hexyl, heptyl a podobně. Pojem „alkenyl“, „alkinyl“ a jiné podobné pojmy zahrnují uhlíkový řetězec, obsahující alespoň jednu nenasycenou vazbu C-C.
Pojem „cykloalkyl“ znamená karbocykly, které neobsahují žádný heteroatom, a zahrnují mono-, bi- a tricyklické nasycené karbocykly a také kondenzované kruhové systémy. Tyto spojené kruhové systémy mohou obsahovat jeden kruh, který je částečně nebo zcela nenasycený, jako je benzenový kruh, přičemž vznikají kondenzované kruhové systémy, jako jsou benzokondenzované karbocykly. Cykloalkyl obsahuje tyto kondenzované kruhové systémy ve formě spirokondenzovaných kruhových systémů. Příklady cykloalkylu zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, dekahydronaftalen, adamantan, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen a podobně. Podobně pojem „cykloakenyl“ znamená karbocykly, které neobsahují žádné heteroatomy a mají alespoň jednu nearomatickou dvojnou vazbu C-C, a zahrnují mono-, bi- a tricyklické částečně nasycené karbocykly a také benzokondenzované cykloalkeny. Příklady cykloalkenylu zahrnují cyklohexenyl, indenyl a podobně.
-35• fcfcfc • · ·fcfc fc • fc fcfc
Pojem „cykloalkyloxy“, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje skupinu cykloalkyl, která tvoří vazbu s atomem kyslíku.
Pojem „alkoxy“, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje alkylovou skupinu, která tvoří vazbu s atomem kyslíku.
Pojem „aryl“, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje vícenásobné kruhové systémy a také jednoduché kruhové systémy, jako je například fenyl nebo naftyl.
Pojem „aryloxy“, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje vícenásobné kruhové systémy a také jednoduché kruhové systémy, jako je například fenyl nebo naftyl, které jsou na vazebných místech vázány atomem kyslíku.
Pojem „Co“ znamená, že není přítomen uhlík. Tedy, „C0-C5“ znamená, že je přítomno nula až 5 atomů uhlíku, že je přítomno pět, čtyři, tři, dva, jeden nebo žádný atom uhlíku. Když není přítomen žádný atom uhlíku ve vazebné alkylové skupině, je vazbou přímá vazba. Když není přítomen žádný atom uhlíku v koncové alkylové skupině je koncovou skupinou vodík.
Pojem „hetero“, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje jeden nebo více atomů O, S nebo N. Například heterocyklyl a heteryaryl obsahují kruhový systém, který obsahuje jeden nebo více atomů O, S nebo N v kruhu, včetně směsi těchto atomů. Heteroatomy nahrazují atomy uhlíku kruhu. Proto například heterocykloC5- alkyl je pětičlenný kruh, obsahující 5 až žádný atom uhlíku.
Příklady pro heteroaryl zahrnují například pyridinyl, chinolinyl, isochinolinyl pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, chinoxalinyl, furyl, benzofuryl, dibenzofuryl thienyl, benzothienyl, pyrrolyl, indolyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl
-36isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl.
Pojem „heteroaryloxy“, pokud není uvedeno jinak, popisuje heteroarylovou skupinu vázanou atomem kyslíku na vazebném místě.
Příklady pro heteroaryl(Ci.6>alkyl zahrnují například furylmethyl, furylethyl, thienylmethyl, thienylethyl, pyrazolylmethyl, oxazolylmethyl, oxazolylethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, thiazolylethyl, imidazolylmethyl, imidazolylethyl, benzimidazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, oxadiazolylethyl, thiadiazolylmethyl, thiadiazolylethyl, triazolylmethyl, triazolylethyl, tetrazolylmethyl, tetrazolylethyl, pyridinylmethyl, pyridinylethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, pyrazinylmethyl, chinolinylmethyl, isochinolinylmethyl a chinoxalinylmethyl.
Příklady pro heterocykloC3-7 -alkyl zahrnují například azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, imidazolinyl, pyrrolidin-2on, piperidin-2-on a thiomorfolinyl.
Příklady pro aryl(C1.6)alkyl zahrnují například fenyKCvsjalkyl a naftyl(Ci.6)alkyl.
Příklady pro heterocykloC3.7 -alkylkarbony^Cvejalkyl zahrnují například azetidinyl karbonyl(Ci.6)alkyl, pyrrolidinyl karbonyl(Ci.6)alkyl, piperidinyl karbonyl-(Ci-6)alkyl, piperazinyl karbonyl(Ci-6)alkyl, morfolinyl karbonyl(Ci.6)alkyl a thiomorfolinyl karbonyl(Ci.6)alkyl.
Pojem amin“,pokud není uvedeno jinak, zahrnuje primární, sekundární a terciární aminy.
Pokud není uvedeno jinak, pojem „karbonyl“ se používá pro -NHC(O)OC1-C4 alkyl a -OC(O)NHC1-C4 -alkyl.
Pojem „halogen“ zahrnuje atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.
Pojem „případně substituovaný“ zahrnuje obě možnosti, substituovaný i nesubstituovaný. Tedy například případně substituovaný aryl by mohl znamenat pentafluorofenylový nebo fenylový kruh. Dále substituce se může provést na některé ze skupin. Například substituovaný aryl(C1.6)alkyl zahrnuje substituci na arylové skupině a také substituci na alkylové skupině.
Popsané sloučeniny obsahují jednu nebo více dvojných vazeb a mohou tedy tvořit izomery cis/trans a také jiné konformační izomery. Předkládaný vynález zahrnuje všechny tyto možné izomery a také směsi těchto izomerů.
Popsané sloučeniny mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a mohou tedy tvořit diastereomery a optické izomery. Předkládaný vynález zahrnuje všechny tyto možné diastereomery a také jejich racemické směsi, jejich v podstatě čisté rozpuštěné enantiomery, všechny možné geometrické izomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Výše uvedený vzorec (I) je uveden bez konečné stereochemie v určitých polohách. Předkládaný vynález zahrnuje všechny stereoizomery vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli. Dále vynález zahrnuje směsi stereoizomerů a také izolované specifické stereoizomery. V průběhu syntéz, používaných pro přípravu těchto sloučenin nebo za použití způsobů racemizace nebo epimerizace, které jsou známé odborníkům v oboru, mohou být produkty těchto postupů směsi stereoizomerů.
Pojem „farmaceuticky přijatelné soli“ představuje soli, připravené z farmaceuticky přijetelných netoxických baží a kyselin. Pokud je sloučenina podle předkládaného vynálezu kyselá, může se její odpovídající sůl bez obtíží
-38·· · · • ·· ······ · • · * · « » · · · · ·· ··· ··· ·· ·· ·· připravit z farmaceuticky přijatelných netoxických baží, zahrnující anorganické baze a organické baze. Soli odvozené od těchto anorganických baží zahrnují soli hlinité, amonné, vápenaté, měďné a měďnaté, železité, železnaté, lithné, hořečnaté, manganaté, manganité, draselné, sodné, zinečnaté a podobně. Zvláště výhodné jsou soli amonné, vápenaté, hořečnaté, draselné a sodné.
Soli odvozené od farmaceuticky přijatelných organických netoxických baží zahrnují soli primárních, sekundárních a terciárních aminů a také cyklických aminů a substituovaných aminů, jako jsou v přírodě se vyskytující a sntetické substituované aminy. Jiné farmaceuticky přijatelné organické netoxické baze, ze kterých mohou vznikat soli, zahrnují iontoměničové pryskyřice, jako je například arginin, betain, caffein, cholin, N,N'-dibenzylethylendiamin, diethylamin, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpíperidin, glukamin, glukozoamin, histidín, hydrabamin, isopropylamin, lysin, methylglukamín, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin a podobně.
Pokud je sloučenina podle předkládaného vynálezu bazická, může se její odpovídající sůl bez obtíží připravit z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin, zahrnující anorganické nebo organické kyseliny. Tyto kyseliny zahrnují například kyselinu octovou, benzensulfonovou, benzoovou, kafrsulfonovou, citrónovou, ethansulfonovou, fumarovou, glukonovou, glutamovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, isethionovou, mléčnou, maleinovou, jablečnou, mandlovou, methansulfonovou, slizovou, dusičnou, pamovou, pantothenovou, fosforečnou, jantarovou, sírovou, vinnou, p-toluensulfonovou a podobně. Zvláště výhodná je kyselina citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleinová, fosforečná, sírová a vinná.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu obsahují sloučeninu podle vzorce (I) (nebo její farmaceuticky přijatelné soli) jako aktivní složku, farmaceuticky přijatelný nosič a případně jiné terapeutické složky nebo pomocné látky. Prostředky zahrnují prostředky vhodné pro orální, rektální,
-39·*·· ·· ···· lokální a parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulární a intravenozní) podávání, ačkoliv nejvhodnější cesta z uvedených způsobů bude závislá na konkrétním hostiteli a povaze a vážnosti podmínek, za kterých se aktivní látka bude podávat. Farmaceutické prostředky mohou být bez problémů v jednotkových dávkách a mohou se připravit některým ze způsobů, které jsou dobře známé ze stavu techniky farmacie.
V praxi se sloučeniny podle vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli podle vynálezu mohou kombinovat jako aktivní složka v dokonalé směsi s farmaceutickým nosičem obvyklými farmaceutickými způsoby slučování. Nosič může zaujímat mnoho různých forem závislých na formě přípravku požadovaného pro podávání, například orální nebo parenterální (včetně intravenozního). Proto farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě jednotek vhodných pro orální podávání, jako jsou kapsle nebo tablety, přičemž každá obsahuje předem stanovené množství aktivní složky. Dále prostředky mohou být ve formě prášku, granulí, roztoků, suspenzí ve vodě, jako nevodná tekutina, jako emulze oleje ve vodě nebo jako emulze vody v oleji. Navíc kromě běžných dávkových forem uvedených výše, se sloučenina podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli mohou také podávat řízeným způsobem uvolňování a/nebo rozpisem dávek. Prostředky se mohou vyrobit některým z farmaceutických způsobů. Obecně tyto způsoby zahrnují krok sloučení aktivní složky s nosičem, který tvoří jednu nebo více nezbytných složek. Obecně se prostředky vyrobí stejnoměrným a dokonalým smícháním aktivní složky s kapalnými nosiči nebo s jemně dělenými pevnými nosiči nebo oběma. Produkt se potom může bez obtíží upravit do požadované formy.
Proto farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a sloučeninu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl vzorce (I). Sloučeniny vzorce (I) nebo jejich feramceuticky přijetelné soli mohou také být ve farmaceutickém prostředku společně v kombinaci s jednou nebo více jinými terapeuticky aktivními sloučeninami.
Používaným farmaceutickým nosičem může být například pevná látka nebo plyn. Příklady pevných nosičů zahrnují laktózu, sádrovec, sacharózu, mastek, želatinu, agar, pektin, akácii, stearan hořečnatý a kyselinu stearovou. Příkladem kapalných nosičů je cukerný sirup, arašídový olej, olivový olej a voda. Příklady plynných nosičů zahrnují oxid uhličitý a dusík.
Pří výrobě prostředků pro orální formy dávek se mohou použít kterákoliv vhodná farmaceutická prostředí. Voda, glykoly, oleje, alkoholy, chuťové látky, konzervační látky, barvící prostředky a podobně se mohou použít pro výrobu orálních kapalných přípravků, jako jsou suspenze, elixíry a roztoky; zatímco nosiče, jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, dezintegrační činidla a podobně, se mohou použít pro výrobu orálních pevných přípravků, jako jsou prášky, kapsle a tablety. Pro jejich snadné podávání jsou tablety a kapsle výhodnými orálními jednotkovými dávkami, přičemž se používají pevné farmaceutické nosiče. Případně se tablety mohou potahovat standardními vodnými nebo nevodnými technikami.
Tableta, obsahující prostředek podle tohoto vynálezu, se může vyrobit kompresí nebo lisováním, případně s jednou nebo více přídavnými složkami nebo pomocnými látkami. Stlačené tablety se mohou vyrobit kompresí ve vhodném zařízení aktivní složky ve volně tekoucí formě, jako je prášek nebo granule, případně smíchané s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem, povrchově aktivní látkou nebo disperzním činidlem. Lisované tablety se mohou vyrobit lisováním ve vhodném zařízení směsi práškové sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem. Každá tableta s výhodou obsahuje asi 1 mg až asi 500 mg aktivní složky a každá tobolka nebo kapsle výhodně obsahuje asi 1 až asi 500 mg aktivní složky.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro parenterální podávání se mohou vyrobit ve formě roztoků nebo suspenzí aktivních sloučenin ve vodě. Součástí může být vhodná povrchově aktivní
-41 ·· ·· ···· • · · · • · · * • · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·· ·· látka, jako je například hydroxypropylcelulóza. Disperze se mohou také vyrobit v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Dále mohou být součástí konzervační látky pro prevenci škodlivého růstu mikroorganizmů.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky nebo disperze. Dále mohou být prostředky ve formě sterilních prášků pro přípravu těchto sterilních injekčních roztoků nebo disperzí podle receptu. Ve všech případech konečné injekční formy musí být sterilní a musí být účinně tekuté pro snadné injekční použití. Farmaceutické prostředky musí být stabilní ze podmínek výroby a skladování; tedy, výhodně by měly být konzervovány proti kontaminaci mikroorganizmy, jako jsou bakterie a plísně. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperze, obsahující například vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), rostlinné oleje a jejich vhodné směsi.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být ve formě vhodné pro lokální použití, jako je například aerosol, krém, mast, pleťová voda, pudr nebo podobně. Dále prostředky mohou být ve formě vhodné pro transdermální použití. Tyto formulace se mohou vyrobit za použití sloučeniny podle vzorce (I) tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli obvyklými výrobními postupy. Například se krém nebo mast vyrobí smícháním hydrofilního materiálu a vody společně s asi 5 % hmotn. až asi 10 % hmotn. sloučeniny, přičemž se vyrobí krém nebo mast, které mají žádané složení.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být ve formě vhodné pro rektální podávání, kde je nosičem pevná látka. Je to výhodné, protože směs tvoří čípky s jednotkovou dávkou. Vhodné nosiče zahrnují kakaové máslo a jiné materiály obvykle používané v oboru. Čípky se mohou obvykle vyrobit nejprve smícháním prostředku se změkčeným nebo roztaveným nosišem nebo nosiči a následně chlazením a vytvarováním ve formách.
-42• ·
Kromě výše uvedených nosičů mohou výše uvedené farmaceutické formulace obsahovat, pokud je to vhodné, jeden nebo více dalších nosičů, jako jsou ředidla, pufry, chuťové látky, pojivá, povrchově aktivní látky, posilovače, lubrikanty, konzervační látky (zahrnující antioxidanty) a podobně. Dále mohou být součástí jiné pomocné látky, která učiní formulaci isotonickou s krví příslušného příjemce. Prostředky, obsahující sloučeninu podle vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, se mohou také vyrobit v práškové nebo kapalné formě koncentrátu.
Experimentální protokoly
Stanovení aktivity vybraných sloučenin inhibovat aktivaci receptoru NR1A/2B NMDA (Test FLIPR)
Aktivita vybraných sloučenin inhibovat aktivaci receptoru NR1A/2B NMDA, měřená jako příliv Ca2+ způsobený receptorem NR1A/2B, se stanoví následujícím postupem.
Buňky L(tk) transfektované receptorem NR1A/2B se umístí do destiček s 96 jamkami v množství 3 x 106 buněk na destičku a rostou jeden až dva dny v normálním růstovém prostředí (Dulbeccos MEM s pyruvátem sodným, 4500 mg glulózy, penicilín/streptomycin, glutamin, 10% FCS a 0,5 mg/ml geneticinu). Exprese NR1A/2B v těchto buňkách se indukuje přidáním 4nM dexamethazonu za přítomnosti 500 μΜ ketaminu během 16 - 24 hodin. Po indukci receptoru se buňky promyjí za použití promývačka buněk fy. Labsystem dvakrát pufram testu (Hanksův rovnovážbý roztok soli (bez HBSSMg++), obsahující 20 mM HEPES, 0,1% BSA, 2 mM CaCI2 a 250 μΜ probenecidu). Na buňky ve všech 96 jamkách destičky se působí barvivém Fluo-3, citlivým na Ca++ (Molecular Probes, lne.) v množství 4μΜ pufru testu, obsahující 0,5% FBS, a 0,04% pluronic F-127 (Molecular Probes, lne.) po dobu 1 hodiny při teplotě 37 °C bez světla. Buňky se potom promyjí v promývačce buněk čtyřikrát pufrem testu a nechají se ve 100 μΙ pufru. Testované sloučeniny v roztoku se pipetují pomocí FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader) do každé testované jamky během 2 min. předúpravy. Během této doby se zaznamená intenzita fluorescence (excitace při 488 nm a emise při 530 nm). Potom se pomocí FLIPR přidá 50 μΙ agonistického roztoku glutamát/glycin (konečná koncentrace 1 μΜ/1μΜ) do každé jamky, obsahující vždy 150 μΙ pufru (obsahující testovanou sloučeninu nebo vehikulum) a kontinuálně se 10 minut sleduje fluorescence. Konečný výsledek hodnot fluorescence se použije pro stanovení hodnoty IC50, srovnávající signál stimuloovaný agonisty pro samotný vzorek vehikula a signál buněk inkubovaných každou koncentrací testované sloučeniny.
Stanovaní přímé (apparent) disociační konstanty Ki) sloučenin pro lidské receptory NR1A/NR2B (vazebný test)
Radioligandový vazebný test se provede při pokojové teplotě v 96 jamkách mikrotitračních destiček s konečným objemem testu 1,0 ml ve 20 mM pufru Hepes (pH 7,4), obsahující 150 mM NaCI. Roztoky testovaných sloučenin se připraví v DMSO a sériové zředí DMSO za vzniku 10 μΙ každého z 10 roztoků, které se liší 3-násobně v koncentraci. Nespecifická vazba (NSB) za použití horkého AMD-1 (konečná koncentrace 10 μΜ) a celková vazba (TB) za použití DMSO (2% konečná koncentrace). Roztok receptorů NR1A/NR2B (konečná koncentrace 40 pM) a tritiovaný AMD-2 (konečná koncentrace 1nM) se přidaly do testovaných sloučenin. Po 3 hodinách inkubace při pokojové teplotě se vzorky zfiltrovaly filtry Packard GF/B (předem namočeném v 0,05% PEI, polyethyleniminu Sigma P-3143) a promyly 10 krát 1ml studeného pufru Hepes pro praní. Po vakuovém sušení filtračních destiček se přidalo 40 μΙ Packard Microscint-20 a stanovila se vázáná radioaktivita na přistojí Packard TopCount. Přímá disociační konstanta (Ki), maximální procentová inhibice (%lmax), minimální procentová inhibice (%lmin) a sklon svahu (nH) se stanovily • · · · ·« • · · ·
-44nelineární metodou nejmenších čtverců vyrovnáváním mezních dat CPM do níže uvedené rovnice #1.
Rovnice #1:
(SB) (%lmax - %lmin)
Mez CPM + NSB + (SB) (1-%l max?
(1 + ([léčivo]/(Ki[AMD-2](KD)) nH\ kde KD je přímá disociační konstanta pro radioligand pro receptor, stanovaná horkou saturací, a SB je specifická mez CPM, stanovená z rozdílu TB a NSB.
AMD-1 NH
AMD-2
Ν'
H
• ft ft ·
-45 Sloučeniny AMD-1 a AMD-2 se mohou syntetizovat podle následujícího obecného reakčního schéma.
Schéma 1
Podle schéma 1 chlorovodík probublává roztokem vhodně substituovaného benzonitrilu (1) v methanolu při pokojové teplotě. Za sníženého tlaku se odstraní těkavé složky a výsledný zbytek se rozetře etherem a filtruje za vzniku žádaného imidátu (2). Imidát (2) se rozpustí v methanolu při teplotě okolí, upraví se aminem (3) při teplotě okolí a míchá se pod argonem. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se čistí preparativní HPLC nebo rozetře etherem za vzniku amidinu (la).
Schéma 2
R2-Cq.3 alkyl-NR3H · HCl Me3Al , 3a
Me2CI AI-NH2-C0.6 alkyl -R2 6 la
-46 4 ·
4
Podle schéma 2 se při pokojové teplotě pod argonem rozpustí amin (3a) v etheru a upraví 1 M chlorovodíkem v etheru (1 ekvivalent) v jediné části. Vzniklá sraženina se intenzivně míchá 10 minut. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v toluenu, ochladí na teplotu 0°C pod argonem, upraví 1,0 M trimethylaluminiem (1,05 ekvivalentu) po kapkách a míchá 45 minut při pokojové teplotě za vzniku meziproduktu (6) neizolovaného). Sloučenina (6) se přidá do roztoku nitrilu (1) v toluenu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C bez míchání v uzavřené zkumavce 18 hodin, ochladí na teplotu okolí, nalije na silikagelovou kolonu a eluuje směsí methanol/díchlormethan za vzniku amidinu (4).
Příprava [125I]AMD-1
Cl
Me3Sn,
Pd (PPh3)a dioxan
EDN
X=l, AMD-1
X=SnMe3
Na125! ( iodobead
MeOH/TFA
X=125l, ^23ηΑΜΟ.·(
Tritiovaná sloučenina AMD-1 se připravila následujícím postupem. Směs AMD-1, hydrochloridové soli, (5 mg, 0,012 mmol) v dioxanu (0,2 ml), obsahující triethylamin (4 μΙ), se upravila hexamethylditinem (5 μΙ), katalytickým množstvím katalyzátoru paládia a směs se zahřívala 45 minut při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, filtrovala zátkou ze skelné vaty, opláchla methanolem a zkoncentrovala ve vakuu za vzniku 10,7 mg hnědého oleje. Olej se rozpustil v methylenchloridu a prošel •· ···· •••ϊ ·· ···:::·* * ί · ······ ·
·..· malou silkagelovou kolonou za eluce methylenchloridem a následně 5% směsí methanol/methylenchlorid. Frakce, obsahující trimethylcín (hodnota Rf 0,26 v 10% směsi methanol/methylenchlorid) se jímaly a zkoncentrovaly ve vakuu za vzniku 4,5 mg trimethylstananu ve formě čirého bezbarvého oleje. Tento materiál se dále čistil HPLC (C18 Econosil, 10x250 mm, 20 minutový lineární gradient, 30% MeCN:70%H2O (0,1%TFA) až 90% MeCN, 3 ml/min, 254 nm, retenční čas 15 minut) za vzniku 3 mg trimethylcínu.
Přepravní zkumavka Na125l (10mCi, Amersham) se opatřila míchadlem, iodovým činidlem (iodobead), 50 μΙ methanolu a míchala pět minut při pokojové teplotě. Přidal se roztok trimethylcínu (0,1 mg) v 50 μΙ methanolu, obsahující 5 μΙ kyseliny trifluorooctové a reakční směs se míchala pět minut. Reakční směs se prudce schladila 50 μΙ hydroxidu amonného a čistila HPLC (C18 Vydac proteinová a peptidová kolona, 4,6x250 mm, 20 minut lineární gradient, 30% MeCN:70% H2O (0,1%TFA) až 90% MeCN, 1 ml/min, retenční čas 11 minut). Frakce, obsahující radioaktivní produkt se jímaly a zkoncentrovaly ve vakuu za vzniku 989 μ^ [125I]AMD-1 se specifickou aktivitou 898 Ci/mmol, naměřeno při UV absorbanci 272 nm.
Syntézy tritiované sloučeniny AMD-2
Tritiovaná sloučenina AMD-2 se připravila následujícím postupem. Fenol AMD-2 (2 mg, 0,008 mmol) se rozpouštěl v dimethylformamidu (0,6 ml) a uhličitanu draselném (1,2 mg) 1 hodinu. Při pokojové teplotě se přidal tritiovaný methyljodid s vysokou specifickou aktivitou (50 mCi, 0,0006 mmol, v toluenu 1 ml, American Radiolabeled Chemicals) a směs se míchala 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala za použití filtračním zařízením Whatman PTFE 0,45 μιτι, aby se odstranil nerozpustný uhličitan draselný, promyla absolutním ethanolem (2 ml, Pharmco) a spojené filtráty se zkoncentrovaly na sušinu při pokojové teplotě za použití rotačního odpařováku; také se odstranil nezreagovaný tritiovaný methyljodid. Zbytek se čistil HPLC chromatografií na
-48semipreparativní koloně Phenomenx Luna C8 (Luna 5 micro C8(2), 250x10,0 mm) za použití gradientového systému směsi 20/80 acetonitril/voda s 0,1% kyselinou trifluoroctovou až 100% acetonitril s 0,1% kyselinou za 20 minut. Celková aktivita produktu byla 8 mCi. Další čištění se provedlo absorpcí na koloně Waters C-18 Sep-pak (Waters Sep-pak PLUS C18) a eluce vodou a následně absolutním ethanolem. Produkt se zředil absolutním ethanolem (10 ml) před přístupem ke konečné analýze.
Sloučeniny podle vynálezu vykazují IC50 menší než 50 μΜ u FLIPR a vazebných testů. Výhodně je IC50 menší než 5 μΜ u FLIPR a vazebných testů. Výhodněji je IC50 menší než 1 μΜ u FLIPR a vazebných testech. Ještě výhodněji je IC50 menší než 0,1 μΜ u FLIPR a vazebných testů. Zjistilo se tedy, že sloučeniny a farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu vykazují biologickou aktivitu jako antagonisté NMDA NR2B. Podle toho je dalším aspektem vynálezu léčba bolesti, migrény, deprese, úzkosti, schizofrenie, Parkinsonovi choroby nebo mrtvice - poškozeni, která lze zlepšit inhibici receptorů NMDA NR2B - podáváním účinného množství sloučenin podle vynálezu.
Tedy, bolest lze léčit podáváním sloučeniny podle vynálezu v množství 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg nebo 25 mg na kg telesné hmotnosti jednou nebo dvakrát denně.
Migrénu lze léčit podáváním sloučeniny podle vynálezu v množství 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg nebo 25 mg na kg tělesné hmotnosti jednou nebo dvakrát denně.
Depresi lze léčit podáváním sloučeniny podle vynálezu v množství 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg nebo 25 mg na kg tělesné hmotnosti jednou nebo dvakrát denně.
· · 4
Úzkost lze léčit podáváním sloučeniny podle vynálezu v množství 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg nebo 25 mg na kg tělesné hmotnosti jednou nebo dvakrát denně.
Schizofrenii lze léčit podáváním sloučeniny podle vynálezu v množství 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg nebo 25 mg na kg tělesné hmotnosti jednou nebo dvakrát denně.
Parkinsonova choroba lez léčit podáváním sloučeniny podle vynálezu v množství 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg nebo 25 mg na kg tělesné hmotnosti jednou nebo dvakrát denně.
Mrtvice lze léčit podáváním sloučeniny podle vynálezu v množství 0,1 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg nebo 25 mg na kg tělesné hmotnosti jednou nebo dvakrát denně.
Pokud není uvedeno jinak, jsou používané zkratky uvedeny následovně.
bh3*thf Komplex tetrahydrofuran/boran
BINAP 2,2'-Bis(difenylfosfino)-1 ,Γ-binaftyl
BOC t-Butoxykarbonyl
BOC2O t-Butoxykarbonyl anhydrid
CBZ Karbobenzyloxy
CBZ-CI Karbobenzylchlorid
DCM Dichloromethan
DIPEA Diisopropylethylamin
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF Ν,Ν-Dimethylformamid
-50DMF-DMA
DMSO
EDO h
HOAt
HOBt
IPA mCPBA min
MeCN
NMR
r.t., RT, nebo rt sat.
TEA
TFA
THF
Dimethylformamid-dimethylacetal
Dimethylsulfoxid
3-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidhydrochlorid hodiny
-Hydroxy-7-azabenzotriazol
Hydroxybenzoxazol
Isopropanoi
Kyselina meta-chlorperbenzoová minuty
Ácetonitril
Nukleární magnetická rezonance
Pokojová teplota
Nasycený
Triethylamin
Kyselina trifluoroctová
Tetrahydrofuran
Následující příklady se uvádějí pro lepší ilustraci předkládaného vynálezu, aniž by tím nějakým způsobem omezovaly rozsah nároků.
·· ····
- 51 Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit níže uvedenými způsoby.
Meziprodukty
Meziprodukt 1a
2,5-Dioxo-pyrrolidin-1 -yl ester 4-methyl-benzyl ester kyseliny uhličité
Disukcinimidylkarbonát (5,03 g, 19,65 mmol) v 30 ml MeCN a 30 ml DCM se upravil 4-methylbenzylalkoholem (2,4 g, 19,6 mmol) a následně DMAP (1,20 g, 9,82 mmol) Výsledná zakalená reakční směs se vyčiřila za 2 minuty, míchala přes noc při pokojové teplotě, potom se nalila do 100 ml vody a rozdělila na vrstvy. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo. Získaná pevná látka se míchala přibližně s 25 ml etheru, zfiltrovala, promyla malým objemem etheru a sušila za vzniku 2,5dioxo-pyrrolidin-1-yl esteru 4-methyl-benzyl esteru kyseliny uhličité ve formě bílé pevné látky Ref: Chem. Pharm. Bull., 38(1):110-115 (1990).
Následující sloučeniny se vyrobily podobným způsobem jako meziprodukt 1a.
·· ····
-52Meziprodukt 1 b
2,5-Dioxo-pyrrolidin-1 -yl ester 4-chloro-benzyl ester kyseliny uhličité
Meziprodukt 1c
2,5-Dioxo-pyrrolidin-1 -yl ester 4-fluoro-benzyl ester kyseliny uhličité
Meziprodukt 1d
2,5-Dioxo-pyrrolidin-1 -yl ester 4-ethyl-benzyl ester kyseliny uhličité
Meziprodukt 1e
2,5-Dioxo-pyrrolidin-1 -yl ester 4-isopropyl-benzyl ester kyseliny uhličité
Za použití derivátů kyseliny uhličité, popsaných výše pro meziprodukty 1a 1e, a následujícího postupu, popsaného níže v příkladu 13, krok 1, se získaly následující meziprodukty 2a - 2e
o
Meziprodukt 2a
4-Methylbenzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylát
Meziprodukt 2b
4-Chlorbenzyl 4-(aminomethyi)piperidin-1 -karboxylát
Meziprodukt 2c
4-Fluorbenzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1 -karboxylát
Meziprodukt 2d
4-Ethylbenzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylát ····
- 53 • · ·
Meziprodut 2e
4-lsopropylbenzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylát
Příklad 1
Benzyl 4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát
Krok 1
Benzyl 4-[(4-pyridinylamino)karbonyl]-1-piperidínkarboxylát
V DMF (5 ml) se sloučily kyselina 1-[(benzyloxy)karbonyl]-4-piperidinkarboxylová (P.E. Maligres et al., Tetrahedron, 53:10983(1997)) (1,00 g, 3,80 mmol), 4-aminopyridin (572 mg, 6,08 mmol), EDC (801 mg, 4,18 mmol) a HOAt (569 mg, 4,18 mmol) a směs zrála pod N2 4 hodiny. Reakční směs se rozdělila mezi nasycený NaHCO3 a ethylacetát. Vrstvy se oddělily a vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem (2x). Spojené oganické vrstvy se promyly vodou a solným roztokem, potom sušily nad Na2SO4, zfiltrovaly a zkoncentrovaly za sníženého tlaku za vzniku 1,16 g benzyl 4-[(4-pyridinyíamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxylátu ve formě žlutého oleje, který se použil bez dalšího čištění.
Krok 2
Benzyl 4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1 -piperidinkarboxylát
4444 ·
4444
-544 • 4
Amid, vyrobený způsobem uvedeným v kroku 1 výše (17,82 g, 52,50 mmol) se rozpustil v THF (50 ml) a na roztok se působil více než 10 minut BH3-THF (200 mmol, 200 ml, 1M v THF) a roztok zrál při pokojové teplotě 3 hodiny. Reakční směs se prudce schladila pomalým přidáním 2N HCI a intenzivním mícháním 15 hodin. Reakční směs se bazifikovala 1M NaOH a extrahovala ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se promyly solným roztokem, sušily nad Na2SO4, zfiltrovaly a zkoncentrovaly ve vakuu za vzniku bílé pěny, která se čistila silikagelovou chromatografií (99:1:0,1 až 90:10:1 CH2CI2: CH3OH:NH4OH) za vzniku 11,53 g benzyl 4-[(4-pyricJinylamino)methyl]~1piperidinkarboxylátu ve formě viskozního světle žlutého oleje.
1H NMR (sůl HCI 400MHz, CD3OD): δ 8,09 (brs, 1H, Pyr-H), 7,97 (brs, 1H, Pyr-H), 7,35-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,88 (brs, 2H, Pyr-H), 5,11 (s, 2H,CH2-Ar), 4,18 (brd, J=11,70Hz, 2H, CHH), 3,25 (d, J=6,77Hz, 2H, CH2-N), 2,86 (brs, 2H, CHH), 1,90-1,77 (m,3H, CHH, CH), 1,29-1,16 (dq, J=12,36Hz, 4,16Hz, 2H, CHH).
M.S. (M + 1): 326,47
Příklad 2
Benzylester kyseliny 4-[(3-methylpyridin-4-ylamino)methyl]piperidin-1-karboxylové
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 1, ale nahrazením 4-aminopyridinu 4-amino-3-methylpyridinem (Malinowski et al., J.Prakt. Chem., 330:154-158(1988)).
·· ···· ···· 1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7,74 (d, J=5,85Hz, 1H, Pyr-H), 7,66 (brs, 1H, Pyr-H), 7,36-7,29 (m, 5H, Ar-H), 6,77 (brs, 1H, Pyr-H), 5,11 (s, 2H, CH2-Ar), 4,19 (brd, J=13,81Hz, 3H), 3,31-3,20 (m, 2H, CH2-N + CH3OH), 2,84 (brs, 2H, CHH), 2,22 (brs, 2H, CHH), 1,98-1,85 (m, 1H, CH), 1,82 (brd, J = 12,89Hz, 2H, CHH), 1,22-1,14 (m, 2H, CHH).
M.S. (M+1): 340,27
Příklad 3
Benzyl 4-{[(2-pyridinyl)amino]methyl}-1 -piperidinkarboxylát o
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 1, ale nahrazením 4-aminopyridinu 2-aminopyridinem.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 10,00 (brs, 1H, NH), 7,82-7,75 (m, 2H, Pyr-H, Pyr-H), 7,38-7,30 (m, 5H, Ar-H), 6,76-6,70 (m, 2H, Pyr-H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,24 (brs, 2H, CHH), 3,16 (brs, 2H, CH2-N), 2,84 (brs, 2H, CHH), 2,01-1,80 (m, 3H, CH, CHH + H2O), 1,26-1,18 (m, 2H, CHH).
M.S. (M + 1): 326,28
Příklad 4
Benzyl 4-{[(3-pyridinyl)amino]methyl}-1 -piperidinkarboxylát
-56• «» ······ ··· ··· ··· ·· ··· ··· ·· ·· ··
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 1, ale nahrazením 4-aminopyridinu 3-aminopyridinem.
1H NMR (500MHz, CD3OD): δ 8,01 (d, 1=2,93Hz, 1H, Pyr-H), 7,95 (dd, J=4,63Hz, 1,46Hz, 1H, Pyr-H), 7,37-7,30 (m, 5H, Ar-H), 7,08 (dd, J = 8,30 Hz, 4,59Hz, 1H, Pyr-H), 6,86-6,84 (m, 1H, Pyr-H), 5,13 (s, 2H, CH2-Ar), 4,25 (brs, 2H, CHH), 3,80 (brt, J=5,86Hz, 1H, NH), 3,04 (t, J=6,33Hz, 2H, CH2-N), 2,78 (brs, 2H, CHH), 1,78 (brs, 3H, CH, CHH+H2O), 1,27-1,13 (m, 2H, CHH).
M.S. (M+1): 326,31
Příklad 5
Benzyl 4-{[(4-methyl-2-pyridinyl)amino]methyi}-1-piperidinkarboxylát
O
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 1, ale nahrazením 4-aminopyridinu 2-amino-4-methylpyridinem (Fluka Co.)
M.S. (M + 1): 340,40
Příklad 6
Benzyl 4-{[(4-ethyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1 -piperidinkarboxylát o
H
N
• · · ·
-57Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 1, ale nahrazením 4-aminopyridinu 2-amino-4-ethylpyridinem (Maybridge Chemicals).
M.S. (M+1): 354,41
Příklad 7
Benzyl 4-[(3-isoxazolylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 1, ale nahrazením 4-aminopyridinu 3-aminoisoxazolem (Sigma-Aldrich Co.)
M.S. (M+1): 316,29
Příklad 8
Benzyl 4-[(1,3,4-thiadiazolyl-2-ylamino)methyl]-1 -piperidinkarboxylát
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem uvedeným v příkladu 1, ale nahrazením 4-aminopyrídínu 2-amino-1,3,4-thiadiazolem.
• · · ·
M.S. (M+1): 333,35
Příklad 9
Benzyl 4-{[(5-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1 -piperidinkarboxylát
Titulní sloučenina se vyrobila způsobemi popsaným v příkladu 1, aie nahrazením 4-aminopyridinu 2-amino-5-methylpyridinem.
M.S. (M + 1): 340,40
Příklad 10
Benzyl 4-{[(1-methyl-1 H-imidazol-2-yl)amino]methyl}-1 -piperidin karboxy lát
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 1, krok 1, ale nahrazením 4-aminopyridinu 2-amino-imidazol hemisulfátem a vznikl vazebný produkt EDC. Tento produkt se refluxoval v DMF-DMA 90 minut, zředil ethylacetátem, promyl nasyceným roztokem NaHCCL, sušil nad Na2SC>4, filtroval a potom zkoncentroval za sníženého tlaku. Výsledný červený olej se čistil silikagelovou chromatografií. 50 mg (mmol) vyčištěného produktu reagovalo s boranem, jak je popsáno v příkladu 1, krok 2, za vzniku 26 mg benzyl 4-{[(1methyl-1 H-imidazol-2-yl)amino]ethyl}-1-piperidinkarboxylátu.
-591H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,36-7,27 (m, 5H, Ar-B), 6,65 (d, J = 1,55Hz,
1H, imidazol-B), 6,49 (d, 1 = 1,56Hz, 1H, imidazol-B), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar),
4,19 (brs, 2H, CBH), 3,58 (brs, 1H, NH), 3,34 (s, 3H, CH3), 3,23 (m, 2H, CH2N), 2,79 (brs, 2H, CBH), 1,85-1,70 (m, 3H, CBH, CH), 1,23-1, 13 (m, 2H,
CBH)
M.S. (M+1): 329,27
Příklad 11
Benzylester kyseliny 4-(chínolin-4-ylamínomethy[)-piperidin-1-karboxylové
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 1 nahrazehín 4aminopyridinu 4-aminochinolinem.
M.S. (M+1): 376,39
Příklad 12
Benzyl 4-{[( 1 -oxido-4-pyridinyl)amino]methyl}-1 -piperidinkarboxylát
Krok 1
Benzyl 4-{[(1 -oxido-4-pyridinyl)amino]karbonyl}-1 -piperidinkarboxylát
o
Benzyi 4-[(4-pyridinylamino)karbonyl]-1-piperidinkarboxyíát (příklad 1, krok 1) (615 mg, 1,81 mmol) se rozpustil v CH2CI2 a na roztok se působilo mCPBA (3,12 g, 18,10 mmol) a roztok se nechál ustát 18 hodin. Reakční směs se zředila ethylacetátem a promyla nasyceným roztokem NaHCO3. Organické vrstvy se oddělily, sušily nad Na2SO4. Filtrovaly a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Výsledný oiej se čistil silikageiovou chromatografií za vzniku benzyl 4-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]karbonyl}-1 piperidinkarboxylátu ve formě čirého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 10,72 (s, 1H, NH), 8,03 (d, J=7,50Hz, 2H, Pyr-H), 7,80 (d, J=7,50Hz, 2H, Pyr-H), 7,38-7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18 (brd, J=13,25Hz, 2H, CHH), 2,81 (brs, 2H, CHH), 2,57-2,45 (m, 1H, CH), 1,86-1,68 (m, 4H, CHH, CHH).
M.S. (M+1): 356,28
Krok 2
Benzyl 4-{[( 1 -oxido-4-pyridinyi)aminojmethyl}-1 -piperidinkarboxyíát
O
Benzyl-{[(1-oxido-4-pyridinyl)amino]karbonyl}-1-piperidinkarboxyíát (62 mg, 0,17 mmol) se redukoval boranem způsobem popsaným v příkladu 1, krok 2 za vzniku benzyl 4-{[(1 -oxido-4-pyridinyl)amino]methyl}-1 -piperidinkarboxylátu ve formě čirého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,99 (d, J=7,31Hz, 2H, Pyr-H), 7,88 (brs, 1H,
NH), 7,38-7,30 (m, 5H, Ar-H), 6,66 (brs, 2H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (brs, 2H, CHH), 3,09 (brs, 2H, CH2-N), 2,77 (brs, 2H, CHH), 1,87-1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,11 (m, 2H, CHH) • · · ·
-61 M.S. (M+1): 342,33
Příklad 13
Benzyl 4-[(9H-purin-6-ylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát
Krok 1
Benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylát h2n
4-Aminomethylpiperidin (40 g, 350 mmol) a benzaldehyd (37,3 ml, 368 mmol) v toluenu (600 ml) se zahřívaly k refluxu za podmínek Dean Starka 2 hodiny. Výsledná reakční směs se ochaldila na pokojovou teplotu a přidalo se 500 ml dichlormethanu. Výsledný roztok se ochladil na 5 °C a upravil N-(benzyloxykarbonyloxyjsukcinimidem (91,7 g, 368 mmol). Po 10 minutách se chladicí lázeň odstranila a výsledná reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědla se odpařila a zbytek se míchal s 400 ml THF a 400 ml 2M HCI 1 hodinu. Směs se zkoncentrovala, přičemž se odstranila organická fáze a extrahovala etherem (3x300 ml). Vodná fáze se upravila na hodnotu pH 14 50% NaOH a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a solným roztokem, sušila nad bezvodým síranem sodným, a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu ve formě oleje.
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ: 7,4-7,2 (m, 5H); 5,12 (s, 2H); 4,20 (brs, 2H); 2,77 (brs, 2H); 2,58 (d, J=6,6Hz, 2H), 1,9-1,7 (m, 2H); 1,0-1,5 (m, 5H)
Krok 2
Benzyl 4-[(9H-purin-6-ylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát
V DMF (5 ml) se spojil benzyl 4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylátu (1,20 g, 4,83 mmol) a 6-chlorpurin (448 mg, 2,49 mmol) a směs se upravila TEA v jediné části a nechala ustát pod N2 při teplotě 100 °C 18 hodin. Výsledná reakční směs se zředila nasyceným NaHCO3 a extrahovala ethylacetátem (3x). Spojené organické fáze se promyly solným roztokem, sušily nad Na2SO4, zfiltrovaly a zkoncentrovaly ve vaku za vzniku hnědého oleje, který se čistil silikageiovou chromatografií (20 g, 32-60 pm silika, 99:1:0,1 až 90:10:1 CH2CI2:CH3OH:NH4OH) za vzniku benzyl 4-[(9H-purin-6-ylamino)methylj-1piperidinkarboxylátu ve formě hnědého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,42 (s, 1H, purin-H), 7,97 (s, 1H, purin-H),
7,36-7,29 (m, 5H, Ar-/-/), 6,21 (brs, 1H), 5,13 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (brs, 2H, CHH), 3,43 (brs, 2H, CH2-N), 2,80 (brs, 2H, C/7H), 1,95-1,79 (m, 3H, CHH, CH), 1,34-1,21 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1): 367,31
Příklad 14
4-Methylbenzyl 4-[(4-pyrimidinylamino)methyI]-1 -piperidinkarboxylát
Krok 1
4-Methylbenzylester kyseliny 4-[(2-methylsulfanyi-pyrimidin-4-ylamino)methylj-piperidin-1-karboxytové
4-Methyl-benzylester kyseliny 4-[(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-ylamino)methyl]-piperidin-1-karboxyiové se vyrobil způsobem popsaným v příkladu 13, krok 2, ale nahrazením 6-chlorpurinu 4-chloro-2-methylthiopyrimidinem a nahrazením benzyl 4-(amínomethyl)-1-piperidinkarboxylátu 4 methylbenzyl 4(aminomethyl)-l-piperidinkarboxylátem.
M.S. (M+1): 387
Krok 2
4-Methyl 4-[(4-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát o
4-Methyl-benzylester kyseliny 4-[(2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-alamino)methylj-píperidin-1-karboxylové (550 mg, 1,42 mmol) se rozpustil v EtOH (15 ml) a na roztok se působilo Raneyovým niklem (834 mg, 14,20 mmol) při pokojové teplotě 3 hodiny, roztok se zfiltroval, zkoncentroval a čistil silikagelovou chromatografií za vzniku příkladu 14 ve formě žlutého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,53 (s, 1H, Pyr-H), 8,13 (brd, J=4,48Hz, 1H,
Pyr-H), 7,24 (d, J=7,86Hz, 2H, Ar-/-/), 7,16 (d, J=7,68Hz, 2H, Ar-H), 6,31 (dd, J=6,00Hz, 1,20Hz, 1H, Pyr-A/), 5,57 (s, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 • · · ·
-64(brs, 2H, CHH), 3,23 (brs, 2H, CH2-N), 2,75 (brs, 2H, CHH), 2,34 (s, 3H, CH3), 1,82-1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,23-1,09 (m, 2H; CHH).
M.S. (M+1): 341,35
Příklad 15
Benzyl 4-[(4-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát o
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 14, ale nahrazením 4-methylbenzyl 4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylátu benzyl 4(aminomethyl)-l-piperidinkarboxylátem.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,53 (s, 1H, Pyr-H), 8,13 (brd, J=4,85Hz, 1H,
Pyr-H), 7,38-7,28 (m, 5H, Ar-H), 6,32 (d, J=6,03Hz, 1H, Pyr-H), 5,51 (brs, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,21 (brs, 2H, CHH), 3,24 (brs, 2H, CH2-N), 2,77 (brs, 2H, CHH), 1,85-1,70 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,10 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1); 327,29
Příklad 16
Benzyl 4-[(2-pyrimídinylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát o
-65····
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 13 s výjimkou použití benzyl 4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylátu (6,50 g, 26,19 mmol) a 2-chlorpyrimidinu (990 mg, 8,64 mmol) jako výchozího materiálu bez rozpouštědla za vzniku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,26 (d, J=4,85Hz, 1H, Pyr-/-/), 7,36-7,29 (m,
5H, Ar-H), 6,52 (t, J=4,85Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,21 (brs, 2H, CHH), 3,30 (t, J=6,26Hz, 2H, CH2-N), 2,78 (brs, 2H, CHH), 1,76-1,62 (m, 3H, CHH, CH), 1,28-1,12 (m, 2H, CHH)
M.S (M+1): 327,33
Příklad 17
4-Methylbenzyl 4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1 -piperidinkarboxylát
o
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 13 s výjimkou použití 4-methylbenzyl 4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylátu (300 mg, 1,14 mmol), 2-chloropyrimidinu (131 mg, 1,14 mmol) jako výchozího materiálu a vznikla titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,26 (d, J=4,76, 2H, Pyr-H), 7,26 (d,
J=8,96Hz, 2H, Ar-H), 7,17 (d, J=8,96Hz, 2H, Ar-H), 6,31 (dd, J=4,85Hz, 1H, Pyr-H), 5,28 (s, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,19 (brs, 2H, CHH), 3,32 (d, J=6,36Hz, 2H, CH2-N), 2,76 (brs, 2H, CHH), 2,35 (s, 3H, CH3), 1,82-1,60 (m, 3H, CHH, CH), 1,25-1,13 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1): 341,37 • · · ·
-66 Příklad 18
Benzyl 4-{[(5-methyl-2-pyrimidinyl)amino]methyl}-1-piperidinkarboxylát o
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 13 s výjimkou použití benzyl 4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylátu (298 mg, 1,20 mmol), 2-chloro-5-methylpyrimidinu (příklad 144, krok 1) (51 mg, 0,40 mmol) jako výchozího materiálu, přičemž se nepoužije žádné rozpouštědlo, a vznikla titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,10 (s, 2H, Pyr-/-/), 7,36-7,28 (m, 5H, Ar-A/),
5,47 (bt, J=4,98Hz, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,19 (brs, 2H, CHH), 3,32 (d, J=6,22Hz, 2H, CH2-N), 2,76 (brs, 2H, CHH), 2,10 (s, 3H, CH3), 1,82-1,63 (m, 3H, CHH, CH), 1,25-1,12 (m, 2H, CHH)
M.S (M+1): 341,40
Příklad 19
4-Methylbenzyl 4-({[2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]amino}methyl)-1-piperidinkarboxylát o
H · 99 99
-67Titulní sloučenina se vyrobila způsobem uvedeným v příkladu 13 s výjimkou použití 4-methylbenzyl 4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylátu (600 mg, 2,29 mmol) a 4-chloro-2-methylthiopyrimidinu (386 mg, 2,40 mmol) jako výchozího materiálu a titulní sloučenina vznikla ve formě žlutého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,99 (bs, 1H, Pyr-H), 7,25 (d, J = 8,69Hz, 2H,
Ar-H), 7,17 (d, J=8,95Hz, 2H, Ar-H), 6,00 (d, J=5,94Hz, 1H, Pyr-H), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,97 (bs, 1H, NH), 4,21 (brs, 2H, CHH), 3,24 (brs, 2H, CH2-N), 2,75 (brs, 2H, CHH), 2,48 (s, 3H, CH3), 2,35 (s, 3H, CH3), 1,82-1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,12 (m, 2H, CHH)
M.S (M+1): 387,34
Příklad 20
Benzyl 4-{[(6-chloro-4-pyrimidinyl)amino]methyl)-1-piperidinkarboxylát o
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem uvedeným v příkladu 13 s výjimkou použití 4,6-dichloropyrimidinu (1,26 g, 8,45 mmol) místo 6-chlorpurinu jako výchozího matriálu a přidání TEA (2,80 ml, 20,13 mmol) v 10 ml DMF. Tímto postupem vznikla titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,32 (s, 1H, Pyr-H), 7,37-7,28 (m, 5H, Ar-H),
6,35 (s, 1H, Pyr-H), 5,72 (s, 1H, NH), 5,13 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (brs, 2H, CHH), 3,23 (brs, 2H, CH2-N), 2,78 (brs, 2H, CHH), 1,85-1,66 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,10 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1): 361,32
-689 9 9 9
94
Příklad 21
Benzyl 4-{[(2-amino-9H-purin-6-yl)amino]methyl}-1 piperidinkarboxylát
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 13 s výjimkou použití benzyl 4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylátu (300 mg, 1,21 mmol) a 4-amino-6-chlorpurinu (68 mg, 0,40 mmol) jak výchozího materiálu. Tímto způsobem vznikla titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,60 (s, 1H, purin-H), 7,38-7,28 (m, 5H, ArH), 6,01 (vbs, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,86 (vbs, 2H, NH2), 4,19 (brs, 2H, CHH), 3,48 (brs, 2H, CH2-N), 2,77 (brs, 2H, CHH), 1,88-1,70 (m, 3H, CHH, CH), 1,30-1,13 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1); 382,31
Příklad 22
Benzyl 4-{[(6-chloro-3-pyridazinyl)amino]methyl}-1 -piperidinkarboxylát o
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 13 s výjimkou použití benzyl 4-(aminomethyl)-1-piperidinkarboxylátu. (1,08 g, 4,34 mmol),
-69·· ··
3,6-dichloropyridiazinu (636 mg, 4,34 mmol) jako výchozího materiálu, přičemž vznikla titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCIs): δ 7,38-7,28 (m, 6H, Pyr-H, Ar-H), 7,15 (d,
J = 9,24Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,89 (bs, 1H, NH), 4,22 (brs, 2H, CHH), 3,32 (brs, 2H, CH2-N), 2,78 (brs, 2H, CHH), 1,96-1,82 (m, 1H, CH), 1,77 (brd, J=12,34 Hz, 2H, CHH), 1,27-1,12 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1): 361,27
Příklad 23
Benzyl 4-[(3-pyridazinylamino)methyl]-1 -piperidinkarboxylát o
Benzyl 4-{[(6-chloro-3-pyridazinyl)amino]methyl}-1-piperidin-karboxylát (příklad 22) (400 mg, 1,11 mmol) se rozpustil v absolutním ethanolu. Potom se přidal Raneyův nikl (65 mg, 1,11 mmol) a vzniklá reakční směs se míchala pod tlakem vodíku 0,1 MPa (1 atm.) 18 hodin. Katalyzátor se zfiltroval a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Vziklý čirý olej se čistil silikagelovou chromatografií za vzniku titulní sloučeniny ve formě čirého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,54 (dd, J=4,48Hz, 1,28 Hz, 1H, Pyr-H),
7,38-7,29 (m, 5H, Ar-H), 7,14 (dd, J=9,05Hz, 4,48Hz, 1H, Pyr-H), 6,61 (dd, J=8,96Hz, 1,28Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,83 (bs, 1H, NH), 4,22 (brs, 2H, CHH), 3,33 (brs, 2H, CH2-N), 2,78 (brs, 2H, CHH), 1,96-1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,27-1,12 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1): 327,25
Příklad 24
Benzyl 4-{[(6-hydroxy-3-pyridazinyl)amino]methyl}-1-piperidinkarboxylát o
Benzyl-4-{[(6-chloro-3-pyridazinyl)amino]methyl}-1-piperidinkarboxylát (příklad 22) (37 mg, 0,10 mmol) se rozpustil v kyselině octové (5 ml) s octanem sodným (82 mg, 1,00 mmol) a roztok se zahříval na 100 °C 18 hodin. Těkavé složky se odstranily za sníženého tlaku a zbytek se rozdělil mezi nasycený NaHCCh a ethylacetát. Oragnická fáze se sušila nad Na2SO4, zfiltrovala a zkoncentrovala za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny ve formě čirého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 10,78 (brs, 1H, OH), 7,38-7,29 (m, 5H, Ar-H),
6,83 (d, J=10,01 Hz, 1H, Pyr-H), 6,78 (d, J=9,77Hz, 1H, Pyr-H), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (brs, 3H, CHH, NH), 3,11 (brs, 2H, CH2-N), 2,78 (brs, 2H, C/7H), 1,87-1,65 (m, 3H, OHH, CH), 1,23-1,13 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1): 343,34
Příklad 25
Benzylester kyseliny 4-(pyrazin-2-ylaminomethyl)-piperidin-1-kyrboxylové o
- 71 ·· *9 9999
9·· ·
9999 • 99 • ·
9 9 • · · • 9 · ·· • 9 · · · ·
9 9 9 9 9
99 99 99
Benzyl 4-formyl-1-piperidinkarboxylát (P.E. Maligres, Tetrahedron, 53(32): 10983-10992(1997)) (100 mg, 0,40 mmol) a aminopyrazin (46 mg, 0,48 mmol) se rozpustily v toluenu pod N2 a roztok se zahříval k refluxu za podmínek Dean Starka 18 hodin. Těkavé složky se odstranily ve vakuu a zbytek se rozplavil v ethanolu a upravil pevným NaBH4 (76 mg, 2,00 mmol) po malých částech. Reakční směs se ustála při teplotě 20 °C během 1 hodiny a potom se prudce schladila 2N HCI. Reakční směs se upravila bazicky 1M NaOH a extrahovala ethylacetátem (2x). Spojené organické fáze se sušily na Na2SO4, zfiltrovaly a zkoncentrovaly ve vakuu. Výsledný zbytek se čistil reverzní fází HPLC za vzniku titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,08 (d, J = 1,01Hz, 1H, Pyr-H), 7,95 (dd, J=3,29Hz, 1,37Hz, 1H, Pyr-H), 7,71 (d, J=3,29Hz, 1H, Pyr-H), 7,35-7,28 (m, 5H, Ar-H), 5,10 (s, 2H, CH2-Ar), 4,18-4,14 (m, 2H, CHH), 3,27 (d, J=2,14Hz, 2H, CH2-N), 2,83 (brs, 2H, CHH), 188-1,65 (m, 3H, CHH, CH), 1,23-1,09 (m, 2H, CHH)
M.S (M+1): 327,26
Příklad 26
Benzyl 4-[(1,3-thiazol-2-ylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát o
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 25 s výjimkou použití benzyl 4-formyl-1-piperidinkarboxylátu (300 mg, 1,21 mmol) a 2amino-1,3-thiazolu (133 mg, 1,33 mmol) jako výchozího materiálu za vzniku titulně sloučeniny ve formě žlutého oleje.
-721H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,38-7,28 (m, 5H, Ar-H), 7,07 (d, J=3,66 Hz,
1H, thiazoi-H), 6,45 (d, J=3,66Hz, 1H, thiazol-H), 6,39 (brs, 1H, NH), 5,12 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (brs, 2H, CHH), 3,15 (d, 1=6,58Hz, 2H, CH2-N), 2,77 (brs, 2H, CHH), 1,89-1,71 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,10 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1): 332,34
Příklad 27
4-Methylbenzyl 4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidinkarboxy!át
Krok 1
Benzyl 4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]karbonyl}-1-piperidinkarboxylát
Benzyl 4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]karbonyl}-1-piperidinkarboxylát se vyrobil způsobem popsaným v příkladu 1 s výjimkou použití 1-[(benzyloxy)karbonyl]-4-piperidinkarboxylové kyseliny (5,00 g, 18,99 mmol), 2-amino3-methylpyridinu (2,16 g, 19,94 mmol), EDC (4,37 g, 22, 79 mmol) a HOAt (2,71 g, 19,94 mmol) a DMF (3 ml) jako výchozího materiálu. Benzyl 4-{[(3methyl-2-piperidinyl)amino]karbonyl}-1 -piperidinkarboxylát se izoloval ve formě bílé pevné látky a použil se bez dalšího čištění.
-73• ·
Krok 2 (3-Methyl-pyridin-2-yl)-amid kyseliny piperidin-4-karboxylové
Benzyl 4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]karbonyl}-1 -piperidinkarboxylát z kroku 1 uvedeného výše (5,45 g, 15,42 mmol) se suspendoval v absolutním ethanolu (250 ml) a na směs se působilo 10% paládiem na aktivním uhlí (1,50 g) a silně se míchala 18 hodin pod tlakem vodíku 0,1 MPa (1 atm). Katalyzátor se zfiltroval a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku (3-methylpyridin-2-yl)-amidu kyseliny piperidin-4-karboxylové ve formě žlutého oleje.
Krok 3
4-Methyl-benzylester kyseliny 4-(3-methyl-pyridin-2-ylkarbamoyl)-piperidin-1karboxylové
(3-Methyl-pyridin-2-yl)-amid kyseliny piperidin-4-karboxylové z kroku 2 uvedeného výše (100 mg, 0,46 mmol) a N-[4-(methylbenzyloxy)-karbonyloxyjsukcinimid (127 mg, 0,48 mmoi) se sloučily v DMF při pokojové teplotě a směs se silně míchala 15 minut. Výsledná reakční směs se potom čistila reverzní fází praparativné HPLC za vzniku 4-methyl-benzylesteru kyseliny 4(3-methyl-pyridin-2-ylkarbamoyl)-piperidin-1-karboxylové ve formě čirého oleje.
• · · ·
-74Krok 4
4-Methyl-benzylester kyseliny 4-[(3-methyl-pyridin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Na 4-methyl-benzylester kyseliny 4-(3-methyl-pyridin-2-ylkarbamoyl)-piperidin1-karboxylové z kroku 3 uvedeného výše (65 mg, 0,18 mmol) se působilo 1M BH3-THF (1,80 mmol, 1,80 ml, 1M v THF) po dobu 10 minut a směs se nechala ustát 4 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se prudce schladila pomalým přidáváním 2N HCI a rychlým mícháním po dobu 30 minut. Reakční směs se upravila bazicky nasyceným roztokem NaHCO3 a extrahovala ethylacetátem (2x). Spojené organické fáze se promyly solným roztokem, sušily nad Na2SO4, zfiltrovaly a zkoncentrovaly ve vakuu za vzniku bílé pěny, která se čistila silikagelovou chromatografií (99:1:0,1 až 95:5:0,5 CH2CI2:CH3OH:NH4OH) za vzniku příkladu 27 ve formě žlutého oleje.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,00 (d, J=2,47Hz, 1H, Pyr-H), 7,26-7,15 (m, 6H, Pyr-H, Ar-H), 6,88 (dd, J=7,03Hz, 5,12Hz, 1H, Pyr-H), 5,08 (s, 2H, CH2Ar), 4,18 (brs, 2H, CHH), 3,39 (brs, 2H, CH2-N), 2,78 (brs, 2H, CHH), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,07 (s, 3H, CH3), 1,90-1,60 (m, 3H, CHH, CH), 1,30-1,10 (m, 4,16Hz, 2H, CHH)
M.S. (M + 1): 354,41
Příklad 28
4-Fluorobenzyl 4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1 -piperidinkarboxylát • · · ·
-75 F
Na piperidinovou sloučeninu (600 mg, 2,74 mmol) z příkladu 27, krok 2, se působilo stejným způsobem jako v kroku 3 a 4 příkladu 27 s výjimkou použití N-[4-fluorobenzyloxy)-karbonyioxy]sukcinimidu (805 mg, 3,01 mmol) namísto N-[4-(methylbenzyloxy)-karbonyloxyjsukcinimidu v kroku 3 za vzniku 4-fiuorobenzyl 4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidinkarboxylátu ve formě čirého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,99 (d, J=4,29Hz, 1H, Pyr-H), 7,34-7,31 (m,
2H, Ar-H), 7,20-7,18 (m, 1H, Pyr-H), 7,05-7,00 (m, 1H, Pyr-H), 6,50 (dd, J=7,13Hz, 5,12Hz, 2H, Ar-H), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,22 (brs, 3H, CHH, NH), 3,38 (brs, 2H, CH2-N), 2,77 (brs, 2H, CHH), 2,06 (s, 3H, CH3), 1,84-1,77 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,12 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1): 358,35
Příklad 29
4-Chlorbenzyl 4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]methyi}-1 -piperidinkarboxylát
O
Na piperidinovou sloučeninu (600 mg, 2,74 mmol) z příkladu 27, krok 2. Se působilo způsobem podle kroku 3 a 4 s- výjimkou použití N-[4-(chlorobenzyloxy)karbonyloxy]sukcinimidu (855 mg, 3,01 mmol) namísto N-[4• · · ·
-76(methylbenzyloxy)-karbonyloxyjsukcinimidu v kroku 3 za vzniku 4-chlorbenzyl 4-{[(3-methyl-2-pyridinyl)amino]methyl}-1-piperidinkarboxylátu ve formě čirého oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,99 (dd, J=4,90Hz, 1,23Hz, 1H, Pyr-H), 7,327,27 (m, 4H, Ar-H), 7,20-7,18 (m, 1H, Pyr-H), 6,50 (dd, J=7,18Hz, 5,08Hz, 1H, Pyr-H), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (brs, 3H, CHH, NH), 3,38 (brs, 2H, CH2-N), 2,78 (brs, 2H, CHH), 2,06 (s, 3H, CH3), 1,90-1,72 (m, 3H, CHH, CH), 1,261,12 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1); 374,31
Příklad 30
3-Fluorobenzyl 4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát
Krok 1
N-(4-piperidinylmethyl)-4-pyridinamin
Benzyl 4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1 -piperidinkarboxylát (příklad 1) (7 g, 21 mmol) se rozpustil v absolutním ethanolu (150 ml) a 10% paládiem na aktivním uhlí (700 mg) a roztok se míchal pod tlakem vodíku 0,1 MPa (1 atm.) 2 hodiny. Katalyzátor se zfiltroval a filtrát se zkoncentrovai za sníženého tlaku za vzniku N-(4-piperidinylmethyl)-4-pyridinaminu ve formě čirého oleje, který se použil bez dalšího čištění.
Krok 2
3-Fluorobenzyl 4-[(4-pyridinylamino)methylj-1-piperidinkarboxylát
3-Fluorobenzylalkohol (30 mg, 0,24 mmo!) se upravil trifosgenem (24 mg, 0,08 mmol) a N-(4-piperidinylmethyl)-4-pyridinaminem (50 mg, 0,26 mmol) a roztok se nechal ustát 45 minut při teplotě 40 °C. Výsledný reakční roztok se rozdělil mezi 0,5M NaOH a ethylacetát. Organické fáze se oddělily, sušily nad Na2SO4, zfiltrovaly a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Vzniklý olej se čistil preparativní HPLC za vzniku soli TFA z příkladu 30 ve formě žlutého oleje.
Následující příklady 32 až 36 se vyrobila způsobem popsaným výše v příkladu 30, ale nahrazením 3-fluorobenzylalkoholu vhodným alkoholem:
Příklad 31
2-Methylbenzyl-4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát
M.S. (M + 1): 340,38
Příklad 32
3-Methylbenzyl 4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1 -piperidinkarboxylát
0
M.S. (M+1): 340,39
Příklad 33
4-methylbenzyl 4-[(4~pyridinylamino)methyl]-1piperidinkarboxylát
M.S. (M + 1): 340,29
Příklad 34
2-Methoxybenzyl 4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát
-X,
HN
M.S. (M + 1): 356,37
-79Příklad 35
3-methoxybenzyl 4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1 -piperidinkarboxylát
M.S. (M+1); 356,37
Příklad 36
4-Methoxybenzyl 4-[(4-pyridinylamino)methyl]-1 -piperidinkarboxylát o
M.S. (M+1): 356,36
Příklad 37
4-Fluorobenzyl 4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1 -piperidinkarboxylát
• · φ «
-80«φφφ ««
Benzyl 4-[(2-pyrimidinylamíno)methyl]-1 -piperidinkarboxylát (příklad 16) se hydrogenoval způsobem popsaným v příkladu 30, krok 1. Působením N-[4(fluorobenzyloxy)-karbonyloxy]sukcinimidu popsaným v příkladu 27, krok 3, vznikl 4-fluorobenzyl 4-[(2-pyrímidinylamino)methyl]-1-piperidin karboxylát.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,26 (d, J=4,89Hz, 2H, Pyr-H), 7,35-7,27 (m,
2H, Ar-H), 7,05-7,01 (m, 2H, Ar-H), 6,53 (t, J=4,76Hz, 1H, Pyr-H), 5,45 (brt, J=5,73Hz, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2-Ar), 4,20 (brd, J=27,6Hz, 2H, CHH), 3,32 (t, J=6,22Hz, 2H, CH2-N), 2,77 (brs, 2H, CHH), 1,83-1,75 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,15 (m, 2H, CHH)
M.S. (M + 1): 345,35
Příklad 38
4-Chlorbenzyl 4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1 -piperidinkarboxylát o
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem uvedeným v příkladu 37 s výjimkou nahrazení N-[4-(fluorobenzyloxy)-karbonyloxyjsukcinimidu N-[4-(chlorobenzyloxy)karbonyloxy]sukcinimidem.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,25 (d, J=4,75Hz, 2H, Pyr-H), 7,33-7,27 (m,
4H, Ar-H), 6,51 (t, J=4,84 Hz, 1H, Pyr-H), 5,77 (bs, 1H, NH), 5,08 (s, 2H, CH2Ar), 4,18 (brs, 2H, CHH), 3,32 (brt, J=6,12Hz, 2H, CH2-N), 2,77 (brs, 2H, CHH), 1,84-1,75 (m, 3H, CHH, CH), 1,26-1,12 (m, 2H, CHH)
M.S. (M+1): 361,32
- 81 ·· ·99·
Příklad 39
Benzylester kyseliny (cis)-3-hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-piperidin-1karboxylové
Krok 1
1-Benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-3-ol
HO
OH
Borohydrid sodný (40 g) se po částech přidával do míchaného roztoku hydrochloridu ethyl N-benzyl -3-oxopiperidin-4-karboxylátu (23,6 g, 90 mmol) v methanolu (500 ml) během 2 hodin. Pomalu se přidala voda (300 ml), směs se míchala 15 minut a potom se odpařila organická fáze. Zbytek se rozdělil mezi DCM a vodu (x3), spojené organické vrstvy se sušily nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku 1-benzyl-4-hydroxymethylpiperidin-2-olu ve formě směsi cis/trans, která se použila v příštím kroku bez dalšího čištění.
M.S. (M + 1): 222
Krok 2
Benzylester kyseliny 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-piperidin-1 -karboxylové o
HO.
OH ····
-82Roztok 1-benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-3-olu z kroku 1 uvedeného výše (13,5 g) v methanolu (450 ml) se hydrogenoval při tlaku 50 x 6,89 kPa (50 psi) za přítomnosti 20% hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí (10 g) 48 hodin ve třech dávkách. Spojené reakční směsi se zfiltrovaly a filtrát se odpařil za vzniku oleje. Ten se rozpustil ve vodě (100 ml) a dioxanu (100 ml), směs se ochladila na teplotu 5 °C a pomalu se přidával benzylchlormravenčan (7,8 ml), přidáním 1M NaOH se udržela hodnota pH na 10-11. Po 30 minutách se odstranila chladicí lázeň a reakční směs se míchala 30 minut. Reakční směs se zkoncentrovala, přičemž se odstranil dioxan, a zbytek se extrahoval EtOAc (x3). Spojené extrakty se promyly solným roztokem, sušily nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku směsi produktů cis a trans benzylesteru kyseliny 3-hydroxy-4-hydroxymethyl-pipeiridin-2-karboxylové. Čištěnín rychlou kolonovou chromatografií (80% EtOAc hexan až 5% MeOH EtOAc) vznikla vyšší hodnota RfCis izomeru (majoritní) a nižší hodnota Rf trans izomeru (minoritní)
M.S. (M+1): 266
Krok 3
Benzylester kyseliny (cis)-3-hydroxy-4-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)-piperidin1 -karboxylové
Na roztok benzylesteru kyseliny (cis)-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-piperidin-1karboxylové z kroku 2 uvedeného výše (7,65 g) v chloroformu (200 ml) se působilo pyridinem (2,6 ml) a 4-toluensulfonylchloridem (6,05 g) a reakční směs se zahřívala na teplotu 60 °C 18 hodin. Do ochlazené reakční směsi se přidal další pyridin (0,85 ml) a 4-toluensulfonylchlorid (2,0 g) a zahřívání • · · ·
- 83 ·· ···· pokračovalo dalších 24 hodin. Výsledná reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a promyla 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a vodou, sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo a po rychlé kolonové chromatografií vznikl benzylesteru kyseliny (cis)-3hydroxy-4-(toluen-4-sulfonyloxymethyl)-piperidin-1 -karboxylové.
Krok 4
Benzylester kyseliny (cis)-4-aminomethyl-3-hydroxy-piperidin~1 -karboxylové
Roztok tosylátové sloučeniny (6,80 g) z kroku 3, uvedeného výše, rozpuštěného v DMF (50 ml) se upravil azidem sodným (3,16 g). Reakční směs se potom zahřívala na 50 °C 48 hodin, ochladila na pokojovou teplotu a rozdělila mezi zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a EtOAc. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila na bezvodým síranem sodným a roztok se odpařil za vzniku azidu (5,23 g), který se rozpustil v THF (50 ml) a roztok se upravil trifenylfosfinem (14,07 g) a vodou (3,25 ml). Reakční směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě, těkavé složky se odpařily a zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (DCM až 80/20/2 DCM MeOH NH4OH) za vzniku benzylesteru kyseliny (cis)-4-aminomethyl-3-hydroxypiperidin-1-karboxylové ve formě oleje.
M.S. (M+1): 265
Krok 5
Benzylester kyseliny (cis)-3-hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-piperidin-1karboxylové
Směs benzylesteru kyseliny (cis) 4-aminomethyl-3-hydroxy-piperidin-1karboxylové (245 mg) z kroku 4 uvedeného výše, 4 chlorpyridinu (105 mg) a isopropanolu (0,4 ml) se zahřívala na teplotu 120 Tav utěsněné zkumavce 24 hodin, ochladila na pokojovou teplotu a rozpouštědla se odpařila. Výsledná surová směs se čistila rychlou kolonovou chromatografií (DCM až 80/20/2 DCM MeOH NH4OH) za vzniku znečistěného benzylesteru kyseliny (cis) 3hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-piperidin-1-karboxylové. Ten se čistil reverzní fází preparativní HPLC (95% H2O 5% MeCN až 100 % MeCN oba obsahující 0,1 % TFA). Odpařením vznikl olej, který se rozdělil mezi DCM a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku bílé pevné látky.
M.S. (M+1): 342
Příklad 40
Benzylester kyseliny (-)-(cis)-3-hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-piperidin1-karboxylové a benzylester kyseliny (+)-(cis)-3-hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-piperidin-1-karboxyiové
Enantiomery benzylesteru kyseliny (cis)-3-hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-piperidin-1-karboxylové se oddělily preparativní HPLC na koloně Chiralpack® AD, eluci 70% (0,1% diethylamin v hexanu) 30% isopropanol vznikl nejdříve (-)-enantiomer a následně (+)-enantiomer.
♦ · 4 · • 4
-85Příklad 41
4-Methyl-benzylester kyseliny (cis)-3-hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidin-1-karboxylové
Krok 1
Benzylester kyseliny 3-hydroxy-4-[(2,3,5,6-tetrachloro-pyridin-4-ylamino)methyl]-piperidin-1 -karboxylové
Do roztoku benzylesteru kyseliny (cis)-4-aminomethyl-3-hydroxy-piperidin-1karboxylové (1,71 g, 6,49 mmol) a N-methylmorfolinu (0,785 ml, 7,15 mmol) v THF (50 ml) se při pokojové teplotě přidal 2,3,5,6-tetrachloro-4-nitropyridin (S. M. Roberts et al., J. Chem. Soc. C, 2844-2848 (1968)) (1,7 g, 6,5 mmol). Výsledná reakční směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě a potom se rozdělila mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku surového produktu, který se čistil rychlou kolonovou chromatografií (20-80% EtOAc hexan) za vzniku sloučeniny benzylester kyseliny 3-hydroxy-4-[(2,3,5,6-tetrachloro-pyridin-4~ylamino)methyl]-piperidin-1-karboxylové.
M.S. (M+1):478
Krok 2
4-(Pyridin-4-ylaminomethyl)-piperidin-3-ol »···
- 86·· 9«
Suspenze sloučeniny benzylester kyseliny 3-hydroxy-4-[(2,3,5,6-tetrachloropyridin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové z výše uvedeného kroku 1 (1,64 g) a uhličitanu uhličitého (6 g) v ethanolu (200 ml) se hydrogenovala při tlaku 60 x 6,89 kPa (60 psi) 1 g 10% paládia na aktivním uhlí 5 hodin. Reakční směs se zfiltrovala a pevné fáze se dobře promyly ethanolem. Filtrát se odpařil, pohltil ve 40% MeOH DCM a refiltrovai. Filtrát se odpařil za vzniku surového produktu 4-(pyridin-4-ylaminimethyl)-piperidin-3-olu, který se použil bez dalšího čištění v dalším kroku.
Krok 3
4-Methyl-benzylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové (cis)-3-hydroxy-4-(pyridin-4-yiaminomethyl)-
Suspenze 4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-piperidin-3-olu z výše uvedeného kroku 2 (0,076 g, 0,367 mmol) v DMF (1,5 ml) se upravila 2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl ester 4-methyl-benzylesterem kyseliny uhličité (0,097 g, 0,37 mmol) (meziprodukt 1A) a výsledná reakční směs se míchala 5 minut při pokojové teplotě. Směs se potom rozdělila mezi zředěný roztok uhličitanu sodného a EtOAc. Organická vrstva se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solným roztokem, sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku surového produktu.
· * · ·· 0000
-87Čištěním rychlou kolonovou chromatografií (DCM až 80/20/2 DCM MeOH NH4OH) vznikla sloučenina 4-methyl-benzylester kyseliny 3-hydroxy-4(pyridin-4-ylamino-methyl)-piperidin-1-karboxylové.
M.S. (M + 1): 356
Příklad 42
4-Ethyl-benzylester kyseliny (cis)-3-hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-piperidin-1-karboxylové
CH;
il
O
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 41, krok 3, ale nahrazením 2,5-d ioxo-pyrro lid i n-1 -y I ester 4-methyl-benzylesteru kyseliny uhličité 2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yl ester 4-ethyl-benzylesterem kyseliny uhličité (meziprodukt 1D).
M.S (M+1): 370
Příklad 43
Benzylester kyseliny (cis)-3-hydroxy-4-(pyridin-2-ylaminomethyl)-piperidin-1karboxylové
OH HN w
····
- 88 • ft ftftftft
Směs benzylesteru kyseliny (cis)-4-aminomethyl-3-hydroxy-piperidin-1karboxylové (0,1 g, 378 mmol) s 2-fluoropyridinu (0,25 ml) se zahřívala na teplotu 120 °C 24 hodin. Reakčni směs se rozdělila mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku surovéhoproduktu benzylesteru kyseliny (cis)-3-hydroxy-4-(pyridin-2-ylaminomethyl)-piperidin-1-karboxylové, který se čistil rychlou kolonovou chromatografií (50% EtOAc hexan až 5% MeOH EtOAC).
M.S. (M+1): 342
Příklad 44
Benzylester kyseliny 4-[(3-kyano-pyridin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
Směs benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu (příklad 13, krok 1) (1 g, 4,03 mmol) a 3-kyanopyridinu (0,25 g) se zahřívala na 100 °C 30 minut. Reakčni směs se rozdělila mezi EtOAc a citrátový pufr pH 5,2. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku pevné fáze, která se míchala s 5 ml etheru a 0,5 ml EtOAc 1 hodinu a zfiltrovala za vzniku titulní sloučeniny ve formě pevné fáze.
M.S. (M+1): 351 • · · ·
-89Příklad 45
Benzylester kyseliny 4-[(3-chloro-pyridin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
Cl
Směs benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu (příklad 13, krok 1) (1 g, 4,03 mmol) a 2,3-dichlorpyridinu (0,25 g se zahřívala na 100 °C 12 hodin. Reakční směs se ochladila a rozdělila mezi EtOAc a citrátový pufr pH 5,2. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku surového produktu. Čištěním rychlou kolonovou chromatografií (5-50% ETOAc hexan) vznikla titulní sloučenina.
M.S (M+1): 360
Příklad 46
Benzylester kyseliny 4-[(3-trifluoromethyl-pyridin-2-ylamino)~methyl]-piperidin1-karboxylové o
-90Směs benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu (příklad 13, krok 1) (1 g, 4,03 mmol) a 2-chloro-3-trifluoromethylpyridinu (0,25 g) se zahřívala na 100' °C 12 hodin. Reakční směs se ochladila a rozdělila mezi ETOAc a citrátový pufr pH 5,2. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku surového produktu. Čištěním rychlou kolonovou chromatografií (5-50% ETOAc hexan) vznikla titulní sloučenina.
M.S. (M+1): 394
Příklad 47
Benzylester kyseliny 4-[(3-chloro-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Směs benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu (příklad 13, krok 1) (1,25 g, 5,04 mmol) a 2,3-dichloropyrazinu (0,25 g) se zahřívala na 100 °C 1 hodinu. Reakční směs se ochladila a rozdělila mezi EtOAc a citrátový pufr pH 5,2. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku surového produktu. Čištěním rychlou kolonovou chromatografií (5-50% EtOAc hexan) vznikla titulní sloučenina.
M.S. (M+1): 361 ···· • · • · ·· ·
- 91 ·· • · • · • · · • · • ·· ·· ··· ·
• · · • · • · · ·· ·· ··
Příklad 48
Benzylester kyseliny 4-[(3-hydroxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
Krok 1
3-[(Piperidin-4-ylmethyl)-amino]-pyrazin-2-ol
HN
OK
Bnezylester kyseliny 4-[(3-chloro-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové (příklad 47) (2,21 g, 6,12 mmol) a 3M HCl (200 ml) se zahřívaly k refluxu 18 hodin, směs se ochladila na pokojovou teplotu a těkavé složky se odpařily. Zbytek vytvořil azeotropní směs s ethanolem (3 x 100 ml) a potom se míchal s 50 ml etheru 1 hodinu, zfiltroval a pevná fáze se sušila za vzniku pevné fáze ve formě pasty (krému).
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(3-hydroxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Do roztoku 3-[(piperidin-4-ylmethyl)-amino]-pyrazin-2-olu z výše uvedeného kroku 1 (0,287 g, 1,021 mmol) v DMF (5 ml) se přidal triethylamin (0,356 ml, 2,55 mmol) a následně N-(benzyloxykarbonyioxy)sukcinimid (0,305 g, 1,23 mmol). Výsledná reakční směs se míchala 15 minut při pokojové teplotě,
-92potom se rozdělila mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se promyla vodou a solným roztokem, sušila nad bezvodým síranem sodným a surový produkt se čistil rychlou kolonovou chromatografií (50% EtOAc hexan až 5% MeOH EtOAc) za vzniku oleje, který se stáním mění v pevnou fázi.
M.S. (M+1): 343,24
Příklad 49
Benzylester kyseliny 4-[(5-chloro-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-'í-karboxylové
Krok 1
Benzylester kyseliny 4-[(2,5,6-trichloro-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin1-karboxylové
Cl
II o
Do roztoku benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu (příklad 13, krok 1) a N,N-diisopropylethylaminu (2,6 g, 20 mmol) v THF (40 mi) se při teplotě -78 °C přidal roztok tetrachloropyrimidinu (4,4 g, 20 mmol). Chladicí lázeň se odstranila a roztok se míchal 45 minut. Roztok se zkoncentroval a čistil filtrací silikagelovým ložem za použití etheru.
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(5-chloro-2,6-bis-methylsulfanyl-pyrimidin-4-ylamino)methyl]-piperídin-1-karboxylové h3c
N
Λ
N
O
-93• · « • · · · ·
Do roztoku benzylesteru kyseliny 4-[(2,5,6-trichloro-pyrimidin-4-ylamino)methyl]-piperidin-1-karboxylové (1 g, 2,33 mmol) v DMF se přidal thiomethoxid sodný (0,4 g, 5,8 mmol). Výsledná reakční směs se míchala 2 hodiny a prudce ochladila vodným roztokem chloridu amonného. Produkt se extrahoval ethylacetátem, sušil (Na2SO4), koncentroval a čistil silikagelovou chromatografií (ether/hexany).
Krok 3
Benzylester kyseliny 4-[(5-chloro-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Benzylester kyseliny 4-[(5-chloro-2,6-bis-methylsulfanyl-pyrimidin-4-ylamino)methyl]-piperidin-1-karboxylové (1,0 g, 2,2 mmol) se suspendoval v ethanolu (15 ml) a přidal se ethylacetát za vzniku homogenního roztoku, přidal se přebytek Raneyova niklu. Výsledná reakční směs se míchala přes noc. Přidalo se více Raneyova niklu a reakční směs se zahřívala na teplotu 80 °C 3 hodiny. Směs se zfiltrovala a pevné fáze se několikrát promyly horkou směsí ethanol/ethylacetát. Organické fáze se zkoncentrovaly a výsledný zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (isopropanol/methylenchlorid). Produkt se rozpustil v etheru a upravil etherickou HCI (2,2 mmol) za vzniku soli HCI, která se jímala filtrací. Výsledná hydrochloridová sůl benzylesteru kyseliny 4-[(5-chloro-pyrimidin-4~ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové se jímala filtrací ve formě bezbarvé pevné látky.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,67 (S, 1h, pyrimidin), 8,45 (s, 1h, pyrimidin), 7,32 (m, 4h, Ar), 5,10 (s, 2h, CHH), 4,15 (d, J=13,0Hz, 2h, CHH),
-94♦ · • ·· · • · ··· · ·· ·· · ·
3,58 (d, J=7,2Hz, 2h, CHH), 2,83 (m, 2H, CHH), 1,97 (m, 1h, CH), 1,74 (d
J=12,0Hz, 2h, CHH)
M.S. (M + 1): 361,3
Příklad 50
Benzylester kyseliny 4-[(2-hydroxymethyl-pyridin-4-ylamino)-methyl]-piperidin1-karboxylové
Krok 1
Benzyl 4-(aminomethyl)pipeiridin-1-karboxylát o
Roztok 4-aminomethylpiperidinu (40 g, 350 mmol) a benzaldehydu (37,3 ml, 368 mmol) v toluenu (600 ml) se zahříval k refluxu za podmínek Dean Starka 2 hodiny. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a přidalo se 500 ml dichlormethanu. Roztok se ochladil na teplotu 5 °C a upravil N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidem (91,7 g, 368 mmol). Po 10 minutách se chladicí lázeň odstranila a reakční směs se míchala 1 hodinu. Rozpouštědla se odpařila a zbytek se míchal s 400 ml THF a 400 ml 2M HCI 1 hodinu. Směs se zkoncentrovala, přičemž se odstranila organická fáze, a extrahovala etherem (3 x 300 ml). Vodná fáze se upravila 50% NaOH na hodnotu pH 14 a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou a solným roztokem, sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku sloučeniny benzyl 4-(aminomethyl)poperidin-1-karboxylátu.
Krok 2
Kyselina 4-[(1-benzyloxykarbonyl-piperidin-4-ylmethyl)-amino]-pyridin-2-karboxylová
Do roztoku kyseliny 4-chloropikolinové (0,8 gm, 0,0051 mol) v DMSO (4 ml) se přidal benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1 -karboxylát (2,5 gm, 0,010 mol) a směs e zahřívala na teplotu 140 °C 18 hodin. Reakční směs se ochladila a zředila 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a promyla etherem (2 x 25 ml). Vodný extrakt se promyl dichlormethanem (3 x 50 ml) a dichlormethanový extrakt se sušil nad síranem sodným a zkoncentroval na olej (2,4 gm). Olej se chromatografoval na silikagelu za použití směsi dichlormethan/methanol/kyseiina octová/voda - 90/10/1/1 za vzniku kyseliny 4-[(1 -benzyloxykarbonyl-piperidin-4-ylmethyl)-amino]-pyridin-2-karboxylové.
1H NMR 400MHz (δ, DMSO) δ: 8,98 (s, 1H); 8,2-8,0 (m, 1H); 7,6-7,2 (m, 5H); 7,01 (brs, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,02 (brd, 2H); 2,80 (brs, 2H); 1,8-1,6 (m, 3H); 1,3-1,1 (m, 2H)
M.S. (M+1): 370
Krok 3
Benzylester kyseliny 4-[(2-hydroxymethyl-pyridin-4-ylamino)-methyl]-piperidin1-karboxylové
Do roztoku kyseliny 4-[(1-benzyloxykarbonyl-piperidin-4-ylmethyl)-amino]pyridin-2-karboxylové (0,59 gm, 0,0016 mol) v THF (2 ml) o teplotě 0 °C pod dusíkem se přidal roztok 1,0M boran-tetrahydrofuranu (6 ml) a směs se
-96• · · · · » nechala míchát při pokojové teplotě 1 hodinu. Reakční směs se ochladila na teplotu 0 °C, prudce ochladila 1N HCI (10 ml), zkoncentrovala a zředila 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Extrakcí dichlormethanem (2 x 50 ml) a koncentrací organické vrstvy vzniklo 540 mg surového materiálu. Kolonovou chromatografií za použití směsi dichlormethan/methanol/hydroxid amonný - 90/10/2 a krystalizaci z diethyletheru vznikl benzylester kyseliny 4[(2-hydroxymethyl-pyridin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové.
1H NMR (400MHz CDCI3) δ: 8,13 (d, 1H, J=6,8Hz); 7,5-7,1 (m, 5H); 6,35 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,61 (s, 2H); 4,20 (brm, 3H); 3,08 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 1,8-1,6 (m, 3H); 1,3-1,1 (m, 2H)
M.S (M + 1): 356
Příklad 51
Benzylester kyseliny 4-[(2-dimethylaminomethyl-pyridin-4-ylamino)-methyljpiperidin-1-karboxylové
Krok 1
Benzylester kyseliny 4-[(2-dimethylkarbamoyl-pyridin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Do směsi kyseliny 4-[(1-benzyloxykarbonyl-piperidin-4-ylmethyl)-amino]pyridin-2-karboxylové (příklad 50, krok 2) (50 mg, 0,000135 mol), 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (31 mg, 0,0002 mol), směsi 2,0 M dimethylamin/THF (0,100 ml, 0,0002 mol) a triethylaminu (0,048 ml, 0,0002 mol) v DMF (2 ml) se přidal hydrochlorid 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidu (39 mg, 0,0002 mol) a směs se nechala míchat při pokojové teplotě 7 dní. Směs se prudce ochladila ve vodě (10 ml) a extrahovala ethylacetátem (20 ml).
• · · 4
-97Ethylacetátový extrakt se promyl 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), solným roztokem (5 ml), sušil na síranem sodným a zfiltroval. Filtrát se zkoncentroval ve vakuu a zbytek se chromatografoval (reverzní fáze C-18 za použití směsi acetonitril/0,1 % kyselina trifluoroctová ve vodě) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(2-di-methylkarbamoyl-pyridin-4ylamino)-methylj-piperidin-1-karboxylové ve formě jeho trifluoroacetátové soli. M.S. (M+1): 397
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(2-dimethylaminomethyl-pyridin-4-ylamino)-methyljpiperidin-1 -karboxylové \
N· /
Do benzylesteru kyseliny 4-[(2-dimethylkarbamoyl-pyridin-4-ylamino)-methyljpiperidin-1-karboxylové (28 mg, 0,05 mmol) se přidal roztok 1,0 M borantetrahydrofuranu (2 ml). Reakční směs se míchala při pokojové teplotě 24 hodin. Reakční směs se prudce schladila 1N HCI (2 ml) a zkoncentrovala ve vakuu na olej. Reverní fází chromatografie (C-18 za použití směsi acetonitril/0,1 % kyselina trifluoroctová ve vodě) vznikl koncentrací ve vakuu příklad 51.
1H NMR (400MHz CD3OD) δ: 8,10 (m, 1H); 7,4-7,2 (m, 5H); 7,2-6,8 (m, 2H); 5,12 (s, 2H); 4,41 (s, 2H); 4,18 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 1,8-1,6 (m, 3H); 1,3-1,1 (m, 2H)
M.S (M+1): 383
-98Příklad 52
Benzylester kyseliny 4-[(2-methylaminomethyl-pyridin-4-ylamino)-methyljpiperidin-1-karboxylové
Titulní sloučenina se vyrobila podobně jako v příkladu 51 s výjimkou nahrazení dimethylaminu methylaminem v kroku 1.
M.S. (M+1): 369
Příklad 53
4-Fluoro-benzylester kyseliny 4-[(3-chloro-pyrazin~2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové o
K 2,3-dichloropyrazinu (0,160 gm, 0,00107 mol) se přidal 4-fluorobenzyl 4(aminomethyl)piperidin-l-karboxylát (meziprodukt 2C) (0,86 gm, 0,00322 mol) a výsledná směs se zahřívala pod dusíkem při teplotě 110 °C 30 minut. Reakční směs se ochladila, zředila ethylacetátem (50 ml) a promyla směsí 10% vodný sodík/kyselina citrónová pH=5,2 (3 x 30 ml) a 10% vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Ethylacetátový extrakt se sušil nad
-99- ···: .: .: .... .......
’. i . :::.:: · ·♦ ··· ··· *··* síranem sodným, zfiltroval silikagelovou loží a zkoncentroval na olej. Krystalizací ze směsi ether/hexan vznikl 4-fluoro-benzylester kyseliny 4-[(3chl o ropy razí n-2-y lam ino)-methyl]-piperid i n-1 -karboxylové.
1H NMR (400MHz DMSO d6) δ: 7,99 (d, 1H, J=2,7Hz); 7,52 (d, 1H, J=2,7Hz); 7,41 (d, 1H, J = 5,7Hz); 7,39 (d, 1H, J = 5,7Hz); 7,19 (m, 2H); 7,16 (m, 1H); 5,03 (s, 2H); 3,97 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 1,9 (m, 1H); 1,7 (m, 2H); 1,1-0,9 (m, 2H)
M.S. (M + 1): 379
Příklad 54
Benzylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-piperi-din-1karboxylové - sůl TFA
Krok 1
4-Aminomethyl-1-benzyl-piperidin-4-ol h2n H0\
Směs 1 -benzyl-4-hydroxy-piperidin-4-karbonitrilu (5,00 g, 19,78 mmol) a BH3.THF (59,35 mmol, 59,35 ml, 1M v THF) se zahřívala na teplotu 80 °C 1 hodinu. Reakční směs se ochladila na teplotu 0 °C a prudce ochladila konc. HCI (20 ml), reakční roztok se potom míchal 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční roztok se upravil bazicky 10N NaOH na pH 8 a extrahoval ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyly vodou (50 ml), solným roztokem (30 ml), sušily nad Na2SO4, zfiltrovaly a zkoncentrovaly ve vakuu za vzniku 4-aminomethyl-1-benzyl-piperidin-4-olu.
M.S. (M+1): 221,31
Krok 2
4-BOC-aminomethyl-1-benzyl-piperidin-4-ol
- 100 • · · ·
Do chlazeného (0°C), míchaného roztoku 4-aminomethyl-1-benzylpiperidin-4olu (4,00 g, 18,16 mmol) v suchém CH2CI2 (40 ml) se pod N2 pomalu přidával BOC2O (4,36 g, 19,97 mmol) rozpuštěný v suchém CH2CI2 (5 ml). Ledová lázeň se odstranila a reakční roztok se nechal zahřívat 1 hodinu na pokojovou teplotu, potom se zkoncentrovai ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografii (1-10% NH4OH v MeOH)/99-90 CH2CI2) za vzniku 4-BOCaminomethyl-1-benzyl-piperidin-4-olu.
M.S. (M+1): 321,41
Krok 3
4-BOC-aminomethyl-piperidin-4-ol
HN'
Ό
Směs 4-BOC-aminomethyl-1-benzyl-piperidin-4-olu (0,50 g, 1,56 mmol), Pd(OH)2 (20% na uhlíku, 0,05 g) v absolutním ethanolu (15 ml) se třepala pod tlakem 60 x 6,89 kPa (60 psi) vodíkové atmosféry 3 hodiny. Zfiltrovaná a zkoncentrovaná reakční směs poskytla 4-BOC-aminomethyl-piperidin-4-ol. M.S. (M+1): 231,28
Krok 4
4-BOC-aminomethyl-1-CBZ-piperidin-4-ol
- 101 ·· 999 9
O
Do chlazeného (0 °C), míchaného roztoku 4-BOC-aminomethyl-piperidin-4-ol (0,35 g, 1,52 mmol) v suchém CH2CI2 (5 ml) se pod N2 pomalu přidával CBZCl (0,24 ml, 1,67 mmol) a následně triethylamin (0,42 ml, 3,04 mmol). Ledová lázeň se odstranila a reakční roztok se míchal při pokojové teplotě 1 hodinu, potom se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (10 CH2CI2: 1-20 IPA:89-10 hexan)) za vzniku 4-BOC- aminomethyl-1-CBZpiperid ίη-4-olu.
M.S. (M+1): 365,39
Krok 5
4-Aminomethyl-1-CBZ-piperidin-4-ol
Do míchaného roztoku 4-Boc-aminomethyl-1-CBZ-piperidin-4-olu (0,50 g, 1,37 mmol) v suchém CH2CI2 (3 ml) se pomalu přidávala kyselina trifluoroctová (3 ml). Výsledný reakční roztok se míchal 20 minut při pokojové teplotě, potom se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v ethylacetátu (100 ml), promyl nasyceným vodným roztokem NaHCC>3 (20 ml), vodou (20 ml) solným roztokem (10 ml), sušil nad Na2SO4, filtroval a koncentroval za vzniku 4aminomethyl-1-CBZ-piperidin-4-olu.
M.S. (M+1): 265,32
- 102• · ·· · ·· ·
Krok 6
TFA sůl benzylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-píperidin-1-karboxylové o
Roztok 4-aminomethyl-1-CBZ-piperidin-4-olu (0,10 g, 0,38 mmol), 4-bromopyridinu (0,06 g, 0,38 mmol) v IPA (2 ml) se zahříval na 100 °C v utěsněné reakční zkumavce 7 hodin. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu a ředila ethylacetátem (100 ml), promyla nasyceným vodným roztokem NaHCO3 (20 ml), vodou (20 ml), solným roztokem (10 ml), sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala. Zbytek se čistil reverzní fází chromatografie za vzniku benzylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-piperidin-1-karboxylové-soli TFA.
M.S. (M+1): 342,35
Příklad 55
Benzylester kyseliny 4~[(3-bromo-pyridin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Směs benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu (příklad 13, krok 1) (0,20 g, 0,81 mmol), 3,4-dibromo-pyridinu (Chem. Abstracts, 58:5627) (0,19 g, • ·
- 103 0,81 mmol) v IPA (0,5 ml) se zahřívala na 100 °C v utěsněné reakční zkumavce 7 hodin, potom se zkoncetrovala ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (DCM IPA hexan)) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(3-bromo-pyridin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové.
M.S. (M+1): 405,27
Příklad 56
Benzylester kyseliny 4-[(3-fluoro-pyridin-4-ylamino)-methyl]-piperi-din-1-karboxylové- sůl TFA
Směs benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu (příklad 13, krok 1) (0,20 g, 0,81 mmol), 3-fluoro-4-jodo-pyridinu (Tetrahedron, 49:49-64 (1993) (0,18 g, 0,81 mmol) v IPA (0,1 ml) se zahřívala na 100 °C v utěsněné reakční zkumavce, potom se zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se čistil reverzní fází chromatografie za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(3-fluoro-pyridin-4-yIamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové ve formě soli TFA. M.S. (M+1): 344,36
Příklad 57
Benzylester kyseliny 4-[(2-chloro-6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Cl
Ν'
H
O • ·
- 104Do míchaného roztoku 2,4-dichloro-6-methyl-pyrimidinu (3,61 g, 22,15 mmol), triethylaminu (7,02 ml, 50,34 mmol) v DMF (25 ml) se pomalu přidával benzyl4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylát (příklad 13, krok 1), (5,00 g, 20,13 mmol). Výsledný reakční roztok se míchal při pokojové teplotě 2 hodiny, potom se zředil ethylacetátem (400 ml), promyl vodou (3 x 30 ml), solným roztokem (30 ml), sušil nad NajSCV, filtroval a zkoncentroval. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (20-80% ethylacetát v hexanu) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(2-chloro-6-methyl-pyrimidin-4-ylamíno)-methyl]piperidin-1-karboxylové.
M.S. (M + 1): 375,36
Příklad 58
Benzylester kyseliny 4-[(6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Krok 1
4-[(6-Methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-píperidin
N'
H
NH
Směs benzylesteru kyseliny 4-[(2-chloro-6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)methyl]-piperidin-1-karboxylové (příklad 57), (0,50 g, 1,33 mmol), Pd/C (10%, 0,05 g) v absolutním ethanolu (15 ml) se silně míchala pod tlakem vodíku 0,1 MPa (1 atm.) 6 hodin. Zfiltrovaná a zkoncentrovaná reakční směs poskytla 4[(6-methyl-pyrimidin-4ylamino)-methyl]-piperidin.
M.S. (M + 1): 207,30
- 105 Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
O
Do míchaného roztoku 4-[(6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidinu (0,15 g, 0,73 mmol) v DMF (1 ml) se přidal benzylester 2,5-dioxo-pyrrolidin-1 yl ester kyseliny uhličité (0,18 g, 0,73 mmol). Výsledný reakční roztok se míchal při pokojové teplotě 0,5 hodiny, potom se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (90:10:1 DCM MeOH NH4OH) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové.
M.S. (M+1): 341,37
Příklad 59
Benzylester kyseliny 4-[((2-chioro-5-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Do míchaného roztoku 2,4-dichloro-5-methyl-pyrimidinu (3,61 g, 22,15 mmol), triethylaminu (7,02 ml, 50,34 mmol) v DMF (15 ml) se pomalu přidával benzyl♦ · ····
- 106·· · ·
4-(aminomethyl)piperidin-1 -karboxylát (příklad 13, krok 1) (5,00 g, 20,13 mmol). Výsledný reakční roztok se míchal 2 hodiny při pokojové teplotě, potom se zředil ethylacetátem (400 ml), promyl vodou (3 x 30 ml), solným roztokem (30 ml), sušil nad Na2SO4, zfiltroval a zkoncentroval. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (20-80% ethylacetát v hexanu) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(2-chloro-5-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methylj-piperidin-1karboxylové. M.S. (M+1): 375,36
Příklad 60
Benzylester kyseliny 4-[(5-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
Krok 1
4-[(5-Methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin
N
Směs benzylesteru kyseliny 4-[(2-chloro-5-methyl-pyrimidin-4-ylamino)methyl]-piperidin-1-karboxylové kyseliny (příklad 59), (2,00 g, 5,34 mmol), Pd/C (10%, 0,20 g) v absolutním ethanolu (15 ml) se silně míchala pod tlakem H2 0,1 MPa (1 atm.) Zfiltrovaná a zkoncentrovaná reakční směs poskytla 4[(5-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin. M.S. (M+1): 207,29
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(5-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové o
- 107··· ···· ·· ···· ·· • · • · • · · • · ·» • · • · • · • · ·
Do míchaného roztoku 4-[(5~methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidinu (0,20 g, 0,97 mmol) v DMF (3 ml) se přidal 2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yl ester benzylester kyseliny uhličité (0,24 g, 0,97 mmol). Výsledný reakční roztok se míchal 0,5 hodiny při pokojové teplotě, potom se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (1-10 (10% NH4OH v MeOH)/9990 CH2CI2) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(5-methy!-pyrimidin-4-ylamino)methyl]-piperidin-1-karboxylové.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8,50 (s, 1h, Pyr), 7,97 (s, 1 h, Pyr), 7,35 (m, 5h, Ar), 5,13 (s, 2h, ArCH2O), 4,62 (s, 1h, NH), 4,22 (brs, 2h, NCH2CH2), 3,43 (s, 2h, NHCH2CH), 2,79 (brs, 2h, NCH2CH2), 2,02 (s, 3h, CH3), 1,86 (m, 1h, CH), 1,76 (d, J=11,7Hz, 2h, CHCH2CH2), 1,21 (q, J=9,7Hz, CHCH2CH2)
M.S. (M+1): 341,39
Příklady 61-63 se vyrobily způsobem popsaným v příkladu 60, ale nahrazením 2,5-dioxo-pyrrolid in-1 -ylester benzylesteru kyseliny uhličité vhodným substituovaným analogem.
Příklad 61
4-Methyl-benzyiester kyseliny 4-[(5-methyí-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8,49 (s, 1h, Pyr), 7,97 (s, 1h, Pyr), 7,25 (d, J=8,5Hz, 2h, Ar), 7,16 (d, J=7,9Hz, 2h, Ar), 5,08 (s, 2h, ArCH2O), 4,62 (s, 1 h, NH); 4,20 (brs, 2h, NCH2CH2), 3,43 (s, 2h, NHCH2CH), 2,77 (t, J=11,0 Hz, 2h,
- 108 • ftft ftftftft·# · • ftft ftftft ftftftft • ft ftftft ftftft ftft ftft ftft
NCH2CH2), 2,35 (s, 3h, PyrCH3), 2,02 (s, 3h, ArCH3), 1,84 (m, 1h, CH), 1,74 (d, J=9,7 hz, 2h, CHCH2CH2), 1,20 (q, J=10,6Hz, 2h, CHCH2CH2)
M.S. (M + 1): 355,39
Příklad 62
4-Chloro-benzylester kyseliny 4-[(methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové o
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8,50 (s, 1h, Pyr), 7,97 (s, 1h, Pyr), 7,34-7,26 (m, 4h, Ar), 5,08 (s, 2h, ArCH2O), 4,62 (s, 1 h, NH), 4,20 (brs, 2h, NCH2CH2), 3,43 (s, 2h, NHCH2CH), 2,79 (brs, 2h, NCH2CH2), 2,02 (s, 3h, CH3), 1,85 (m, 1h, CH), 1,76 (d, J = 12,6Hz, 2h, CHCH2CH2), 1,20 (q, J = 10,0Hz, 2h, CHCH2CH2) M.S. (M+1): 375,35
Příklad 63
4-Fluoro-benzyfester kyseliny [(5-methyl-pyrimÍdin-4-yiamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové o
F
-109 -
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8,56 (s, 1h, Pyr), 7,96 (s, 1h, Pyr), 7,38 (dd, J=5,6&5,4Hz, 2h, Ar), 7,08 (t, J=8,7, 2h, Ar), 5,08 (s, 2h, ArCH2O), 4,14 (d, J=13,3Hz, 2h, NCH2CH2), 6,94 (d, J=6,9Hz, 2h, NHCH2CH), 2,81 (brs, 2h, NCH2CH2), 2,15 (s, 3h, CH3), 1,95 (m, 1h, CH), 1,74 (d, J=11,4Hz, 2h, CHCH2CH2), 1,17 (q, J=9,2Hz, 2h, CHCH2CH2)
M.S (M+1): 359,36
Příklad 64
Benzylester kyseliny 4-[(2-amino-6-methyl“pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Krok 1
Benzylester kyseliny 4-{[2-(2,4-dimethoxy-benzylamino)-6-methyl-pyrimidin-4ylamino]-methyl}-piperidin-1-karboxylové
Míchaný roztok benzylesíeru kyseliny 4-[(2-chloro-6-methyl-pyrimidin-4ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové (příklad 57, 0,5 g, 1,33 mmol) v 2,4dimethoxybenzylaminu (1,00 ml, 6,67 mmol) se zahříval při teplotě 100 °C 6 hodin, potom se ochladil na pokojovou teplotu a čistil na silikagelové chromatografií [1-10 (10% NH4OH v MeOH) / 99-90 CH2CI2)] za vzniku benzylesteru kyseliny 4-{[2-(2,4-dimethoxy-benzylamino)-6-methyl-pyrímidin4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-karboxylové. M.S. (M+1): 506,46
-110Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(2-amino-6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyÍ]-piperidin-1-karboxylové
Do míchaného roztoku benzylesteru kyseliny 4-{[2-(2,4-dimethyoxy-benzylamino)-6-methyl-pyrimidin-4-ylamino]-methyl}-piperidin-1-karboxylové z výše uvedeného kroku 1 (0,4 g, 0,79 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se přidala kyselina trifluoroctová (1 ml). Výsledný reakční roztok se míchal 1 hodinu při pokojové teplotě, potom se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (1-10 (10% NH4OH v MeOH)/99-90 CH2CI2) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(2-amino-6-methyl-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1karboxylové.
M.S. (M+1): 356,36
Příklad 65
Benzylester kyseliny 4-[(5,6-dichloro-pyridazin-4-ylamino)-methyl]-piperidin~1 karboxylové
Krok 1
3,4,5-Trichloropyridazin
-111 -
Míchaný roztok 4,5-dichloro-2,3-dihydro-3-pyridazinonu (15,00 g, 90,92 mmol) v POCI3 (100 ml) se refluxoval 1,5 hodiny, potom se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v CH2CI2 (400 ml), promyl vodou (100 ml), sušil nad Na2SO4, filtroval a zkoncentroval za vzniku 3,4,5-trichloropyridazinu.
M.S. (M+1): 185,00
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(5,6-dichloro-pyridazin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1karboxylové
O
Do míchaného roztoku 3,4,5-trichloropyridazinu (2,22g, 12,08 mmol) a DIPEA (4,21 ml, 24,16 mmol) v IPA (25 ml) se přidal benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1 -karboxyiát (příklad 13, krok 1, 3,00 g, 12,08 mmol). Výsledný reakční roztok se míchal 5 hodin při pokojové teplotě, potom se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se rozpustil v CH2CI2 (200 ml), promyl vodou (50 ml), sušil nad Na2SO4, filtroval a zkoncentroval. Surový produkt se čistil silikagelovou chromatografií (1-7 (10% NH4OH v MeOH) / 99-93 CH2CI2) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(5,6~dichloro-pyridazin-4-ylamino)-methyl]-piperidin1-karboxylové. M.S. (M + 1): 395, 28
Příklad 66
Benzylester kyseliny 4-[pyridazin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
Krok 1
4-[(Pyridazin-4-ylamino)-methyl]-piperidin
-112»···
HN
Směs benzylesteru kyseliny 4-[(5,6-dichloro-pyridazin-4-ylamino)-methyljpiperidin-1-karboxylové (příklad 65, 2,00 g, 5,06 mmol), Pd/C (10%, 0,20 g) v absolutním ethanolu (15 ml) se silně míchala pod tlakem H2 0,1 MPa (1 atm.) (H2 balon) 7 hodin. Zfiltrovaná a zkoncentrovaná reakční směs poskytla 4[(pyridazin-4-alamino)-methyl]-piperidin.
M.S. (M+1): 193,25
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(pyridazin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
Do míchaného roztoku 4-[(pyridazin-4-ylamino)-methyl]-piperidinu (0,20 g, 1,04 mmol) v DMF (3 ml) se přidal 2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yl ester benzylester kyseliny uhličité (0,26 g, 1,04 mmol). Výsledný reakční roztok se míchal 0,5 hodiny při pokojové teplotě, potom se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (1-7 (10% NH4OH v MeOH) / 99-93 CH2CI2) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-(pyridazin-4-ylamino)-methyl-piperidin-1-karboxylové.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8,65 (s, J=6,1 Hz, 1h, Pyr), 8,57 (d, J=3,1 Hr, 1h, Pyr), 7,36 (m, 5h, Ar), 6,46 (dd, J=6,1 & 2,9Hz, 1h, Pyr), 5,13 (s, 2h, ArCH2O), 4,40 (s, 1h, NH), 4,25 (brs, 2h, NCH2CH2), 3,10 (t, J=6,0Hz, 2h,
-113···· · · ♦· ·· ···· ··· · · * · · · · • · ····«♦ • ·· ······ · • · · · · · · « · · ·· ··· ··· ·· ·· ·· NHCH2CH), 2,78 (brs, 2h, NCH2CH2), 1,81 (m, 1h, CH), 1,77 (d, J=12,5Hz 2h, CHCH2CH2), 1,23 (q, J = 10,3Hz, 2h, CHCH2CH2)
M.S. (M+1); 327,28
Příklad 67
4-Fluoro-benzylester kyseliny 4-[(pyridazin-4-ylamino-methyl]-piperidin-1-kar· boxylové
Do míchaného roztoku 4-[(pyridazin-4-ylamino)-methyl]-piperidin (0,20 g, 1,04 mmol, z příkladu 66, krok 1) v DMF (3 mi) se přidal 2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yI ester 4-fluoro-benzylester kyseliny uhličité (0,28 g, 1,04 mmol). Výsledný reakční roztok se míchal 0,5 h při pokojové teplotě, potom se zkoncentrovai ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografii (1-7 (10% NH4OH v MeOH) / 99-93 CH2CI2) za vzniku 4-fluoro-benzylesteru kyseliny 4-[(pyridazin4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové. M.S. (M+1): 345,29
Příklady 68A a 68B
Příklad 68A
Benzylester kyseliny 4-[(6-chloro-pyridazin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
-114Příklad 68B
Benzylester kyseliny 4-[(5-chloro-pyridazin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové o
Směs benzylesteru kyseliny 4-[(5,6-dichloro-pyridazin-4-ylamino)-methyl]piperidin-1-karboxyÍové (příklad 65, 0,15 g, 0,38 mmol), promytého Raneyova niklu (0,15 g), NH4OH (1 ml) v absolutním ethanolu (10 ml) se silně míchala pod tlakem H2 0,1 MPa (1 atm.) 7 hodin. Reakční směs se zfiitrovala a zkoncentrovala a zbytek se čistil silkagelovou chromatografií (1-7 (10% NH4OH v MeOH) ί 99-93 CH2CI2) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(6-chloropyridazin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové, M.S. (M+1): 361,25, a benzylesteru kyseliny 4-[(5-chloro-pyridaziny-4-ylamino)-methylj-piperidin-1karboxylové, M.S. (M+1): 361,25.
Příklad 69
Benzylester kyseliny 4-[(2-chloro-5-fluoro-pyrimídin-4-ylamino)-methyl]-pÍperidin-1-karboxylové
Krok 1
2,4-Dichloro-5-fluoro-pyrimidin
-115• · fc ·«· fcfcfcfc • · · ·· fcfcfc fcfc · · ··
Roztok 5-fluoro-uracilu (5,00 g, 38,44 mmol) a N,N-dimethylanilinu (5 ml) v POCI3 (20 ml) se refluxoval 1 hodinu. Roztok se potom zkoncentroval ve vakuu. Výsledný zbytek se prudce ochladil vodou (20 ml) při teplotě 0°C a extrahoval etherem (3 x 150 ml). Spojené etherové vrstvy se promyly vodou (2 x 50 ml), nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vodou (50 ml), sušil nad Na2SO4, zfiltroval a zkoncentroval za vzniku sloučeniny 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidinu.
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Do míchaného roztoku 2,4-dichloro-5-fluoro-pyrimidinu (0,67 g, 4,03 mmol) a triethylaminu (0,84 ml, 6,04 mmol) v DMF (5 ml) se přidal benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylát (příklad 13, krok 1) (1,00 g, 4,03 mmol). Výsledný reakční roztok se míchal 1 hodinu při pokojové teplotě a zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (CH2CI2/ IPA/hexany) za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové. M.S. (M+1): 379,25
Příklad 70
Benzylester kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
- 116 99 9 9
Směs benzylesteru kyseliny 4-[(2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-ylamino)methyl]-piperidin-1-karboxylové (příklad 69, 0,15 g, 0,40 mmol), promytého Raneyova niklu (0,15 g), NH4OH (1 ml) v absolutním ethanolu (10 ml) se silně míchala podle tlakem H2 0,1 MPa (1 atm.) 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a zkoncentrovala a zbytek se čistil silikageiovou chromatografií (110 (10% NH4OH v MeOH) / 99-90 CH2CI2) za vzniku benzylesteru kyseliny 4[(5-fluoro-pyrimidin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové.
M.S. (M + 1): 345,28
Příklad 71
Benzylester kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
Krok 1
2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin
Do refluxující směsi 2,4-dichloro-5-fluoro-pyrimidinu (příklad 69, krok 1, 3,25 g, 19,47 mmol) a zinku (8-30 mesh, 3,82 g, 58,39 mmol) v THF (30 ml) se pomalu přidávala kyselina octová (1,11 ml, 19, 47 mmol). Tato reakční směs se refluxovala 7 hodin, potom se ochladila na pokojovou teplotu, zfiltrovala a zkoncentrovala za vzniku sloučeniny 2-chloro-5-fluoro-pyrimidinu.
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methylj-piperidin-1-karboxylové • ·
-117 -
Roztok benzyl-4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu (příklad 13, krok 1, 0,10 g, 0,40 mmol), 2-chloro-5-fluoro-pyrimidinu (0,053 g, 0,40 mmol) a triethylaminu (0,11 ml, 0,81 mmol) v DMF (0,5 ml) se zahřívala 6 hodin při teplotě 100 °C, potom se zkoncentrovala ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (10 CH2CI2: 1-20 IPA : 89-70 hexan) za vzniku benzylesteru 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidín-1 -karboxylové.
M.S. (M+1): 345,29
Příklad 72
4-Methyl-benzylester kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
O
II
Roztok (4-methyl-benzyl)-4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu (meziprodukt 2a) (0,20 g, 0,76 mmol), 2-chloro-5-fluoro-pyrimidinu (příklad 71, krok 1) (0,10 g, 0,76 mmol) a triethylaminu (0,21 ml, 1,53 mmol) v DMF (1 ml) se zahříval 6 hodin při teplotě 100 °C, potom se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (10 CH2CI2 : 1-10 IPA : 89-80 hexan) za vzniku 4-methyl-benzylesteru kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)methyl]-piperidin-1-karboxylové. M.S. (M+1): 359,33
- 118 Příklad 73
4-Cyklopropyl-benzylester kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl] piperid in-1-karboxylové
Krok 1
Ethylester kyseliny 4-cyklopropylbenzoové
Chlorid inditý (2,2 g, 10 mmol) a THF (50 ml) se sloučily pod dusíkem a ochladily na teplotu -70 °C. Roztok cyklopropylmagneziumbromidu (33 ml, 30 mmol, 0,92 M) se přidával po kapkách, zatímco se reakční teplota udržovala < -60 °C. Po úplném přidání se reakce míchala 0,5 hodiny za chlazení a potom další 0,5 hodiny po odstranění chladicí lázně. Výsledný roztok se přidal pomocí kanyly do refluxujícího roztoku ethyl-4-jodobenzoátu (5,5 g, 20 mmol), trans-dichloro bis(trifenylfosfinu)paladnatého (421 mg, 0,60 mmol) a THF (100 ml) pod dusíkem. Po 24 hodinách se obsah reakční baňky ochladil a rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu. Přidala se voda (100 ml) a 5% KHSO4 a směs se extrahovvala CH2CI2 (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyly solným roztokem, sušily Na2SO4 a filtrovaly. Filtrát se odstranil ve vakuu a zbývající zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (hexan.EtOAc 95:5) za vzniku ethylesteru kyseliny 4-cyklopropylbenzoové ve formě oranžového oleje.
Krok 2 (4-Cyklopropyl-fenyl)-methanol
-119-
Ethylester kyseliny 4-cyklopropylbenzoové (2,46 g, 13 mmol) a THF (250 ml) se sloučily pod dusíkem a ochladily ve směsi IPA/suchý led na teplotu -70 °C. Po kapkách se přidal roztok hydridu hlinitolithného (20 ml, 20 mmol, 1,0 M). Po dvou hodinách se přebytek hydridu hlinitolithného prudce ochladil přidáním EtOAc po kapkách. Reakční směs se zahřála na teplotu 25 °C, potom se rozpouštědlo odstranilo ve vakuu. Přidala se voda (200 ml) a několik kapek HCl (vod., 6N). Směs se extrahovala EtOAc (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyly solným roztokem, sušily nad Na2SO4 a filtrovaly. Fitrát se odstranil ve vakuu a vzniklý zbytek se čistil rychlou kolonovou chromatografií (hexan:EtOAc 40:60) za vzniku (4-cyklopropyl-fenyl)-methanolu ve formě bezbarvého oleje.
Krok 3
2,5-Dioxo-pyrrolidin-1 -yl ester 4-cyklopropyl-benzylester kyseliny uhličité
Titulní sloučenina se vyrobila z (4-cyklopropyl-fenyl)-methano!u způsobem popsaným výše pro podobné sloučeniny (Chem. Pharm. Bull., 38(1):110115(1990) a meziprodukt 1 A).
Krok 4
4-Cyklopropyl-benzylester kyseliny 4-aminomethyl-piperidin-1 -karboxylové
- 120• · ·· · ·
Titulní sloučenina se vyrobila z 2,5-dioxo-pyrrolidin-1 -yl esteru 4-cyklopropyl benzyl esteru kyseliny uhličité způsobem popsaným v příkladu 13, krok 1. Krok 5
4-Cyklopropyl-benzylester kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]· piperidin-1-karboxylové
Roztok (4-cyklopropyl-benzyl)-4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu (0,10 g, 0,35 mmol), 2-chloro-5-fluoro-pyrimidinu (příklad 71, krok 1, 0,046 g, 0,35 mmol) a triethylaminu (0,097 ml), 0,69 mmol) v DMF (1 ml) se zahříval 6 hodin při teplotě 100 °C, potom zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil silikageiovou chromatografií (CH2CI2 / IPA / hexany) za vzniku 4-cykiopropylbenzylester kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1karboxylové.
M.S. (M+1); 385,31
Příklad 74
4-Chloro-benzylester kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Cl
i• · ···«
- 121 Roztok (4-chloro-benzyl)-4-(amínomethyl)piperidin-1-karboxylátu (meziprodukt 2B) (0,10 g, 0,35 mmol), 2-chloro-5-fluoro-pyrimidinu (0,047 g, 0,35 mmol) a triethylaminu (0,099 ml, 0,71 mmol) v DMF (1 ml) se zahříval 6 hodin při teplotě 100 °C, potom se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (CH2CI2/IPA/hexany) za vzniku 4-chloro-benzylesteru kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové. M.S. (M + 1): 379,26
Příklad 75
4-Fluoro-benzylester kyseliny 4-[(5-fIuoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové o
!l
Roztok (4-fluoro-benzyl)-4-(aminomethyi)piperidin-1 -karboxylátu (meziprodukt 2C) (0,10 g, 0,38 mmol), 2-chloro-5-fluoro-pyrimidinu (0,05 g, 0,38 mmol) a triethylaminu (0,11 ml, 0,75 mmol) v DMF (1 ml) se zahříval 6 hodin při teplotě 100 °C, potom se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (CH2CI2/IPA/hexany) za vzniku 4-fluoro-benzylesteru kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové.
M.S. (M+1): 363,31
Příklad 76
4-Methylbenzyl 4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát
- 122o
Λ
Míchaný roztok 4-methylbenzyl 4-(aminomethyl)-1-píperidinkarboxyláíu (meziprodukt 2A) (20,00 g, 76,23 mmol), 2-chloropyrimidinu (8,73 g, 76,23 mmol) a triethylaminu (21,25 ml, 152,46 mmol) v DMF (40 ml) se zahříval 6 hodin při teplotě 100 °C. Reakční roztok se ochladil na pokojovou teplotu, potom se zředil ethylacetátem (800 ml), promyl nasyceným vodný roztokem NaHCO3 (100 ml), vodou (3 x 100 ml), solným roztokem (100 ml), sušil nad Na2SO4, filtroval a zkoncentroval. Zbytek se čistil silikagelovou chromatografií (CH2CI2/ IPA/hexany) za vzniku 4-methylbenzyl 4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1piperidinkarboxylátu.
M.S. (M+1): 341,30
Příklad 77 [1-(2-Fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-pyrímidin-2-yl-amin
Krok 1 terc.-Butylester kyseliny 4-aminomethyl-piperidin-1 -karboxylové
Do směsi 4-aminomethylpiperidinu (15 g) v 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu ochlazeného na teplotu -78 °C se po kapkách během 45 minut přidával roztok di-terc.-butyl dikarbonátu (24 g) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po míchání 1 hodinu při teplotě -78 °C se směs nechala zahřát na pokojovou teplotu a míchala se přes noc. Směs se zkoncentrovala na sušinu a zředila
- 123 ·· · · ··· · · · · · · · ·· ··· ··· ·· ·· ··
200 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové. Směs se extrahovala 3 x 100 ml etheru, potom se upravila bazicky pecičkami hydroxidu sodného a extrahoval 3 x 200 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zkoncentrovaly na sušinu za sníženého tlaku. Vzniklý olej byl homogenní TLC (provedeno chloroformem 90:10 nasyceného směsí čpavek:methanol).
1H NMR (400MHz, CDC!3): δ 4,1 (brs, 2H), 2,7 (brm, 1H), 2,6 (d, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,1 (m, 2H)
Krok 2 terc.-Butylester kyseliny 4-(benzyloxykarbonylamino-methyl)-piperidin-1 -karboxylové
Do roztoku terc.-butylesteru kyseliny 4-aminomethyl-piperidin-1-karboxylové (21 g) ve 100 ml ethylacetátu ochlazeného na teplotu 0 °C se přidalo 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodné a benzylchloroformátu (17 g). Roztok se míchal 3 hodiny, potom se oddělil. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Sušením ve vakuu se získal produkt ve formě oleje.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,35 (m, 5H), 5,3 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,1 (brs, 2H), 3,0 (brm, 2H), 2,6 (brm, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,1 (m, 2H)
Krok 3
Benzylester kyseliny piperidin-4-ylmethyl-karbamové
O·
NH
- 124 -
Směs terc.-butylesteru kyseliny 4-(benzyloxykarbonylamino-methyl)-piperidin1-karboxylové (35 g) a 50 ml 4N HCl v dioxanu se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě, potom se zředila 200 ml etheru a zfiltrovala. Získala se hydrochloriová sůl benzylesteru kyseliny piperidin-4-yimethyl-karbamové ve formě bílé prachové pevné látky. Volná baze se získala rozdělením hydrochloridu mezi chloroform (50 ml) a nasycený vodný roztok Na2CO3 (50 ml).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,9 (brs, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,6 (m, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,1 (m, 2H) '
MS (m+1) = 249
Krok 4
Benzylester kyseliny [1-(2-fenyl-ethensulfonyl)-piperidin-4-ylmethyi]-karbamové
Směs hydrochloridu benzylesteru kyseliny piperidín-4-ylmethyl-karbamové (2 g), 25 ml dichloromethanu, trans-2-styrensulfonyichlorídu (1,5 g) a 3 mí N,Ndiisopropylethylaminu se míchala přes noc při pokojové teplotě, potom se zředila 200 ml chloroformu a promyla 100 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Chloroformové extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zkoncentrovaly. Získal se benzylester kyseliny [1-(2-fenyl-ethensulfonyl)piperidin-4-ylmethyl]-karbamové ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,5-7,2 (m, 10H), 6,65 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,8 (brs, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (dd, 2H), 2,6 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,35 (m, 2H)
MS (m+1) = 415
- 125 Krok 5
C-[1-(2-Fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylamin
Směs benzylesteru kyseliny [1-(2-fenyl-ethensulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]karbamové (2,5 g), 20% hydroxidu paladnatého (1 g) na aktivním uhlí, 200 ml methanolu a 50 ml tetrahydrofuranu se třepala pod tlakem vodíku 0,1 MPa (1 atm.) 2 dny při pokojové teplotě. Katalyzátor se zfiltroval a promyl 250 ml methanolu. Koncentrací za sníženého tlaku se získal C-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylamin ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,4-7,2 (m, 5H), 5,1 (s, 2H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (m, 4H), 2,7 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (m, 5H), 1,3 (m, 2H)
MS (m+1) = 283
Krok 6 [1-(2-Fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-pyrimidin-2-ylamin
Směs 0,5 g [1-(2-feny!-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-pyrimidin-2-ylaminu, 0,56 g 2-bromopyrimidinu, 25 ml 2 propanolu a 0,5 ml N,N-diisopropylethylaminu se zahřívala k refluxu přes noc. Čištění zbytku se dosáhlo po zkoncentrování za sníženého tlaku silikagelovou chromatografií, elucí
- 126···· · · ·· ·9 99·· ·· ······ 9 • · ······
9 9 · * · · · 9 · ·· ··· 9·· 99 99 99 ethylacetátem se získal [1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-pyrimidin-2-ylamin ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,15 (d, 2H), 7,3-7,18 (m, 5H), 6,5 /dd, 1H), 5,5 (dd, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,15 (dd, 4H), 2,7 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,3 (m, 2H)
MS (m + 1) = 361
Příklad 78 {1-[2-(4-Fluoro-fenyl)-ethansulfonyl]-piperidin-4-ylmethyl}-pyrimidin-2-yl-amin
Krok 1
1-(2-Chloro-ethyl)-4-fluoro-benzen
Směs 7 g 2-(4-fluoro-fenyl)-ethanolu, 25 ml chlorbenzenu, 42 ml 37% HCI a 0,9 g Aliquat® 336 (trikaprylylmethylamoniumchlorid) se zahřívala k refluxu 3 dny, potom se ochladila a extrahovala v 3 x 100 ml hexanu. Spojené extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Vzniklý olej byl převážně 1-(2-chloro-ethyl)-4-fluoro-benzen.
1H NMR (400MHz,CDCI3): δ 7,3 (dd, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,05 (t, 2H)
Krok 2
S-[2-(4-fluoro-fenyl)-ethyl] ester kyseliny thiooctové
S'
- 127Směs 2,4 g 1-(2-chloro-ethyl)-4-fluoro-benzenu, 30 ml DMF a 25 ml thioacetátu draselného se míchala pod dusíkem 24 hodin. Směs se zředila 200 ml vody a extrahovala 3 x 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Sušením ve vakuu vznikl olej.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,18 (dd, 2H), 6,98 (dd, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,32 (s, 3H)
Krok 3
2-(4-Fluoro-fenyl)-ethansulfonylchlorid
Proud chlorového plynu se dispergoval do míchané, ledově studené směsi
2,5 g S-[2-(4-fluoro-fenyl)-ethyl]-esteru kyseliny thiooctové, 30 ml dichlormethanu a 30 ml vody 1 hodinu. Směs se zředila 200 ml dichlormethanu, třepala a oddělila. Spojené organické vrstvy se sušily nad síranem hořečnatým a zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Rozetřením v hexanu vznikla bílá pevná látka.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,2 (dd, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,1 (dd, 2H), 3,3 (dd, 2H), 2,32 (s, 3H)
Krok 4
Benzylester kyseliny 4-(terc.-butoxykarbonylamino-methyl)-piperidin-1-karboxylové
o- 128····
Do ledově studeného, míchaného roztoku 21 g benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylátu (příklad 13, krok 1) ve 250 ml dichlormethanu se 30 minut přidávalo 18 g di-terc.-butyldikarbonátu ve 100 ml dichlormethanu. Po míchání přes noc se směs zkoncentrovala na sušinu. Rozetřením v hexanu se získala bílá pevná látka.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,4 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,6 (brs, 1H), 4,2 (brs, 2H), 3,0 (brs, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (m, 2H)
Krok 5 terc.-Butylester kyseliny piperidin-4-ylmethyl-karbamové
Směs 28 g benzylesteru kyseliny 4-(terc.-butoxykarbonylamino-methyl)piperidin-1-karboxylové, 1 g 10% paládia na aktivním uhlí, 100 ml THF a 200 ml methanolu se míchala pod atmosférou vodíku 2 dny. Směs se zfiltrovala, zkoncentrovala za sníženého tlaku. Sušením za sníženého tlaku vznikla bílá pevná látka.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 4,8 (brs, 1H), 3,05 (d, 2H), 2,9 (dd, 2H), 2,6 (m, 3H), 1,6 (d, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,05 (m, 2H)
Krok 6 terc.-Butylester kyseliny {1 -[2-(4-fluoro-fenyl)-ethansu Ifony l]-piperid in-4-ylmethylj-karbamové
F
- 129····
Do ledově studeného, míchaného roztoku 0,2 g terc.-butylesteru kyseliny piperidin-4-ylmethyl-karbamové a 0,2 ml Ν,Ν-diisopropylethylaminu ve 20 ml dichlormethanu se přidalo 0,3 g 2-(4-fluoro-fenyl)-ethansulfonylchloridu. Po míchání přes noc se směs zředila 50 ml chloroformu, promyla 50 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala na sušinu za sníženého tlaku. Rozetřením v hexanu vznikla bílá pevná látka.
1H NMR (400MHz, ODCI3): δ 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 4,6 (brm, 1H), 3,8 (d, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (dd, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,6 (brm, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,3 (m, 2H)
Krok 7
C-{1-[2-(4-Fluoro-fenyl)-ethansulfonyl]-piperidin-4-yl}-methylamin
O
Směs 0,4 terc.-butylesteru kyseliny {1-[2-(4-fluoro-fenyl)-ethansulfonyl]piperidin-4-ylmethyl}-karbamové a 5 ml 4N HCl v dioxanu se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě, potom se zředila 50 ml chloroformu, promyla 50 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného, sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala na sušinu za sníženého tlaku. Produktem byla bílá pevná látka.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 3,92 (d, 2H), 3,1 (s, 4H), 2,7 (dd, 2H), 2,6 (d, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,5 (brm, 3H), 1,3 (m, 2H)
MS (m+1) = 301
Krok 8 {1 -[2-(4-Fluoro-fenyl)-ethansulfonyl]-piperidin-4-y l}-pyrimidin-2-yl-amin • · · ·
- 130-
π ο
Směs 0,3 g C-{2-[2-(4-fluoro-fenyl)-ethansulfonyl]-piperidin-4-yl}-methylaminu, 0,3 g 2-bromopyrimidinu, 25 mí 2-propanoíu a 0,3 ml N,N-diisopropylethylaminu se zahřívala k refluxu přes noc. Čištění zbytku se dosáhlo po zkoncentrování za sníženého tlaku praparativní chromatografií, eluci ethylacetátem vznikla bílá pevná látka.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,25 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (dd, 2H), 6,58 (dd, 1H), 5,25 (brm, 1H), 3,82 (d, 2H), 3,4 (dd, 2H), 3,15 (s, 4H), 2,75 (dd, 2H), 1,9 (d, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,3 (m, 2H)
MS (m+1) = 379
Příklad 79
Benzylester kyseliny 3-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)-pyrrolidin-1 -karboxylové
Krok 1
Amid kyseliny 1-benzyl-pyrrolidin-3-karboxylové
Do směsi 4,4 g methylesteru kyseliny 1-benzyl-pyrrolidin-3-karboxylové (M.J.Kornet, P. A. Thio, S. E. Tan, J. Organic Chemistry, 33:3637-3639 (1968) a 3 g formamidu v 10 ml benzvodého DMF zahřátého na teplotu 100 °C, se 20 minut po kapkách přidával roztok methoxidu sodného z 0,33 g sodíku, rozpuštěného v methanolu. Po míchání 1 hodinu při teplotě 100 °C se • · · ·
- 131 • ·· ·· ♦ · ·· • ···«·· • · · «····· • · · · · · · · • · · ·· · · · ·· · Λ · · směs nechala ochladit na pokojovou teplotu a přidala se ke 100 ml isopropanolu. Směs se zkoncentrovala na sušinu. Zbytek se ropzetřel s 200 ml chloroformu, zfiltroval a zkoncentroval na sušinu za sníženého tlaku. Vzniklý olej se uspokojivě homogenizoval TLC (provedeno s chloroformem 90:10, nasyceného směsí čpavku:methanol).
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,1 (4H), 4,3 (brs, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,4 (m, 1H),
2,6 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 1,9 (m, 1H)
Krok 2
Benzylester kyseliny 2-karbamoyl-pyrrolidin-1-karboxylové h2n
Směs 4,5 g 1 -benzyl-pyrrolidin-3-karboxylamidu, 200 ml THF, 20 ml methanolu a 1 g 20% hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí se třepala pod tlakem vodíku 50 x 6,89 kPa (50 psi) 12 hodin. Katalyzátor se zfiltroval a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Sušením ve vakuu se získaly 3 g oleje. Do míchaného roztoku surového zbytku v 500 ml chloroformu se přidalo 5,5 g N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu a 2,2 ml triethylaminu. Směs se nechala míchat přes noc, potom se promyla 50 ml nasyceného uhličitanu sodného, sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala na sušinu. Čištěním silikagelovou chromatografií, eluci směsí ethylacetát:methanol 90:10 se získal benzylester kyseliny 3-karbamoyl-pyrrolidin-1-karboxylové.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,35 (m, 5H), 5,6 (brm, 2H), 3,6 (m, 3H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (brm, 1H), 2,1 (m, 2H)
Krok 3
Benzylester kyseliny 3-aminomethyl-pyrrolidin-1-karboxylové
- 132 H2N
I Y-N
O
Směs 1 g benzylesteru kyselin 3-karbamoyl-pyrrolidin-1-karboxylové a 24 ml 1M boran-THF se míchala 24 hodin při pokojové teplotě, potom se opatrně prudce ochladila 50 ml 3N HCI. Směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku, potom se rozdělila mezi 50 ml chloroformu a 25 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného. Koncentrací spojených extraktů po sušení nad síranem hořečnatým se získal benzylester kyseliny 3-aminomethyl-pyrrolidin1-karboxylové.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 3,7-4 (komplex, 4H),
2,7 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,4-2,0 (komplex, 2H), 1,6 (m, 4H)
Krok 4
Benzylester kyseliny 3-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)-pyrrolidin-1 -karboxylové
H
Směs benzylesteru kyseliny 3-aminomethyl-pyrrolidin-1-karboxylové (9,15 g), 2-bromopyrimidinu (0,25 g), 2-propanol (10 ml) a Ν,Ν-diisopropylethylaminu (0,1 ml) se zahříval k refluxu přes noc. Čištěním zbytku získaného po koncentraci za sníženého tlaku a elucí ethylacetátem se získal benzylester kyseliny 3-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)-pyrrolidin-1 -karboxylové.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,5 (dd, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,1 (s, 2H), 3,s (m, 2H), 3,4 (m, 3H), 3,2 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,7 (m, 1H).
- 133e· · ·
MS (m+1) = 313
Příklad 80
Benzylester kyseliny (R,S) 4-[1-(pyridin-4-ylamino)-ethyl]-piperidin-1-karboxylové
Krok 1
Benzylester kyseliny 4-acetyl-piperidin-1-karboxylové
Do roztoku 5 g benzylesteru kyseliny 4-(N-methoxy-N-methyl-karbamoyl)piperidin-1-karboxylové (S. Nahm a S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22:3815-3818 (1981)) v 50 ml bezvodého THF ochlazeného na teplotu 0 °C se 10 minut po kapkách přidávalo 6 ml 3M methylmagnesiumbromidu v etheru. Po míchání 1 hodinu při teplotě 0 °C se výsledná směs prudce ochladila 50 ml 1N HCI a extrahovala 3 x 50 ml etheru. Spojené extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a zkoncentrovaly na sušinu za sníženého tlaku. Sušením ve vakuu se získal benzylester kyseliny 4-acetyl-piperidin-1 karboxylové ve formě bílé pevné látky, 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,2 (brs, 2H), 2,9 (brt, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H)
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-(1-hydroxyimino-ethyl)-piperidin-1-karboxylové
HON o Z
• · · *
-134• · 4 ··· · · · * • » 4 4» · · · ·» 44 « ·
Směs 4,0 g benzylesteru kyseliny 4-acetyl-piperidin-1-karboxylové, 25 ml pyridinu a 6 g hydroxylaminhydrochioridu se zahřívala 12 hodin při teplotě 100 °C. Směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku a rozdělila mezi 200 ml ethylacetátu a 50 ml 1N HCI. Organický extrakt se sušil nad síranem hořečnatým a zkoncentroval na sušinu za sníženého tlaku Sušením ve vakuu se získal benzylester kyseliny 4-(1-hydroxyimino-ethyl)-piperidin-1-karboxylové ve formě pevné látky.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 7,35 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,3 (brs, 2H), 2,8 (brt, 2H), 2,3 (m, 1H), 2,05 a 1,85 (2s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H)
Krok 3 terc.-Butylester kyseliny 4-(1-hydroxyimino-ethyl)-piperidin-1-karboxylové
HON,
Směs 3,2 g benzylesteru kyseliny 4-(1-hydroxyimino-ethyl)-piperidin-1-karboxylové, 0,4 g di-terc.-butyldikarbonátu, 0,15 g 10% paládia na aktivním uhlí a 20 ml THF se míchalo pod atmosférou vodíku 2 hodiny. Směs se zfiltrovala a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Sušením ve vakuu se získal terc.-butylester kyseliny 4-(1-hydroxyimino-ethyl)-piperidin-1-karboxylové.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 4,15 (brs, 2H), 2,7 (brt, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,8 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,4 (s, 9H) • · · ·
-135Krok 4 terc.-Butylester kyseliny (R,S) 4-(1-amino-ethyl)-piperidin-1-karboxylové
Směs 3 g terc.-butylesteru kyseliny 4-(1-hydroxyimino-ethyl)-piperidin-1karboxylové, 5 g vlhkého Raneyova niklu a 100 ml 5% čpavku v ethanolu se třepalo pod tlakem vodíku 55 x 6,89 kPa (55 psi) 12 hodin. Směs se zfiltrovala a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Výsledný surový produkt se pohltil ve 250 ml chloroformu, sušil nad síranem hořečnatým a zkoncentrovai za sníženého tlaku. Sušením ve vakuu se získal terc.-butylester kyseliny (R,S) 4(1-amino-ethyl)-piperidin-1-karboxylové.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 4,05 (brs, 2H), 2,6 (brm, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,6 (dd, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,2 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 1,0(d, 3H)
Krok 5 terc.-Butylester kyseliny (R,S) 4-[1 -(pyridin-4-ylamino)-ethyl]-piperidin-1 -karboxylové
Směs 3 g terc.-butylesteru kyseliny 4-(1-amino-ethyl)-piperidin-1-karboxylové, 2,5 g 4-bromopyridin-hydrochloridu, 3,6 terc.-butoxidu sodného, 0,14 g paládiumacetátu, 0,38 g racemické sloučeniny BINAP a 50 ml THF se zahřívala k refluxu 12 hodin. Směs se ochladila, zředila 50 ml vody a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se rozdělil mezi 500 ml chloroformu a 200 ml vody. Extrakty se sušily nad síranem hořečnatým a * 4 · ·
- 136-
zkoncentrovaly za sníženého tlaku. Čištěním chromatografií, eluci směsí chloroform nasycený čpavkem:methanolu 90:10 se získala pryskyřice terc.butylesteru kyseliny (R,S) 4-[1-(pyridin-4-ylamino)-ethyl]-piperidin-1-karboxylové.
1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,15 (d, 2H), 6,4 (d, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,15 (brs, 2H), 3,2 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 1,7 (dd, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 1,15 (m, 2H), 1,1 (d, 3H)
Krok 6
Benzylester kyseliny (R,S) 4-[1-(pyridin-4-ylamino)-ethyl]-piperidin-1-karboxylové
Směs 0,1 g terc.-butylesteru kyseliny 4-[1 -(pyridín-4-yiamino)-ethyl]-piperidin1-karboxylové a 10 ml 4N HCI v dioxanu se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, potom se zkoncentrovala na sušinu. Zbytek se zředil 50 ml chloroformu a 1 ml nasyceného uhličitanu sodného, roztok se ochladil na teplotu 0 °C a upravil 0,05 ml benzylchloroformátu. Výsledný roztok se nechal míchat 3 hodiny a potom se rozdělil. Organická vrstva se sušila nad síranem hořečnatým a zkoncentrovala za sníženého tlaku. Čištěním preparativní chromatografií, eluci směsí chloroformu nasyceného čpavkem a methanolu 90:10 se získal benzylester kyseliny (R,S) 4-[ 1 -(pyridin-4-ylamino)-ethyI]piperidin-1-karboxylové.
1H NMR (400MHz, CDCI3) δ 8,15 (d, 2H), 7,3 (m, 5H), 6,4 (d, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,15 (brs, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,65 (dd, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,32 (m, 4H), 1,1 (d, 3H)
MS (m+1) = 340 • · · · · · «··· ·· <·· ··· <· 9* · ·
Následující příklady 81 - 103 se vyrobily z primárních aminů, popsaných v této přihlášce a z heterocyklů substituovaných skupinou chloro za použití podmínek a postupů, které jsou obdobné k těm, které jsou popsané v příkladu 77, krok 6, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 81
N2-[1-(2-Fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-chinazolin-2,4-diamin
Příklad 81 se vyrobil z C-[1 -(2-2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a 2-chloro-chinazolin-4-ylaminu (2-chloro-chinazolin-4-ylamin se vyrobil z 2,4-dichlorochinazolinu a čpavku v THF při pokojové teplotě; N.B. Capman, G.M. Gibson, F.G. Mann, J. Chem. Soc., 1947, 890-899): MS (m+1) = 426
Příklad 82 [1 -(2-Fenyl-ethansulfonyl)-piperidín-4-ylmethyl]-(9H-purin-2-yl)-amin
Příklad 82 se vyrobil z C-[1 -(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]methylaminu a 2-chloro-9H-purinu (2-chloro-9H-purin se vyrobil podle S.R. Brashears, S.S. Wang, S.G. Bechtolt, B.E. Christensen, J. Am. Chem. Soc., 81:3789-3792 (1959)): MS (m+1) = 401
999 ·
- 138 -
Příklad 83
2-{[1 -(2-Fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-amino}-pyrimidin-4karboxylamid
ÍN
NH
N
O
Příklad 83 se vyrobil z C-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a 2-chloro-pyrimidin-4-karboxylamidu (2-ch!oro-pyrimidin-4-karboxylamid se vyrobil podle G.D. Davies, D.E.O'Brien, L.R. Lewis, C.C.Cheng, J.heterocyclic Chem., 1:130-131 (1964): MS (m+1) = 404
Příklad 84 (9-Methyl-9H-purin-6-yl)-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-amin
Příklad 84 se vyrobil z C-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a 6-chloro-9-methyl-9H-purinu (6-chloro-9-methyl-9H-purin se vyrobil podle G.B.Eilon, J. Org. Chem., 27:2478-2491 (1962): MS (m+1) = 415
Příklad 85 (7-Methyl-7H-purin-6-yl)-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-amin
- 139·· · ·
o
Příklad 85 se vyrobil z C-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a 6-chloro-7-methyl-7H-purinu (6-chloro-7-methyl-7H-purin se vyrobil podle G.B. Elion, J. Org. Chem., 27:2478-2491(1962): MS (m + 1) = 415
Příklad 86
Benzylester kyseliny 4-(pteridin-4-ylaminomethyl)-piperidin-1-karboxylové •HN
O
Příklad 86 se vyrobil z benzylesteru kyseliny 4-aminomethyl-piperidin-1karboxylové a 4-methylthio-pterídinu (4-methylthio-pteridin se vyrobil podle A.A. Brown, D.J. Brown, h. C.S. Wood, J. Chem. Soc., 1954, 3832-3839): MS (m+1) = 379
Příklad 87
Benzylester kyseliny 4-[(7H-pyrro!o[2,3-d]pyridin-4-ylamino)-methyl]-piperidin1-karboxylové
• · · ·
- 140-
Příklad 87 se vyrobil z benzylesteru kyseliny 4-aminomethyl-piperidin-1karboxylové a 4-chloro-7-H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidinu (4-chloro-7H-pyrrolo[2,3djpyrimidin se vyrobil podle U. Lupke, F. Seela, Chem. Ber., 112: 38323839(1979): MS (m + 1) = 366
Příklad 88
Benzylester kyseliny 4-[( 1 H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-ylamino)-methyl]-piperidin1-karboxylové
Příklad 88 se vyrobil z benzylesteru kyseliny 4-aminomethyl-piperidin-1karboxylové a 7-chíoro-3H-imidazo[4,5-b]pyridinu (7-chloro-3H~imidazo[4,5bjpyridin se vyrobil podle Y. Mizuno, T. Itoh, K. Saito, Chem. Pharm. Bull., 12:866-872(1964): MS (m+1) = 366
Příklad 89 (3-Chloro-pyrazin-2-yl)-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-amin
o • · · · • · · ♦
- 141 Příklad 89 se vyrobil z C-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a 2,3-dichloropyrazinu (refluxující 2-butanol): MS (m+1) = 396
Příklad 90 [1-(2-Fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-pyrazin-2-yl-amin
NH
Příklad 90 se vyrobil z (3-chloro-pyrazin-2-yl)-[1-(2-fenyl-ethansulfony!)piperidin-4-ylmethyl]-aminu hydrogenací v ethanol-triethanolaminu při 5% paládiu na aktivním uhlí, tlaku vodíku 0,1 MPa (1 atm.): MS (m+1) = 361
Příklad 91 (2-Chloro-5-methyl-pyrimidin-4-yl)-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4ylmethyl]-amin
Cl
Příklad 91 se vyrobil z C-[1-(2-fenyi-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a 2,4-dichloro-5-methyl-pyrimidinu: MS (m+1) = 410
- 142 ·· · ·
Příklad 92 (5-Methyl-pyrimidin-4-yl)-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-amin
Příklad 92 se vyrobil z (2-chloro-5-methyl-pyrimidin-4-yl)-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-aminu hydrogenací v ethanol-triethylaminu při 5% paladiu na aktivním uhlí, tlaku vodíku 0,1 MPa (1 atm.): MS (m+1) = 375,5
Příklad 93 [1-(2-Fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-pyrimidin-4-yl-amin
Příklad 93 se vyrobil z C-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a 2,4-dichloro-pyrimidinu a následnou hydrogenací v ethanoltriethylaminu při 5% paládiu na aktivním uhlí, tlaku vodíku 0,1 MPa, (1 atm.): MS (m+1) = 361,5
Příklad 94 (4-methyl-pyrimidin-2-yl)-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-amin
- 143 ·· «···
A —NH o
o
Příklad 94 se vyrobí! z C-[1-(2-fenyi-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a 2-chloro-4-methyl-pyrimidinu: MS (m+1) = 375,5
Příklad 95
5-Fluoro-N2-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-pyrimidin-2,4diamin
o
Příklad 95 se vyrobil z C-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a 2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-y!aminu: MS (m+1) = 394,5
Příklad 96
N2-[1-(2-Fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-pyrimidin-2,4-diamin
- 1449 9
9 • fc ·· fcfcfcfc
9 9 fc · fc
Příklad 96 se vyrobil z C-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a 2-chloro-pyrimidin-4-ylaminu (vyroben z 2,4-chloro-pyrimidin-4-ylaminu hydrogenací v ethanolu při 5% paládiu na aktivním uhlí, tlaku vodíku 0,1 MPa (1 atm.): MS (m + 1) = 376,5
Příklad 97 (3-Methyl-pyrazin-2-yl)-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-amin
NH
O
Příklad 97 se vyrobil z C-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a methylesteru kyseliny 3-bromo-pyrazin-2-karboxylové a následně se provede redukce tri-sek.-butylborohydridem lithia při teplotě 0 °C v THF:
MS (m + 1) = 375,5
Příklad 98 {1-[2-(2-Fluoro-fenyl)-ethansulfonyl]-piperidin-4-ylmethyl}-pyrimidin-2-yl-amin
Příklad 98 se vyrobil z 2-(2-fluoro-fenyl)-ethanolu způsobem výše popsaným v příkladu 78, krok 1-7: MS (m+1) = 378,5
- 145 ·· · ·
9 9 • · ♦ >
·· ··
Příklad 99 {1-[2-(4-Chloro-fenyl)-ethansulfonyl]-piperidin-4-ylmethyl}-pyrimidin-2-yl-amin / )— NH \=N. x
O
II
N—s o
Cl
Příklad 99 se vyrobil z 2-(4-chloro-fenyl)-ethanolu způsobem popsaným výše v příkladu 78, krok 1- 7: MS (m+1) = 396
Příklad 100
Pyrimidin-2-yl-[1-(2-p-tolyl-ethansulfonyl)-piperidin-4~ylmethyl]-amin
Příklad 100 se vyrobil z 2-(4-methyl-fenyl)-ethanol způsobem výše uvedeným v příkladu 78, krok 1-7: MS (m+1) = 375,5
Příklad 101
Benzylester kyseliny 3-(pteridin-4-ylaminomethyl)-pyrrolidin-1 -karboxylová
H
- 146 Příklad 101 se vyrobil z benzylesteru kyseliny 3-aminomethyl-pyrrolidin-1karboxylové (příklad 79, krok 3) a 4-methylthio-pteridinu (A..A.Brown, D.J.Brown.h. C.S. Wood, J. Chem. Soc., 1954, 3832-3839): MS (m + 1) = 365,4
Příklad 102
Benzylester kyseliny 3-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]-pyrrolidin-1 -karboxylové
Příklad 102 se vyrobil z benzylesteru kyseliny 3-aminomethyl-pyrrolidin-1karboxylové (příklad 79, krok 3) a 6-chloro-9H-purinu: MS (m+1) = 353,4
Příklad 103
3-Nitro-N6-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-pyridin-2,6-diamin
02l·
N—:
O
Příklad 103 se vyrobil z C-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-yl]-methylaminu a 6-chloro-3-nitro-pyridin-2-ylaminu: MS (m+1) = 420,5
- 147 ·· ····
Příklad 104 (1 H-lmidazo[4,5-b]pyridin-5-yl)-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]amin
Příklad 104 se vyrobil z 3-nitro -N6-[1-(2-fenyl-ethansulfonyl)-piperidin-4-ylmethyl]-pyridin-2,6-diaminu (příklad 103) (1 mmol měřítko) hydrogenací v 15 ml směsi THF/methanoi nad 0,5 Raneyova niklu pod tlakem vodíku 1 hodinu a následnou okamžitou konverzí surového triaminopyridinu citlivého na vzduch na sloučeninu imidazo[4,5b]pyridin zahříváním s 5 ml 96% kyseliny mravenčí a 2 ml 38% kyseliny chlorovodíkové při refluxu přes noc. Volná baze se uvolnila hydroxidem sodným a čistila preparativní chromatografií a elucí směsí chloroformu a methanolu 90:10: MS (m+1) = 400,5
Příklad 105
Bnezylester kyseliny 4-((1 H-benzoimidazol-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
HN
Příklad 105 se vyrobil z 1H-benzoimidazol-4-alaminu (1 H-benzoimidazol-4ylamino se vyrobil zahříváním 1,5 g 3-nitro-benzen-1,2-diaminu v 50 ml
- 148 9999 triethylortoformátu s 10 mg monohydrátu kyseliny p-toluensufonové při refluxu přes noc, potom se zkoncentruje na sušinu za sníženého tlaku, hydrolyzuje refluxující 3N HCI 1 hodinu a neutralizuje NaOH. Potom se chladí a jímá vzniklý produkt 4-nitro-benzimidazolu při filtraci. Katalytickou redukcí za použití Raneyova niklu® v ethanolu pod tlakem vodíku 0,1 MPa (1 atm.) 1 hodinu se získal 1 H-benzoimidazol-4-ylamin ve formě pevné látky citlivé na vzduch) a benzylesteru kyseliny 4-formyl-piperidin-1-karboxylové (vyrobeného z bezylesteru kyseliny 4-(N-methoxy-N-methyl-karbamoyl)-piperidin-1-karboxylové za použití postupů popsaných S. Nahm a S. W. Weinreb, Tetrahedron Letters, 22:3815-3818 (1981) v 1 mmol měřítku reduktivní aminací v 5 ml 1,2dichlormethanu za použití triacetoxyborohydridu sodného při 0,5 Raneyova niklu® pod tlakem vodíku 0,1 MPa 1 hodinu a následně okamžitou konverzí surového triminopyridinu citlivého na vzduch na imidazo[4,6b]pyridin zahříváním s 5 ml 96% kyseliny mravenčí a 2 ml 37% kyseliny chlorovodíkové při refluxu přes noc. Volná baze se uvolnila hydroxidem sodným a čistila preparativní chromatografií a eluovala směsí chlroform:methanol 90:10: MS (m + 1) = 365,5
Příklad 106
Benzylester kyseliny 4-[(3-hydroxy-pyridin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
OH
Příklad 106 se vyrobil z benzylesteru kyseliny 4-(3-hydroxy-pyridin-4ylkarbamoyl)-piperidin-1-karboxylové (která se vyrobila vazbou EDC 4-aminopyridin-3-olu a N-benzyloxykarbonyl piperidin-4-karboxylové kyseliny) redukcí boran-THF přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se prudce ochladila pomalým přidáváním 1N HCI do hodnoty pH = 2, potom se 10N NaOH upravila bazicky na hodnotu pH=10. Extrakcí s chloroformem se získal surový
- 149 »· ··· ··♦ ♦· ·· ·· produkt, který se čistil preparativní chromatografií, elucí chloroformem nasyceným směsí čpavku a methanolu 90:10 za vzniku benzylesteru kyseliny 4-[(3-hydroxy-pyridin-4-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové: MS (m + 1) = 342,4
Příklad 107
Hydrochlorid benzylesteru kyseliny 3-exo-(pyridin-4-ylaminomethyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové
Krok 1 (8-Benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl)methylamin
nh2
V baňce s třemi hrdly a s další nálevkou s přívodem dusíku a gumovou přepážkou se umístil 1M roztok hydidu hlinitolithného v tetrahydrofuranu (5,5 ml, 5,5 mmol). Do tohoto roztoku se po kapkách injekční stříkačkou přidával roztok 8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-3-exo-karbonitrilu (EP 31219 A1 19810701) (1,13 g , 5,0 mmol) v suchém tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchala 3 hodiny při teplotě 60 °C. Směs se ochladila v ledové lázni a po kapkách se přidával roztok 3N hydroxidu sodného (25 ml). Směs se extrahovala ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojený extrakt se promyl vodou (50 ml) a solným roztokem (50 ml), sušil (síran sodný), filtroval a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku surového produktu (8-benzyl-8azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl)methylaminu ve formě oleje.
1H NMR (CDCI3) δ 7,38 (2H, d, J7Hz), 7,34-7,23 (3H, m), 3,54 (2H, s), 3,21 (2H, m), 2,55 (2H, d, J 6,5 Hz), 2,01 (2H, m), 1,67 (1H, m), 1,60 (2H, d, J 8Hz), 1,56-1,34 (6H, m)
Hmotnostní spektrum: 231,50 (M+1)
Krok 2 (8-Benzyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-yl-amin
Do směsi (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl)methylaminu (0,999 g, 4,3 mmol), 4-bromopyridin hydrochloridu (0,719 g, 3,7 mmol), paládiumacetátu (0,033 g, 0,15 mmol) a (±)-BINAP (0,092 g, 0,15 mmol) v tetrahydrofuranu (34 ml) se pod dusíkem přidal t-butoxid sodný (0,86 g, 8,9 mmol). Směs se míchala pod dusíkem při teplotě 70 °C 18 hodin. Směs se zředila etherem (35 ml), promyla solným roztokem (2 x 35 ml), sušila (síran sodný), filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku surového produktu (1,42 g) ve formě hnědého oleje. Surový produkt se rychle chromatografoval na silikagelu, eluoval nejprve směsí methanokmethylenchlorid (10:90), přičemž se odstranily nečistoty, potom směsí methanokmethylenchlorid: hydroxid amonný (10:90:1 postupně až 20:80:2) za vzniku žluté pěny (1,08 g). Pěna se rozetřela etherem za vzniku krystalické pevné látky. Pevná fáze se zfiltrovala a sušila ve vakuu za vzniku produktu (8-benzyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-yl-aminu ve formě žluté pevné látky.
1H NMR (CDCb) δ 8,16 (2H, m), 7,39 (2H, d, J1,5Hz), 7,32 (2H, m), 7,26 (1H, m), 6,41 (2H, m), 4,25 (1H, brs), 3,55 (2H, s), 3,25 (2H, m), 3,02 (2H, t,J6Hz), 2,05 (2H, m), 1,97 (1H, m), 1,55 (6H, m)
Hmotnostní spektrum: 308,36 (M+1)
Krok 3 terc.-Butylester kyseliny (8-benzyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-yl-karbamové
- 151 • 4 · ·
4 •
4
4
•4 4 • 44 • 4 4
4444
Směs (8-benzyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-yl-aminu (0,707 g, 2,3 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (0,037 g, 0,30 mmol, 0,13 ekv.) a di-terc.-butyl dikarbonátu (0,79 g, 3,6 mmol) v acetonitrilu se míchala pod dusíkem při teplotě okolí 18 hodin. Směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku a zbytek se pohltil v methylenchloridu (60 ml). Směs se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), vodou (30 ml) a solným roztokem (30 ml), sušila (síran sodný), zfiltrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku surového produktu (0,96 g) ve formě oranžové gumy. Surový produkt se rychle chromatografoval na silikagelu a eluoval nejprve směsí methanokmethylenchlorid (10:90), potom směsí methanol:methylenchlorid:hydroxid amonný (10:90:1) za vzniku produktu terč.-benzylesteru kyseliny (8-benzyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-yl-karbamové ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDCIs) δ 8,52 (2H, m), 7,40-7,23 (5H, m), 7,19 (2H, m), 3,60 (2H, d, J7Hz), 3,51 (2H, m), 3,18 (2H, brs), 1,99 (3H, m), 1,48 (9H, s), 1,42 (6H, m)
Krok 4 terc.-Butylester kyseliny (8-aza-bicykio[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl)pyridin-4-ylkarbamové
c
-152···· • 44 • · • 44 •44 ·· ··· • 4 • 44 • 4 • 4 • 4 • 4 • 4 • 4 ·· ····
Směs terc.-butylesteru kyseliny (8-benzyl-8-aza-bicykIo[3.2.1]okt-3-exoylmethyl)pyridin-4-yl karbamové (0,917 g, 2,25 mmol) a 10% paládia na aktivním uhlí (0,60 g) v methanolu (25 ml) se hydrogenovala 18 hodin (tlak vodíku 53 x 6,89 kPa (53 psi)). Katalyzátor se odstranil filtrací přes Celit. Filtrační koláč se promyl methanolem (3 x 25 ml) a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku surového produktu (0,592 g) ve formě gumy. Surový produkt se rychle chromatografoval na silikagelu a eluoval směsí methanol:methylenchlorid:hydroxid amonný (10:90:1 postupně až 20:80:2) za vzniku produktu ve formě bílé pěny.
1H NMR (CDCb) δ 8,53 (2H, m), 7,19 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,64 (2H, d J7Hz), 2,6-2,0 (1H, brs), 2,10 (1H, m), 2,07 (2H, m), 1,63 (6H, m), 1,48 (9H, s)
Krok 5
Benzylester kyseliny 3-exo-[(terc.-butoxykarbonyl-pyridin-4-yl-amino)methylj8-aza-bicyklo[3.2.1 joktan-8-karboxylové
Do rychle míchané směsi terc.-butylesteru kyseliny (8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3exo-ylmethyl)pyridin-4-yl-karbamové (95 mg, 0,30 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (76 mg, 0,90 mmol), methylenchloridu (0,8 ml) a vody (0,8 ml) chlazené v ledové lázni se přidal benzylchloroformat (57 μΙ, 68 mg, 0,40 mmol). Směs se míchala 18 hodin, přičemž se zahřála na teplotu okolí. Směs se zředila dichloromethanem (5 ml) a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se promyla vodou (2 ml) a solným roztokem (2 ml), sušila (síran sodný), filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku surového produktu (112 mg) ve formě světle žlutého oleje. Surový produkt se chromatografoval
-153- ***j .; 9· t»»t .··.··· .: : · · · :.: : ·
........... ·..··..
na silikagelových prep. destičce 2 mm a eluoval směsí ethylacetathexan (3:2) za vzniku benzylesteru kyseliny 3-exo-[(terc.-butoxykarbonyl-pyridin-4-ylamino)methyl]-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové ve formě bezbarvé gumy.
1H NMR (CDCI3) δ 8,53 (2H, d, J6Hz), 7,34 (5H, m), 7,17 (2H, d, J6Hz), 5,12 (2H, s), 4,29 (2H, brs), 3,56 (2H, d, J7Hz), 2,17 (1H, m), 1,92 (2H, m), 1,551,31 (15H, m)
Krok 6
Hydrochlorid benzylester kyseliny 3-exo-(pyridin-4-yiaminomethyl)-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové
Do roztoku benzylesteru kyseliny 3-exo-[(terc.-butoxykarbonyl-pyridin-4-ylamíno)methyl]-8-aza-bicyklo[3.2.1 joktan-8-karboxylové (54 mg, 0,12 mmol) v ethylacetátu (1 ml), chlazený v ledové lázni, probublával chlorovodík 2 minuty. Roztok se míchal jednu hodinu za chlazení ledovou lázní, odplynii dusíkem, potom zkoncentroval za sníženého tlaku. Vzniklá guma se rozpustila v methylenchloridu (0,5 ml) a roztok se zředil etherem (5 ml), přičemž se usadila guma. Usazenina se dekantovala, guma se rozetřela v etheru a vziklá pevná látka se zfiltrovala a sušila ve vakuu za vzniku hydrochloridu benzylesteru kyseliny 3-exo-(pyridin-4-ylaminomethyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1oktan-8-karboxylové ve formě bílé pevné látky.] 1H NMR (DMSO-d6) δ 13,34 (1H, brs), 8,68 (1H, m), 8,19 (1H, brx), 8,06 (1H, brs), 7,36 (5H, m), 6,90 (2H, d, J7Hz), 5,08 (2H, s), 4,20 (2H, brs), 3,11 (2H, t, J6Hz), 2,17 (1H, m), 1,88 (2H, m), 1,65 (4H, m), 1,31 (2H, m)
Hmotnostní spektrum: 352,41 (M+1)
- 154 -
Příklad 108
Benzylester kyseliny 3-exo-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové
Krok 1 terč.-Butylester kyseliny (8-benzyl-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl)karbamové
Do roztoku (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl)methylaminu (příklad 107, krok 1) (0,65 g, 2,8 mmol) v dichlormethanu (30 mi) se přidal di-terc.butyldikarbonat (0,65 ml, 0,69 g, 3,0 mmol). Roztok se míchal 18 hodin pod dusíkem. Roztok se zředil dichlormethanem (50 ml), promyl nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml), vodou (25 ml), a solným roztokem (25 ml), sušil (síran sodný). Filtroval a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku surového produktu (0,993 g) ve formě světle žluté pevné látky. Roztok surového produktu v ethylacetátu (5 ml) se zfiltroval silikagelovým ložem, eluoval směsí ethylacetát.hexan (2:1). Fitrát se odpařil za sníženého tlaku za vzniku produktu terc.-butylesteru kyseliny (8-benzyl-8aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl)karbamové ve formě pevné látky.
1H NMR (CDCI3) δ 7,37 (2H, d, J7Hz), 7,30 (2H, t, J7Hz), 7,24 (1H, m), 4,55 (1H, brs), 3,53 (2H, s), 3,19 (2H, s), 2,99 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,80 (1H, m), 1,55 (4H, m), 1,44 (11H, m)
Krok 2 terč.-Butylester kyseliny (8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl)karbamové
-155 -
Η
Ν
NHBoc
Směs terč.-butyl (8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl)methylkarbamatu (0,892 g, 2,7 mmol) a 10% paladia na aktivním uhlí (0,55 g) v methanolu (50 ml) se hydrogenovala pod vodíkovým balonem 18 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací přes celit. Filtrační koláč se promyl methanolem (3 x 25 ml) a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku surového produktu terc.butylesteru kyseliny (8)-aza-bicyklo[3.2.1]okr-3-exo-ylamethyl)karbamové ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDCls) δ 4,57 (1H, brs), 3,53 (2H, s), 2,96 (2H, m), 1,95-1,77 (4H, m), 1,72-150 (4H, m), 1,44 (9H, m), 1,24 (2H, m)
Hmotnostní spektrum: 241,32 (M+1)
Krok 3
Benzylester kyseliny 3-exo-(terc.-butoxykarbonylamino-methyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové
Ph
NHBcc
Do směsi terč.-butyl á-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yimethylkarbamátu (0,84 g, 3,5 mmol) v acetonitrilu (35 ml) se přidal 1-{[(benzyloxy)karbonyl]oxy}pyrrolidin-2,5-dion (0,87 g, 3,5 mmol). Směs se míchala 18 hodin pod dusíkem. Výsledný roztok se zkoncentroval za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělil mezi ethylacetát (150 ml) a vodu (75 ml) a vrstvy se oddělily. Organická vrstva se promyla vodou (2 x 75 ml) a solným roztokem (50 ml),
- 156 sušila (síran sodný), filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku produktu (1,31 g) ve formě bílé pevné látky. Surový produkt se čistil rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu, eluoval směsí ethylacetát:hexan (30:70 postupně až 50:50) za vzniku produktu benzylesteru kyseliny 3-exo-(terc.-butoxykarbonylamino-methyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan8-karboxylové ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDCI3) δ 7,36 (5H, m), 5,13 (2H, s), 4,56 (1H, brs), 4,32 (2H, brs), 2,94 (2H, m), 2,00 (3H, m), 1,62 (4H, m), 1,48-1,25 (11H, m)
Hmotnostní spektrum: 375,39 (M+1)
Krok 4
Benzylester kyseliny 3-exo-aminomethyl-8-aza-bicyklo[3.2.1 joktan-8-karboxylové
Benzyl 3-exo-{[(terc.-butoxykarbonyl)amino]methyl}-8-azabicyklo[3.2.1]oktan8-karboxylát (0,94 g, 2,5 mmol) se umístil do baňky s kulatým dnem pod dusíkem a chladil v ledové lázni. Po kapkách se přidávala kyselina trifluoroctová (6 ml) a směs se míchala jednu hodinu za chlazení ledovou lázní. Směs se nalila do ledově studeného 5N roztoku hydroxidu sodného (16 ml) a vodná směs se extrahovala methylenchloridem (4 x 50 ml). Extrakt se promyl solným roztokem (50 ml), sušil (síran sodný), filtroval a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku bezbarvého oleje.
1H NMR (CDCI3) δ 7,36 (5H, m), 5,14 (2H, s), 4,33 (2H, brs), 2,52 (2H, d, J6Hz), 1,96 (2H, m), 1,8á (1H, m), 1,67 (2H, d, J7Hz), 1,61 (2H, m), 1,42-1,25 (4H, m)
Hmotnostní spektrum: 275,34 (M+1) ·
-157• · • * · ··« ··
Krok 5
Benzylester kyseliny 3-exo-[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové
Roztok benzylesteru kyseliny 3-exo-aminomethyl-8-aza-bicykIo[3.2.1]oktan-8karboxylové (27 mg, 0,10 mmol), 6-chloropurinu (31 mg, 0,20 mmol) a diisopropylenethyiaminu (35 pil, 0,20 mmol) v isopropanolu (2 ml) se zahříval při refluxu 18 hodin. Výsledná směs se zkoncentrovala za sníženého tlaku a zbytek se pohltil v ethylacetátu (3 ml). Výsledná směs se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 ml), vodou (2 x 1 ml) a solným roztokem (1 ml), sušila (síran sodný), filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku surového produktu (39 mg) ve formě žluté pevné látky. Pevná látka se rozetřela v horkém ethylacetátu (1 ml), směs se ochladila na teplotu okolí a pevná sraženina se zfiltrovala a sušila ve vakuu za vzniku produktu benzylesteru kyseliny 3-exo-[9H-purin-6-ylamino)-methyl]8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové ve formě pevné látky.
1H NMR (DMSO-d6) δ 12,86 (1H, brs), 8,16 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,61 (1H, brs), 7,35 (5H, m), 5,08 (2H, d, J2Hz), 4,17 (2H, brs), 3,32 (2H, m), 2,26 (1H, m), 1,86 (2H, brs), 1,61 (4H, m), 1,34 (2H, m)
Hmotnostní spektrum: 393,36 (M+1)
Příklad 109
Benzylester kyseliny 3-exo-[(3-chloropyrazin-2-ylamino)methyl]-8-aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxyiové ·· φφφφ
- 158-
S využitím postupu, který je v podstatě popsán pro bezylester kyseliny 3-exo[(9H-purin-6-ylamino)-methyl]-8-aza-bicyklo[3.2.1 joktan-8-karboxylové (příklad 108), aie substitucí 2,3-dichloropyrazinu za 6-chloropurin, se získal surový produt (51 mg ve formě oleje. Surový produkt se filtroval přes silikagelové lože a eluoval směsí ethylacetát:hexan (2:1) a filtrát se zkoncentroval za sníženého tlaku. Vzniklý olej se rozpustil v etheru, rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku a zbytek se sušil ve vakuu za vzniku benzylesteru kyseliny 3-exo-[(3-chloropyrazin-2-ykamino)methyl]-8aza-bicyklo[3.2.1]oktan-8-karboxylové ve formě žluté gumy.
1H NMR (CDCIs) δ 7,93 (1H, d, J3Hz), 7,56 (1H, d, J3Hz), 7,36 (5H, m), 5,20 (1H, m), 5,15 (2H, s), 4,34 (2H, brs), 3,32 (2H, m), 2,21 (1H, m), 1,97 (2H, m), 1,66 (4H, m), 1,60-1,40 (2H, m)
Hmotnostní spektrum: 387,27 (M+1)
Příklad 110 [8-(2-Fenylethansulfonyl)-8-aza-bícyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl]pyrimidin-2yl-amin
Krok 1 terc.-Butylester kyseliny [8-(2-trans-fenylethensulfonyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1jokt-3-exo-ylmethyljkarbamové
Ph· ll
S=O
I
N |\
NHBoc
- 159 » · · 1 • · *·
Do roztoku terč.-butyl 8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethylkarbamátu (příklad 107, krok 1) (0,60 g, 2,5 mmol) a diisopropylethylaminu (0,52 ml, 0,39 g, 3,0 mmol) v methylenchloridu (15 ml) pod dusíkem, chlazeného v ledové lázni, se po kapkách 10 minut přidával roztok řra/7s-2-fenylethensulfonylchloridu (0,57 g, 2,8 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Výsledná směs se míchala 18 hodin pod dusíkem, zatímco se ohřála z teploty ledové lázně na teplotu okolí. Roztok se zředil dichlormethanem (125 ml), promyl 1N roztokem hydroxidu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a solným roztokem, sušil (síran sodný) filtroval a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku surového produktu (0,95 g) ve formě žluté gumy. Surový produkt se čistil rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu, eluoval směsí ethylacetát:hexan (33:67 postupně až 50:50) za vzniku produktu terc.-butylesteru kyseliny [8-(2-frans-fenylethen-sulfonyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethylj-karbamové ve formě bez-barvé gumy.
1H NMR (CDCI3) δ 7,50-7,40 (6H, m), 6,65 (1H, d, J15Hz), 4,58 (1H, brs), 4,24 (2H, brs), 3,00 (2H, m), 1,96 (3H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, m), 1,44 (9H, m)
Krok 2 terc.-Butylester kyseliny [8-(2-fenylethansulfonyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3exo-ylmethyl]karbamové
NHBoc
Směs terc.-butylesteru kyseliny [8-(2-fra/is-fenylethensulfonyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-ylmethyl]karbamové (0,61 g, 1,5 mmol) a 20% hydroxidu paladnatého na aktivním uhlí (0,30 g) v ethanolu (50 ml) se hydrogenovala (tlak vodíku 52 x 6,89 kPa (52 psi)) 18 hodin. Katalyzátor se odstranil filtrací přes celit. Filtrační koláč se promyl ethanolem (3 x 25 ml) a filtrát se
- 160·· zkoncentroval za sníženého tlaku za vzniku surového produktu terc.butylesteru kyseliny [8-(2-fenyiethansulfonyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exoylmethyl]karbamové ve formě gumy.
1H NMR (CDCI3) δ 7,35-7,20 (5H, m), 4,56 (1H, brs), 4,24 (2H, brs), 3,24 (2H, m), 3,11 (2H, m), 2,98 (2H, t, J6Hz), 2,02 (2H, m), 1,92 (1H, m), 1,74-1,51 (4H, m), 1,44 (9H, s), 1,37 (2H, m)
Krok 3
C-[8-(2-Fenylethansulfonyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl]methylamin
NH,
Roztok surového terč.-butylesteru kyseliny [8-(2-fenylethansulfonyl)-8-azabicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl]karbamové (0,64 g, 1,5 mmol) v dioxanu (2 ml) a 3N kyselině chlorovodíkové (2 mi) se zahříval při refluxu 3 hodiny. Rozpouštědlo se odstranilo za sníženého tlaku. Vodný zbytek se ochladil v ledové lázni a upravil bazicky 3N roztokem hydroxidu sodného. Vodná směs se extrahovala methylenchloridem (4 x 20 ml). Organická vrstva se promyla solným roztokem (20 ml), sušila (síran sodný), filtrovala a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku surového produktu (0,404 g ve formě světle žlutého oleje. Roztok surového produktu v methylenchloridu se zfiltroval přes silikagelové lože a eluoval směsí methanokmethylenchlorid:hydroxid amonný (20:80:2) za vzniku produktu C-[8-(2-fenylethansulfonyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl]methylaminu ve formě žlutého oleje.
1H NMR (CDCb) δ 7,32 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,21 (2H, d, J7Hz), 4,24 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,11 (2H, m), 2,56 (2H, d, J6Hz), 2,03 (2H, m), 1,82-1,65 (5H, m), 1,37 (4H, m)
Hmotnostní spektrum: 309,33 (M+1)
- 161 • 44 · ·
Krok 4 [8-(2-Fenylethansulfonyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-ylmethyl]pyrimidin-2yl-amin
Roztok C-[8-(2-fenylethansulfonyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exo-yl]methylaminu (31 mg, 0,10 mmol), 2-bromopyrimidinu (32 mg, 0,20 mmol) a diisopropylethylminu (35 μΙ, 0,20 mmol) v isopropanolu (2 ml) se zahříval při refluxu 18 hodin. Směs se zkoncentrovala za sníženéhotlaku a zbytek se pohltil v ethylacetátu (3 ml). Výsledná směs se promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 ml), vodou (2 x 1 ml) a solným roztokem (1 ml), sušil (síran sodný), filtroval a rozpouštědlo se odpařilo za sníženého tlaku za vzniku surového produktu (39 mg) ve formě žluté pevné látky. Surový produkt se chromatografoval na 1 mm silikagelové prep. destičce směsí ethylacetát:hexan (2:1) za vzniku bezbarvé gumy (27 mg). Guma vykrystalizovala z ethylacetátu, sraženina se zfiltrovala a sušila ve vakuu za vzniku produktu [8(2-fenylethansulfonyl)-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt~3-exo-ylmethyl]pyrimidin-2-ylaminu ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDCI3) δ 8,26 (2H, d, J6Hz), 7,32 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,21 (2H, d, J7Hz), 6,53 (1H, t, J5Hz), 5,11 (1H, m), 4,25 (2H, m), 3,31 (2H, t, t, J6,5Hz), 3,24 (2H, m), 3,12 (2H, m), 2,03 (3H, m), 1,74 (4H, m), 1,46 (2H, m) Hmotnostní spektrum: 387,31 (M+1)
Příklad 111
1-[4-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)-piperidin-1-yl]-4-thiofen-2-yí-butan-1-on
- 162·· ···· ··
Benzyl 4-[(2-pyrimidinylamino)methyl]-1-piperidinkarboxylát (příklad 16) se hydrogenoval způsobem popsaným v příkladu 30, krok 1. Vzniklý piperidin se sloučil s EDC (1,3 ekv.), HOBT (1 ekv.) a s kyselinou 4-thiofen-2-ylmáselnou(1,0 ekv.) v DMF a směs se míchala 2 hodiny. Vzniklý reakční roztok se rozdělil mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogen uhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělila a promyla pufrem kyseliny citrónové o hodnotě pH 4,5 (10% kyselina citrónová a hydroxid sodný), sušila (síran sodný) a zkoncentrovala za vzniku žádaného produktu 1-[4-(pyrimidin-2~ylaminomethyl)-piperidin-1-yl]-4-thiofen-2-yl-butan-1-onu. M.S. (M+1): 345,25
Příklad 112
3-Fenyl-1-[4-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)-piperidin-1-yl]-propan-1-on
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 111 s výjimkou substituce kyseliny 4-thiofen-2-yl-máselné kyselinou 3-fenylpropionovou.
M.S. (M+1): 325,28
Příklad 113 (2-Fenyl-cyklopropyl)-[4-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)-piperidin-1-yl]-methanon
- 163 • ft • ftftft • ·
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 111 s výjimkou substituce kyseliny 4-thiofen-2-yl-máselné kyselinou 2-fenyl-cykiopropankarboxylovou. M.S. (M+1): 337,27
Příklad 114
2-Fenoxy-1-[4-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)-piperidin-1-yl]-ethanon o
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 111 s výjimkou substituce kyseliny 4-thiofen-2-yl-máseiné kyselinou fenoxyoctovou.
M.S. (M + 1): 341,27
Příklad 115
Tiofen-3-ylmethyl ester kyseliny 4-(pyridin-4-ylaminomethyl)-piperidin-1-karboxylové ···♦
- Ίϋ4 ·· ····
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 30 s výjimkou substituce 3-fluorobenzylalkoholu thiofen-3-yl-methanolem.
M.S. (M + 1): 332,31
Příklad 116
N-Benzyl-N'-kyano-N-[4-(pyridin-4-ylaminomethyl)piperidinyl]-guanidin
Ν'
Do roztoku difenyl kyanokarbonimidatu (0,44 mmol) v THF (3 ml) při teplotě -78 °C se po kapkách přidával benzylamin (0,44 mmol, ve 2 ml THF). Chladicí lázeň se odstranila a po dosažení teploty 20 °C se přidal piperidin-4-ylmethylpyridin-4-ylamin (0,44 mmol) ve 2 ml DMF, příklad 30). Vzniklá reakční směs se 14 hodin zahřívala na teplotu 90 °C, ochladila, těkavé složky se odstranily ve vakuu a vzniklý zbytek se čistil silikagelovou chromatografií.
M.S. (M + 1): 349,38
Příklad 117
4-Chloro-benzyl ester kyseliny 4-[(3-chloro-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Cl·
c:
·♦ · ·
- 165 ♦· ····
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 47, přičemž se provede rakce 2,3-dichlorpyrazinu s meziproduktem 2b za vzniku titulní sloučeniny.
M.S. (M+1): 395
Příklad 118
4-Methyl-benzyl ester kyseliny 4-[(3-chloro-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 47, přičemž se provede reakce 2,3-dichloropyrazinu s meziproduktem 2a za vzniku titulní sloučeniny.
M.S. (M+1): 375
Příklad 119 lndan-2-yl ester kyseliny 4-[(3-chIoro-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1karboxylové
Cl
- 166 ···· ♦ · »
Krok 1 lndan-2-yl ester kyseliny 4-aminomethyl-piperidin-1-karboxylové
Titulní sloučenina se vyrobila stejným způsobem, popsaným pro výrobu meziproduktu 1A-E.
Krok 2 lndan-2-yl ester kyseliny 4-[(3-chloro-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1karboxylové
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 47, přičemž se provede reakce 2,3-dichloropyrazinu s aminem, popsaným v kroku 1.
M.S. (M+1): 387
Příklad 120
Benzylamid kyseliny 4-[(3-chloro-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
Cl
- 167 ·· ···· • 9
Krok 1
Benzylamid kyseliny 4-aminomethyl-piperidin-1-karboxylové
Titulní sloučenina se vyrobila stejným způsobem, popsaným pro výrobu meziproduktu 2A-E, přičemž se nahradí meziprodukt 1A-E benzyl isokyanátem.
Krok 2
Benzylamid kyseliny 4-[(chloro-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 47, přičemž se provede reakce 2,3-dichlorpyrazinu s aminem, popsaným v kroku 1, za vzniku titulní sloučeniny. M.S. (M+1): 360
Příklad 121
Benzylester kyseliny 4-[(3-kyano-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-poiperidin-1 -karboxylové
····
- 168 ·· ····
--- ’· ·· »·
Titulní sloučenina se vyrobila podobným způsobem popsaným pro výrobu v příkladu 47, za použití 2-chloro-3-kyanopyrazinu (Maybridge Chemicals) místo 2,3-dichloropyrazinu. M.S. (M+1): 352
Příklad 122
Trifluoroctová sůl benzyletsru kyseliny 4-[(3-aminomethyl-pyrazin-2-ylamino)methyl]-piperidin-1-karboxylová
Do roztoku benzylesteru kyseliny 4-[(3-kyano-pyrazin-2-ylamino)-methyl]piperidin-1-karboxylové (130 mg) (příklad 121) v ethanolu (10 ml) pod dusíkem se přidal Raneyův nikl (20 mg) a směs se míchala pod tlakem vodíku (0,1 MPa (1 atm.)) 8 hodin. Reakční směs se zfiltrovala, zkoncentrovala ve vakuu a potom čistila za použití reverzní fáze chromatografie C-18 (gradient eluce 0,1% vodná směs kyselina trifluoroctová/acetonitril) za vzniku titulní sloučeniny ve formě soli kyseliny trifluoroctové. M.S. (M+1): 356
Příklad 123
Benzylester kyseliny 4-[(6-aminomethyl-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin1-karboxylové-sůl kyseliny trifluoroctová
F
- 169 9 99
Vyrobila se podobným způsobem, popsaným pro výrobu v příkladu 122, z 2chloro-6-kyanopyrazinu (L. Bernadi et al Gazz. Chim. Ital., 91, 1431 (1061) a benzyl 4-(aminomethyl)pipeiridin-1-karboxylátu (příklad 13, krok 1).
M.S. (M+1): 356
Příklad 124
Benzylester kyseliny 4-[(3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové
Benzylester kyseliny 4-[(3-chloro-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové (2,72 g, 7,54 mmol) a 0,5 M methoxidu sodného v methanolu (40 ml) se zahřívaly pod dusíkem při teplotě 60 °C 2 dny, směs se ochladila, odpařila a zbytek se rozdělil mezí EtOAc a vodu. Organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku surového materiálu, který se čistil rychlou chromatografií na silikagelu (gradient 25 až 100 % ETOAc hexan) za vzniku žádané sloučeniny ve formě pevné látky. Pevná látka se smíchala s přibližně (10 ml) směsi isopropylacetát:hexan 2:1) a roztok se zfiltroval za vzniku titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
M.S. (M+1): 357
Příklad 125
Benzylester kyseliny 4-[(3-ethoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové ··· ·
- 170 -
• · • · • · •9 ·
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 124 za použití ethoxidu sodného v ethanolu místo methoxidu sodného v methanolu.
M.S. (M+1): 371
Příklad 126
Benzylester kyseliny 4-[(3-isopropoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1karboxylové
Titulní sloučenina se vyrobila způsobem popsaným v příkladu 124 za použití isopropoxidu sodného v isopropanolu místo methoxidu sodného v methanolu. M.S. (M+1): 385
Příklad 127 {4-[(3-Methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-((1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl)-methanon
- 171 ···· • · ··
·· ··
Krok 1 terc.-Butylester kyseliny 4-[(3-chloro-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1karboxylové
2,3-Dichlorpyrazin (1,0 g, 0,0067 moi), terc.-butyl-4-(aminomethyl)piperidin-1karboxylátu (1,6 g, 0,0075 mol) (Astatech) a uhličitan česný (2,4 g, 0,0075 mol) v acetonotrilu (10 ml) se zahřívaly na teplotu 90 °C 18 hodin pod dusíkem. Reakčni směs se zkoncetrovala ve vakuu, zředila ethylacetátem (50 ml) a promyla vodou (50 ml). Organický extrakt se sušil nad síranem sodným, zfiltroval a chromatografoval na silikagelu za použití gradientu 10 až 30% směsi ethylacetát/hexan za vzniku titulní sloučeniny ve formě pěny.
M.S. (M+1): 327
Krok 2 terc.-Butylester kyseliny 4-[(3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1karboxylové
N
• *
- 172 ·· ·· terč.-Butylester kyseliny 4-[(3-chloro-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1karboxylové (3,0 g, 0,0092 mol) a 0,5M methoxid sodný v methanolu (40 ml) se zahřívaly pod dusíkem 18 hodin při teplotě 75 °C. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu, zředila methylenchloridem (100 ml) a promyla vodou (pH=9, upraveno NaOH). Organický extrakt se sušil nad síranem sodným, zfiltroval a zkoncentroval z avzniku titulní sloučeniny.
M.S. (M+1): 323
Krok 3
4-[(3-Methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin
NH terč.-Butylester kyseliny 4-[(3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1karboxylové (0,5 g, 0,0015 mol) a kyselina trifluoroctová (5 ml) se nechaly míchat pod dusíkem 0,5 hodiny. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu a chromatografovala na silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol/ hydroxid amonný (90/10/2) za vzniku titulní sloučeniny.
M.S. (M + 1): 223
Krok 4 {4-[(3-Methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl)-methanon
- 173 ·· ··
Směs 4-[(3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidinu (0,093 g, 0,00042 mol), 1-hydroxybenztriazolu (0,078 g, 0,0005 mol), 1 -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochloridu (0,097 g, 0,0005 mol) a kyseliny (1 R,2R)-2-fenylcyklopropankarboxylové (T. Riley et al., J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0,072 g, 0,00044 mol) v DMF (2 ml) se míchaly 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem (30 ml), promyla 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a následně solným roztokem (10 ml), zkoncentrovala ve vakuu a chromatografovala na silikagelu za použití 50-100% směsi ethylacetát/hexan. Krystalizací ze směsi ether/hexan vznikla titulní sloučenina.
M.S. (M + 1): 367
Příklad 128 [2-((1, R, 2R)-(2-Fluoro-fenyl))-cyklopropyl]-{4[(3-methoxy.pyrazin-2-ylamino)methyl]-piperidin-1-yl}-methanon
Titulní sloučenina se vyrobila podobným způsobem, popsaným pro výrobu v příkladu 127, krok 4 za použití kyseliny (1 R,2R)-2-(2-fluorofenyl)cyklopropankarboxylové, vyrobené způsobem popsaným níže.
M.S. (M+1): 385
Krok 1 terc.-Butylester kyseliny (E,R)-2-(2-fluoro-fenyl)-cyklopropankarboxylové
- 174·· ····
Do roztoku triflatu mědi (benzenový komplex 2:1) (21 mg, 0,041 mmol) v chloroformu (20 ml) pod dusíkem se přidal 2,2'-isopropylidenbis-(4S)-4-tbutyl-2-oxazolin (12,5 mg, 0,042 mmol) a směs se nechala míchat 1 hodinu při pokojové teplotě. Reakční směs se zfiltrovala pod dusíkem do baňky a přidal se 2-fluorostyren (1,0 gm, 8,19 mmol). Roztok t-butyl diazoacetatu (9,63 ml. 4,09 mmol) v chloroformu (10 ml) se po kapkách přidával 1,5 hodin a směs se nechala míchat přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu a chromatografovala na silikagelu za použití 3-10% směsi ethylacetát/hexan za vzniku (hi-Rf (0,6)-trans titulní sloučeniny ve formě oleje.
1H NMR 400 MHz (δ, CDCI3) δ: 1,22 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,54 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 6,9-7,1 (m, 3H), 7,17 (m, 1H)
Krok 2
Kyselina 2-(2-fluoro-fenyl)-cyklopropankarboxylová
Do t-butyl esteru z kroku 1 (0,52 g, 0,0022 mol) v dichlormethanu při teplotě 0 °C se přidala kyselina trifluorooctová a směs se míchala 30 minut při pokojové teplotě. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje. Analýzou kyseliny chirální HPLC (Chirapck AD, 250X4,6 mm), za použití 95/5(A/B), 0,2% kyseliny trifluoroctové v hexanu (A) a ethanolu (B), 1 ml/min, se zjistila čistota materiálu > 94%EE.
M.S.(M+1): 181 • Φ φφφ« φ φ «
175 Příklad 129 [2-((1 R,2R)-(2,6-Difluoro-fenyl))-cyklopropyl]-{4-[(3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-methanon
Titulní sloučenina se vyrobila podobným způsobem, popsaným pro výrobu v příkladu 127, krok 4, za použití kyseliny (1 R,2R)-2-(2,6-difluorofenyl)cyklopropankarboxylové (vyrobené podobným způsobem, popsaným pro kyselinu 2-(2-fluoro-fenyl)-cyklopropankarboxylovou (příklad 128).
M.S. (M+1): 403
Příklad 130
4-Methyl-benzyl ester kyseliny 4-[(3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Směs 4-[(3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidinu (příklad 127, krok 3) (0,093 g, 0,00042 mol) a N-(4-methylbenzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu (meziprodukt 1A) (118 mg) v DMF (2 ml) se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem (30 ml), promyla 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a následně solným roztokem
- 176• · · (10 ml), zkoncentrovala ve vakuu a chromatografovala na silikagelu za použití eluce 5-15% směsi aceton/dichlormethan. Koncentrací ve vakuu a následné krystalizaci ze směsi ether/hexan vznikla titulní sloučenina.
M.S. (M+1): 371
Příklad 131
Benzylester kyseliny 4-[(5-kyano-3-methoxy-pyrazin-2-y!amino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Krok 1 terc.-Butylester kyseliny [(5-bromo-3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]piperidin-1-karboxylové
Br
Do terc.-butylesteru kyseliny 4-[(3-metjhoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -karboxylové (příklad 127, krok 2) (2,0 g, 0,0062 mol) v chloroformu (160 mi) a pod dusíkem se přidal pyridin (0,528 mo, 0,0064 mol) a následně se pomalu (asi 1 hodinu) přidával roztok bromu (1,044 g, 0,0064 mol) v chloroformu (16 ml). Reakční směs se zředila vodou (100 ml) a organická vrstva se odstranila, sušila nad síranem sodným, filtrovala a zkoncentrovala
- 177 na olej. Olej se chromatografoval na silikagelu za použití gradientu 0 až 4% směs aceton/dichlormethan za vzniku titulní sloučeniny ve formě pěny.
M.S. (M+1): 401
Krok 2 terc.-Butylester kyseliny 4-[(5-kyano-3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]piperidin-1-karboxylové
Do roztoku terc.-butylesteru kyseliny 4-[(5-bromo-3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové (0,5 g, 0,00125 mol) v DMSO (10 ml) pod dusíkem se přidal kyanid mědi (0,565 g, 0,00625 mol) a směs se zahřívala za teplotu 150 °C 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila směsí 20% hydroxidu amonného ve vodě (50 ml) a dichlormethanu (50 ml) a nechala míchat 1 hodinu. Organická vrstva se odstranila, sušila nad síranem sodným, zfiltrovala a zkoncentrovala na olej. Olej se chromatografoval na silikagelu za použití gradientu 20-40% směsi ethylacetát/hexan za vzniku titulní sloučeniny ve formě pěny.
M.S. (M+1): 348
Krok 3
4-[(5-Kyano-3-methoxy.pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin
o.
- 178 Výše uvedená sloučenina se vyrobila podobným způsobem, popsaným v příkladu 127, krok 3, z terc.-butylesteru kyseliny 4-[(5-kyano-3-methoxypyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové.
M.S. (M+1): 248
Krok 4
Benzylester kyseliny 2-[(5-kyano-3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Výše uvedená sloučenina se vyrobila podobným způsobem, popsaným v příkladu 130 z 4-[(5-kyano-3-methoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidinu za použití N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu (Sigma-Aldrich).
M.S. (M+1): 382
Příklad 132
6-Methoxy-5-{[1-(2-(1 R, 2 R)-fenyl-cyklopropankarbonyl)-piperidin-4-ylmethyljamino}-pyrazin-2-karbonitril
Výše uvedená sloučenina se vyrobila podobným způsobem, popsaným v příkladu 127, krok 4, z 4-[(5-kyano-3-methjoxy-pyrazin-2-ylamino)-methyl]piperidinu (příklad 131, krok 3).
M.S. (M + 1): 392 • · · · · • · · · · • · · · · ·
-179 Příklad 133
Benzylester kyseliny 4-[(3-methoxy-5-methyl-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Krok 1 terc.-Butylester kyseliny 4-[(3-methoxy-5-methyl-pyrazin-2-ylamino)-methyljpiperidin-1-karboxylové
Do roztoku terc.-butylesteru kyseliny 4-[(5-bromo-3-methoxy-pyrazin-2ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové (příklad 131, krok 1) (0,20 g, 0,0005 mol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se pod dusíkem přidal chlorid 1,3bis(difenylfosfino)propan nikelnatý (0,034 g, 0,0625 mmol) a následně se po kapkách přidával 2,0M dimethylzinek v toluenu (0,313 ml, 0,000625 mol). Reakční směs se míchala 1,5 hodiny, zředila vodou (5 ml) a ethylacetátem (30 ml). Organická vrstva se odstranila, sušila na síranem sodným, zfiltrovala a zkoncentrovala na olej. Olej se chromatografoval na silikagelu za použití gradientu 20-50% směsi ethylacetát/hexan za vzniku titulní sloučeniny ve formě pěny. M.S. (M+1): 337
- 180 • · ·
Krok 2
4-[(3-Methoxy-5-methyl-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin
Výše uvedená sloučenina se vyrobila podobným způsobem, popsaným v příkladu 127, krok 3, z terc.-butylesteru kyseliny 4-[(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové. M.S. (M+1): 237
Krok 3
Benzylester kyseliny 4-[(methoxy-5-methyl-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
Výše uvedená sloučenina se vyrobila podobným způsobem, popsaným v příkladu 130, z 4-[(3-methoxy-5-methyi-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidinu za použití N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu (Sigma-Aldrich).
M.S. (M+1): 371 • ·
- 181 Příklad 134
4-Methyl-benzylester kyseliny 4-[(3-methoxy-5-methyl-pyrazin-2-ylamino) methyl]-piperidin-1-karboxylové
Výše uvedená sloučenina se vyrobila podobným způsobem, popsaným v příkladu 130, z 4-[(3-methoxy-5-methyl-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidinu (příklad 130, krok 2) za použití N-(4-methylbenzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu (meziprodukt 1A).
M.S. (M+1): 385
Příklad 135 {4-[(3-Methoxy-5-methyl-pyrazin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-(2((1 R,2R)-fenyl)-cyklopropyl)-methanon
Výše uvedená sloučenina se vyrobila podobným způsobem, popsaným v příkladu 127, krok 4, z 4-[(3-methoxy-5-methyl-pyrazin-2-ylamino)-methyl]piperidinu (příklad 133, krok 2). M.S. (M+1): 381 ftft ····
- 182 Příklad 136 trans-N-[(1-{[2-(2-Fluorofenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5fluoropyrimidin-2-amin
Krok 1
Methyl (2E)-3-(2-fluorofenyl)prop-2-enoat
Plynný HCl probublával míchaným roztokem kyseliny 2-fluoroskořicové v bezvodém methanolu. Reakční směs se nechala ochladit na pokojovou teplotu, potom se zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny.
M.S. (M + 1): 181
Krok 2
Methyl 2-(2-fluorofenyl)cyklopropankarboxylát
Diazomethan se vyrobil následujícím způsobem: Do míchaného roztoku etheru (290 ml) a 40% KOH (vod., 90 mi) při teplotě 0 °C se po částech přidával 1-methyl-3-nitro-1-nitrosoguanidin (24,42 g, 166,53 mmol). Po •0 ····
- 183 • · · · míchání 1 hodinu se směs ochladila na teplotu -78 °C a následně se míchala dalších deset minut. Etherová vrstva a paladiumacetát (přibližně 200 mg) se potom přidaly po přibližně 10 částech do míchaného roztoku methyl (2E)-3-(2fluorofenyl)prop-2-enoatu (3,0 g, 16,65 mmol) v etheru (20 ml) při teplotě 0 °C. Po míchání přibližně 30 minutách při pokojové teplotě se potom reakční směs zfiltrovala přes silikagel a zkoncentrovala. M.S (M+1): 195
Krok 3
Výroba kyseliny 2-(2-fluorofenyl)cyklopropankarboxylové
O F
Do míchaného roztoku methyl 2-(2-fluorfenyl)cyklopropankarboxylátu (4,8 g, 24,72 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml) se přidal 10M roztok hydroxidu sodného (přibližbhě 2 ml), malé množství vody a dostatečné množství methanolu pro dosažení homogenní reakční směsi. Reakční směs se potom nechala míchat přibližně 2 hodiny při pokojové teplotě. Po koncentraci reakční směsi se přidávala 1N HCI, dokud nabyla reakční směs kyselá. Organická vrstva se extrahovala dvakrát ethylacetátem, potom se promyla solným roztokem, sušila nad bezvodým Na2SO4 a zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny. M.S. (m+1): 181
Krok 4
N-[(1-{[2-(2-fluorofenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5fluoropyrimidin-2-amin
F'
·· ···· • · · • · · • · · • · · · ·· ··
- 184Roztok benzylesteru kyseliny 4-[(5-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové (příklad 71, krok 2) se hydrogenoval při tplau vodíku 0,1 MPa (1 atm.) nad 10% Pd/C v ethanolu dokud nebyla debenzylace úplná. Reakční směs se potom zfiltrovala, katalyzátor se promyl ethanolem a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku nechráněného aminu, který se vázal kyselinou 2-(2-fluorofenyl)cyklopropankarboxylovou za podmínek, popsaných v příkladu 127, krok 4, přičemž po chromatografií na silikagelu vznikne titulní sloučeniny.
1H NMR (400 MHz): δ 8,15 (m, 2H); 7,17 (brs, 1H); 7,04 (m, 2H); 5,47 (brs, 1H); 4,65 (brs, 1H); 4,15 (d, 1H); 3,31 (m, 2H); 3,08 (t, 1H); 2,56 (m, 2H); 2,02 (brs, 1H); 1,90 (m, 3H); 1,67 (m, 1H); 1,22 (m, 4H) M.S (M+1): 373
Příklad 137 (S,S) a (R,R) N-[(1-{[2-(2-fluorofenyl)cyklopropyl]karbonyl}-piperidin-4-yl)methyl]-5-fluoropyrimidin-2-amin
Dělení dvou enantiomerů N-[(1 -{[2-(2-fluorofenyl)cyklopropyl]karbonyl}-piperidin-4-yl)methyl]-5-fluoropyrimidin-2-aminu se dosáhlo na koloně Chiralpak AD eluci 0,1% diethylaminem ve směsi hexan/2-propanol.
Příklad 138
N-[1-{[2-(2,6-difluorofenyl)cykIopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyi]-5-fluoropyrimidin-2-amin ·· «···
- 185 ····
Titulní sloučenina se vyrobila podobným způsobem, popsaným v příkladu 136, přičemž se vychází z kyseliny 2,6-difluoroskořicové.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,16 (s, 2H); 7,13 (brs, 1H); 6,82 (dd, 2H); 5,20 (s, 1H); 4,67 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 3,32 (dd, 2H); 3,11 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,30 (m, 1H); 1,94-1,80 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,40-1,39 (m, 1H); 1,27-1,22 (m, 2H)
M.S. (M + 1): 391
Příklad 139 (S,S) a (R,R) N-[(1-{[2-(2,6-dilfuorofeny!)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yI)methyl]-5-fluoropyrimidin-2-amin
Dělení dvou enantiomerů N-[(1-{[3-(2-dluorofenyl)cyklopropyl]karbonyl}pipericjjn-4-y|)methyl]-5-fluoropyrimidin-2-aminu se dosáhlo na koloně Chiralpak AD elucí 0,1% diethylaminem ve směsi hexan/2-propanol.
- 186 Příklad 140
N-[(1-{[2-(2,3-difluorofenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5fluoropyrimidin-1 -amin
Titulní sloučenina se vyrobila podobným zplsobem, popsaným v příkladu 136 za použití kyseliny 2,3-difluoroskořicové.
1H NMR (400 MHz): δ 8,15 (s, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,77 (brs, 1H); 5,44 (brs, 1H); 4,65 (brs, 1H); 4,14 (d, 1H); 3,09 (t, 1H); 2,59 (m, 2H); 2,05 (brs, 1H); 1,89 (m, 3H); 1,69 (brs, 1H); 1,26 (m, 3H)
M.S. (M + 1): 391
Příklad 141 (S,S) a (R,R) N-[(1-{[2-(2,3-difluorofenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl) methyl]-5-fluoropyrimidin-2-amin
Dělené dvou enantiomerů N-[( 1 -{[2-(2,3-difluorofenyl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-fluoropyrimidin-2-aminu se dosáhlo na koloně Chiralpak AD, eluci 0,1% diethylaminem ve směsi hexan(2-propanol.
- 187 • · • · · ·
Příklad 142
Benzyl 4-{[5-fluoro-pyrimidin-2-yl)amino}methyl}piperidin-1-karboxylat o
Krok 1
2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidin
FMíchaný roztok 5-fluorouracilu (15,0 g, 0,115 mol), N,N-dimethylanilinu (7,31 ml, 0,058 mol) v POCI3 (107 ml) se zahříval k refluxu 1 hodinu. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu a zbytek se prudce ochladil ledem (100 g) při teplotě 0°C. Roztok se potom extrahoval ethyletherem (3 x 200 ml). Spojená etherová vrstva se promyla vodným nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml), vodou (100 ml), solným roztokem (50 ml), sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,49 (s, 1H, Ar)
Krok 2
2-Chloro-5-fluoropyrimidin (7)
- 188·· · ·
Do míchané, refluxující směsi 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidinu (17,0 g, 0,102 mol) a zinku (100 mesh, 20,0 g, 0,305 mol) v THF (100ml) se pomalu přidávala kyselina octová (5,8 ml, 0,102 mol). Vzniklá reakční směs se refluxovala 3 hodiny, potom se ochladila na pokojovou teplotu. Pevné látky se odstranily filtrací a filtrát se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60 (200g), eluoval 10-50% ethylacetátem v hexanu za vzniku titulní sloučeniny.
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,53 (s, 2H, Ar)
Krok 3
Benzyl 4-{[(5-fluoro-pyrimidin-2-yl)amino}methyl}piperidin-1 -karboxylat
O
Míchaná směs benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylatu (příklad 13, krok 1) (10,0 g, 0,040 mol), 2-chloro-5-fluoropyrimidinu (5,3 g, 0,040 mol) a uhličitanu česného (26,2 g, 0,081 mol) v DMF (100 ml) se zahřívala 2 hodiny při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila ethylacetátem (400 ml), promyla vodným, nasyceným roztokem NaHCO3 (100 ml), vodou (5 x 100 ml) a solným roztokem (50 ml), sušila na bezvodým Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60 (0,5 kg), eluoval 50-100% ethylacetátem v hexanu za vzniku titulní sloučeniny.
M.S. (M+1): 345 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (s, 2H, Pyr), 7,35 (m, 5H, Ar), 5,12 (s, 2H, ArCH2), 4,21 (brs, 2H, NCH2), 3,29 (t, J=6,4Hz, 2H, NHCH2), 2,78 (brs, 2H, NCH2), 1,80 (m, 2H, CH), 1,77 (m, 2H, CHCH2CH2), 1,20 (m, 2H, CHCH2CH2) • · · ·
- 189• · · · · · · * · · ······ ··· ····· ·· ··· ··♦ ·· ··
Příklad 143
5-Fluoro-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]aminojpyrimidin
Krok 1
5-Fluoro-N-(píperidin-4-yimethyl)pyrimidin-2-amin
HN
Směs benzyl 4-{[(5-fluoropyrimidin-2-yl)amino]methyl}piperidin-1-karboxylatu (příklad 142, krok 3) (9,0 g, 0,026 mol) a Pd/C (10%, 0,9 g) v bezvodém methanolu (250 ml) se rychle míchala 2 hodiny pod atmosférou vodíku, vytvořenou vodíkovým balonem. Reakční směs se zfiltrovala a filtrát se zkoncentroval za vzniku titulní sloučeniny. M.S. (M+1): 211 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (s, 2H, Pyr), 5,19 (s, 1H, NH), 3,27 (t, J=6,3Hz, 2H, NHCH2CH), 3,11 (d, J=9,1Hz, 2H, NHCH2CH2), 2,61 (t, J=12,1 Hz, 2H, NHCH2CH2), 1,77 (d, J=12,7Hz, 2H, CH2CH2CH), 1,73 (m, 1H, CH), 1,24 (m, 2H, CH2CH2CH)
Krok 2
5-Fluoro-2-{[(1-{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]aminojpyrimidin
O.....
N
- 190Roztok 5-fluoro-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-aminu (1,00 g, 4,76 mmol) kyseliny (1 R,2R)-2-fenylcyklopropankarboxylové (T. Riley et al., J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0,77 g, 4,76 mmol), EDC (1,37 g, 7,13 mmol) a HOBt (0,96 g, 7,13 mmol) v DMF (10 ml) se míchal 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem (200 ml), promyla vodným, nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml), vodou (5 x 50 ml), solným roztokem (20 ml), sušila nad Na2SO4, zfiltrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60 (90 g), eluoval směsí 10:1-15:89-75 CH2Cl2:2-propanol:hexan za vzniku titulní sloučeniny. M.S. (M+1): 355 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J=7,6 Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J=6,6 Hz,1H, Ar), 7,10 (d, J=7,4Hz, 2H, Ar), 5,15 (s, 1H, NH), 4,64 (d, J = 13,5Hz, 1H, NCH2), 4,14 (d, J = 12,7Hz, 1H, NCH2), 3,30 (s, 2H, CH2NH), 3,06 (q, J = 12,8Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J=12,1 Hz, 1H, NCH2), 2,46 (brs, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,87 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,82 (m, 2H, CH2CH2CH), 1,65 (m, 1H, CHCH2CH), 1,26 (m, 1H, CHCH2CH), 1,21 (m, 2H, CH2CH2CH)
Příklad 144
Benzyl 4-{[(5-methylpyrimidin-2-yl)amino]methyl}piperidin-1 -karboxylát
Krok 1
2-Chloro-5-methylpyrimidin
- 191 Do míchané, refluxující směsí 2,4-dichloro-5-methylpyrimidinu [1780-31O](Sigma-Aldrich) (40,0 g, 0,245 mol) a zinku (100 mesh, 48,1 g, 0,736 mol) v THF (250 ml) se pomalu přidávala kyselina octová (14,0 ml, 0,245 mol). Výsledná reakční směs se refluxovaia 3 hodiny, potom se ochladila na pokojovou teplotu. Pevné látky se odstranily filtrací a filtrát se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60 (0,5 kg), eluoval gradientem 10-50% ethylacetátem v hexanu za vzniku titulní sloučeniny.
M.S. (M + 1): 129 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,47 (s, 2H, Ar), 2,32 (s, 3H, CH3)
Krok 2
Benzyl 4-{[(5-methylpyrimidin-2-yl)amino]methyl}piperidin-1 -karboxylát
Míchaná směs benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylatu (příklad 13, krok 1) (20,0 g, 0,081 mol), 2-ch(oro-5-methylpyrimidinu (10,4 g, 0,081 mol) a uhličitanu česného (52,5 g, 0,161 mol) v DMF (200 ml) se zahříval 6 hodin při teplotě 150 ’C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila ethylacetátem (700 ml), promyla vodným, nasyceným roztokem NaHCO3 (200 ml), vodou (5 x 200 ml) a solným roztokem (100 ml), sušila na bezvodým síranem sodným, filtrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60 (1 kg), eluoval 50-100% ethylacetátem v hexanu za vzniku titulní sloučeniny. M.S. (M+1): 341 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,11 (s, 2H, Pyr), 7,35 (m, 5H, Ar), 5,12 (s, 2H, ArCH2), 5,00 (s, 1H, NH), 4,20 (brs, 2H, NCH2), 3,31 (t, J=6,3Hz, 2H, NHCH2), 2,77 (brs, 2H, NCH2), 2,12 (s, 3H, CH3), 1,78 (m, 1H, CH), 1,77 (m, 2H, CHCH2CH2), 1,20 (m, 2H, CHCH2CH2) • · · ·
- 192 ·· · ·<·
Příklad 145
5-Methyl-2-{[(1-{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimídin
Krok 1
5-Methyl-N'(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-amin
Směs benzyl 4-{[(5-methyloyrimidin-2-yl)amino]methyl}piperidin-1-karboxylatu (příklad 144) (13,0 g, 0,033 mol) a Pd/C (10%, 1,3 g) v benzvodém methanolu (500 ml) se rychle míchala 6 hodin pod atmosférou vodíku, vytvořenou vodíkovým balonem. Reakční směs se zfiltrovala a zkoncentrovala za vzniku 5-methyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-aminu. M.S. (M+1): 207 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,11 (s, 2H), 5,10 (s, 1H), 3,30 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,20 (d, J=12,3Hz, 2H), 2,65 (dt, J=12,3 & 2,6Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,82 (d, J=13,5Hz, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,31 (q d, J=12,1 & 3,7Hz, 2H)
Krok 2
5-Methyl-2-{[(1-{[(1 R,2R)-2~fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]aminojpyperidin '/ \.....
• · · ·
- 193-
Roztok 5-methyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-aminu (5,00 g, 0,024 mol), kyseliny (1 R,2R)-2-fenylcyklopropankarboxylové (T. Riley et al., J. Med. Chem., (1972), 15, 1187), (3,93 g, 0,024 mol), EDC (6,97 g, 0,036 mol) a HOBt (4,91 g, 0,036 mol) v DMF (50 ml) se míchal 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem (400 ml), promyla vodným, nasyceným roztokem NaHCCh (100 ml), vodou (5 x 100 ml), solným roztokem (50 ml), sušila nad bezvodým síranem sodným, filtrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60 (400 g), eluoval 50-100% ethylacetátem v hexanu za vzniku 5-methyl-2-{[(1-{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimidin. M.S. (M+1): 351 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,11 (s, 2H), 7,28 (t, J=7,0Hz, 2H), 7,19 (t, J=7,2Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,6Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,63 (d, J = 12,1Hz, 1H), 4,13 (d, J=13,2Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,05 (q, J=12,2Hz, 1H), 2,62 (t, J=12,5Hz, 1H), 2,46 (brs, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,97 (s, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,81 (d, J=13,3 Hz, 2H), 1,64 (s, 1H), 1,26 (s, 1H), 1,22 (m, 2H)
Příklad 145A
5-methyl-2-{[(1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]aminojpyrimidinium chlorid HÍX\ // .HCI
\.....<1
- 194 « ft
5-Methyl-2-{[(1-{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimidin (6,81 g, 19,4 mmol) (příklad 145) se rozpustil v EtOH (400 ml) a přidal se 1M roztok HCl v etheru (19,4 ml, 19,4 mmol). Roztok se potom zkoncetroval a zbytek krystalizoval z 30% 2-propanolu v etheru (100 ml) za vzniku titulní sloučeniny. Teplota tání 157,5 °C.
M.S. (M+1): 351 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8,42 (s, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 4,55 (d, J = 12,9Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,14 (q, J=12,9Hz, 1H), 2,69 (t, J = 12,1Hz, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (brs, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,82 (d, J=12,9Hz, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 1,17 (m, 2H)
Příklad 146
5-methyl-N-[(1-{[2-(5-methylthien-2-yl)cyklopyropyl]karbonyl}piperidin-4yl)methyl]pyrimidin-2-amin
Krok 1 terč.-Butyl (2E)-3-(5-methylthien-1-yl)prop-2-enoat
Do roztoku terč.-butyl diethylfosfonoacetátu (1,12 ml, 4,76 mmol) v THF (5 ml) se při teplotě -78 °C přidal LHMDS (1,0M v THF, 4,76 ml, 4,76 mmol). Po 5
- 195 ·· · · • · ·♦·· ·· ·♦♦ ··· ·· ,, minutách se při teplotě -78 °C přidal 5-methyl-2-thiofen-karboxaldehyd (0,43 ml, 3,96 mmol). Reakčni směs se zahřála na pokojovou teplotu, míchala 10 minut a nalila na směs EtOAc/H2O. Vrstvy se oddělily a organická vrstva se promyla H2O, sušila na Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu (gradient eluce; hexany až 4:1 hexany:EtOAc) za vzniku terč.-butyl (2E)-3-(5-methylíthien-2-yl)prop-2-enoat ve formě čirého oleje.
Krok 2 terč.-Butyl 2-(5-methylthien-2-yl)cyklopropankarboxylat
terč.-Butyl (2E)-3-(5-methylthien-2-yl)prop-2-enoat se cyklopropanoval podle způsobu popsaného v příkladu 136, krok 2, přičemž po chromatografování vznikne terč.-butyl 2-(5-methylthien-2-yl)cykiopropankarboxylat.
Krok 3
Kyselina 2-(5-methylthien-2-yl)cyklopropankarboxylová
Do roztoku terč.-butyi 2-(5-methylthien-2-yl)cyklopropankarboxylatu (100 mg, 0,42 mmol) v CH2CI2 (3 ml) se při pokojové teplotě přidala kyselina trifluoroctová (1 ml). Reakčni směs se míchala 10 minut při pokojové teplotě a zkoncentrovala ve vakuu. Surová kyselina 2-(5-methylthien-2-yl)cyklopropankarboxylová se použila bez dalšího čištění. M.S. (M+1): 183
- 196 • 4 •4 4444
Krok 4
5-methyl-N-[(1-{[2-(5-methylthien-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin
Kyselina 2-(5-methylthien-2-yl)cyklopropankarboxylová se vázala na amin 5methyl-N-(piperidin-4-ylmethyl)pyrimidin-2-amin (příklad 144, krok 3) podle způsobu popsaného v příkladu 144, krok 4, přičemž po chromatografování vznikne 5-methyl-N-[(1-{[2-(5-methylthien-2-yl)cyklopropyl]karbonyl}piperidin4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin. M.S. (M+1): 371
Příklad 147
N-[(4-Fluoro-1-{[(1R,2R)-2-fenylcykIopropyl]karbonyl}pipeřidin-4-yl)methyl]-5methylpyrimidin-2-amin
Krok 1 terč.-Butyl 1-oxy-6-azaspiro[2,5]oktan-6-karboxylat
o.
- 197 -
Do roztoku terč.-butyl 4-oxopiperidin-1-karboxylatu (0,50 g, 2,51 mmol) v THF/DMF (2:1, 6 ml) se při teplotě 60 °C přidal trimethylsulfoxoniumjodid (0,58 g, 2,63 mmol) a t-butoxid sodný (0,25 g, 2,63 mmol). Reakční směs se míchala 30 minut při teplotě 60 °C, ochladila na pokojovou teplotu a zkoncentrovala. Přidala se voda a směs se dvakrát extrahovala EtOAc. Spojené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4, filtrovaly a zkoncentrovaly. Čištěním na silikagelu (3:1, hexany:EtOAc) vznikl terč.-butyl 1-oxy-6azaspiro[2.5]oktan-6-karboxylat ve formě čirého oleje, který se stáním mění v pevnou fázi.
Krok 2
Benzyl 4-fluoro-4-(hydroxymethyl)piperidin-1 -karboxylát
F
O
Do roztoku terč.-butyl 4-oxopiperidin-1-karboxylatu (7,0 g, 32,8 mmol) v CH2CI2 (14 ml) se při teplotě -10 °C po částech přidával HF-pyridin (11,6 ml, 82,1 mmol). Reakční směs se míchala 10 minut při teplotě -10 °C, potom se zahřála na pokojovou teplotu. Po míchání 16 hodin se reakční směs prudce schladila vodným roztokem NaHCO3 a extrahovala CH2CI2. Vodná vrstva se zkoncentrovala na bílou pastu, která se suspendovala v CH2CI2 (100 ml). Přidal se N-benzyloxykarbonyloxysukcinimid (8,2 g, 32,8 mmol) a směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se rozdělila mezi EtOAc a H2O, organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala. Čištěním na silikagelu (10:1 až 1:1 hexany:EtOAc) vznikl benzyl 4-fluoro-4(hydroxymethyl)piperidin-l-karboxylát ve formě čirého oleje.
M.S. (M+1): 268
Krok 3
Benzyl 4-fluoro-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}piperidin-1-karboxylát
- 198 -
o
Do roztoku benzyl 4-fluoro-4-(hydroxymethyl)piperidin-1-karboxylatu (1,9 g, 3,7 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se při pokojové teplotě přidal methansulfonylchlorid (0,29 ml, 3,7 mmol) a triethylamin (1,04 ml, 7,5 mmol). Reakční směs se míchala 5 minut při pokojové teplotě a rozdělila se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala, zkoncentrovala a čistila na silikagelu (10:1 až 1:2 hexany:EtOAc) za vzniku benzyl 4-fluoro-4{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}piperidin-1-karboxylatu.
M.S (M+1): 346
Krok 4
Benzyl 4-(azidomethyl)-4-fluoropiperidin-1-karboxylat
o
Do roztoku benzyl 4-fluoro-4-{[(methylsulfonyl)oxy]methy!}piperidin-1-karboxylatu (1,3 g, 3,7 mmol) v DMF (10 mi) se při pokojové teplotě přidal NaN3 (2,4 g, 37,0 mmol). Reakční směs se zahřála na teplotu 110 °C a míchala 60 hodin, potom se ochladila a rozdělila mezi EtOAc a H2O. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala, zkoncentrovala a čistila na silikagelu (10:1 až 1:2 hexany:EtOAc) za vzniku benzyl 4-(azidomethyl)-4-fluoropiperidin-1karboxylatu. (0,86 g, 80% výtěžek).
M.S. (M + 1): 293
Krok 5
Benzyl 4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidin-1-karboxylat
- 199 • · · ·
Ή
Do roztoku benzyl 4-(azidomethyl)-4-fluoropiperidin-1-karboxylatu (1,5 g, 5,1 mmol) v THF (10 ml) se při pokojové teplotě přidala voda (0,92 ml, 0,92 mmol) a trifenylfosfin (4,3 g, 15,4 mmol). Reakční směs se míchala 60 hodin, zkoncentrovala, rozpustila v HCI (1M) a čtyřikrát extrahovala Et2O. Vodná vrstva se upravila bazicky na hodnotu pH 11 a dvakrát extrahovala EtOAc. Organická vrstva se sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala. Surová směs se chromatografovala na silikagelu (CH2CI2 až směs 80:20:2 CH2CI2: MeOH:NH4OH) za vzniku benzyl 4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidin-1-karboxylatu.
M.S. (M+1): 267
Krok 6
N-[(4-Fluoro-1-{[(1 R,2R)-2~fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5~ methylpyrimídin-2-amin
O
Benzyl 4-(aminomethyl)-4-fluoropiperidin-1-karboxylat se vázal na 2-chloro-5methylpyrimidin, zbavil ochrany a vázal na kyselinu (1 R,2R)-2-fenylcyklopropankarboxylovou způsobem, popsaným v příkladu 144, kroky 2,3,4, přičemž po chromatografií vznikne N-[(4-fluoro-1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-methylpyrimidin-2-amin.
M.S. (M + 1): 369 ····
200 ·· · ·
Příklad 148
Benzylester kyseliny 4-[(4,5-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1karboxylové
Krok 1
2-Chloro-4,5-dimethylpyrimidin
Do 2-chloro-5-methylpyrimidinu (příklad 144, krok 1) (0,50 g, 0,00389 mol) v diethyletheru (12 ml) se při teplotě -30 °C pod dusíkem po kapkách přidával 1,4M methyllithium (2,90 ml, 0.00405 mol) a reakční směs se nechala míchat 30 minut při teplotě -30 °C a30 minut při teplotě 0 °C. Reakční směs se prudce ochladila roztokem kyseliny octové (0,242 ml), vodou (0,039 ml) a THF (0,8 ml) a potom se přidal roztok DDQ (0,92 g, 0,00405 mol) v THF. Reakční směs se míchala 5 minut při pokojové teplotě, opět schladila na teplotu 0 °C a přidal se 3N roztok hydroxidu sodného. Reakční směs se nechala míchat 30 minut při teplotě 0 °C a potom se vytvořila silná olejová sraženina. Organický kal se dekantoval a zbytek se promyf diethyletherem (2 x 20 ml). Organické vrstvy se sušily na síranem sodným, zfiltrovaly silikagelovým ložem a silikagelové lože se promylo diethyletherem. Filtrát se zkoncentroval ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny ve formě oleje.
M.S. (M + 1): 143 1H NMR 400 MHz (δ, CDCI3) δ: 2,22 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 8,27 (s, 1H)
Krok 2
Benzylester kyseliny 4-[(4,5-Dimethyl-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin1-karboxylové
Výše uvedená sloučenina se vyrobila podobným způsobem, použitým pro výrobu v příkladu 144, krok 2, přičemž se použije 2-chloro-4,5-dimethyl~ pyrimidin místo 2-chloro-5-methylpyrimidinu a vznikne titulní sloučeniny.
M.S. (M+1): 355
Příklad 149
4-Methyl-benzyiester kyseliny 4-[(4,5-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino-methyljpiperidin-1 -karboxylové
Titulní sloučenina se vyrobila z 2-chloro-4,5-dimethylpyrimidinu (příklad 148, krok 1) a meziproduktu 2A, který je popsán způsobem, který je podobný způsobu, uvedenému v příkladu 144, krok 2, přičemž vznikne titulní sloučenina. M.S. (M+1): 369
-202 • t ····
Následující příklady 150-152 se vyrobily z benzylesteru kyseliny 4-[(4,5dimethylpyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové (příklad 148) hydrogenací skupiny CBZ, způsobem popsaným v příkladu 145, krok 1, a následně vazbou s vhodnou kyselinou, uvedenou v příkladu 145, krok 2.
Příklad 150
Trans {4-[(4,5-Dimethyl-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1 -yl}-(2-fenylcyklopropyl)-methanon
M.S. (M + 1): 365
Příklad 151 {4-[(4)5-Dimethyl-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-[2-(2-fluorofenyl)-cyklopropyl]-methanon
M.S. (M+1): 383
- 203 Příklad 152 {4-[(4i5_Dimethyl-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-[2-(2,6-difluorofenyl)-cyklopropyl]-methanon
M.S. (M + 1): 401
Příklad 153
5-Bromo-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin
Krok 1 terč.-Butylester kyseliny [1-(2-fenyl-cyklopropankarbonyl)-piperidin-4-ylmethylj-karbamové
o
-204 Směs terč.-butyl piperidin-4-ylmethylkarbamatu (Epsilon, 0,80 g, 3,73 mmol), kyseliny (1 R,2R)-2-fenylcyklopropankarboxylové (T.Riley et al., J. Med. Chem., 15, 1187, 1972) (0,61 g, 3,73 mmol), EDC (1,07 g, 5,60 mmol) a HOBt (0,76 g, 5,60 mmol) v DMF (10 ml) se míchala 2 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zředila ethylacetátem (200 ml), promyla vodným, nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml), vodou (5 x 50 ml), solným roztokem (50 ml), sušila nad Na2SO4, zfiltrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60 (90 g) směsí 10:1-10:89-80 CH2Ci2:2propanohhexan za vzniku titulní sloučeniny (1,22 g, 91,0 %).
M.S. (M + 1): 359
Krok 2 (1 -{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methylamin // %......
nh2
Roztok terč.-butyl (1 -{[(1 R,2R)-2-fenyicyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methylkarbamatu (1,00 g, 2,79 mmol) v TFA (3 mi) a CH2CI2 (3 ml) se míchal 0,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se potom zkoncentrovala za vzniku titulní sloučeniny ve formě trifluoroacetatové soli.
Krok 3
5-Bromo-N-[(1-{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyijpyrimidin-2-amin
-205 ·· ···· ··
Směs trifluoroacetatové soli (1-{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methylaminu (1,00 g, 2,69 mmol), 5-bromo-2-chloro-pyrimidinu ([32779-36-5], 0,519 g, 2,69 mmol) a uhličitanu česného (1,75 g, 5,37 mmol) v DMF (7 ml) se zahřívala 1,5 hodiny při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila ethylacetátem (200 ml), promyla vodou (5 x 20 ml) a solným roztokem (10 ml), potom se sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60, eluoval směsí 10:1-20:89-70 CH2CI2:2-propanol:hexan za vzniku titulní sloučeniny (0,31 g, 38,1 %) M.S. (M+1): 416 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,26 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J=7,3Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J=7,7Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J=7,6Hz, 2H, Ar), 5,21 (s, 1H, NH), 4,64 (d, J=11,9Hz, 1H, NCH2), 4,13 (d, J = 12,9Hz, 1H, NCH2), 3,31 (s, 2H, NHCH2), 3,05 (q, J = 12,6Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J=12,3Hz, 1H, NCH2), 2,46 (brs, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,87 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,80 (d, J=13,1 Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,65 (s, 1H, CHCH2CH), 1,25 (s, 1H, CHCH2CH), 1,21 (m, 2H, CHCH2CH2)
Příklad 154
N-[(1-{[(1R,2R)-2-Fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-[(trimethylsilyl)ethinyl]pyrimidin-2-amin
206 ·· ··
Směs 5-bromo-N-[(1-{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyljpyrimidin-1 -aminu (příklad 153) (0,300 g, 0,722 mmol), trimethylsilylacetylenu (0,177 g, 1,81 mmol), Pd(PPh3)4 (0,083 g, 0,072 mmol) a jodidu médi (0,007 g, 0,036 mmol) v DMSO (1 ml) a diethylamidnu (1 ml) se zahřívala v utěsněné zkumavce 3 hodiny při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila ethylacetátem (50 ml), promyla vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml) a potom se sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60 (35 g), eluoval směsí 10:1-10:89-80 CH2CI2.'2-propanol:hexan za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 155
5-Ethinyl-N-[(1-{[(1 R,2 R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyI}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin
Směs N-[(1-{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]-5-[(trimethylsilyl)ethinyl]pyrimidin-2-aminu (příklad 154) (0,200 g, 0,462 mmol) a uhličitanu draselného (0,128 g, 0,924 mmol) v methanolu (3 ml) se míchala 0,5 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu, zředila ethylacetátem (50 ml), promyla vodou (20 ml) a solným roztokem (10 ml), potom se sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60 (35 g), eluoval směsí 10:1-20:89-70 CH2CI2:2-propanol:hexan za vzniku titulní sloučeniny. M.S. (M+1): 361 ····
-207 ·· ···· * ·· ·· 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,37 (s, 2H, Pyr), 7,28 (t, J=7,1Hz, 2H, Ar), 7,19 (t, J=7,0Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J=7,4Hz, 2H, Ar), 5,38 )s, 1H, NH), 4,65 (d, J=12,6Hz, 1H, NCH2), 4,14 (d, J=14,1Hz, 1H, NCH2), 3,36 (m, 2H, NHCH2), 3,17 )s, 1H, CCH), 3,05 (q, J=12,2 Hz, 1H, NCH2), 2,62 (t, J=12,5Hz, 1H, NCH2), 2,46 (brs, 1H, ArCH), 1,97 (m, 1H, CHCO), 1,86 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,80 (d, J=12,5Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,65 (m, 1H, CHCH2CH), 1,26 (m, 1H, CHCH2CH), 1,23 (m, 2H, CHCH2CH2)
Příklad 156
2-{[( 1 -{[(1 R,2R)-2-Fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]amino}pyrimid in-5-karbonitril
O.....
N-ΞΝ
Krok 1
4-Chloro~2-(methylthio)pyrimidin-5-karbonitril .Cl
S-\\ // / n
Míchaný roztok 4-hydroxy-2-/methylthio)pyrimidin-5-karbonitril (Britský patent GB901749) (1,00 g, 5,98 mmo)) v POCI3 (5 ml) se zahříval 2 hodiny k refluxu. Reakční směs se zkoncentrovala ve vakuu a zbytek se prudce ochladil ledem (100 g). Roztok se potom upravil nasyceným vodným roztokem NaHCCH bazicky na hodnotu pH 8 a extrahoval ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy se promyly vodou (20 ml), solným roztokem (10 ml), sušil nad Na2SC>4, filtroval a zkoncentroval za vzniku titulní sloučeniny.
- 208 H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,84 (s, 1H, Ar), 2,62 (s, 3H, CH3)
Krok 2
2-(Methylthio)pyrimidin-5-karbonitril
Do míchané směsí 4-chíoro-2-(methylthio)pyrimidin-5-karbonitrilu (0,843 g, 4,54 mmol) a zinkového prachu (1,48 g, 22,71 mmol) v ethanolu (7,5 ml) a vody (1,4 ml) se pomalu přidávala kyselina octová (0,29 ml, 5,13 mmol). Výsledná reakčni směs se silně míchala 3 hodiny. Pevné látky se odstranily filtrací a filtrát se zkoncentroval ve vakuu. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60 (35 g), eluoval směsí 10:1 -20:89-70 CH2CI2:2-propanol:hexan za vzniku titulní sloučeniny. M.S. (M+1): 152 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,72 (s, 2H, Ar), 2,61 (s, 3H, CH3)
Krok 3
2-{[(Ή[(1 R,2R)-2-Fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyljamino}pyrimidin-5-karbonitríl
Směs (1 -{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyf]karbonyl}piperidin-4-yl)methylaminu (příklad 153, krok 2) (0,100 g, 0,387 mmol), 2-(methylthio)pyrimidin-5-karbonitrilu (0,059 g, 0,387 mmol) a uhličitanu česného (0,252 g, 0,774 mmol) v DMF (1 mi) se zahřívala 1 hodinu při teplotě 70 °C. Reakčni směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila ethylacetátem (50 ml), promyla vodou (5 x 10 ml) a solným roztokem (10 ml), potom se sušila nad Na2SO4, filtrovala
- 209 a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na koleně reverzní fáze, 5-95% 0,1%TFA v CHsCN/0,1%TFA ve vodě za vzniku titulní sloučeniny ve formě soli TFA. M.S (M + 1): 362
CHCH2CH), 1,25 (m, 2H, CHCH2CH2)
Příklad 157
5-Ethyl-N-[(1-{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-amin
Míchaná reakční směs (1-{[(1 R,2R)-2-fenylcyklopropyl]-karbonyl}piperidin-4yl)methylaminu (příklad 154, krok 2) (0,100 g, 0,387 mmol), 2-chloro-5-ethylpyrimidin ([111196-81-7], 0,055 g, 0,387 mmol) a uhličitanu česného 0,252 g, 0,774 mmol) v DMF (5 ml) se zahřívala 7 hodin při teplotě 150 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila ethylacetátem (100 ml), promyla vodou (5 x 20 ml) a solným roztokem (10 ml), potom se sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na silikagelu 60, eluoval směsí 10:1-20:89-70 CH2Ci2:2-propanol:hexan za vzniku titulní sloučeniny. M.S. (M+1): 365
-210-
J=7,6Hz, 3H, CH3CH2)
Příklad 158
5-(Cyklopropylethiny!)-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4yl)methyl]pyrimidin-2-amin
Směs 5-bromo-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyí]pyrímidin-2-aminu (příklad 153) (0,050 g, 0,120 mmol) ethinylcyklopropanu (0,020 g, 0,301 mmol), Pd(PPh3)4 (0,014 g, 0,012 mmol) jodidu mědi (0,001 g, 0,006 mmol) v DMSO (1 ml) a diethylaminu (1 ml) se zahřívala v utěsněné zkumavce 3 hodiny při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila ethylacetátem (50 ml), promyla vodou (10 ml) a solným roztokem (10 ml), potom se sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na koloně reverzní fáze, 5-95% 0,1% TFA v CH3CN/0,1%TFA ve vodě za vzniku titulní sloučeniny ve formě soli TFA. M.S. (M+1): 401 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8,56 (s, 1H, Pyr), 8,02 (s, 1H, Pyr), 7,28 (t, J=7,4Hz, 2H, Ar), 7,20 (t, J=7,2Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, H=7,5Hz, 2H, Ar), 4,64
- 2^1 Ί * * ······ • · · · · · · · * · ·· ··· ··· ·· ·· ·· (d, J = 13,0Hz, 1H, NCH2), 4,15 (d, J=11,7Hz, 1H, NCH2), 3,50 (s, 1H, NHCH2),
3,41 (s, 1H, NHCH2), 3,07 (q, J=12,8Hz, 1H, NCH2), 2,64 (t, J = 12,7Hz, 1H,
NCH2), 2,47 (brs, 1H, ArCH), 1,98 (m, 1H, CHCO), 1,92 (m, 1H, CH2CHCH2),
1,79 (ď, J = 13,6Hz, 2H, CHCH2CH2), 1,64 (s, 1H, CHCH2CH), 1,44 (m, 1H,
CCCH), 1,28 (m, 1H, CHCH2CH), 1,26 (m, 2H, CHCH2CH2), 0,83 (m, 4H, CH2)
Příklad 159
N-[( 1 -{[(1 R,2R)-2-Fenylcyklopropyl]karbonyl}píperídín-4-yl) methyI]-5-(fenylethinyl)pyrimidin-2-amin
N~
HN-Á NSměs 5-bromo-N-[(1-{[(1R,2R)-2-fenylcyklopropyl]karbonyl}piperidin-4-yl)methyl]pyrimidin-2-aminu (příklad 153) (0,200 g, 0,482 mmol), ethinylbenzenu (0,123 g, 0,132 mmol), Pd(PPh3)4 (0,056 g, 0,048 mmol) a jodidu mědi (0,005 g, 0,024 mmol) v DMSO (1 ml) a diethylaminu (1 ml) se zahřívala v utěsněné zkumavce 3 hodiny při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladila na pokojovou teplotu, zředila ethylacetátem (50 ml), promyla vodou (10 ml) a solným roztokem (10 m), potom se sušila nad Na2SO4, filtrovala a zkoncentrovala. Zbytek se chromatografoval na koloně s reverzní fází, 5-95% 0,1%TFA v CH3CN/0,1%TFA ve vodě za vzniku titulní sloučeniny ve formě soli TFA. M.S. (M + 1): 437 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,50 (brs, 2H, Pyr), 7,50 (m, 2H, Ar), 7,38 (m, 3H, Ar), 7,28 (t, J=7,9Hz, 2H, Ar), 7,20 (t, J=7,3Hz, 1H, Ar), 7,11 (d, J=7,5Hz, 2H, Ar), 4,66 (d, J=11,7Hz, 1H, NCH2), 4,16 (d, J = 13,2Hz, 1H, NCH2), 3,46 (m, 2H, NHCH2), 3,10 (m, 1H, NCH2), 2,64 (t, J=11,9Hz, 1H, NCH2), 2,47 (brs, 1H, ArCH), 1,97 (m, 1H, CHCO), 1,93 (m, 1H, CH2CHCH2), 1,81 (d, J=11,5Hz, • · « ·
-212• · · · · · · · · • · · ·· · · · · · · · · ·
2Η, CHCH2CH2), 1,65 (brs, 1H, CHCH2CH), 1,28 (m, 1H, CHCH2CH), 1,25 (m, 2H, CHCH2CH2)
Příklad 160 až příklad 180
Následující příklady se vyrobily vazbou vhodného aminu (příklad 143, krok 1, příklad 145, krok 1, nebo piperidin-4-ylmethyl-pyrimidin-2-yl-aminu, který se vyrobil podobným způsobem, popsaným v příkladu 143, krok 1, nahrazením 2-chloro-5-methylpyrimidinu 2-chloropyrimidinem v kroku 1) s vhodně substituovanou kyselinou trans fenylcyklopropankarboxylovou (vyrobenou podobným způsobem, uvedeným v příkladu 136).
Příklad Strukurní vzorec Název M.S (M+1)
160 v [4-(Pyrimidin-2-ylaminomethyl)- piperidin-1 -yl]-(2-p-tolyl- cyklopropyl)-methanon 351,2
161 [4-(Pyrimidin-2-ylaminomethyl)- piperid in-1 -yl]-(2-o-tolyl-cyklo- propyl)-methanon 351,4
162 Q [4-(Pyrimidin-2-ylaminomethyl)- piperidin-1 -yl]-(2-m-toly I- cyklopropyi)-methanon 351,4
163 [2-(4-Fluorofenyi)-cyklopropyl]- (4-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)- piperidin-1-ylj-methanon 355,2
164 [2-(4-Chlorofenyl)-cyklopropylj- (4-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)- piperidin-1-ylj-methanon 371,1
-213 -
165 A-Zc* u [2-(3-Chlorofenyl)-cyklopropyl]- [4-(pyrimidin-2-ylaminomethyl)- piperidin-2-yl]-methanon 371,3
166 [2-(3-Fluorofenyl)-cyklopropyl]- [4-(pyrimidin-2-ylamínomethyl)- piperidin-1-yl]-methanon 355,3
167 [2-(2-Methoxy-fenyl)- cyklopropyl]-[4-(pyrimidin-2- ylamino-methyl)-piperidin-1-yl]- methanon 367,3
168 a [2-(3-Methoxy-fenyl)- cyklopropyl]-[4-(pyrimidin-2- ylaminomethyl)-piperidin-1-yl]- methanon 367,3
169 ,γΖΗό [2-(2,6-Difluoro-fenyl)- cyklopropyl]-[4-(pyrimidin-2- ylaminomethyl)-piperidin-1-yl]- methanon 373,3
170 ,ť'xM [2-(2,4-Difluoro-fenyl)- cy klop ro pyl]-[4-(pyrim id in-2- ylaminomethyl)-piperidin-1-yl] -methanon 373,4
171 „.Ze u (2-Fenyl-cyklopropyl)-[4- (pyrimidin-2-ylaminomethyl)- piperidin-1-yl]-methanon 337,2
-214-
172 ,.,gjŤUý [2-(2,3-Difluoro-feny I)- cyk!opropyl]-[4-(pyrimidin-2- ylaminomethyl)-piperidin-1-yl]- methanon 373,3
173 χγ«Χ“^σ {4-[(5-Methyl-pyrimidin-2- ylamino)-methyl]-piperidin-1- yl}-2-m-toly l-cyklop ropy I)- methanon 365,4
174 Χϊ {4-[(5-Methyl-pyrimid in-2- ylamino)-methyl]-piperidin-1 - yl}-(2-o-toly l-cyklop ropy I)- methanon 365,3
175 [2-(2-Fluoro-fenyl)-cyklopropyl]- {4-[(5-methyl-pyrimidin-2- ylam ino)-methyl]-piperid in-1 - yl}-methanon 369,3
176 [2-(2,3-Difluoro-fenyl)- cyklopropyl]-{4-[(5-methyl- pyrimidin-2-ylamino)-methyl]- piperidin-1-yl}-methanon 387,3
177 ,ΧΧ [2-(2,6-Difluoro-fenyl)- cyklopropyl]-{4-[(5-methyl- pyrimidin-2-ylamino)-methyl]- piperidin-1-yl}-methanon 387,3
178 0 F /ΝγΝ-ΧΧ pAfX faJ* f {4-[(5-Fluoro-pyrimidin-2- ylamino)-methyl]-piperidín-í- yl}-(2-pentafluorofenyl- cyklopropyl)-methanon 445,3
• · · · · ·
-215 -
179 {4-[(5-Fluoro-pyrimidin-2- ylamino)-methyl]-piperidin-1- yl}-(2-o-tolyl-cyklopropyl)- methanon 369,3
180 {4-[(5-Fluoro-pyrimidin-2- ylamino)-methyl]-piperidin-1- yl}-(2-m-tolyl-cyklopropyl)- methanon 369,4
Příklad 181
Benzylester kyseliyn 4-[(3-fluoro-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové c
Roztok 2-chloro-3-fluoropyridinu (vyroben podobným způsobem, popsaným W.J.Link, R.F.Borne a F.L. Setliff, J.HeterocycIic Chem. 4, 641-3, 1967) (131 mg, 1 mmol), benzyl 4-(aminomethyl)piperidin-1-karboxylatu (příklad 13, krok 1) (248 mg, 1 mol) a diisopropylethylaminu (129 mg, 1 mmol) se zahříval v 2methoxyethanolu 2 dni pod dusíkem při refluxu. Reakční směs se zkoncentrovala, rozdělila mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se promyla solným roztokem, sušila nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpařilo za vzniku surového produktu, který se čistil chromatografií na silikagelu.
M.S. (M+1): 344,3 • · · ·
- 216 Příklad 182 {4-[(3-Fluoro-pyridin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-(2-fenyl-cyklopropyl)methanon
Titulní sloučenina se vyrobila z benzylesteru kyseliny 4-[(3-fluoro-pyridin-2ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové (příklad 181) podobným způsobem, popsaným v příkladu 145. M.S. (M+1): 354,3
Příklad 183
Benzylester kyseliny 4-[(3-fluoro-pyridin-2-ylamino)-methy(]-piperidin-1 -karboxylové
Krok 1
2-Chloro-3-fluoropyridin
-217-
Vyroben podobným způsobem, popsaným W.J.Link, R.F.Borne a F.L.Setliff, J.HeterocycIic Chem. 4, 641-3, (1967).
Krok 2
Směs 2 mmol benzylesteru kyseliny 4-aminomethyl-piperidin-1-karboxylové, 1 mmol 2-chloro-3-fluoropyridinu a 1 mmol tributylaminu se zahřívala v 2 ml cyklohexanolu 3 dní při refluxu (nebo 2-methoxyethanolu 14 dní) pod dusíkem. Preparativní eluci TLC směsí 75:25 ether:hexan vznikl benzylester kyseliny 4-[(3-fluoro-pyridin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové.
1H NMR (CDCIs) δ 7,85 (1H, d), 7,4-7,35 (5H, m), 7,1 (1H, dd), 6,5 (1H, m), 5,15 (2H, s), 4,65 (1H, brm), 4,2 (2H, brs), 3,4 (2H, brm), 2,8 (2H, brm), 1,8 (3H, m), 1,2 (2H, m)
Hmotnostní spektrum: 344,32 (M+1)
Nižším pás poskytoval benzylester kyseliny 4-[(2-chloro-pyridin-3-ylamino)methyl]-piperidin-1-karboxylové.
1H NMR (CDCI3) δ 7,7 (1H, d), 7,4-7,34 (5H, m), 7,1 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,4 (1H, brm), 4,2 (2H, brs), 3,05 (2H, m), 2,8 (2H, brm), 1,8 (3H, m), 1,2 (2H, m)
Hmotnostní spektrum: 360,29 (M+1)
Alternativní použití 2,3-difluorpyridinu [Finger, G. C.; Starr L.D.; Roe A,; Link W.J., J.Organic Chem., 27, 3965-68, 1962] místo 2-chloro-3-fluoropyridinu v refluxujícím 2 butanolu poskytoval vyšší výtěžky produktu bez vedlejšího produktu benzylesteru kyseliny 4-[(2-chloro-pyridin-3-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové.
• · · ·
-218» · · a ·· ··
Příklad 184 [R, R] {4-[(3-Fluoro-pyridin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-yl}-(2-fenyl-cyklopropyl)-methanon
o
Vyroben z benzylesteru kyseliny 4-[(3-fluoro-pyridin-2-ylamino)-methyl]piperidin-1-karboxylové hydrogenolýzou benzyloxykarbonylové skupiny a následně vazbou EDC, HOBt s kyselinou [R,R] trans-2-fenyl-1 -cyklopropankarboxylovou v DMF obvyklým způsobem, popsaným výše v příkladu 143.
1H NMR (CDCI3) δ 7,85 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,2 (1H, dd), 7,1 (3H, m), 6,5 (1H, m), 4,65 (2H, brm), 4,18 (1H, brd), 3,4 (2H, brm), 3,1 (1H, komplex m), 2,6 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,0-1,8 (4H, m), 1,62 (1H, m), 1,2 (3H, m) Hmotnostní spektrum: 354,35 (M+1)
Příklad 185
Bnezylester kyseliny 4-[4-Methyl-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové
H
N.
-219-
Směs 1,6 mmol benzylesteru kyseliny 4-aminomethyl-piperidin-1-karboxylové, 2,4 mmol 2-methansulfonyl-4-methylpyrimidinu a 3 mmol N,N-diethylethylaminu se zahřívala při refluxu v 5 ml 2-butanoiu 24 hodin pod dusíkem. Preparativní TLC eluci ethylacetátem vzniklo 460 mg benzylesteru kyseliny 4[(3-fluoro-pyridin-2-ylamino)-methyl]-piperidin-1-karboxylové.
1H NMR (CDCI3) δ 8,1 (1H, d), 7,4-7,35 (5H, m), 6,4 (1H, d), 5,15 (2H, s), 4,2 (2H, brs), 3,35 (2H, m), 2,8 (2H, brm), 2,3 (3H, s), 1,8 (4H, m), 1,2 (2H, m) Hmotnostní spektrum: 341,4 (M+1)
Příklad 186 [R,R] {4-[(4-Methyl-pyrimidin-2-ylamino)-methyi]-piperidin-1-yl}-(2-fenyl-cykíopropyl)-methanon
Vyroben z benzylesteru kyseliny 4-[(4-methyl-pyrimidin-2-ylamino)-methyl]piperidin-1-karboxylové hydrogenolýzou benzyloxykarbonylové skupiny a následně vazbou EDC, HOBt s kyselinou [R,R] trans-2-fenyl-1-cyklopropankarboxyiové v DMF způsobem popsaným v příkladu 143. Preparativní TLC za použití směsi 90:10 ethylacetát:methanol vznikl produkt.
1H NMR (CDCI3) δ 8,1 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,2 (1H, dd), 7,1 (2H, m), 6,4 (1H, d), 5,3 (1H, brm), 4,6 (1H, brd), 4,15 (1H, brd), 3,35 (2H, m), 3,05 (1H, dd), 2,6 (1H, t), 2,45 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,0 (1H, m), 1,8 (4H, m), 1,6 (1H, s), 1,2 (4H, m).
Hmotnostní spektrum: 351,4 (M+1)
00 0 0
0 0 0
-220 0 0 0 0 0 00 000 00 • 0 0 0 00 00
Příklad 187
(+-)-N-({8-[(trans-2-fenylcyklopropyl)karbonyl]-8-aza-bicyklo[3.2.1]okt-3-exoyl}methyl)pyrimidin-2-amin se vyrobil podobným způsobem uvedeným výše.
1H NMR (CDCI3) δ 8,25 (2H, m), 7,28 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,11 (2H, m), 6,52 (1H, m), 5,13 (1H, m), 4,71 (1H, brs), 4,39 (1H, brs), 3,32 (2H, m), 2,51 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,05-1,88 (3H, m), 1,80-1,32 (7H, m), 1,25 (1H, m(
Hmotnostní spektrum: 363,4 (M+1)
Zastupuje:
-221 • 4 4«
4

Claims (50)

  1. Patentové nároky
    1. Sloučenina, která má vzorec (I)
    44 444«
    4 4 4
    4 4 4
    4 4 4 4 · 4
    444 44 44 44 (I) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    NonAr je nearomatický 5 až 7-členný kruh, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku kruhu nebo bicyklooktanový kruh;
    HetAr je 5 nebo 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 až 3 atomy dusíku kruhu, nebo skupina isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, chinolinyl, chinazolinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, pyrrolopyrimidinyl nebo imidazopyridinyl;
    HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cv4 -alkyl, Cv4 -alkoxy,
    C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Cv4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(Co-4 alkyl)(C0-4 -alkyl),nitro, (Ci_2 -alkyl)(Ci-2 -alkyI)NCH2-, (Ci-2 alkyl)NHCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-;
    je skupina -C0-4 -alkyl;
    -222 • ·
    B je skupina aryl(CH2)0.3-O-C(O)-, heteroaryl(CH2)i-3-0-C(0)-, indanyl(CH2)o-3-0-C(0(-, aryl(CH2)1.3-C(O)-, aryl-cyklopropyl-C(O)-, heteroaryl-cyklopropyl-C(O)-, heteroaryl(CH2)i-3-C(O(-, aryl(CH2)1.3-, heteroaryl(CH2)1.3-, aryl(CH2)i.3-NH-C(O)-, aryl(CH2)i.3-NH-C(NCN)-, aryl(CH2)1.3-SO2-, heteroaryl(CH2)i-3-SO2-, kde kterákoliv ze skupiny aryl nebo heteroaryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro; a
    X je skupina H, OH, F, C2.4 -alkyl, Ci_4 -alkoxy, NH2 nebo X se sousední je =0.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu; a
    B je skupina aryl(CH2)0-3-O-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Ci.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu;
    HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-μ -alkyl, C-|.4 -alkoxy,
    -223 C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (C-i-2 -alkyl)(Ci-2 -alkyl)NCH2-, (Ον2 -alkyl)NHCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina isoxazolyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 alkyl, C-t_4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroaryl ethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (C1.2 -alkyl)(Ci.2 alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)NHCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina thiadiazolyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je případně skupina C1-4 alkyl, CM -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroaryl ethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Cv2 -alkyl)(Ci_2 alkyl)NCH2-, (CV2 -alkyl)NHCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
    -224• ·
  6. 6. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je 5-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
    HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina -alkyl, C1.4 -alkoxy, C2-4 -alkiny, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-1.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, N(Co-4 alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci.2 -alkyl)(C-i.2 -alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)NHCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina chinolinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 alkyl, Cú.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroaryl ethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (C-|.2 -alkyl)(C·!^ alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
    -225• ·
  8. 8. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina purinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupian Ci-4 alkyl, Cm -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-CM -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methyisulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroaryl ethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(C-|.2 alkyl)NCH2-, (Ci_2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atom dusíku kruhu;
    HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, Cm -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methyisulfanyl, , cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(Co-4 alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci„2 -alkyl)(Ci_2 -alkyl)NCH2-, (Cva -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C-, nebo NH2C(O)-.
    -226
  10. 10. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina thiazolyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 alkyl, C-|.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsufanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Cv2 -alkyl)(Ci_2 alkyl)NCH2-, (CV2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina pteridyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm alkyl, Cm -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluormethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroaryl ethinyl-, -N(C0.4 -alkyl) (Co-4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(Ci-2 alkyl)NCH2-, (Cm -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina pyrrolopyrimidinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituetny, každý substituent je nezávisle skupina Cm -alkyl, Ci.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl,
    -227 ♦ hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyi-, fenylethinyl-, heteroarylethinyi-, -N(C0.4 -alkyl)(Co-4 -alkyl), nitro, (C1-2 alkyl)(Ci_2 -alkyl)NCH2-, (Cv2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-Cnebo NH2C(O)-.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina imidazopyridinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci-4 alkyl, Cm -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyi-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -aIkyl)(Ci_2 alkyl)NCH2-, (CV2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O-.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina benzimidazolyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cm alkyl, Cm -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyi-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (Cy2 -alkyl)(Cv2 alkyl)NCH2-, (CV2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
    -22815. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu; a
    B je skupina aryl(CH2)i-3-SO2-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-|.4 -alkyl, C3_6 -cykloalkyl, C-|.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro.
  15. 16. Sloučenina podle nároku 15 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
    HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-i-4 -alkyl, Ci_4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo. Jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(Ci_2 -alkyl)NCH2-, (C1-2 alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  16. 17. Sloučenina podle nároku 15 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina chinazolinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 alkyl, C-|.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy,
    -229- hyclroxy-Cb-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci_2 -alkyl)(Ci-2 alkyl)NCH2-, (Cvs -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo HN2C(O)-.
  17. 18. Sloučenina podle nároku 15 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina purinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 alkyl, C1.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-i.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkly)(Co-4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(Ci_2 alkyl)NCH2-, (C^ -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  18. 19. Sloučenina podle nároku 15 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačujícísetím, že
    HetAr je skupina imidazopyridinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 alkyl, C1.4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Cb.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(Co-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (C-|.2 -alkyQÍC!^ alkyl)NCH2-, (Ci-2 -aIkyl)ΗNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
    • · · ·
    - 230 -
  19. 20. Sloučenina podle nároku 15 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu; a
    HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C1-4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-|.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 alkyl)(Co-4 -alkyl), nitro, (Ci_2 -alkyl)(Ci-2 -alkyljNCHž-, (C1.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  20. 21. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    NonAr je nearomatický 5-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu; a
    B je skupina aryl(CH2)o-3-0-C(0)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C3-6 -cykloalkyl, C1-4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro.
  21. 22. Sloučenina podle nároku 21 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu;
    -231 HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C1-4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-i-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl^C^ -alkyl)NCH2-, (C1.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  22. 23. Sloučenina podle nároku 21 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina pteridyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci.4 alkyl, Ci-4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-|.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(Co.4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (C-,.2 -alkyl)(C1_2 alkyl)NCH2-, (Ci_2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  23. 24. Sloučenina podle nároku 21 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina purinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci-4 alkyl, Ci-4 -alkoxy, C2„4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(Ci.2 alkyl)NCH2-, (Cv2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
    - 232 • · ··
  24. 25. Sloučenina podle nároku 21 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina benzimidazolyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-|.4 alkyl, Ci_4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methyisulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 -alkyl)(Co.4 -alkyl), nitro, (C1-2 -alkyl)(Ci.2 alkyl)NCH2-, (Ci-2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  25. 26. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    NonAr je aza bicyklo oktanový kruh; a
    B je skupina aryl(CH2)0.3-O-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci.4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, Cv4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro.
  26. 27. Sloučenina podle nároku 26 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu; a
    HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-i_4 -alkyl, Cm -alkoxy,
    C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, • · · ·
    -233 ··· · · » · · · · ·· ··· · · · · · ·· 99 fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0.4 alkyl)(Co-4 -alkyl), nitro, (C-|.2 -alkyl)(Ci_2 -alkyl)NCH2-, . (C-i-2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  27. 28. Sloučenina podle nároku 26 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina purinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 alkyl, C1.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifiuoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroaryl ethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Cv2 -alkyl)(Ci_2 alkyl)NCH2-, (CV2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  28. 29. Sloučenina podle nároku 26 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je 6-členný heteroaromatický kruh, obsahující 2 atomy dusíku kruhu; a
    HetAr je případně substituován 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cv4 -alkyl, C1-4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-C-1.4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroarylethinyl-, -N(C0-4 alkyl)(Co-4 -alkyl), nitro, (C-|.2 -alkyl)(C-i.2 -alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
    -234 -
  29. 30. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    NonAr je aza bicyklo oktanový kruh; a
    B je skupina aryl(CH2)i-3-SO2-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1.4 -alkyl, C3_6 -cykloalkyl, C-1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro.
  30. 31. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu; a
    B je skupina heteroaryl(CH2)1.3-C(O)-, kde skupina heteroaryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, C3.6-cykloalkyl, C1-4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro.
  31. 32. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu; a
    B je skupina aryl(CH2)i-3-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C-i_4 -alkyl, C3.6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro.
    -23533. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu; a
    B je skupina aryl-cyklopropyl-C(O)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina 0ν4 -alkyl, C3_6 -cykloalkyl, C1.4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro.
  32. 34. Sloučenina podle nároku 33 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina pyridyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 alkyl, C4.4 -alkoxy, C2-4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenyiethinyl-, heteroaryi ethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (Ci-2 -alkyl)(Ci_2 alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  33. 35. Sloučenina podle nároku 33 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina pyrazinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 alkyl, C1.4 -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci-4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenyiethinyl-, heteroaryi ·· ···· • · · • · ft
    -236 ···· • ft · ·· • · • · ·· ••ft ··· • · ·· • ftft · • ft ·· ethinyl-, -N(Co-4 -alkyI)(Co-4 -alkyl), nitro, (Ci.2 -alkyl)(Ci-2 alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  34. 36. Sloučenina podle nároku 33 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina pyridazinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina C1-4 alkyl, Cm -alkoxy, C2_4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Cv4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroaryl ethinyl-, -N(Co-4 -alkyl)(C0-4 -alkyl), nitro, (Ci_2 -alkyl)(Ci_2 alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
  35. 37. Sloučenina podle nároku 33 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    HetAr je skupina pyrimidinyl, případně substituovaná 1 nebo 2 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci-4 alkyl, Cm -alkoxy, C2.4 -alkinyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxy-Ci_4 -alkyl, fluoro, chloro, bromo, jodo, kyano, methylsulfanyl, cyklopropylethinyl-, fenylethinyl-, heteroaryl ethinyl-, -N(C0.4 -alkyl)(C0.4 -alkyl), nitro, (Qy.2 -alkyl)(Ci_2 alkyl)NCH2-, (Ci.2 -alkyl)HNCH2-, Si(CH3)3-C- nebo NH2C(O)-.
    -237* · · · ·
  36. 38. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu; a
    B je skupina heteroaryl(CH2)i-3-O-C(O)-, kde skupina heteroaryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Cv4 -alkyl, C3-6 cykloalkyl, Cv4 -alkoxy, trifluoromethyl, bromo, fluoro nebo chloro.
  37. 39. Sloučenina podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, vyznačující se tím, že
    NonAr je nearomatický 6-členný kruh, obsahující 1 atom dusíku kruhu; a
    B je skupina aryl(CH2)1.3-NH-C(NCN)-, kde skupina aryl je případně substituovaná 1 až 5 substituenty, každý substituent je nezávisle skupina Ci_4 -alkyl, C3_6 -cykloalkyl, Ci_4 -alkoxy, trifluormethyl, bromo, fluoro nebo chloro.
  38. 40. Sloučenina podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je
    - 239 ··· ··
    ^ΧχΧ 0 o fvXv « r ii N^N nh2 rvR Wv> HN / N | ] r 1 L=N Ζ/Νχ/ΟχΗν T O ΧΛΧ N„ X N C 0 (X°A,Cu Ns N σΛχ N„ X N OH ΧΪΧ 0 fXn h XH ΧΧχ sR X;Xa nX 0 jí ιίΎχϊ h i FJU LVA X 0 fXX H I C1-X kXX N-X ?Xr _ΧΖοΧ^ u xW R-N Rn R -0 \-o , RxRx^x X^, x° Rn 0 ipXX h .OA> Α-^-γχ, Χ·Ν
    -240·· ····
    44 · ·
    4 4 4444
    -24244
    O 0 0 σ H f nyS N<^N O CuY T N f\L Ά X3 ^°aCls ..N. 11 1 0 0 0 í Y sjOa°~ a v an o® XNL Ί ýO V Ó N II ivA_ Γ /0 0 A a O o N V— -HN y-\ P^ x—ς n—/ JO N ,N N. L.J' ry -HN r-y o <y HN —\ A— ZA. -HN ,-χ 0- HN\> Λ HN^N υ HN^N X ( N-Z \-/ o Ύ) N^~y~- ''OH HN /“X /° A_A Λ OoJt N'“'' u LAA A 1
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl • · · · · ·
    - 243 ·· · • · · · ·· ··
  39. 41. Sloučenina podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je
    ll 0 rt tf' Λ N HN'' - ,F rt 0 rt 11 0 H,N Μ —NH ,_, 0 M3Nrt 0 rt n-/~ y-s jj U >=N \-( N-S—7 \_! || H 0 rt η2ν· k -N V-NH ,_, o H>rMQ 0 „H- \=ří 0 rt <n- nH- 0 cl =N -NH V -ΟίΗΧι N-í. // y)—NH 0 rtNrtz>rt 0 O rt £> ~Nrtyrt n y -NH -oW Z-N o NH 0 rtrtrt o 0 \ \_/ μ M 0 0 0 0 rt HZN /-y $ . n \—( n-5—/qf η Y-' ii M 0 f > >=N H2N 0>j-no 0 X Ů=N /-\ jí '-( N—S— 0 / -N \y =N —NH 0 í / i II /Mz^ -v/irtj py, rtN rt/ It 0 a, ' II 0 0 fV \=N \-/ XN—s—4 \_/ || 0 Ό. H;N OjN—? —N y -NH _ 0 '-o-ro 0 ry HN—/ 4 V-NH 0 0 rt
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    -244• · · · ···· • · · · · •«•99 •••99 · • · 9 9 · 9 • ·· 99 99
  40. 42.
    Sloučenina podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  41. 43. Sloučenina podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že uvedenou sloučeninou je nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    -245•9 999 ·· 9999 • 9 9 9 • · 99
  42. 44.
    Sloučenina podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že uvedenou sloučeninou je • · · · • « ·· ····
    - 246 - nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  43. 45. Sloučenina podle nároku 1,vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je • ·« • · · φ • · · • · · • · · ··· ··
    -247 ·· ···· • · · • · · • · · · ·· ··
    »AZA< γ· ^0 «ααη'αα· -'“γχ Ϋ 7%Α fXa jOX α5 rÁ F I 0 F 0 F α5 /Ν C#^ ί V ΑΆ 5Ó δδΝ JAN F 0 F I 0 1 Λ F p-bAx ΐώ ΧγΧ-Ύ\Α ρδδ Α< X ÁJ £δ^ υ rA<T j-Y-x Αχ Ů' δ% Α/χΧ/ W « Τ ,^γΝ ΑΛι„..<ι οζ -<Αα> Ν— θ 1ΚΑΑ> a^ď“^ ,Α 1 Ό 0 Ν^Ν SX 1 /-Λ A r \_/Α Ν '-' 0 ι Ν^Ν -δ Α>δδ -<>„γ5}-βΓ ι Αϊ
    • · « ·
    -248 - • ·
    -249-
    ,jXČÓ FA0 f x 0 0 Ο.^<Τ=Χλ 0
    nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  44. 46.
    Sloučenina podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že uvedenou sloučeninou je nebo její farmaceuticky přijetelná sůl.
    -250 • · ··
  45. 47. Sloučenina podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že uvedenou sloučeninou je nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  46. 48. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje inertní nosič a účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
  47. 49. Farmaceutický prostředek podle nároku 48, vyznačující se tím, že výhodný pro léčbu bolesti.
  48. 50. Farmaceutický prostředek podle nároku 48, vyznačující se t i m, že výhodný pro léčbu migrény, deprese, úzkosti, schizofrenie, Parkinsonovi choroby nebo mrtvice.
    -251
  49. 51. Způsob léčby bolesti, vyznačující se tím, že v případě nutnosti této léčby zahrnuje krok podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
  50. 52. Způsob léčby migrény, deprese, úzkosti, schizofrenie, Parkinsonovi choroby nebo mrtvice, vyznačující setím, že v případě potřeby této léčby zahrnuje krok podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
CZ20032258A 2001-02-23 2002-02-20 N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny CZ20032258A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27110001P 2001-02-23 2001-02-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032258A3 true CZ20032258A3 (cs) 2004-01-14

Family

ID=23034191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032258A CZ20032258A3 (cs) 2001-02-23 2002-02-20 N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7053089B2 (cs)
EP (1) EP1379520B2 (cs)
JP (1) JP4179879B2 (cs)
KR (1) KR100849839B1 (cs)
CN (1) CN100567293C (cs)
AT (1) ATE324371T1 (cs)
AU (1) AU2002252053B2 (cs)
BG (1) BG108113A (cs)
BR (1) BR0207526A (cs)
CA (1) CA2438895A1 (cs)
CZ (1) CZ20032258A3 (cs)
DE (1) DE60210944T3 (cs)
DK (1) DK1379520T3 (cs)
EA (1) EA005974B1 (cs)
EC (1) ECSP034744A (cs)
EE (1) EE200300403A (cs)
ES (1) ES2261658T3 (cs)
GE (1) GEP20063741B (cs)
HR (1) HRP20030669A2 (cs)
HU (1) HUP0303258A3 (cs)
IL (2) IL157254A0 (cs)
IS (1) IS6902A (cs)
MX (1) MXPA03007621A (cs)
NO (1) NO20033732L (cs)
NZ (1) NZ527365A (cs)
PL (1) PL364625A1 (cs)
PT (1) PT1379520E (cs)
SI (1) SI1379520T1 (cs)
SK (1) SK10542003A3 (cs)
UA (1) UA75392C2 (cs)
WO (1) WO2002068409A1 (cs)
YU (1) YU64303A (cs)
ZA (1) ZA200306159B (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2449249A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Merck & Co., Inc. Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines
US7163952B2 (en) * 2001-12-03 2007-01-16 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7731985B2 (en) * 2002-03-15 2010-06-08 Ciba Specialty Chemicals Corporation 4-aminopyrimidines and their use for the antimicrobial treatment of surfaces
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
AU2003231359B2 (en) 2002-04-16 2009-04-30 Teijin Limited Piperidine derivatives having CCR3 antagonism
WO2003091245A1 (fr) 2002-04-25 2003-11-06 Teijin Limited Derives de piperidine 4,4 disubstitues a antagonisme pour ccr3
IL166241A (en) 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment of autoimmune diseases
JP2004315511A (ja) * 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
DK1648882T3 (da) * 2003-06-04 2008-11-24 Merck & Co Inc 3-fluor-piperidiner som NMDA/NR2B-antagonister
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
DE602004013806D1 (en) 2003-09-16 2008-06-26 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ES2315834T3 (es) 2004-02-03 2009-04-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
CA2567574C (en) 2004-04-08 2013-01-08 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
AU2005271669A1 (en) * 2004-08-03 2006-02-16 Merck & Co., Inc. 1,3-disubstituted heteroaryl NMDA/NR2B antagonists
WO2006027252A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Ucb Pharma, Sa Sigma receptor ligands
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
ATE540035T1 (de) 2004-11-24 2012-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
MX2007016508A (es) 2005-06-30 2008-03-04 Prosidion Ltd Agonistas del receptor acoplado a la proteina g.
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
BRPI0618179A2 (pt) 2005-11-01 2011-08-23 Targegen Inc inibidores de biaril meta pirimidina de cinases
EP1966191B1 (en) * 2005-12-21 2010-03-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrazinone derivatives as alpha2c-adrenoreceptor antagonists
EP2520567A3 (en) 2006-02-23 2012-12-12 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
CA2647543A1 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of alpha-synuclein toxicity
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JP5179509B2 (ja) * 2006-12-08 2013-04-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換ピリミジン類及びｊｎｋモジュレーターとしてのこれらの使用
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
HRP20120913T1 (hr) * 2007-04-23 2012-12-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati 4-alkoksipiridazina kao brzo disocirajuä†i antagonisti dopamin 2 receptora
KR101506156B1 (ko) * 2007-04-23 2015-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 티아(디아)졸
AU2008290329B2 (en) * 2007-08-22 2011-12-22 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives
US20100249164A1 (en) * 2007-10-31 2010-09-30 Renger John J Modulation of sleep with nr2b receptor antagonists
SI2245026T1 (sl) 2008-02-07 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirociklični heterocikli, zdravila, ki vsebujejo te spojine, njihova uporaba in postopek za njihovo pripravo
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
AU2009266001B2 (en) 2008-07-03 2014-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6- (1-piperazinyl) -pyridazines as 5-HT6 receptor antagonists
CN102171189B (zh) 2008-07-31 2013-11-20 詹森药业有限公司 作为快速解离多巴胺2受体拮抗剂的哌嗪-1-基-三氟甲基取代的吡啶
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US8389536B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
BR112012020780A2 (pt) * 2010-02-18 2016-05-03 Astrazeneca Ab forma sólida, composição farmacêutica, e, uso de uma forma sólida.
NZ602110A (en) 2010-02-18 2014-09-26 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP6001049B2 (ja) * 2011-03-31 2016-10-05 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤としての置換ベンズイミダゾール類
US8722670B2 (en) * 2011-09-30 2014-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
ES2627541T3 (es) 2012-04-20 2017-07-28 Ucb Pharma, S.A. Métodos para tratar la enfermedad de Parkinson
JP2016028017A (ja) * 2012-12-13 2016-02-25 大正製薬株式会社 フッ素置換ピペリジン化合物
JP2017001954A (ja) * 2013-11-08 2017-01-05 石原産業株式会社 含窒素飽和複素環化合物
JP6500201B2 (ja) * 2014-05-28 2019-04-17 トーアエイヨー株式会社 置換トロパン誘導体
WO2015187845A1 (en) * 2014-06-04 2015-12-10 Rugen Holdings (Cayman) Limited Difluoroethylpyridine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
DK3194403T3 (en) * 2014-09-15 2019-04-15 Rugen Holdings Cayman Ltd PYRROLOPYRIMIDINE DERIVATIVES AS NR2B NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS
WO2016100349A2 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Rugen Holdings (Cayman) Limited Bicyclic azaheterocyclic compounds as nr2b nmda receptor antagonists
WO2016126869A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoro-piperidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists
EP3872073A1 (en) 2015-05-11 2021-09-01 Basf Se Process for preparing 4-amino-pyridazines
CN107849010B (zh) 2015-06-01 2021-11-09 卢郡控股(开曼)有限公司 作为nr2b nmda受体拮抗剂的3,3‐二氟哌啶氨基甲酸酯杂环化合物
US11000526B2 (en) 2016-11-22 2021-05-11 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders
MY202227A (en) * 2018-02-23 2024-04-18 Fraunhofer Ges Zur Frderung Der Angewandten Forschung E V Novel inhibitors of bacterial glutaminyl cyclases for use in the treatment of periodontal and related diseases
CN119529020A (zh) * 2023-11-28 2025-02-28 成都地奥制药集团有限公司 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL265777A (cs) * 1960-06-09
DE2341965C3 (de) 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
US4197304A (en) * 1975-09-23 1980-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
WO1984001151A1 (en) * 1982-09-24 1984-03-29 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
MX24433A (es) 1990-02-06 1993-05-01 Pfizer Derivados de 3-piperidino-1-cromanol y sus analogos y procedimiento para su preparacion
AU642994B2 (en) 1990-05-10 1993-11-04 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
US5189036A (en) 1990-06-20 1993-02-23 Schering Ag Imidazolylbenzoyl substituted heterocycles
CA2108557A1 (en) 1991-04-18 1992-10-19 Bertrand L. Chenard Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
HUT70528A (en) 1991-07-17 1995-10-30 Pfizer 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents and process for production thereof
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SG63579A1 (en) 1992-12-21 1999-03-30 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
DE4304650A1 (de) 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2157412A1 (en) 1993-03-03 1994-09-15 Julia Marie Heerding Balanoids
ATE171447T1 (de) 1993-03-18 1998-10-15 Merck Sharp & Dohme Benzimidazole derivate
AU3138595A (en) 1994-07-20 1996-02-16 Acea Pharmaceuticals, Inc. Haloperidol analogs and the use thereof
US5661161A (en) 1994-09-29 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0742208A1 (en) 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
JPH11505828A (ja) 1995-05-26 1999-05-25 ファイザー・インコーポレーテッド パーキンソン症候群の治療用の選択的ｎｍｄａアンタゴニスト含有組合せ
DE69620974T2 (de) 1995-11-06 2003-01-16 Kuraray Co., Ltd Verfahren zur Herstellung von Acetalen
DE19541264A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Bayer Ag Purin-6-on-derivate
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
EP0787493A1 (en) 1996-02-03 1997-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroisoquinoline derivatives
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
AU2898297A (en) 1996-05-24 1998-01-05 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
SK8199A3 (en) 1996-07-25 2000-04-10 Biogen Inc Cell adhesion inhibitors, preparation method thereof and pharmaceutical composition with their content
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
EP0846683B1 (en) 1996-12-03 2001-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Hydroxy-piperidine derivatives
FR2758328B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
FR2758327B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine
IT1291569B1 (it) 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
US6020347A (en) 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
AU1415099A (en) 1997-11-18 1999-06-07 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19815026A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
IL141063A (en) 1998-08-07 2005-06-19 Applied Research Systems Derivatives of pyrrolidine-2-carboxylic acid and piperidine-2-carboxylic acids and pharmaceutical compositions comprising said derivatives for treating infertility
DE19838300A1 (de) 1998-08-24 2000-03-02 Bayer Ag 9-Dialkylaminopurinon-derivate
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
US7125883B1 (en) 1999-04-13 2006-10-24 Abbott Gmbh & Co. Kg Integrin receptor ligands
US6329380B1 (en) 1999-06-30 2001-12-11 Merck & Co., Inc. SRC kinase inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0303258A2 (hu) 2004-01-28
EE200300403A (et) 2003-12-15
ES2261658T3 (es) 2006-11-16
MXPA03007621A (es) 2003-12-04
SI1379520T1 (sl) 2006-08-31
NO20033732L (no) 2003-10-22
EP1379520A1 (en) 2004-01-14
US20040209889A1 (en) 2004-10-21
NZ527365A (en) 2005-08-26
JP4179879B2 (ja) 2008-11-12
IS6902A (is) 2003-07-31
KR20030076703A (ko) 2003-09-26
GEP20063741B (en) 2006-02-10
DE60210944T3 (de) 2015-07-23
ECSP034744A (es) 2003-10-28
CA2438895A1 (en) 2002-09-06
CN100567293C (zh) 2009-12-09
DK1379520T3 (da) 2006-08-21
AU2002252053B2 (en) 2006-09-14
NO20033732D0 (no) 2003-08-22
EP1379520B1 (en) 2006-04-26
US20020165241A1 (en) 2002-11-07
WO2002068409A1 (en) 2002-09-06
HUP0303258A3 (en) 2004-06-28
PL364625A1 (en) 2004-12-13
PT1379520E (pt) 2006-08-31
DE60210944T2 (de) 2007-04-19
SK10542003A3 (sk) 2004-03-02
JP2004524314A (ja) 2004-08-12
US7053089B2 (en) 2006-05-30
IL157254A0 (en) 2004-02-19
AU2002252053C1 (en) 2002-09-12
YU64303A (sh) 2006-05-25
DE60210944D1 (de) 2006-06-01
ZA200306159B (en) 2004-07-05
ATE324371T1 (de) 2006-05-15
US7217716B2 (en) 2007-05-15
KR100849839B1 (ko) 2008-08-01
EA200300919A1 (ru) 2004-02-26
EP1379520B2 (en) 2014-04-09
CN1503793A (zh) 2004-06-09
BG108113A (bg) 2005-04-30
EA005974B1 (ru) 2005-08-25
IL157254A (en) 2008-11-26
UA75392C2 (en) 2006-04-17
HRP20030669A2 (en) 2005-06-30
BR0207526A (pt) 2004-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032258A3 (cs) N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny
AU2002252053A1 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
JP6617130B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド
KR101862493B1 (ko) Fgfr4 억제제로서의 고리-융합된 비시클릭 피리딜 유도체
NL2000323C2 (nl) Pyrimidine-derivaten.
US10703748B2 (en) Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
KR101700454B1 (ko) 피리미딘-2-아민 화합물 및 ｊａｋ 키나제 억제제로서의 그의 용도
AU2002338334B8 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
AU2010313397B2 (en) Phenoxy-substituted pyrimidines as opioid receptor modulators
US20150266825A1 (en) 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
EP3448838A2 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
EP1342717A1 (en) Benzimidazole derivatives
CA2603876A1 (en) N-alkyl-azacycloalkyl nmda/nr2b antagonists
EP4342892A1 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase and mutant degrader, composition and application thereof
JP2002161095A (ja) １ｈ−イミダゾピリジン誘導体