UA75392C2 - N-substituted non-aryl heterocyclic antagonists nmda/nr2b - Google Patents

N-substituted non-aryl heterocyclic antagonists nmda/nr2b Download PDF

Info

Publication number
UA75392C2
UA75392C2 UA2003098659A UA2003098659A UA75392C2 UA 75392 C2 UA75392 C2 UA 75392C2 UA 2003098659 A UA2003098659 A UA 2003098659A UA 2003098659 A UA2003098659 A UA 2003098659A UA 75392 C2 UA75392 C2 UA 75392C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
hydroxy
pharmaceutically acceptable
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
UA2003098659A
Other languages
English (en)
Inventor
Cristopher F Klayborn
John U Butcher
David A Clairmon
Brayan E Libbi
Nigel G Liverton
Peter M Manson
Kevin T Nguyen
John A Mccoli
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23034191&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA75392(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of UA75392C2 publication Critical patent/UA75392C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2

Description

Опис винаходу
За даною заявкою запитується пріоритет відповідно |до заявки на видачу патенту США МобОо/271100, поданої 223 лютого 2001 року).
Даний винахід відноситься до М-заміщених неарильних гетероциклічних сполук. Зокрема, даний винахід відноситься до М-заміщених неарильних гетероциклічних сполук, ефективних як антагоністи ММОА МК2В і які застосовуються для вгамування болю.
Іони, такі як глутамат, грають ключову роль в процесах, пов'язаних з хронічним болем і пов'язаних з болем 70 нейротоксичністю, впливаючи головним чином через М-метил-О-аспартатні (ММОА") рецептори. Тому інгібування подібного впливу шляхом застосування антагоністів іонних каналів, особливо антагоністів ММОА, може бути корисним при лікуванні і стримуванні болю.
Відомі антагоністи ММОБА включають кетамін, декстромофан і 3-(2-карбоксипіперазин-4-іл)упропіл-1-фосфонову кислоту (СРР")М. Незважаючи на те, що повідомлялось І.О. 75 Кіївієпвеп еї аі., Раїп, 51: 249-253 (1992); Р.К. Еїде еї аї., Раїп, 61: 221-228 (1995); 0.3). Кпох еї аї.,
Апаевзій. Іпіепзіме Саге, 23: 620-622 (1995); і М.В. Мах еї аї., СіІіп. Мешйгорпаптасої., 18: 360-368 (1995), про здатність даних сполук симптоматично полегшувати біль при ряді невропатій, включаючи постгерпетичну невралгію, центральний біль при пошкодженні спинного мозку і фантомний біль, небажані побічні ефекти даних сполук перешкоджають їх широкому застосуванню. Вказані побічні ефекти в аналгезуючій дозі включають психодислептичні ефекти, такі як запаморочення, головний біль, галюцинації, дисфорію і порушення пізнавальної і рухової функції. У доповнення, більш сильні галюцинації седативний ефект і атаксія викликаються дозами, що лише несуттєво перевищують аналгезуючі. Тому є бажаним створення нових антагоністів ММОА, які не володіли б небажаними ефектами або володіли б меншими і/або більш м'якими побічними ефектами. с
ММОА-рецептори є гетеромерними мікроспільнотами субодиниць, з яких були клоновані два основних Ге) сімейства субодиниць, що позначаються як МК1 і МК2. Не основуючись на якій-небудь конкретній теорії, звичайно вважається, що в центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців різні функціональні ММОА-рецептори утворюються тільки шляхом комбінацій МК1 і МК2 субодиниць, які відповідно експресують сайти розпізнавання гліцину і глутамату. У свою чергу сімейство субодиниці МК2 розділяють на чотири самостійних типи: МК2А, сч
Мв28, МВ2С і Ме20. ЇУ роботах Т. Івпїї еї аї., У. Віої. Спет., 268: 2836-2843 (1993) і 0.9). Іашів ес аі, Ф)
Мої. Вгаіїп Кев., 51: 23-32 (1997))| описано, як різні кінцеві комбінації утворюють безліч ММОА-рецепторів, що розрізнюються як за фізіологічними і фармакологічними властивостями, такими як властивості ворітного о механізму іонних каналів, чутливість до магнію, фармакологічний профіль, так і за анатомічним розподілом. ою
Наприклад, якщо субодиниці МК! виявлені по всьому мозку, то субодиниці МК2 розподілені 3о диференційовано. Зокрема, вважається, що профіль розподілу МК2В знижує імовірність виникнення побічних в ефектів, забезпечуючи полегшення болю. Наприклад, |в роботі 5. Воусе еї аї., Мейгорпаптасоіоду, 38: 611-623 (1999) описаний знеболюючий ефект вибірних антагоністів ММОА МК2В із зменшеними побічними ефектами.
Тому, є бажаним створення нових антагоністів ММОА, мішенню яких був би МК2В рецептор. «
ЇУ патенті США Моб020347 і у міжнародній патентній публікації УУО 99/25685)| описані похідні - 50 4-піперидинкарбоксаміду, заміщеного в 4-ому положенні, які є антагоністами МІ А-4 ("Мегу І аїе Апіїдеп-4"). ТУ с міжнародній патентній публікації МО 01/00207| описані заміщені сполуки піримідину, які є інгібіторами
Із» тирозинкіназ. (У міжнародній патентній публікації МО 00/61551) описані сполуки оксопіримідиналканоату, які є лігандами інтегринового рецептора. |У міжнародній патентній публікації ЕР 604800| описані сполуки карбоксіалкілфеніламінокарбонілфенілпіперидину, які є інгібіторами агрегації тромбоцитів крові. ЦУ міжнародній патентній публікації ЕР 611660)| описані бензімідазоли, ксантини і їх аналоги як інгібітори і агрегації тканини. (У міжнародній патентній публікації ЕР 771799 і патенті США Мо 5861396) описані похідні 4! пурин-б-ону для лікування захворювань серцево-судинної і сечостатевої системи. (У міжнародній патентній публікації УМО 94/21615) описані сполуки бензімідазолпіперидину, що використовуються як антагоністи допаміну о ра. (У патенті Німеччини ОЕ 42416321 описані заміщені похідні феніл- або циклогексилкарбонової кислоти, які (Те) 20 інгібують агрегацію клітин.
Описані як антагоністи ММОА фенольні сполуки описані (у патентах США МоМо5306723 і 5436255, і у їз міжнародних патентних публікаціях МО 91/17156, УМО 92/19502, МО 93/02052, МО 96/37226 і ЕР 4415061).
Бензилпіперидин, заміщений фенолами або імідазолами, описаний (У роботах 727.-Ї. 7пои еї аї., 9. Медаісіпа
СПпетівігу, 42: 2993-3000 (1999) і Т.Г. Сгедогу еї аї., Ровіег 594, 218 Майопа! Меейпд Атегісап Спетісаї! 29 Зосіеїу, Мем Огпіеапв, І оцізіапа, Айцдиві 22-26, 1999). Інші вибірні у відношенні ММОА МК2В сполуки описані Ту
ГФ) європейській патентній публікації ЕР 787493 і у роботі 9.М.С. Кем/ еї аї., Вгйізпй 9. РНагтасої., 123: 463 (1998)). Однак як і раніше існує необхідність у нових антагоністах ММОА, мішенню для яких є МК2В рецептор. о Даний винахід відноситься до М-заміщених неарильних гетероциклічних сполук, представлених формулою І: 60 б5
() і в-В бд -А-А
Аг .ч ю Н або їх фармацевтично прийнятних солей. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають дані сполуки. Крім того, даний винахід відноситься до нових способів лікування болю із застосуванням даних сполук.
Сполуки за даним винаходом представлені формулою І: с () (5)
Мой А інь се в М де -к (22) х їй
ІС)
Х рч- (0 ші с ;» " або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є о неароматичним 5-7--ленним кільцем, що містить 1 або 2 атоми азоту в кільці, або азабіциклооктановим кільцем; і НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, ос тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіридинілом; о НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, (се) 20 Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, о -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о3-0О-С(О)-групою, гетероарил(СН»). 3-О-С(О)-групою, інданіл(СН»)о 3-О-С(О)-групою,
ГФ) арил(СН»)4.3-С(О)-групою, арилциклопропіл-С(О)-групою, гетероарилциклопропіл-С(О)-групою, кю гетероарил(СН 5)4.3-С(О)-групою, арил-(СН»). з-групою, гетероарил(СнН»5); з-групою, арил(СН»)4.3-МН-С(О)-групою, арил(СН»).4 3-МН-С(МСМ)-групою, арил(СН»)4.3-505-групою, гетероарил(СН 2)4-:-5О5-групою, де будь-який арил або гетероарил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, 60 причому кожний замісник незалежно є С..алкілом, Сз.єциклоалкілом, С.і.алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
В одному аспекті, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фрармацевтично прийнятними солями, де бо МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, піролопіримідинілом, або імідазопіридинілом;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Сі залкіл)(С. оалкіл)МСН»о-групою, (Сі. залкіл)/уММСН»-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою; 70 А є -С. далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою ! або їх 7/5 Фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є 6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник сч ов незалежно є С. .залкілом, Сз-вциклоалкілом, Су-далкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. (8)
У іншому втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І! або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; с зо НеїйАг є ізоксазолілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є
Су далкілом, Сі лалкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лдалкілом, фтором, Ме хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, «з гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою; о
А є -Со далкілом; ї-
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У ще одному втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх « Фармацевтично прийнятними солями, де в с МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїйАг є тіадіазолілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно ;» є Сі .далкілом, Сі лалкоксигрупою, С» далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксісС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, Гетероарилетинілом, -М(Со.лдалкілуСо лалкіл)ом, нітрогрупою, (Сі »алкілуС 4 2залюл)МСН»о-групою, -І (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом; о В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник 2) незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. ік У ще одному втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх
Із фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є 5-ч-ленним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Ф) Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, ка бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, во /ЗКСНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. 65 В іншому втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І! або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є хінолінілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Сі .далкілом, Сі лалкоксигрупою, С» далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксісС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник /о незалежно є С.і.далкілом, Сз.вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У ще одному втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїйАг є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є
Сі далкілом, С. лалкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У ще одному втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх сч фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; і)
НеїАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сідалкоксигрупою, Соалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС;іалкілом, фтором, хлором, су зо бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкіл)у/Со далкіл)ом, нітрогрупою, (С галкілу(С 4 2алкіл)МСН»-групою, (Сі.»алкіл)"НМСН»о-групою, Ме
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою; с
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник о зв незалежно є С. лалкілом, Сз.вциклоалкілом, ї-
Сі лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
В іншому втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І! або їх фармацевтично прийнятними солями, де «
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; з с НеїйАг є тіазолілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є . Сі далкілом, С. лалкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, и?» хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілСо далкіл)ом, нітрогрупою, (Сі.»алкіл3(С. »2алкіл)МСН»-групою, 45. «Сі-2алкіл)НМСН»-групою, БКСН»з)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою; -І А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник о незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і 2) Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У ще одному втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх і, фармацевтично прийнятними солями, де
Ге МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїйАг є птеридинілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є
Сі далкілом, С. лалкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, дв хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою,
Ф) (Сі.»алкіл)ННМСН»-групою, З(СН3з)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою; ка А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник бо незалежно є С. .далкілом, Сз-ециклоалкілом, Су. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У ще одному втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; 65 НеїАг є піролопіримідинілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Сідалкілом, С. лалкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідр оксигру пою,
гідроксіС.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со.лалкілуСо лалкіл)ом, нітрогрупою, (С. »алкіл3уС4 »2алкіл)МСН2-групою, (Сі гзалкіл)НнНММеН 5-групою, ЗІ(СНз)3-С-групою або ННЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У ще одному втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх 7/0 Фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є імідазопіридинілом, необов'язково заміщеним 71 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Су далкілом, Су далкоксигрупою, Со лдалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, 7/5 феніл етинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Сі .оалкілуС. оалкіл)МСН»о-групою, (Сі »2залкіл) НМСН»о-групою, ЗІ(СНз)3-С-групою) або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У ще одному втіленні даного першого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїйАг є бензімідазолілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно сч ов є Сідалкілом, Сі. лалкоксигрупою, Со-далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксісС. далкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, і) гетероарилетинілом, -М(Со далкілСо далкіл)ом, нітрогрупою, (Сі.»алкіл3(С. »2алкіл)МСН»-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом; с зо В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С..лалкілом, Сз. вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і Ме
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. с
У другому аспекті сполуки за даним винаходом представлені формулою ! або їх фармацевтично прийнятними солями, де о
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; ї-
НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіридинілом;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, «
Сі-лалкоксигрупою, С»о-далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС-. лалкілом, фтором, хлором, Ше с бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, . -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, и?» ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СН»)/-3-5О05-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник -І незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим о зв'язком 50. 2) У втіленні даного другого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою ! або їх Фармацевтично прийнятними солями, де ік МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
Ге НеїАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)хуСо-лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Сі »алкілІС у »алкіл)МСН»-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
Ф) 5(СНЗ)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою; ка А є -Со далкілом;
В є арил(СН»)/-3-5О05-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник бо незалежно є С. .далкілом, Сз-ециклоалкілом, Су. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
В іншому втіленні другого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою ! або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; 65 НеїйАг є хіназолінілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Сі .далкілом, Сі лалкоксигрупою, С» далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксісС- лалкілом, фтором,
хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со.лдалкілуСо лалкіл)ом, нітрогрупою, (Сі »алкілуС 4 о2алкіл)МСН»о-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СН»)/-3-5О05-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У ще одному втіленні другого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою ! або їх 7/0 Фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїйАг є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є
Сі далкілом, С. лалкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, /5 Гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СН»)/-3-5О05-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .далкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі.л«алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком - 0.
У ще одному втіленні другого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою ! або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є імідазопіридинілом, необов'язково заміщеним 71 або 2 замісниками, причому кожний замісник сч ов незалежно є Су далкілом, Су далкоксигрупою, Со лдалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, і) фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со.лалкілСо далкіл)ом, нітрогрупою, (Су оалкіл)у(С 4 2алкіл)МСН»-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом; с зо В є арил(СН»)/-3-5О05-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С..лалкілом, Сз. вциклоалкілом, С--лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і Ме
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. с
У ще одному втіленні даного другого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевтично прийнятними солями, де о
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; ї-
НеїАг є 6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, « 40. "МСо-далкілСо.-лалкіл)ом, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі-2алкіл)нМСН»о-групою, ств) с ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом; ;» В є арил(СН»)/-3-5О05-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С..лалкілом, Сз. вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. -І У третьому аспекті сполуки за даним винаходом представлені формулою !| або їх фармацевтично прийнятними солями, де о МопАг є неароматичним 5-членним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; 2) НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, се) піролопіримідинілом або імідазопіридинілом;
Ге НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС-.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, аміногрупою, нітрогрупою, (С. »алкілуС. »алкіл)МСН»-групою, (С. »алкіл)НМСН»о-групою або дво МНС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
Ф) В є арил(СН»)о3-0О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник ка незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. во У втіленні даного третього аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою | або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним 5-членним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, 65 трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС-.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, аміногрупою, нітрогрупою, (С. »алкілуС. »алкіл)МСН»-групою, (С. »алкіл)НМСН»о-групою або
МНьЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. лалкілом, Сз. вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
В іншому втіленні даного третього аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І! або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним 5-членним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; 70 НеїйАг є птеридинілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є
Сі далкілом, С. лалкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»-групою, З(СН3з)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С..далкілом, Сз. єдиклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У ще одному втіленні даного третього аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою | або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним 5-членним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїйАг є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є
Сі далкілом, С. лалкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, сч об Гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою; і)
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і с зо Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У ще одному втіленні даного третього аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою | або їх Ме фармацевтично прийнятними солями, де со
МопАг є неароматичним 5-членним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїйАг є бензімідазолілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно Щео, зв Є Сі далкілом, Сі. лалкоксигрупою, Со лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксісі лалкілом, фтором, ї- хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом; «
В є арил(СН»)о 3-0-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник пт») с незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. ;» У четвертому аспекті, сполуки за даним винаходом представлені формулою | або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є азабіциклооктановим кільцем; -І НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, 1 піролопіримідинілом або імідазопіридинілом; 2) НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі-лалкоксигрупою, С»далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС--.лалкілом, фтором, хлором, ік бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом,
Ге -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
З(СН»)з3-С-групою) або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Ф) Х є Н, ОН, Е, Су далкілом, Сі.лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. ка У втіленні четвертого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевтично прийнятними солями, де во МопАг є азабіциклооктановим кільцем;
НеїАг є 6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, 65 -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
В іншому втіленні четвертого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою | або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є азабіциклооктановим кільцем;
НеїйАг є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є 7/0. Сі-лдалкілом, Су .далкоксигрупою, Со-далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксісС; далкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У ще одному втіленні четвертого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І! або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є азабіциклооктановим кільцем;
НеїАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, сч дв 7М(Со-лалкілуСо лалкіл)ом, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою; і)
А є -Со далкілом;
В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і с зо Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У п'ятому аспекті сполуки за даним винаходом представлені формулою ! або їх фармацевтично Ме прийнятними солями, де со
МопАг є азабіциклооктановим кільцем;
НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, о тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, ї- піролопіримідинілом або імідазопіридинілом;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є причому кожний замісник незалежно є С.ідалкілом, С. алкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, « фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со-далкілХСо.-лалкіл)ом, нітрогрупою, (С. .-2алкілуС і 2алкілумСНо-групою, Ше) с (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом; ;» В є арил(СН»)/-3-5О05-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С..лалкілом, Сз. вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. -І У втіленні п'ятого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевтично прийнятними солями, де о МопАг є азабіциклооктановим кільцем; 2) НеїАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, ік Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором,
Ге бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Сі »алкілІС 4 оалкіл)МСН»-групою, (Сі .»алкіл)НнКСН»-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арил(СН»)/-3-5О05-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник
Ф) незалежно є С..лалкілом, Сз. вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і ка Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У шостому аспекті сполуки за даним винаходом представлені формулою !| або їх фармацевтично бо прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіридинілом; 65 НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С. .лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором,
бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є гетероарил(СН»о)/.3-С(О)-групою, де гетероарил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С..алкілом, Сз вциклоалкілом, Сі.лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. 70 У втіленні шостого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І! або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С /4лалкілом, 75 Сі-лалкоксигрупою, С»далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіСі-.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су »алкілІС. оалкіл)МСН»о-групою, (Су. »2алкіл)уНМСН»-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є гетероарил(СН»о)/.3-С(О)-групою, де гетероарил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С..алкілом, Сз вциклоалкілом, Сі.лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У сьомому аспекті, сполуки за даним винаходом представлені формулою | або їх фармацевтично сч г прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; і)
НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіридинілом; с зо НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, Ме бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, с -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су озалкіл)(С. оалкіл)|МСН»-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою; о
А є -Со далкілом; ї-
В є арил(СН»)4.3-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .лалкілом, Сз. єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У втіленні сьомого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І! або їх фармацевтично « 70 прийнятними солями, де в с МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці; ;» НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -І -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою; о А є -Со далкілом; 2) В є арил(СН»)4.3-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник 5р незалежно є Сі.далкілом, Сз.вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і се) Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
Ге У восьмому аспекті, сполуки за даним винаходом представлені формулою | або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, (Ф) піролопіримідинілом або імідазопіридинілом; ка НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, во бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом,
М(Со далкілуСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Сі »алкілІС 4 оалкіл)МСН»-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний 65 замісник незалежно є С. .далкілом, Сз вбциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У втіленні восьмого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І! або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, 70. "МЩКСо-далкілСо.-лалкіл)ом, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. далкілом, Сз. вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або /5 хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У втіленні восьмого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І! або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїйАг є піримідинільним кільцем, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Су далкілом, Су далкоксигрупою, Со лдалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со.лалкілуСо лалкіл)ом, нітрогрупою, (С. »алкіл)/С 4. »2алкіл/МСНо»о-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою; сч
А є -Со далкілом;
В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний і) замісник незалежно є С. далкілом, Сз. вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. с зо В іншому втіленні восьмого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою | або їх фармацевтично прийнятними солями, де б»
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; с
НеїАг є піразинільним кільцем, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Су далкілом, Су далкоксигрупою, Со лдалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, о гідроксіС.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, ї- фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со.лалкілуСо лалкіл)ом, нітрогрупою, (С. »алкіл)/С 4. »2алкіл/МСНо»о-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний « замісник незалежно є Сі.лалкілом, Сз-вдиклоалкілом, С. 4алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або св) с хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су далкіл ом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О. ;» У ще одному втіленні восьмого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою | або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; -І НеїйАг є піридазинільним кільцем, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Су далкілом, Су далкоксигрупою, Со лдалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, о гідроксіС.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, 2) фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со.лалкілуСо лалкіл)ом, нітрогрупою, 500 «Сі-оалкілуСі галкіл/уМСН»-групою, (С. .2алкіл)НМСН»-групою, ЗІ(СНз)з-С-групою) або МНьС(О)-групою; і, А є -Со далкілом;
Ге В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .далкілом, Сз вбциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
В іншому втіленні восьмого аспекту, сполуки за даним винаходом
Ф) представлені формулою І або їх фармацевтично прийнятними солями, де ка МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є піридильним кільцем, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник бо незалежно є Су далкілом, Су далкоксигрупою, Со лдалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со.лалкілуСо лалкіл)ом, нітрогрупою, (С. »алкіл)/С 4. »2алкіл/МСНо»о-групою, (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом; 65 В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .далкілом, Сз вбциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У дев'ятому аспекті, сполуки за даним винаходом представлені формулою | або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіридинілом; 70 НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом,
Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су озалкіл)(С. оалкіл)|МСН»-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, 5(СНЗ)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом;
В є гетероарил(СН»)1.3-0О-С(О)-групою, де гетероарил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С..алкілом, Сз вциклоалкілом, Сі.лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У втіленні дев'ятого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І або їх фармацевтично прийнятними солями, де
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є 6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, сч ов Сідалкоксигрупою, Со-алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС;ідалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, і) -М(Со далкілууСо далкіл)ом, нітрогрупою, (Сі.»алкіл3(С. »2алкіл)МСН»-групою, (Сі гзалкіл)НЖ!Н»о-групою,
ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом; с зо В є гетероарил(СН»)1.3-0О-С(О)-групою, де гетероарил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. далкілом, Сз.вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, Ме фтором або хлором; і с
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У десятому аспекті сполуки за даним винаходом представлені формулою !/| або їх фармацевтично о з5 прийнятними солями, де ча
МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, піролопіримідинілом або імідазопіридинілом; «
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, з с Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, ; » -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, 5(СНЗ)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом; -І В є арил(СН»)4-3-МН-С(МСМ)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .далкілом, Сз вбциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або 1 хлором; і 2) Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
У втіленні десятого аспекту, сполуки за даним винаходом представлені формулою І! або їх фармацевтично і, прийнятними солями, де
Ге МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг є 6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці;
НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, дво Сідалкоксигрупою, С»далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС--.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом,
Ф) -М(Со далкілууСо далкіл)ом, нітрогрупою, (Сі.»алкіл3(С. »2алкіл)МСН»-групою, (Сі гзалкіл)"НМСН»о-групою, ка ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою;
А є -Со далкілом; во В є арил(СН»)4-3-МН-С(МСМ)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С. .далкілом, Сз вбциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і
Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком -О.
Як термін "алкіл", що використовується тут, так та інші групи, що містять в назві префікс "алк", як, 65 наприклад, алкокси, алканоїл, алкеніл, алкініл, і тому подібне, означає вуглецеві ланцюги, які можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими, або їх комбінації. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл,
ізопропіл, бутил, втор- трет-бутил, пентил, гексил, гептил, і тому подібне. Терміни "алкеніл", "алкініл" та інші схожі включають вуглецеві ланцюги, що містять один ненасичений С-С зв'язок.
Термін "циклоалкіл" означає такі що не містять гетероатомів карбоцикли, і включає як моно-, бі- і трициклічні насичені карбоцикли, так і конденсовані кільцеві системи. Такі конденсовані кільцеві системи можуть містити одне кільце, яке є частково або повністю ненасиченим, таке як бензольне кільце, з утворенням конденсованих кільцевих систем, таких як бензоконденсовані карбоцикли. Циклоалкіл включає такі конденсовані кільцеві системи, як спіроконденсовані кільцеві системи. Приклади циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагідронафталін, адамантан, інданіл, інденіл, флуореніл, 70 1,2,3,4-тетрагідронафталін, і тому подібне. Схожим чином, термін "циклоалкеніл" означає такі, що не містять гетероатомів карбоцикли, що містять, щонайменше, один неароматичний С-С подвійний зв'язок, і включає як моно-, бі- і трициклічні частково насичені карбоцикли, так і бензоконденсовані циклоалкени. Приклади циклоалкенілу включають циклогексил, інденіл, і тому подібне.
Термін "циклоалкілокси? якщо не уточнено додатково, включає циклоалкільну групу, сполучену зі /5 Зв'язувальним атомом кисню.
Термін "алкокси", якщо не уточнено додатково, включає алкільну групу, сполучену зі зв'язувальним атомом кисню.
Термін "арил", якщо не уточнено додатково, включає як багатокільцеві системи, так і однокільцеві системи, такі як, наприклад, феніл або нафтил.
Термін "арилокси", якщо не уточнено додатково, включає як багатокільцеві системи, так і однокільцеві системи, такі як, наприклад, феніл або нафтил, сполучені з місцем зв'язування через зв'язувальний атом кисню.
Термін "Со" означає, що вуглець не міститься. Так, термін "Со0-Свр' означає, що міститься від нуля до 5 атомів вуглецю, тобто міститься п'ять, чотири, три, два, один атом вуглецю або атомів вуглецю не міститься.
Якщо атомів вуглецю не міститься у зв'язувальній алкільній групі, зв'язування здійснюється напряму. Якщо сч ов атомів вуглецю не міститься в кінцевій алкільній групі, кінцевим є атом водню.
Термін "гетеро", якщо не уточнено додатково, включає один або декілька атомів кисню, сірки або азоту. (8)
Наприклад, гетероциклоалкіл або гетероарил включають кільцеві системи, що містять один або декілька атомів кисню в кільці, сірки або азоту, включаючи комбінації цих атомів. Гетероатоми заміщають атоми вуглецю, що містяться в кільцях. Так, наприклад, гетероциклосС салкіл є п'ятичленним кільцем, що містить від п'яти до нуля с зо атомів вуглецю.
Приклади гетероарилу включають, наприклад, піридиніл, хінолініл, ізохінолініл, піридазиніл, піримідиніл, Ме) піразиніл, хіноксалініл, фурил, бензофурил, дибензофурил, тієніл, бензтієніл, піроліл, індоліл, піразоліл, с індазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл. Щео,
Термін "гетероарилокси", якщо не уточнено додатково, описує гетероарильну групу, сполучену з місцем ї- зв'язування через зв'язувальний атом кисню.
Приклади гетероарил(С. в)далкілу включають, наприклад, фурилметил, фурилетил, тієнілметил, тієнілетил, піразолілметил, оксазолілметил, оксазолілетил, ізоксазолілметил, тіазолілметил, тіазолілетил, імідазолілметил, імідазолілетил, бензімідазолілметил, оксадіазолілметил, оксадіазолілетил, тіадіазолілметил, « тіадіазолілетил, триазолілметил, триазолілетил, тетразолілметил, тетразолілетил, піридинілметил, нта) с піридинілетил, піридазинілметил, піримідинілметил, піразинілметил, хінолінілметил, ізохінолініл метил і хіноксалінілметил. з Приклади гетероцикло(Сз 7)алкілу включають, наприклад, азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тетрагідрофураніл, імідазолініл, піролідин-2-он, піперидин-2-он і тіоморфолініл.
Приклади арил(С. в)алкілу включають, наприклад, феніл(С. в)алкіл і нафтил(С. в)алкіл. -І Приклади гетероцикло(Сз.7)алкілкарбоніл(С 1 в)алкілу включають, наприклад, азетидинілкарбоніл(С 4 в)алкіл, піролідинілкарбоніл(С. в)алкіл, піперидинілкарбоніл(С. в)алкіл, о піперазинілкарбоніл(С 4 .в)алкіл, морфолінілкарбоніл(С. в)алкіл ітіоморфолінілкарбоніл(С. в)алкіл. 2) Термін "амін", якщо не уточнено додатково, включає первинні, вторинні і третинні аміни.
Термін "карбамоїл", що застосовується, якщо не уточнено додатково, включає -МНО(О0О)ОС )/далкіл і ік -ОС(О)МНС 4-Слалкіл.
Ге Термін "галоген" включає атоми фтору, хлору, брому і йоду.
Термін "необов'язково заміщений" включає і заміщені і незаміщені групи. Так, наприклад, необов'язково заміщений арил може являти собою пентафторфенільне або фенільне кільце. Крім того, заміщення може бути зроблене в будь-якій групі. Наприклад, заміщений арил(С ..в)алкіл включає як заміщення в арильній групі, так і заміщення в алкільній групі.
Ф) Описані тут сполуки містять один або декілька подвійних зв'язків і можуть утворювати як цис/транс ка ізомери, так та інші конформаційні ізомери. Даний винахід включає як всі можливі ізомери, так і суміші таких ізомерів. 60 Описані тут сполуки можуть мати один або декілька асиметричних центрів і, тому, можуть утворювати діастереомери і оптичні ізомери. Даний винахід включає як всі можливі діастереомери, так і їх рацемічні суміші, їх по суті чисті енантіомери, всі можливі геометричні ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі.
Вказана вище формула І! представлена без точної стереохімії в певних положеннях. Даний винахід включає всі стереоізомери формули І і їх фармацевтично прийнятні солі. Додатково включені як суміші стереоізомерів, так і 65 виділені специфічні стереоізомери. При виконанні методик синтезу, що застосовуються для одержання таких сполук, або методик рацемізації або епімерізації, відомих фахівцям в даній області техніки, одержані в даних процесах продукти можуть бути сумішшю стереоізомерів.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, одержаних з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот. Якщо сполука за даним винаходом є кислотною, її відповідна сіль може бути
Відповідним чином одержана з фармацевтично прийнятних нетоксичних основ, включаючи неорганічні основи і органічні основи. Солі, одержані з неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді (одновалентної і двовалентної), заліза (ІІ), заліза (І), літію, магнію, марганцю (двовалентного (і тривалентного), калію, натрію, цинку, і тому подібне. Особливо переважними є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію. Солі, одержані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають як солі /о первинних, вторинних і третинних амінів, так і циклічних амінів і заміщених амінів, таких як ті, що зустрічаються в природі, і синтетичних заміщених амінів. Інші фармацевтично прийнятні органічні нетоксичні основи, з яких можуть бути одержані солі, включають іонообмінні смоли, такі як, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М,М'-дибензил-етилендіамін, діетиламін, 2-діетил-аміноетанол, 2-диметил-аміноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінові смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін, і тому подібне.
Якщо сполука за даним винаходом є основною, її відповідна сіль може бути відповідним чином одержана з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні і органічні кислоти. Такі кислоти включають, наприклад, оцтову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, 2о фумарову, глюконову, глутамінову, бромистоводневу, соляну, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдалеву, метансульфонову, слизову, азотну, памову, пантотенову, фосфорну, янтарну, сірчану, винну, пара-толуолсульфонову кислоту, і тому подібне. Особливо переважними є лимонна, бромистоводнева, соляна, малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом включають як активний інгредієнт сполуку, представлену сч формулою І (або її фармацевтично прийнятні солі), фармацевтично прийнятний носій і, необов'язково, інші терапевтичні інгредієнти або допоміжні засоби. Композиції включають композиції, придатні для перорального, і) ректального, місцевого і парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове і внутрішньовенне) введення, хоча найбільш відповідний спосіб введення в кожному конкретному випадку повинен залежати від конкретного пацієнта і природи і тяжкості станів, при яких вводиться активний інгредієнт. Фармацевтичні с зо Композиції можуть бути відповідним чином представлені у вигляді дозованої форми і одержані за допомогою добре відомих у фармацевтиці способів. Ме
На практиці, за допомогою традиційних методик одержання фармацевтичних препаратів, сполуки, со представлені формулою І, або їх фармацевтично прийнятні солі за даним винаходом можуть бути об'єднані як активний інгредієнт з фармацевтичним носієм в однорідній суміші. Носій може приймати широку різноманітність о форм в залежності від бажаної для введення форми препарату, наприклад, пероральної або парентеральної ї- (включаючи внутрішньовенну). Тому, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути представлені у вигляді роздільних форм, придатних для перорального застосування, таких як капсули, крохмальних капсул або таблеток, кожна з яких містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта. Додатково, композиції можуть бути представлені у вигляді порошку, у вигляді гранул, у вигляді розчину, у вигляді суспензії у водній « рідині, у вигляді неводної рідини, у вигляді емульсії масла у воді або у вигляді рідкої водомасляної з с емульсії. У доповнення до описаних вище загальних дозованих форм, сполука, представлена формулою І, або її фармацевтично прийнятні солі, можуть також вводитись за допомогою вивільнення, що контролюється, і/або ;» пристроїв для доставки. Композиції можуть бути приготовані будь-яким фармацевтичним способом. Загалом, такі способи включають стадію з'єднання активного інгредієнта з носієм, який складається з одного або декількох необхідних інгредієнтів. Загалом, композиції приготовляють шляхом одноманітного і однорідного -І змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або з дрібнодисперсними твердими носіями, або і з тими і з іншими. Потім продукт може бути формований в бажану форму. о Таким чином, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть включати фармацевтично прийнятний 2) носій і сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль формули І. Сполука формули І, або її фармацевтично прийнятні солі, можуть також бути включені у фармацевтичні композиції в комбінації з однією або декількома і, іншими терапевтично активними сполуками.
Із Фармацевтичний носій, що застосовується, може бути, наприклад, твердим рідким або газоподібним.
Приклади твердих носіїв включають лактозу, гіпс, сахарозу, тальк, желатин, агар, пектин, аравійська камедь, стеарат магнію і стеаринову кислоту. Прикладами рідких носіїв є цукровий сироп, арахісова олія, оливкова олія і вода. Приклади газоподібних носіїв включають вуглекислий газ і азот.
При приготуванні композицій для дозованого перорального застосування можуть застосовуватись будь-які
Ф) відповідні фармацевтичні середовища. Наприклад, для одержання рідких препаратів для перорального ка застосування, таких як суспензії, еліксири і розчини, можуть застосовуватись вода, гліколі, масла, спирти, ароматизатори, консерванти, барвники, і тому подібне, в той час як для одержання твердих препаратів для бо перорального застосування, таких як порошки, капсули і таблетки можуть застосовуватись такі носії як крохмаль, цукор, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулюючі агенти, змазки, зв'язувальні речовини, розпушувачі, і тому подібне. Внаслідок простоти їх введення таблетки і капсули є переважними формами для дозованого перорального застосування, за допомогою чого застосовуються тверді фармацевтичні носії.
Таблетки можуть бути необов'язково покриті оболонкою за допомогою стандартних водних або неводних б5 методик.
Таблетка, що містить сполуку за даним винаходом, може бути одержана шляхом необов'язкового пресування або формування з одним або декількома додатковими інгредієнтами або допоміжними засобами. Спресовані таблетки можуть бути одержані шляхом пресування активного інгредієнта в сипкій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного зі зв'язувальною речовиною, змазкою, інертним розріджувачем, поверхнево-активним або диспергуючим агентом, у відповідному агрегаті. Формовані таблетки можуть бути одержані шляхом формування суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої рідким інертним розріджувачем, у відповідному агрегаті. Кожна таблетка переважно містить приблизно від їмг до 50Омг активного інгредієнта, і кожна крохмальна капсула або капсула переважно містить приблизно від 1мг до 50Омг активного інгредієнта.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом, придатні для парентерального введення, можуть бути 7/0 приготовані у вигляді розчинів або суспензій активних сполук у воді. Можуть бути включені поверхнево-активні речовини, такі як, наприклад, гідроксипропілцелюлоза. Також можуть бути приготовані дисперсії в гліцеролі, рідких поліетиленгліколях і їх сумішах в маслах. Додатково, для запобігання небажаному зростанню мікроорганізмів можуть бути включені консерванти.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом, придатні для застосування у вигляді ін'єкцій, також /5 Включають стерильні водні розчини або дисперсії. Крім того, композиції можуть бути у вигляді стерильних порошків, для незапланованого приготування подібних стерильних розчинів або дисперсій для застосування у вигляді ін'єкцій. У всіх випадках, остаточна форма для ін'єкцій повинна бути стерильна і повинна бути дійсно рідкою для легкого забору в шприц. Фармацевтичні композиції повинні бути стабільні в умовах одержання і зберігання, а тому повинні бути переважно захищені від зараження мікроорганізмами, такими як бактерії і гриби. Носій повинен бути розчинником або дисперсійним середовищем, що містить, наприклад, воду, етанол, поліол (наприклад, гліцерол, пропіленгліколь і рідкий поліетиленгліколь), олії і їх відповідні суміші.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути у формі, придатній для місцевого застосування, такій як, наприклад, аерозоль, крем, мазь, лосьйон, присипка, і тому подібне. Додатково, композиції можуть бути у формі, придатній для застосування у пристроях для черезшкірного нанесення. Вказані формули можуть сч бути складені з використанням сполуки формули І| за даним винаходом або її фармацевтично прийнятних солей із застосуванням традиційних способів одержання. Як приклад, для одержання крему або мазі, що володіє і) бажаною консистенцією, їх приготовляють шляхом змішування гідрофільного матеріалу і води приблизно з 5-10мас.бо сполуки.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути у формі, придатній для ректального введення, в с зо якій носій є твердим. Переважно, коли суміш утворює свічки для дозованого застосування. Придатні носії включають кокосову олію та інші матеріали, що звичайно застосовуються в даній області техніки. Свічки можуть Ме бути відповідним чином одержані шляхом змішування композиції з розм'якшеним або розплавленим носієм с (носіями) з подальшим охолоджуванням і взяттям у форму.
У доповнення до згаданих вище інгредієнтів носія, описані вище фармацевтичні композиції можуть о відповідним чином включати один або декілька додаткових інгредієнтів носія, таких як розріджувачі, буферні ї- розчини, ароматизатори, зв'язувальні речовини, поверхнево-активні речовини, загусники, змазки, консерванти (включаючи антиоксиданти), і тому подібне. Крім того, для придання формулі ізотонічності з кров'ю реципієнта можуть застосовуватись інші допоміжні речовини. Композиції, що містять сполуку формули | або її фармацевтично прийнятні солі, можуть також бути приготовані у формі порошку або рідкого концентрату. «
Протоколи експериментів з с Визначення здатності вибраних сполук інгібувати активацію МАТА/28 ММОА-рецептора (Метод ЕГІРК) . Здатність вибраних сполук інгібувати активацію МКЛТА/28 ММОА-рецептора визначали за МАТА/28 и"? рецептор-опосередкованим викидом Са?" відповідно до наступної методики:
Транфіковані МЕТА/28 рецептором ЦІК)-клітини вміщували в 96-ямкові планшети в кількості 3х109 клітин на планшет та інкубували протягом 1-2 діб в середовищі нормального зростання (модифіковане за способом -і Дульбекко середовище Ігла з піруватом Ма, 4500мг глюкози, пеніцилін/стрептоміцин, глутаміном, 10956 РОЗ і сл О,5мг/мл генетицину). Експресію МКТА/28 у вказаних клітинах індукували додаванням 4нНМ дексаметазону в присутності 50ОмкМ кетаміну протягом 16-24 годин. Після індукції рецептора клітини двічі промивали о аналітичним буфером (збалансованим сольовим розчином Хенкса, який не містить Мда?", (НВ55-Ма»" їїтеє), що
Ге) 20 містить 2ОММ НЕРЕФБ, 0,195 В5А, 2мМ Сасі» і 250мкМ пробенециду) із застосуванням І арзузіет СеІМм/азнег. До клітин в 96-ямковій плашці додавали чутливий до Са?" барвник Ріцо-3 (Моіесшаг Ргобев, Іпс.) в концентрації ї» 4МКМ в аналітичному буфері, що містить 0,595 ЕВБ5 і 0,0495 рішгопіс Е-127 (Моіесціаг Ргорев, Іпс.), та інкубували протягом Тгод. при 372С в темряві. Потім клітини чотири рази по чотири промивали аналітичним буфером за допомогою СеїЇМм/азнег і залишали їх в 100мкл буфера. Розчини сполук, що тестуються, розкопували 99 за допомогою РГІРК (Рісоготеїйгіс Ітадіпу Ріаїе Кеадег) в кожну ямку, що тестується, для попередньої обробки
ГФ) протягом 2 хвилин. Протягом цього часу реєстрували інтенсивність флуоресценції (збудження при 488нНМ і т випущення при 5ЗОНМ). Потім в кожну ямку, що вже містить 150мкл буфера (що містить сполуку, що тестується, або розчинник) за допомогою РІГ ІРК додавали 5Омкл розчину агоніста глутамат/гліцину (кінцева концентрація 1мкМ//мкМ) і безперервно реєстрували флуоресценцію протягом 10 хвилин. Кінцеві значення флуоресценції бо використали для визначення значення ІС 5), порівнюючи агоніст-стимульований сигнал зразка, що містить тільки розчинник, із зразком, що містить клітини, інкубовані з кожною концентрацією сполуки, що тестується.
Визначення уявної константи дисоціації (Кі) сполук з МКЛА/ЯМК2В рецепторами людини (аналіз зв'язування):
Аналіз зв'язування міченого радіоактивного ліганду проводили при кімнатній температурі в 96-ямковому титраційному мікропланшеті в кінцевому об'ємі тТмл в 20мММ НЕРЕ5-буфера (рН7, 4), що містить 150мММ Масі. бо Приготовляли розчини сполук, що тестуються, в ДМСО і послідовно розбавляли ДМСО з одержанням 20мкл кожного з 10 розчинів, що розрізнюються за концентрацією в З рази. Вимірювали неспецифічне зв'язування (МВ), використовуючи нагрітий АМО-1 (кінцева концентрація 1ОмкМ), і загальне зв'язування (ТВ), використовуючи ДМСО (кінцева концентрація 290). До сполук, що тестуються, додавали розчин МАКТА/МК2В рецепторів (кінцева концентрація 40пМ) і мічений тритієм АМО-2 (кінцева концентрація 1НМ). Після інкубації протягом З годин при кімнатній температурі зразки фільтрували через фільтри РасКага ОБг/В (заздалегідь замочені в 0,0595 РЕЇ поліетиленінині Зідта Р-3143) і промивали холодним 20мМ буферним розчином Нерез (10 разів по Тмл). Після сушіння фільтрів у вакуумі додавали 4О0мкл РаскКага Місговсіпі-20 і визначали пов'язану радіоактивність на лічильнику Раскага ТорСоцпі. Методом нелінійних найменших квадратів визначали уявну 7/0 Константу дисоціації (Кі), максимальний процент інгібування (90і пах) і мінімальний процент інгібування (9061 діл) і
Ні віоре (пН), підставляючи дані зв'язаного СРМ у наведене нижче рівняння 41. . Рівняння хі : (5) (бідах - ЯЛюзніу
За'язання лігани й т5 бмпульсівнв ї о птентнньюн вет тнтяаню т тннннитнн-- МОВ (58) 0 - Чак) ср люш ЯАККЦАМЕН2УКО) У) де Кор є визначеною для рецептора методом гарячого насичення уявною константою дисоціації міченого радіоактивного ліганду і 5В є специфічно зв'язаним лігандом (імпульсів/хв.), визначеним як різниця між ТВ і МОВ.
АМО-1 с їй о с
Фо со
АМО-2 ю м.
Й Ї Я ро 5 - о МН й с х» Ну
Сполуки АМО-1 ії АМО-2 можуть бути синтезовані згідно з наступними загальними схемами реакцій. -І Схема 1 1 (95) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5
7 В2«Суалкіл ЦМАВН на Н З нічо арочні ри Кн вин нин 1 то (А) СН (А о-а
Не. ої і 2 7 не де ри 09 алкіл
МУ
(04 МН
Згідно зі схемою 1 розчин відповідно заміщеного бензонітрилу їв метанолі при кімнатній температурі СМ барботували хлороводнем. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску, розтирали одержаний залишок з о ефіром і фільтрували з одержанням бажаного імідату 2. Імідат 2 розчиняли в метанолі при температурі навколишнього середовища, обробляли аміном З при температурі навколишнього середовища і перемішували в атмосфері аргону. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску і очищали залишок методом препаративної
ВЕРХ або розтирання з ефіром з одержанням амідину 1а. с
Схема 2 Фо
СХЕМА 2 їй
ІС) м. «7. длкіл-маЗц. Ме алкіл шо
Ве Сови кімоно НСІ Ме Ме АМС тв
За 8 « ші с -І 15 Згідно зі схемою 2 при кімнатній температурі в атмосфері аргону амін За розчиняли в ефірі і обробляли єдиною порцією 1М розчину хлороводню в ефірі (Текв.). Одержаний осад енергійно перемішували протягом 10 1 хвилин. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску. Залишок суспендували в толуолі, охолоджували до с 02С в атмосфері аргону, краплями обробляли 2М триметилалюмінієм (1,05екв.) і перемішували протягом 45 хвилин при кімнатній температурі з одержанням проміжного продукту 6 (без виділення). Сполуку 6 додавали до (Се) розчину нітрилу 1 в толуолі. Реакційну суміш нагрівали в герметичній трубці до 802 протягом 18год. без
ГК перемішування, охолоджували до температури навколишнього середовища, наносили на колонку силікагелю і елюювали метанолом/дихлорметаном з одержанням амідину 4.
Одержання І 25ЦАМО-1
Ф) іме) 60 б5
!
Одержання ("ПП АМО-1 ? чи т ут Ф Кк
Х
Меп я Ра(РРАя) и ОС АМОЛ діоксан о Хабпмез маг, зв іодовевй с
МеОН/ТЕА 125, 25 о
Ха А МО-
Мічений тритієм АМО-1 одержували згідно з наступною процедурою. Суміш гідрохлоридної солі АМО-1 (5мг, с 0,012мММоль) в діоксані (0,2мл), що містить триетиламін (4мкл), обробляли гексаметилдитином (5мкл), Ге! каталітичною кількістю паладієвого каталізатора і нагрівали до 1002 протягом 45 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через скловатну пробку, промивали в метанолі і і. концентрували у вакуумі з одержанням 10,7мг коричневого масла. Масло розчиняли в метиленхлориді і ю пропускали Через невелику колонку силікагелю, елююючи ометиленхлоридом, а потім 595 метанолом/метиленхлоридом. Фракції, що містять триметилстанан (КГ 0,26 в 1095 метанолі/метиленхлориді) в об'єднували і концентрували у вакуумі з одержанням 4,5мг триметилстанану у вигляді чистого безбарвного масла. Потім дану речовину очищали методом ВЕРХ (СІ5 Есоповії, 10х250мММ, 20-ти хвилинний лінійний градієнт від 3096 Месм:7095 НьО (0,190 ФО) до 9095 Месм, Змл/хв., 254НМ, час утримування 15 хвилин) з « одержанням Змг триметилстанану. - то У пляшечку з Ма 125) (10мКі, Атегзпат) вміщували мішалку, йодну затравку (ап іодобеас), 5Омкл метанолу і с перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Додавали розчин триметилстанану (0,1мг) в 5Омкл :з» метанолу, що містить 5мкл трифтороцтової кислоти, і перемішували реакційну суміш протягом 5 хвилин. Реакцію загашували додаванням 5Омкл гідроксиду амонію і очищали методом ВЕРХ (СІЗ Мудас ргоївіп апа рерііде соїштп, 4,6х250тт, лінійним градієнтом від 3096 МесСмМ:709о НьО (0,196 ТФО) до 9095 Месм, Тмл/хв. протягом 20 -1 що хвилин, час утримування 11 хвилин). Фракції, що містять радіоактивний продукт, об'єднували і концентрували у вакуумі з одержанням 989мКі | 125ЦАМО-1 зі специфічною активністю, що дорівнює 898Кі/ммоль, виміряною за о УФ-поглинанням при 272нМ. оо Синтез міченого тритієм АМО-2
Мічений тритієм АМО-2 одержували згідно з наступною процедурою. Фенол АМО-2 (2мг, 0,008мМоль) ісе) розчиняли в диметилформаміді (О0,бмл) і карбонаті калію (1,2мг) протягом год. При кімнатній температурі
Із додавали специфічний високоактивний мічений тритієм метилиодид (5ОмКі, О0,000бмМоль, в їмл толуолу,
Атегісап Кадіоіарбеіед Спетісаіз) і перемішували протягом 2 годин. Для видалення нерозчиненого карбонату калію реакційну суміш фільтрували із застосуванням безшприцевого фільтруючого пристрою РТЕЕ (0,45мкМ), промивали абсолютним етанолом (2мл, РІагтсо) і упарювали об'єднані фільтрати досуха на роторному випарнику при кімнатній температурі, що також приводило до видалення міченого тритієм метилиодиду, який не (Ф) прореагував. Залишок очищали методом ВЕРХ на напівпрепаративній колонці Рпепотепх І па С8 (І па 5 тісто ка С8(2), 250х10,0мММ), елююючи протягом 20Охв. градієнтною системою від 20/80 ацетонітрил/вода з 0,190 трифтороцтової кислоти до 10095 ацетонітрилу з 0,196 трифтороцтової кислоти. Загальна радіоактивність бо продукту становила 8мКі. Подальше очищення проводили шляхом нанесення на колонку УМаїегв С-18 Зер-рак (У/агегз Зер-Рак Р О5 СІВ), елююючи водою, а потім абсолютним етанолом. Перед проведенням остаточного аналізу продукт розбавляли абсолютним етанолом (1Омл).
Для сполук за даним винаходом методами РІ ЕРК-аналізу і аналізу зв'язування визначені значення ІС во, які не перевищують 50МмкМ. Сприятливими є одержані методами РІГ ЕРкК-аналізу і аналізу зв'язування значення 65 ІСво, які не перевищують 5мкМ. Більш сприятливими є одержані методами РІГЕРК-аналізу і аналізу зв'язування значення ІСево, які не перевищують 1мкМ. Ще більш сприятливими є одержані методами РІ ЕРК-аналізу і аналізу зв'язування значення ІС со, які не перевищують 0,1мкМ. Тому показано, що сполуки і фармацевтичні композиції за даним винаходом володіють біологічною активністю як антагоністи ММОА МК2В. Відповідно, іншим аспектом даного винаходу є лікування болю, мігрені, депресії, тривоги, шизофренії, паркінсонізму або припадків - захворювань, що піддаються лікуванню за допомогою інгібування ММОА МК2В рецепторів - шляхом введення ефективної кількості сполук за даним винаходом.
Так, біль можна лікувати шляхом введення один або два рази на добу сполуки за даним винаходом в кількості О,1мг, мг, 5мг, 1Омг або 25мг на кг масу тіла.
Мігрень можна лікувати шляхом введення один або два рази на добу сполуки за даним винаходом в кількості 70 О,1мг, мг, 5мг, 1О0мг або 25мг на кг масу тіла.
Депресію можна лікувати шляхом введення один або два рази на добу сполуки за даним винаходом в кількості О,1мг, мг, 5мг, 1Омг або 25мг на кг масу тіла.
Тривогу можна лікувати шляхом введення один або два рази на добу сполуки за даним винаходом в кількості
О,1мг, мг, 5мг, 1О0мг або 25мг на кг масу тіла.
Шизофренію можна лікувати шляхом введення один або два рази на добу сполуки за даним винаходом в кількості О,1мг, мг, 5мг, 1Омг або 25мг на кг масу тіла.
Паркінсонізм можна лікувати шляхом введення один або два рази на добу сполуки за даним винаходом в кількості О,1мг, мг, 5мг, 1Омг або 25мг на кг масу тіла.
Інсульт можна лікувати шляхом введення один або два рази на добу сполуки за даним винаходом в кількості
О,1мг, мг, 5мг, 1О0мг або 25мг на кг масу тіла.
Скорочення, що використовуються, тут є такими, якщо не уточнено додатково:
ВНЗІ-ТГФ - комплекс борану-тетрагідрофурану; ВІМАР - 2,2'-бісідифенілфосфіно)-1,1-бінафтил; ВОС - трет-бутоксикарбоніл; ВОСЬО - трет-бутоксикарбонільний ангідрид; СВ - карбобензилокси; СВ2-СІ карбобензилхлорид; ДХМ - дихлорметан; ПІРЕА - діізопропілетиламін; ОМАР - 4-диметиламінопіридин; ДМФ - сч
М,М-диметилформамід; ДМФ-ОМА диметилформамід-диметилацеталь; ДМСО - диметилсульфоксид; ЕС -
З-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмідгідрохлорид; й - годин (год.); НОАЇ - 1-гідрокси-7-азабензотриазол; (8)
НОВІ - гідроксибензоксазол; ІРА - ізопропанол; тсРВА - мета-хлорпербензойна кислота; тіп - хвилин (хв.);
Месм - ацетонітрил; ЯМР - ядерний магнітний резонанс (ЯМР); г, КТ або п - кімнатна температура; нас. - насичений (нас.); ТЕА - триетиламін; ТФО - трифтороцтова кислота; ТГФ - тетрагідрофуран. с зо Наступні приклади наведені з метою більш повної ілюстрації даного винаходу і ніяк не повинні тлумачитись як обмеження об'єму даного винаходу. б»
ПРИКЛАДИ со
Сполуки за даним винаходом можуть бути одержані за допомогою наведених нижче методик.
Проміжні продукти: о
Проміжний продукт а: ї- 4-Метилбензиловий ефір 2,5-діоксопіролідин-1-ілового ефіру вугільної кислоти « - с й ро з Огаи -І 1 2) Дисукцинімідилкарбонат (5,03г, 19,65ммоль) в ЗОмл МесмМм і ЗОмл ДХМ обробляли 4-метилбензиловим 5р спиртом (2,4г, 19,бммоль), потім ОМАР (1,20г, 9,82ммоль). Одержану каламутну реакційну суміш освітлювали ік протягом 2хв., перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім вливали в 100мл води і
Ге розподіляли. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник. Одержану таким чином тверду речовину перемішували з приблизно 25мл ефіру, фільтрували, промивали невеликим об'ємом ефіру і сушили з одержанням 4-метилбензилового ефіру 2,5-діоксопіролідин-1-ілового ефіру вугільної дв Кислоти у вигляді білої твердої речовини. Посилання: |Спет. Рнагт. Виї., 38(1): 110-115(1990)).
Наступні сполуки були одержані способом, схожим з описаним вище для проміжного продукту Та:
Ф) Проміжний продукт 16: ка 4-Хлорбензиловий ефір 2,5-діоксопіролідин-1-ілового ефіру вугільної кислоти
Проміжний продукт 1с: во 4-Фторбензиловий ефір 2,5-діоксопіролідин-1-ілового ефіру вугільної кислоти
Проміжний продукт 14: 4-Етилбензиловий ефір 2,5-діоксопіролідин-1-ілового ефіру вугільної кислоти
Проміжний продукт Те: 4-ізопропілбензиловий ефір 2,5-діоксопіролідин-1-ілового ефіру вугільної кислоти 65 Використовуючи похідні вугільної кислоти, описані вище для проміжних продуктів Іа-Іе, і згідно з методикою, описаною на стадії 1 прикладу 13, одержували наступні проміжні продукти 2а-2е.
о 70 Проміжний продукт 2а: 4-Метилбензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат Проміжний продукт 26: 4-Хлорбензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат Проміжний продукт 2с: 4-Фторбензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат Проміжний продукт 2а: 4-Етилбензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат Проміжний продукт 2е: 4-Ізопропілбензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат
Приклад 1:
Бензил-4-((4-піридиніламіно)метил/)-1-піперидинкарбоксилат
Стадія 1:
Бензил-4-((4-піридиніламіно)карбоніл)|-1-піперидинкарбоксилат
І Х
Фд ! з і Шо а й
У ДМФ (Ббмл) об'єднували 1-|((бензилокси)карбоніл|-4-піперидинкарбонову кислоту (Р.Е. Маїїдгез ей а). с Темгапедгоп, 53: 10983 (1997)) (1,00г, 3,86О0ммоль), 4-амінопіридин (572мг, 6,08ммоль), ЕОС (801мг, 4,18ммоль)
Її НО А! (569мг, 4,18ммоль) і витримували в атмосфері азоту протягом 4год. Реакційну суміш розподіляли між Ф насиченим розчином Мансо» і етилацетатом. Шари розділяли і двічі екстрагували водний шар етилацетатом. со
Об'єднані органічні компоненти промивали водою і насиченим сольовим розчином, потім сушили над Ма»зО», фільтрували і концентрували при зниженому тиску, з одержанням 1,16г й бензил-4-((4-піридиніламіно)карбоніл|-1-піперидинкарбоксилату у вигляді жовтого масла, яке використали без ї- подальшого очищення.
Стадія 2:
Бензил-4-((4-піридиніламіно)метил/)-1-піперидинкарбоксилат « о - с шов - ІФ! 1
Амід (17,82г, 52,50ммоль), одержаний як описано вище на стадії 1, розчиняли в ТГФ (5Омл), обробляли о Вні-ТГФ (200ммоль, 200мл, 1М в ТГФ) протягом 10Охв. і витримували при кімнатній температурі протягом Згод.
Ге) 20 Реакційну суміш гасили повільним додаванням 2н НСІ та інтенсивно перемішували протягом 15год. Реакційну суміш підлуговували додаванням ІМ Маон і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні компоненти г» промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням білої піни, яку очищали методом хроматографії на силікагелі (евлююючи СН »СІг/СНЗОН/МН. ОН від 99/1/0,1 до 90/10/1) з одержанням 11,53г бензил-4-(4-піридиніламіно)метил/)|-1-піперидинкарбоксилату у вигляді 29 в'язкого блідо-жовтого масла.
ГФ) ТН ЯМРе (НС сіль 400МГу, сСОр3О00): 5 8,09 (ушир.с, 1Н, Руг-Н), 7,97 (ушир.с, 1Н, Руг-Н), 7,35-7,28 (м, з 5Н, Аг-Н), 6,88 (ушир.с, 2Н, Руг-Н), 5,11 (с, 2Н, СН»о-Аг), 4,18 (ушир.д, У-11,70Гц, 2Н, СНН), 3,25 (д, У-6,77Гц, 2Н, СНо-М), 2,86 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,90-1,77 (м, ЗН, СНН, СН), 1,29-1,16 (ад, У-12,36Гц, 4,16Гц, 2Н, СНН).
МС (Ма): 326,47. 60 Приклад 2:
Бензиловий ефір 4-((З-метилпіридин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти б5
. 10 о
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4-амінопіридин 4-аміно-3-метилпіридином ІМаїїпомузкі еї аї., У. Ргакї. Спет, 330: 154-158(1988)). "ЯН яЯМР (400МГц, СО5300): 5 7,74 (5, 9-5,85Гц, 1Н, Ру-Н), 7,66 (ушир.с, 1Н, Руг-Н), 7,36-7,29 (т, 5Н,
Аг-Н), 6,77 (ушир.с, 71Н, Руг-Н), 5,11 (с, 2Н, СНО-Аг), 4,19 (уширд, 9У-13,81ГЦ, ЗН), 3,31-3,20 (м, 2Н, 75 СНО-МАСНЗОН), 2,84 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,22 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,98-1,85 (м, 1Н, СН), 1,82 (уширд,
У-12,89Гц, 2Н, СНН), 1,22-1,14 (м, 2Н, СНН).
МС (Ма): 340,27.
Приклад 3:
Бензил-4-(2-піридиніл)іаміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат 20
Ос с 25 о (о) зо Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4-амінопіридин 2-амінопіридином. б»
ТН яЯМР (400МГгц, СО3О0): 5 10,00 (сшир.с, ТН, МН), 7,82-7,75 (м, 2Н, Руг-Н, Руг), 7,38-7,30 (м, 5Н, «9
Аг-Н), 6,76-6,70 (м, 2Н, РУГ-Н, Руг-Н), 5,12 (с, 2Н, СН»-Аг), 4,24 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,16 (ушир.с, 2Н, СНО-К), 2,84 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,01-1,80 (м, ЗН, СН, СНН.АН»О), 1,26-1,18 (м, 2Н, СНН). юю 35 МС (Ма): 326,28. -
Приклад 4:
Бензил-4-Л(З-піридиніл)іаміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат « 40 , ші
М
2» Н 45 з й М (95) со 20 Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4-амінопіридин
З-амінопіридином. їз ТН яЯМР (БООМГц, СО3О0): 5 8,01 (5, 9У-2,93ГЦ, 1Н, Руг-Н), 7,95 (дд, У-4,63Гц, 1,46Гц, 1Н, РУГ-Н), 7,37-7,30 (м, 5Н, Аг-Н), 7,08 (дд, У-8,30Гц, 4,59Гц, 1Н, Руг-Н), 6,86-6,84 (м, 1Н, Руг-Н), 5,13 (с, 2Н, СНо-Аг), 4,25 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,80 (ушир.т, У-5,86Гц, 1Н, МН), 3,04 (т, 9-6,33Гц, 2Н, СНо-М), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНО), 1,78 (ушир.с, ЗН, СН, СННЯН»О), 1,27-1,13 (м, 2Н, СНН).
ГФ) Ме(м1): 326,31. юю Приклад 5:
Бензил-4- «(4-метил-2-піридиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат 60 б5 ї
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4-амінопіридин 2-аміно-4-метилпіридином (РішКа Со.).
МС (М): 340,40.
Приклад 6:
Бензил-4- «(4-етил-2-піридиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат
Ч о
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4-амінопіридин зо 2-аміно-д4-етилпіридином (Маубгідде Спептісаї!в).
МС (Ма): 354,41. (22)
Приклад 7: со
Бензил-4-І((3-ізоксазоліламіно)метил/)-1-піперидинкарбоксилат о ів)
АХ і -
СЯ (1 в - с | вх . » М -о
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4-амінопіридин ш- З-аміноізоксазолом (Зідта-Аїагісп Со.). с Ме(мМн1): 316,29.
Приклад 8: о Бензил-4-((1,3,4-тіадіазол-2-іламіно)метил|-1-піперидинкарбоксилат о 50 о е Д н о М М юю Що 60
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4-амінопіридин 2-аміно-1,3,4-тіадіазолом.
МС (М1): 333,35. 65 Приклад 9:
Бензил-4-ЛЩЛ(5-метил-2-піридиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат й | | в
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 1, але замінюючи 4-амінопіридин 72 2-аміно-Б-метилпіридином.
МС (М): 340,40.
Приклад 10:
Бензил-4-Щ(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат і, сч ве о о о сч
Фо
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано на стадії 1 прикладу 1, але замінюючи 4-амінопіридин со 2-аміноїмідазолгемісульфатом і одержуючи продукт, що зв'язується з ЕЮС. Даний продукт нагрівали із зворотним холодильником в ДМФ-ЮОМА протягом ЗОхв., розбавляли етилацетатом, промивали насиченим юю розчином МансСоО»з, сушили над Ма»5О), фільтрували і потім концентрували при зниженому тиску. Одержане м червоне масло очищали методом хроматографії на силікагелі. Проводили взаємодію 5Омг (ммоль) очищеного продукту з бораном, як описано на стадії 2 прикладу 1, з одержанням 2бмг бензил-4-4(1-метил-1Н-імідазол-2-іл)ламіно|метил)-1-піперидинкарбоксилату. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОС): 5 7,36-7,27 (ш 5Н, Аг-Н), 6,65 (д, У-1,55Гц, 1Н, імідазол-Н), 6,49 (д, У-1,56Гу, « 1Н, імідазол-Н), 5,12 (с, 2Н, СН»о-Аг), 4,19 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,58 (ушир.с, 1Н, МН), 3,34 (с, ЗН, СНз, 3,23 (м, 2 с 2Н, СНо-М), 2,79 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,85-1,70 (м, ЗН, СНН, СН), 1,23-1,13 (м, 2Н, СНН).
МС (Ма): 329,27. :з» Приклад 11:
Бензиловий ефір 4-(хінолін-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти -І 1 о 50 де го Ї,
Ф) іме)
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 71, замінюючи 4-амінопіридин 60 4-амінохіноліном.
МС (Ма): 376,39.
Приклад 12:
Бензил-4-Щ(1-оксидо-4-піридиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат
Стадія 1: 65 Бензил-4-ЛЩ(1-оксидо-4-піридиніл)аміно|карбоніл)-1-піперидинкарбоксилат о ІФ
Бензил-4-((4-піридиніламіно)карбоніл)|-1-піперидинкарбоксилат (приклад 1, стадія 1) (615мг, 1,81ммоль) 7/5 розчиняли в СН Сі», обробляли тесРВА (3,12г, 18,10ммоль) і витримували протягом 18год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали насиченим розчином Мансо»з. Органічні компоненти розділяли, сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержане масло очищали методом хроматографії на силікагелі З одержанням бензил-4-4(1-оксидо-4-піридиніл)аміно|карбоніл)-1-піперидинкарбоксилату у вигляді прозорого масла.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 5 10,72 (р, ТН, МН), 8,03 (д, 9У-7,50Гц, 2Н, Риг-Н), 7,80 (д, 9У-7,50Гц, 2Н,
Риг-Н), 7,38-7,28 (м, 5Н, Аг-Н), 5,12 (с, 2Н, СН»о-Аг), 4,18 (ушир.д, У-13,25Гц, 2Н, СНН), 2,81 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,57-2,45 (м, 1Н, СН), 1,86-1,68(м, 4Н, СНН, СНН).
МС (Ма): 356,28.
Стадія 2: Ге
Б ензил-4-Щ(1-оксидо-4-піридиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат о
Х ся зо ОМ н Ф
М я о
І І) і - й її
Бензил-4-ЛЩ(1-оксидо-4-піридиніл)аміно|карбоніл)-1-піперидинкарбоксилат (6б2мг, 0,17ммоль) відновлювали « бораном, як описано на стадії 2 прикладу 1, Кк! одержанням 7 ! : : : : бензил-4--:(1-оксидо-4-піридиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилату у вигляді прозорого масла. с "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,99 (5, У-7,31Гц, 2Н, Риг-Н), 7,88 (ушир.с, 1Н, МН), 7,38-7,30 (м, 5Н, АГ-Н), :з» 6,66 (ушир.с, 2Н, Риг-Н), 5,12 (с, 2Н, СН»-Аг), 4,22 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,09 (ушир.с, 2Н, СНо-М), 2,77 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,87-1,71 (м, ЗН, СНН, СН), 1,26-1,11 (м, 2Н, СНН).
МС (М): 342,33. -І Приклад 13:
Бензил-4-(УН-пурин-6-іламіно)метил/)-1-піперидинкарбоксилат о Стадія 1: с Бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат о 50 їз ФІ ді ря я о о іме) 4-Амінометилпіперидин (40г, З5Оммоль) і бензальдегід (37,3мл, Збдммоль) в толуолі (б0Омл) нагрівали із бо зворотним холодильником в умовах Діна-Старка протягом 2год. Одержану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 500мл дихлорметану. Одержаний розчин охолоджували до 52С і обробляли
М-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімідом (91,7г, Збдммоль).
Через 1Охв. видаляли охолоджуючу баню і перемішували одержану реакційну суміш протягом год.
Розчинники випаровували і перемішували залишок з 400мл ТГФ і 40О0мл 2М НОЇ протягом год. Для видалення 65 органічних компонентів суміш концентрували і екстрагували ефіром (3х30Омл). Водну фазу доводили до рН-14 додаванням 5095 Маон і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату у вигляді масла. "ЯН яЯМР (500МГЦц, СОСІв): 5 74-72 (шо 5Н); 5,12 (с, 2Н); 4,20 (ушир.с, 2Н); 2,77 (ушир.с, 2Н); 2,58 (д, у6,6ГЦ, 2Н) 1,9-1,7 (м, 2Н); 1,0-1,5 (м, 5Н).
Стадія 2:
Бензил-4-(УН-пурин-6-іламіно)метил/)-1-піперидинкарбоксилат
Й
Бензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (1,20г, 4,8Зммоль) і б-хлорпурин (448мг, 2,49ммоль) об'єднували в ДМФ (5мл), обробляли єдиною порцією ТЕА і витримували в атмосфері азоту при 1002 протягом 18год. Одержану реакційну суміш розбавляли насиченим розчином Мансо 3 і тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні компоненти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»ЗО»у, фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням коричневого масла, яке очищали методом хроматографії на силікагелі (20г, силікагель 32-6бмкМ, елююючи СНЬСІ»/СНЗзОнН/МНАОН від 99/1/0,1 до 90/10/1) з одержанням сч в бензил-4-(9Н-пурин-6-іламіно)метил)|-1-піперидинкарбоксилату у вигляді коричневого масла.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,42 (р, 1Н, пурин-Н), 7,97 (с, 1Н, пурин-Н), 7,36-7,29 (м, 5Н, Аг-Н), 6,21 (о) (ушир.с, 1Н), 5,13 (с, 2Н, СН»-Аг), 4,22 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,43 (ушир.с, 2Н, СНО-М), 2,80 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,95-1,79 (м, ЗН, СНН, СН), 1,34-1,21 (м,2Н, СНН).
Ме(мн1): 367,31. с зо Приклад 14: 4-Метилбензил-4-(4-піримідиніламіно)метилі|-1-піперидинкарбоксилат Ме)
Стадія 1: со 4-Метил бензиловий ефір 4-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти о Іс) й (1. ) вай: - с ;» . З -І 4-Метилбензиловий ефір 4-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти одержували, як описано на стадії 2 прикладу 13, але замінюючи б-хлорпурин 4-хлор-2-метилтіопіримідином і о замінюючи бензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат оо 4-метилбензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксилатом.
МС (Мт): 387. со Стадія 2:
Із 4-Метилбензил-4-(4-піримідиніламіно)метилі|-1-піперидинкарбоксилат
Ф) йо Й и 60 М І, 4-Метилбензиловий ефір 4-(2-метилсульфанілпіримідин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти (550мг, 1,42ммоль) розчиняли в ЕЮН (15мл) і обробляли нікелем Ренея (834мг, 14,20ммоль) при кімнатній бо температурі протягом Згод., фільтрували, концентрували і очищали методом хроматографії на силікагелі з одержанням сполуки прикладу 14 у вигляді жовтого масла.
"ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,53 (р, 1Н, Руг-Н), 8,13 (ушир.д, 9У-4,48Гц, 1Н, Руг-Н), 7,24 (д, уУ-7,86Гц, 2Н,
АГ-Н), 7,16 (д, У-7,68Гц, 2Н, Аг-Н), 6,31 (дд, У-6,00Гц, 1,20Гц, 1Н, Руг-Н), 5,57 (с, 1Н, МН), 5,08 (с, 2Н, СН»о-Аг), 4,20 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,23 (ушир.с, 2Н, СНО-М), 2,75 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,34 (с, ЗН, СНУ), 1,82-1,65 (м, ЗН,
СНН, СН), 1,23-1,09 (м, 2Н, СНН).
МС (Ма): 341,35.
Приклад 15:
Бензил-4-((4-піримідиніламіно)метил|)|-1-піперидинкарбоксилат в 1. І
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 14, але замінюючи 4-метилбензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксил ат бензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксилатом.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,53 (р, 7ТН, РУ-Н), 8,13 (уширд, уУ-4,85Гц, 7ТН, Руг-Н), 7,38-7,28 (м, 5Н,
АГ-Н), 6,32 (д, У-6,03Гц, 1Н, Руг-Н), 5,51 (ушир.с, 1Н, МН), 5,12 (с, 2Н, СН»-Аг), 4,21 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,24 (ушир.с, 2Н, СН»о-М), 2,77 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,85-1,70 (м, ЗН, СНН, СН), 1,27-1,10 (м, 2Н, СНН).
Ме(ма): 327,29. сч 29 Приклад 16: Ге)
Бензил-4-((2-піримідиніламіно)метил|)|-1-піперидинкарбоксилат о с » о й п їй
Н -
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні матеріали використали бензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (6,50г, 26,19ммоль) і 2-хлорпіримідин « (990мг, 8,64ммоль) без розчинника, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. З то "ІН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,26 (5, 9-4,85Гц, 1Н, Ру-Н), 7,36-7,29 (м, 5Н, Аг-Н), 6,52 (Т, 9-4,85Гц, 1Н, с Руг-Н), 5,12 (с, 2Н, СН»о-Аг), 4,21 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,30 (т, 9-6,26Гц, 2Н, СНоО-М), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), :з» 1,76-1,62 (м, ЗН, СНН, СН), 1,28-1,12 (м.2Н, СНН).
МС (Ма): 327,33. 415 Приклад 17: -1 4-Метилбензил-4-(2-піримідиніламіно)метилі|-1-піперидинкарбоксилат 1 (95) о Та г ц
ГФ) Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні юю матеріали використали 4-метилбензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (ЗООмг, 1,14ммоль) Фг 2-хлорпіримідин (131мг, 1,14ммоль), з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. во ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,26 (5, 9-4,76,2Н, Руг-Н), 7,26 (д, 9-8,96Гц, 2Н, Аг-Н), 7,17 (д, У-8,96ГЦ, 2Н, Аг-Н), 6,31 (дд, 9У-4,85Гц, 1Н, Руг-Н), 5,28 (с, 1Н, МН), 5,08 (с, 2Н, СН»-Аг), 4,19 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,32 (д, 5-6,36Гц, 2Н, СНо-М), 2,76 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,35 (с, ЗН, СНУ), 1,82-1,60 (м, ЗН, СНН, СН), 1,25-1,13 (м, 2Н,
СсНН).
Ме(мн1): 341,37. б Приклад 18:
Бензил-4-ЩЛ(5-метил-2-піримідиніл)іаміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат ку
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі ІЗ, за винятком того, що як вихідні матеріали використали бензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (298мг, 1,20ммоль) і 2-хлор-5-метилпіримідин (приклад 144, стадія 1) (51мг, О04Оммоль) без розчинника, з одержанням вказаної в 72 заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. "ІН ЯМе (400МГЦц, СОСІв): 5 8,10 (р, 2Н, РУ-Н), 7,36-7,28 (м, 5Н, Аг-Н), 5,47 (ушир.т, У-4,98Гц, 1Н, МН), 5,12 (с, 2Н, СН»-Аг), 4,19 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,32 (д, У-6,22Гц, 2Н, СНо-М), 2,76 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,10 (с, ЗН,
СНУ), 1,82-1,63 (м, ЗН, СНН, СН), 1,25-1,12 (м, 2Н, СНН).
Ме(м1): 341,40.
Приклад 19: 4-Метилбензил-4-(|2-(метилсульфаніл)-4-піримідиніл|Іаміно)метил)-1-піперидинкарбоксилат с о
М, й
Щ Ми Ф у їй
ІС)
Зо Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні в. матеріали використали 4-метилбензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (бООмг, 2,29ммоль) (Фг4Ї 4-хлор-2-метилтіопіримідин (З8бмг, 2,4О0ммоль), з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. «
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,99 (рв, 1Н, Руг-Н), 7,25 (д, У-8,69Гц, 2Н, Аг-Н), 7,17 (д, У-8,95Гц, 2Н, З 10 Аг-Н), 6,00 (д, 9У-5,94ГцЦ, 1Н, Руг-Н), 5,08 (с, 2Н, СНО-Аг), 4,97 (рев, 1Н, МН), 4,21 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,24 с (ушир.с, 2Н, СНо-М), 2,75 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,48 (с, ЗН, СН»), 2,35 (с, ЗН, СНУ), 1,82-1,65 (м, ЗН, СНН, СН), з» 1,27-1,12 (м, 2Н, СНН).
Ме(м1): 387,34.
Приклад 20: - 45 Бензил-4-Л(6б-хлор-4-піримідиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат сл . о М о 50 й у! (Ф) Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні
ГІ матеріали використали 4,6б-дихлорпіримідин (1,26бг, 8,445ммоль) замість б-хлорпурину і додавали ТЕА (2,8Омл, 20,1З3ммоль) в ТОмл ДМФ. В результаті одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла. во "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,32 (р, 1Н, Руг-Н), 7,37-7,28 (м, 5Н, Аг-Н), 6,35 (с, 1Н, Руг-Н), 5,72 (с, 1Н,
МН), 5,13 (с, 2Н, СН»-Аг), 4,22 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,23 (ушир.с, 2Н, СНО-М), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,85-1,66 (м, ЗН, СНН, СН), 1,27-1,10 (м, 2Н, СНН).
МС (М): 361,32.
Приклад 21: 65 Бензил-4-1(2-аміно-9Н-пурин-6-іл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат
І в
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні 75 матеріали використали бензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (ЗО0Омг, 1,21ммоль) і 4-аміно-б6-хлорпурин (бвмг, 0,4Оммоль). В результаті одержували вказану в заголовку сполуку у вигляді жовтого масла.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОС»): 5 7,60 (р, 1Н, пурин-Н), 7,38-7,28 (м, 5Н, Аг-Н), 6,01 (мов, 1Н, МН), 5,12 (с, 2Н,
СН.-Аг), 4,86 (мб5, 2Н, МН»), 4,19 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,48 (ушир.с, 2Н, СНо-М), 2,77 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,88-1,70 (м, ЗН, СНН, СН), 1,30-1,13 (т,2Н, СНН).
Ме(м1): 382,31.
Приклад 22:
Бензил-4-Л(б-хлор-3-піридазиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат с о
Фо со
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 13, за винятком того, що як вихідні матеріали використали бензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксилат (1,08г, 4,34ммоль) і 3,б-дихлорпіридіазин їх» (6Збмг, 4,34ммоль), з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла.
ІН ЯМР (400МГуц, СОСІв): 5 7,38-7,28 (ш, БН, РУг-Н, Аг-Н), 7,15 (д, У-9,24Гц, 1Н, Руг-Н), 5,12 (с, 2Н, СН»2-Аг), 4,89 (ушир.с, 1Н, МН), 4,22 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,32 (ушир.с, 2Н, СН»-Н), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,96-1,82 (м, « 1Н, СН), 1,77 (ушир.д, У-12,34Гц, 2Н, СНН), 1,27-1,12 (м, 2Н, СНН).
Ме(мМн1): 361,27. в с Приклад 23: т о -І т Н (95) я о 50 я о) їм
Бензил-4-((З-піридазиніламіно)метил|-1-піперидинкарбоксилат о Бензил-4-Л(б-хлор-3-піридазиніл)іаміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат (приклад 22) (40Омг, 1,11ммоль) розчиняли в абсолютному етанолі. Потім додавали нікель Ренея (б5мг, 1,11ммоль) і перемішували одержану іме) реакційну суміш в атмосфері водню (Татм.) протягом 18год. Каталізатор фільтрували і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Одержане прозоре масло очищали методом хроматографії на силікагелі з одержанням 60 вказаної в заголовку сполуки у вигляді прозорого масла.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,54 (5д, 9-4,48Гц, 1,28Гц, 1Н, Ру-Н), 7,38-7,29 (м, 5Н, Аг-Н), 7,14 (дд, 35-9,05Гц, 4,48ГцЦ, 1Н, Руг-Н), 6,61 (дд, 9-8,96Гц, 1,28ГцЦ, 1Н, Руг-Н), 5,12 (с, 2Н, СН»о-Аг), 4,83 (ушир.с, 1Н, МН), 4,22 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,33 (ушир.с, 2Н, СНо-М), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,96-1,71 (м, ЗН, СНН, СН), 1,27-1,12 (м, 2Н, СНН). бо МС (Ма): 327,25.
Приклад 24:
Бензил-4-Л(б-гідрокси-3-піридазиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат с 1.
М за
М Он
Бензил-4-Л(б-хлор-3-піридазиніл)іаміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат (приклад 22) (37мг, 0,1Оммоль) /5 Возчиняли В оцтовій кислоті (мл) з ацетатом натрію (82мг, 1,0О0ммоль) і нагрівали до 1002 протягом 18год.
Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску і розподіляли залишок між насиченим розчином Мансо уз і етилацетатом. Органічні компоненти сушили над Ма»5зО), фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді прозорого масла.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв8): 5 10,78 (сшир.с, ІН, ОН), 7,38-7,29 (м, 5Н, Аг-Н), 6,83 (д, У-10,01Гц, 1Н,
Руї-Н), 6,78 (д, 9У-9,77ГЦ, 1Н, Руг-Н), 5,12 (с, 2Н, СН»о-Аг), 4,20 (ушир.с, ЗН, СНН, МН), 3,11 (ушир.с, 2Н, СНЬ-М), 2,18 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,87-1,65 (м, ЗН, СНН, СН), 1,23-1,13 (м, 2Н, СНН).
МС (М): 343,34.
Приклад 25: .Бензиловий ефір 4-(піразин-2-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти Ге (8) » о Н й
ГК (о) со
М ів) м.
Бензил-4-форміл-1-піперидинкарбоксилат |Р.Е. Маїїдгез, Тейапедгоп, 53(32): 10983-10992 (1997)| (10Омг,
О,4Оммоль) і амінопіразин (4бмг, О0,48ммоль) розчиняли в толуолі в атмосфері азоту і нагрівали із зворотним холодильником в умовах Діна-Старка протягом 18год. Леткі компоненти видаляли у вакуумі, залишок розчиняли « дю в етанолі і обробляли невеликими порціями твердого Мавн у (7бмг, 2,00ммоль). Реакційну суміш витримували - при 2022 протягом 1год., а потім гасили додаванням 2н НСІ. Реакційну суміш підлуговували додаванням 1М с Маон і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні компоненти сушили над Ма»зО»), фільтрували і :з» концентрували у вакуумі. Одержаний залишок очищали методом ВЕРХ із оберненою фазою з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла.
ТН ЯМР (400МГц, СОзО0): 5 8,08 (5, 9-1,01Ггц, 1Н, Руг-Н), 7,95 (дд, У-3,29Гц, 1,37Гц, 1Н, Руг-Н), 7,71 -і (д, 9-3,29ГЦ, 1Н, Руг-Н), 7,35-7,28 (м, 5Н, Аг-Н), 5,10 (с, 2Н, СНо-Аг), 4,18-4,14 (м, 2Н, СНН), 3,27 (д, уУ-2,14Гц, 2Н, СНо-М), 2,83 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,88-1,65 (м, ЗН, СНН, СН), 1,23-1,09 (м, 2Н, СНН). і-й МС (Ма): 327,28. г) Приклад 26: со 50 Бензил-4-(1,3-тіазол-2-іламіно)метил/|-1-піперидинкарбоксилат о) гл. ' очи
Ф) іме) 60
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 25, за винятком того, що як вихідні матеріали використали бензил-4-форміл-1-піперидинкарбоксилат (ЗООмг, 1,21ммоль) і 2-аміно-1,3-тіазол (13Змг, 1,3З3ммоль) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла. "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,38-7,28 (ш 5Н, Аг-Н), 7,07 (д, У-3,66Гу, 1Н, тіазол-Н), 6,45 (д, 9У-3,66Гу, 65 1Н, тіазол-Н), 6,39 (ушир.с, 1Н, МН), 5,12 (с, 2Н, СН»о-Аг), 4,20 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,15 (д, У-6,58Гц, 2Н, СНО-Н),
2,77 «(ушир.с, 2Н, СНН), 1,89-1,71 (м, ЗН, СНН, СН), 1,26-1,10 (м, 2Н, СНН).
МС (Ма): 332,34.
Приклад 27: 4-Метилбензил-4-Щ(З-метил-2-піридиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат й ро о
Стадія 1:
Бензил-4-Л(3-метил-2-піридиніл)аміно|карбоніл)-1-піперидинкарбоксилат
У діа 5-4 с ; й
Бензил-4-Л(3З-метил-2-піридиніл)аміно|карбоніл)-1-піперидинкарбоксилат одержували, як описано в прикладі с 1, за винятком того, що як вихідні матеріали використали 1-((бензилокси)карбоніл|-4-піперидинкарбонову Ге! кислоту (5,00г, 18,99ммоль), 2-аміно-3-метилпіридин (2,16бг, 19,94ммоль), ЕОС (4,37г, 22,79ммоль), НОАЇ (2,71г, 19,94ммоль) і ДМФ (Змл). Бензил-4-Щ(З-метил-2-піридиніл)аміно|карбоніл)-1-піперидинкарбоксилат ме) виділяли у вигляді не зовсім білої твердої речовини і використали без подальшого очищення. ю
Стадія 2:
Зо (3-Метилпіридин-2-іл)амід піперидин-4-карбонової кислоти ї- ї ші с з -І
Бензил-4-Л(3-метил-2-піридиніл)аміно|карбоніл)-1-піперидинкарбоксилат (5,45г, 15,42ммоль), описаний вище на стадії 1, суспендували в абсолютному етанолі (250мл) і обробляли 1095 паладієм на вугіллі (1,50г) та (95) інтенсивно перемішували протягом 18год. в атмосфері водню (Татм.). Каталізатор відфільтровувати і со 50 концентрували фільтрат при зниженому тиску з одержанням (З-метилпіридин-2-іл)іаміду піперидин-4-карбонової кислоти у вигляді жовтого масла. до) Стадія 3: 4-Метил бензиловий ефір 4-(З-метилпіридин-2-ілкарбамоїл)піперидин-1-карбонової кислоти о а ю 0-4 їй о Мн б5 (3-Метилпіридин-2-іл)амід піперидин-4-карбонової кислоти (100мг, 0,4бммоль), описаний вище на стадії 2, і
І-(4-(«метилбензилокси)карбонілокси|сукцинімід (127мг, 0,48ммоль) об'єднували в ДМФ при кімнатній температурі та інтенсивно перемішували протягом 15хв. Потім одержану реакційну суміш очищали методом препаративної ВЕРХ із оберненою фазою з одержанням 4-метилбензилового ефіру 4-(3-метилпіридин-2-ілкарбамоїл)піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді прозорого масла.
Стадія 4: 4-Метилбензиловий ефір 4-((З-метилпіридин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти 4-Метил бензиловий ефір 4-(3-метилпіридин-2-ілкарбамоїл)-піперидин-1-карбонової кислоти (б5мгГ,
О,18ммоль), описаний вище на стадії З, обробляли 1М ВНЗ-ТГФ (1,8О0ммоль, 1,80мл, 1М в ТГФ) протягом 10Ххв. і витримували при кімнатній температурі протягом 4год. Реакційну суміш гасили повільним додаванням 2н НОСІ та інтенсивно перемішували протягом ЗОхв. Реакційну суміш підлуговували додаванням насиченого розчину
Мансо» і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні компоненти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»ЗО), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням білої піни, яку очищали сч ов Методом хроматографії на силікагелі (влююючи СНоСІг/СНЗОН/МН.ОН від 99/10/1 до 95/5/0,5) з одержанням сполуки прикладу 27 у вигляді жовтого масла. і)
ТН яЯМР (400МГгц, СО3О0): 5 8,00 (5, 9-2,47Гц, 1Н, Ру-Н), 7,26-7,15 (м, 6Н, Ру-Н, А!-Н), 6,88 (дд,
У-7,03Гц, 5,12Гц, 1Н, Руг-Н), 5,08 (с, 2Н, СН»о-Аг), 4,18 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,39 (ушир.с, 2Н, СНО-М), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,35 (с, ЗН, СН»), 2,07 (с, ЗН, СН»), 1,90-1,60 (м, ЗН, СНН, СН), 1,30-1,10 (м, 4,16Гц, 2Н, СНН). с
Ме(мМн1): 354,41. Ф
Приклад 28: 4-Фторбензил-4-(3-метил-2-піридиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат со а ів)
Л і - й С в «
Е ші с ;»
Сполуку піперидину (бООмг, 2,74ммоль), описану на стадії 2 прикладу 27, обробляли відповідно до стадій З і 4 приклади 27, за винятком того, що на стадії З замість М-(4-(метилбензилокси)карбонілокси|сукциніміду - використали ІМ-(4-(фторбензилокси)карбонілокси|сукцинімід (805мг, З,01мМмоль) з одержанням с 4-фторбензил-4-ЛЩ(3З-метил-2-піридиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилату у вигляді прозорого масла.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,99 (5, 9-4,29Гц, 1Н, Руг-Н), 7,34-7,31 (м, 2Н, Аг-Н), 7,20-7,18 (м, 1Н,
Мн Руг-Н), 7,05-7,00 (м, 1Н, Руг-Н), 6,50 (дд, 9У-7,13Гц, 5,12Гц, 2Н, Аг-Н), 5,08 (с, 2Н, СНО-Аг), 4,22 (ушир.с, ЗН, се 50 СНН, МН), 3,38 (ушир.с, 2Н, СНо-М), 2,77 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,06 (с, ЗН, СН»з), 1,84-1,77 (м, ЗН, СНН, СН), че 1,26-1,12 (м, 2Н СНН).
Ме(мМн1): 358,35.
Приклад 29: ря 4-Хлорбензил-4-Ї1(З-метил-2-піридиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилат
Ф) їй М бо Сполуку піперидину (бООмг, 2,74ммоль), описану на стадії 2 прикладу 27, обробляли відповідно до стадій З і 4 приклади 27, за винятком того, що на стадії З замість М-(4-«(«метилбензилокси)карбонілокси|сукциніміду використали І-(4-(хлорбензилокси)карбонілокси|сукцинімід (855мг, З,01мМмоль) з одержанням 4-хлорбензил-4-Щ1(З-метил-2-піридиніл)аміно|метил)-1-піперидинкарбоксилату у вигляді прозорого масла. "ЯН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,99 (8д, 9-4,90Гц, 1,23Гц, 1Н, Руг-Н), 7,32-7,27 (м, 4Н, Аг-Н), 7,20-7,18 (м, 1Н, РУуг-Н), 6,50 (дд, У-7,18Гц, 5,08Гц, 1Н, Руг-Н), 5,08 (с, 2Н, СНОо-Аг), 4,20 (ушир.с, ЗН, СНН, МН), 3,38 (ушир.с, 2Н, СН»о-М), 2,78 (ушир.с, 2Н, СНН), 2,06 (с, ЗН, СН»), 1,90-1,72 (м, ЗН, СНН, СН), 1,26-1,12 (м, 2Н СНН).
Ме(м): 374,31.
Приклад 30: 70 З-Фторбензил-4-(4-піридиніламіно)метил|/|-1-піперидинкарбоксилат
Стадія 1:
М-(4-піперидинілметил)-4-піридинамін
Гі шин
Бензил-4-((4-піридиніламіно)метил)|-1-піперидинкарбоксилат (приклад 1) (7г, 21ммоль) розчиняли в абсолютному етанолі (15Омл) з 1095 паладієм на вугіллі (/бОмг) і перемішували в атмосфері водню (Татм.) протягом 2год. Каталізатор відфільтровувати і концентрували фільтрат при зниженому тиску з одержанням
М-(4-піперидинілметил)-4-піридинаміну у вигляді прозорого масла, яке використали без подальшого очищення. Ге
Стадія 2: о
З-Фторбензил-4-(4-піридиніламіно)метил|/|-1-піперидинкарбоксилат
Її І с
Фо со
ІС) с М ї-
З-Фторбензиловий спирт (ЗОмг, 0,24ммоль) обробляли трифосгеном (24мг, 0,08ммоль) (4
М-(4-піперидинілметил)-4-піридинаміном (5Омг, О0,2бммоль) і витримували при 4092 протягом 45хв. Одержану « реакційну суміш розподіляли між 0,5М Маон і етилацетатом. Органічні компоненти розділяли, сушили над шщ с Ма»зО5, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержане масло очищали методом препаративної . ВЕРХ з одержанням ТФО-солі сполуки прикладу ЗО у вигляді жовтого масла. "» Ме (Ме): 344,36.
Сполуки наступних прикладів 32-36 одержували, як описано вище для сполуки прикладу 30, але замінюючи З-фторбензиловий спирт відповідним спиртом. -і Приклад 31: сл 2-Метилбензил-4-(4-піридиніламіно)метил|-1-піперидинкарбоксилат (95) о 50 о 7 Ф, дО о п 7 МС (М): 340,38.
Приклад 32: во З3-Метилбензил-4-(4-піридиніламіно)метилі|-1-піперидинкарбоксилат б5
СО
МС (М): 340,39.
Приклад 33: 4-Метилбензил-4-(4-піридиніламіно)метил|-1-піперидинкарбоксилат ой ві (КІ в
ІФ! с о
МС (М): 340,29.
Приклад 34: 2-Метоксибензил-4-((4-піридиніламіно)метилі|-1-піперидинкарбоксилат сч
Фо со . ів) яке о - 4 с, й « ші - Ме(мМн1): 356,37. и? Приклад 35:
З3-Метоксибензил-4-((4-піридиніламіно)метил/)-1-піперидинкарбоксилат -І 1
Ф й о 50
Ко) М р й о МС (М): 356,37.
Приклад 36: іме) 4-Метоксибензил-4-((4-піридиніламіно)метилі|-1-піперидинкарбоксилат 60 б5 г
МС (Мі): 356,36.
Приклад 37: 4-Фторбензил-4-((2-піримідиніламіно)метил|)|-1-піперидинкарбоксилат й ой С в
А с о
Бензил-4-((2-піримідиніламіно)метилі|-1-піперидинкарбоксилат (приклад 16) гідрували, як описано на стадії 1 прикладу 30. Обробляли М-І4-(фторбензилокси)карбонілокси|сукцинімідом, як описано на стадії З прикладу 27, з одержанням 4-фторбензил-4-|((2-піримідиніламіно)метил)|-1-піперидинкарбоксилату.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,26 (5, 4-4,89ГЦ, 2Н, Руг-Н), 7,35-7,27 (м, 2Н, Аг-Н), 7,05-7,01 (м, 2Н, с
АгГ-Н), 6,53 (т, 9У-4,76ГЦц, 1Н, Руг-Н), 5,45 (ушир.т, У-5,73ГЦ, 1Н, МН), 5,08 (с, 2Н, СНО-Аг), 4,20 (уширд, Ф
У-27,6ГцЦ, 2Н, СНН), 3,32 (т, 9У-6,22Гц, 2Н, СНо-М), 2,77 (ушир.с, 2Н, СНН), 1,83-1,75 (м, ЗН, СНН, СН), со 1,26-1,15(м, 2Н (СНН).
МС (М): 345,35. ІС)
Приклад З8:
Зо 4-Хлорбензил-4-((2-піримідиніламіно)метил)|-1-піперидинкарбоксилат -
Х « с р - Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 37, але замінюючи с Н-І4-(фторбензилокси)карбонілокси|сукцинімід М-(4-(хлорбензилокси) карбонілокси|сукцинімідом. "НН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,25 (5, 9-4,75ГЦ, 2Н, Ру-Н), 7,33-7,27 (м, 4Н, Аг-Н), 6,51 (т, 9-4,84ГЦц, 1Н,
Мн Руг-Н), 5,77 (ушир.с, 1Н, МН), 5,08 (с, 2Н, СН»о-Аг), 4,18 (ушир.с, 2Н, СНН), 3,32 (ушир.т, У-6,12Гц, 2Н, СНО-М), се 50 2,77 «(ушир.с, 2Н, СНН), 1,84-1,75 (м, ЗН, СНН, СН), 1,26-1,12 (м, 2Н СНН). че МС (М): 361,32.
Приклад 39:
Бензиловий ефір (цис)-3-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти
Стадія 1: 25 1-Бензил-4-гідроксиметилпіпешдин-3-ол окт
Ф) іме) в он
Боргідрид натрію (40г) додавали порціями до розчину, що перемішується,
Н-бензил-3-оксопіперидин-4-карбоксилатгідрохлориду (23,6г, УОммоль) в метанолі (50Омл) протягом 2год.
Повільно додавали воду (З0Омл), перемішували суміш протягом 15бхв. і потім випаровували органічні
Компоненти. Залишок тричі розподіляли між ДХМ і водою, об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням 1-бензил-4-гідроксиметилпіперидин-3-олу у вигляді суміші цис/гтрансізомерів, які використали на наступній стадії без подальшого очищення.
МС (Мн): 222.
Стадія 2: 70 Бензиловий ефір 3З-гідрокси-4-гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти о в) що
ОН
Розчин 1-бензил-4-гідроксиметилпіперидин-3-олу (13,5г), описаного вище на стадії 1, в метанолі (450мл) гідрували при тиску (5Орзі) над 20905 гідроксидом паладію на вугіллі (10г) протягом 48год. трьома порціями.
Об'єднані реакційні суміші фільтрували і упарювали фільтрат з одержанням масла. Масло розчиняли у воді (100мл) і діоксані (100мл), охолоджували до 52С і повільно додавали бензилхлороформат (7,8мл) з додаванням. /-:СМ 29 1М Маон для підтримки рН-10-11. Через ЗО0хв. видаляли охолоджуючу баню і перемішували реакційну суміш Го) протягом ЗОхв. Реакційну суміш концентрували для видалення діоксану і тричі екстрагували залишок Е(ОАс.
Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням суміші цис/трансізомерів бензилового ефіру
З-гідрокси-4-гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти. Очищали методом колонкової флеш-хроматографії с (елююючи від 8095 ЕЮАс гексан до 596 МеонН ЕЮюАс) з одержанням цисізомеру з великим значенням Кі Ф (головний продукт) і трансізомеру з меншим значенням КІ (мінорний продукт).
Ме (Ме): 266. і.
Стадія 3: ю
Бензиловий ефір (цис)-3-гідрокси-4-(толуол-4-сульфонілоксиметил)піперидин-1 -карбонової кислоти Кк го;
М « то Фе й сего - с 5 хз» о ОН '
Розчин бензилового ефіру (цис)-3-гідрокси-4-гідроксиметилпіперидин-1-карбонової кислоти /(7,65Гг), -і описаного вище на стадії 2, в хлороформі (200мл) обробляли піридином (2,бмл) і 4-толуолсульфонілхлоридом (6,05г) і нагрівали реакційну суміш до 602С протягом 18год. До охолодженої реакційної суміші додатково
Мн додавали піридин (0,85мл) і 4-толуолсульфоніл-хлорид (2,0г) Її продовжували нагрівання протягом ще 24год. о Одержану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і промивали 1095 водним розчином лимонної
Кислоти і водою, сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням після ї-о очищення методом колонкової флеш-хроматографії бензилового ефіру (цис)-3-гідрокси-4-(толуол-4-сул ьфоніл
ІЗ оксиметил)піперидин-1-карбонової кислоти.
Стадія 4:
Бензиловий ефір (цис)-4-амінометил-3-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти
Ф) й м'со ; я о он бо Розчин тозилату (6,80г), описаного вище на стадії З, розчиняли в ДМФ (5Омл) і обробляли азидом натрію
(3,16г). Потім реакційну суміш нагрівали до 50923 протягом 48год., охолоджували до кімнатної температури і розподіляли між розбавленим водним розчином бікарбонату натрію і ЕЮАс. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням азиду (5,23г), який розчиняли в ТГФ (50мл) і обробляли трифенілфосфіном (14,07г) і водою (3,25мл). Реакційну суміш перемішували протягом 18год. при кімнатній температурі, випаровували леткі компоненти і очищали залишок методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи від ДХМ до дхм/меон/мн он 80/20/2) з одержанням бензилового ефіру (цис)-4-амінометил-3-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти у вигляді масла. 70 МС (Мт): 265.
Стадія 5:
Бензиловий ефір (цис)-3-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти ї
Н М
» В ЖИ
Ми он
Суміш бензилового ефіру (цис)-4-амінометил-3-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти (245мг), описаного с 25 вище на стадії 4, 4-хлорпіридину (105мг) і ізопропанолу (0,4мл) нагрівали до 1202С в герметичній пляшечці Го) протягом 24год., охолоджували до кімнатної температури і випаровували розчинники. Одержану неочищену суміш очищали методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи від ДХМ до ДХМ/Меон/МнН.ОнН 80/20/2) з одержанням неочищеного бензилового ефіру (цис)-3-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти. Даний продукт очищали методом препаративною колонковою ВЕРХ із оберненою фазою (елююючи с 30 градієнтом від НЬО/Месм 95/5 до 10095 Месм, що містять 0,196 ТФО). Після упарювання одержували масло, яке Ге) розподіляли між ДХМ і водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням білої твердої речовини. о
МС (Мт): 342. ю
Приклад 40: 35 Бензиловий ефір (-)-(цис)-3-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти і - (3-(цис)-3-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти
Енантіомери бензилового ефіру (цис)-3-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти розділяли методом препаративної ВЕРХ на колонці СпВігарак» А, елююючи (0,195 діетиламіном в « гексані)/їзопропанолом 70/30 з одержанням (-)-енантіомера, що виходить раніше, і (ї)-енантіомера, що виходить З 70 пізніше. с Приклад 41: "з 4-Метилбензиловий ефір (цис)-3-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти
Стадія 1:
Бензиловий ефір З-гідрокси-4-((2,3,5,6-тетрахлорпіридин-4-іл-аміно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти -І 1 (95) «со 20 кі М йо Й ОН с й
Ф, 2,3,5,6-Тетрахлор-4-нітропіридин |5.М. Кобегівз еї аіЇ.,, У. Спет. бос. С, 2844-2848 (1968) (1,7г, 6б,5ммоль) ко додавали до розчину бензилового ефіру (цис)-4-амінометил-З-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти (1,71г, 6,49ммоль) і М-метилморфоліну (0,785мл, 7,15ммоль) в ТГФ (5Омл) при кімнатній температурі. Одержану бо реакційну суміш перемішували протягом 18год. при кімнатній температурі, потім розподіляли між ЕЮАс і водою.
Органічний шар промивали насиченим розчином бікарбонатом натрію, сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням неочищеного продукту, який очищали методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи 20-8095 ЕфОАс в сгексані)) з одержанням бензилового ефіру
З-гідрокси-4-((2,3,5,6-тетрахлорпіридин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти. 65 МС (Мн): 478.
Стадія 2:
4-(Піридин-4-іламінометил)піперидин-3-ол
СА
С
Суспензію бензилового ефіру
З-гідрокси-4-((2,3,5,6-тетрахлорпіридин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти (1,64г), описаного вище на стадії 1, і карбонату калію (бг) в етанолі (200мл) гідрували при тиску (бОрзі) над 1г 1095 паладію на вугіллі протягом бгод. Реакційну суміш фільтрували і добре промивали тверді речовини етанолом. Фільтрат 72 упарювали, розчиняли в 4095 МеОН ДХМ і фільтрували знов. Фільтрат упарювали з одержанням неочищеного 4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-3-олу, що використовується на наступній стадії без подальшого очищення.
Стадія 3: 4-Метилбензиловий ефір (цис)-3-гідрокси-4-(піридин-4-іламіно- метил)піперидин-1-карбонової кислоти о
ХМК є, сч
Н о сч
СТ он (22)
Суспензію 4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-З-олу (0,076г, О0,36б7ммоль), описаного вище на стадії 2, в ме)
ДМФ (1,5мл) обробляли 4-метилбензиловим ефіром 2,5-діоксопіролідин-1-ілового ефіру вугільної кислоти ю (0,097г, 0,37ммоль) (проміжний продукт Та) і перемішували одержану реакційну суміш при кімнатній температурі
Зо протягом Бхв. Потім суміш розподіляли між розбавленим розчином карбонату натрію і ЕЮАс. Органічний шар ї- промивали насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням неочищеного продукту. Проводили очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи від ДХМ до ДХМ/Меон/МнН.АОнН 80/20/2) з одержанням « 4-метилбензилового ефіру (цис)-3-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти.
Ме(мМ н1):356. З с Приклад 42: "» 4-Етилбензиловий ефір (цис)-3-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти п їм он 1 їй ;
Фо Ч
Ко) о
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано на стадії З прикладу 41, але замінюючи 4-метилбензиловий ефір 2,5-діоксопіролідин-1-ілового ефіру вугільної кислоти 4-етилбензиловим ефіром
ГФ) 2,5-діоксопіролідин-1-ілового ефіру вугільної кислоти (проміжний продукт 19).
МС (Мт): 370. іме)
Приклад 43: во Бензиловий ефір (цис)-3-гідрокси-4-(піридин-2-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти б5
' о Фа і Он шо
Суміш бензилового ефіру (цис)-4-амінометил-3-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти (0,1г, 378ммоль) і 2-фторпіридину (0,25мл) нагрівали до 1202 протягом 24 год. Реакційну суміш розподіляли між Ес і водою.
Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник Кк! одержанням неочищеного бензилового ефіру (цис)-3-гідрокси-4-(піридин-2-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти, який очищали методом колонкової с флеш-хроматографії (елююючи від 5095 Е(ОАсС в гексані до 590 МеЕОН ЕЮАсС). Ге)
МС (Мт): 342.
Приклад 44:
Бензиловий ефір 4-((3-ціанопіридин-2-іламіно)метилІпіперидин-1-карбонової кислоти сч 7 в; (22)
Ж їй о Щ м. й НК. им З й ;» нн -і Суміш бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (Приклад 13, стадія 1) (1г, 4,0Зммоль) і сл З-ціанопіридину (0,25г) нагрівали до 1002 протягом ЗОхв. Реакційну суміш розподіляли між Е(ОАс і цитратним буфером (рН-5,2). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним о сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням твердої речовини, яку перемішували з 5мл ефіру і со 20 0,бмл ЕТАс протягом 1 год. і фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. кі» МС(М1):351.
Приклад 45:
Бензиловий ефір 4-((З-хлорпіридин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Ф) іме) 60 б5
С ОХ
І в т Суміш бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (Приклад 13, стадія 1) (1г, 4,0Зммоль) і 2,3-дихлорпіридину (0,25г) нагрівали до 1002С протягом 12год. Реакційну суміш охолоджували і розподіляли між
ЕЮАс і цитратним буфером (рнН-5,2). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням неочищеного продукту. Проводили очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи 5-5095 ЕЮАс в гексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС (Мт): 360.
Приклад 46:
Бензиловий ефір 4-(З-трифторметилпіридин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти сч о о ом сч
Фо со -- ів) | р м. з
Суміш бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 13, стадія 1) (1г, 4,О0Зммоль) і « 2-хлор-З-трифторметилпіридину (0,25г) нагрівали до 10093 протягом 12год. Реакційну суміш охолоджували і шщ с розподіляли між ЕТОАс і цитратним буфером (рН-5,2). Органічний шар промивали насиченим сольовим ц розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням неочищеного "» продукту. Проводили очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи 5-5095 ЕЮАс в гексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС (Мт): 394. -І Приклад 47: сл Бензиловий ефір 4-((З-хлорпіразин-2-іламіно)метилІ|піперидин-1-карбонової кислоти (95) о 50 й С Ї о о м во Я М
Суміш бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 13, стадія 1) (1,25г, 5,04ммоль) і 2,3-дихлорпіразину (0,25г) нагрівали до 1002С протягом 1год. Реакційну суміш охолоджували і розподіляли між
ЕЮАс і нітратним буфером (рнН-5,2). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над бо безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням неочищеного продукту. Проводили очищення методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи 5-5095 ЕЮАс в гексані) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Мес(м н1):361.
Приклад 48:
Бензиловий ефір 4-((З-гідроксипіразин-2-іламіно)метилі піперидин-1-карбонової кислоти
Стадія 1:
З3-КПіперидин-4-ілметил)аміно|піразин-2-ол 7 Фа вв)!
Бензиловий ефір 4-((З-хлорпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти (приклад 47) (2,21г, 6,12ммоль) і ЗМ НОЇ (200мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 18год., охолоджували до кімнатної температури і випаровували леткі компоненти. Одержували азеотропну суміш залишку з етанолом (Зх1ООмл), потім перемішували з 5бб0мл ефіру протягом 1год., фільтрували і упарювали тверду речовину з одержанням кремової твердої речовини.
Стадія 2:
Бензиловий ефір 4-((З-гідроксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти й с о Ф со
До розчину 3-((піперидин-4-ілметил)аміно|піразин-2-олу (0,287г, 1,021ммоль), описаного вище на стадії 1, в ДМФ (5мл) додавали триетиламін (0,35бмл, 2,55ммоль), а потім М-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (0,305Гг, 1,2Зммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15хв., потім - розподіляли між Ес і водою. Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і очищали неочищений продукт методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи від 5095 ЕЮАсС в гексані до 596 МеоН ЕЮАс) з одержанням масла, яке затвердівало при зберіганні. «
МС (М): 343,24. З
Приклад 49: с Бензиловий ефір 4-(5-хлорпіримідин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти "» Стадія 1: " Бензиловий ефір 4-((2,5,6-трихлорпіримідин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти с 1 цен (95) о 50 г м в; й й й й
До розчину бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 13, стадія 1) і (Ф) М,М-діізопропілетиламіну (2,6г, 2оммоль) в ТГФ (40мл) при -789С додавали розчин тетрахлорпіримідину (4,4г,
ГІ 20ммоль). Видаляли охолоджуючу баню і перемішували розчин протягом 45хв. Розчин концентрували і очищали шляхом фільтрації через шар силікагелю з використанням ефіру. во Стадія 2:
Бензиловий ефір 4-(5-хлор-2,6-біс-метилсульфанілпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти б5 щСМ п лух
З й сі йо. ще ї
До бензиловому ефіру 4-((2,5,6-трихлорпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти (г, 7/5 2.33мМммоль) в ДМФ додавали тіометоксид натрію (0,4г, 5,вммоль). Одержану реакційну суміш перемішували протягом 2год. і загашували додаванням водного розчину хлориду амонію. Продукт екстрагували етилацетатом, сушили (Ма»5ЗО)), концентрували і очищали методом хроматографії на силікагелі (еглююючи ефіром/гексанами).
Стадія 3:
Бензиловий ефір 4-(5-хлорпіримідин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти читн а с
СІ у? о ; о
Бензиловий ефір 4-(5-хлор-2,6-біс-метилсульфанілпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової с кислоти (1,0г, 2,2ммоль) суспендували в етанолі (15мл), додавали етилацетат для одержання гомогенного Ге! розчину і надлишок нікелю Ренея. Одержану реакційну суміш перемішували протягом ночі. Додатково додавали нікель Ренея і нагрівали реакційну суміш до 802С протягом Згод. Суміш фільтрували і декілька разів промивали ме) тверді речовини гарячим етанолом/етилацетатом. Органічні компоненти концентрували і очищали одержаний ю залишок методом хроматографії на силікагелі (елююючи ізопропанолом/метиленхлоридом). Продукт розчиняли 39 в ефірі і обробляли ефірним НОЇ (2,2ммоль) з одержанням гідрохлоридної солі, яку збирали шляхом фільтрації. -
Одержану гідрохлоридну сіль бензилового ефіру 4-(5-хлорпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти збирали шляхом фільтрації у вигляді безбарвної твердої речовини.
ІН яЯМР (400МГц, СО300): 5 8,67 (р, 1Н, піримідин), 8,45 (с, 1Н, піримідин), 7,932 (м, ЗН, Аг), 5,10 (с, « 2Н, СНН), 4,15 (д, 9У-13,0Гц, 2Н, СНН), 3,58 (д, У-7,2Гц, 2Н, СНН), 2,83 (м, 2Н, СНН), 1,97 (м, 1Н, СН), 1,74 з 70 (д,ож12,0гц, 2Н, СНН). с Ме(м'н1): 361,3. :з» Приклад 50:
Бензиловий ефір 4-(2-гідроксиметилпіридин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Стадія 1: й й - Бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат 1 с на с ву
Ко) о 4-Амінометилпіперидин (40г, З5О0ммоль) і бензальдегід (37,4мл, Збд8ммоль) в толуолі (бООмл) нагрівали із о зворотним холодильником в умовах Діна-Старка протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 50Омл дихлорметану. Розчин охолоджували до 590 і обробляли іме) М-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімідом (91,7г, Зб8д8ммоль). Через 71Охв. видаляли охолоджуючу баню і перемішували реакційну суміш протягом 1 год. Розчинники випаровували і перемішували залишок з 400мл ТГФ і 60 40Омл 2М НОЇ протягом год. Для видалення органічних компонентів суміш концентрували і екстрагували ефіром (ЗхЗ0Омл). Доводили значення водної фази до рН-14 додаванням 5095 Маон і екстрагували етилацетатом.
Органічний шар промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату.
Стадія 2: 65 4-(1-Бензилоксикарбонілпіперідін-4-ілметил)аміно|Іпіридин-2-карбонова кислота
7 "ух о
До розчину 4-хлорпіколінової кислоти (0,вг, 0,0051моль) в е:в) (мл) додавали /5 бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат (2,5г, 0,01Омоль) і нагрівали суміш до 14092 протягом 18год.
Реакційну суміш охолоджували і розбавляли 1095 розчином бікарбонату натрію (10Омл) і промивали ефіром (2х25мл). Водний екстракт промивали дихлорметаном (Зх5Омл), екстракт сушили над сульфатом натрію і концентрували до стану масла (2,4г). Масло очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи дихлорметаном/метанолом/оцтовою кислотою/водою 9010/1/1) з одержанням 4-(1-бензилоксикарбонілпіперидин-4-ілметил)аміно|піридин-2-карбонової кислоти.
ТН яЯМР 400МГЦц (6, МО) 5: 8,98 (с, 1Н); 8,2-8,0 (м, 1Н); 7,6-7,2 (м, 5Н); 7,01(ушир.с, 1Н); 5,08 (с, 2Н); 4,02 (ушир.д, 2Н); 2,80 (ушир.с, 2Н); 1,8-1,6 (м, ЗН); 1,3-1,1 (м,2Н).
Ме(м): 370.
Стадія 3: с
Бензиловий ефір 4-(2-гідроксиметилпіридин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти о с но Ф
М со
Нн ю і -
До розчину (температура 022) 4-(1-бензилоксикарбонілпіперидин-4-ілметил)аміно|Іпіридин-2-карбонової кислоти (0,59г, 0,001бмоль) в ТГФ (2мл) в атмосфері азоту додавали розчин 1М борану-тетрагідрофурану (бмл) і залишали суміш перемішуватись при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до « 20 0еС, загашували додаванням ін НСЇ (1Омл), концентрували і розбавляли 1095 водним розчином бікарбонату -в с натрію. Проводили екстракцію дихлорметаном (2х5Омл) і після концентрування органічного шару одержували 540мг неочищеного матеріалу. Проводили хроматографічне очищення (елююючи :з» дихлорметаном/метанолом/гідроксидом амонію 90/10/2) і після кристалізації з діетилового ефіру одержували бензиловий ефір 4-(2-гідроксиметилпіридин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОС»): 5 8,13 (5, 1Н, 9-6,8Гц); 7,5-7,1 (м, 5Н); 6,35 (м, 2Н); 5,12(с, 2Н); 4,61 (с, -І 2Н); 4,20 (ушир.м, ЗН); 3,08 (м, 2Н); 2,78(м, 2Н) 1,8-1,6 (м, ЗН); 1,3-1,1 (м,2Н).
Ме(мн1): 356. і-й Приклад 51: (4) Бензиловий ефір 4-(2-диметиламінометилпіридин-4-іламіно)метилі піперидин-1-карбонової кислоти со 50 Стадія 1:
Бензиловий ефір 4-((2-диметилкарбамоїлпіридин-4-іламіно)метилІпіперидин-1-карбонової кислоти
Ко) у; о Н о ду 60 о
До суміші 4-(1-бензилоксикарбонілпіперидин-4-ілметил)аміно|Іпіридин-2-карбонової кислоти (приклад 50, стадія 2) (5Омг, 0,000135моль), 1-гідроксибензотіазолгідрату (З1мг, 0,0002моль), 2,0М диметиламіну/ТГФ (0,100мл, 0,0002моль) і триетиламіну (0,048мл, 0,0002моль) в дМФ (2мл) додавали бо 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмідгідрохлорид (ЗОмг, 0,0002моль) і залишали суміш перемішуватись при кімнатній температурі протягом 7 діб. Суміш гасили додаванням у воду (1Омл) і екстрагували етилацетатом (2Омл). Екстракт промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (1Омл), насиченим сольовим розчином (бБмл), сушили над сульфатом натрію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали залишок методом хроматографії із оберненою фазою (С-18, елююючи ацетонітрилом/0,196 трифтороцтовою кислотою у воді), з одержанням бензилового ефіру 4-(2-диметилкарбамоїлпіридин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді його трифторацетатної солі.
Ме(м): 397.
Стадія 2: 70 Бензиловий ефір 4-(2-диметиламінометилпіридин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти
М о
До бензилового ефіру 4-(2-диметилкарбамоїлпіридин-4-іл-аміно)думетил|Іпіперидин-1-карбонової кислоти (28мг, О0,05ммоль) додавали розчин 1,0М борану-тетрагідрофурану (2мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Реакційну суміш гасили додаванням 1н НСЇ (2мл) і концентрували у вакуумі до стану масла. Після очищення методом хроматографії із оберненою фазою (С-18, елююючи ацетонітрилом/0,1965 трифтороцтовою кислотою у воді) і концентрування у вакуумі одержували сполуки прикладу сч 2891. о
ТН яЯМР (400МГгц, СО8О0): 5 8,10 (шо 71); 7,4-7,2 (м, 5Н); 7,2-6,8 (м, 2Н); 5,12(с, 2Н); 4,41 (с, 2Н); 4,18 (м, 2Н); 3,30 (м, 2Н); 2,78 (м, 2Н) 1,8-1,6 (м, ЗН); 1,3-1,1(м,2Н).
Ме(м н1):383.
Приклад 52: Ге!
Бензиловий ефір 4-(2-метиламінометилпіридин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти Ф со - ів) і - " ж яв 5 с М МН о :з» пильне.
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в прикладі 51, але замінюючи -І диметиламін метиламіном на стадії 1.
Ме(м н1):369.
Мн Приклад 53: (95) 4-Фторбензиловий ефір 4-((З-хлорпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти о 50
Ф) Е І М з Фо 60
До 2,3-дихлорпіразину (0,160г, 0,00107моль) додавали 4-фторбензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат (проміжний продукт 2с) (0,86г, 0,00322моль) і нагрівали реакційну суміш в атмосфері азоту при 11023 протягом
ЗОхв. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли етилацетатом (5Омл) і промивали 1095 водним розчином цитрату натрію (рН-5,2, ЗхЗОмл) і 1095 водним розчином бікарбонатом натрію (ЗОмл). Етилацетатний екстракт 65 сушили над сульфатом натрію, фільтрували через шар силікагелю і концентрували до стану масла. Після кристалізації з ефіру/гексану одержували 4-фторбензиловий ефір
4-(З-хлорпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
Т!Н ЯМР (400МГгц ОМ5О-йв) 5: 7,99 (5, 1Н, 9-2,7Гцщ); 7,52 (д, 1Н, 9У-2,7ГЦ); 7,41 (д, 1Н, 9У-5,7Гц);7,39 (д, 1Н, 9-5,7ГЦ); 7,19 (м, 2Н); 7,16 (м, 71Н); 5,03 (с, 2Н); 3,97 (м, 2Н); 3,25 (м, 2Н); 2,75 (м, 2Н); 1,9 (м, 1Н); 1,7 (м, 2Н); 1,1-0,9 (м, 2Н).
Ме(м): 379.
Приклад 54:
Трифторацетатна сіль бензилового ефіру 4-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти
Стадія 1: 4-Амінометил-1 -бензилпіперидин-4-ол нич
М
Суміш 1-бензил-4-гідроксипіперидин-4-карбонітрилу (5,00г, 19,78ммоль) і ВНі-ТГФ (59,35ммоль, 59,35мл, 1М в ТГФ) нагрівали при 802С протягом год. Потім реакційну суміш, охолоджену до 02С і погашену додаванням концентрованої НСІ (20мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш підлуговували додаванням їОн МаонН до рН-8 і екстрагували етилацетатом (З х1О0Омл). Об'єднані екстракти промивали водою (5Омл), насиченим сольовим розчином (ЗОмл) сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням 4-амінометил-1-бензилпіперидин-4-олу. сч ре Ме(м н13:221,31.
Стадія 2: о 4-ВОС-амінометил-1-бензилпіперидин-4-ол
М сч
Фо он о й
ІС) 35 . . ! -
До охолодженого (022) розчину, що перемішується, 4-амінометил-1-бензилпіперидин-4-олу (4,00г, 18,16бммоль) в безводному СНоСі» (40мл), в атмосфері азоту повільно додавали ВОСЬО (4,36г, 19,97ммоль), розчинений в безводному СНоСі» (5мл). Видаляли крижану баню і залишали реакційну суміш нагріватись до кімнатної температури протягом год. а потім концентрували у вакуумі Залишок очищали методом « хроматографії на силікагелі (елююючи (1095 МНАОН в МеонусньсСі» 1-10/99-90) з одержанням 2 с 4-ВОС-амінометил-1-бензилпіперидин-4-олу.
Мец(м н1):321,41. :з» Стадія 3: 4-ВОС-амінометилпіперидин-4-ол
В. нм с (95) ( о оно се)
Кк» Суміш 4-ВОсС-амінометил-1-бензилпіперидин-4-олу (0,50г, 1,5бммоль), РЯ(ОН)» (2095 на вугіллі, 0,05г) в абсолютному етанолі (1І5мл)іперемішували струшуванням в атмосфері водню (бОрзі) протягом Згод. Реакційну суміш фільтрували і концентрували з одержанням 4-ВОС-амінометилпіперидин-4-олу.
Ме(м н1):231,28.
Стадія 4: о 4-ВОС-амінометил-1-СВ7-піперидин-4-ол іме) 60 б5
До охолодженого (022) розчину, що перемішується, 4-ВОС-амінометилпіперидин-4-олу (0,35г, 1,52ммМоль) в безводному СНьоСі» (5мл) в атмосфері азоту повільно додавали СВ2-СІ (0,24мл, 1,67ммоль), потім триетиламін (042мл, 3,04ммоль). Видаляли крижану баню, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ігод., а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи СНоСІ»/ЛРА/гексаном 10/1-20/89-10) з одержанням 4-ВОС-амінометил-1-СВ2-піперидин-4-олу.
МС(мМ н1):365,39.
Стадія 5: 4-Амінометил-1-СВ2-піперидин-4-ол й вк с 7 МН, 6)
До розчину, що перемішується, 4-ВОС-амінометил-1-СВ2-піперидин-4-олу (0,50г, 1,37ммоль) в безводному
СНоСІ» (Змл) повільно додавали трифтороцтову кислоту (Змл). Одержану реакційну суміш перемішували при с кімнатній температурі протягом 20хв., а потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті Ф (100мл), промивали насиченим водним розчином МансСо» (20мл), водою (20мл), насиченим сольовим розчином (ІОмл), сушили над Ма»зО5, фільтрували і концентрували з одержанням 4-амінометил-1-СВ2-піперидин-4-олу. і.
Ме(мМ н1):265,32. ю
Стадія 6:
Сіль трифтороцтової кислоти і бензилового ефіру - 4-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти ве шщ с / х. :з» . Ге
Не -і Розчин 4-амінометил-1-СВ2-піперидин-4-олу (0,10г, О,З3вммоль), 4-бромпіридину (0,06бг, О,3вммоль) в ІРА (2мл) нагрівали при 1002С в герметичній реакційній трубці протягом 7год. Охолоджену до кімнатної температури
Мн реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100мл), промивали насиченим водним розчином Мансо з (2Омл), о водою (20мл), насиченим сольовим розчином (1Омл), сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували.
Залишок очищали методом хроматографії із оберненою фазою з одержанням бензилового ефіру ї-о 4-гідрокси-4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді солі трифтороцтової кислоти. з Ме(м н1):342,35.
Приклад 55:
Бензиловий ефір 4-((З-бромпіридин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Ф) ю Вг "У о
В; б5 , й , й й
Суміш бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 13, стадія 1, 0,20г, 0,8ммоль) і
3,4-дибромпіридину (Спет. АбБзігасів, 58: 5627) (0,19г, О,8'ммоль) в ІРА (0,бмл) нагрівали при 1009 в герметичній реакційній трубці протягом 7год., а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи ДХМЛРА/гексаном) з одержанням бензилового ефіру 4-(З-бромпіридин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
Ме(м н1):405,27.
Приклад 56:
Сіль трифтороцтової кислоти і бензилового ефіру 4-(З-фторпіридин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
І г
Й - У
Суміш бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 13, стадія 1, 0,20г, 0,8ммоль),
З-фтор-4-йодопіридину (Теїгапедгоп, 49: 49-64 (1993)) (0,18г, 0,8ммоль) в ІРА (0,1мл) нагрівали при 1009С в герметичній реакційній трубці протягом 100год., а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом с Хроматографії із оберненою фазою з одержанням бензилового ефіру о 4-(З-фторпіридин-4-іламіно)метилІпіперидин-1-карбонової кислоти у вигляді солі трифтороцтової кислоти.
Ме(м н1):344,36.
Приклад 57:
Бензиловий ефір 4-((2-хлор-6-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти с
СІ Ф вк і реє й з» те Ф пе й о - с До розчину, що перемішується, 2,4-дихлор-6-метилпіримідину (3,61г, 22,15ммоль), триетиламіну (7,02мл, :з» 50,34ммоль) в ДМФ (15мл) повільно додавали бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат (приклад 13, стадія 1, 5,00г, 20,13ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год., потім розбавляли етилацетатом (400мл), промивали водою (З хЗОмл), насиченим сольовим розчином (ЗОмл), -І сушили над Ма»5зО), фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи 20-8090 етилацетатом в гексані) Кк) одержанням бензилового ефіру о 4-(2-хлор-6-метилпіримідин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти. с Ме(м н1):375,36.
Приклад 58: ісе) Бензиловий ефір 4-((б-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Із Стадія 1: 4-(6-Метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин м о ЖА во чн
Суміш бензилового ефіру 4-(2-хлор-б6-метилпіримідин-4-іл-аміно)уметил|піперидин-1-карбонової кислоти (приклад 57, 0,50г, 1,3З3ммоль) і Ра/С (1095, О0,05г) в абсолютному етанолі (15мл) інтенсивно перемішували в атмосфері водню (Татм.) протягом бгод. Реакційну суміш фільтрували і концентрували з одержанням 65 4-(б-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидину.
Ме(м н1):207,30.
Стадія 2:
Бензиловий ефір 4-((б-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
І ра
Й С 9555
До розчину, що перемішується, 4-((б-метилпіримідин-4-іламіно)-метил) піперидину (0,15г, О,7Зммоль) в ДМФ (Імл) додавали 2,5-діоксопіролідин-1-іловий ефір бензилового ефіру вугільної кислоти (0,18г, 0,7Зммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5год., а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (влююючи ДХМ/Меон/Ммн.Он 90/10/1) з одержанням бензилового ефіру 4-(б-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
МС(мМ н1):341,37.
Приклад 59:
Бензиловий ефір 4-((2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти с сі о ун й
Фо о со
ІС)
Зо До розчину, що перемішується, 2,4-дихлор-5-метилпіримідину (3,61г, 22,15ммоль), триетиламіну (7,02мл, ї- 50,34ммоль) в ДМФ (15мл) повільно додавали бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилат (приклад 13, стадія 1, 5,00г, 20,13ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год., а потім розбавляли « етилацетатом (400мл), промивали водою (ЗхЗОмл), насиченим сольовим розчином (ЗОмл), сушили над Ма»зО),, - фільтрували і концентрували. с Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи 20-8095 етилацетатом в гексані) з "» одержанням бензилового ефіру 4-((2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти. " Ме(ма1):375,36.
Приклад 60:
Бензиловий ефір 4-(К5-метилпіримідин-4-іламіно)метил|Іпіперидин-1-карбонової кислоти Стадія 1:
Ше 4-(5-Метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин 1
С
(95) / о НМ М
Із Ме
Суміш бензилового ефіру 4-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл-аміно)уметил|піперидин-1-карбонової кислоти (Ф) (приклад 59, 2,00г, 5,34ммоль), Ра/С (1095, 0,20г) в абсолютному етанолі (15мл) інтенсивно перемішували в
Ге атмосфері водню (Татм.). Реакційну суміш фільтрували і концентрували з одержанням 4-(5-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидину. во Ме(м н1:207,29.
Стадія 2:
Бензиловий ефір 4-((5-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти б5
СО
До розчину, що перемішується, 4-(5-метилпіримідин-4-іламіно)-метил) піперидину (0,20г, О0,97ммоль) в ДМФ (Змл) додавали 2,5-діоксопіролідин-1-ілового ефір бензилового ефіру вугільної кислоти (0,24г, 0,97ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5год., а потім концентрували у т вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (влююючи (1095 МНАОН в Меонуснь»сі» 1-10/99-90) з одержанням бензилового ефіру 4-(5-метилпіримідин-4-іламіно)метил|Іпіперидин-1-карбонової кислоти.
ТН ЯМР (400МГуц, СОСІв): 5 8,50 (р, 1Н, Руг), 7,97 (с, 1Н, Руг), 7,35 (м, 5Н, Аг), 5,13 (с, 2Н, АгСН»О), 4,62 (с, 20. 1Н, МН), 4,22 (ушир.с, 2Н, МСНоСН»), 3,43 (с, 2Н, МНСНЬОСН), 2,79 (ушир.с, 2Н, МСНоСН»), 2,02 (с, ЗН, СНз), 1,86 (м, 1Н, СН), 1,76 (д, 9-11,7Гц, 2Н, СНСНЬСН»), 1,21 (кв., У-9,7Гц, 2Н, СНСНЬСН5).
Мем н1):341,39.
Сполуки прикладів 61-63 одержували, як описано вище для сполуки прикладу 60, але замінюючи 2,5-діоксопіролідин-1-іловий ефір бензилового ефіру вугільної кислоти відповідно заміщеним аналогом. с
Приклад 61: 4-Метилбензиловий ефір 4-(5-метилшримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти (8) с
Фо г, о
І ів) з Мая к-
ТН яЯМР (400МГц, СОСІв): 85 8,49 (р. 7ТН, РУг), 7,97 (с, 1Н, Руг), 7,25 (д, У-8,5Гц, 2Н, Аг), 7,16 (д, 4-7,9Гц, 2Н, Аг), 5,08 (с, 2Н, АгГСНоО), 4,62 (с, 1Н, МН), 4,20 (ушир.с, 2Н, МСНоСН»), 3,43 (с, 2Н, МНСНоСН), 2,77 «ХК (т, уУ-11,0Гц, 2Н, МСНоСН»), 2,35 (с, ЗН, РугСН»), 2,02 (с, ЗН, АгоН»), 1,84 (м, 1Н, СН), 1,74 (д, У-9,7Гц, 2Н, - 70 снНеНоСН»), 1,20 (кв., У-10,6Гц, 2Н, СНСНоСНО). с Ме(М1):355,39. "з Приклад 62: 4-Хлорбензиловий ефір 4-(5-метилпіримідин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти -І 1 я в МА о 50 то Мая "Н ЯМР (400МГуЦ, СОСІз): 5 8,50 (р, 1Н, Руг), 7,97 (с, 1Н, Руг), 7,34-7,26 (м, 4Н, Аг), 5,08 (с, 2Н, АгСН»ЬО), 4,62 25 (с, 1Н, МН), 4,20 (ушир.с, 2Н, МСНьЬСН»), 3,43 (с, 2Н, МНОСНОСН), 2,79 (ушир.с, 2Н, МСНЬСН»), 2,02 (с, ЗН, СН»), 1,85 (м, 1Н, СН), 1,76 (д, 9У-12,6Гц, 2Н, СНСНЬСНВ»), 1,20 (кв., У-10,0Гц, 2Н, СНСНЬСН»).
Ф) юю Ме(м н1):375,35
Приклад 63: 4-Фторбензиловий ефір 4-(5-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти 60 б5 -БО0-
"Н ЯМР (400МГуц, СОзО0) 5 8,56 (р, 1Н, Руг), 7,96 (с, 1Н, Руг), 7,38 (дд, 9У-5,6 і 5,4Гц, 2Н, Аг), 7,08 (т, У-8,7ГцЦ, 2Н, Аг), 5,08 (с, 2Н, АгСН»О), 4,14 (д, У-13,3Гц, 2Н, МСНоСН»), 6,94 (д, У-6,9Гц, 2Н, МНОСНЬСН), 2,81 (ушир.с, 2Н, МСНЬСН»), 2,15 (с, ЗН, СНУ), 1,95 (м, 1Н, СН), 1,74 (д, 9У-11,4Гц, 2Н, СНСНЬСН»), 1,17 (кв., 5-9,2Гц, 2Н, СНСНЬСН»).
М(м н1):359,36.
Приклад 64:
Бензиловий ефір 4-(2-аміно-6-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Стадія 1:
Бензиловий ефір 20. 4А-Ц2-(2,4-диметилоксибензиламіно)-6-метилпіримідин-4-іламіно|метил)піперидин-1-карбонової кислоти не. о с о
СНУ, с 7 МН Ф це їй ре й й ФІ. й « ші с Розчин бензилового ефіру, що перемішується, ц 4-(2-хлор-6-метилпіримідин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти (приклад 57, О0,5г, 1,33ммоль) в "» 2,4-диметоксибензиламіні (1,00мл, 6б,б7ммоль) нагрівали при 10092 протягом бгод., потім охолоджували до кімнатної температури і очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи (1096 МНАОН в МеонНусн»сІ» 1-10/99-90) Кк) одержанням бензилового ефіру -і 4-(2-(2,4-диметокси-бензиламіно)-6-метилпіримідин-4-іламіно|метил)піперидин-1-карбонової кислоти. сл Ме(М1)у506,46.
Стадія 2: (95) Бензиловий ефір 4-(2-аміно-6-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти о 50 о) ве й реа ю Н дк М
До розчину бензилового ефіру, що перемішується, 4-(2-(2,4-диметоксибензиламіно)-б-метилпіримідин-4-іламіно|метил)піперидин-1-карбонової кислоти (0,4г, в 0,79ммоль), описаного вище на стадії 1, в СНЬСІ» (5мл) додавали трифтороцтову кислоту (мл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Тгод., а потім концентрували у вакуумі.
Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (евлююючи (1095 МНАОН в Меонусн»сі» 1-10/99-90) з одержанням бензилового ефіру 4-((2-аміно-б-метилпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
Ме(мМ н1):356,36.
Приклад 65:
Бензиловий ефір 4-((5,6-дихлорпіридазин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Стадія 1: 3З,4,5-Трихлорпіридазин у сі Й, в а
Розчин, що перемішується, 4,5-дихлор-2,3-дигідро-З-піридазинону (15,00г, 90,92ммоль) в РОСІ з (10Омл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 1,5год., а потім концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в
СНьоСІ» (400мл), промивали водою (10Омл), сушили над Ма»зО/4, фільтрували і концентрували з одержанням З3,4,5-трихлорпіридазину.
Ме(м н1):185,00.
Стадія 2:
Бензиловий ефір 4-((5,6-дихлорипіридазин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти с ре 7
Н сі сч
Зо С ЛАД, Ф с -
До розчину, що перемішується, 3,4,5-трихлорпіридазину (2,22г, 12,0в8ммоль) і ОІРЕА (4,21мл, 24,1бммоль) в
ІРА (25мл) додавали бензил-4-(амінометил)піперидин-і-карбоксилат (приклад 13, стадія 1, З,00г, 12,08ммоль).
Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5год., а потім концентрували у « вакуумі. Залишок розчиняли в СН Сі» (200мл), промивали водою (50мл), сушили над Ма»зО»), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (евлююючи (1095 МНАОН в - с меонусноесі» 1-7)799-93) з одержанням бензилового ефіру "з 4-І(5,6-дихлорпіридазин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти. , Ме(м н1):395,28.
Приклад 66:
Бензиловий ефір 4-(піридазин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти -| Стадія 1: сл 4-(Піридазин-4-іламіно)метил|піперидин (95) о 50 Н ші
Ф) Суміш бензилового ефіру 4-((5,б-дихлорпіридазин-4-іламіно)метилІпіперидин-1-карбонової кислоти (приклад ка 65, 2,00г, 5,0бммоль), Ра/С (1095, 0,20г) в абсолютному етанолі (15мл) інтенсивно перемішували в атмосфері водню (Татм.) з балона протягом 7год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували з одержанням бо /4-Кпіридазин-4-іламіно)метил|піперидину.
МС(м н1):193,25.
Стадія 2:
Бензиловий ефір 4-(піридазин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти б5
Фі. 70 М М
До розчину, що перемішується, 4-((піридазин-4-іламіно)метил|піперидину (0,20г, 1,04ммоль) в ДМФ (Змл) додавали 2,5-діоксопіролідин-1-іловий ефір бензилового ефіру вугільної кислоти (0,26г, 1,04ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0О,5год., потім концентрували у вакуумі. 7/5 Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (влююючи (1070 МНАОН в МеонНуУсСН»СЇІ» 1-7/99-93) з одержанням бензилового ефіру 4-(піридазин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти. "ІН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,65 (5, 9-6,1Гц, 1Н, Руг), 8,57 (д, У-31Гц, 1Н, Руг), 7,36 (м, 5Н, Аг), 6,46 (дд, 7- 6,1 і 2,9ГЦ, 1Н, Руг), 5,13 (с, 2Н, АгСНо»О), 4,40 (с, 1Н, МН), 4,25 (ушир.с, 2Н, МСНЬСН»), 3,10 (т,
У-6,0Гц, 2Н, МНОСНЬСН), 2,78 (ушир.с, 2Н, МСНоСН»), 1,81 (м, 1Н, СН), 1,77 (д, 9У-12,5Гц, 2Н, СНСНЬСН»), 1,23 (кв., У-10,93Гц, 2Н, СНСНЬСН»).
Ме(м н1):327,28.
Приклад 67: 4-Фторбензиловий ефір 4-Кпіридазин-4-іламіно)метилІ|піперидин-1-карбонової кислоти о . сч
АХ о то й ) Ф м о
ІС)
До розчину, що перемішується, 4-((піридазин-4-іламіно)метил|піперидину (0,20г, 1,04ммоль, стадія 1 їм- прикладу 66) в ДМФ (Змл) додавали 2,5-діоксопіролідин-1-іловий ефір 4-фторбензилового ефіру вугільної кислоти (0,28г, 1,04ммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом О,5год., а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи (1095 МНАОН в меонусньсі 1-7/99-93) з одержанням 4-фторбензилового ефіру « 4-Кпіридазин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти. 2 с Ме(м н1):345,29.
Приклади бва і 686: :з» Приклад бва:
Бензиловий ефір 4-((б-хлорпіридазин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти щ о с ЖД о т М сі
Ге) 20 ІФ
Ко) зм
Приклад 686: (Ф. Бензиловий ефір 4-((5-хлорпіридазин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти іме) 60 б5
; Су Кк Ол,
М
Суміш бензилового ефіру 4-((5,б-дихлорпіридазин-4-іламіно)метилІпіперидин-1-карбонової кислоти (приклад 65, 0,15г, 0,3вммоль), промитого нікелю Ренея (0,15г), МН ОН (мл) в абсолютному етанолі (1Омл) інтенсивно перемішували в атмосфері водню (Татм.) протягом 7год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували і 7/5 Очищали залишок методом хроматографії на силікагелі (евлююючи (1096 МНАОН в Меонусн»сі» 1-7/99-93) з одержанням бензилового ефіру 4-(б-хлорпіридазин-4-іламіно)метил| піперидин-1-карбонової кислоти
МС(м н1):361,25 і бензилового ефіру 4-(5-хлорпіридазин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
Ме(мМ н1):361,25.
Приклад 69:
Бензиловий ефір 4-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Стадія 1: 2,4-Дихлор-5-фторпіримідин с
М ве о с
Розчин 5-фторурацилу (5,00г, З8,44ммоль) і М,М-диметиланіліну (5мл) в РОСІз (20мл) нагрівали із ду зворотним холодильником протягом год. Потім розчин концентрували у вакуумі. Одержаний залишок гасили додаванням води (20мл) при 02С і екстрагували ефіром (Зх15Омл). Об'єднані ефірні шари промивали водою ме) (2х50Омл), насиченим водним розчином МансСОз, водою (50мл), сушили над Ма»зО;, фільтрували і юю концентрували з одержанням 2,4-дихлор-5-фторпіримідину. 3о Стадія 2: в
Бензиловий ефір 4-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти 0 сі но, у .
І» ду св! « - Е о
Мн До розчину, що перемішується, 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (0,67г, 4,0Зммоль) і триетиламіну (0,84мл, о б,04ммоль) в ДМФ (5мл) додавали бензил-4-(амінометил)піперидин-і-карбоксилат (приклад 13, стадія 1) (1,00г, 4,0Зммоль). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. і концентрували ї-о у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи СНьоСіІ»ЛРА/гексанами) з
ІЗ одержанням бензилового ефіру 4-((2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
Ме(м н1):379,25.
Приклад 70:
Бензиловий ефір 4-(5-фторпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Ф) іме)
М Е
7 о бо Суміш бензилового ефіру 4-(2-хлор-5-фторпіримідин-4-іл-аміно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти -Б4-
(приклад 69, 0,15г, О0,4О0ммоль), промитого нікелю Ренеяф (0,15г), МН ХОН (мл) в абсолютному етанолі (1Омл) інтенсивно перемішували в атмосфері водню (Татм.) протягом 2год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували і очищали залишок методом хроматографії на силікагелі (евлююючи (1095 МНАОН в мМмеонусньсі» 1-10/99-90) з одержанням бензилового ефіру 4-МК5-фторпіримідин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
Ме(м н1):345,28.
Приклад 71:
Бензиловий ефір 4-(5-фторпіримідин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти Стадія 1: 70. 2-Хлор-5-фторпіримідин 3-
До суміші 2,4-дихлор-5-фторпіримідину, що нагрівається із зворотним холодильником, (приклад 69, стадія 1, 3,25г, 19,47ммоль) і цинку (8-ЗОмеш, 3,82г, 58,39ммоль) в ТГФ (ЗОмл) повільно додавали оцтову кислоту (11їмл, 19,47ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 7год., потім охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і концентрували з одержанням 2-хлор-5-фторпіримідину.
Стадія 2:
Бензиловий ефір 4-(5-фторпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти о .
З мА т :
КІ с
Зо Е Ф
Розчин бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 13, стадія 1, 010г, 0,40Оммоль), о 2-хлор-5-фторпіримідину (0,053г, 0,4Оммоль) і триетиламіну (0,11мл, 0,8іммоль) в ДМФ (0,5мл) нагрівали при щ 10022 протягом бгод., потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі м (елююючи СНьЬСІЛРА/гексаном 10/1-20/89-70) з одержанням бензилового ефіру 4-К5-фторпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
Ме(м н1):345,29.
Приклад 72: « 20 4-Метилбензиловий ефір 4-К5-фторпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти -в с
І» ; й ОМ т М у Х о 50 Е
Ко) Розчин (4-метилбензил)-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (проміжний продукт 2а) (0,20г, О,7бммоль), 2-хлор-5-фторпіримідину (приклад 71, стадія 1) (0,10г, О,/бммоль) і триетиламіну (0,21мл, 1,53ммоль) в ДМФ (Імл) нагрівали при 10092 протягом бгод., а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (влююючи СНоСІ»Л/РА/гексаном 10/1-10/89-80) з одержанням 4-метилбензилового о ефіру 4-(5-фторпіримідин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти.
МС(мМ н1):359,33. де Приклад 73: 4-Циклопропілбензиловий ефір 4-К5-фторпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти бо Стадія 1:
Етиловий ефір 4-циклопропілбензойної кислоти б5
Шода 70 Трихлорид індію (2,2г, ЛОммоль) і ТГФ (5бмл) об'єднували в атмосфері азоту і охолоджували до -7096.
Краплями додавали розчин циклопропілмагнійброміду (ЗЗмл, ЗОммоль, 0,92 М), підтримуючи температуру реакційної суміші «-6092С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували протягом О,5год. при охолоджуванні, потім протягом 0,5год. після видалення охолоджуючої бані. Одержаний розчин додавали в атмосфері азоту через канюлю до розчину, що нагрівається із зворотним холодильником, етил-4-йодобензоату (5,5г, 20ммоль), транс-дихлорбіс(трифенілфосфін)паладію(Ії) (421мг, 0,бОммоль) і ТГФ (100мл). Через 24год. вміст реакційної посудини охолоджували і видаляли розчинник у вакуумі. Додавали воду (1О0Омл) і 596 КНЗО, і екстрагували суміш СНьЬСІ» (Зх10Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»зО), і фільтрували.
Фільтрат видаляли у вакуумі і очищали одержаний залишок методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи гексаном/Е(ОАс 95/5) з одержанням етилового ефіру 4-циклопропілбензойної кислоти у вигляді оранжевого масла.
Стадія 2: (4-Циклопропілфеніл)метанол с
І од о с
М й й У. й й
Етиловий ефір 4-циклопропілбензойної кислоти (2,46г, 1Зммоль) і ТГФ (250мл) об'єднували в атмосфері Ме) азоту і охолоджували в бані (ІРА/сухий лід) до -702С. По краплях додавали розчин літійалюмінійгідриду (20мл, со 20ммоль, 1,0М). Через 2год. надлишок літійалюмінійгідриду гасили покраплинним додаванням Ес. Реакційну суміш нагрівали до 252С, а потім видаляли розчинник у вакуумі. Додавали воду (200Омл) і декілька крапель НСІ о (водний бн розчин). Суміш екстрагували ЕЮАс (Зх100Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим ( сольовим розчином, сушили над Ма»5ЗО, і фільтрували. Фільтрат видаляли у вакуумі і очищали одержаний залишок методом колонкової флеш-хроматографії (елююючи гексаном/Е(ОАс 40/60) з одержанням (4-циклопропілфеніл)метанолу у вигляді безбарвного масла. «
Стадія 3: 2,5-Діоксопіролідин-1-іловий ефір 4-циклопропілбензилового ефіру вугільної кислоти - с ' ;» Ї о -І 1 (95) (Се) 50 Вказану в заголовку сполуку одержували з (4-циклопропілфеніл)метанолу, як показано раніше для схожих
Кз сполук |Спет. Ріагт. Виї., 38(1)31: 110-115 (1990) і проміжний продукт 14).
Стадія 4: 4-Циклопропілбензиловий ефір 4-амінометилпіперидин-1-карбонової кислоти
Ф) ю М 60 МН,
Вказану в заголовку сполуку одержували з 2,5-діоксо-піролідин-1-ілового ефіру 4-циклопропілбензилового 65 ефіру вугільної кислоти, як описано на стадії 1 прикладу 13.
Стадія 5: -58в-
4-Циклопропілбензиловий ефір 4-((5-фторпіримідин-2-іламіно)-метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Ж
ХХ
Розчин (4-циклопропілбензил)-4--(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (0,10г, О,ЗБммоль), 2-хлор-5-фторпіримідину (приклад 71, стадія 1, 0,046г, О,35ммоль) і триетиламіну (0,097мл, 0,6б9ммоль) в ДМФ 7/5 (мл) нагрівали при 10092 протягом бгод., а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (влююючи СНьоСіІо/ЛРА/гексанами) з одержанням 4-циклопропілбензилового ефіру 4-К5-фторпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
Мем н1):385,31.
Приклад 74: 4-Хлорбензиловий ефір 4-(5-фторпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти ї сем
Й ув, (1 в о їх см
Зо Е Ф . . . я со
Розчин (4-хлорбензил)-4--(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (проміжний продукт 25) (0,10г, О,З3бммоль), 2-хлор-5-фторпіримідину (0,047г, О,35ммоль) і триетиламіну (0,099мл, 0,71ммоль) в ДМФ (мл) нагрівали при ІФ) з 1002 протягом бгод., а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі М (елююючи СНоСІЛРА/гексанами) з одержанням 4-хлорбензилового ефіру 4-К5-фторпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
Ме(м н1):379,26.
Приклад 75: « 20 4-Фторбензиловий ефір 4-(5-фторпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти з с з т Ме (65) . Е о 50
Розчин (4-фторбензил)-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (проміжний продукт 2с) (0,10г, О,3вммоль), кі» 2-хлор-5-фторпіримідину (0,05г, О,38ммоль) і триетиламіну (0,1їмл, О0,75ммоль) в ДМФ (Імл) нагрівали при 1002 протягом бгод., а потім концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи СНоСІЛРА/гексанами) з одержанням 4-фторбензилового ефіру 22 4-((Б-фторпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
ГФ) Ме(м н1):363,31.
Приклад 76: о 4-Метилбензил-4-(2-піримідиніламіно)метилі|-1-піперидинкарбоксилат 60 б5
І о й
М
Розчин, що перемішується, 4-метилбензил-4-(амінометил)-1-піперидинкарбоксилату (проміжний продукт 2а) (20,00г, 76,2З3ммоль), 2-хлорпіримідину (8,73г, 76,2З3ммоль) і триетиламіну (21,25мл, 152,4б6ммоль) в ДМФ (40Омл) нагрівали при 1002С протягом бгод. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім розбавляли 75 етилацетатом (800мл), промивали насиченим водним розчином Мансо» (100мл), водою (Зх1О0Омл), насиченим сольовим розчином (10Омл), сушили над Ма»ЗзО), фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи СНоСІЛЛРА/гексанами) з одержанням 4-метилбензил-4-(2-піримідиніламіно)метил)|-1 -піперидинкарбоксилату.
Мем н1):341,30.
Приклад 77: (1--2-Фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилі|піримідин-2-іламін
Стадія 1:
Трет-бутиловий ефір 4-амінометилпіперидин-1-карбонової кислоти . с ши Ф о)
Кк о сч
Фо
До суміші 4-амінометилпіперидину (15г) в 250мл безводному тетрагідрофурані, охолодженої до -789С, краплями протягом 45бхв. додавали розчин ди-трет-бутилдикарбонату (24г) в 1ООмл безводного і тетрагідрофурану. Після перемішування протягом год. при -78 «С суміш залишали нагріватись до кімнатної ю температури і перемішуватись протягом ночі. Суміш концентрували майже досуха і розбавляли 200мл 1095 водного розчину лимонної кислоти. Суміш екстрагували ефіром (Зх1ООмл), потім залуговували шляхом - додавання гранул гідроксиду натрію і екстрагували хлороформом (3 х200Омл). Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію і концентрували досуха при зниженому тиску. Одержане масло було гомогенним при розділенні методом ТШХ (розділяючи 90/10 хлороформом, насиченим аміаком/метанолом). « 20 ТН ЯМР (400МГуЦ, СОСІз): 5 41 (сшир.с, 2Н), 2,7 (ушир.м, 2Н), 2,6 (д, 2Н), 1,7 (м, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,1 (м, 2Н). з
Стадія 2: с Трет-бутиловий ефір 4-(бензилоксикарбоніламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти ;» не лу 1 (95)
До розчину трет-бутилового ефіру 4-амінометилпіперидин-1-карбонової кислоти (21г) в 100мл етилацетату, ї-о охолодженого до 09, додавали 100мл насиченого розчину карбонату натрію і бензилхлороформату (17Гг). що) Розчин перемішували протягом Згод., а потім розділяли. Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Після сушіння у вакуумі одержували продукт у вигляді масла.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,35 (ш. 5Н), 5,3 (д, 1Н), 5,1 (с, 2Н), 4,1 (ушир.с, 2Н), 3,0 (ушир.м, 2Н), 2,6 го (ушир.м, 2Н), 1,7 (м, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,1 (м, 2Н).
ГФ! Стадія 3: юю Бензиловий ефір піперидин-4-ілметилкарбамінової кислоти 60
Око»
Суміш трет-бутилового ефіру 4-(бензилоксикарбоніламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти (З5г) і ббмл 65 4н НОЇ в діоксані перемішували при кімнатній температурі протягом Згод., потім розбавляли 200мл ефіру і фільтрували з одержанням гідрохлоридної солі бензилового ефіру піперидин-4-ілметилкарбамінової кислоти у вигляді спушеної твердої речовини. Вільну основу одержували шляхом розподілу гідрохлориду між хлороформом (5Омл) і насиченим водним розчином Ма»СО» (50мл). "ІН яЯМе (400МГЦц, СОСІв): 5 7,35 (ш, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,9 (ушир.с, 1Н), 3,1 (м, 2Н), 2,6 (м, ЗН), 1,7 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 1,1 (м, 2Н).
МС (Ма1)-249,
Стадія 4:
Бензиловий ефір |1-(2-фенілетенсульфоніл)піперидин-4-ілметиліІ-карбамінової кислоти / і, ; К А 7
Суміш гідрохлориду бензилового ефіру піперидин-4-ілметил-карбамінової кислоти (2 г), 25мл дихлорметану, транс-2-стиренсульфонілхлориду (1,5 г) і Змл М,М-діізопропілетиламіну перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім розбавляли 200мл хлороформу і промивали 100мл насиченого розчину карбонату натрію.
Екстракти сушили над сульфатом магнію і концентрували з одержанням бензилового ефіру (1-(2-фенілетенсульфоніл)піперидин-4-ілметилікарбамінової кислоти у вигляді білої твердої речовини. "ІН яЯМеР (400МГЦц, СОСІв8): 5 7,5-7,2 (ш, ТОН), 6,65 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,8 (ушир.с, Ш), 3,8 (д, 2Н), 3/1 (дд, 2Н), 2,6 (дд, 2Н), 1,8 (д, 2Н), 1,6 (м, 2Н), 1,35 (м, 2Н).
Ме(м 1)-415. Га
Стадія 5:
С-1-(2-Фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|Іметиламін і) й ще см щі б» со
Суміш бензилового ефіру (|1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилікарбамінової кислоти (2,5г), 2095 гідроксиду паладію (1г) на вугіллі, 200мл метанолу і 5Омл тетрагідрофурану перемішували струшуванням в юю зв атмосфері водню (тиск БОрві) протягом 2 діб при кімнатній температурі. Каталізатор відфільтровувати і ч- промивали 250мл метанолу. Концентрували при зниженому тиску Кк! одержанням
С-(1--2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|метиламіну у вигляді білої твердої речовини. "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 74-72 (шо 5Н), 5,1 (с, 2Н), 3,8 (д, 2Н), 3,1 (м, 4Н), 2,7 (дд, 2Н), 1,8 (д, « 2Н), 1,6 (м, 5Н), 1,3 (м, 2Н).
Ме(М1)-283. ші с Стадія 6: : » (1--2-Фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилі|піримідин-2-іламін я -7 сл нн с М о 50
Ко)
Суміш 0,5г (1--2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметил|піримідин-2-іламіну, 0,56бг 2-бромпіримідину, 25мл 2-пропанолу і О,бмл М,М-дізопропілетиламіну нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі. Після
Концентрації при зниженому тиску проводили очищення одержаного залишку методом хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом Кк! одержанням іФ) (1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилі|піримідин-2-іл-аміну у вигляді білої твердої речовини. іме) "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,15 (5, 2Н), 7,3-7,18 (м, 5Н), 6,5 (дд, 1Н), 5,5 (дд, 1Н), 3,8 (д, 2Н), 3,35 (д, 2Н), 3,15 (дд, 4Н), 2,7 (м, 2Н), 1,9 (д, 2Н), 1,8(м, 1Н), 1,3(м, 2Н). 60 МС(м 1) -361.
Приклад 78: 11--2-(4-Фторфеніл)етансульфоніл|піперидин-4-ілметил)-піримідин-2-іламін
Стадія 1: 1--2-Хлоретил)-4-фторбензол б5
Суміш г 2-(4-фторфеніл)етанолу, 25мл хлорбензолу, 42мл 3795 НСІ і 0,Обг Аїїдсоакю 336 70. (трикаприлілметиламонійхлориду) нагрівали із зворотним холодильником протягом З діб, охолоджували і екстрагували гексаном (З3х10Омл). Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Одержане масло було головним чином 1-(2-хлоретил)-4-фторбензолом.
ТН ЯМР (400МГу, СОСТ15): 5 7,3 (5д, 2Н), 7,0 (дд, 2Н), 3,7 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н). 75 Стадія 2: 5-(2-(4-Фторфеніл)етил|овий ефір тіооцтової кислоти ) рові
Суміш 2,4г 1-(2-хлоретил)-4-фторбензолу, ЗОмл ДМФ і 25мл тіоацетату калію перемішували в атмосфері СМ азоту протягом 24год. Суміш розбавляли 200мл води і екстрагували дихлорметаном (3 хбОмл). Об'єднані (5) органічні шари сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Сушили у вакуумі з одержанням масла.
ТН ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 7,18 (5д, 2Н), 6,98 (дд, 2Н), 3,08 (т, 2Н), 2,81 (т, 2Н), 2,32 (с, ЗН).
Стадія 3: с 2-(4-Фторфеніл)етансульфонілхлорид Фо
Е с
ІС) о в. ат
Струмінь газоподібного хлору розпилювали в крижаній суміші 2,5г, що перемішується, шщ с З-(2-(4-фторфеніл)етил|ового ефіру тіооцтової кислоти, ЗОмл дихлорметану і ЗОмл води протягом год. Суміш й розбавляли 200мл дихлорметану, перемішували струшуванням і розділяли. Об'єднані органічні шари сушили «» над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Розтирали з гексаном з одержанням білої твердої речовини. "Н ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 7,2 (зд, 2Н), 7,0 (дд, 2Н), 3.1 (дд, 2Н), 3,3 (дд, 2Н), 2,32 (с, ЗН). -| Стадія 4: сл Бензиловий ефір 4-(трет-бутоксикарбоніламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти (95) о 50 о
ГФ) До крижаного розчину, що перемішується, 21г бензил-4-(амінометил)піперидин-і-карбоксилату (приклад 13, 7 стадія 1) в 250мл дихлорметану додавали 18г ди-трет-бутилдикарбонату в 100мл дихлорметану протягом Зохв.
Після перемішування протягом ночі суміш концентрували досуха. Розтирали з гексаном з одержанням білої во твердої речовини.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,4 (ш, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,6 (ушир.с, Ш), 4,2 (ушир.с, 2Н), 3,0 (ушир.с, 2Н), 2,8 (м, 2Н), 1,7 (м, ЗН), 1,42 (с, 9Н), 1,15 (м, 2Н).
Стадія 5:
Трет-бутиловий ефір піперидин-4-ілметилкарбамінової кислоти б5
70 Суміш 28г бензилового ефіру 4-(трет-бутоксикарбоніламінометил)піперидин-1 -карбонової кислоти, 1г 1095 паладію на вугіллі, їО0мл ТГФ і 200мл метанолу перемішували в атмосфері водню протягом 2 діб. Суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Розтирали з гексаном з одержанням білої твердої речовини. "ІН яЯМеР (400МГЦц, СОСІв): 5 4,8 (сшир.с, 1Н), 3,05 (д, 2Н), 2,9 (дд, 2Н), 2,6 (м, ЗН), 1,6 (д, 2Н), 1,5 (м, 1Н)У, 1,4 (с, 9Н), 1,05 (м, 2Н).
Стадія 6:
Трет-бутиловий ефір 41-(2-(4-фторфеніл)етансульфоніл|піперидин-4-ілметил)карбамінової кислоти
Е с
До крижаного розчину 0,2г трет-бутилового ефіру піперидин-4-ілметилкарбамінової кислоти, що о перемішується, і О,2мл М,М-діізопропілетиламіну в 20мМл дихлорметану додавали О,Зг 2-(4-фторфеніл)етансульфонілхлориду. Після перемішування протягом ночі суміш розбавляли 5БОмл хлороформу, промивали Б5Омл насиченого розчину карбонату натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували досуха при зниженому тиску. Розтирали з гексаном з одержанням білої твердої речовини. с
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,2 (ш 2Н), 7,0 (дд, 2Н), 4,6 (ушир.м, 1Н), 3,8 (д, 2Н), 3,1 (м, ЗН), 3,0 (м, Ф 2Н), 2,7 (дд, 2Н), 1,8 (д, 2Н), 1,6 (ушир.м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 1,3 (м, 2Н).
Стадія 7: со
С-71-(2-(4-Фторфеніл)етансульфоніл|піперидин-4-ілуметиламін ю
Е ї- ньм о « - ші с з
Суміш 04г трет-бутилового ефіру 11-(2-(4-фторфеніл)-етансульфоніл|Іпіперидин-4-ілметил)карбамінової кислоти і 5мл 4н НСЇ в діоксані перемішували при кімнатній температурі протягом Згод., а потім розбавляли - БОмл хлороформу, промивали 5О0мл насиченого розчину карбонату натрію, сушили над сульфатом магнію і сл концентрували досуха при зниженому тиску. Одержували продукт у вигляді білої твердої речовини. "Н яЯМР (400МГц, СОСІз): 5 7,2 (цш, 2Н), 7,0 (дд, 2Н), 3,92 (д, 28), 31 (с, 4Н), 2,7 (дд, 2Н), 2,6 (д, о 2Н), 1,8 (д, 2Н), 1,5 (ушир.м, ЗН), 1,3 (м, 2Н). со 020 Ме(мМ1)-301.
Стадія 8: із 11-2-(4-Фторфеніл)етансульфоніл|піперидин-4-ілметил )піримідин-2-іламін
Фе Е оз щЩИ НМ ю М і 60 Шо, 65 Суміш 0,Зг. С-(1-(2-(4-фторфеніл)етансульфоніл|піперидин-4-іліуметиламіну, 0,Зг 2-бромпіримідину, 25мл 2-пропанолу і О,Змл М,М-дізопропілетиламіну нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі. Після концентрування проводили очищення одержаного залишку при зниженому тиску методом препаративної хроматографії, елююючи етилацетатом, з одержанням білої твердої речовини. "ІН ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,25 (5, 2Н), 7,2 (м, 2Н), 7,0 (дд, 2Н), 6,58 (дд, 1Н), 5,25 (ушир.м, 1Н), 3,82 55 (д, 2Н), 3,4 (дд, 2Н), 3,15 (с, 4Н), 2,75 (дд, 2Н), 1,9 (д, 2Н), 1,8 (м, Ш), 1,9 (м, 2Н).
МС (М1)-379.,
Приклад 79:
Бензиловий ефір 3-(піримідин-2-іламінометил)піролідин-1-карбонової кислоти
Стадія 1:
Амід 1-бензилпіролідин-3-карбонової кислоти о "г
До нагрітої до 1002 суміші 4,4г метилового ефіру 1-бензилпіролідин-З-карбонової кислоти |М.9У. Когпеї,
Р.А. Тніо, 5.Е. Тап, У. Огд. Спет., 33: 3637-3639 (1968)) і Зг формаміду в 1їОмл безводного ДМФ протягом 20 хвилин краплями додавали розчин метоксиду натрію, одержаного при розчиненні 0,33г натрію в метанолі. Після перемішування протягом год. при 1002С, суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і додавали до 100мл ізопропанолу. Суміш концентрували досуха. Залишок розтирали з 200мл хлороформу, фільтрували і концентрували досуха при зниженому тиску. Одержана олія була майже гомогенною при розділенні методом с
ТШХ (розділяючи (хлороформом, насиченим аміаком)/метанолом 90/10). Ге)
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,1 (5М), 4,3 (ушир.с, 2Н), 3,5 (д, 2Н), 3,4 (м, 1Н), 2,6 (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 1,9 (м, 1Н).
Стадія 2: сч
Бензиловий ефір З3-карбамоїлпіролідин-1-карбонової кислоти (22) ; со
ІС) уд " о « 20 Суміш 4,5г аміду 1-бензилпіролідин-3-карбонової кислоти, 200мл ТГФ, 20мл метанолу і 1г 2095 гідроксиду -в паладію на вугіллі перемішували струшуванням в атмосфері водню (тиск 5Орвзі) протягом 12год. Каталізатор с відфільтровувати і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Упарювали у вакуумі з одержанням Зг масла. :з» До розчину неочищеного залишку, що перемішується, в 50Омл хлороформу додавали 5,5г
М-(бензилоксикарбонілокси)сукциніміду і 2,2мл триетиламіну. Суміш залишали перемішуватись протягом ночі, а 15 потім промивали 5Омл насиченого розчину карбонату натрію, сушили над сульфатом магнію і концентрували -1 досуха. Проводили очищення методом хроматографії на силікагелі (евлююючи етилацетатом/метанолом 90/10) з одержанням бензилового ефіру З-карбамоїлпіролідин-1-карбонової кислоти. 1 ТН ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 7,35 (ш, 5Н), 5,6 (ушир.м, 2Н), 3,6 (м, ЗН), 3,4 (м, 1Н), 2,9 (ушир.м, 1Н), 2.1 (м, 2Н). 2) Стадія 3: со 50 Бензиловий ефір З-амінометил-піролідин-1-карбонової кислоти
Й нд
М о
Ф) у де . . 60 Суміш 1г бензилового ефіру З-карбамоїлпіролідин-1-карбонової кислоти і 24мл 1М борану-ТГФ перемішували при кімнатній температурі протягом 24год., потім обережно гасили додаванням БбОмл Зн Неї. Суміш концентрували при зниженому тиску, а потім розподіляли між 5Омл хлороформу і 25мл насиченого розчину карбонату натрію. Після висушування над сульфатом магнію концентрували об'єднані екстракти з одержанням бензилового ефіру З-амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти. 65 ТН яЯМР (400МГц, СОСІв): 5 7,35 (шо 5Н), 5,15 (с, 2Н), 3,7-4 (комплекс, 4Н), 2,7 (м, 71Н), 2,4-2,0 (комплекс, 2Н), 1,6 (м, 4Н).
Стадія 4:
Бензиловий ефір З -(піримідин-2-іламінометил)піролідин-1-карбонової кислоти
Фі. . о
Суміш бензилового ефіру З-амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти (0,15г), 2-бромпіримідину (0,25Гг), 2-пропанолу (1Омл) і М,М-діїіззопропілетиламіну (0,їмл) нагрівали із зворотним холодильником протягом ночі.
Після концентрування проводили очищення одержаного залишку при зниженому тиску методом препаративної т хроматографії, елююючи етилацетатом, з одержанням бензилового ефіру
З-(піримідин-2-іламінометил)піролідин-1-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини. "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,15 (5, 2Н), 7,3 (м, 5Н), 6,5 (дд, 1Н), 5,8 (м, 1Н), 5,1 (с, 2Н), Зв (м, 2Н), 3,4 (м, ЗН), 3,2 (м, 1Н), 2,55 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 1,7 (м, 1Н) 20 Ме(м н1)-313.
Приклад 80:
Бензиловий ефір (К,5)-4-/1-(піридин-4-іламіно)детил|піперидин-1-карбонової кислоти
Стадія 1:
Бензиловий ефір 4-ацетилпіперидин-1-карбонової кислоти с 25 в о с 30 До охолодженого до (029) розчину 5г бензилового ефіру Ф 4-(М-метокси-М-метилкарбамоїл)піперидин-1-карбонової кислоти |З. Майт і 5.МУ. МУеіпгер, Теїгапедгоп І еКегз, с 22: 3815-3818 (1981)) в ХОмл безводного ТГФ, краплями додавали бмл ЗМ метилмагнійброміду в ефірі протягом хвилин. Після перемішування протягом год. при 0 «С одержану суміш гасили додаванням 5Омл ін НОСІ і І в) 35 екстрагували ефіром (Зх5Омл). Об'єднані екстракти сушили над сульфатом магнію і концентрували досуха при М зниженому тиску. Після висушування у вакуумі одержували бензиловий ефір 4-ацетилпіперидин-1-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,35 (ш, 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,2 (ушир.с, 2Н), 2,9 (ушир.т, 2Н), 2,5 (м, Ш), 2,2 « (с, ЗН), 1,9 (м, 2Н), 1,6 (м, 2Н). 40 Стадія 2: - ензиловий ефір 4-(1-гідроксіїміноетил)піперидин-1-карбонової кислоти с Б й ефір 4-(1-гі їїмі пі 1 б Її 2» 45 -І
Суміш 4,0г бензилового ефіру 4-ацетилпіперидин-1-карбонової кислоти, 25бмл піридин і Фбг о гідроксиламінгідрохлориду нагрівали до 10097 протягом 12год. Суміш концентрували при зниженому тиску і о 20 розподіляли між 200мл етилацетату і ббмл їн НСЇ. Органічний екстракт сушили над сульфатом магнію і концентрували досуха при зниженому тиску. Сушили у вакуумі з одержанням бензилового ефіру г» 4-(1-гідроксіаміно-етил)піперидин-1-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 7,35 (н. 5Н), 5,15 (с, 2Н), 4,3 (ушир.с, 2Н), 2,8 (ушир.т, 2Н), 2,3 (м, 1Н), 2,05 і 1,85 (2с, ЗН), 1,8 (м, 2Н), 1,5 (м, 2Н).
Стадія 3:
ГФ) Трет-бутиловий ефір 4-(1-гідроксіїміноетил)піперидин-1-карбонової кислоти іме) б5
Суміш З,2г бензилового ефіру 4-(1-гідроксіміноетил)піперидин-1-карбонової кислоти, о, 4г ди-трет-бутилдикарбонату, 0,15г 1095 паладію на вугіллі і 2о0мл ТГФ перемішували в атмосфері водню протягом 2год. Суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Проводили сушіння у вакуумі з одержанням трет-бутилового ефіру 4-(1-гідроксіїміноетил)піперидин-1-карбонової кислоти
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 4,15 (сшир.с, 2Н), 2,7 (ушир.т, 2Н), 2,25 (м, 1Н), 1,8 (с, ЗН), 1,7 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н), 1,4 (с, 9Н).
Стадія 4:
Трет-бутиловий ефір (К,5)-4-(1-аміноетил)піперидин-1-карбонової кислоти
ТЯ
Суміш Зг трет-бутилового ефіру 4-(1-гідроксііміноетил)-піперидин-1-карбонової їсислоти, 5г вологого нікелю Ренея і ї0О0мл 595 амонію в етанолі перемішували струшуванням в атмосфері водню (тиск 55рзі) протягом 12год. Суміш фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Одержаний неочищений продукт розчиняли в 250мл хлороформу, сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску.
Проводили сушіння у вакуумі з одержанням трет-бутилового ефіру (К,5)-4-(1-аміноетил)піперидин-1-карбонової кислоти.
ТН ЯМе (400МГЦц, СОСІ5): 5 4,05 (сшир.с, 2Н), 2,6 (ушир.м, ЗН), 2,25 (м, 1Н), 1,6 (дд, 2Н), 1,4 (с, 9Н), сч 1,2 (м, 2Н), 1,1 (м, 2Н), 1,0 (д, ЗН). о
Стадія 5:
Трет-бутиловий ефір (К,5)-4-/1-(піридин-4-іламіно)етил|піперидин-1-карбонової кислоти с ну Ф со
ІС) і -
Суміш Зг трет-бутилового ефіру 4-(1-аміноетил)піперидин-1-карбонової кислоти, 2,5г 4-бромпіридингідрохлориду, 3,бг трет-бутоксиду натрію, 0,14г ацетату паладію, 0,38г рацемічної суміші ВІМАР і
Б5Омл ТГФ нагрівали із зворотним холодильником протягом 12год. Суміш охолоджували, розбавляли 50мл води і « концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок розподіляли між 50О0мл хлороформу і 200мл води.
Екстракти сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Проводили очищення методом с хроматографії (елююючи насиченим аміаком хлороформом)метанолом 90/10) з одержанням смоли ц трет-бутилового ефіру (К,5)-4-(1-(піридин-4-іламінозетил|піперидин-1-карбонової кислоти. є» ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,15 (5, 2Н), 6,4 (д, 2Н), 4,3 (д, 1Н), 4,15 (ушир.с, 2Н), 3,2 (м, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 2,5 (м, 1Н), 1,7 (дд, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 1,25 (м.2Н), 1,15 (м,2Н), 1,1 (д, ЗН).
Стадія 6: - Бензиловий ефір (К,5)-4-/1-(піридин-4-іламіно)детил|піперидин-1-карбонової кислоти 1 чо: о 50
Ко)
Суміш 0,1г трет-бутилового ефіру 4-(/1-(піридин-4-іламінодетил|Іпіперидин-1-карбонової кислоти і 1Омл 4н
НОЇ в діоксані перемішували при кімнатній температурі протягом 2год., а потім концентрували досуха. Залишок розбавляли 5О0мл хлороформу і їмл насиченого розчину карбонату натрію, охолоджували до 02 і обробляли
ГФ! 0,о5мл бензилхлороформату. Одержаний розчин залишали перемішуватись протягом Згод., а потім розділяли.
Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску. Проводили очищення о методом препаративної хроматографії (елююючи (насиченим аміаком хлороформом)метанолом 90/10), одержуючи бензиловий ефір (К,5)-4-/1-(піридин-4-іламінодетил|піперидин-1-карбонової кислоти. бо ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,15 (5, 2Н), 7,3 (м, 5Н), 6,4 (д, 2Н), 4,38 (д, 1Н), 4,15 (ушир.с, 2Н), 34 (м, 1Н), 2,9 (м, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 1,65 (дд, 2Н), 1,6 (м, 1Н), 1,32 (м, 4Н), 1,1 (д, ЗН).
МС (М-1)-340.
Сполуки наступних прикладів 81-103 одержували з описаного тут первинного аміну і заміщеного хлором гетероциклу із застосуванням умов і процедур, схожих з описаними на стадії 6 прикладу 77, якщо не уточнено бо додатково.
Приклад 81:
М2-(1--2-Фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметил/ухіназолін-2,4-діамін а ше
Сполуку прикладу 81 одержували з С-П1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|Іметиламіну і 2-хлорхіназолін-4-іламіну (2-хлорхіназолін-4-іламін одержували з 2,4-дихлорхіназоліну і аміаку в ТГФ при кімнатній температурі; (М.В. Спартап, .М. сірзоп, Б.О. Мапп, 9. Спет. Зос, 1947, 890-899).
МС (Ма1)-426.
Приклад 82: (1--2-Фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметиліІ-((9Н-пурин-2-іл)амін но шо й о
Сполуку прикладу 82 одержували з С-П1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|Іметиламіну і 2-хлор-9Н-пурину (2-хлор-УН-пурин одержували згідно |з 5.К. Вгазпеагв, 5.5. МУапо, 5.0. Веспіої! В.Е.
СпНгівіепвеп, У. Ат. Спет. ос, 81: 3789-3792 (1959))). с зо Ме(м н1)-401.
Приклад 83: Ме)
Амід 2-11-(2-Фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметиліаміно)піримідин-4-карбонової кислоти с
ІС)
Ь» МН 7 - - І -о гу н Ї « о - с . . . . . . . "з Сполуку прикладу 83 одержували з С-/1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл| метиламіну і аміду " 2-хлорпіримідин-4-карбонової кислоти (амід 2-хлорпіримідин-4-карбонової кислоти одержували згідно |з 0.0.
Оаміев, ІЗО-131 (1964)|).
МС(мМ н1)-404. -| Приклад 84: сл (9-Метил-9Н-пурин-6-іл)-(1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметил|амін о Ме се)
Із ех (Ф, о іме)
Сполуку прикладу 84 одержували З С-(1--2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|Іметиламіну і бо б-хлор-9-метил-9Н-пурину (б-хлор-9-метил-ЗН-пурин одержували згідно |з (С.В. БЕйоп, У. Огу. Спет., 27: 2478-2491 (1962)|).
Ме(м 1)-415.
Приклад 85: (7-Метил-7Н-пурин-6-іл)-(1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметил|амін б5
М ід Її ар ін о
Сполуку прикладу 85 одержували з С-П1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|Іметиламіну і б-хлор-7-метил-7Н-пурину (б-хлор-7-метил-7Н-пурин одержували згідно |з С.В. Ейоп, У. Огу. Спет., 27: 2478-2491 (1962)|).
Ме(м 1)-415.
Приклад 86:
Бензиловий ефір 4-(птеридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти
Й ; Е й с в; -О з
Сполуку прикладу 86 одержували з бензилового ефіру 4-амінометилпіперидин-1-карбонової кислоти і 4-метилтіоптеридину (4-метилтіоптеридин одержували згідно |з А.А. Вгом/п, Ш). Вгом/п, С. 5. Мосад, У. Спет. ос, сч зо 1954, 3832-38391).
МС (М1)-379., (22)
Приклад 87: со
Бензиловий ефір 4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти
ІС) і - ян «
Нн о ші с "» Сполуку прикладу 87 одержували з бензилового ефіру 4-амінометилпіперидин-1-карбонової кислоти і " 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідину (4-хлор-7Н-піроло(2,3-4|Іпіримідин одержували згідно |з О. І рке, Р. Зееїіа,
Спет. Вег., 112:3832-3839(1979)1).
МС (М-1)-366. - Приклад 88: с Бензиловий ефір 4-(1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти (95) о 50
Ко)
НМ ем й
Ф) Сполуку прикладу 88 одержували з бензилового ефіру 4-амінометилпіперидин-1-карбонової кислоти і ка 7-хлор-ЗН-імідазо-І(4,5-в|Іпіридин (7-хлор-ЗН-імідазо(4,5-б|піридин одержували згідно |з М. Мігипо, Т. Цой, К.
Зайо, Спет. Рпагт. Виї, 12: 866-872 (1964)|). 60 МС (М-1)-366.
Приклад 89: (3З-Хлорпіразин-2-іл)-(І1--2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилі|амін б5 й « хе о
Ї
Сполуку прикладу 89 одержували з С-П1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|Іметиламіну і 2,3-дихлорпіразину (нагріваючи із зворотним холодильником в 2-бутанолі).
МС (М-1)-396.
Приклад 90: (1--2-Фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилі|піразин-2-іламін » су й Ї ь- бу у с о
Сполуку прикладу 90 одержували з (З-хлорпіразин-2-іл)-(І1--2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилі аміну шляхом гідрування в етанолі-триетиламіні над 59о паладієм на вугіллі, Татм. водню.
Ме(м н1)-361.
Приклад 91: с зо (2-Хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-(1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилі|амін (22) а со
М ів) й х МН ї- - І у « о ші с ;» " Сполуку прикладу 91 одержували з С-П1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|Іметиламіну і 2,4-дихлор-5-метилпіримідину.
Мец(м н1)-410. - Приклад 92: с (5-Метилпіримідин-4-іл)-(1--2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметил|амін
Ф Гдк юю М МН 9 ш- ЦІ до) ит о
Ф) Сполуку прикладу 92 одержували з ка (2-хлор-5-метилпіримідин-4-іл)-(1-(-2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметил| аміну шляхом гідрування в етанолі-триетиламіні над 590 паладієм на вугіллі, Татм. водню. 60 Ме(мМ'1)-375,5.
Приклад 93: (1--2-Фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилі|піримідин-4-іламін б5
У. "у І
Сполуку прикладу 93 одержували з С-П1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|Іметиламіну і 2,4-дихлорпіримідину шляхом гідрування в етанолі-триетиламіні над 59о паладієм на вугіллі, Татм. водню.
Ме(м 1)-361,5.
Приклад 94: 15 (4-Метилпіримідин-2-іл)-(1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметил)|амін о сч 25 о
Сполуку прикладу 94 одержували з С-(/1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл| метиламіну ( 2-хлор-4-метилпіримідину.
МС (М1Т1)-375,5.
Приклад 95: с 30 5-Фтор-М2-(11-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилі|піримідин-2,4-діамін Ге!
М со
У-мн й ю «
Сполуку прикладу 95 одержували з С-П1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|Іметиламіну і з 70 2-хлор-5-фторпіримідин-4-іламіну. с МС (Ма1)-394 5. :з» Приклад 96:
М2-(1--2-Фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилі|піримідин-2,4-діамін те -і х н 1 (95) бю НВ ЇЇ
Ко)
Сполуку прикладу 96 одержували з /С-(1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|їметиламіну («|і 2-хлорпіримідин-4-іламіну (одержаного з 2,4-хлорпіримідин-4-іламіну шляхом гідрування в етанолі над 590 29 паладієм на вугіллі, Татм. водню).
Ф! МО (М1)-376,5.
Приклад 97: де (3-Метилпіразин-2-іл)-(1--2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметил|амін 60 б5
Ж
С. мн о
КАТ
Сполуку прикладу 97 одержували з С-|(1--2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|метиламін і метилового ефіру
З-бромпіразин-2-карбонової кислоти з подальшим відновленням три-втор-бутилборгідридом літію при 02С в ТГФ.
МС (М1Т1)-375,5.
Приклад 98: 11-2-(2-Фторфеніл)етансульфоніл|піперидин-4-ілметил)піримідин-2-іламін й оно о с
Сполуку прикладу 98 одержували з 2-(2-фторфеніл)етанолу, як описано вище на стадіях 1-7 прикладу 78. (о)
МС (М1)-378,5.
Приклад 99: 11-2-(4-Хлорфеніл)етансульфоніл|піперидин-4-ілметил)піримідин-2-іламін сч
М Фо ( У-МН 9 с - ' Й Іо) |; і -
Сполуку прикладу 99 одержували з 2-(4-хлорфеніл)етанолу, як описано вище на стадіях 1-7 прикладу 78. «
МС (М-1)-396. з с Приклад 100:
Піримідин-2-іл-(1-(2-пара-толілетансульфоніл)піперидин-4-ілметил|амін
І» ; М 7 М М-5 їй ) о о 50, " се)
КЗ Сполуку прикладу 100 одержували з 2-(4-метилфеніл)етанолу, як описано вище на стадіях 1-7 прикладу 78.
МС (М1Т1)-375,5.
Приклад 101: 5 Бензиловий ефір 3-(птеридин-4-іламінометил)піролідин-1-карбонової кислоти
Ф. ще з з М бо ї- б5
Сполуку прикладу 101 одержували з бензилового ефіру З-амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти (приклад 79, стадія 3) і 4-метилтіоптеридину (А.А. Вгом/п, Ю.У. Вгом/п, С.5. ММосад, У. Спет. бос, 1954, 3832-3839).
МС (М1)-365,4.
Приклад 102:
Бензиловий ефір 3-К9Н-пурин-6б-іламіно)метилі|піролідин-1-карбонової кислоти |. щі є /
Сполуку прикладу 102 одержували з бензилового ефіру З-амінометилпіролідин-1-карбонової кислоти (приклад 79, стадія 3) і б-хлор-9Н -пурину.
Ме(мМ 1)-353,4.
Приклад 103: 3-Нітро-М5-11-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметилі|піридин-2,б-діамін
НМ сч й в)
М- сч у Фо со
Сполуку прикладу 103 одержували з /С-/1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-іл|метиламіну «і ю б-хлор-3З-нітропіридин-2-іламіну.
Ме(м н1)-420,5. -
Приклад 104: (1Н-імідазо|4,5-8|піридин-5-іл)-(1--2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметил|амін е М шо щ них ; МН "»
Ї уиеаччинь той
Мщ- -І сл о 2) Сполуку прикладу 104 одержували з бо З-нітро-М 6. (1-(2-фенілетансульфоніл)піперидин-4-ілметил|піридин-2,б-діаміну (приклад 103) (з точністю до ік 1ммоль) шляхом гідрування в ї5мл ТГФ/метанолу над 0,5 нікелю Ренея в атмосфері водню (Татм.), протягом
Ге 1год. потім негайно перетворювали неочищений, чутливий до дії повітря триамінопіридин в імідазо|4,5-б|піридин шляхом нагрівання із зворотним холодильником з мл 96б9о мурашиної кислоти і 2мл 3790 соляної кислоти протягом ночі. Вільну основу вивільняли додаванням гідроксиду натрію і очищали методом препаративної в хроматографії, елююючи хлороформом/метанолом 90/10.
Ме(м 1)-400,5. (Ф) Приклад 105: ка Бензиловий ефір 4-(1Н-бензоімідазол-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти -- б5 -Е Є
Сполуку прикладу 105 одержували з 1Н-бензоімідазол-4-іл-аміну (1Н-бензоімідазол-4-іламін одержували шляхом нагрівання із зворотним холодильником 1,5г З-нітробензол-1,2-діаміну в бОмл триетилортоформату з 10мг моногідрату пара-толуолсульфонової кислоти протягом ночі, концентрування досуха при зниженому тиску, гідролізі при нагріванні із зворотним холодильником Зн НОСІ протягом год. і нейтралізації додаванням Маон.
Потім проводили охолоджування і збирали шляхом фільтрації з одержанням 4-нітробензімідазолу. Проводили каталітичне відновлення із застосуванням нікелю Ренеяб в етанолі в атмосфері водню (Татм.) протягом год. з одержанням 1Н-бензімідазол-4-іламіну у вигляді чутливої до дії повітря твердої речовини) і бензилового ефіру 4-формілпіперидин-1-карбонової кислоти (одержаного з бензилового ефіру 70 4-(М-метокси-М-метилкарбамоїл)-піперидин-1-карбонової кислоти, відповідно до методик, (описаних 5. Майт і 5.
МУ. МУвіпгер, Теїгапедгоп І еЦегв, 22: 3815-3818 (1981)) з точністю до їммоль шляхом відновного амінування в
БбБмл 1,2-дихлориметану із застосуванням триацетоксиборгідриду натрію над 0,5 нікелю Ренеяб в атмосфері водню (Татм.) протягом год., потім негайно перетворювали неочищений, чутливий до дії повітря триамінопіридин в імідазо|4,5-б|Іпіридин шляхом нагрівання із зворотним холодильником з 5мл 9695 мурашиної 7/5 Кислоти і 2мл 37965 соляних кислоти протягом ночі. Вільну основу вивільняли додаванням гідроксиду натрію і очищали методом препаративної хроматографії, елююючи хлороформом/метанолом 90/10.
МС (М1)-365,5.
Приклад 106:
Бензиловий ефір 4-((З-гідроксипіридин-4-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти о
Сполуку прикладу 106 одержували з бензилового ефіру 4-(3-гідроксипіридин-4-ілкарбамоїл)піперидин-1-карбонової кислоти (який одержували шляхом зв'язування 4-амінопіридин-3-олу і М-бензилоксикарбонілпіперидин-4-карбонової кислоти з ЕЮОС) шляхом відновлення бораном-ТГФ протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили шляхом повільного додавання Тн Ге
НСЇ до рН-2, потім підлуговували до рН-10 додаванням 1Он Маон. Екстрагували хлороформом з одержанням неочищеного продукту, який очищали методом препаративної хроматографії, елююючи насиченим аміаком Ф хлороформом/метанолом 90/10 з одержанням бензилового ефіру Ге) 4-((З-гідроксипіридин-4-іламіно)-метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
МС (МТ) -342 4. ю
Приклад 107: -
Гідрохлорид бензилового ефіру З-екзо-(піридин-4-іламінометил)-8-азабіциклоЇ3.2.1| октан-8-карбонової кислоти
Стадія 1: « (8-Бензил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-екзо-іл)уметиламін - с Р ;» -І 1
Ф МН, о 50
У тригорлу колбу, оснащену додатковою лійкою, отвором для впускання азоту і гумовою мембраною, що) вміщували 1М розчин літійалюмінійгідриду в тетрагідрофурані (5,5мл, 5,5ммоль). До цього розчину краплями шприцом додавали розчин 8-бензил-8-азабіциклої|3.2.1|октан-3-екзо-карбонітрилу (ЕР 31219 А1 19810701) (1,13г, 5,Оммоль) в безводному тетрагідрофурані. Одержану суміш перемішували протягом З годин при 602С. Суміш охолоджували на крижаній бані і краплями додавали Зн розчин гідроксиду натрію (25мл). Суміш екстрагували о етилацетатом (2х100мл). Об'єднаний екстракт промивали водою (50мл) і насиченим сольовим розчином (5Омл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску з одержанням ю неочищеного (8-бензил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-екзо-іл)уметиламіну у вигляді масла.
ТН ЯМР (СОСІв): 85 7,38 (2М, д, 9У-7Гц), 7,34-7,23 (ЗН, м), 3,54 (2Н, с), 3,21 (2Н, м), 2,55 (2Н, д, 60 У-6,5ГЦ), 2,01 (2Н, м), 1,67 (1Н, м), 1,60 (2Н, д, У-8ГЦ), 1,56-1,34 (6Н, м).
МС: 231,50 (М.-1).
Стадія 2: (8-Бензил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-екзо-ілметил)піридин-4-іл-амін б5
Ду
До суміші (8-бензил-8-азабіцикло!/3.2.1|окт-3-екзо-іл)уметиламіну (0,999гГ, 4, Зммоль), 4-бромпіридингідрохлориду (0,719г, З,7ммоль), ацетату паладію (0,033г, 0,15ммоль) і (-)-ВІМАР (0,092Гг, 75 9,1бммоль) в тетрагідрофурані (ЗА4мл) в атмосфері азоту додавали трет-бутоксид натрію (0,86г, 8,9ммоль).
Суміш перемішували при 702С в атмосфері азоту протягом 18год. Суміш розбавляли ефіром (З5мл), промивали насиченим сольовим розчином (2х35мл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (1,42г) у вигляді коричневої смоли. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи спочатку метанолом/метиленхлоридом (10/90) для видалення домішок, а потім метанолом/метиленхлоридом/гідроксидом амонію (градієнт від 10/90/1 до 20/80/2) з одержанням жовтої піни (1,08г). Піну розтирали з ефіром з одержанням кристалічної твердої речовини. Тверду речовину відфільтровувати і сушили у вакуумі з одержанням (8-бензил-8-азабіцикло!/3.2.1|окт-3-екзо-ілметил)піридин-4-іламіну у вигляді жовтої твердої речовини. "ЯН ЯМР (СОСІв): 6 8,16 (2Н, м), 7,39 (2Н, д, 9У-1,5Гц), 7,32 (2Н, м), 7,26 (1Н, м), 6,41 (2Н, м), 425 (Ш, ушир.с), 3,55 (2Н, с), 3,25 (2Н, м), 3,02 (2Н, т, У-6Гцу), 2,05 (2Н, м), 1, 97 (1Н, м), 1,55 (6Н, м). о
МС: 308,36 (М'-1).
Стадія 3:
Трет-бутиловий ефір (8-бензил-8-азабіцикло/|3.2.1|окт-3-екзо-ілметил)піридин-4-ілкарбамінової кислоти с
Р Фо со
ІС) м.
АХ ші с "з Суміш (8-бензил-8-азабіцикло!/3.2.1|окт-3-екзо-ілметил)піридин-4-іламіну (0,707г, 2,3мМмоль), " 4-диметиламінопіридину (0,037г, 0О,ЗОммоль, 0,1Зекв.) і ди-трет-бутилдикарбонату (0,79г, Збммоль) в ацетонітрилі перемішували в атмосфері азоту при температурі навколишнього середовища протягом 18год.
Суміш концентрували при зниженому тиску і розчиняли залишок в метиленхлориді (бОмл). Суміш промивали і насиченим розчином бікарбонату натрію (ЗОмл), водою (ЗОмл) і насиченим сольовим розчином (ЗОмл), сушили 4! (сульфат натрію), фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (0,96г) у вигляді оранжевої смоли. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на о силікагелі, елююючи спочатку метанолом/метиленхлоридом (10/90), а потім (Те) 20 метанолом/метиленхлоридом/гідроксидом амонію (10/90/1) з одержанням трет-бутилового ефіру "з (8-бензил-8-азабіцикло!|3.2.1|окт-3-екзо-ілметил)піридин-4-ілкарбамінової кислоти у вигляді жовтого масла. "ІН ЯМР (СОСІз): 5 8,52 (2М, м), 7,40-7,23 (БН, м), 7,19 (2Н, м), 3,60 (2Н, д, У-7Гц), 3,51 (2Н, м), 3,18 (2Н, ушир.с), 1,99 (ЗН, м), 1,48 (9Н, с), 1,42 (6Н, м).
Стадія 4:
Трет-бутиловий ефір (8-азабіцикло!/3.2.1|окт-3-екзо-ілметил)піридин-4-ілкарбамінової кислоти
Ф) іме) 60 б5
М. «І
Суміш трет-бутилового ефіру (8-бензил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-екзо-ілметил)піридин-4-ілкарбамінової кислоти (0,917г, 2,25ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (0,60г) в метанолі (25мл) гідрували (тиск водню 53Зрві) протягом 18год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації Через броунмілерит. Осад на фільтрі промивали метанолом (Зх25мл) і концентрували фільтрат при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (0,592г) у вигляді смоли. Неочищений продукт очищали методом флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи метанолом/метиленхлоридом/гідроксидом амонію (градієнт від 10/90/1 до 20/80/2) з одержанням продукту у вигляді твердої білої піни. "ЯН яЯМР (СОСІз): 5 8,53 (2М, м), 7,19 (2Н, м), 3,80 (2Н, с, 3,64 (2Н, д, 9-7Гц), 2,6-2,0 (1Н, ушир.с), 2,10 (1Н, м), 2,07 (2Н, м), 1,63 (6Н, м), 1,48 (ОН, с). яд. с в Стадія 5:
Бензиловий ефір (о)
З-екзо-Ктрет-бутоксикарбонілпіридин-4-іламіно)метил)|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти с й Фо со
ІС) м. 58; - - об " А -І
До охолодженої в крижаній бані суміші що швидко перемішується, трет-бутилового ефіру о (8-азабіцикло!|3.2.1|окт-3-екзо-ілметил)піридин-4-ілкарбамінової кислоти (95мг, О,ЗОммоль), бікарбонату натрію
Га (7/бмг, 0,90ммоль), метиленхлориду (0,жбмл) і води (0О0,бмл) додавали бензилхлороформат (57мкл, б8мгг, 09,4Оммоль). Суміш перемішували протягом 18год., поки температура не збільшувалася з температури крижаної і, бані до температури навколишнього середовища. Суміш розбавляли дихлорметаном (5мл) і розділяли шари. з Органічний шар промивали водою (2мл) і насиченим сольовим розчином (2мл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (112мг) у вигляді блідо-жовтого масла. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (2мм ов попереднє покриття), елююючи етилацетатом/гексаном 3/2 з одержанням бензилового ефіру
З-екзо-Ктрет-бутоксикарбонілпіридин-4-іламіно)метил)|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти у вигляді (Ф, безбарвної смоли. ко ТН ЯМР (СОСІв): 5 8,53 (2М, д, 9-6Гц), 7,34 (БН, м), 7,17 (2Н, д, У-6Гц), 5,12 (2Н, с), 4,29 (2Н, ушир.с), 3,56 (2Н, д, 9-7ГЦ), 2,17 (1Н, м), 1,92 (2Н, м), 1,55-1,31 (15Н, м). 60 Стадія 6:
Гідрохлорид бензилового ефіру З-екзо-(піридин-4-іламінометил)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти б5 й і
І ще а
Розчин бензилового ефіру
З-екзо-Ктрет-бутоксикарбоніл-піридин-4-іламіно)метил|)|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти (54мг, 0,12ммоль) в етилацетаті (1мл), охолоджений в крижаній бані, барботували хлороводнем протягом 2 хвилин.
Розчин перемішували протягом 1 години при охолоджуванні на льоду, дегазували азотом, потім концентрували при зниженому тиску. Одержану смолу розчиняли в метиленхлориді (0,5мл) і розбавляли розчин ефіром (5мл) для осадження смоли. Супернатант декантували, смолу розтирали з ефіром, відфільтровувати одержану тверду речовину і сушили у вакуумі з одержанням гідрохлориду бензилового ефіру
З-екзо-(піридин-4-іламінометил)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-ЗЯ-карбонової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини. сч "ІН ЯМР (ОМСО-ав) 5 13,34 (1Н, сшир.с), 8,68 (1Н, м), 8,19 (1Н, ушир.с), 8,06 (1Н, ушир.с), 7,36 (5Н, м), о 6,90 (2Н, д, 3-7ГЦ), 5,08 (2Н, с), 4,20 (2Н, ушир.с),3,11 (2Н, т, 9У-6ГцЦ), 2,17 (1ІН, м), 1,88 (2Н, м), 1,65 (АН, м), 1,91 (2Н, м).
МС: 352,41 (М-1).
Приклад 108: Ге!
Бензиловий ефір З3-екзо-(УН-пурин-6-іламіно)метил)-8-азабіциклої|3.2.1| октан-8-карбонової кислоти Ф
Стадія 1:
Трет-бутиловий ефір (8-бензил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-екзо-ілметил)карбамінової кислоти со
РА, о і -
Е ші с МНВас ;» " До розчину (8-бензил-8-азабіцикло|Ї3.2. Цокт-З-екзо-іл)уметиламіну (приклад 107, Стадія 1) (0,65г, 2,8ммоль) в дихлорметані (ЗОмл) додавали ди-трет-бутилдикарбонат (0,б5мл, 0,69г, З,Оммоль). Розчин перемішували протягом 18 год. в атмосфері азоту. Розчин розбавляли дихлорметаном (50мл), промивали - насиченим розчином бікарбонатом натрію (25мл), водою (25мл) і насиченим сольовим розчином (25мл), сушили с (сульфат натрію), фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (0,993г) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Розчин неочищеного продукту в етилацетаті (бмл) і фільтрували через пластинку силікагелю, елююючи етилацетатом/гексаном (2/1). Фільтрат упарювали при со 20 зниженому тиску Кк! одержанням трет-бутилового ефіру (8-бензил-8-азабіцикло/3.2.1|окт-3-екзо-ілметил)карбамінової кислоти у вигляді білої твердої речовини. із ТН яЯМР (СОСІ8): 5 7,37 (2М, д, 9-7ГцЦ), 7,30 (2Н, т, 9-7Гц), 7,24 (1Н, м), 4,55 (ІН, ушир.с), 3,53 (2Н, с), 3,19 (2Н, с), 2,99 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,80 (1Н, м), 1,55 (4Н, м), 1,44 (11Н, м).
Стадія 2: 25 Трет-бутиловий ефір (8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-екзо-ілметил)карбамінової кислоти
Ф) іме) 60 . бо МНВос
Суміш трет-бутил-(8-бензил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-З-екзо-іл)уметилкарбамату (0,892г, 2,7ммоль) і 1095 паладію на вугіллі (0,55г) в метанолі (5Омл) гідрували в атмосфері водню протягом 18 год. Каталізатор видаляли шляхом фільтрації через броунмілерит. Осад на фільтрі промивали метанолом (3 х25мл) і Концентрували фільтрат при зниженому тиску з одержанням неочищеного трет-бутилового ефіру (8-азабіцикло|3.2. Цокт-3-екзо-ілметил)карбамінової кислоти у вигляді білої твердої речовини.
ТН ЯМР (СОСІ5): 5 4,57 (1Н, сшир.с), 3,53 (2Н, с), 2,96 (2Н, м), 1,95-1,77 (4Н, м), 1,72-1,50 (4Н, м), 1,44 (9Н, м), 1,24 (2Н, м).
МС: 241,32 (М.-1).
Стадія З:
Бензиловий ефір З3-екзо-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-8-аза-біцикло|3.2.1)октан-8-карбонової кислоти о й Ду с
До суміші трет-бутил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-З-екзо-ілметилкарбамату (0,84г, З,бммоль) в ацетонітрилі Го) (Збмл) додавали 1-((бензилокси)карбоніл|окси)піролідин-2,5-діон (0,87г, З,бммоль). Суміш перемішували протягом 18год. в атмосфері азоту. Одержаний розчин концентрували при зниженому тиску. Залишок розподіляли між етилацетатом (15Омл) і водою (7бмл) і розділлли шари. Органічний шар промивали водою сч (2х7бмл) і насиченим сольовим розчином (5Омл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (1,31г) у вигляді білої твердої речовини. (2)
Неочищений продукт очищали методом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі,, елююючи со етилацетатом/гексаном (градієнт від 30/70 до 50/50) з одержанням бензилового ефіру
З-екзо-(трет-бутоксикарбоніламінометил)-8-азабіцикло|3.2. Цоктан-8-карбонової кислоти у вигляді білої твердої іт) з5 речовини. чн
ТН ЯМР (СОСІ5): 5 7,36 (5Н, м), 5,13 (2Н, с), 4,56 (1Н, ушир.с), 4,32 (2Н, ушир.с), 2,94 (2Н, м), 2,00 (ЗН, м), 1,62 (4Н, м), 1,48-1,25 (11Н, м).
МС: 375,39 (М'-1). «
Стадія 4:
Бензиловий ефір З-екзо-амінометил-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти - - Ри и? -І 1 (95) о 50 є Мн;
Бензил-3-екзо-((трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-8-аза-біцикло|3.2.1|октан-8-карбоксилат (0,94г, 2,5ммоль) вміщували в круглодонну колбу в атмосфері азоту і охолоджували на крижаній бані. Краплями (Ф. додавали трифтороцтову кислоту (бмл) і перемішували суміш протягом 1 години при охолоджуванні на льоду.
ГІ Суміш вливали в крижаний розчин 5н гідроксиду натрію (1бмл) і екстрагували водну суміш метиленхлоридом (4х5Омл). Екстракт промивали насиченим сольовим розчином (5Омл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і бо випаровували розчинник при зниженому тиску з одержанням продукту у вигляді безбарвного масла. "ІН ЯМР (СОСІз»): 5 7,36 (БМ, м), 5,14 (2Н, с), 4,33 (2Н, ушир.с), 2,52 (2Н, д, 9-6Гц), 1,96 (2Н, м), 1,88 (ІН, м), 1,67 (2Н, д, 9-7ГЦ), 1,61 (2Н, м), 1,42-1,25 (АН, м).
МС: 275,34 (М.-1).
Стадія 5: 6Е Бензиловий ефір З3-екзо-(УН-пурин-6-іламіно)метил)-8-азабіциклої|3.2.1| октан-8-карбонової кислоти
5-42
М тн
Розчин бензилового ефіру З-екзо-амінометил-8-азабщиклої|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти /(27мг,
О,1Оммоль), б-хлорпурину (Зімг, О0,20ммоль) і дііззопропілетиламіну (З5мкл, 0,20ммоль) в ізопропанолі (2мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 18год. Одержану суміш концентрували при зниженому тиску і розчиняли залишок в етилацетаті (Змл). Одержану суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (Імл), водою (2хімл) і насиченим сольовим розчином (1мл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (ЗОмг) у вигляді жовтої твердої речовини. Тверду речовину розтирали в гарячому етилацетаті (мл), охолоджували суміш до температури навколишнього середовища, відфільтровували твердий осад і сушили у вакуумі з одержанням бензилового ефіру З-екзо-КОН-пурин-6б-іламіно)метил|)|-8-азабіцикло|3.2.1)октан-8-карбонової кислоти у вигляді білої твердої речовини. с 29 "ІН ЯМР (ОМСО-ав) 5 12,86 (1Н, сшир.с), 8,16 (1Н, с), 8,07 (1Н, с), 7,61 (1Н, ушир.с), 7,35 (5Н, м), 508. Щ (У (2Н, д, У-2Гцу), 4,17 (2Н, ушир.с), 3,32 (2Н, м), 2,26 (1Н, м), 1,86 (2Н, ушир.с), 1,61 (4Н, м), 1,34 (2Н, м).
МС: 393,36 (М'-1).
Приклад 109: сч зо Бензиловий ефір З3-екзо-((З-хлорпіразин-2-іламіно)метил|)|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти (22) со
ІС) і -
Д» і « ве - с ; » ІЗ застосуванням методики, описаної для бензилового ефіру
З-екзо-КУ9Н-пурин-б-іламіно)метил)-8-азабіцикло|3.2.1|октан-8-карбонової кислоти (приклад 108), але замінюючи б-хлорпурин 2,3-дихлорпіранозином, одержували неочищений продукт (51мг) у вигляді масла. Неочищений -і продукт фільтрували через шар силікагелю, елююючи етилацетатом/гексаном (2/1), і концентрували фільтрат при зниженому тиску. Одержане масло розчиняли в ефірі, випаровували розчинник при зниженому тиску і і-й сушили залишок у вакуумі Кк! одержанням бензилового ефіру
Га З-екзо-((З-хлорпіразин-2-іламіно)метилі|-8-азабіцикло!/3.2.1) октан-8-карбонової кислоти у вигляді жовтої смоли. "ЯН ЯМР (СОСІ): 5 7,93 (1М, д, 9У-3Гц ), 7,56 (1Н, д, 9У-3Гц), 7,36 (БН, м), 5,20 (1Н, м), 5,15 (2Н, с), ї-о 4,34 (2Н, ушир.с), 3,32 (2Н, м), 2,21 (1Н, м), 1,97 (2Н, м), 1,66 (4Н, м), 1,60-1,40 (2Н, м).
Ко) МС: 387,27 (М'-1).
Приклад 110:
І8-(2-Фенілетансульфоніл)-8-азабіцикло|3.2.1)окт-3-екзо-ілметил|піримідин-2-іламін 5Б Стадія 1:
Трет-бутиловий ефір (|8-(2-транс-фенілетенсульфоніл)-8-азабіцикло|3.2.1| окт-З-екзо-ілметилІ|карбамінової о кислоти іме) бо б5
; Бо й Ж
До розчину трет-бутил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-З-екзо-ілметилкарбамату (приклад 107, стадія 1) (0,6бОг, 72 2,Бммоль) і діїізопропілетиламіну (0,52мл, 0,39г, З. Оммоль) в метиленхлориді (15мл) в атмосфері азоту при охолоджуванні на крижаній бані краплями протягом 10 хвилин додавали розчин транс-2-фенілетенсульфонілхлориду (0,57г, 2,8ммоль) в метиленхлориді (1Омл). Одержану суміш перемішували протягом 18год. в атмосфері азоту, поки температура не збільшувалась з температури крижаної бані до температури навколишнього середовища. Розчин розбавляли дихлорметаном (125мл), промивали ін розчином гідроксиду натрію (5Омл), водою (50Омл) і насиченим сольовим розчином (50Омл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (0,95г) у вигляді жовтої смоли. Неочищений продукт очищали методом колонкової флеш-хроматографії на силікагелі, елююючи етилацетатом/гексаном (градієнт від 33/67 до 50/50) з одержанням трет-бутилового ефіру
І8-(2-транс-фенілетенсульфоніл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-екзо-ілметилІкарбамінової кислоти у вигляді с безбарвної смоли. о "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 7,50-7,40 (БМ, м), 6,65 (1Н, д, 9-15Гц), 4,58 (ІН, ушир.с), 4,24 (2Н, ушир.с), 3,00 (2Н, м), 1,96 (ЗН, м), 1,69 (ЗН, м), 1,54 (ЗН, м), 1,44 (9Н, м).
Стадія 2: сч зо Трет-бутиловий ефір І8-(2-фенілетансульфоніл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-екзо-ілм етилікарбамінової кислоти (22) о со
ІС) о) -
Н і - 50 ку З с МиВос ;»
Суміш трет-бутилового ефіру
ІЗ-(2-транс-фенілетенсульфоніл)-8-азабіцикло!/3.2.1|окт-3-екзо-ілметилІкарбамінової кислоти (0,61г, 1,5ммоль) -І і 2095 гідроксиду паладію на вугіллі (0,30г) в етанолі (5Омл) гідрували (52рзі водню) протягом 18год.
Каталізатор видаляли шляхом фільтрації через броунмілерит. Осад на фільтрі промивали етанолом (З х25мл) і і-й концентрували фільтрат при зниженому тиску з одержанням неочищеного трет-бутилового ефіру
Га І8-(2-фенілетансульфоніл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-екзо-ілметилі|карбамінової кислоти у вигляді смоли. со 50 ТН ЯМР (СОСІ5): 5 7,35-7,20 (5М, м), 4,56 (ІН, ушир.с), 4,24 (2Н, ушир.с), 3,24 (2Н, м), 3,11 (2Н, м), 2,98 (2Н, т, У-6ГЦ), 2,02 (2Н, м), 1,92 (1Н, м), 1,74-1,51 (4Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,37 (2Н, м). до) Стадія 3:
С-І8-(2-Фенілетансульфоніл)-8-азабіциклої|3.2. Цокт-екзо-іл|Іметиламін зв РЕ о де іме) у б5
Розчин неочищеного трет-бутилового ефіру
ІЗ-(2-фенілетансульфоніл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-екзо-ілметил|карбамінової кислоти (0,64г, 1,5ммоль) в діоксані (2мл) і Зн соляній кислоті (2мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом Згод. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Водний залишок охолоджували на крижаній бані і підлуговували додаванням Зн розчину гідроксиду натрію. Водну суміш екстрагували метиленхлоридом (4х20мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (20мл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (0,404г) у вигляді блідо-жовтого масла. Розчин неочищеного продукту в метиленхлориді фільтрували через шар силікагелю, елююючи 7/0 метанолом/метиленхлоридом/гідроксидом амонію (20/80/2) з одержанням
С-І8-(2-фенілетансульфоніл)-8-азабіцикло!/3.2.1|окт-екзо-іл|метиламіну у вигляді жовтого масла. "ІН ЯМР (СОСІз): 5 7, 32 (2М, м), 7,26 (1Н, м), 7,21 (2Н, д, У-7Гц), 4,24 (2Н, м), 3,24 (2Н, м), 311 (2Н, м), 2,56 (2Н, д, У-6Гц), 2,03 (2Н, м), 1,82-1,65 (5Н, м), 1,37 (4Н, м).
МС: 309,33 (М'-1).
Стадія 4:
І8-(2-Фенілетансульфоніл)-8-азабіцикло|3.2.1)окт-3-екзо-ілметил|піримідин- 2-іламін ту о с (8)
ФІ Я
Фо
Розчин С-І8-(2-Фенілетансульфоніл)-8-азабіциклої|3.2.1|-окт-екзо-іл| метиламіну /(З1мг, О,1Оммоль), і, 2-бромпіримідину (З2мг, 0,20ммоль) і діїзопропілетиламіну (З5мкл, 0,20ммоль) в ізопропанолі (2мл) нагрівали МУ із зворотним холодильником протягом 18год. Суміш концентрували при зниженому тиску і розчиняли залишок в 32 етилацетаті (Змл). Одержану суміш промивали насиченим розчином бікарбонату натрію (1мл), водою (2х1мл) і - насиченим сольовим розчином (мл), сушили (сульфат натрію), фільтрували і випаровували розчинник при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту (ЗОмг) у вигляді жовтої твердої речовини. Неочищений продукт очищали методом хроматографії на силікагелі (їмм попереднє покриття), елююючи « етилацетатом/гексаном 2/1 з одержанням безбарвної смоли (27мг). Смолу кристалізували з етилацетату, осад З 50 відфільтровувати і сушили у вакуумі з одержанням с ІЗ-(2-фенілетансульфоніл)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-екзо-ілметил|-піримідин-2-іламіну у вигляді білої твердої "» речовини. п "ЯН ЯМР (СОСІв): 5 8,26 (2М, д, 9-5Гц), 7,32 (2Н, м), 7,26 (1Н, м), 7,21 (2Н, д, 9-7Гц), 6,53 (1Н, т,
У-5ГЦ), 5,11 (ІН, м), 4,25 (2Н, м), 3,31 (2Н, т, т, 9У-6,5Гц), 3,24 (2Н, м), 3,12 (2Н, м), 2,03 (ЗН, м), 1,74 -1 (АН, м), 1,46 (2Н, м).
МС: 387,31 (М-1). 1 Приклад 111: сю 1-(4-(Піримідин-2-іламінометил)піперидин-1-іл|-4-тіофен-2-іл-бутан-1-он о 50
Ко)
Ся о Я іме) во Бензил-4-((2-піримідиніламіно)метилі|-1-піперидинкарбоксилат (приклад 16) гідрували, як описано на стадії 1 прикладу 30. Одержаний піперидин об'єднували з ЕОС (1,Зекв.), НОВТ (1,Оекв.) і 4-тіофен-2-іл-масляною кислотою (1,0екв-) в ДМФ і перемішували протягом 2год. Одержаний реакційний розчин розподіляли в етилацетаті і водному розчині бікарбонату натрію. Органічний шар розділяли і промивали лимоннокислим буфером (рН-4,5) (1095 лимонна кислота і гідроксид натрію), сушили (сульфат натрію) і концентрували з 65 одержанням бажаного 1-І4-(піримідин-2-іламінометил)піперидин-1-іл)-4-тіофен-2-іл-бутан-1-ону.
МС (Ма): 345,25.
Приклад 112:
З-Феніл-1-І(І4-(піримідин-2-іламінометил)піперидин-1-іл|пропан-1-он
СО в
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 111, але замінюючи 4-тіофен-2-іл-масляну кислоту З-фенілпропіоновою кислотою. Мо (Мт): 325,28. Приклад 113: 75. (2-Фенілциклопропіл)-(4-(піримідин-2-іламінометил)піперидин-1-ілметанон ю ся І в у
А сч 25 о
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 111, але замінюючи 4-тіофен-2-іл-масляну кислоту 2-фенілциклопропанкарбоновою кислотою.
МС (Ма): 337,27.
Приклад 114: сем 30 2-Фенокси-1-(4-(піримідин-2-іламінометил)піперидин-1-іл|їіетанон б» со о ів)
Й СА (І в й 4 -в с Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 111, але замінюючи 4-тіофен-2-іл-масляну :з» кислоту феноксіоцтовою кислотою.
МС (Ма): 341,27.
Приклад 115: - 15 Тіофен-3-ілметиловий ефір 4-(піридин-4-іламінометил)піперидин-1-карбонової кислоти 1 (95)
Ф 4 Ї М й х т Ї з а М
Ф) іме) Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 30, але замінюю (М.-1): 332,31.
Приклад 116: 60 М-Бензил-М'-ціано-М"-(4-(тридин-4-іламінометил)піперидинілігуанідин б5 й ї
СЯ С
До розчину дифенілціанкарбонімідату (0,44ммоль) в ТГФ (Змл) при -789С краплями додавали бензиламін (044ммоль, в 2мл ТГФ) Видаляли охолоджуючу баню, і після досягнення 20 о додавали піперидин-4-ілметилпіридин-4-іл-амін (0,44ммоль, в 2мл ДМФ, приклад 30). Одержану реакційну суміш нагрівали до 902С протягом 14 год., охолоджували, видаляли леткі компоненти у вакуумі і очищали одержаний залишок методом хроматографії на силікагелі.
МС (М): 349,38.
Приклад 117: 4-Хлор-бензиловий ефір 4-((З-хлорпіразин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти с (8) с
Фо в! со
ІС) і -
Не
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 47, здійснюючи взаємодію « 2,3-дихлорпіразину з проміжним продуктом 25 з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Ме(мМ н1):395. З с Приклад 118: "» 4-Метилбензиловий ефір 4-(З-хлорпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти п -І 1 (95) о 50 зв М о
Ф) а 4 ке ц ка 60
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 47, здійснюючи взаємодію 2,3-дихлорпіразину з проміжним продуктом 2а з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС (Мт): 375.
Приклад 119: бо Індан-2-іловий ефір 4-((З-хлорпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти кі , о а я;
Стадія 1:
Індан-2-іловий ефір 4-амінометилпіперидин-1-карбонової кислоти й ік - сч о
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним при одержанні проміжних продуктів 2а-е. Стадія 2:
Індан-2-іловий ефір 4-((З-хлорпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 47, проводячи взаємодію 2,3-дихлорпіразину СМ з аміном, описаним на стадії 1. б»
МС (Мт): 387.
Приклад 120: Гео)
Бензиламід 4-(З-хлорпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти ою і - - с ;» о - її Ех 1 о 50
Ко) Стадія 1:
Бензиламід 4-амінометилпіперидин-1-карбонової кислоти о о Д во НЬМ
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним при одержанні проміжних продуктів 2а-е, замінюючи проміжний продукт 1а-е бензилізоціанатом. бо Стадія 2:
Бензиламід 4-(З-хлорпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано в прикладі 47, проводячи взаємодію 2,3-дихлорпіразину з аміном, описаним на стадії 1, з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС (Мт): 360.
Приклад 121:
Бензиловий ефір 4-(3-ціаношразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти я) ай
М наши
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним при одержанні продукту прикладу 47, використовуючи 2-хлор-3-ціанопіразин (Маубгідде Спетіса!в5) замість 2,3-дихлорпіразину.
МС (М): 352. с
Приклад 122: о
Сіль трифтороцтової кислоти і бензилового ефіру 4-(З-амінометилпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти с
Фо со
ІС) м. о " е ї» Е Е
До розчину бензилового ефіру 4-((3-ціанопіразин-2-іламіно)уметил|піперидин-1-карбонової кислоти (13ЗОмг) ш- (приклад 121) в етанолі (МОмл) в атмосфері азоту, додавали нікель Ренея (20мг) і перемішували суміш в с атмосфері водню (Татм.) протягом 8год. Реакційну суміш фільтрували, концентрували у вакуумі і потім очищали методом хроматографії із оберненою фазою (0-18, елююючи градієнтом 0,195 водною трифтороцтовою о кислотою/ацетонітрилом) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді трифтороцтової солі. со 50 МС (Мт): 356.
Приклад 123: г» Сіль трифтороцтової кислоти і бензилового ефіру 4-(б-амінометилпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Ф) іме) 60 б5 я ни о Ї с
МН
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним при одержанні продукту прикладу 122, з 2-хлор-б-ці«анопіразину |. Вегпаді еб( а). балл. Спіт. Ей аї), 91, 1431 (1961) і бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 13, стадія 1).
МС (Мт): 356.
Приклад 124: сч
Бензиловий ефір 4-(З-метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти о с
Фо со б ІС); ре і - нас ч ші с Бензиловий ефір 4-((З-хлорпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти (2,72г, 7,54ммоль) і :з» 0О,5М розчин метоксиду натрію в метанолі (40мл) нагрівали в атмосфері азоту при 6б09С протягом 2 діб, охолоджували, упарювали і розподіляли залишок між Е(Ас і водою. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили і випаровували розчинник з одержанням неочищеного матеріалу, очищали методом ш й й й й . -1 флеш-хроматографії на силікагелі (евлююючи градієнтом від 25 до 10095 ЕЮАс гексан) з одержанням бажаної сполуки у вигляді твердої речовини. Тверду речовину перемішували з приблизно ЛОмл суміші 1 ізопропілацетату/гексану (2/1) і фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої сю твердої речовини.
МС (Мт): 357. (се) Приклад 125:
КЗ Бензиловий ефір 4-((З-етоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Ф) іме) 60 б5 й и
І і ) о
С
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано для прикладу 124, використовуючи етоксид натрію в етанолі замість метоксиду натрію в метанолі.
МСс(м 1):371.
Приклад 126:
Бензиловий ефір 4-((3-ізопропоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти с о с
Фо о со сля о
Ї і - м.
Вказану в заголовку сполуку одержували, як описано для прикладу 124, використовуючи ізопропоксид натрію /«ф в ізопропанолі замість метоксиду натрію в метанолі.
МС (Мт): 385. З с Приклад 127: і » Т1А-(3-Метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-іл)-((1К,2К)-2-фенілциклопропіл)метанон ш- Е. сн 1 с М о о 50 " о) а Її й
ІФ) Стадія 1: іме) Трет-бутиловий ефір 4-((З-хлорпіразин-2-іламіно)метилІпіперидин-1-карбонової кислоти 60 б5 й не; о ?
Я
2,3-Дихлорипіразин (1,Ог, 0,0067ммоль), трет-бутил-4-(амінометил)піперидин-і-карбоксилат (1,6г, 0,0075моль) (Азіаг(есі) і карбонат цезію (2,4г, 0,0075моль) в ацетонітрилі (1Омл) нагрівали при 902С в атмосфері 7/5 азоту протягом 18 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, розбавляли етилацетатом (50мл) і промивали водою (5Омл). Органічний екстракт сушили над сульфатом натрію, фільтрували і очищали методом хроматографії, елююючи градієнтом від 10 до 30906 етил ацетату/гексану з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни.
МС (Мн): 327.
Стадія 2:
Трет-бутиловий ефір 4-((З-метоксипіразин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти м с оз г сч
Фо
Трет-бутиловий ефір 4- |((З-хлорпіразин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти (3,0г, 0,0092мМоль) і. і 0,5М метоксид натрію в метанолі (40мл) нагрівали в атмосфері азоту при 7593 протягом 18 год. Реакційну ю суміш концентрували у вакуумі, розбавляли метиленхлоридом (10О0мл) і промивали водою (рнН-9, доведене додаванням МаоОнН). Органічний екстракт сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з - одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС (Мт): 323.
Стадія 3: « 4-(3З-Метоксипіразін-2-іламіно)метил|піперидин ші :» М і
М
- ІФ 1 с Трет-бутиловий ефір 4-(З-метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти (0,5г,
О,0015моль) і трифтороцтову кислоту (бмл) залишали перемішуватись в атмосфері азоту протягом 0,5год. іс) Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і очищали методом хроматографії на силікагелі, елююючи
ГЕ метиленхлоридом/метанолом/гідроксидом амонію (90/10/2) з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС (Мн): 223.
Стадія 4:
Т1А-(3-Метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-іл)-((1К,2К)-2-фенілциклопропіл)метанон
Ф) іме) 60 б5 ка
М о - щи - -
Суміш 4-(З-метоксипіразин-2-іламіно)метил|Іпіперидину (0,093г, 0,00042моль), 1-гідроксибензотриазолу (0,078Гг, О,00О5моль), 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмідгідрохлориду (0,097тг, О,00О5моль) і т (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонову кислоту |Т. Кіеу еї аїЇ., У. Мед. Спет., 15, 1187, 19721 (0,072г, 0,00044моль) в ДМФ (2мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (ЗОмл), промивали 1095 водним розчином бікарбонату натрію (20мл), потім насиченим сольовим розчином (1Омл), концентрували у вакуумі і очищали методом хроматографії на силікагелі, елюоюючи 50-10095 етилацетатом/гексаном. Після кристалізації з ефіру/гексану одержували вказану в заголовку сполуку.
МС (Ма): 367.
Приклад 128: (2-(1К,2кК)-(2-Фторфеніл))циклопропіл|-4-((З-метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-ілуметанон т с ) ше щі с
Фо со
М
ІС) 3о Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним для одержання сполуки прикладу - 127, стадія 4, використовуючи (1К,2К)-2-(2-фторфеніл)уциклопропанкарбонову кислоту, одержану як описано нижче.
Ме(м н1):385. «
Стадія 1:
Трет-бутиловий ефір (К,К)-2-(2-фторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти З
Е
;» -І 1 2) До розчину трифлату міді (2:11 комплекс з бензолом) (21мг, 0,041ммоль) в хлороформі (20мл) в атмосфері 5о азоту додавали 2,2-ізопропіліден-біс-(45)-4-трет-бутил-2-оксазолін (12,5мг, 0,042ммоль) і залишали суміш ік перемішуватись при кімнатній температурі протягом 1год. Реакційну суміш фільтрували в атмосфері азоту в
Ге колбу і додавали 2-фторстирол (1,0г, 8,19ммоль). Краплями додавали розчин трет-бутилдіазо-ацетату (0,6Змл, 4,09ммоль) в хлороформі (1Омл) протягом 1,5 год. і залишали суміш перемішуватись при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі Її очищали методом хроматографії на силікагелі, дв елююючи 3-109о етилацетатом/гексаном, з одержанням пі-КГ (0,6)-трансізомеру вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. о "ЯН яЯМР 400мгц (5, СОСІв8) 85: 1,22 (ш 1), 1,48 (с, 9Н), 1,54 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 2,58 (м, 1Н), 6,9-71 іме) (м, ЗН), 7,17 (м, 1Н).
Стадія 2: 60 2-(2-Фторфеніл)уциклопропанкарбонова кислота б5 т 70 До трет-бутилового ефіру стадії 1 (0,52г, 0,0022моль) в дихлорметані при 09 додавали трифтороцтову кислоту і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. При аналізі кислоти методом хіральної
ВЕРХ (Спігарак АС, 250х4,б6мм), елююючи 0,295 трифтороцтовою кислотою в гексані(А)уетанолом(В) (95/5Х(А/В), 1мл/хв., показано, що матеріал володіє чистотою 29490ЕЕ.
МСТ(мМт): 181.
Приклад 129:
І2-(1К,2кК)-(2,6-Дифторфеніл))циклопропіл)-4-(З-метоксипіразин-2-іламіно)метилі|піперидин-1-ілуметанон (че , у
М о с
Ше; о не. с
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним для одержання сполуки прикладу Ге»! 127, стадія 4, використовуючи (1К,2К)-2-(2,6-дифторфеніл)циклопропанкарбонову кислоту (одержану способом, схожим з описаним для одержання 2-(2-фторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (приклад 128). о
МС(М н1):403. ІС)
Приклад 130: 4-Метилбензиловий ефір 4-(З-метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти - ші с ;» -І 1 с Суміш 4-(З-метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидину (приклад 127, стадія 3) (0,093г, 0,00042моль) і
М-(4-метилбензилоксикарбонілокси)сукциніміду (проміжний продукт Та) (118мг) в ДМФ (2мл) перемішували при іс) кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (ЗОмл), промивали 1090
ГЕ водним розчином бікарбонатом натрію (20мл), потім насиченим сольовим розчином (1Омл), концентрували у вакуумі і методом хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 5-1590 ацетон/дихлорметан. Концентрували у вакуумі, потім кристалізували з ефіру/гексану з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Ме(м н1:371.
Приклад 131: (Ф) Бензиловий ефір 4-(5-ціано-3-метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти іме) 60 б5
В
М о зв. р ай 4 "у
Стадія 1:
Трет-бутиловий ефір 4-(5-бром-3-метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти с -- й
М о с зн) - Ге»! н со са ою ву і -
До трет-бутилового ефіру 4-(З-метоксишразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти (приклад 127, стадія 2) (2,0г, 0,006б2моль) в хлороформі (1бОмл) в атмосфері азоту додавали піридин (0,528мл, « 9,006б4моль), потім повільно (протягом «Тгод.) розчин брому (1,044г, 0,00б4моль) в хлороформі (16бмл). з с Реакційну суміш розбавляли водою (100мл), видаляли органічний шар, сушили над сульфатом натрію, . фільтрували і концентрували до стану масла. Масло очищали методом хроматографії на силікагелі, елююючи а градієнтом 0-495 ацетон/дихлорметан з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни.
МСц(м н1):401.
Стадія 2: -І Трет-бутиловий ефір 4-К5-ціано-3-метоксипіразин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти 1 (95) о 50
Ко) пи о
Од
Ф) На іме) 60 -х
До трет-бутилового ефіру 4-К5-бром-3-метоксипіразин-2-іл-аміно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти (0,5г, 0,00125моль) в ДМСО (1Омл), в атмосфері азоту додавали ціанід міді (0,565г, 0,00625моль) і нагрівали 65 суміш при 15023 протягом 1,5год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли суміш 20905 гідроксидом амонію у воді (5Омл) і дихлорметаном (5Омл) і залишали перемішуватись протягом год.
Органічний шар видаляли, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до стану масла. Масло очищали методом хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 20-4095 етилацетат/гексан з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни.
МС (Мт): 348.
Стадія 3: 4-(5-Ціано-3-метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин м на на
Шо
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним на стадії З прикладу 127, з трет-бутилового ефіру 4-((5-ціано-3-метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
МС (Мн): 248.
Стадія 4: сч
Бензиловий ефір 4-((5-ціано-3-метоксипіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним ов прикладі 130, з і) 4-(5-ціано-3-метоксипіразин-2-іламіно)дметил|піперидину, використовуючи М-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (бідта-Аїагісн).
МС (Мт): 382. с зо Приклад 132: 6-Метокси-5-11-(2-(1К,2кК)-фенілциклопропанкарбоніл)піперидин-4-ілметиліІаміно)піразин-2-карбонітрил Ме со - х ІС це я ч-
М о чих - с и ев и? ш-ек і " -І сл Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним на стадії 4 прикладу 127, з 4-(5-ціано-3-метоксипіразин-2-іламіно)метилі|піперидину (приклад 131, стадія 3). (95) МО (М1): 392. с 50 Приклад 133:
Бензиловий ефір 4-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти
Ко)
Ф) іме) 60 б5
. : ад
М о о р ай нн
Стадія 1:
Трет-бутиловий ефір 4-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іламіно)метилІпіперидин-1-карбонової кислоти с (8) а
Фо о с
ІС) м.
До трет-бутилового ефіру 4-К5-бром-3-метоксипіразин-2-іл-аміно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти (приклад 131, стадія 1) (020г, О,0005моль) в тетрагідрофурані (1мл) в атмосфері азоту додавали 1,3-бісідифенілфосфіно)пропан-нікель(І)хлорид (0,034г, 0,0625ммоль), потім краплями додавали 2,0М « диметилцинк в толуолі (0,31Змл, 0,000625моль). Реакційну суміш перемішували протягом 1,5год., розбавляли водою (Бмл) і етилацетатом (ЗОмл). Органічний шар видаляли, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і З с концентрували до стану масла. Масло очищали методом хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом "з 20-5095 етилацетат/гексан, з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді піни. " МС (Мат): 337.
Стадія 2 -1 45 4-(3З-Метокси-5-метилпіразин-2-іламіно)метил|піперидин 1 (95) со М ж
Ф) де Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним на стадії З прикладу 127, з трет-бутилового ефіру 4-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти. 60 МС (Мт): 237.
Стадія 3:
Бензиловий ефір 4-(3-метокси-5-метилпіразин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти б5 й ва,
Ї В У и
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним ов прикладі 130, з 4-К(З-метокси-5-метилпіразин-2-іламіно)метил|піперидину, використовуючи
М-(бензилоксикарбонілокси)сукцинімід (Зідта-Аїагісн).
МС (Мт): 371.
Приклад 134: 4-Метилбензиловий ефір 4-((З-метокси-5-метилпіразин-2-іламіно)метилі піперидин-1-карбонової кислоти с о ща й
Фо - й о юю м. ці й
З ч « ші с а Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним ов прикладі 130, з "» 4-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іламіно)дметил|Іпіперидину (приклад 130, стадія 2), використовуючи
М-(4-метилбензилоксикарбонілокси)сукцинімід (проміжний продукт 1а).
МС(м н1):385. -| Приклад 135: сл Т1А-(3-Метокси-5-метилпіразин-2-іламіно)метилі|піперидин-1-іл)-(2-(1К,2К)-феніл)циклопропіл)метанон (95) - о 20 як
Ко) й шк (Ф) й іме) 60
Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним на стадії 4 прикладу 127, з 4-(З-метокси-5-метилпіразин-2-іламіно)метилі|піперидину (приклад 133, стадія 2).
Ме(м н1):381.
Приклад 136: 65 Транс-М-К1-1Щ12-(2-Фторфеніл)циклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)метил|-5-фторпіримідин-2-амін ді - с й /5 Стадія 1: Метил-(2Е)-3-(2-фторфеніл)проп-2-еноат - «й о
Розчин 2-фторкоричної кислоти, що перемішується, в безводному метанолі барботували газоподібним НОЇ.
Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури, потім концентрували з одержанням с вказаної в заголовку сполуки. о
Ме(м): 181.
Стадія 2:
Метил-2-(2-фторфеніл)циклопропанкарбоксилат с зо Е о зо со
ІС) м.
Діазометан одержували таким чином. При перемішуванні до розчину ефіру (290мл) і 4095 КОН (водний розчин, УОмл) при 092С порціями додавали 1-метил-З-нітро-1-нітрозогуанідин (24,42г, 166,53ммоль). Після « перемішування протягом год. суміш охолоджували до -78 С і залишали перемішуватись протягом додаткових З 70 10 хвилин. Потім ефірний шар і ацетат паладію (приблизно 200мг) додавали приблизно 10 порціями до розчину, с що перемішується, метил-(2Е)-3-(2-фторфеніл)проп-2-еноату (З3,0г, 16,65ммоль) в ефірі (2Омл) при 020. Після :з» перемішування при кімнатній температурі протягом приблизно 30 хвилин реакційну суміш потім фільтрували через силікагель і концентрували.
Ме(м н1):195. -1 15 Стадія 3:
Одержання 2-(2-фторфеніл)уциклопропанкарбонової кислоти 1 (95) о 50 о
Ко) 59 До розчину, що перемішується, метил-2-(2-фторфеніл)уциклопропан-карбоксилату (4,8г, 24,72ммоль) в
ГФ) тетрагідрофурані (25мл) додавали 10М розчин гідроксиду натрію (приблизно 2мл), невелику кількість води і 7 достатнє для одержання гомогенної реакційної суміші кількість метанолу. Реакційну суміш потім залишали перемішуватись при кімнатній температурі протягом приблизно 2год. Після концентрувати реакційній суміші додавали 1н НОСІЇ то тих пір, поки суміш не ставала кислою. Органічний шар двічі екстрагували етилацетатом, 60 потім промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Ма»зО), і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Ме(м): 181.
Стадія 4: дБ М-((1-Щ2-(2-Фторфеніл)циклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметил|-5-фторпіримідин-2-амін
| М
Розчин бензилового ефіру 4-(5-фторпіримідин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти (приклад 71, стадія 2) гідрували в атмосфері водню (Татм.) над 1095 Ра/С в етанолі до моменту завершення дебензилювання. т Реакційну суміш потім фільтрували, промивали каталізатор етанолом і випаровували розчинник з одержанням аміну зі знятим захистом, який зв'язували з 2-(2-фторфеніл)уциклопропанкарбоновою кислотою, використовуючи умови, описані на стадії 4 прикладу 127, з одержанням вказаної в заголовку сполуки після очищення методом хроматографії на силікагелі.
ТЯ ЯМР (400мгц): 5 8,15 (м, 2Н); 7,17 (ушир.с, 1Н); 7,04 (м, 2Н); 5,47 (ушир.с, 1Н); 4,65 (ушир.с, 1Н); 4,15 (д, 1Н); 3,31 (м, 2Н); 3,08 (т, 1Н); 2,56 (м, 2Н); 2,02 (ушир.с, 1Н); 1,90 (м, ЗН); 1,67 (м, 1Н); 1,22 (м, 4Н).
Ме(м'н1):373.
Приклад 137: (5,5) їі (К,КО)М-(К1-12-(2-фторфеніл)циклопропілІкарбоніл)іпіперидин-4-іл)метил|-5-фторпіримідин-2-амін с о; С с че я ! до Ф со
Розділення двох енантіомерів
Зо 0 М-К1-Щ2-(2-фторфеніл)циклопропілІкарбоніліпіперидин-4-ілуметил|-5-фторпіримідин-2-аміну проводили на ї- колонці Спігаїрак АО, елююючи 0,195 діетиламіном в гексані/2-пропанолі.
Приклад 138: М-(1-Щ12-(2,6-дифторфеніл)циклопропілІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметил|-5-фторпіримідин-2-амін « ші с
І» "
Н
-І й Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в прикладі 136, використовуючи як (95) вихідний матеріал 2,6-дифторкоричну кислоту. с 50 "ІН ЯМР (400мгц, СОСІ5): 5 8,16 (р, 2Н); 7,13 (ушир.с, 1Н); 6,82 (дд, 2Н); 5,20 (с, 1Н); 4,67 (м, 1Н); 4,23 (м, 71); 3,32 (дд, 2Н); 3,11 (м, 1Н); 2,64 (м, 1Н); 2,38 (м, 1Н); 2,30 (м, 1Н); 1,94-1,80 (м, 2Н); 1,66 (м, о) 2Н); 1,40-1,39 (м, 1Н); 1,27-1,22 (м, 2Н).
Мем н1):391.
Приклад 139: оо (5,5) їі (К,КО)М-(1-12-(2,6-дифторфеніл)циклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметил|-5-фторпіримідин-2-амін
Ф) іме) 7 «І ! м ях ,' 65 Розділення двох енантіомерів
М-(1-Щ2-(2-фторфеніл)циклопропілІкарбоніл)піперидин-4-іл)метил/|-5-фторпіримідин-2-аміну проводили на колонці Спігаїрак АО, елююючи 0,195 діетиламіном в гексані/2-пропанолі.
Приклад 140:
М-(1-Щ42-(2,3-дифторфеніл)циклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметил|-5-фторпіримідин-2-амін
Е
М
ХХ т5 Вказану в заголовку сполуку одержували способом, схожим з описаним в прикладі 136, використовуючи 2,3-дифторкоричну кислоту.
ТН ЯМР (400мгц): 5 8,15 (с, 2Н); 7,00 (м, 2Н); 6,77 (ушир.с, 1Н); 5,44 (ушир.с, 1Н); 4,65 (ушир.с, 1Н); 4,14 (д, 1Н); 3,09 (т, 1Н); 2,59 (м, 2Н); 2,05 (ушир.с, 1Н); 1,89 (м, ЗН); 1,69 (ушир.с, 1Н); 1,26 (м, ЗН).
Мем н1):391.
Приклад 141: (5,5) їі (К,КО)М-(К1-12-(2,3-дифторфеніл)циклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметил|-5-фторпіримідин-2-амін с
Е це Е о їх ч
Фо
Розділення двох с -(1-Щ42-(2,3-дифторфеніл)циклопропіл|-карбоніл)піперидин-4-іл)уметил|-5-фторпіримідин-2-аміну проводили на колонці Спігаїрак АО, елююючи 0,195 діетиламіном в гексані/2-пропанолі. ІС о)
Приклад 142: м
Бензил-4-Щ(5-фторпіримідин-2-іл)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат
АД 5 ші с М Нн г» МАМ в іч 1 о Стадія 1: 2,4-Дихлор-5-фторпіримідин се) що) вд. ще А "са М
Ф)
Розчин, що перемішується, 5-фторурацилу (15,0г, О0,115моль), М,М-диметиланіліну (7,31мл, О,058моль) в
РОСІ» (107мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 1год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і бо гасили залишок додаванням води (100г) при 029С. Потім розчин екстрагували етиловим ефіром (З3Х200мл).
Об'єднаний ефірний шар промивали насиченим водним розчином Мансо»з (100мл), водою (100мл), насиченим сольовим розчином (5Омл), сушили над Ма»ЗзО), фільтрували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки. 65 ТН ЯМР (400мгц, СОСІз): 5 8,49 (р, 1Н, Аг).
Стадія 2:
2-Хлор-5-фторпіримідин (7) ; Фі.
До перемішуваної суміші, що нагрівається із зворотним холодильником, 2,4-дихлор-5-фторпіримідину (17,Ог,
О,102моль) і цинку (100 меш, 20,0г, 0,30бмоль) в ТГФ (100мл) повільно додавали оцтову кислоту (5,8мл, 0,102моль). Одержану реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом Згод., а потім охолоджували до кімнатної температури. Тверді речовини видаляли шляхом фільтрації і концентрували 75 фільтрат у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі 60 (200г), елююючи 10-5090 етилацетатом в гексані з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
ТН ЯМР (400мгц, СОСІз): 5 8,53 (р, 2Н, АГ).
Стадія 3:
Бензил-4-Щ(5-фторпіримідин-2-іл)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилат 20 дв ФД, КГ в м о й рен
М НЕ с 30 Е Ф
Розчин, що перемішується, бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 13, стадія 1) (10,Ог, і) 0,04Омоль), 2-хлор-5-фторпіримідину (5,3г, 0,04Омоль) і карбонату цезію (26,2г, 0,08їмоль) в ДМФ (10Омл) ю нагрівали при 100927 протягом 2год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли 35 етилацетатом (400мл), промивали насиченим водним розчином МанНсСоО» (100мл), водою (5х100мл) і насиченим - сольовим розчином (50О0мл), сушили над безводним Ма»ЗО), фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі 60 (0,бкг), елююючи 50-10095 етилацетатом в гексані з одержанням вказаної в заголовку сполуки. «
МС (Мт): 345. З 70 ТН ЯМР (400мгц, СОСІв): 5 8,15 (р, 2Н, Руг), 7,35 (м, 5 Н, Аг), 5,12 (с, 2Н, АгСН»), 4,21 (ушир.с, 2Н, МОН»), с 3,29 (т, у-6,4Гц, 2Н, МОН»), 2,78 (ушир.с, 2Н, МОН»), 1,80 (м, 2Н, СН), 1,77 (м, 2Н, СНСНЬСН»), 1,20 (м, 2Н, :з» СнНеНоСН»).
Приклад 143: 5-Фтор-2-4(1-ЩИ1К,2К)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметиліаміно)піримідин -І 1 іль (95) о 50 о. о НМ -е / о Стадія 1: 5-фтор-М-(піперидин-4-ілметил)піримідин-2-амін іме) 60 х й
Суміш бензил-4-«(5-фторпіримідин-2-іл)аміно|метил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 142, стадія 3) бо (9,0г, 0,02бмоль) і Ра/С (1095, 0,9г) в безводному метанолі (250мл) інтенсивно перемішували в атмосфері водню з балона протягом 2год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували фільтрат з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Месм н1у:221. "ІН ЯМР (400мгц, СОСІв): 5 8,15 (р, 2Н, Руг), 5,19 (с, 1Н, МН), 3,27 (т, 9-6,3Гц, 2Н, МНСНОСН), 3,11 (д, 39,1Гц, 2Н, МНОНьЬСН»), 2,61 (т, 9-12,1Гц, 2Н, МНОСНьЬСН»), 1,77 (д, 9У-12,7Гц, 2Н, СНЬСНЬСН), 1,73 (м, 1Н,
СН), 1,24 (м, 2Н, СНьСНЬСН).
Стадія 2: 5-Фтор-2-4(1-ЩИ1К,2К)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметиліаміно)піримідин (у.
Розчин 5-фтор-М-(піперидин-4-ілметил)піримідин-2-аміну (1,00г, 4,7бммоль), (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти |Т. Кіеу еї аїЇ.,, 9У. Мей. Спет., 15, 1187, 19721 (0,77г, 4,7бммоль), ЕОС (1,37г, 7,1Зммоль) і НОВІ (0,96г, 7,1З3ммоль) в ДМФ (10мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (200мл), промивали насиченим водним розчином МанНСОз (5О0мл), водою (5хоОмл), насиченим сольовим розчином (20мл), сушили над Ма»ЗзО;, С фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі 60 (90г), елююючи (5)
СНьЬСІ»/2-пропанолом/гексаном 10:1/15:89/75 з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС (Мт): 355.
ТН ЯМР (400мгц, СОСІв): 5 8,15 (р, 2Н, Руг), 7,28 (т, 1-7,6Гц, 2Н, Аг), 7,19 (т, У-6,6Гц, 1Н, Аг), 7,10 (д, 9-7,4Гц, 2Н, Аг), 5,15 (с, 1Н, МН), 4,64 (д, 9У-13,5Гц, 1Н, МОН»), 4,14 (д, 9У-12,7Гц, ІН, МОН»), 3,30 (с, 2Н, с
СНЬМН), 3,06 (кв., 9У-12,8Гц, ІН, МСН»), 2,62 (т, 9212,1Ггц, ІН, МСН»), 2,46 (ушир.с, 1Н, АгСН), 1,98 (м, 1Н, Ф
СНО), 1,87 (м, 1Н, СНоСНОСН»), 1,82 (м, 2Н, СНЬСНОСН), 1,65 (м, ІН, СНСНОСН), 1,26 (м, ІН, СНСНЬСН), 1,21 (м, 2Н, СНСНЬСН). со
Приклад 144: Іо)
Бензил-4-Л(5-метилпіримідин-2-іл)іаміно|метил)піперидин-1-карбоксилат м. « ц М - с ув . »
І М
-1 15 Стадія 1: 2-Хлор-5-метилпіримідин 1 (95) со 70 а-3-
Ко)
Доперемішуваної суміші, що нагрівається із зворотним холодильником 2,4-дихлор-5-метилпіримідину (1780-31-60) (Зідта-Аїагісн) (40,0г, 0,245моль) і цинку (1ООмеш, 48,1г, 0,7Збмоль) в ТГФ (25Омл) повільно додавали оцтову кислоту (14,Омл, 0,245моль). Одержану реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником о протягом Згод., потім охолоджували до кімнатної температури. Тверді речовини видаляли шляхом фільтрації і концентрували фільтрат у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі 60 (0,5кг), елююючи іме) градієнтом 10-5095 етилацетату в гексані з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС (Мт): 129. 60 ТН ЯМР (400МГу, СОСІ»з): 5 8,47 (р, 2Н, Аг), 2,32 (с, ЗН, СН»).
Стадія 2:
Бензил-4-Л(5-метилпіримідин-2-іл)іаміно|метил)піперидин-1-карбоксилат б5
В СЛ в
Мк ці
Суміш, що перемішується, бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 13, стадія 1) (20,Ог, 0,о081моль), 2-хлор-5-метилпіримідину (10,4г, 0,081моль) і карбонату цезію (52,5г, 0,161моль) в ДМФ (200мл) /5 нагрівали при 150927 протягом бгод. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (700мл), промивали насиченим водним розчином МансСо» (200Омл), водою (5х200мл) і насиченим сольовим розчином (100мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі 60 (кг), елююючи 50-10095 етилацетатом в гексані, з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Мец(м н1):341.
ТН ЯМР (400МГЦц, СОСІ»в): 5 8,11 (р, 2Н, Руг), 7,35 (м, 5 Н, Аг), 5,12 (с, 2Н, АГСНД 5,00 (с, 1Н, МН), 4,20 (ушир.с, 2Н, МОН»), 3,31 (т, У-6,3Гц, 2Н, МНСУН»), 2,77 (ушир.с, 2Н, МОН»), 2,12 (с, ЗН, СН»), 1-78 (м, 1Н, СН), 1,77 (м, 2Н, СНСНЬСН»), 1,20 (м, 2Н, СНСНЬСН5»).
Приклад 145: с 5-Метил-2-ЩЦ1-Щ1К,2К)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл/піперидин-4-іл)уметиліІаміно)піримідин о "-. ч Фо со
ХМ й ою м.
Стадія 1: 5-Метил-М-(піперидин-4-ілметил)піримідин-2-амін « ші с М 2 ни- Й -І Суміш бензил-4-(5-метилпіримідин-2-ілламіно)метил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 144) (13,Ог, 0О,0З3вмоль) і Ра/С (1095, 1,3г) в безводному метанолі (500мл) інтенсивно перемішували в атмосфері водню з і-й балона протягом б год. Реакційну суміш фільтрували і концентрували фільтрат з одержанням со 5-метил-М-(піперидин-4-ілметил)піримідин-2-аміну. с 50 МС (Мт): 207. "ІН ЯМе (400МГЦц, СОСІв): 5 8,11 (р, 2Н), 5,10 (с, 1Н), 3,30 (т, У-6,4Гц, 2Н), 3,20 (д, 9-12,3Гц, 2Н), 2,65
Ко) (дт, У-12,312,6Гц, 2Н), 2,12 (с, ЗН), 1,82 (д, У-13,5Гц, 2Н), 1,77 (м, 1Н), 1,31(кв. д, 9У-12,1 і 3,7Гц, 2Н).
Стадія 2: 5-Метил-2-Щ(1-Щ1К,2К)-2-фенілциклопротлікарбоніл)піперидин-4-іл)уметилі|аміно)піримідин (Ф) не» іме) у » у ОО о- 65 Розчин 5-метил-М-(піперидин-4-ілметил)піримідин-2-аміну (5,00г, О,024моль), (1кК,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти |Т. Кіеу еї аїЇ.,, 9. Мей. Спет., (1972), 15, 1187) (3,93г,
0,024моль), ЕОС (6,97г, 0,03бмоль) і НОВІ (4,91г, 003бмоль) в ДМФ (5Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (400мл), промивали насиченим водним розчином МансСоО»з (100мл), водою (5х100О0мл), насиченим сольовим розчином (50Омл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі 60 (400Гг), елююючи 50-10090 етилацетатом в гексані, Кк) одержанням 5-метил-2-(1-Щ(1К,2К)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметиліІаміно)піримідину.
МС (Мт): 351. "НН ЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,11 (р, 2Н), 7,28 (т, У-7,0Гц, 2Н), 7,19 (т, 9-7,2ГЦ, 1Н), 7,11 (д, У-7,6Гц, 70. 2Н), 5,01 (с, 1Н), 4,63 (д, 9У-12,1ГуЦ, 1), 4,13 (д, 9У-13,2ГЦ, 71Н), 3,31 (с, 2Н), 3,05 (кв., 9У-12,2Гц, 1Н), 2,62 (т, 9-12,5Гц, 1Н), 2,46 (ушир.с, 1Н), 2,12 (с, ЗН), 1,97 (с, 1Н), 1,86 (м, 71Н), 1,81 (д, 9У-13,3Гц, 2Н), 1,64 (с, 1Н), 1,26 (с, 1Н), 1,22 (м, 2Н).
Приклад 145А: 5-Метил-2-Щ(1-Щ1К,2К)-2-фенілциклопропілІкарбоніл)-піперидин-4-іл)уметиліаміно)піримідинійхлорид ) ( ) їн) 5-Метил-2-Щ(1-Щ1К,2К)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметилі|аміно)піримідин (6,81г, Ге 194ммоль) (приклад 145) розчиняли в ЕЮН (400мл) і додавали 1М НСЇ в ефірі (19,4мл, 19,4ммоль). Потім (5) розчин концентрували і кристалізували залишок з 3095 2-пропанолу в ефірі (10Омл) з одержанням вказаної в заголовку сполуки. Т.пл. 157,590.
Мес(м н1):351. "ЯН ЯМР (500мгц, СОзО0): 5 8,42 (р. 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,17 (м, 1), 7,14 (м, 2Н), 4,55 (д, 9У-12,9Гц, с 1Н), 4,26 (м, 1Н), 3,38 (м, 2Н), 3,14 (кв., У-12,9ГЦ, 1Н), 2,69 (т, 9-12,1ГгЦ, 1Н), 2,33 (м, 1Н), 2,24 (с, б
ЗН), 2,19 (ушир.с, 1Н), 1,97 (м, 1Н), 1,82 (д, 9У-12,9ГцЦ, 2Н), 1,53 (м, 1Н), 1,29 (м, 1Н), 1,17 (м, 2Н).
Приклад 146: о 5-Метил-М-((1-Ц2-(5-метилтієн-2-іл)уциклопропілІкарбоніл)піперидин-4-іл)метил|піримідин-2-амін ю і - а, « ші с ;»
Стадія 1: це. трет-Бутил(2Е)-3-(5-метилтієн-2-іл)упроп-2-еноат 1
Фо Ас «со 20 4 о
Ко)
До розчину трет-бутилдіетилфосфоноацетату (1,12мл, 4,7бммоль) в ТГФ (5мл) при -782С додавали ! НМО5 (1,0М в тТГФ, 4,7бмл, 4,7бммоль). Через бхв. при -786еС додавали 5-метил-2-тіофенкарбоксальдегід (0,4Змл, 3,9бммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 10 хвилин і вливали в (Ф. ЕЮАс/НьЬО. Шари розділяли і промивали органічний шар водою, сушили над Ма 550,3, фільтрували і ко концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі (евлююючи градієнтом від гексанів до гексанів/Е(Ас 4/1) з одержанням трет-бутил-(2Е)-3-(5-метилтієн-2-іл)/проп-2-еноату у вигляді прозорого масла. во Стадія 2: трет-Бутил(5-метилтієн-2-іл)уциклопропанкарбоксилат б5
«у, трет-Бутил-(2Е)-3-(5-метилтієн-2-іл)упроп-2-еноат був циклопропанізований відповідно до методики, описаної на стадії 2 прикладу 136, з одержанням після очищення методом хроматографії 70 трет-бутил(5-метилтієн-2-іл)уциклопропанкарбоксилату.
Стадія 3: 2-(5-Метилтієн-2-іл)уциклопропанкарбонова кислота
До розчину трет-бутил(5-метилтієн-2-іл)уциклопропанкарбоксилату (100мг, 0,42ммоль) в СНоСі»ь (Змл) при кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (1мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1Охв. і концентрували у вакуумі. Неочищену 2-(5-метилтієн-2-іл)у-циклопропанкарбонову кислоту використали без подальшого очищення.
Ме(м): 182. с
Стадія 4: 5-Метил-Мм-(1-12-(5-метилтієн-2-іл)уциклопропілІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметил|піримідин-2-амін і) с | Ф со ці ів)
Зо 2-(5-Метилтієн-2-іл)уциклопропанкарбонову кислоту зв'язували з ї- 5-метил-М-пшеридин-4-ілметил)піримідин-2-аміном (приклад 144, стадія 3) відповідно до методики, описаної на стадії 4 прикладу 144, з одержанням після очищення методом хроматографії 5-метил-М-(1-12-(5-метилтієн-2-іл)уциклопропілІкарбоніл/іпіперидин-4-іл)метил|піримідин-2-аміну. «
Ме(м н1:371.
Приклад 147: о) с М-КА-Фтор-1-4(1К,2К)-2-фенілциклопропілІкарбоніл)піперидин-4-іл)метил/|-5-метилпіримідин-2-амін з -І 1 г н (95) о 50 г» Стадія 1: трет-Бутил-1-окса-6-азаспірор(|(2.5|октан-6-карбоксилат
Ф) іме) вай 60
До розчину трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (0,50г, 2,51ммоль) в ТГФ/ДМФ (2:11, бмл) при 602С додавали йодид триметилсульфоксонію (0,58г, 2,63ммоль) і трет-бутоксид натрію (0,25г, 2,63ммоль). Реакційну суміш перемішували при 6б02С протягом ЗОхв., охолоджували до кімнатної температури і концентрували. 65 Додавали воду і двічі екстрагували суміш Е(ЮАс. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5ЗО), фільтрували і концентрували. Проводили очищення на силікагелі (гексани/ЕЮАс 3/1) з одержанням трет-бутил-1-окса-6-азаспіро|2.5)октан-б-карбоксилату у вигляді прозорого масла, що затвердівало при зберіганні.
Стадія 2:
Бензил-4-фтор-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилат о
До розчину трет-бутил-4-оксопіперидин-1-карбоксилату (7,0г, 32,8ммоль) в СНоСі» (14мл)при -102С порціями 75 додавали НЕ-піридин (11,бмл, 82,1ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1Охв. при -102С, нагрівали до кімнатної температури. Після перемішування протягом 16бгод. реакційну суміш гасили додаванням водного розчину МаСоО» і екстрагували СНЬСІ». Водний шар концентрували до стану білої пасти, яку суспендували в
СНьЬСІ» (100мл). Додавали М-бензилоксикарбонілоксисукцинімід (8,2 г, 32,8ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом Згод. Реакційну суміш розподіляли між Е(ОАс і Н2О, органічний шар сушили над Ма»зО,, фільтрували і концентрували.
Проводили очищення на силікагелі (елююючи градієнтом гексанів/Е(Ас від 10/1 до 1/1) з одержанням бензил-4-фтор-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату у вигляді прозорого масла.
МС (Мт): 268.
Стадія 3: Га
Бензил-4-фтор-4-Ї(метилсульфоніл)окси|метил)піперидин-1-карбоксилат о
Е у а с
Фо со
До розчину бензил-4-фтор-4-(гідроксиметил)піперидин-1-карбоксилату (1,0г, З,7ммоль) в СНьЬСі» (1Омл) при кімнатній температурі додавали метансульфонілхлорид (0,29мл, 3,7ммоль) і триетиламін (1,04мл, 7,бммоль). юю Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв. і розподіляли між етилацетатом і ч- водою. Органічний шар сушили над Ма»5ЗО), фільтрували, концентрували і очищали на силікагелі (елюючи градієнтом гексанів/ЕТОАс від 10/1 до 1/2) Кк! одержанням бензил-4-фтор-4--(метилсульфоніл)окси|метил)-піперидин-1-карбоксилату. «
МС (Мт): 346.
Стадія 4: - с Бензил-4-(азидометил)-4-фторпіперидин-1-карбоксилат
І» е -І 1
Мн До розчину бензил-4-фтор-4-(метилсульфоніл)окси|метил)-піперидин-1-карбоксилату (1,3г, З,7ммоль) в (се) 50 ДМФ (1Омл) при кімнітній температурі додавали МамМ»з (2,4г, 37,0ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 1109С і "з перемішували протягом бОгод., охолоджували і розподіляли між Е(Ас і Н 50. Органічний шар сушили над
Ма»зО»), фільтрували, концентрували і очищали на силікагелі (елюючи градієнтом гексанів/ЕЮАс від 10/1 до 1/2) з одержанням бензил-4-(азидометил)-4-фторпіперидин-1-карбоксилату (0,86г. вихід 80905).
МС (Мт): 293. 99 Стадія 5:
ГФ) Бензил-4-(амінометил)-4-фторпіперидин-1-карбоксилат іме) й Фо о бо До розчину одержанням бензил-4-(азидометил)-4-фторпіперидин-1-карбоксилату (1,5г, 5,1ммоль) в ТГФ (1Омл) при кімнатній температурі додавали воду (0,92мл, 0,92ммоль) і трифенілфосфін (4,3г, 15,4ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом бОгод., концентрували, розчиняли в НС! (1М) і чотири рази екстрагували ЕБО. Водний шар підлужували до рН-11 і двічі екстрагували Е(ЮАс. Органічний шар сушили над
Ма»зО), фільтрували і концентрували. Неочищену суміш очищали методом хроматографії на силікагелі (елююючи градієнтом від СсНньсСІЬ до сносІ./Ммеон/Ммн.он 80/20/2) З одержанням бензил-4-(амінометил)-4-фторпіперидин-1-карбоксил ату.
МС (Мн): 267.
Стадія 6:
М-К4-Фтор-14(1К,2К)-2-фенілциклопропілІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметил|-5-метилпіримідин-2-амін ся
Бензил-4-(амінометил)-4-фторпіперидин-1-карбоксилат зв'язували з 2-хлор-5-метилпіримідином, знімали захист і зв'язували з (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбоновою кислотою відповідно до методики, описаної на стадіях 2-4 прикладу 144, з одержанням після очищення методом хроматографії
М-К4-фтор-1-Щ1К,2К)-2-фенілциклопропілІкарбоніл/піперидин-4-іл)уметил|-5-метилпіримідин-2-аміну.
МС (Мт): 369.
Приклад 148:
Бензиловий ефір 4-(4,5-диметилпіримідин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти с (8) о с - ме)
М а а со
ІС) і -
Стадія 1: - с 2-Хлор-4,5-диметилпіримідин " ІФ
М
-І сл До 2-хлор-5-метилпіримідину (приклад 144, стадія 1) (0,50г, 0,00389моль) в діетиловому ефірі (12мл) при -302С в атмосфері азоту краплями додавали 1,4М метиллітій (2,9Омл, 0,00405моль) і залишали реакційну суміш о перемішуватись при -302С протягом ЗОхв. і при 02С протягом ЗОхв. Реакційну суміш гасили додаванням розчину
Ге! 20 оцтової кислоти (0,242мл), додавали воду (0,03Омл) і ТГФ (0,вмл), а потім розчин ОБО (0,92г, 0,00405моль) в
ТГФ. Реакційну суміш перемішували 5хв. при кімнатній температурі, повторно охолоджували до 02С і додавали їз Зн розчин гідроксиду натрію. Реакційну суміш залишали перемішуватись при 09 протягом ЗОхв., після чого утворювався густий маслянистий осад. Органічний супернатант декантували і промивали залишок діетиловим ефіром (2х20мл). Органічні шари сушили над сульфатом натрію, фільтрували через шар силікагелю і промивали 59 шар силікагелю діетиловим ефіром. Фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку
ГФ) сполуки у вигляді масла. з МС (Мт): 143.
ТН ЯМР 40О0мгц (5, СОСІз) 5: 2,22 (р, ЗН), 2,44 (с, ЗН), 8,27 (с, 1Н). во Стадія 2:
Бензиловий ефір 4-(4,5-диметилпіримідин-2-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти б5 о о
Вказану вище сполуку одержували способом, схожим з тим, що застосовується для одержання сполуки на стадії 2 прикладу 144, використовуючи 2-хлор-4,5-диметилпіримідин замість 2-хлор-5-метилпіримідину, з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
МС (Мт): 355.
Приклад 149: 4-Метил бензиловий ефір 4-К4,5-диметилпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти с . (8) с
Фо со о
ІС) сн - і 4 - с Вказану в заголовку сполуку одержували з 2-хлор-4,5-диметилпіримідину (приклад 148, стадія 1) і а проміжного продукту 2а способом, схожим з описаним на стадії 2 прикладу 144, з одержанням вказаної в ,» заголовку сполуки.
МС (Мт): 369.
Сполуки наступних прикладів 150-152 одержували з бензилового ефіру -і 4-(4,5-диметилпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти (приклад 148) шляхом гідрування сл СВА-групи, як описано на стадії 1 прикладу 145, з подальшим зв'язуванням з відповідною кислотою, як описано на стадії 2 прикладу 145. (95) Приклад 150: со 50 транс-і4-(4,5-Диметилпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-іл)-(2-фенілциклопропіл)уметанон
Ко) ж ж (Ф) о іме) сна бо МС (Ма): 365.
Приклад 151:
ТА-(4,5-Диметилпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-іл)-(2-(2-фторфеніл)циклопропіл|метанон
Е
АК
70 о
МС (Мт): 383.
Приклад 152:
Т1А-(4,5-Диметилпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-іл)-(2-(2,6-дифторфеніл)циклопропіл|метанон с
Е
(8) є Ш й
Ж с тка Ї б -- о
ІС) м.
МС (Му): 401.
Приклад 153: 5-Бром-М-(1-Щ1Кк,2кК)-2-фенілциклопропілІкарбоніл)іпіперидин-4-іл)уметил|піримідин-2-амін « - с ;» ; В - Н - /-В 1 (95) со 50 Стадія 1:
Трет-бутиловий ефір (1-(2-фенілциклопропанкарбоніл)піперидин-4-ілметиліІкарбамінової кислоти
Ко)
СХ Н
Ф) іме) 60
Суміш трет-бутилпіперидин-4-ілметилкарбамату (Ерзіюоп, О,8Ог, З,7Зммоль), (1К,2К)-2-фенілциклопропанкарбонової кислоти |Т. Кіеу еї аїЇ, У. Мей, Спет., 15, 1187, 19721 (0,61г, 3,7Зммоль), ЕОС (1,07г, 5,6О0ммоль) і НОВІ (0,76г, 5,6бммоль) в ДМФ (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (200мл), промивали насиченим водним 65 /Возчином МансСоз (5Омл), водою (5х5Омл), насиченим сольовим розчином (5О0мл), сушили над Ма»зО»у, фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі 60 (90г), елююючи
СНьЬСІ»/2-пропанолом/гексаном 10/1-10/89-80, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,22г, 91,0965).
МС (Мт): 359.
Стадія 2: 1-Д(1кК,2Кк)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметиламін
Гу.
Не
Розчин трет-бутил (1-ЩКІК,2К)-2-фенілциклопропанкарбоніл)піперидин-4-ілметил|карбамату (1,00г, 7/5 2.79У9ммоль) в ТФО (Змл) Її СНоСІ» (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом О,5год. Потім реакційну суміш концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді трифторацетату.
Стадія 3: 5-Бром-М-(1-Щ1Кк,2кК)-2-фенілциклопропілІкарбоніл)іпіперидин-4-іл)уметил|піримідин-2-амін 4 р ВГ (о)
Суміш трифторацетату (1-КІК,2К)-2-фенілциклопропіл|-карбоніл)/піперидин-4-іл)уметиламіну (1,00г, 2,69ммоль), 5-бром-2-хлорпіримідину (І32779-36-5), 0,519г, 2,69ммоль) і карбонату цезію (1,75г, 5,37ммоль) в. СУ ДМФ (7мл) нагрівали при 10022 протягом 1,5год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, б» розбавляли етилацетатом (200мл), промивали водою (5х20Омл) і насиченим сольовим розчином (1Омл), потім сушили над Ма»ЗО,, фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі 60, СО елююючи СН»оСі»/2-пропанолом/гексаном 10/1-20/89-70, з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,41г, ю 28,19).
МС (Мт): 416. - "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,26 (р, 2Н, Руг), 7,28 (т, 9У-7,93Гц, 2Н, Аг), 7,19 (т, 9-7,7Гц, 1Н, Аг), 7,11 (д, 9-7,6Гц, 2Н, Аг), 5,21 (с, 1Н, МН), 4,64 (д, 9У-11,9Гц, 1Н, МОН»), 4,13 (д, 9У-12,9Гц, 1Н, МОН»), 3,31 (с, 2Н,
МНН»), 3,05 (кв., У-12,6Гц, 1Н, МОН»), 2,62 (т, у-12,3Гц, 1Н, МСН»), 2,46 (ушир.с, 1Н, АгСН), 1,98 (м, 1Н, «ф
СНО), 1,87 (м, ІН, СНЬСНеСН»), 1,80 (д, 9У-131Гц, 2Н, СНСНЬСН»), 1,65 (с, ІН, СНСНЬСН), 1,25 (с, 1Н, З
СНСНОСН), 1,21 (м, 2Н, СНСНЬСНО). с Приклад 154: "з М-(1-Д(1К,2К)-2-ФенілциклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметил|-5-Ктриметилсиліл)етиніл|піримідин-2-амін п -І і-й ч«шрщщк (95) о 50
Кз Суміш 5-Бром-М-(1-Щ1К,2К)-2-фенілциклопропілІ|карбоніл/іпіперидин-4-іл)уметил|піримідин-2-аміну (приклад 153) (0,300г, 0,722ммоль), триметилсилілацетилену (0,177г, 1,8іммоль), Ра(РРАз) (0,083г, 0,072ммоль) і йодиду міді (0,007г, О0,03бммоль) в ДМСО (мл) і діетиламіні (мл) нагрівали в герметичній трубці 10023 протягом Згод. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (5Омл), промивали водою (1Омл) і насиченим сольовим розчином (1Омл), потім сушили над Ма»ЗО), фільтрували і концентрували. і) Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі 60 (35г), елююючи СН»Сіб/2-пропанолом/гексаном ко 10/1-10/89-80, з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 155: 60 5-Етиніл-М-(1-4(1К,2К)-2-фенілциклопропілІкарбоніл)іпіперидин-4-іл)уметил|піримідин-2-амін б5
В: ' и ; м 70 Суміш
М-К1-Щ1кК,2Кк)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл)іпіперидин-4-іл)уметилІ|-5-Ктриметилсилил)етиніл|піримідин-2-аміну (приклад 154) (0,200г, 0,462ммоль) і карбонату калію (0,128г, 0,924ммоль) в метанолі (Змл) перемішували при кімнатній температурі протягом О,5год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, розбавляли етилацетатом (5Омл), промивали водою (20мл) і насиченим сольовим розчином (1Омл), потім сушили над Ма»зоу, 7/5 Фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі 60 (35г), елююючи
СНьЬСІ»/2-пропанолом/гексаном 10/1-20/89-70, з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Мес(м н1):361. "ЯН яЯМР (400МГЦц, СОСІв): 5 8,37 (р, 2Н, Руг), 7,28 (т, У-7,1Гц, 2Н, Аг), 7,19 (т, 9У-7,0Гц, 1Н, Аг), 7,11 (д, 9-7,4Гц, 2Н, Аг), 5,38 (с, 1Н, МН), 4,65 (д, 9У-12,6Гц, 1Н, МОН»), 4,14 (д, 9У-14,1Гц, 1Н, МОН»), 3,36 (м, 2Н, МНеН»), 3,17 (с, ІН, ССН), 3,05 (кв., У-12,2Гц, 1ТН, МСН»), 2,62 (т, 9У-12,5Гц, 1Н, МСН»), 2,46 (ушир.с, 1Н,
АГСН), 1,97 (м, 1Н, СНСО), 1,86 (м, 1Н, СНЬСНСН»), 1,80 (д, 9У-12,5Гц, 2Н, СНСНЬСН»), 1,65 (м, ІН, СНСНЬСН), 1,26 (м, "ІН, СНСНЬСН), 1,23 (м, 2Н, СНСНЬСН5).
Приклад 156: 2-(1-4(1кК,2Кк)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметилІаміно)піримідин-5-карбонітрил Ге о
Ме сч » Д-т як з , со
Стадія 1: 4-Хлор-2-(метилтіо)піримідин-5-карбонітрил ю і - я- Є « - с Розчин, що перемішується, 4-гідрокси-2-(метилтіо)піримідин-5-карбонітрилу (патент Великобританії "» 8901749) (1,00г, 5,р98ммоль) в РОСІ»з (мл) нагрівали із зворотним холодильником протягом 2год. Реакційну " суміш концентрували у вакуумі і гасили залишок додаванням льоду (100г). Потім розчин підлуговували до рнНн-8 додаванням насиченого водного розчину Мансо з і екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані етилацетатні шари промивали водою (20мл), насиченим сольовим розчином (1Омл), сушили над Ма»ЗОа, - фільтрували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки. 1 ТН ЯМР (400МГЦц, СОзО0): 5 8,84 (р, 1Н, Аг), 2,62 (с, ЗН, СН»).
Стадія 2: мні 2-(Метилтіо)піримідин-5-карбонітрил о 50 із фу ям
Ф! До розчину, що перемішується, 4-хлор-2-(метилтіо)піримідин-5-карбонітрилу (0,843г, 4,54ммоль) і цинкового пилу (1,48г, 22,71ммоль) в етанолі (7/,5мл) і воді (14мл) повільно додавали оцтову кислоту (0,29мл, о 5,1Зммоль). Одержану реакційну суміш інтенсивно перемішували протягом Згод. Тверді речовини видаляли шляхом фільтрації і концентрували фільтрат у вакуумі. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі 60 60 (35г), елюоюючи СНоСі»/2-пропанолом/гексаном 10/1-20/89-70, з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Ме(мн1): 152.
ТН ЯМР (400МГу, СОСІ»): 5 8,72 (р, 2Н, Аг), 2,61 (с, ЗН, СН»).
Стадія 3: ве 2-(1-4(1кК,2Кк)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметилІаміно)піримідин-5-карбонітрил
-й
У
Да, то Суміш (1-41К,2К)-2-фенілциклопропілІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметиламіну (приклад 153, стадія 2) (0,100Гг, 0,387ммоль), 2-(метилтіо)піримідин-5-карбонітрилу (0,059г, 0,387ммоль) і карбонату цезію (0,252г, 0,774ммоль) в ДМФ (мл) нагрівали при 7092С протягом год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (5Омл), промивали водою (5 х1Омл) і насиченим сольовим розчином (1Омл), потім /5 бушили над Ма»ЗО), фільтрували і концентрували. Залишок очищали методом хроматографії із оберненою фазою, елююючи 5-9595 (0,195 ТФО в СНзСМ)(О,І9о ТФО у воді) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ТФО-солі. (Мт): 362.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,52 (р, 1Н, Руг), 8,45 (с, ІН, Руг), 7,28 (т, 9-7,9Гц, 2Н, Аг), 7,20 (т, 36,6Гц, 1Н, Аг), 7,11 (д, 9У-7,3Гц, 2Н, Аг), 5,78 (с, 1Н, МН), 4,66 (д, 9У-12,2Гц, 1Н, МОН»), 4,15 (д, 9У-131Гц, 1Н,
МОН»), 3,41 (м, 2Н, МНН»), 3,06 (кв., У-12,4Гц, 1Н, МОН»), 2,62 (т, 9-12,7Гц, 1Н, МСН»), 2,47 (ушир.с, 1Н,
АГСН), 1,96 (м, 1Н, СНСО), 1,91 (м, 1Н, СНЬСНСН»), 1,80 (д, У-13,2Гц, 2Н, СНСНЬСН»5), 1,65 (с, ІН, СНСНЬСН), 1,27 (с, ЯН, СНСНОСН), 1,25 (м, 2Н, СНСНЬСНЯ»).
Приклад 157: с 5-Етил-М-К1-Щ1К,2К)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметил|піримідин-2-амін о де г , гу й в Н со
ІС)
Реакційну суміш, що перемішується, (1-Щ1К,2К)-2-фенілциклопропілІкарбоніл/піперидин-4-іл)уметиламіну М (приклад 154, стадія 2) (0,100г, 0,387ммоль), 2-хлор-5-етилпіримідину (111196-81-7|, 0,055г, О,387ммоль) і карбонату цезію (0,252г, 0,774ммоль) в ДМФ (бмл) нагрівали при 1502 протягом 7год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (10О0мл), промивали водою (5 х2Омл) і насиченим сольовим розчином (1Омл), потім сушили над Ма»5зО), фільтрували і концентрували. Залишок «
Очищали методом хроматографії на силікагелі 60, елююючи СН»оСіг/2-пропанолом/гексаном 10/1-20/89-70, з п с одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Й (Мт): 365. "» "ІН яЯМе (400МГЦц, СОСІв8): 5 8,13 (р, 2Н, Руг), 7,28 (т, 9-6, бГц, 2Н, Аг), 7,19 (т, 9-7,2Гц, 1Н, Аг), 7,11 (д, 9-7,93Гц, 2Н, Аг), 5,05 (с, 1Н, МН), 4,64 (д, 9У-12,9Гц, 1ІН, МОН»), 4,14 (д, У-12,8Гц, 1Н, МОН»), 3,32 (с, 2Н, МНеСН»), 3,05 (кв., У-12,5Гц, 1Н, МОН»), 2,62 (т, 9У-12,6Гц, 1Н, МОН»), 2,46 (кв., 9-7,5Гц, 2Н, СНоСН»), 2,43 -І (ушир.с, 1Н, АгСН), 1,97 (м, 1Н, СНСО), 1,86 (м, ІН, СНЬСНСН»), 1,82 (д, У-13,5Гц, 2Н, СНСНЬСН»), 1,64 (м, сл 1Н, СНеСНЬСН), 1,26 (м, ІН, СНСНЬСН), 1,22 (м, 2Н, СНСНоСН»), 1,19 (т, У-7,6Гц, ЗН, СНзСН»).
Приклад 158: (95) 5-(Циклопропілетитл)-М-(1-Щ(1К,2кК)-2-фенілциклопропіліІкарбоніл)піперидин-4-іл)уметил|піримідин-2-амін о 50 о
С. 22 20---
Ф) т Суміш 5-бром-М-(1-Щ1кК,2К)-2-фенілциклопропілІ|карбоніл)піперидин-4-іл)уметил|піримідин-2-аміну (приклад 153) (0,050г, 0,120ммоль), етинілциклопропану (0,020г, 0,301ммоль), РЯ(РРАз)а (0,014г, 0,012ммоль) і йодиду міді (0,001г, О,00бммоль) в ДМСО (мл) і діетиламіні (мл) нагрівали в герметичній трубці 10022 протягом Згод. бо Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (5Омл), промивали водою (ІОмл) і насиченим сольовим розчином (1Омл), потім сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували.
Залишок очищали методом хроматографії із оберненою фазою, елююючи 5-9595 (0,195 ТФО в СНзСМ)0О,190
ТФО у воді) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ТФО-солі. в (М'1Т):401.
ТН яЯМР (400МГЦц, СОСІз): 5 8,56 (р, 1Н, Руг), 8,02 (с, 1Н, Руг), 7,28 (Т, 9-7,4Гц, 2Н, Аг), 7,20 (т,
У-7,2ГЦц, 1Н, Аг), 7,11 (д, 9-7,5Гц, 2Н, Аг), 4,64 (д, 9У-13,0Гц, 1Н, МОН»), 4,15 (д, 9У-11,7Гц, 1Н, МСН»), 3,50 (с, 1Н, МНН»), 3,41 (с, 1Н, МНН»), 3,07 (кв., У-12,8Гц, 1Н, МОН»), 2,64 (т, 9-12,7Гц, 1Н, МСН»), 2,47 (ушир.с, 1Н,
АГСН), 1,98 (м, 1Н, СНСО), 1,92 (м, 1Н, СНЬСНСН»), 1,79 (д, У-13,6Гц, 2Н, СНСНЬСН5), 1,64 (с, ІН, СНСНЬСН), 1,44 (м, ІН, СССН), 1,28 (м, ІН, СНСНЬОСН), 1,26 (м, 2Н, СНСНЬСН»), 0,83 (м, 4Н, СН»5).
Приклад 159:
М-1-Щ1кК,2Кк)-2-фенілциклопропілІкарбоніл)піперидин-4-іл)метилі|-5-(фенілетиніл)піримідин-2-амін їй й ' Ф
Суміш 5-6РОМ-М-(1-Щ1К,2К)-2-фенілциклопропілІкарбоніл)іпіперидин-4-іл)уметил|піримідин-2-аміну (приклад 153) (0,200г, 0,428ммоль), етинілбензолу (0,123г, 0,132ммоль), Ра(РРНз)и (0,056г, 0,048ммоль) і йодиду міді (0,005г, 0,024ммоль) в ДМСО (мл) і діетиламіні (мл) нагрівали в герметичній трубці при 1002 протягом Згод.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом (5Омл), промивали водою (ІОмл) і насиченим сольовим розчином (1Омл), потім сушили над Ма»зО), фільтрували і концентрували.
Залишок очищали методом хроматографії із оберненою фазою, елююючи 5-9595 (0,195 ТФО в СНзСМ)О,190
ТФО у воді) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді ТФО-солі. (Мт): 437. "Н ЯМР (400МГЦ, СОСІ 3): 5 8,50 (сшир.с, 2Н, Руг), 7,50 (м, 2Н, Аг), 7,38 (м, ЗН, Аг), 7,28 (т, 9У-7,9Гу, 2Н, Аг), 7,20 (т, 9-7,3Гц, 1Н, Аг), 7,11 (д, 9У-7,5Гц, 2Н, Аг), 4,66 (д, 9У-11,7Гц, 1Н, МСН»), 4,16 (д, 9У-13,2Гц, 1Н, см
НСНУ»), 3,46 (м, 2Н, МНН»), 3,10 (м, 1Н, МОН»), 2,64 (т, 9У-11,9Гц, 1Н, МСН»), 2,47 (ушир.с, ІН, АгСН), 197(м,.. ОО 1Н, СНО), 1,93 (м, ІН, СНЬСНСН»), 1,81 (д, 9-11,5Гц, 2Н, СНСНОоСН»), 1,65 (ушир.с, ІН, СНСНЬСН), 1,28 (м, 1Н, СНеСНЬСН), 1,25 (м, 2Н, СНСНЬСН»).
Приклади 160-180 сч зо Сполуки наступних прикладів одержували шляхом зв'язування відповідного аміну (сполука стадії 1 прикладу 143, сполука стадії 1 прикладу 145, або піперидин-4-ілметилпіримідин-2-іл-амін, одержаний способом, схожим 3. ФУ описаним на стадії 1 прикладу 143, замінюючи на стадії 1 12-хлор-5--метилпіримідин 2-хлорпіримідином) із с заміщеною відповідним чином транс-фенілцикло-пропанкарбоновою кислотою (одержаною способом, схожим з описаним в прикладі 136). ІФ) м. « ші с ;» -І 1 (95) о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 во ж Ж Щі КА (нтамінометилініперидиньісіть о і : 00000000 Пбодіжциклопропіметюв
Е ААУ 8 ідамі нене еридин 25 . ЗИ | о
НЕСЕ прищ ЦО Фторфевіл)пнклопротііє 59 з ра 0 1ТРИЗЗШЗБЗБЗШЗШ2З33ЗЗ5333333 БА Хиорфеннюююороцян (ЗМ 010000
Ї Її в СРО, ПИ (іримідинй»: і т и й іламіноковт у перидин-іяі : с ! с метанок: і - ! же Шеодави Ме (піриміднико- і т : І, в (іламінометия )пітернжинее 4. о : | !
Фо я й І: Е іліметанон | 1 ще) 1 іанев. я пи тя чт тт-- І хивнннвня ні вики тет тин і --я с-
Ф) о) 60 бо пої 3505 5 бторфеніникоооропіяв (5555 що Поійнінометитівевиля ! ! ІНИМеганок: І 1 ! я нер З Іаикливиромія |: (піриміднисй ! ОЗ ее тн Ба Метоксифенія): тая
Пирметннон. Ї ром 6 в. жо Об Дифторфен ТА | | що ще во і лиміноме обутіперихннсі- ! Ф зоре 17775571 Дийторфевій- Гая пиклопропія) га (віримідний?- а о камінометняпіперидиноїя , ч : прИШ Й | - с | Деджетанон; - 7 г ще Шусасае Дпіриміднясо. ! ій юю 3172 0 Ай Та, Дифторфенц» 9788 з | ж Подавя Гажклопровіл-ГЯ-(йрикідний» а Пиамінометий)шіеридиня бо б5 н я г. г . два я І : -ї ПИ ЖстилийримідняЯ- ппнтвіннт Г 565 а з
І ож рхвмінеуметниніериваніяу
Д в й о фебеметаловілниктопропя)-. ! зи | бо Н-Меніримідни-о» 13653 00170775 ПО(б'Фторфенілуциклопропій» 13698 ! Ї у. феває Пов мене риМідин я. ю | ри що 0 увніво)метітнеридяиі- і метазюв
І о Іметилиіримідни-онамінфе 1 Іметиліпіперндин- їв метанан |. ро
Е Я й Й І | й З (22)
І 12 ся етилен о вимі).
І | Ікеа пі середня імен |. Її «
ФОП 07 Я ФІЮрпіримідино аміно Я - І. у іменно і | 7 ешлнкопронюметиоя | І о Ї уметал ніперидни-ї-йврібсметає | й во 1. 0-4. шо ії:иї1 145 М ішхишошкод песик я Ясла ші п 181:
ББензиловий ефір 4-(З-фторпіридин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти б5 н оо 70 Розчин 2-хлор-3-фторпіридину (одержаний способом, схожим |з описаним МУ.Ї ГіпК, К.Р. Вогпе і Р.Г. Зейцій,
У. Неїйегосусіс Спет. 4, 641-3, 19671) (131мг, ммоль), бензил-4-(амінометил)піперидин-1-карбоксилату (приклад 13, стадія 1) (248мг, Тмоль) і діїзопропілетиламіну (129мг, Іммоль) нагрівали із зворотним холодильником в 2-метоксіетанолі протягом 2 діб в атмосфері азоту. Реакційну суміш концентрували, розподіляли між етилацетатом і водою, органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили над /5 безводним сульфатом натрію і випаровували розчинник з одержанням неочищеного продукту, який очищали методом хроматографії на силікагелі.
МС (Ма): 344,3.
Приклад 182:
ТА-(3-Фторпіридин-2-іламіно)метил|Іпшеридин-1-іл)-(2-фенілциклопропіл)метанон м в от н сч чу (о)
Вказану в заголовку сполуку одержували Кк! бензилового ефіру 4-(З-фторпіридин-2-іламіно)метилІпіперидин-1-карбонової кислоти (приклад 181) способом, схожим з описаним в прикладі 145. сем
МС (Ма1): 354,3.
Приклад 183: Ф
Бензиловий ефір 4-((3-фторпіридин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти со
ІС) і - ваг м « - с ;» " Стадія 1: 2-Хлор-3-фторпіридин -І 1 (95) се) Одержували способом, схожим з описаним |МУ.). (пк, К.Р. Вогпе і Р.Ї. Бей, 9. Нейегосусіїс Спет. 4,
Із 641-3, (1967).
Стадія 2:
Суміш 2мМмМоль бензилового ефіру 4-амінометилпіперидин-1-карбонової кислоти, ммоль дво г-хпор-З-фторпіридину і Тммоль трибутиламіну нагрівали із зворотним холодильником в 2мл циклогексанолу протягом З діб (або 2-метоксіетанолу протягом 14 діб) в атмосфері азоту. Очищали методом препаративної
Ф) ТШХ, елююючи ефіром/гексаном 75/25 з одержанням бензилового ефіру ка 4-(З-фторпіридин-2-іламіно)метиліІпіперидин-1-карбонової кислоти.
ТН яЯМР (СОСІї): 5 7,85 (1Н, 5,), 7,4-7,35 (БН, м), 7,1 (ІН, дд), 6,5 (ІН, м), 5,15 (2Н, с), 4,65 (1Н, 60о ушир.м), 4,2 (2Н, ушир.с), 3,4 (2Н, ушир.м), 2,8 (2Н, ушир.м), 1,8 (ЗН,м), 1,2 (2Н, м).
МС: 344,32 (М.-1).
Нижня лінія давала бензиловий ефір 4-((2-хлорпіридин-3-іламіно)дметил|піперидин-1-карбонової кислоти.
ТН ЯМР (СОСІ8): 5 7,7 (1Н, 8), 7,4-7,35 (БН, м), 7,1 (1Н, дд), 6,82 (1Н, д), 5,15 (2Н, с), 44 (1Н, ушир.м), 4,2 (2Н, ушир.с), 3,05 (2Н, м), 2,8 (2Н, ушир.м), 1,8 (ЗН, м), 1,2 (2Н, м). бо МС: 360,29 (М'-1).
Альтернативно, використання 2,3-дифторпіридину |0.С. Ріпдег; Ї.О. еіагт; А. Кое; МУ.9У. ГіпКк, У. Огд. Спет,
27, 3965-68, 1962.) замість 2-хлор-3З-фторпіридину в нагрітому із зворотним холодильником 2-бутанолі давало більш високі виходи продукту без побічного бензилового ефіру 4-(2-хлорпіридин-3-іламіно)-метил|піперидин-1-карбонової кислоти.
Приклад 184:
ІК,ККЯ-КЗ-Фторпіридин-2-іламіно)метил|піперидин-1-іл)-(2-фенілциклопропіл)метанон
І
7 ом нн
Одержували з бензилового ефіру 4-((3-фторпіридин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти шляхом гідрогенолізу бензилоксикарбонільної групи, з подальшим зв'язуванням ЕОС, НОВІ з
ІК,КІтранс-2-феніл-1-циклопропанкарбоновою кислотою в ДМФ звичайним способом, як описано вище в прикладі 143. "ЯН яЯМР (СОСІ5): 5 7,85 (1Н, 5), 7,35 (2Н, м), 7,2 (1Н, дд), 7,1 (ЗН, м), 6,5 (1Н, м), 4,65 (2Н, ушир.м), 4,18 (1Н, ушир.д), 3,4 (2Н, ушир.м), 3,1 (ІН, комплекс м), 2,6 (1Н, м), 2,45 (1Н, м), 2,0-1,8 (4Н, м), 1,62 (ІН, м), 1,2 (ЗН, м).
МС: 354,35 (М'-1).
Приклад 185:
Бензиловий ефір 4-(4-метилпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти с о с н
Мч Ге) со
ІС) м.
Суміш 1,6бммоль бензилового ефіру 4-амінометилпіперидин-1-карбонової кислоти, 2,А4ммМоль 2-метансульфоніл-4-метилпіримідину і Зммоль М,М-діетилетиламіну нагрівали із зворотним холодильником в бБмл 2-бутанолу протягом 24 год. в атмосфері азоту. Очищали методом препаративної ТШХ, елююючи « етилацетатом з одержанням 460мг бензилового ефіру 7 ! : : : - 4-(З-фтор-піридин-2-іл-аміно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти. с "ЯН ЯМР (СОСІв8): 5 8,1 (1М, д), 7,4-7,35 (5Н, м), 6,4 (1Н, д), 5,15 (2Н, с), 4,2 (2Н, ушир.с), 3,35 (2Н, :з» м), 2,8 (2Н, ушир.м), 2,3 (ЗН, с), 1,8 (4Н, м), 1,2 (2Н, м).
МС: 341,4 (М--1).
Приклад 186: -І ІК, ККЯА-К4-Метилпіримідин-2-іламіно)уметил|Іпшеридин-1-іл)-(2-фенілциклопропіл)метанон 1 (95) о 50 м го у (Ф) Одержували з 4-((4-метилпіримідин-2-іламіно)метил|піперидин-1-карбонової кислоти шляхом гідрогенолізу
ГІ бензилоксикарбонільної групи, з подальшим зв'язуванням ЕОС, нові з
ІК,КІгранс-2-феніл-1-циклопропанкарбоновою кислотою в ДМФ звичайним способом, як описано вище в во прикладі 143. Продукт одержували шляхом очищення методом препаративної ТШХ, елююючи етилацетатом/метанолом 90/10.
ТН ЯМР (СОСІ8): 5 8,1 (1Н, 5), 7,35 (2Н, м), 7,2 (1Н, дд), 7,1 (2Н, м), 6,4 (1Н, д), 5,3 (1Н, ушир.м), 4,6 (ІН, ушир.д), 4,15 (ІН, ушир.д), 3,35 (2Н, м), 3,05 (ІН, дд), 2,6 (ІН, т), 2,45 (ІН, м), 2,3 (ЗН, с), 2,0 (ІН, м), 1,8 (4Н, м), 1,6 (1Н, с), 1,2 (4Н, м). 65 МС: 351,4 (М--1).
Приклад 187:
ї
Ку з н (1-)-М-(18-Ктранс-2-Фенілциклопропіл)карбоніл/|-8-аза-біцикло/|3.2.1|окт-3-екзо-іліметил)піримідин-2-амін одержували способом, схожим з описаним вище. 2 ТН ЯМР (СОСІз): 5 8,25 (2М, м), 7,28 (2Н, м), 7,19 (ІН, м), 7,11 (2Н, м), 6,52 (1ІН, м), 5,13 (1Н, м), 4,71 (ІН, ушир.с), 4,39 (ІН, ушир.с), 3,32 (2Н, м), 2,51 (ІН, м), 2,23 (1ІН, м), 2,05-1,88 (ЗН, м), 1,80-1,32 (7Н, м), 1,25 (1Н, м).
МС: 363,4 (М'-1). сч о

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули (1): сч о Ф ВАК дк 7 М-- со Н м ів) () і - або її фармацевтично прийнятні солі, де МопАг є о неароматичним 5-7--ленним кільцем, що містить 1 або 2 атоми азоту в кільці, або азабіциклооктановим кільцем; « НеїАг є 5-6--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1-3 атоми азоту в кільці, або ізоксазолілом, тіазолілом, тіадіазолілом, хінолінілом, хіназолінілом, пуринілом, птеридинілом, бензімідазолілом, - с піролопіримідинілом або імідазопіридинілом; м НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С /4лалкілом, я Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом,
    45. -М(СолалкілуСо лалкіл)ом, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, - 5(СНЗ)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою; сл А є -Со далкілом; В є арил(СНо)о3-0О-С(О)-групою, гетероарил(СН»). 3-О-С(О)-групою, інданіл(СН»)о 3-О-С(О)-групою, і95) арил(СН»)4.3-С(О)-групою, арилциклопропіл-С(О)-групою, гетероарилциклопропіл-С(О)-групою, с 50 гетероарил(СН»).4.3-С(О)-групою, арил-(СН»). з-групою, гетероарил(СнН»5); з-групою, арил(СН»)4.3-МН-С(О)-групою, арил(СН»).4 3-МН-С(МСМ)-групою, арил(СН»)4.3-505-групою, Із гетероарил(СН 5)4-53-5025-групою, де будь-який арил або гетероарил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С..алкілом, Сз.єциклоалкілом, С.і.алкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором; і Х є Н, ОН, Е, Су. далкілом, Сі. лалкоксигрупою, МН», або Х разом з прилеглим зв'язком є о.
    о 2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, де ю МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; і В є арил(СН»)о3-0О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник бо незалежно є С..лалкілом, Сз.вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором.
    З. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де НейАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, 65 бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою,
    ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    4. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїйАг є ізоксазолілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Сі далкілом, С. лалкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою,
    (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    5. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де 70 НеїйАг є тіадіазолілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Сі .далкілом, Сі лалкоксигрупою, С» далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксісС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою,
    (Сі.»алкіл)ННМСН»-групою, З(СНз)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    6. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїАг є 5-ч-ленним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці; НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, "М(Со-далкілХСо лалкіл)ом, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    7. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїАг є хінолінілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Сі .далкілом, Сі лалкоксигрупою, С» далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксісС- лалкілом, фтором, сч ов ХхПОром, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, і)
    (Сі.»алкіл)ННМСН»-групою, З(СНз)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    8. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїйАг є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є с Сі-лалкілом, Су.далкоксигрупою, Со.далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксісС; далкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, Ме гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, с
    (Сі. оалкіл)НМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    9. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, о зв ЩО містить 2 атоми азоту в кільці; ї- НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, «
    40. ЗКОНз)з-С-групою або МНьС(О)-групою. з с 10. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїйАг є тіазолілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.алкілом, С. .лалкоксигрупою, С» алкінілом, ;» трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС-.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілуСо лалкіл)ом, Нітрогрупою, (Сі залкіл)(С. оалкіл)МСН»о-групою, (Сі. »залкіл)нНМСН»-групою, ЗІКСНз)з-С-групою або -І МНьЬС(О)-групою.
    11. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де НейАг є птеридинілом, необов'язково заміщеним о 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С..лалкілом, С.і.лалкоксигрупою, С» алкінілом, 2) трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС-.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, 5р Метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(СоалкілуСо-далкіл)ом, ік нітрогрупою, (Сі залкіл)(С. оалкіл)МСН»о-групою, (Сі. »залкіл/МНОН»-групою, ЗІКСНз)з-С-групою або Ге МНьЬС(О)-групою.
    12. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїАг є піролопіримідинілом, необов'язково заміщеним 71 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.ідалкілом, Сі.алкоксигрупою, Со лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, Ф) -М(Со далкілууСо далкіл)ом, нітрогрупою, (Сі.»алкіл3(С. »2алкіл)МСН»-групою, (Сі гзалкіл)"НМСН»о-групою, ка ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    13. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїАг є імідазопіридинілом, необов'язково бо Заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.ілалкілом, С.лалкоксигрупою, Со лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою. 65 14. Сполука за п. 2 або її фармацевтично прийнятні солі, де НейАг є бензімідазолілом, необов'язково заміщеним 71 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.ідалкілом, Сі.алкоксигрупою,
    Со лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    15. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, де МопАг є неароматичним 6б--ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; і В є арил(СН»)4-3-505-група, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник /о незалежно є С.і.далкілом, Сз.вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором.
    16. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятні солі, де НейАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 2 атоми азоту в кільці; НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    17. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїйїАг є хіназолінілом, необов'язково заміщеним 71 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.ідалкілом, Сі.алкоксигрупою, Со лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    18. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїйАг є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 сч ов або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Сіалкілом, С. .лалкоксигрупою, С» далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС-.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, і) метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілуСо лалкіл)ом, нітрогрупою, (Сі залкіл)(С. оалкіл)МСН»о-групою, (Сі. »залкіл)нНМСН»-групою, ЗІКСНз)з-С-групою або МНьЬС(О)-групою. с зо 19. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїйАг є імідазопіридинілом, необов'язково заміщеним 71 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.лалкілом, С.і.лалкоксигрупою, Ме Со лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, с ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, о ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою. ї-
    20. Сполука за п. 15 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїйАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, « бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, пла) с -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, . ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою. и?» 21. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, де МопАг є неароматичним 5-членним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник -І незалежно є С. .далкілом, Сз.єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором.
    22. Сполука за п. 21 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїйАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, о що містить 2 атоми азоту в кільці; 2) НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, Сі-лалкоксигрупою, С»далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС--.лалкілом, фтором, хлором, ік бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, Ге -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    23. Сполука за п. 21 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїАг є птеридинілом, необов'язково ов Ззаміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.ілалкілом, С.лалкоксигрупою, Со лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, Ф) ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, ка -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою. во 24. Сполука за п. 21 або її фармацевтично прийнятні солі, де НейАг є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.алкілом, С. .лалкоксигрупою, С» алкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС-.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкіл)хуСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Сі залкіл)(С. оалкіл)МСН»о-групою, (Сі. »залкіл)нНМСН»-групою, ЗІКСНз)з-С-групою або 65 МНьЬС(О)-групою.
    25. Сполука за п. 21 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїАг є бензімідазолілом, необов'язково заміщеним 71 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.ідалкілом, Сі.алкоксигрупою, Со лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    26. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, де МопАг є азабіциклооктановим кільцем; В є арил(СНо)о.3-О-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник /о незалежно є С.і.далкілом, Сз.вциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором.
    27. Сполука за п. 26 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїйАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    28. Сполука за п. 26 або її фармацевтично прийнятні солі, де НейАг є пуринілом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.алкілом, С. .лалкоксигрупою, С» алкінілом, го трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіСі-лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкіл)хуСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Сі залкіл)(С. оалкіл)МСН»о-групою, (Сі. »залкіл)нНМСН»-групою, ЗІКСНз)з-С-групою або МНьЬС(О)-групою.
    29. Сполука за п. 26 або її фармацевтично прийнятні солі, де НеїйАг є б--ленним гетероароматичним кільцем, сч Дб ЩО містить 2 атоми азоту в кільці; НеїАг необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С .алкілом, і) Сі далкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі-оалкіл)НнМСН.о-групою, су зо ЗКОНз)з-С-групою або МНьС(О)-групою.
    30. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, де МопАг є азабіциклооктановим кільцем; Ме В є арил(СН»)/-3-5О05-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник с незалежно є С. .далкілом, Сз.єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором.
    31. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, де МопАг є неароматичним б-членним кільцем, що о містить 1 атом азоту в кільці; ї- В є гетероарил(СН»о)/.3-С(О)-групою, де гетероарил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С..алкілом, Сз вциклоалкілом, Сі.лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором.
    32. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, де МопАг є неароматичним б-членним кільцем, що « Містить 1 атом азоту в кільці; з с В є арил(СН»)4.3-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний замісник . незалежно є С. .далкілом, Сз.єциклоалкілом, Сі .лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором. и?» 33. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, де МопАг є неароматичним б-членним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; В є арилциклопропіл-С(О)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний -І замісник незалежно є С. .далкілом, Сз вбциклоалкілом, Сі. лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором. о 34. Сполука за п. 33 або її фармацевтично прийнятні солі, де 2) НеїйАг є піридилом, необов'язково заміщеним 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Сі-лалкілом, Су.далкоксигрупою, Со.далкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксісС; далкілом, фтором, ік хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, Ге гетероарилетинілом, -М(Со далкілХСо. лалкіл)оюм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою,
    (Сі.лалкіл)НнНМСН»-групою, 5(СНз)з-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    35. Сполука за п. 33 або її фармацевтично прийнятні солі, де НейАг є піразинілом, необов'язково заміщеним вв 1 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є Сі .алкілом, Сі лалкоксигрупою, С» лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС-.лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, Ф) метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -М(Со далкілуСо лалкіл)ом, ка нітрогрупою, (Сі залкіл)(С. оалкіл)МСН»о-групою, (Сі. »залкіл)нНМСН»-групою, ЗІКСНз)з-С-групою або МНьЬС(О)-групою. во 36. Сполука за п. 33 або її фармацевтично прийнятні солі, де НейАг є піридазинілом, необов'язково заміщеним 71 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.ідалкілом, Сі.алкоксигрупою, Со-лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіСс- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, 65 ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    37. Сполука за п. 33 або її фармацевтично прийнятні солі, де НейАг є піримідинілом, необов'язково заміщеним 71 або 2 замісниками, причому кожний замісник незалежно є С.ідалкілом, Сі.алкоксигрупою, Со лалкінілом, трифторметилом, гідроксигрупою, гідроксіС- лалкілом, фтором, хлором, бромом, йодом, ціаногрупою, метилсульфанілом, циклопропілетинілом, фенілетинілом, гетероарилетинілом, -МЖ(Со лалкіл)уСо лалкіл)юм, нітрогрупою, (Су гзалкіл)(С. галкіл/МСНо»о-групою, (Сі.»алкіл)ННМСН»о-групою, ЗКСН»)з3-С-групою або МНЬС(О)-групою.
    38. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, де МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; В є гетероарил(СН»)1.3-0О-С(О)-групою, де гетероарил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому 70 кожний замісник незалежно є С..алкілом, Сз вциклоалкілом, Сі.лалкоксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором.
    39. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятні солі, де МопАг є неароматичним б-ч-ленним кільцем, що містить 1 атом азоту в кільці; В є арил(СН»)4-3-МН-С(МСМ)-групою, де арил необов'язково заміщений 1-5 замісниками, причому кожний /5 Замісник незалежно є Сі.далкілом, Сз.вциклоалкілом, Су.4-алюксигрупою, трифторметилом, бромом, фтором або хлором.
    40. Сполука за п. 1, де вказана сполука являє собою (8) А | Ше (8) М ц що Мох - с ца, й ї І і МН х о пах й в Фо ї й о алощия ю Н ще А. - мл о « - щ- ат с | щи: г» й ше - М -і о 1 | в дн Н с В АК с
    М. ше Ко) (8) С АЖ ян у (Ф, дб щи | їх іме) М. - 60 (8) то и, Н - ІМ КИ б5 М о Хо до у 95 що ОМ ви о 706 су у с щи се го
    М. ше Ох І я Г о-н й М -- ТВ а Ще ше Н й. щі сч -Е Ф о со п- дин у ю дО о -
    І. хе М. о Го « - с су ц У, ;» до ма й МІ М 15 пед -| а Ше Ф З то бе 0 су у (Ф; що щи: т ще КО М ся 6о а су у й щи М КД 65 М. ше а - А М КД а су Н дж щи Мо їХ щ-- щу ут до і Мо А о сч Іо (о) су у - щи; дян се Зо ТК Ф
    Мн. со сем ю й «у Ф й -М зи М и ТТ « а - с ше м. ОМ 7 Мейо 1 о со с ди в С -м2 г (Ф) су ц о де Ам 60 М он б5
    І) те они н 2 до Ам г І сус Н ше щи; дії 17 а су , що СА
    М. ІВ Ж АКА о
    М. а с за о о СІ ЩІ ю дО че ІВ те ди у « -щ А ря - с Е не; и?» о боаДО -Е ; я Ст о ие со а ще) | -- ди Н -щ их я о ІВ ко ще: он 7 | Ах ж ку, 65
    -а о КО ж о р - - и (8) зи щи; ше -М В) ру у ФІ (8) с 25 сут у Ге) т ще: Ме Е Шен КІ
    М. й с 30 а Фо товнов : І - до щи; Ме 35 що КД в
    М. ше п ц І о -о 5 З М н ни (8) - ра т-о сл Н по ще се Мк ще) СНУ щ он са 29 Бех КА а ша чі (в І т й ай Ой бо б5 ще ще о оч 7170
    НМ. М ше ТА а сс що НМ. Ме «А а сч , о 7 ди р ща сч зо НМ. Ма І ій сі д" со о ю Ще и о што ща НМ им « Ха - с рн й Х я, Го Ом - і ше . і-й НМ. ме й 3 со 00 сім ще) п щ-е-О М ШИ з и в: он о я кю о мм во сі ур о 65 о на | 0-- МІ атайд 70 й, х ди М Й щі Кат ави ч-- о о - нм - Й Кат Й - о о р З том сі зо в ша їй
    М. ях Ід
    1. ю й: м ни ие м- щі в У лю 4 й шо с 40 Ве У- , з ге п0п-- схо т ; (У о -- 5 ( о я у/- СУДИ ЧИ вх, сі мен ре р І бо б5
    Що) су у 9 -ш-О ман С 70 ще (У м я ж шк ІЧ МІН (о) пенани иа а ра п С ІВ АТО о що Моск гі Я а зо о» ува с МІ дин ка ю М дя - ІВ мож от « Де ще -- с чл. з» Б:
    мн. ви -І осо, с о и ог 7 до) о ще они дов й дО КА А я о с ко М Го) бо зи ит . р на з М б5 м
    І) су н Е й СА ви ГО) 70 | з Кия, і дО Ал секти я й Хе они дові (І ши С а с д-м о мо З-мн о - сі - о сч о Ф Без о це со що САЛА, юю ма - ГО) ср ! « 70 до щи; М, З с ЇХ :з» Мой Е ГО) -1 45 ле ори, Аж ж М с д с т се (95) М. шо Е с о то ра 7» н М що с Ф) ай ко Го до А д М, С т де
    М. - Е 65 су у 2 Е - СА (8) шва до ще: Ма КО
    М. шея У ПК МН й Й В я як де Бе І НМ а х - М- с МІ МІ а о хи - л їх М Шо НМ - (8) ще се м- | о НМ ж й не Ге) - М я ун А о ю шт - м- чн і
    НМ. М й я Ум о ч - м- я о) с сх
    НМ. М й з ях І ІЧ 15 Шо Н -- (8 де - н-ї ан а -- 1 (8) (95) со | сх они у Го) са СА ма 59 або її фармацевтично прийнятна сіль. ГФ) 41. Сполука за п. 1, де вказана сполука являє собою зм г букОорл Н (0) ша З Й б5 і ще й і 3 С 2 Фк с Її На он й й 4 5-к і Пре -к - що - «1 й нд "ж ЙО--м -- шо г - М й гул "ши Й - м-8--
    м -. ї то ; Нам (8) -чі м ; ще о тд х ТИ й Но й М мя. І де І « ос сі с М "с мор оо -І м-- й УК " в то (се) 50 а ! їз сі м /що Н а ню. Ф) / й т р ! , 6о -ї -нНі- й й й -1217-
    І т З-й че х- -нНі- "в І й и З і -5- М М-8-- ! Кто І й й я - тн НМ а ; М ДН діди я Ото ІЧ де ї о Я-АО- ій Й ж : сч їх зо С т Ф щі ні Фо й й юю І зм ох Н а м. й »-к КІ 9 СІ « М - й с С г ;» що т ІВ) НОМ і м я ли я Ото о 50 ІЧ що) - ) М . МІ їх падидни КЛІ що Ф! й іме) або її фармацевтично прийнятна сіль.
    42. Сполука за п. 1, де вказана сполука являє собою бо б5 м ШИ Бен: и о - ї н ря З й НМ 70 У САС ЩІ - ММ -М Н - С Іо) або її фармацевтично прийнятна сіль.
    43. Сполука за п. 1, де вказана сполука являє собою й й - І се шк 2 ду. С щ о чі с нг РИ с шо а ГО) - н (є) лю І ки со М! ів) ду )Ф М МІ ї- Н РИ У й 4 « М - с СМ я г ІЧ І Н -1 РИ ше а ї 1 Я-о со І (се) 20 ду. і із оту Н 8) х я » | ЩО; М ІЧ ко дк ку 60 се б5 су я ц М А (8) СО М - п З ; щи; 7 В Ше М- Сяям ге р Й ем ше о до Н щу; м ий сч або її фармацевтично прийнятна сіль. Ме
    44. Сполука за п. 1, де вказана сполука являє собою с СІ що І в) -
    вд. й КН « 20 НМ ш-в г» М щ- -І -- в Шк о о ин ГЕ НМ ай М - о ох хо) о . ри 60 и яв Ма б5
    Що У МН М пай Шк са 70 ме ' Що ч /
    о М и, по що их сч Шк (о) о Кон Нм йо сч зо ді яз Ф нам і со я- ю Я - г) М ак й, - ч ща І с ж ;» / т НІ ЩІ т - Шк с | о Ф Кк со 50 НИМ о о) гоинн Ма 9 их Ф) Шк о о бо ин в ЩО 65
    ' Що ч / й и, й і! (8 АХ НМ о д- вот І м їх под се и о ша М | се че Ф Ге) о ю 0-0 - ГЦ ІЧ но, -, « аа п - и Із»
    - їх 1 пи-- 2) Я со и то ша и о о ко ка оцих. 7 в СА Щи 65
    СО Щі
    М. ше У 7 - - в ІМ /5 НИ й й М ке и» й ( - сч що Й М НМ йо Ж см М и» їй зе Ге) юю
    І м. й А ян Н рн З с о з СО до КД М - ЩІ
    М. я 1 (95) або її фармацевтично прийнятна сіль. се) 45. Сполука за п. 1, де вказана сполука являє собою ще) М -А - 99 НМ й з М ще бо б5
    Е ес ме НМ ех | шо що | Е ною ме Ні г вини Маг , М-є ик ще ЗА сч к-т дол МІ йо о по зо о як о й ме НК ще до ою ша ї- и « 20 ГО) Е з с м» хе ; Н а пе | шк ХА
    В. а Е 1 Н МІ МІ Я ще в до) Е ск М о Е олАДИчО о І І шко "ЇХ Е де во 65 а Е М : м
    М. М | Е ще ЇХ М Е а Е о вищ А Е Мити т а Е ово М М ше М Е а Е М В Шо й с 7 ІІ С шт і) ЇХ Е Мити зо а Е с У ЩІ; Ф М С | дО їй ЇХ є ЗБ дк М ї- а Е щ Е СТО х М син ще - с р М я че с ом й ОО (95) І со 20 жк ЧИ ще) - - лу н й -7- (Ф) ще о оку ЩІ | Тк ше ша о 65 нашо НМ о 4 чек зи 70 Е Ша нм о чем и» Е бро ;
    и. В Ге) Ге) гл ЧИ о х-/ ва ч - о Н - фе « з й Хх - с о І» МО й у, - - й / -І ЙО ЖК. ща У і с о Н -7- ще) ЙО ЖК. с У М - Ф) - 6 Оу
    ОК. 60 В, У М - ; ри 65 ще / ІЧ - і : сту -4 9Оо-о его С Ж з з с с о, з Кр й ер С с
    Яр. й - со о, : " / Хр че з Й ер С ФО Ж ще й ер С в Хр во ера | С
    Же Її ; ера с й Арк ол, САМО Му Же і зо с в ж» р і ся вро, ; Й Хр ; А й Й - / Ж М « они в. і що Хр. а й су С з р ч 8 ер с (Ф) кое й Хр. і А
    В) Е М М | Ї їх (8) Е то й ре и й | Е А М 8) Е Н І М шле | що Й Й Е с МІ Е а вищ Ше с «АД о з д" вия се ї Фо М Гр Ше М М | щи їй ше -- І в) шк сх М ї- М/о « й - ІІ с-4 | | Н / - с р ль :» о М Я -ї 1 сонну, ель о Го) ік або її фармацевтично прийнятна сіль. Ге 46. Сполука за п. 1, де вказана сполука являє собою 8) в З | Н х | Чч к о Кк ю М я во або її фармацевтично прийнятна сіль.
    47. Сполука за п. 1, де вказана сполука являє собою б5
    / о ГО що МІ мя 70 А 4 МІ Н або її фармацевтично прийнятна сіль.
    48. Фармацевтична композиція, що містить інертний носій і ефективну кількість сполуки за п. 1.
    49. Фармацевтична композиція за п. 48, яку застосовують для лікування болю.
    50. Фармацевтична композиція за п. 48, яку застосовують для лікування мігрені, депресії, тривоги, шизофренії, паркінсонізму або інсульту.
    51. Спосіб лікування болю, при якому вводять потребуючому лікування пацієнту ефективну кількість сполуки зап. 1.
    52. Спосіб лікування мігрені, депресії, тривоги, шизофренії, паркінсонізму або інсульту, при якому вводять потребуючому лікування пацієнту ефективну кількість сполуки за п. 1. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 4, 15.04.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сч ов науки України. (8) с (22) со ІС) і - -
    с . и? -І 1 (95) о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
UA2003098659A 2001-02-23 2002-02-20 N-substituted non-aryl heterocyclic antagonists nmda/nr2b UA75392C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27110001P 2001-02-23 2001-02-23
PCT/US2002/005226 WO2002068409A1 (en) 2001-02-23 2002-02-20 N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA75392C2 true UA75392C2 (en) 2006-04-17

Family

ID=23034191

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003098659A UA75392C2 (en) 2001-02-23 2002-02-20 N-substituted non-aryl heterocyclic antagonists nmda/nr2b

Country Status (33)

Country Link
US (2) US7053089B2 (uk)
EP (1) EP1379520B2 (uk)
JP (1) JP4179879B2 (uk)
KR (1) KR100849839B1 (uk)
CN (1) CN100567293C (uk)
AT (1) ATE324371T1 (uk)
AU (1) AU2002252053B2 (uk)
BG (1) BG108113A (uk)
BR (1) BR0207526A (uk)
CA (1) CA2438895A1 (uk)
CZ (1) CZ20032258A3 (uk)
DE (1) DE60210944T3 (uk)
DK (1) DK1379520T3 (uk)
EA (1) EA005974B1 (uk)
EC (1) ECSP034744A (uk)
EE (1) EE200300403A (uk)
ES (1) ES2261658T3 (uk)
GE (1) GEP20063741B (uk)
HR (1) HRP20030669A2 (uk)
HU (1) HUP0303258A3 (uk)
IL (2) IL157254A0 (uk)
IS (1) IS6902A (uk)
MX (1) MXPA03007621A (uk)
NO (1) NO20033732L (uk)
NZ (1) NZ527365A (uk)
PL (1) PL364625A1 (uk)
PT (1) PT1379520E (uk)
SI (1) SI1379520T1 (uk)
SK (1) SK10542003A3 (uk)
UA (1) UA75392C2 (uk)
WO (1) WO2002068409A1 (uk)
YU (1) YU64303A (uk)
ZA (1) ZA200306159B (uk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2449249A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Merck & Co., Inc. Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines
EP1452530A4 (en) * 2001-12-03 2005-11-30 Japan Tobacco Inc AZOL CONNECTION AND THEIR MEDICAL USE
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ATE366045T1 (de) * 2002-03-15 2007-07-15 Ciba Sc Holding Ag Verwendung von 4-aminopyrimidinen zur antimikrobiellen behandlung von oberflächen
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
AU2003231359B2 (en) 2002-04-16 2009-04-30 Teijin Limited Piperidine derivatives having CCR3 antagonism
CA2483504A1 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Teijin Limited 4,4-(disubstituted)piperidine derivatives with ccr3 antagonism
JP2004315511A (ja) * 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
EP1648882B1 (en) * 2003-06-04 2008-08-06 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as nmda/nr2b antagonists
US7592360B2 (en) 2003-06-04 2009-09-22 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidines as NMDA/NR2B antagonists
JP4886511B2 (ja) 2003-07-30 2012-02-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物による自己免疫疾患の治療または予防方法
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US20070293515A1 (en) * 2004-08-03 2007-12-20 Layton Mark E 1,3-Disubstituted Heteroaryl Nmda/Nr2b Antagonists
WO2006027252A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Ucb Pharma, Sa Sigma receptor ligands
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
US20100063081A1 (en) 2005-06-30 2010-03-11 Stuart Edward Bradly CPCR Agonists
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
ES2342116T3 (es) * 2005-12-21 2010-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de pirazinona sustituidos como antagonistas de los adrenorreceptores alfa2c.
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
BRPI0709699A2 (pt) * 2006-03-29 2011-07-26 Foldrx Pharmaceuticals Inc inibiÇço da toxidez da alfa-sinucleina
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
CN101547917A (zh) * 2006-12-08 2009-09-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作jnk调节剂的取代的嘧啶类化合物及它们的应用
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
CA2677336A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
SI2148873T1 (sl) 2007-04-23 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivati 4-alkoksipiridazina kot antagonisti receptorja dopamina 2 s hitro disociacijo
US8933101B2 (en) 2007-04-23 2015-01-13 Janssen Pharmaceutica Nv Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
EP2805937A1 (en) * 2007-08-22 2014-11-26 AstraZeneca AB Cyclopropyl amide derivatives
WO2009058261A1 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Merck & Co., Inc. Modulation of sleep with nr2b receptor antagonists
NZ586582A (en) 2008-02-07 2012-07-27 Boehringer Ingelheim Int Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
ES2444128T3 (es) 2008-05-13 2014-02-24 Astrazeneca Ab Nueva SAL-554
US8530474B2 (en) 2008-07-03 2013-09-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-HT6 receptor antagonists
CA2730774C (en) 2008-07-31 2016-09-13 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
TW201039825A (en) * 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
US8389536B2 (en) 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
CA2790040A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
SG183231A1 (en) * 2010-02-18 2012-09-27 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
CA2816957A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2012130905A1 (en) * 2011-03-31 2012-10-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzimidazoles
US8722670B2 (en) * 2011-09-30 2014-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Selective NR2B antagonists
AU2013251079B2 (en) 2012-04-20 2017-03-23 Ucb Pharma S.A. Methods for treating Parkinson's disease
JP2016028017A (ja) * 2012-12-13 2016-02-25 大正製薬株式会社 フッ素置換ピペリジン化合物
JP2017001954A (ja) * 2013-11-08 2017-01-05 石原産業株式会社 含窒素飽和複素環化合物
US9856250B2 (en) * 2014-05-28 2018-01-02 Toa Eiyo Ltd. Substituted tropane derivatives
JP2017516836A (ja) * 2014-06-04 2017-06-22 リューゲン ホールディングス （ケイマン） リミテッド Ｎｒ２ｂｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしてのジフルオロエチルピリジン誘導体
JP6612331B2 (ja) 2014-09-15 2019-11-27 リューゲン ホールディングス （ケイマン） リミテッド Ｎｒ２ｂ ｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしてのピロロピリミジン誘導体
WO2016100349A2 (en) * 2014-12-16 2016-06-23 Rugen Holdings (Cayman) Limited Bicyclic azaheterocyclic compounds as nr2b nmda receptor antagonists
US10221182B2 (en) 2015-02-04 2019-03-05 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoro-piperidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
ES2882543T3 (es) * 2015-05-11 2021-12-02 Basf Se Proceso para la preparación de 4-amino-piridazinas
EP3303323B1 (en) 2015-06-01 2020-01-08 Rugen Holdings (Cayman) Limited 3,3-difluoropiperidine carbamate heterocyclic compounds as nr2b nmda receptor antagonists
US11000526B2 (en) 2016-11-22 2021-05-11 Rugen Holdings (Cayman) Limited Treatment of autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorder and anxiety disorders
US11958871B2 (en) 2018-02-23 2024-04-16 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Inhibitors of bacterial glutaminyl cyclases for use in the treatment of periodontal and related diseases

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL265777A (uk) * 1960-06-09
DE2341965C3 (de) 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
US4197304A (en) * 1975-09-23 1980-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
EP0126087A1 (en) * 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
US5356905A (en) 1990-02-06 1994-10-18 Pfizer Inc. Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs
RU2068414C1 (ru) 1990-05-10 1996-10-27 Пфайзер Инк. Производные индолона в виде рацемата или оптически активного изомера или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и кетопроизводные индолона
US5189036A (en) 1990-06-20 1993-02-23 Schering Ag Imidazolylbenzoyl substituted heterocycles
DE9290042U1 (de) 1991-04-18 1993-12-16 Pfizer Pro-Arzneimittelester von phenolischen 2-Piperidino-1-alkanolen
PL169884B1 (pl) 1991-07-17 1996-09-30 Pfizer Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2-(4-hydroksypiperydyno)-1-alkanolowych PL PL PL
MY110227A (en) 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
DE4241632A1 (de) 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100318572B1 (ko) 1992-12-21 2002-04-22 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 비시클릭피브리노겐길항제
DE4304650A1 (de) 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA2157412A1 (en) 1993-03-03 1994-09-15 Julia Marie Heerding Balanoids
AU679045B2 (en) 1993-03-18 1997-06-19 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazole derivatives
AU3138595A (en) 1994-07-20 1996-02-16 Acea Pharmaceuticals, Inc. Haloperidol analogs and the use thereof
US5661161A (en) 1994-09-29 1997-08-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0742208A1 (en) 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
CA2219911C (en) 1995-05-26 2004-07-27 Pfizer Inc. Combinations for the treatment of parkinsonism containing selective nmda antagonists
EP0771779B1 (en) 1995-11-06 2002-05-02 Kuraray Co., Ltd. Process for producing acetals
DE19541264A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Bayer Ag Purin-6-on-derivate
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
EP0787493A1 (en) 1996-02-03 1997-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroisoquinoline derivatives
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
WO1997045119A1 (en) 1996-05-24 1997-12-04 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
SG158733A1 (en) 1996-07-25 2010-02-26 Biogen Idec Inc Cell adhesion inhibitors
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
EP0846683B1 (en) 1996-12-03 2001-09-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Hydroxy-piperidine derivatives
FR2758327B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles arylpiperazines derivees de piperidine
FR2758328B1 (fr) 1997-01-15 1999-04-02 Pf Medicament Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments
IT1291569B1 (it) 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
US6020347A (en) 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
WO1999025685A1 (en) 1997-11-18 1999-05-27 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
DE19815026A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
PE20000728A1 (es) 1998-06-26 2000-08-21 Cocensys Inc Heterociclos 4-bencil piperidina alquilsulfoxido y su uso como antagonistas receptores subtipo-selectivo nmda
DE69931975T2 (de) 1998-08-07 2006-10-05 Applied Research Systems Ars Holding N.V. FSH Mimetika zur Behandlung von Infertilität
DE19838300A1 (de) 1998-08-24 2000-03-02 Bayer Ag 9-Dialkylaminopurinon-derivate
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
BR0009739A (pt) 1999-04-13 2002-04-09 Basf Ag Composto, medicamento, preparação farmacêutica, e, usos de um elemento estrutural, de um composto e de uma preparação farmacêutica
JP2003503351A (ja) 1999-06-30 2003-01-28 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DE60210944T3 (de) 2015-07-23
CZ20032258A3 (cs) 2004-01-14
BR0207526A (pt) 2004-03-09
CN100567293C (zh) 2009-12-09
BG108113A (bg) 2005-04-30
US20020165241A1 (en) 2002-11-07
EE200300403A (et) 2003-12-15
AU2002252053C1 (en) 2002-09-12
KR100849839B1 (ko) 2008-08-01
EP1379520A1 (en) 2004-01-14
HUP0303258A2 (hu) 2004-01-28
DK1379520T3 (da) 2006-08-21
ECSP034744A (es) 2003-10-28
EA005974B1 (ru) 2005-08-25
NZ527365A (en) 2005-08-26
US7053089B2 (en) 2006-05-30
WO2002068409A1 (en) 2002-09-06
CN1503793A (zh) 2004-06-09
JP2004524314A (ja) 2004-08-12
CA2438895A1 (en) 2002-09-06
IL157254A (en) 2008-11-26
EA200300919A1 (ru) 2004-02-26
SI1379520T1 (sl) 2006-08-31
EP1379520B2 (en) 2014-04-09
IS6902A (is) 2003-07-31
JP4179879B2 (ja) 2008-11-12
US20040209889A1 (en) 2004-10-21
NO20033732D0 (no) 2003-08-22
PT1379520E (pt) 2006-08-31
DE60210944T2 (de) 2007-04-19
DE60210944D1 (de) 2006-06-01
AU2002252053B2 (en) 2006-09-14
ZA200306159B (en) 2004-07-05
PL364625A1 (en) 2004-12-13
KR20030076703A (ko) 2003-09-26
HUP0303258A3 (en) 2004-06-28
GEP20063741B (en) 2006-02-10
SK10542003A3 (sk) 2004-03-02
ES2261658T3 (es) 2006-11-16
EP1379520B1 (en) 2006-04-26
YU64303A (sh) 2006-05-25
HRP20030669A2 (en) 2005-06-30
ATE324371T1 (de) 2006-05-15
IL157254A0 (en) 2004-02-19
US7217716B2 (en) 2007-05-15
NO20033732L (no) 2003-10-22
MXPA03007621A (es) 2003-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA75392C2 (en) N-substituted non-aryl heterocyclic antagonists nmda/nr2b
JP6462842B2 (ja) ピリジニルトリアゾロン誘導体及び縮合ピリジニルトリアゾロン誘導体
EP3166608B1 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
CA3161278A1 (en) Sos1 inhibitors
KR101152719B1 (ko) 피리미딘 유도체
JP2024020220A (ja) 免疫調節剤としての複素環式化合物
AU2002252053A1 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
TW200838517A (en) Compounds useful as protein kinases inhibitors
US9856262B2 (en) Analogues of 4H-pyrazolo[1,5-a] benzimidazole compound as PARP inhibitors
JP7213193B2 (ja) Ｎｉｋ阻害剤としての新規の置換アザインドリン誘導体
EP4209485A1 (en) Compound having antitumor activity and use thereof
CA3082509A1 (en) Pyrazolopyridinone compounds
AU2022271927A1 (en) Compound having anti-tumor activity and use thereof