JP5431306B2 - 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしてのチア（ジア）ゾール - Google Patents

高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしてのチア（ジア）ゾール Download PDF

Info

Publication number
JP5431306B2
JP5431306B2 JP2010504648A JP2010504648A JP5431306B2 JP 5431306 B2 JP5431306 B2 JP 5431306B2 JP 2010504648 A JP2010504648 A JP 2010504648A JP 2010504648 A JP2010504648 A JP 2010504648A JP 5431306 B2 JP5431306 B2 JP 5431306B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
piperidin
trifluoromethyl
alkyl
benzyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2010504648A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2010525015A (ja
Inventor
マクドナルド，グレガー・ジエイムズ
バルトロメ−ネブレダ，ホセ・マヌエル
バン・ゴール，ミシール・リユク・マリア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of JP2010525015A publication Critical patent/JP2010525015A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5431306B2 publication Critical patent/JP5431306B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

発明の分野
本発明は、高速解離性（ｆａｓｔ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ）ドパミン２受容体アンタゴニストである［１−（ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン及び［１−（ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（チアゾール−２−イル）−アミン誘導体、これらの化合物の製造方法、活性成分としてこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。化合物は、運動性の副作用なくして抗精神病効果を及ぼすことにより、中枢神経系障害、例えば精神分裂病を処置もしくは予防するための薬剤としての用途を見出す。
発明の記述
精神分裂病は、人口の約１％を冒す重症且つ慢性の精神病である。臨床的症状は寿命の比較的初期に明らかであり、一般に思春期又は成人初期の間に現れる。精神分裂病の症状は通常、幻覚、妄想及び分裂思考（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｓｅｄ ｔｈｏｕｇｈｔ）を含む陽性と記述されるものならびに社会的引きこもり、情動の低下（ｄｉｍｉｎｉｓｈｅｄ ａｆｆｅｃｔ）、言語能力の不足（ｐｏｖｅｒｔｙ ｏｆ ｓｐｅｅｃｈ）及び喜びを体験できないことを含む陰性と呼ばれるものに分けられる。さらに、精神分裂病患者は認知欠陥（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｆｉｃｉｔ）、例えば注意力及び記憶の障害に苦しむ。疾患の病因はまだ知られていないが、異常な神経伝達物質の作用が精神分裂病の症状の基礎となっていると仮定されてきた。ドパミン作動性仮説は、最も多くの場合に考えられるものである；それは、ドパミン伝達の活動過剰が精神分裂病患者において観察される陽性の症状に責任があると提案する。この仮説は、ドパミン強化薬、例えばアンフェタミン（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）又はコカイン（ｃｏｃａｉｎｅ）が精神病を引き起こし得るという観察ならびに抗精神病薬の臨床的用量とドパミンＤ２受容体の遮断におけるそれらの力価の間に存在する関連性に基づいている。市販されているすべての抗精神病薬は、ドパミンＤ２受容体の遮断により、陽性の症状に対する治療的有効性を媒介する。臨床的有効性と別に、抗精神病薬の主な副作用、例えば錐体外路症状（ＥＰＳ）及び遅発性ジスキネジアもドパミンアンタゴニズムに関連すると思われる。それらの消耗性副作用は、定型的な又は第１世代の抗精神病薬（例えばハロペリドル（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ））の場合に最も頻繁に現れる。それらは非定型的な又は第２世代の抗精神病薬（例えばリスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ））の場合にはあまり顕著でなく、且つ原型非定型（ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｃａｌ ａｔｙｐｉｃａｌ）抗精神病薬と考えられるクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）の場合には実質的に不在でさえある。非定型的抗精神病薬の場合に観察されるＥＰＳのより低い出現率を説明するために提案された種々の理論の中で、最近の１５年間、多くの注目を得てきたものはマルチ受容体（ｍｕｌｔｉｒｅｃｅｐｔｏｒ）仮説である。それは、多くの非定型的抗精神病薬がドパミンＤ２受容体の他に種々の他の神経伝達物質受容体、特にセロトニン５−ＨＴ２受容体と相互作用するが、ハロペリドルのような定型的抗精神病薬は、より選択的にＤ２受容体に結合することを示す受容体結合研究から帰結する。この理論は近年、すべての主な非定型的抗精神病薬が臨床的に適切な用量でセロトニン５−ＨＴ２受容体を完全に占有してもなお、運動性の副作用の誘導において異なる故に、疑われた。マルチ受容体仮説への代案として、Ｋａｐｕｒ及びＳｅｅｍａｎ（非特許文献１）は、非定型的抗精神病薬がドパミンＤ２受容体から解離する速度により、それらが定型的抗精神病薬と区別され得ることを提案した。Ｄ２受容体からの高速解離は、抗精神病薬を生理学的ドパミン伝達により順応性とし、運動性の副作用のない抗精神病効果を可能にするであろう。この仮説は、クロザ
ピン及びクエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）を考える時に特に納得できる。これらの２つの薬剤はドパミンＤ２受容体からの最も高速な解離速度を有し、且つそれらは人間においてＥＰＳを誘導する最も低い危険を有している。逆に、ＥＰＳの高い罹患率を伴う定型的抗精神病薬は、最も低速解離性ドパミンＤ２受容体アンタゴニストである。従って、Ｄ２受容体からの解離の速度に基づいて新規な薬剤を同定することは、新規な非定型的抗精神病薬を提供するための確実な戦略と思われる。追加の目的は、高速解離性をドパミンＤ２受容体に関する選択性と結びつけることである。現在の非定型的抗精神病薬の多受容体側面は、他の副作用、例えば体重増加及び糖尿病の原因であると考えられる。選択的Ｄ２アンタゴニストの探索は、しばらくの間、方法として無視されてきたが、より選択的な化合物を臨床（ｃｌｉｎｉｃ）において用いることが、現在の非定型的抗精神病薬に伴う代謝障害の発生を低下させることができるというのは、我々の信念である。
本発明の目的は、前記で説明したような有利な薬理学的側面を有し、特に運動性の副作用が減少し、且つ他の受容体との中程度かもしくは無視し得る相互作用を有して代謝障害の発現の危険を減少させる高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストである新規な化合物を提供することである。
この目的は、式（Ｉ）：
Figure 0005431306
［式中、
Ｒは水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１はフェニル；ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ペルフルオロＣ１−４アルキル及びペルフルオロＣ１−４アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ及びＣ１−４アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ１−４アルキル；あるいはヒドロキシル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は水素、トリフルオロメチル又はシアノであり；そして
ＸはＮ又はＣＲ４であり、ここでＲ４は水素、トリフルオロメチル又はシアノである］に従う本新規な化合物、その製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物ならびにその立体異性体により達成される。
本発明に従う化合物は、高速解離性Ｄ２受容体アンタゴニストである。この性質は、本発明に従う化合物を、精神分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害（ｂｒｉｅｆ ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、共有精神病性障害（ｓｈａｒｅｄ ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、全身的医学的状態の故の精神病性障害、物質−誘導精神病性障害、他に特定されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大きな抑うつ性障害、気分変調性障害、月経前不快障害（ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ
ｄｙｓｐｈｏｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、他に特定されない抑うつ性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害；全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷−後ストレス障害；精神遅滞；広汎発達障害；注意欠陥障害、注意−欠陥／高活動性障害、破壊行動障害；妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、分裂定型型の人格障害；チック障害、ツレット症候群；物質依存症；物質乱用；物質禁断症状；トリコチロマニーの処置又は予防における薬剤としての使用に特に適したものとする。
当該技術分野における熟練者は、下記の実験部分に示される実験データに基づいて、化合物を選択することができる。化合物のいずれの選択も、本発明内に包含される。
第１の群の化合物は、
Ｒが水素であり；
Ｒ１がフェニル；水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ペルフルオロＣ１−４アルキル及びトリフルオロメトキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ及びＣ１−４アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ１−４アルキル；ヒドロキシル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素又はメチルであり；
Ｘが窒素であり、そして
Ｒ３がトリフルオロメチルである
式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体に関する。
第２の群の化合物は、
Ｒが水素であり；
Ｒ１がフェニル；水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ペルフルオロＣ１−４アルキル及びトリフルオロメトキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ及びＣ１−４アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ１−４アルキル；あるいはヒドロキシル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素又はメチルであり；
Ｘが窒素であり、そして
Ｒ３がシアノである
式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体に関する。
第３の群の化合物は、
Ｒが水素であり；
Ｒ１がフェニル；水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、ペルフルオロＣ１−４アルキル及びトリフルオロメトキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ及びＣ１−４アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ１−４アルキル；あるいはヒドロキシル、Ｃ３−８シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニルで置換されたＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２が水素又はメチルであり；
Ｒ３が水素であり；そして
ＸがＣＲ４であり、ここでＲ４はトリフルオロメチルである
式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体に関する。
式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体の中で、最も興味深いのは、例えば
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ１）、
［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ２）、
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ４）、
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ５）、
［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ９）、
［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ１０）、
［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ１３）、
５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｅ１７）、
５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｅ１８）、
５−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｅ１９）、
５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｅ２１）、
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ２２）、
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ３）及び
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ８）
である。
本出願を通じて、単独で用いられる場合及び「Ｃ１−４アルキルオキシ」、「ペルフルオロＣ１−４アルキル」、「ジＣ１−４アルキルアミノ」のように組み合わされて用いられる場合の「Ｃ１−４アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチルを含み、「ペルフルオロＣ１−４アルキル」という用語は、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル及びノナフルオロブチルを含み；「Ｃ３−８シクロアルキル」はシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含み；「Ｃ５−７シクロアルケニル」はシクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプテニルを含む。ハロという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
製薬学的に許容され得る塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適した酸で、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸及びマンデル酸で処理することにより、該塩を得ることができる。逆に、適した塩基を用いる処理により、該塩形態を遊離の形態に転換することができる。
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及びアルコラートを指す。
前記で用いられた「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができるすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−又はＳ−立体配置を有することができ；二価環状（部分的）飽和基上の置換基は、シス−又はトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を包含する化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、本発明の範囲内に包含される。
下記に記載される方法において製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代わりの方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
薬理学
陽性の症状に対して活性であり、且つ安全性の側面が向上した（低いＥＰＳ出現率及び代謝性障害なし）抗精神病性化合物を見出すために、我々は、ドパミンＤ２受容体と選択的に相互作用し、且つこの受容体から高速で解離する化合物に関してスクリーニングした。最初に化合物を、［３Ｈ］スピペロン及びヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜を用いる結合アッセイにおいて、それらのＤ２親和性に関してスクリーニングした。１０μＭより小さいＩＣ５０を示す化合物を、それらの解離速度を評価するために、Ｊｏｓｅｅ Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ Ｇｏｍｍｅｒｅｎ著，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４（７），１９８４年，８１７−８４５により公開された方法から応用される間接アッセイにおいて調べた。
５０種より多い共通Ｇ−タンパク質結合受容体（ｃｏｍｍｏｎ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（ＣＥＲＥＰ）のパネルにおいて化合物をさらにスクリーニングし、きれいなプロファイル（ｃｌｅａｎ ｐｒｏｆｉｌｅ）を有すること、すなわち調べられた受容体に関して低い親和性を有することを見出した。
化合物のいくつかを、「ラットにおけるアポモルフィン誘導撹乱（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）のアンタゴニズムの試験」のような生体内モデルにおいてさらに調べ、経口的に活性であり、且つバイオアベイラブル（ｂｉｏ−ａｖａｉｌａｂｌｅ）であることを見出した。
前記の式（Ｉ）の化合物の薬理学の観点から、それらは薬剤としての使用、特に抗精神病薬としての使用に適していることになる。さらに特定的に、化合物は、精神分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身的医学的状態の故の精神病性障害、物質−誘導精神病性障害、他に特定されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大きな抑うつ性障害、気分変調性障害、月経前不快障害、他に特定されない抑うつ性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害；全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷−後ストレス障害；精神遅滞；広汎発達障害；注意欠陥障害、注意−欠陥／高活動性障害、破壊行動障害；妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、分裂定型型の人格障害；チック障害、ツレット症候群；物質依存症；物質乱用；物質禁断症状；トリコチロマニーの処置又は予防における薬剤としての使用に適している。
前節で挙げた障害に苦しむ患者の処置を最適化するために、式（Ｉ）の化合物を他の向精神性化合物と一緒に投与することができる。かくして精神分裂病の場合、陰性及び認知性の症状を標的とすることができる。
本発明はそのような障害に苦しむ温血動物の処置方法も提供し、該方法は上記の障害の処置において有効な治療的量の式（Ｉ）の化合物の全身的投与を含んでなる。
本発明は、薬剤、特に抗精神病薬、さらに特定的に精神分裂病、分裂病様障害、分裂情動性障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、全身的医学的状態の故の精神病性障害、物質−誘導精神病性障害、他に特定されない精神病性障害；痴呆を伴う精神病；大きな抑うつ性障害、気分変調性障害、月経前不快障害、他に特定されない抑うつ性障害、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、循環病、他に特定されない双極性障害、全身的医学的状態の故の気分障害、物質−誘導気分障害、他に特定されない気分障害；全身性不安障害、強迫性障害、パニック障害、急性ストレス障害、外傷−後ストレス障害；精神遅滞；広汎発達障害；注意欠陥障害、注意−欠陥／高活動性障害、破壊行動障害；妄想型の人格障害、分裂型の人格障害、分裂定型型の人格障害；チック障害、ツレット症候群；物質依存症；物質乱用；物質禁断症状；トリコチロマニーの処置又は予防における薬剤の製造のための上記で定義された式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
そのような疾患の処置における熟練者は、下記に示す試験結果から、１日の有効な治療的量を決定することができるはずである。１日の有効な治療的量は、体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜ｋｇ当たり約１０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜ｋｇ当たり約１ｍｇである。
本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として式（Ｉ）に従う化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。
投与の容易さのために、本化合物を投与目的のための種々の製薬学的形態に調製するこ
とができる。本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態及びそのプロドラッグあるいはそのいずれかのサブグループ又は組み合わせを、投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的に、直腸的に、経皮的に、非経口的注入により、もしくは吸入により投与するのに適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的担体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を用いることができる。それらの投与における容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常、少なくとも大部分において無菌水を含んでなるであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液を、長期間の作用のために油中で調製することができる。この目的のために適した油は、例えばピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれら及び他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されるべく意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響をもたらさない小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は、皮膚への投与を助長する及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製においてより適している。
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる「単位投薬形態物」は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤などならびに分離されたそれらの複数である。
本発明に従う化合物は、有力な経口的に投与可能な化合物であるので、経口的に投与するための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有利である。
製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いるのが有利であり得る。アルコールのような補助−溶媒も、製薬学的組成
物中における本発明に従う化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。
製造
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前に定義された通りであり、Ｘが窒素である式（Ｉ）の化合物は、ジイソプロピルエチルアミン又はポリマー担持１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エンのような塩基の存在下に、アセトニトリルのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、式（ＩＩ）
Figure 0005431306
［式中、Ｒ２及びＲ３は前に定義された通りであり、Ｘは窒素である］
の化合物を、式
Ｒ１−ＣＨＹ−Ｒ （ＩＩＩ−ａ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りであり、Ｙは離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシもしくはメチルフェニルスルホニルオキシを示す］
の試薬と、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。
あるいはまた、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はポリマー担持トリアセトキシボロハイドライドのような適した還元剤、酢酸のような適した酸触媒の存在下に、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適した反応に不活性な溶媒中で、Ｒ２及びＲ３が前に定義された通りであり、Ｘが窒素である式（ＩＩ）の化合物を、還元的Ｎ−アルキル化により、式
Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ （ＩＩＩ−ｂ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りである］
の試薬と反応させることによって、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前に定義された通りであり、Ｘが窒素である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
Ｒ２及びＲ３が前に定義した通りであり、Ｘが窒素である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
Figure 0005431306
［式中、Ｌは適した保護基、例えばベンジルオキシカルボニル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示し、Ｒ２及びＲ３は前に定義した通りであり、Ｘは窒素である］の中間体中の保護基を、Ｌがベンジルオキシカルボニル基を示す場合には塩酸、Ｌがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合にはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸あるいはＬがベンジル基を示す場合にはジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基の存在下における１−クロロエチル−クロロホルメートとの反応のような適した条件下で、脱保護することによって製造することができる。
Ｒ２及びＲ３が前に定義した通りであり、Ｘが窒素であり、そしてＬが適した保護基を示す式（ＩＶ）の化合物は、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アセトニトリルのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、式（Ｖ）
Figure 0005431306
［式中、Ｒ２は前に定義した通りであり、そしてＬは適した保護基、例えばベンジルオキシカルボニル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示す］
の化合物を式（ＶＩ）
Figure 0005431306
［式中、Ｒ３は前に定義した通りであり、Ｘは窒素である］
の５−クロロ−［１，３，４］チアジアゾールと、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。
Ｒ３がトリフルオロメチルであり、そしてＸが窒素である式（ＶＩ）の５−クロロ−［１，３，４］チアジアゾールは、ドイツ特許第８２／３２１８４８２号明細書記載されている方法に類似の方法により製造することができる。
Ｒ３がシアノであり、そしてＸが窒素である式（ＶＩ）の５−クロロ−［１，３，４］チアジアゾールは、米国特許第５７３６５４５号明細書記載されている方法に類似の方法により製造することができる。
ジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基の存在下に、アセトニトリルのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、Ｒ３がトリフルオロメチル又はシアノであり、そしてＸが
窒素である式（ＶＩ）の５−クロロ−［１，３，４］チアジアゾールを式（ＶＩＩ）
Figure 0005431306
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前に定義した通りである］
のピペリジン誘導体と、反応の完了を保証する時間、反応させることによっても、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が前に定義された通りであり、そしてＸが窒素である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
Ｒ及びＲ１が前に定義した通りであり、そしてＲ２＝Ｈである式（ＶＩＩ）の化合物は、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタンのような適した溶媒中で、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩＩ）
Figure 0005431306
を式
Ｒ１−ＣＨＹ−Ｒ （ＩＩＩ−ａ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りであり、Ｙは離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシもしくはメチルフェニルスルホニルオキシを示す］
の試薬と、反応の完了を保証する時間、反応させ、続いてトリフルオロ酢酸のような酸を用いる処理により式（ＩＸ）の中間体中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護してＲ２＝Ｈである式（ＶＩＩ）の化合物を与えることにより製造することができる。
あるいはまた、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような適した還元剤、酢酸のような適した酸触媒の存在下に、１，２−ジクロロエタンのような適した反応に不活性な溶媒中で、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを還元的Ｎ−アルキル化により、式
Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ （ＩＩＩ−ｂ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りである］
の試薬と反応させ、続いてトリフルオロ酢酸のような酸を用いる処理により式（ＩＸ）の中間体中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を脱保護してＲ２＝Ｈである式（ＶＩＩ）の化合物を与えることによっても、Ｒ及びＲ１が前に定義した通りである式（ＶＩＩ）の化合物を製造することができる。
Figure 0005431306
Ｒ２がＣ１−４アルキルである式（ＶＩＩ）の化合物は、水素のような適した還元剤、炭素上のパラジウムのような適した触媒の存在下に、且つエタノールのような適した不活性な反応溶媒中で、式（Ｘ）
Figure 0005431306
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りである］
の化合物を式
Ｒ２−ＮＨ２ （ＸＩ）
のＣ１−４アルキルアミンと反応させることにより、製造することができるはずである。
Ｒ及びＲ１が前に定義した通りである式（Ｘ）の化合物は、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような適した還元剤、酢酸のような適した酸触媒の存在下に、１，２−ジクロロエタンのような適した反応に不活性な溶媒中で、４，４−エチレンジオキシピペリジン（ＸＩＩ）
Figure 0005431306
を、式
Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ （ＩＩＩ−ｂ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りである］
の試薬と反応させ、続いて式（ＸＩＩＩ）
Figure 0005431306
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りである］
の中間体を、塩酸のような酸を用いる処理により脱保護することによって製造することができる。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が前に定義した通りであり、Ｒ３が水素であり、そしてＸが炭素であり、Ｒ４がトリフルオロメチルである式（Ｉ）の化合物は、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、アセトニトリルのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、式（ＩＩ）
Figure 0005431306
［式中、Ｒ２及びＲ４は前に定義された通りであり、Ｒ３は水素であり、そしてＸは炭素である］
の化合物を、式
Ｒ１−ＣＨＹ−Ｒ （ＩＩＩ−ａ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りであり、Ｙは離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモもしくはヨード又はスルホニルオキシ基、例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシもしくはメチルフェニルスルホニルオキシを示す］
の試薬と、反応の完了を保証する時間、反応させることにより製造することができる。
あるいはまた、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような適した還元剤、酢酸のような適した酸触媒の存在下に、１，２−ジクロロエタンのような適した反応に不活性な溶媒中で、Ｒ２及びＲ４が前に定義された通りであり、Ｒ３が水素であり、そしてＸが炭素である式（ＩＩ）の化合物を、還元的Ｎ−アルキル化により、式
Ｒ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ （ＩＩＩ−ｂ）
［式中、Ｒ及びＲ１は前に定義した通りである］
の試薬と反応させることによって、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が前に定義された通りであり、Ｒ３が水素であり、そしてＸが炭素である式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
Ｒ２及びＲ４が前に定義した通りであり、Ｒ３が水素であり、そしてＸが炭素である式
（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）
Figure 0005431306
［式中、Ｒ２及びＲ４は前に定義した通りであり、Ｒ３は水素であり、Ｘは炭素であり、そしてＬはベンジルのような適した保護基を示す］
の中間体中の保護基を、ジクロロメタン中のジイソプロピルエチルアミンのような適した塩基の存在下における１−クロロエチル−クロロホルメートとの反応のような適した条件下で、脱保護することによって製造することができる。
Ｒ２及びＲ４が前に定義した通りであり、Ｒ３が水素であり、Ｘが炭素であり、そしてＬが適した保護基を示す式（ＩＶ）の化合物は、エタノールのような適した溶媒中で、且つ通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射下における簡便な温度のような適した反応条件下で、式（ＸＩＶ）
Figure 0005431306
［式中、Ｒ２は前に定義した通りであり、そしてＬは適した保護基を示す］
の（ピペリジン−４−イル）−チオウレアを、式
Ｂｒ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ４ （ＸＶ）
の３−ブロモ−アセトン誘導体と、反応の完了を保障する時間、反応させることにより製造することができる。
Ｒ２が前に定義した通りであり、そしてＬが適した保護基を示す式（ＸＩＶ）の（ピペリジン−４−イル）−チオウレアは、国際公開第０３／０６２２１５号パンフレットに記載されている方法に類似の方法により製造することができる。
あるいはまた、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が前に定義した通りであり、Ｒ３が水素であり、そしてＸが炭素である式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶＩ）
Figure 0005431306
［式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は前に定義した通りである］
の化合物を、エタノールのような適した溶媒中で、通常の加熱によるかもしくはマイクロ波照射により、式
Ｂｒ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ４ （ＸＶ）
の３−ブロモ−アセトン誘導体と、反応の完了を保証するのに十分な時間、反応させることにより製造される。
Ｒ、Ｒ１及びＲ２が前に定義した通りである式（ＸＶＩ）の化合物は、国際公開第０３／０６２２１５号パンフレットに記載されている方法に類似の方法により、式（ＶＩＩ）のピペリジンから製造することができる。
実験部分
化学
マイクロ波補助反応は、シングル−モード反応器（ｓｉｎｇｌｅ−ｍｏｄｅ ｒｅａｃｔｏｒ）：ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ．Ｂ．，現在はＢｉｏｔａｇｅ）において行なわれた。機器の記述をｗｗｗ．ｐｅｒｓｏｎａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｃｏｍ．において見出すことができる。
１Ｈスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ，ＤＰＸ ４００又はＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−５００分光計上で記録された。化学シフトを、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表す。
融点の決定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＦＰ６２装置上で行なわれた。
ＨＰＬＣ勾配は、脱ガス器を有するクウォーターナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（温度が６０℃に設定される方法４を除いて４０℃に設定）、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において規定されるカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＨＰ １１００により供給された。カラムからの流れはＭＳ検出器に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。源温度は１４０℃に保持された。ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いてデータ取得を行なった。
方法１
一般的方法に加え：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１．５ｍｌ／分の流量を用いて４０℃で、逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられる勾配条件は、８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、７分において１００％Ｂに、そして７．５分において９．０分まで初期条件への平衡化である。注入体積は５μｌである。高−分解能質量スペクトル（タイムオブフライト（Ｔｉｍｅ ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ），ＴＯＦ）を正のイオン化モードにおいてのみ、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより取得した。毛管針（ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｎｅｅｄｌｅ）電圧は、正のイオン化モードの場合に２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーション（ｌｏｃｋ ｍａｓｓ ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ）のために用いられた標準物質であった。
方法２
一般的方法に加え：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で、１．５ｍｌ／分の流量を用いて４０℃で、逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられる勾配条件は、８０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液），１０％Ｂ（アセトニトリル），１０％Ｃ（メタノール）から６．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、７分において１００％Ｂに、そして７．５分において９．０分まで初期条件への平衡化である。注入体積は５μｌである。低−分解能質量スペクトル（ＺＱ検出器；４極（ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ））を、０．３秒の滞留時間を用いて１．０秒内に１００から１０００まで走査することにより取得した。毛管針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に２０Ｖ及び５０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
方法３
一般的方法に加え：ＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１ｘ３０ｍｍ）上で、１ｍｌ／分の流量を用いて６０℃で、逆相ＨＰＬＣを行なった。用いられる勾配条件は、９０％Ａ（０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液），５％Ｂ（アセトニトリル），５％Ｃ（メタノール）から６．５分内に５０％Ｂ及び５０％Ｃに、７分において１００％Ｂに、そして７．５分において９．０分まで初期条件への平衡化である。注入体積は２μｌである。高−分解能質量スペクトル（タイムオブフライト，ＴＯＦ）を正のイオン化モードにおいてのみ、０．１秒の滞留時間を用いて０．５秒内に１００から７５０まで走査することにより取得した。毛管針電圧は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックマスキャリブレーションのために用いられた標準物質であった。
方法４
１０μｌの注入体積を用いて、方法１と同じ。
記述１
４−［メチル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ１）
Figure 0005431306
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール（０．７０ｇ，３．７２ミリモル）（ドイツ特許第８２／３２１８４８２号明細書に記載されている方法に類似の方法により製造）、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（１．０６ｇ，３．７２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｍｌ，９．３０ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃において３０分間攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウムの１０％溶液（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を短開放カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−０．５％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ１（０．９１ｇ，６２％）を固体として与えた。Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓは４００を要する；測定値 ４０１（ＭＨ＋）。
記述２
メチル−ピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ２）
Figure 0005431306
塩酸の６Ｎ溶液（１５ｍｌ）中の４−［メチル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（Ｄ１）（０．９１ｇ，２．２７ミリモル）の溶液を、１５０℃で１０分間、マイクロ波照射下で攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で抽出した。炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて水層を塩基性とし、ジクロロメタンで抽出した（３ｘ２５ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させ、Ｄ２（０．５６ｇ，９３％）を固体として与えた。Ｃ９Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｓは２６６を要する；測定値 ２６６（ＭＨ＋）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１.６７−１.８０（ｍ，２Ｈ）１.８６（ｓ，２Ｈ）２.７４（ｔｄ，Ｊ＝１２.１３，２.２８Ｈｚ，２Ｈ）３.０８（ｓ，３Ｈ）３.１６−３.２６（ｍ，２Ｈ）４.０１−４.１５（ｍ，１Ｈ）。
記述３
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ３）
Figure 0005431306
アセトニトリル（６ｍｌ）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール（０．４２ｇ，２．２４ミリモル）（ドイツ特許第８２／３２１８４８２号明細書に記載されている方法に類似の方法により製造）、４−アミノメチル−１−ベンジルピペリジン（０．４ｍｌ，１．９５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ，２．９０ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃において１５分間攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウムの１０％溶液（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を短開放カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−０．５％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ３（０．３６８ｇ，４８％）を固体として与えた。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｓは３４２を要する；測定値 ３４３（ＭＨ＋）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１.６２−１.７１（ｍ，２Ｈ）２.０５−２.２４（ｍ，４Ｈ）２.８５（ｓ，２Ｈ）３.４０−３.５１（ｍ，１Ｈ）３.５３（ｓ，２Ｈ）５.８３（ｄ，Ｊ＝６.６３Ｈｚ，１Ｈ）７.２２−７.３６（ｍ，５Ｈ）。
記述４
ピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ４）
Figure 0005431306
０℃で攪拌されているジクロロメタン（２０ｍｌ）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ３）（０．５０ｇ，１．４６ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７６ｍｌ，４．３８ミリモル）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．４７ｍｌ，４．３８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、この時間の後に溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を還流において１．５時間攪拌した。溶媒の蒸発後、粗生成物を水中に溶解し、ジエチルエーテル（２ｘ２５ｍｌ）及びジクロロメタン（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。水層を分離し、真空中で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ４（０．２９ｇ，７９％）を固体として与えた。Ｃ８Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｓは２５２を要する；測定値 ２５３（ＭＨ＋）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１.５９−１.７３（ｍ，２Ｈ）２.０４−２.１４（ｍ，２Ｈ）２.５４（ｓ，１Ｈ）２.８８−２.９７（ｍ，２Ｈ）３.１７−３.２５（ｍ，２Ｈ）３.８８−３.９６（ｍ，１Ｈ）８.９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
記述５
４−（５−シアノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５）
Figure 0005431306
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の５−クロロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（０．５ｇ，３．４４ミリモル）（米国特許第５７３６５４５号明細書に記載の方法に類似の方法により製造）及び４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９ｇ，３．４４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍｌ，４．１３ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下で１３０℃において３０分間攪拌した。この時間の後、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、塩化アンモニウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を短開放カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の３−５％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させ、Ｄ５（０．９７ｇ，６３％）を白色の固体として与えた。Ｃ１３Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓは３０９を要する；測定値 ３０８（ＭＨ−）。
記述６
５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｄ６）
Figure 0005431306
０℃で攪拌されるジクロロメタン（５５ｍｌ）中の４−（５−シアノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ５）（０．９７３ｇ，３．１２ミリモル）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間及び室温でさらに１８時間攪拌した。この時間の後、反応混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２５ｍｌ）。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させ、Ｄ６（０．６０ｇ，９２％）を固体として与えた。Ｃ１８Ｈ１１Ｎ３Ｓは２０９を要する；測定値 ２１０（ＭＨ＋）。
記述７
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ７）
Figure 0005431306
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ，２５．０ミリモル）、３，４−ジフルオロベンジルブロミド（４．７ｇ，２２．７ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍｌ，３４．０ミリモル）の混合物を、室温で２時間攪拌した。この時間の後、トリフルオロ酢酸（３１ｍｌ）を加え、反応物をさらに２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、炭酸ナトリウムの飽和溶液を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、分離された有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、Ｄ７（５．２ｇ，９３％）を固体として与えた。Ｃ１２Ｈ１６Ｆ２Ｎ２は２２６を要する；測定値 ２２７（ＭＨ＋）。
記述８
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ８）
Figure 0005431306
エタノール（１５ｍｌ）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−チオウレア（０．５ｇ，２．０ミリモル）（国際公開第０３／０６２２１５号パンフレットに記載の方法に類似の方法により製造）の攪拌された溶液に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（０．２２ｍｌ，２．１ミリモル）を加え、反応混合物を１時間加熱還流した。溶媒の蒸発後、粗生成物をアセトニトリルから結晶化させ、Ｄ８（０．６１ｇ，８８％）を白色の固体として与えた。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｓ・ＨＢｒ遊離塩基は３４１を要する；測定値 ３４２（ＭＨ＋）。
融点（アセトニトリル）：２４７．９℃
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１.５６−１.７５（ｍ，１.５Ｈ）１.９２−２.１０（ｍ，１Ｈ）２.１８（ｄ，Ｊ＝１２.８５Ｈｚ，１.５Ｈ）３.０３−３.２２（ｍ，２Ｈ）３.２３−３.４７（ｍ，２Ｈ）３.７０−３.８６（ｍ，０.７５Ｈ）３.９５（ｂｒ，ｓ．，０.２５Ｈ）４.２９（ｄ，Ｊ＝４.９８Ｈｚ，１.５Ｈ）４.３４（ｄ，Ｊ＝４.９８Ｈｚ，０.５Ｈ）７.３５−７.５７（ｍ，５Ｈ）８.２０（ｄ，Ｊ＝７.２６Ｈｚ，０.７５Ｈ）８.２６（ｄ，Ｊ＝５.８０Ｈｚ，０.２５Ｈ）９.４３（ｂｒ．ｓ．，０.７５Ｈ）９.５１（ｂｒ．ｓ．，０.２５Ｈ）。
記述９
ピペリジン−４−イル−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ９）
Figure 0005431306
０℃において攪拌されるジクロロメタン（１５ｍｌ）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ８）（０．５７ｇ，１．６８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍｌ，５．８８ミリモル）の溶液に、１−クロロエチルクロロホルメート（０．４５ｍｌ，４．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、この時間の後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をメタノール（５ｍｌ）中に溶解し、反応混合物を還流において３時間攪拌した。溶媒の蒸発後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の５−８％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させた。粗生成物をアセトニトリルから結晶化させ、Ｄ９（０．３４ｇ，８１％）を白色の固体として与えた。Ｃ９Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｓは２５１を要する；測定値 ２５２（ＭＨ＋）。
融点（アセトニトリル）：１３３．０℃。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１.３８−１.４８（ｍ，２Ｈ）２.０７−２.１４（ｍ，２Ｈ）２.６９−２.７６（ｍ，２Ｈ）３.１１（ｄｔ，Ｊ＝１３.０１，３.６５Ｈｚ，２Ｈ）３.４２−３.５１（ｍ，Ｊ＝１４.３６，６.２７，４.１５，４.０４Ｈｚ，１Ｈ）５.２８（ｄ，Ｊ＝７.２６Ｈｚ，１Ｈ）６.９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ１）
Figure 0005431306
アセトニトリル（３ｍｌ）中のメチル−ピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ２）（０．０５０ｇ，０．１９ミリモル）、４−フルオロベンジルクロリド（０．０２９ｍｌ，０．２４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍｌ，０．２８ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃において３０分間攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウムの１０％溶液（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−１．５％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製し、Ｅ１（０．０６１ｇ，８７％）を固体として与えた。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｓは３７４を要する；測定値 ３７５（ＭＨ＋）。
融点：８５．８℃
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１.７５−１.９３（ｍ，４Ｈ）２.１１（ｄｔ，Ｊ＝１１.４５，３.２１Ｈｚ，２Ｈ）２.９８（ｓ，２Ｈ）３.０７（ｓ，３Ｈ）３.４９（ｓ，２Ｈ）３.９１−４.０８（ｍ，１Ｈ）６.９５−７.０６（ｍ，２Ｈ）７.２２−７.３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例２
［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ２）
Figure 0005431306
アセトニトリル（３ｍｌ）中のメチル−ピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ２）（０．０５０ｇ，０．１９ミリモル）、３−フルオロベンジルブロミド（０．０３０ｍｌ，０．２４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍｌ，０．２８ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下で１００℃において５分間攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウムの１０％溶液（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−１．５％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製し、Ｅ２（０．０６２ｇ，８８％）を固体として与えた。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｓは３７４を要する；測定値 ３７５（ＭＨ＋）。
融点：８０．５℃
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１.７３（ｓ，２Ｈ）１.８６（ｄｑ，Ｊ＝１２.０２，３.７３Ｈｚ，２Ｈ）２.０９（ｔｄ，Ｊ＝１１.７１，２.０７Ｈｚ，２Ｈ）２.８４−２.９６（ｍ，２Ｈ）３.０７（ｓ，３Ｈ）３.５２（ｓ，２Ｈ）３.８１−３.９４（ｍ，１Ｈ）７.０４−７.１１（ｍ，１Ｈ）７.１１−７.１８（ｍ，２Ｈ）７.３２−７.４２（ｍ，１Ｈ）
実施例４
［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ４）
Figure 0005431306
アセトニトリル（３ｍｌ）中のピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−［
１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ４）（０．０４０ｇ，０．１６ミリモル）、４−フルオロベンジルクロリド（０．０２３ｍｌ，０．１９ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｌ，０．２４ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃において３０分間攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウムの１０％溶液（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−３％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製し、Ｅ４（０．０４２ｇ，７３％）を固体として与えた。Ｃ１５Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｓは３６０を要する；測定値 ３６１（ＭＨ＋）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１.６１−１.７４（ｍ，２Ｈ）２.０５−２.１４（ｍ，２Ｈ）２.１９（ｓ，２Ｈ）２.８０−２.８９（ｍ，２Ｈ）３.３８−３.４８（ｍ，１Ｈ）３.５０（ｓ，２Ｈ）６.３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６.９７−７.０５（ｍ，２Ｈ）７.２４−７.３１（ｍ，２Ｈ）
実施例５
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ５）
Figure 0005431306
アセトニトリル（３ｍｌ）中のピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ４）（０．０４０ｇ，０．１６ミリモル）、３，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．０２４ｍｌ，０．１９ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍｌ，０．２４ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下で１００℃において５分間攪拌した。室温に冷ました後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウムの１０％溶液（２５ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−３％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製し、Ｅ５（０．０４８ｇ，８０％）を固体として与えた。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ５Ｎ４Ｓは３７８を要する；測定値 ３７９（ＭＨ＋）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．６１−１．７６（ｍ，２Ｈ）２.０６−２.１４（ｍ，２Ｈ）２.１９（ｔ，Ｊ＝１１.０９Ｈｚ，２Ｈ）２.７８−２.８７（ｍ，２Ｈ）３.３７−３.４６（ｍ，１Ｈ）３.４７（ｓ，２Ｈ）６.６６（ｄ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１Ｈ）６.９８−７.０４（ｍ，１Ｈ）７.０５−７.１３（ｍ，１Ｈ）７.１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.２０，７.８８，２.０７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９
［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ９）
Figure 0005431306
アセトニトリル（３ｍｌ）中のピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ４）（０．０２５ｇ，０．１ミリモル）、３−フルオロ−４−メチルベンジルブロミド（０．０１２ｍｌ，０．１１ミリモル）及びポリマー担持１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デセ−５−エン（２．９ミリモル／ｇ）（０．１０２ｇ，０．３０ミリモル）の混合物を、８０℃において３０分間攪拌した。室温に冷ました後、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジを介して反応混合物を濾過した。次いでカートリッジをメタノールで洗浄した。メタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液を用いて粗生成物を溶離させた。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の５％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製し、Ｅ９（０．０１７ｇ，４５％）を固体として与えた。Ｃ１６Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｓは３７４を要する；測定値 ３７５（ＭＨ＋）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１.５９−１.７４（ｍ，２Ｈ）２.０５−２.２２（ｍ，４Ｈ）２.２６（ｄ，Ｊ＝１.４５Ｈｚ，３Ｈ）２.７５−２.８９（ｍ，２Ｈ）３.３８−３.４９（ｍ，１Ｈ）３.４８（ｓ，２Ｈ）６.１７（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）６.９３−７.０２（ｍ，２Ｈ）７.１１（ｔ，Ｊ＝７.７７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１０
［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ１０）
Figure 0005431306
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ４）（０．０４０ｇ，０．１６ミリモル）、３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．０３８ｍｌ，０．３２ミリモル）、ポリマー担持ポリアセトキシボロハイドライド（２．０７ミリモル／ｇ）（０．１９７ｇ，０．９５ミリモル）及び酢酸（０．０５０ｍｌ）の混合物を、室温で１６時間振盪させた。この時間の後、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジを介して反応混合物を濾過した。次いでカートリッジをメタノールで洗浄した。メタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液を用いて粗生成物を溶離させた。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の５％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製し、Ｅ１０（０．０２９ｇ，４３％）を
白色の固体として与えた。Ｃ１６Ｈ１５Ｆ７Ｎ４Ｓは４２８を要する；測定値 ４２９（ＭＨ＋）。
融点：１３０．２℃
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１.６４−１.７６（ｍ，２Ｈ）２.０７−２.１７（ｍ，２Ｈ）２.２３（ｔ，Ｊ＝１０.５５Ｈｚ，２Ｈ）２.７４−２.８９（ｍ，２Ｈ）３.４１−３.５３（ｍ，１Ｈ）３.５６（ｓ，２Ｈ）６.４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７.１６−７.２５（ｍ，２Ｈ）７.５４（ｔ，Ｊ＝７.６６ＨＺ，１Ｈ）
実施例１３
［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ１３）
Figure 0005431306
１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中のピペリジン−４−イル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ４）（０．０２５ｇ，０．１０ミリモル）、３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（０．０３４ｍｌ，０．２９ミリモル）及びポリマー担持ポリアセトキシボロハイドライド（２．０７ミリモル／ｇ）（０．１６５ｇ，０．２９ミリモル）の混合物を、室温で１６時間振盪させた。この時間の後、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＳＣＸ−２カートリッジを介して反応混合物を濾過した。次いでカートリッジをメタノールで洗浄した。メタノール中のアンモニアの７Ｍ溶液を用いて粗生成物を溶離させた。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の５％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製し、Ｅ１３（０．０２９ｇ，６８％）を白色の固体として与えた。Ｃ１６Ｈ１６Ｆ６Ｎ４ＯＳは４２６を要する；測定値 ４２７（ＭＨ＋）。
融点：１１６．３℃
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１.６１−１.７０（ｍ，２Ｈ）２.０９−２.１６（ｍ，２Ｈ）２.２１（ｔ，Ｊ＝１０.９８Ｈｚ，２Ｈ）２.８１−２.８７（ｍ，２Ｈ）３.４６−３.５７（ｍ，１Ｈ）３.５４（ｓ，２Ｈ）５.７５（ｄ，Ｊ＝５.７８Ｈｚ，１Ｈ）７.１１（ｄ，Ｊ＝８.０９Ｈｚ，１Ｈ）７.２３（ｄｄ，２Ｈ）７.３４（ｔ，Ｊ＝７.８０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７
５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｅ１７）
Figure 0005431306
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｄ６）（０．１６ｇ，０．７６ミリモル）、３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．１５２ｍｌ，１．１４ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．２４ｇ，０．９５ミリモル）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。この時間の後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の１−４％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製し、Ｅ１７（０．０２５ｇ，９％）を白色の固体として与えた。Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｓは３６７を要する；測定値 ３６８（ＭＨ＋）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１.６８−１.８０（ｍ，２Ｈ）２.０６−２.１５（ｍ，２Ｈ）２.２２（ｔ，Ｊ＝１０.６９Ｈｚ，２Ｈ）２.８２−２.９２（ｍ，２Ｈ）３.３２−３.４５（ｍ，１Ｈ）３.５８（ｓ，２Ｈ）７.４５（ｔ，Ｊ＝７.６６Ｈｚ，１Ｈ）７.４９−７.５５（ｍ，２Ｈ）７.５９（ｓ，１Ｈ）７.６１−７.６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８
５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｅ１８）
Figure 0005431306
アセトニトリル（２ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の５−（ピペリジン−４−イルアミノ）−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｄ６）（０．１６ｇ，０．７６ミリモル）、３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（０．１２４ｍｌ，０．７６ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ，１．１４ミリモル）の混合物を、室温で４８時間攪拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液（２５ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の２−３％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製し、Ｅ１８（０．０１９ｇ，７％）を固体として与えた。Ｃ１６Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｓは３８５を要する；測定値 ３８６（ＭＨ＋）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１.５７−１.７０（ｍ，２Ｈ）
２.０７−２.１５（ｍ，２Ｈ）２.２２（ｔ，Ｊ＝１１.１３Ｈｚ，２Ｈ）２.８１−２.９３（ｍ，２Ｈ）３.１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３.５８（ｓ，２Ｈ）３.６４−３.７３（ｍ，１Ｈ）７.２４（ｄ，Ｊ＝８.０９Ｈｚ，１Ｈ）７.２８（ｄ，Ｊ＝８.９６Ｈｚ，１Ｈ）７.４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９
５−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｅ１９）
Figure 0005431306
密封管中のアセトニトリル（５ｍｌ）中の５−クロロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（０．３ｇ，２．０６ミリモル）（Ｄ６）（米国特許第５７３６５４５号明細書に記載の方法に類似の方法により製造）、１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン（Ｄ７）（０．４７ｇ，２．０６ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍｌ，３．０９ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下に８０℃で１時間攪拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を短開放カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−２．５％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させた。粗生成物をアセトニトリルから沈殿させ、Ｅ１９（０．１７ｇ，２５％）を固体として与えた。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｓは３３５を要する；測定値 ３３６（ＭＨ＋）。
融点（アセトニトリル）：１９９．４℃。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１.６４−１.８３（ｍ，２Ｈ）２.１５（ｄ，Ｊ＝１１.８５Ｈｚ，２Ｈ）２.２４（ｔ，Ｊ＝１０.１１Ｈｚ，２Ｈ）２.８９（ｄ，Ｊ＝１０.９８Ｈｚ，２Ｈ）３.４６−３.５８（ｍ，３Ｈ）６.７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７.０２−７.０８（ｍ，１Ｈ）７.０９−７.１６（ｍ，１Ｈ）７.２２（ｔ，Ｊ＝９.２５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２１
５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｅ２１）
Figure 0005431306
密封管中のアセトニトリル（５ｍｌ）中の５−クロロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（０．３ｇ，２．０６ミリモル）（Ｄ６）（米国特許第５７３６５４５号明細書に記載の方法に類似の方法により製造）、１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン［（Ｄ７）に関して記載した方法に類似の方法により製造］（０．５０ｇ，２．０６ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍｌ，３．０９ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下に８０℃で１時間攪拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を短開放カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中の０−２．５％アンモニア（７Ｍ）／ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させた。粗生成物をアセトニトリル／ジイソプロピルエーテルから沈殿させ、Ｅ２１（０．１８ｇ，２４％）を固体として与えた。Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｓは３５３を要する；測定値 ３５４（ＭＨ＋）。
融点（アセトニトリル／ジイソプロピルエーテル）：２１１．３℃。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１.４７−１.５９（ｍ，２Ｈ）１.９８（ｄ，Ｊ＝１０.６９Ｈｚ，２Ｈ）２.１５（ｔ，Ｊ＝１０.５５Ｈｚ，２Ｈ）２.７３（ｄ，Ｊ＝１１.２７Ｈｚ，２Ｈ）３.４８（ｓ，２Ｈ）３.６４−３.７５（ｍ，１Ｈ）７.２１−７.３２（ｍ，２Ｈ）８.８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例２２
［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン（Ｅ２２）
Figure 0005431306
アセトニトリル（１ｍｌ）中のピペリジン−４−イル−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−アミン（Ｄ９）（０．０５０ｇ，０．２ミリモル）、３，４−ジフルオロベンジルブロミド（０．０２８ｍｌ，０．２２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍｌ，０．３２ミリモル）の混合物を、マイクロ波照射下に１２０℃で５分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ）により精製した。所望の画分を集め、真空中で蒸発させた。かくして得られる生成物をアセトニトリル（０．５ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の塩酸の溶液（２Ｍ）で処理し、対応する塩酸塩Ｅ２２（０．０７１ｇ，８５％）を白色の固体として与えた。Ｃ１６Ｈ１６Ｆ５Ｎ３Ｓ・ＨＣｌ遊離塩基は３７７を要する；測定値 ３７８（ＭＨ＋）。
融点（アセトニトリル）：２３８℃。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１.７８−１.９３（ｍ，１.５Ｈ）１.９５−２.０６（ｍ，０.５Ｈ）２.１３（ｍ，２Ｈ）２.９７−３.１１（ｍ，１.５Ｈ）３.１１−３.２７（ｍ，１Ｈ）３.３４（ｍ，１.５Ｈ）３.６９−３.８５（ｍ，０.７５Ｈ）３.９０−３.９８（ｍ，０.２５Ｈ）４.２５（ｄ，Ｊ＝５.１８Ｈｚ，１.５Ｈ）４.３０（ｄ，Ｊ＝５.３９Ｈｚ，０.５Ｈ）７.３６（ｄ，Ｊ＝１.２４Ｈｚ，０.７５Ｈ）
７.４１（ｄ，Ｊ＝１.０４Ｈｚ，０.２５Ｈ）７.４３−７.６０（ｍ，２Ｈ）７.８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.５１，７.８８，１.９７Ｈｚ，１Ｈ）８.３０（ｂｒ．ｓ．，０.７５Ｈ）８.４８（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，０.２５Ｈ）１１.０３（ｂｒ，ｓ．，０.２５Ｈ）１１.２２（ｂｒ．ｓ．，０.７５Ｈ）。
実施例（Ｅ３）は、実施例（Ｅ２）に関して記載した方法に類似の方法により、（Ｄ２）及び対応するアルキル化剤から製造された。実施例（Ｅ６〜Ｅ８）は、実施例（Ｅ５）に関して記載した方法に類似の方法により、（Ｄ４）及び対応するアルキル化剤から製造された。実施例（Ｅ１１〜Ｅ１２）は、実施例（Ｅ１０）に関して記載した方法に類似の方法により、（Ｄ４）及び対応するアルデヒドから製造された。実施例（Ｅ１４〜Ｅ１６）は、実施例（Ｅ１３）に関して記載した方法に類似の方法により、（Ｄ４）及び対応するアルデヒドから製造された。
Figure 0005431306
Figure 0005431306
Figure 0005431306
実施例（Ｅ２０〜Ｅ２１）は、実施例（Ｅ１９）に関して記載した方法に類似の方法により、５−クロロ−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル（Ｄ６）及び対応する１−（ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン誘導体から製造された。対応する１−（ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミン誘導体は、記述（Ｄ７）に関して記載した方法に類似の方法により、ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び対応するアルキル化剤から製造された。
Figure 0005431306
以下の追加の実施例（Ｅ２３〜Ｅ２５）は、実施例（Ｅ２２）に関して記載した方法に類似の方法により、（Ｄ９）及び対応するアルキル化剤から製造された。実施例（Ｅ２２〜Ｅ２５）は塩酸塩として単離された。
Figure 0005431306
薬理学
ヒトＤ２ Ｌ 受容体に関する試験管内結合親和性
ヒトドパミンＤ２Ｌ受容体がトランスフェクションされたＣＨＯ細胞の凍結された膜を解凍し、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ Ｔ２５ホモジナイザーを用いて短時間均質化し、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ（それぞれ５０、１２０、２、１及び５ｍＭ，ＨＣｌでｐＨ７．７に調整）を含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイ緩衝液中で、特異的及び非−特異的結合のために最適化された適したタンパク質濃度に希釈した。放射性リガンド［３Ｈ］スピペロン（ＮＥＮ，比活性 〜７０Ｃｉ／ミリモル）を、アッセイ緩衝液中で２ナノモル／Ｌの濃度で希釈した。次いで調製された放射性リガンド（５０μｌ）を、１０％ＤＭＳＯ標準、ブタクラモル（Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）（最終的な濃度 １０−６モル／ｌ）又は問題の化合物のいずれかの５０μｌと共に、４００μｌの調整された膜溶液と一緒にインキュベーションした（３０分間，３７℃）。Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫器を介し、膜−結合活性をＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓ上に濾過し、氷−冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ７．７；６ｘ０．５ｍｌ）で洗浄した。フィルターを乾燥してから、シンチレーション液を加え、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいてカウントした。Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用い、特異的に結合したパーセンテージ及び競合結合曲線を計算した。化合物は、＞５．０のｐＩＣ５０値を有した。
高速解離
１０μＭより小さいＩＣ５０を示す化合物を、Ｊｏｓｅｅ Ｅ．Ｌｅｙｓｅｎ ａｎｄ
Ｗａｌｔｅｒ Ｇｏｍｍｅｒｅｎ著，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４（７），１９８４年，８１７−８４５により公開された方法から応用される間接アッセイにおいて調べ、それらの解離の速度を評価した。最初にそれらのＩＣ５０の４倍の濃度における化合物を、ヒトＤ２Ｌ受容体細胞膜と一緒に２ｍｌの体積で２５
℃において１時間インキュベーションし、次いで４０ウェルマルチビドル（ｍｕｌｔｉｖｉｄｏｒ）を用い、吸引下に、ガラス−繊維フィルター上で濾過した。直後に、真空を解放した（ｒｅｌｅａｓｅｄ）。１ｎＭの［３Ｈ］スピペロンを含有する０．４ｍｌのあらかじめ温められた緩衝液（２５℃）を、フィルター上に５分間加えた。真空を開始し、すぐに２ｘ５ｍｌの氷−冷緩衝液で濯ぐことにより、インキュベーションを停止した。フィルター−結合放射性を液体シンチレーション分光計において測定した。アッセイの原理は、化合物がＤ２受容体からより高速で解離するほど、［３Ｈ］スピペロンがより高速でＤ２受容体に結合するという仮定に基づく。例えばＤ２受容体を１８５０ｎＭ（４ｘＩＣ５０）の濃度におけるクロザピンと一緒にインキュベーションすると、［３Ｈ］スピペロン結合は、フィルター上における５分間のインキュベーションの後、その合計結合容量（薬剤の不在下で測定）の６０〜７０％に相当する。他の抗精神病薬と一緒にインキュベーションすると、［３Ｈ］スピペロン結合は２０〜５０％で変わる。クロザピンは各濾過実験に含まれるので、試験化合物がクロザピンと同様に高速で、又はそれより高速で解離すれば、それらは高速解離性Ｄ２アンタゴニストと考えられた。化合物はクロザピンの解離速度より高速の解離速度、すなわち＞５０％を有した。

Claims (5)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005431306
     ［式中、
    Ｒは水素又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ1はフェニル；ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ペルフルオロＣ1-4アルキル及びペルフルオロＣ1-4アルキルオキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ及びＣ1-4アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ1-4アルキル；あるいはヒドロキシル、Ｃ3-8シクロアルキル又はＣ5-7シクロアルケニルで置換されたＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ2は水素又はＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ3は水素、トリフルオロメチル又はシアノであり；そして
    ＸはＮ又はＣＲ4であり、ここでＲ4は水素、トリフルオロメチル又はシアノである］
    の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物又はその立体異性体。
  2. Ｒが水素であり；
    Ｒ1がフェニル；水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ペルフルオロＣ1-4アルキル及びトリフルオロメトキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ及びＣ1-4アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ1-4アルキル；あるいはヒドロキシル、Ｃ3-8シクロアルキル又はＣ5-7シクロアルケニルで置換されたＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ2が水素又はメチルであり；
    Ｘが窒素であり、そして
    Ｒ3がトリフルオロメチルである
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒが水素であり；
    Ｒ1がフェニル；水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ペルフルオロＣ1-4アルキル及びトリフルオロメトキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ及びＣ1-4アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ1-4アルキル；あるいはヒドロキシル、Ｃ3-8シクロアルキル又はＣ5-7シクロアルケニルで置換されたＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ2が水素又はメチルであり；
    Ｘが窒素であり、そして
    Ｒ3がシアノである
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒが水素であり；
    Ｒ1がフェニル；水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、ペルフルオロＣ1-4アルキル及びトリフルオロメトキシより成る群からそれぞれ独立して選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されたフェニル；チエニル；ハロ及びＣ1-4アルキルより成る群から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたチエニル；Ｃ1-4アルキル；あるいはヒドロキシル、Ｃ3-8シクロアルキル又はＣ5-7シクロアルケニルで置換されたＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ2が水素又はメチルであり；
    Ｒ3が水素であり；そして
    ＸがＣＲ4であり、ここでＲ4はトリフルオロメチルである
    請求項１に記載の化合物。
  5. 化合物が
    ［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン、
    ［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン、
    ５−［１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル、
    ５−［１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル、
    ５−［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル、
    ５−［１−（３，４，５−トリフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−［１，３，４］チアジアゾール−２−カルボニトリル、
    ［１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−アミン、
    （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミン及び
    （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−アミン
    より成る群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
JP2010504648A 2007-04-23 2008-04-18 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしてのチア（ジア）ゾール Active JP5431306B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07106706.0 2007-04-23
EP07106706 2007-04-23
PCT/EP2008/054732 WO2008128996A1 (en) 2007-04-23 2008-04-18 Thia(dia)zoles as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010525015A JP2010525015A (ja) 2010-07-22
JP5431306B2 true JP5431306B2 (ja) 2014-03-05

Family

ID=38476031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010504648A Active JP5431306B2 (ja) 2007-04-23 2008-04-18 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしてのチア（ジア）ゾール

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8933101B2 (ja)
EP (1) EP2148879B1 (ja)
JP (1) JP5431306B2 (ja)
KR (1) KR101506156B1 (ja)
CN (1) CN101663299A (ja)
AR (1) AR066242A1 (ja)
AU (1) AU2008240729B2 (ja)
CA (1) CA2682671C (ja)
CL (1) CL2008001158A1 (ja)
ES (1) ES2400710T3 (ja)
IL (1) IL201661A (ja)
MX (1) MX2009011416A (ja)
RU (1) RU2489431C2 (ja)
TW (1) TWI423969B (ja)
WO (1) WO2008128996A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
MX2009011415A (es) * 2007-04-23 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-alcoxipiridazina como antagonistas del receptor de dopamina 2 de rapida disociacion.
RU2480462C2 (ru) * 2007-04-23 2013-04-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пиридина, используемые в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов допаминовых рецепторов 2
RU2502734C2 (ru) * 2008-07-03 2013-12-27 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные 6-(1-пиперазинил)-пиридазины в качестве антагонистов 5-нт6 рецептора
JP5457450B2 (ja) * 2008-07-31 2014-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 迅速解離性ドーパミン２受容体拮抗薬としてのピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−置換−ピリジン
US10968185B2 (en) * 2015-04-07 2021-04-06 Ela Pharma Ltd. Substituted thiazoles for preventing and/or treating cell or tissue necrosis

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3933823A (en) 1971-03-29 1976-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Isoxazolopyridine ketone derivatives
DE2341965C3 (de) 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
NO147672C (no) 1975-09-23 1983-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv Analogifremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(1-l1-4-piperidinyl)-arylacetamider
US4197304A (en) 1975-09-23 1980-04-08 Janssen Pharmaceutica N.V. N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides
EG12406A (en) 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
DE3218482A1 (de) 1982-05-15 1983-11-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yloxyessigsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
ES8802151A1 (es) 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
MX173362B (es) 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
PT93060B (pt) 1989-02-07 1995-12-29 Sanofi Sa Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5461053A (en) 1989-02-07 1995-10-24 Sanofi Pyridazine derivatives
GB9216298D0 (en) 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
CN1046507C (zh) 1993-12-28 1999-11-17 法玛西雅厄普约翰美国公司 用于治疗中枢神经系统和心血管疾病的杂环化合物
DE4425145A1 (de) 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen
TW406075B (en) 1994-12-13 2000-09-21 Upjohn Co Alkyl substituted piperidinyl and piperazinyl anti-AIDS compounds
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5753679A (en) 1995-05-10 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Benzyl-piperidine derivatives
MY116093A (en) 1996-02-26 2003-11-28 Upjohn Co Azolyl piperazinyl phenyl oxazolidinone antimicrobials
TW504510B (en) 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
BR9811557A (pt) 1997-08-15 2000-08-22 Pfizer Prod Inc Derivados do 2-)4-aril ou heteroaril-piperazin-1-ilmetil)-1h-indol
KR100261139B1 (ko) 1998-01-16 2000-08-01 황준수 신규한 알릴티오피리다진 유도체 및 그의 제조방법
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
IL157254A0 (en) 2001-02-23 2004-02-19 Merck & Co Inc N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/mr2b antagonists
KR100938369B1 (ko) 2001-10-09 2010-01-22 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 4-(2-푸로일)아미노피페리딘, 그의 합성 중간체,그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도
GB0127832D0 (en) 2001-11-20 2002-01-09 Jagotec Ag Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions
AU2002360561A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof
EP1467981A1 (en) 2002-01-25 2004-10-20 Kylix Pharmaceuticals B.V. 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2
EP1474401A2 (en) 2002-02-05 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
EP1476428B1 (en) 2002-02-22 2010-11-17 Pharmacia & Upjohn Company LLC Pyridyl sulfone derivatives as 5-ht6 receptor ligands
SE0201544D0 (sv) 2002-05-17 2002-05-17 Biovitrum Ab Novel compounds and thier use
US7754774B2 (en) 2002-09-26 2010-07-13 Mandom Corporation Antiseptic bactericides and cosmetics, drugs and foods containing the antiseptic bactericides
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2004085406A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
CA2524589A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Ifac Gmbh & Co. Kg Compositions for the targetted release of fragrances and aromas
MXPA05012007A (es) 2003-05-08 2006-05-31 Kyorin Seiyaku Kk Compuesto de 4- (2-furoil) aminopiperidina util como agente terapeutico para el prurito.
DK1648882T3 (da) * 2003-06-04 2008-11-24 Merck & Co Inc 3-fluor-piperidiner som NMDA/NR2B-antagonister
WO2005005779A2 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Genesis Mining Technologies (Pty) Ltd Dual retention cutting arrangement
AU2004259263B2 (en) 2003-07-29 2010-12-16 High Point Pharmaceuticals, Llc Pyridazinyl- piperazines and their use as histamine H3 receptor ligands
ES2568769T3 (es) 2003-07-30 2016-05-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Derivados de piperazina y su uso como agentes terapéuticos
EP1653969A4 (en) 2003-08-07 2006-12-20 Japan Tobacco Inc PYRROLO 1,2-B PYRIDAZINE DERIVATIVES
WO2005046581A2 (en) 2003-10-24 2005-05-26 Cheng Tao M D P18 in stem cell manipulations
US20050209232A1 (en) 2004-02-10 2005-09-22 Kent Barbay Pyridazinone ureas as antagonists of alpha4 integrins
EP1730120A1 (en) 2004-03-23 2006-12-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
MXPA06012510A (es) 2004-04-28 2006-12-15 Pfizer Derivados de 3-heterociclil-4-fenil-triazol como inhibidores del receptor de vasopresina via.
JP2008501031A (ja) 2004-05-28 2008-01-17 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ムスカリン受容体のモジュレーター
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2006016680A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-16 Astellas Pharma Inc. Hydroxyamide compounds having activity as inhibitors of histone deacetylase (hdac)
MX2007003325A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa.
WO2006055187A1 (en) 2004-10-29 2006-05-26 Kalypsys, Inc. Sulfonyl-substituted bicyclic compounds as modulators of ppar
JP2008537725A (ja) * 2004-12-08 2008-09-25 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ 部分的ドーパミン−ｄ２受容体作動性とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示すフェニルピペラジン誘導体
CA2602654A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Method for shielding functional sites or epitopes on proteins
WO2007001975A1 (en) 2005-06-20 2007-01-04 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
WO2008019967A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl, pyridine and quinoline derivatives
US8058243B2 (en) 2006-10-13 2011-11-15 Hsc Research And Development Limited Partnership Method for treating a brain cancer with ifenprodil
TW200829566A (en) 2006-12-08 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
RU2480462C2 (ru) 2007-04-23 2013-04-27 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пиридина, используемые в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов допаминовых рецепторов 2
MX2009011415A (es) 2007-04-23 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-alcoxipiridazina como antagonistas del receptor de dopamina 2 de rapida disociacion.
TW200930367A (en) 2007-09-20 2009-07-16 Glaxo Group Ltd Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine
RU2502734C2 (ru) 2008-07-03 2013-12-27 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные 6-(1-пиперазинил)-пиридазины в качестве антагонистов 5-нт6 рецептора
JP5457450B2 (ja) 2008-07-31 2014-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 迅速解離性ドーパミン２受容体拮抗薬としてのピペラジン−１−イル−トリフルオロメチル−置換−ピリジン

Also Published As

Publication number Publication date
US20100120860A1 (en) 2010-05-13
CN101663299A (zh) 2010-03-03
CA2682671A1 (en) 2008-10-30
AU2008240729B2 (en) 2012-08-23
TWI423969B (zh) 2014-01-21
MX2009011416A (es) 2009-11-05
RU2489431C2 (ru) 2013-08-10
CA2682671C (en) 2015-11-17
AU2008240729A1 (en) 2008-10-30
CL2008001158A1 (es) 2008-11-03
AR066242A1 (es) 2009-08-05
ES2400710T3 (es) 2013-04-11
EP2148879A1 (en) 2010-02-03
KR101506156B1 (ko) 2015-03-26
KR20100016090A (ko) 2010-02-12
RU2009142981A (ru) 2011-05-27
EP2148879B1 (en) 2012-11-28
US8933101B2 (en) 2015-01-13
IL201661A0 (en) 2010-05-31
WO2008128996A1 (en) 2008-10-30
TW200911799A (en) 2009-03-16
IL201661A (en) 2015-07-30
JP2010525015A (ja) 2010-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5431305B2 (ja) 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしての４−アルコキシピリダジン誘導体
JP5431306B2 (ja) 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしてのチア（ジア）ゾール
PT1943242E (pt) Derivados de piperidin-4-il-piridazin-3-ilamina como antagonistas do receptor de dopamina 2 de dissociação rápida
JP5255568B2 (ja) 迅速に解離するドーパミン２受容体アンタゴニストとしてのピペリジニルアミノ−ピリダジンおよびそれらの使用
JP2010525013A (ja) 高速解離性ドパミン２受容体アンタゴニストとしてのピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110415

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130305

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130520

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20131105

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20131204

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 5431306

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250