KR20100016090A - 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 티아(디아)졸 - Google Patents

속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 티아(디아)졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 속해리성 도파민 2 수용체 길항제인 화학식 (I)의 [1-(벤질)피페리딘-4-일]-([1,3,4]티아디아졸-2-일)아민 및 [1-(벤질)피페리딘-4-일]-(티아졸-2-일)아민 유도체, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 운동 부작용없이 항정신병약 효과를 발휘함으로써 중추신경계 질환, 예를 들어, 정신분열증의 치료 또는 예방용 의약으로서 유용한 것으로 밝혀졌다.

Description

속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 티아(디아)졸{THIA(DIA)ZOLES AS FAST DISSOCIATING DOPAMINE 2 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 속해리성 도파민 2 수용체 길항제인 [1-(벤질)피페리딘-4-일]-([1,3,4]티아디아졸-2-일)아민 및 [1-(벤질)피페리딘-4-일]-(티아졸-2-일)아민 유도체, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 운동 부작용없이 항정신병 효과를 발휘함으로써 중추신경계 장애, 예를 들어, 정신분열증의 치료 또는 예방용 의약으로서 유용한 것으로 밝혀졌다.
정신분열증은 인구의 약 1%에 영향을 미치는 심각하고 만성적인 정신 질환이다. 임상적 증상은 생에 있어 비교적 조기에 나타나며, 보통 청소년기 또는 성인 초기에 발생한다. 정신분열증의 증상은 통상 환각, 망상 및 혼란성 사고를 포함하는 양성으로 불리는 것과 사회적 위축, 정동 감소, 언어 빈곤 및 쾌감 상실을 포함하는 음성으로 불리는 것으로 분류된다. 또한, 정신분열증 환자는 인지 장애, 예컨대, 주의력 및 기억 장애로 고통을 겪는다. 질환의 병인학은 아직 알려지지 않 았지만, 비정상적인 신경전달물질 작용이 정신분열증 증상의 원인이라고 추정되고 있다. 도파민 가설이 가장 유력시 되는 가설 중의 하나이다; 이는 도파민 전달의 활동과다가 정신분열증 환자에서 관찰되는 양성 증상에 관여함을 제안한다. 이러한 가설은 도파민 강화 약물, 예컨대, 암페타민 또는 코카인이 정신병을 유발할 수 있다는 발견과, 항정신병약의 임상적 용량과 이들의 도파민 D2 수용체 차단 능력 사이에 존재하는 상관 관계를 기반으로 한다. 시판되는 모든 항정신병약은 도파민 D2 수용체를 차단함으로써 양성 증상에 대하여 그의 치료 효능을 매개한다. 임상적 효능과는 별개로, 항정신병약의 주요 부작용, 예컨대, 추체외로 증상(EPS) 및 지발성 운동 장애 또한 도파민 길항작용과 관련이 있는 것으로 보인다. 이와 같은 쇠약성 부작용은 전형적인 항정신병약 또는 1세대 항정신병약(예: 할로페리돌)으로 가장 빈번히 나타난다. 이들은 비정형 또는 2세대 항정신병약(예: 리스페리돈, 올란자핀)으로는 덜 나타나고, 실제로 원형적인 비정형 항정신병약으로 간주되는 클로자핀으로는 나타나지 않는다. 비정형 항정신병약으로 관찰된 EPS의 낮은 발병률을 설명하기 위하여 제안된 상이한 이론 중에서, 최근 15년 동안, 많은 주의를 끈 것 중의 하나는 다중수용체 가설이다. 이는 많은 비정형 항정신병약이 도파민 D2 수용체 외에 다른 다양한 신경전달물질 수용체, 특히 세로토닌 5-HT2 수용체와 상호작용하는 반면, 할로페리돌과 같은 전형적인 항정신병약은 D2 수용체에 더욱 선택적으로 결합한다는 것을 입증한 수용체 결합 연구를 따른다. 모든 주요 비정형 항정신병약이 임상적 관련 용량에서 세로토닌 5-HT2 수용체를 완전히 점유하지만 운동 부작용 유발에 여전히 차이가 있기 때문에, 최근들어 이 가설에 이의가 제기 되고 있다. 다중수용체 가설에 대한 대안으로서, 카퍼(Kapur) 및 시맨(Seeman)에 의한 문헌("Does fast Dissociation from dopamine D2 receptor explain action of atypical antipsychotis?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369)에서는 도파민 D2 수용체로부터 해리되는 속도로 비정형 항정신병약을 전형적인 항정신병약과 구별할 수 있다고 제안하였다. D2 수용체로부터의 빠른 해리는 항정신병약의 생리적 도파민 전달을 더욱 적합하도록 하여, 운동 부작용 없이 항정신병약 효과를 발휘하도록 해 줄 것이다. 이 가설은, 특히 클로자핀 및 퀘티아핀일 경우 확신된다. 이들 두 약물은 도파민 D2 수용체로부터의 해리 속도가 가장 빠르고, 인간에서 EPS를 유도할 위험성이 가장 낮다. 반대로, EPS의 높은 유병율을 수반하는 전형적인 항정신병약은 가장 늦게 해리되는 도파민 D2 수용체 길항제이다. 따라서, D2 수용체로부터의 해리 속도를 기초로 하여 새로운 약물을 동정하는 것은 새로운 비정형 항정신병약을 제공하는데 유효한 전략으로 나타났다. 추가의 목적은 도파민 D2 수용체에 대한 선택성과 속해리성을 결합시키는 것이다. 현재의 비정형 항정신병약의 다중 수용체 프로파일은, 예컨대 체중 증가 및 당뇨병과 같은 다른 부작용의 원인이 되는 것으로 판단된다. 선택적 D2 길항제의 조사는 한동안 그 연구가 무시되어 왔지만, 본 발명자들은 임상적으로 보다 선택적인 화합물을 사용하게 되면 현재의 비정형 항정신병약과 관련된 대사 장애의 발생을 감소시킬 수 있다고 판단하게 되었다.
본 발명의 목적은 앞서 설명한 바와 같은 이로운 약물학적 프로파일, 특히 운동 부작용 감소 효과를 갖고, 다른 수용체와 크지 않거나 무시할만한 상호작용으 로 대사 장애의 발생 위험을 감소시키는, 속해리성 도파민 2 수용체 길항제인 신규 화합물을 제공하는데 있다.
상기 목적은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 및 이들의 입체이성체로 이뤄진다:
Figure 112009066722590-PCT00001
상기 식에서,
R은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R1은 페닐; 각각 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 퍼플루오로C1-4알킬, 및 퍼플루오로C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; C1-4알킬; 또는 하이드록실, C3-8사이클로알킬 또는 C5-7사이클로알케닐에 의해 치환된 C1-4알킬이며;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R3은 수소, 트리플루오로메틸 또는 시아노이며;
X는 N 또는 CR4이고, 여기서 R4는 수소, 트리플루오로메틸 또는 시아노이다.
본 발명에 따른 화합물은 속해리성 D2 수용체 길항제이다. 이러한 특성으로 본 발명에 따른 화합물은 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신증적 장애, 일반적 건강 상태로 인한 정신병성 장애, 물질로 인한 정신병성 장애, 달리 분류되지 않는 정신병성 장애; 치매 관련 정신병; 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 월경전 불쾌기분 장애, 달리 분류되지 않는 우울 장애, 제1형 양극성 장애, 제2형 양극성 장애, 순환성 장애, 달리 분류되지 않는 양극성 장애, 일반적 건강 상태로 인한 기분 장애, 물질로 인한 기분 장애, 달리 분류되지 않는 기분 장애; 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 장애, 주의력결핍/과다활동장애, 파탄적 행동장애; 편집형 인격 장애, 분열형 인격 장애, 분열병형 인격 장애; 틱 장애, 뚜렛 증후군; 물질 의존; 물질 남용; 물질 금단; 발모벽을 치료 또는 예방하는데 의약으로서 사용하는데 특히 적합하다.
당업자들은 후술하는 실험 부분에서 제공되는 실험 데이터에 기초하여 화합물을 선택할 수 있을 것이다. 화합물의 어떠한 선택도 본 발명내에 포함된다.
제1 화합물 그룹은
R이 수소이고;
R1은 페닐; 각각 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 퍼플루오로C1-4알킬 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; C1-4알킬; 하이드록실, C3-8사이클로알킬 또는 C5-7사이클로알케닐에 의해 치환된 C1-4알킬이며;
R2는 수소 또는 메틸이고;
X는 질소이며;
R3은 트리플루오로메틸인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체에 관한 것이다.
제2 화합물 그룹은
R이 수소이고;
R1은 페닐; 각각 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 퍼플루오로C1-4알킬 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; C1-4알킬; 또는 하이드록실, C3-8사이클로알킬 또는 C5-7사이클로알케닐에 의해 치환된 C1-4알킬이며;
R2는 수소 또는 메틸이고;
X는 질소이며;
R3은 시아노인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체에 관한 것이다.
제3 화합물 그룹은
R이 수소이고;
R1은 페닐; 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 퍼플루오로C1-4알킬 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; C1-4알킬; 또는 하이드록실, C3-8사이클로알킬 또는 C5-7사이클로알케닐에 의해 치환된킬 C1-4알킬이며;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3은 수소이며;
X는 CR4이고 여기서, R4는 트리플루오로메틸인 화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 입체이성체 중에서 가장 유용한 것은, 예를 들어
[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-메틸-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E1),
[1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-메틸-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E2),
[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E4),
[1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E5),
[1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E9),
1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E10),
[1-(3-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E13),
5-[1-(3-트리플루오로메틸벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴(E17),
5-[1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴 (E18),
5-[1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴(E19),
5-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴(E21),
[1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)아민(E22),
(1-벤질피페리딘-4-일)-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D3) 및
(1-벤질피페리딘-4-일)-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)아민(D8)이다.
본 출원을 통해, 용어 "C1-4알킬"은 단독으로 사용되는 경우와, "C1-4알킬옥시", "퍼플루오로C1-4알킬", "디C1-4알킬아미노"와 같이 조합하여 사용되는 경우, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸을 포함하고; 용어 "퍼플루오로C1-4알킬"은 예를 들어, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 노나플루오로부틸을 포함하며; "C3-8사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하고; "C5-7사이클로알케닐"은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐을 포함한다. 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 무독성 산 부가염 형태를 포함하도록 정의된다. 상기 염은 화학식 (I)의 화합물의 염기 형태를 적당한 산, 예를 들어 무기산, 이를테면 할로겐화수소산, 특히 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산; 유기산, 예를 들어, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 만델산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 및 만델산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 상기 염 형태는 적당한 염기로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 알콜화물(alcoholate)을 의미한다.
상기에 사용된 용어 "입체화학적 이성체"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체를 의미한다. 달리 언급하거나 제시되지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 가능한 모든 입체화학적 이성체의 혼합물을 의미하며, 이때 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있고; 2가 사이클릭 (부분) 포화 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
후술하는 방법에서 제조되는 화학식 (I)의 화합물은 업계에 공지된 분할 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서, 상기 디아스테레오머 염 형태는 예를 들어, 선택 또는 분별 결정화로 분리될 수 있고, 에난티오머는 알카리에 의해 이들로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하기 위한 대안적인 방법은 키랄 정지 상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체는 또한 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단 이때의 반응은 입체특이적으로 일어난다. 특이적 입체이성체를 목적으로 하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 수순한 출발 물질을 사용할 것이다.
약리학
양성 증상에 대해 활성적이고 안전성 프로필이 개선된(낮은 EPS 발병률 및 무 대사 장애) 항정신병성 화합물을 찾기 위하여, 본 발명자들은 도파민 D2 수용체와 선택적으로 상호작용하고, 이 수용체로부터 급 해리되는 화합물을 스크리닝하였다. 화합물을 먼저 [3H]스피페론(spiperone) 및 인간 D2L 수용체 세포막을 사용한 결합 어세이로 이들의 D2 친화성에 대하여 스크린하였다. 10 μM 미만의 IC50을 나타내는 화합물을 문헌 [Josee E. Leysen and Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845]에 공개된 방법으로부터 채택된 간접 어세이로 시험하여 해리 속도를 평가하였다.
화합물을 또한 50개 초과의 공통 G-단백질 결합 수용체(CEREP)의 패널에서 스크리닝하고 순수 프로파일을 가지는 것을 발견하였는데, 즉, 시험 수용체에 대하여 낮은 친화성을 가졌다.
화합물의 일부를 또한 "랫트에서 아포모르핀으로 유도된 초조 시험의 길항작용[Antagonism of apomorphine induced agitation test in rats]"과 같은 생체내 모델에서 추가로 시험하고, 경구적으로 활성적이면서 생체이용가능성이 있음을 밝혔다.
화학식 (I)의 화합물의 상기 언급된 약리학적 관점에 비추어, 이들은 의약, 특히 항정신병약으로서 사용하기에 적절하다. 더욱 특히, 화합물은 정신분열병, 정신분열형 장애, 분열형 정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신증적 장애, 일반적 건강 상태로 인한 정신병성 장애, 물질로 인한 정신병성 장애, 달리 분류되지 않는 정신병성 장애; 치매 관련 정신병; 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 월경전 불쾌기분 장애, 달리 분류되지 않는 우울 장애, 제1형 양극성 장애, 제2형 양극성 장애, 순환성 장애, 달리 분류되지 않는 양극성 장애, 일반적 건강 상태로 인한 기분 장애, 물질로 인한 기분 장애, 달리 분류되지 않는 기분 장애; 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 장애, 주의력결핍/과다활동장애, 파탄적 행동장애; 편집형 인격 장애, 분열형 인격 장애, 분열병형 인격 장애; 틱 장애, 뚜렛 증후군; 물질 의존; 물질 남용; 물질 금단; 발모벽의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용하기에 적절하다.
상기 단락에서 언급된 장애로 고통받는 환자의 최선의 치료를 위하여, 화학식 (I)의 화합물은 다른 항정신성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 따라서, 정신분열증의 경우, 음성 및 인지 증상이 표적이 될 수 있다.
본 발명은 또한 상술한 바와 같은 장애를 치료하는데 효과적인 치료량의 화학식 (I)의 화합물을 전신 투여하는 것을 포함하여, 상술한 바와 같은 장애로 고통받는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 약제, 특히 항정신병약 약제, 더욱 특히 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신증적 장애, 일반적 건강 상태로 인한 정신병성 장애, 물질로 인한 정신병성 장애, 달리 분류되지 않는 정신병성 장애; 치매 관련 정신병; 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 월경전 불쾌기분 장애, 달리 분류되지 않는 우울 장애, 제1형 양극성 장애, 제2형 양극성 장애, 순환성 장애, 달리 분류되지 않는 양극성 장애, 일반적 건강 상태로 인한 기분 장애, 물질로 인한 기분 장애, 달리 분류되지 않는 기분 장애; 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 장애, 주의력결핍/과다활동장애, 파탄적 행동장애; 편집형 인격 장애, 분열형 인격 장애, 분열병형 인격 장애; 틱 장애, 뚜렛 증후군; 물질 의존; 물질 남용; 물질 금단; 발모벽의 치료 또는 예방하는데 있어 의약을 제조하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
이러한 질환을 치료하는데 있어서 당업자들은 이후 시험 결과로부터 1일 치료 유효량을 결정할 수 있다. 1일 치료 유효량은 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 1 mg이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
투여의 용이성을 위하여, 대상 화합물은 투여 목적에 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 이들의 입체화학적 이성체, 이들의 N-옥사이드 형태 및 이들의 프로드럭 또는 이들의 임의의 서브그룹 또는 배합물은 투여 목적에 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물로서 약물을 전신적으로 투여하는데 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 활성 성분으로 유효량의 특정 화합물, 임의로 부가염 형태를 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 배합하여 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하는데, 이때 상기 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라 각종 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히, 경구, 직장, 경피, 비경구 주사 또는 흡입 투여에 적절한 단위 제형으로 존재하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우, 예컨대 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액제와 같은 경구 액제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 고체 담체, 예컨대, 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등의 임의의 통상적인 약제학적 매질을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로, 정제 및 캡슐이 가장 유익한 경구 복용 단위형인데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 일반적으로, 예컨대 용해를 돕기 위한 다른 성분이 포함될 수 있더라도, 적어도 멸균수를 대부분 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 주사가능한 용액은 장기 작용을 위하여 오일중에 제제화될 수 있다. 이러한 목적으로 적절한 오일로는 예를 들어, 낙화생유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 대두유, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르 및 이들과 다른 오일의 혼합물이 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 또한 사용 직전에 액제 형태의 제제로의 전환이 의도되는 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로, 피부에 매우 유해한 영향을 끼치지 않는 소량으로 특정의 특성을 갖는 적합한 첨가제와 임의로 배합된, 침투 촉진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고/있거나, 소정 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식, 예를 들면, 경피용 패치제, 스폿-온제(spot-on), 연고로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 산 또는 염기 부가염이 상응하는 염기 또는 산 형태에 비해 수용해도가 높아, 수성 조성물을 제조하는데 더 적합하다.
투여의 용이성 및 용량 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 단위 제형은 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어(scored) 또는 코팅 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌제, 주사용 용액제 또는 현탁액 등, 및 이들의 분할된 복수형(segregated multiples)이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 효능있는 경구 투여형 화합물이기 때문에, 경구적으로 투여하기 위한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 특히 유리하다.
약제학적 조성물중의 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 증진시키기 위하여, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공-용매가 약제학적 조성물중의본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용해성 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다.
제조
R, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, X가 질소인 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물의 화합물을 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민 또는 중합체 담지된 1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]덱-5-엔의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 적절한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해 서나, 마이크로웨이브 조사에 의한 편리한 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 식 R1-CHY-R (III-a)의 시약(여기에서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, Y는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 아이오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들어 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 메틸페닐설포닐옥시임)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009066722590-PCT00002
상기 식에서,
R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, X는 질소이다.
다른 한편으로, R, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, X가 질소인 화학식 (I)의 화합물은 R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, X는 질소인 화학식 (II)의 화합물을 적절한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 중합체 담지된 트리아세톡시보로하이드라이드, 적절한 산 촉매, 예컨대 아세트산의 존재하에 적절한 반응 불활성 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 식 R1-C(=O)-R (III-b)의 시약(여기서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)으로 환원적 N-알킬화하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, X는 질소인 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 중간체에 있는 보호기를 적절한 조건하에, 예컨대 L이 벤질옥시카보닐 그룹을 나타내는 경우에 염산, L이 tert-부톡시카보닐 그룹을 나타내는 경우에는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 존재하에 탈보호하거나, 또는 L이 벤질 그룹을 나타내는 경우에는 적절한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 디클로로메탄 중에서 1-클로로에틸클로로포르메이트와 반응시켜 탈보호함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009066722590-PCT00003
상기 식에서,
L은 적절한 보호기, 예컨대 벤질옥시카보닐, 벤질 또는 tert-부톡시카보닐이고,
R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같으며,
X는 질소이다.
R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, X는 질소이며, L이 적절한 보호기인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴중에서 적절한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나, 마이크로웨이브 조사에 의한 편리한 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 화학식 (VI)의 5-클로로-[1,3,4]티아디아졸과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112009066722590-PCT00004
Figure 112009066722590-PCT00005
상기 식에서,
R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같고,
L은 적절한 보호기, 예컨대 벤질옥시카보닐, 벤질 또는 tert-부톡시카보닐이며,
X는 질소이다.
R3이 트리플루오로메틸이고, X가 질소인 화학식 (VI)의 5-클로로-[1,3,4]티아디아졸은 DE 82/3218482호에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
R3이 시아노이고, X가 질소인 화학식 (VI)의 5-클로로-[1,3,4]티아디아졸은 US 5736545호에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
R, R1, R2 및 R3이 상기 정의된 바와 같고, X가 질소인 화학식 (I)의 화합물은 또한 R3이 트리플루오로메틸 또는 시아노이고, X가 질소인 화학식 (VI)의 5-클로로-[1,3,4]티아디아졸을 적절한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 적절한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해 또는 마이크로웨이브 조사하에서의 편리한 온도로 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 화학식 (VII)의 피페리딘 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009066722590-PCT00006
상기 식에서,
R, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
R 및 R1이 상기 정의된 바와 같고, R2가 H인 화학식 (VII)의 화합물은 피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸 에스테르 (VIII)를 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 식 R1-CHY-R (III-a)의 시약(여기서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, Y는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 아이오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들어 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 메틸페닐설포닐옥시임)과 반응시킨 후, 화학식 (IX)의 중간체에 있는 tert-부틸옥시카보닐 그룹을 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호함으로써 R2가 H인 화학식 (VII)의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009066722590-PCT00007
다른 한편으로, R 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VII)의 화합물은 피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸 에스테르를 적절한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 적절한 산 촉매, 예컨대 아세트산의 존재하에 적절한 반응 불활성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서 식 R1-C(=O)-R (III-b)의 시약(여기서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)과 환원적 N-알킬화로 반응시킨 후, 화학식 (IX)의 중간체에 있는 tert-부틸옥시카보닐 그룹을 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 탈보호함으로써 R2가 H인 화학식 (VII)의 화합물을 제공함으로써 제조할 수도 있다:
Figure 112009066722590-PCT00008
R2가 C1-4알킬인 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (X)의 화합물을 적절한 환원제, 예컨대 수소, 적절한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐의 존재하에 적절한 불활성 반응 용매, 예컨대 에탄올 중에서 식 R2-NH2 (XI)의 C1-4알킬아민과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112009066722590-PCT00009
상기 식에서,
R 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
R 및 R1이 상기 정의된 바와 같은 화학식 (X)의 화합물은 4,4-에틸렌디옥시피페리딘 (XII)을 적절한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 적절한 산 촉매, 예컨대 아세트산의 존재하에 적절한 반응 불활성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서 식 R1-C(=O)-R (III-b)의 시약(여기서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)과 반응시킨 후, 화학식 (XIII)의 중간체를 산, 예컨대 염산으로 처리하여 탈보호하여 제조할 수 있다:
Figure 112009066722590-PCT00010
Figure 112009066722590-PCT00011
상기 식에서,
R 및 R1은 상기 정의된 바와 같다.
R, R1, R2 및 R4가 상기 정의된 바와 같고, R3이 수소이며, X가 탄소이고, R4가 트리플루오로메틸인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 적절한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나, 마이크로웨이브 조사에 의한 편리한 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 식 R1-CHY-R (III-a)의 시약(여기서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같고, Y는 이탈기, 예컨대 할로, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 아이오도, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들어 메틸설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시 또는 메틸페닐설포닐옥시임)과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112009066722590-PCT00012
상기 식에서,
R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
R3은 수소이며,
X는 탄소이다.
다른 한편으로, R, R1, R2 및 R4가 상기 정의된 바와 같고, R3이 수소이며, X가 탄소인 화학식 (I)의 화합물은 R2 및 R4가 상기 정의된 바와 같고, R3이 수소이며, X가 탄소인 화학식 (II)의 화합물을 적절한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 적절한 산 촉매, 예컨대 아세트산의 존재하에 적절한 반응 불활성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서 식 R1-C(=O)-R (III-b)의 시약(여기서, R 및 R1은 상기 정의된 바와 같음)으로 환원적 N-알킬화하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R2 및 R4가 상기 정의된 바와 같고, R3이 수소이며, X가 탄소인 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 중간체에 있는 보호기를 적절한 조건하에, 예를 들자면 적절한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재하에 디클로로메탄 중에서 1-클로로에틸클로로포르메이트와 반응시켜 탈보호함으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009066722590-PCT00013
상기 식에서,
R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
R3은 수소이며,
X는 탄소이고,
L은 적절한 보호기, 예컨대 벤질이다.
R2 및 R4가 상기 정의된 바와 같고, R3이 수소이며, X가 탄소이고, L이 적절한 보호기인 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (XIV)의 (피페리딘-4-일)티오우레아를 적절한 용매, 예컨대 에탄올 중에 적절한 반응 조건, 예컨대 통상적인 가열에 의해서나, 마이크로웨이브 조사에 의한 편리한 온도하에 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 식 Br-CH2-C(=O)-CH2-R4 (XV)의 3-브로모-아세톤 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112009066722590-PCT00014
상기 식에서,
R2는 상기 정의한 바와 같고,
L은 적절한 보호기이다.
R2가 상기 정의한 바와 같고, L이 적절한 보호기인 화학식 (XIV)의 (피페리딘-4-일)티오우레아는 WO 03/062215호에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조할 수 있다.
다른 한편으로, R, R1, R2 및 R4가 상기 정의된 바와 같고, R3이 수소이며, X가 탄소인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVI)의 화합물을 적절한 용매, 예컨대 에탄올 중에 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 조사하에서 반응을 완료하기에 충분한 시간동안 식 Br-CH2-C(=O)-CH2-R4 (XV)의 3-브로모아세톤 유도체와 반응시켜 제조된다:
Figure 112009066722590-PCT00015
상기 식에서,
R, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
R, R1 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XVI)의 화합물은 화학식 (VII)의 피페리딘으로부터 WO 03/062215호에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.
실험 부분
화학
마이크로웨이브 보조 반응은 하기 단일-모드 반응기에서 수행하였다: Emrys™ Optimizer 마이크로웨이브 반응장치(Personal Chemistry A.B., 현재는 Biotage). 기기 설명은 www.personalchemistry.com 에서 찾아볼 수 있다.
1H 스펙트럼은 Bruker, DPX 400 또는 Bruker AV-500 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm으로 나타내었다.
융점 결정은 Meltter FP62 장치를 사용하여 수행하였다.
탈가스 장치(degasser)를 갖춘 4원 펌프, 오토샘플러(autosampler), 칼럼 오븐(온도를 60 ℃로 설정한 방법 4를 제외하고 40 ℃로 설정됨), 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 후술하는 각 방법에서 특정한 바와 같은 칼럼을 구비한 애질런트 테크놀러지(Agilent Technologies) 사의 HP 1100으로 HPLC 구배를 실시하였다. 칼럼으로부터의 유량을 MS 검출기로 분리하였다. MS 검출기에 전자분무 이온화원을 배치하였다. 분무 가스(nebulizer gas)로 질소를 사용하였다. 이온화원의 온도는 140 ℃로 유지하였다. MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 데이터를 획득하였다.
방법 1
일반적 절차 이외에: 역상 HPLC를 어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지(Advanced Chromatography Technologies) 사의 ACE-C18 컬럼 (3.0 μm, 4.6 x 30 mm) 상에서 1.5 ml/분의 유속으로 40 ℃에서 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 80% A(0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10% B(아세토니트릴), 10% C(메탄올) - 50% B 및 50% C로 6.5분 ~ 7분에 100% B 및 7.5분에서 9.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 5 μl. 0.1초의 체류 시간을 이용하여 0.5초로 100-750 스캐닝하여 고분해능 질량 스펙트럼(비행시간, TOF)을 양성 이온화 모드로만 얻었다. 모세관 바늘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 2.5 kV였고, 콘 전압은 20 V였다. 류신-엔케팔린이 락 질량 보정(lock mass calibration)을 위한 표준 물질로 사용되었다.
방법 2
일반적 절차 이외에: 역상 HPLC를 어드밴스드 크로마토그래피 테크놀로지(Advanced Chromatography Technologies) 사의 ACE-C18 컬럼 (3.0 μm, 4.6 x 30 mm) 상에서 1.5 ml/분의 유속으로 40 ℃에서 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 80% A(0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 10% B(아세토니트릴), 10% C(메탄올) - 50% B 및 50% C로 6.5분 ~ 7분에 100% B 및 7.5분에서 9.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 5 μl. 0.3초의 체류 시간을 이용하여 1.0초로 100-1000 스캐닝하여 저분해능 질량 스펙트럼((ZQ 검출기; 사중극자))을 얻었다. 모세관 바늘 전압은 3 kV였다. 콘 전압은 양성 이온화 모드에 대하여 20 V 및 50 V 였고, 음성 이온화 모드에 대하여 20 V였다.
방법 3
일반적 절차 이외에: 역상 HPLC를 애질런트(Agilent) 사의 XDB-C 18 캐트리지 (1.8 μm, 2.1 x 30 mm) 상에서 1 ml/분의 유속으로 60 ℃에서 수행하였다. 사용한 구배 조건은 다음과 같다: 90% A(0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액), 5% B(아세토니트릴), 5% C(메탄올) - 50% B 및 50% C로 6.5분 ~ 7분에 100% B 및 7.5분에서 9.0분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 부피 2 μl. 0.1초의 체류 시간을 이용하여 0.5초로 100-750 스캐닝하여 고분해능 질량 스펙트럼(비행시간, TOF)을 양성 이온화 모드로만 얻었다. 모세관 바늘 전압은 2.5 kV였고, 콘 전압은 20 V였다. 류신-엔케팔린이 락 질량 보정을 위한 표준 물질로 사용되었다.
방법 4
주입 부피를 10 μl로 한 것 외에는 방법 1과 동일하다.
제조 1
4-[메틸-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아미노]피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(D1)
Figure 112009066722590-PCT00016
아세토니트릴 (10 ml) 중의 2-클로로-5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸 (0.70 g, 3.72 mmol) (DE 82/3218482호에 기술된 바와 유사한 절차로 제조됨), 4-메틸아미노피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드 (1.06 g, 3.72 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.60 ml, 9.30 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 30 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 염화암모늄 용액 (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 짧은 오픈 칼럼(short open column) 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 0-0.5% 암모니아(7M)/디클로로메탄)으로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 D1 (0.91 g, 62%)을 고체로 수득하였다. C17H19F3N4O2S 이론치, 400; 실측치, 401 (MH+).
제조 2
메틸피페리딘-4-일-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D2)
Figure 112009066722590-PCT00017
6N 염산 용액 (15 ml) 중의 4-[메틸-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아미노]피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(Dl) (0.91 g, 2.27 mmol)의 용액을 150 ℃에서 10 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물 물로 희석하고, 디클로로메탄 (25 ml)으로 추출하였다. 수성층을 포화 탄산나트륨 용액으로 염기화하고, 디클로로메탄 (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켜 D2 (0.56 g, 93%)를 고체로 수득하였다. C9H13F3N4S 이론치, 266; 실측치, 266 (MH+).
Figure 112009066722590-PCT00018
제조 3
(1-벤질피페리딘-4-일)-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D3)
Figure 112009066722590-PCT00019
아세토니트릴 (6 ml) 중의 2-클로로-5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸 (0.42 g, 2.24 mmol)(DE 82/3218482호에 기술된 바와 유사한 절차로 제조됨), 4-아미노메틸-1-벤질피페리딘 (0.4 ml, 1.95 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.5 ml, 2.90 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 15 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 염화암모늄 용액 (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 짧은 오픈 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 0-0.5% 암모니아(7M)/디클로로메탄)으로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 D3 (0.368 g, 48%)을 고체로 수득하였다. C15H17F3N4S 이론치, 342; 실측치, 343 (MH+).
Figure 112009066722590-PCT00020
제조 4
피페리딘-4-일-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D4)
Figure 112009066722590-PCT00021
0 ℃에서 디클로로메탄 (20 ml) 중의 (1-벤질피페리딘-4-일)-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D3) (0.50 g, 1.46 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.76 ml, 4.38 mmol)의 교반 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.47 ml, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 (30 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 1.5 시간동안 교반 환류시켰다. 용매 증발 후, 조 생성물을 물에 용해시키고, 디에틸 에테르 (2 x 25 ml) 및 디클로로메탄 (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 수성층을 분리하고, 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 역상 HPLC로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 D4 (0.29 g, 79%)를 고체로 수득하였다. C8H11F3N4S 이론치, 252; 실측치, 253 (MH+).
Figure 112009066722590-PCT00022
제조 5
4-(5-시아노-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(D5)
Figure 112009066722590-PCT00023
5-클로로-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴 (0.5 g, 3.44 mmol) (US 5736545호에 기술된 바와 유사한 절차로 제조됨), 및 아세토니트릴 (10 ml) 중의 4-아미노-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.69 g, 3.44 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.72 ml, 4.13 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 30 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 그 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 짧은 오픈 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 3-5% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 D5 (0.97 g, 63%)를 백색 고체로 수득하였다. C13H19N5O2S 이론치, 309; 실측치, 308 (MH-).
제조 6
5-(피페리딘-4-일아미노)-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴(D6)
Figure 112009066722590-PCT00024
0 ℃에서 디클로로메탄 (55 ml) 중의 4-(5-시아노-[1,3,4]티아디아졸-2-일아미노)피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르(D5) (0.973 g, 3.12 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (3 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 실온에서 18 시간 이상 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액으로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 25 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켜 D6 (0.60 g, 92%)를 고체로 수득하였다. C8H11N3S 이론치, 209; 실측치, 210 (MH+).
제조 7
1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일아민(D7)
Figure 112009066722590-PCT00025
디클로로메탄 (50 ml) 중의 피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸 에스테르 (5 g, 25.0 mmol), 3,4-디플루오로벤질 브로마이드 (4.7 g, 22.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (5.9 ml, 34.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 그 후, 트리플루오로아세트산 (31 ml)을 첨가하고, 반응물을 2 시간 더 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 포화 탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 분리된 유기층을 건조시킨 후(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 D7 (5.2 g, 93%)를 고체로 수득하였다. C12H16F2N2 이론치, 226; 실측치, 227 (MH+).
제조 8
(1-벤질피페리딘-4-일)-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)아민(D8)
Figure 112009066722590-PCT00026
에탄올 (15 ml) 중의 (1-벤질피페리딘-4-일)티오우레아 (0.5 g, 2.0 mmol) (WO 03/062215호에 기술된 바와 유사한 절차로 제조됨)의 교반 용액에 3-브로모-1,1,1-트리플루오로아세톤 (0.22 ml, 2.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 용매 증발 후, 조 생성물을 아세토니트릴로부터 결정화하여 D8 (0.61 g, 88%)을 백색 고체로 수득하였다. C16H18F3N3S·HBr 유리 염기 이론치, 341; 실측치, 342 (MH+).
융점 (아세토니트릴): 247.9 ℃.
Figure 112009066722590-PCT00027
제조 9
피페리딘-4-일-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)아민(D9)
Figure 112009066722590-PCT00028
0 ℃에서 디클로로메탄 (15 ml) 중의 (1-벤질피페리딘-4-일)-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)아민(D8) (0.57 g, 1.68 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.04 ml, 5.88 mmol)의 교반 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.45 ml, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (5 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 메탄올 (5 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 3 시간동안 교반 환류시켰다. 용매 증발 후, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 5-8% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 결정화하여 D9 (0.34 g, 81%)를 백색 고체로 수득하였다. C9H12F3N3S 이론치, 251; 실측치, 252 (MH+).
융점 (아세토니트릴): 133.0 ℃.
Figure 112009066722590-PCT00029
실시예 1
[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-메틸-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E1)
Figure 112009066722590-PCT00030
아세토니트릴 (3 ml) 중의 메틸피페리딘-4-일-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D2) (0.050 g, 0.19 mmol), 4-플루오로벤질 클로라이드 (0.029 ml, 0.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.050 ml, 0.28 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 30 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 염화암모늄 용액 (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 0-1.5% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하여 E1 (0.061 g, 87%)을 고체로 수득하였다. C16H18F4N4S 이론치, 374; 실측치, 375 (MH+).
융점: 85.8 ℃.
Figure 112009066722590-PCT00031
실시예 2
[1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-메틸-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E2)
Figure 112009066722590-PCT00032
아세토니트릴 (3 ml) 중의 메틸피페리딘-4-일-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D2) (0.050 g, 0.19 mmol), 3-플루오로벤질 브로마이드 (0.030 ml, 0.24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.050 ml, 0.28 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 5 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 염화암모늄 용액 (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 0-1.5% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하여 E2 (0.062 g, 88%)를 고체로 수득하였다. C16H18F4N4S 이론치, 374; 실측치, 375 (MH+).
융점: 80.5 ℃.
Figure 112009066722590-PCT00033
실시예 4
[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E4)
Figure 112009066722590-PCT00034
아세토니트릴 (3 ml) 중의 피페리딘-4-일-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D4) (0.040 g, 0.16 mmol), 4-플루오로벤질 클로라이드 (0.023 ml, 0.19 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.042 ml, 0.24 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 30 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 염화암모늄 용액 (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 0-3% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하여 E4 (0.042 g, 73%)를 고체로 수득하였다. C15H16F4N4S 이론치, 360; 실측치, 361 (MH+).
Figure 112009066722590-PCT00035
실시예 5
[1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E5)
Figure 112009066722590-PCT00036
아세토니트릴 (3 ml) 중의 피페리딘-4-일-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D4) (0.040 g, 0.16 mmol), 3,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.024 ml, 0.19 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.042 ml, 0.24 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 5 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 염화암모늄 용액 (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 0-3% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하여 E5 (0.048 g, 80%)를 고체로 수득하였다. C15H15F5N4S 이론치, 378; 실측치, 379 (MH+).
Figure 112009066722590-PCT00037
실시예 9
[1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸- 2-일)아민(E9)
Figure 112009066722590-PCT00038
아세토니트릴 (3 ml) 중의 피페리딘-4-일-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D4) (0.025 g, 0.1 mmol), 3-플루오로-4-메틸벤질 브로마이드 (0.012 ml, 0.11 mmol) 및 중합체 담지된 1,5,7-트리아자비사이클로[4.4.0]덱-5-엔 (2.9 mmol/g) (0.102 g, 0.30 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 Isolute SCX-2 캐트리지를 통해 여과하였다. 그 다음에, 캐트리지를 메탄올로 세척하였다. 조 생성물을 메탄올중의 7M 암모니아 용액으로 용출시켰다. 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 5% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하여 E9 (0.017g, 45%)를 고체로 수득하였다. C16H18F4N4S 이론치, 374; 실측치, 375 (MH+).
Figure 112009066722590-PCT00039
실시예 10
1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E1O)
Figure 112009066722590-PCT00040
디클로로메탄 (2 ml) 중의 피페리딘-4-일-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D4) (0.040 g, 0.16 mmol), 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (0.038 ml, 0.32 mmol), 중합체 담지된 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.07 mmol/g) (0.197 g, 0.95 mmol) 및 아세트산 (0.050 ml)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 진탕하였다. 그 후, 반응 혼합물을 Isolute SCX-2 캐트리지를 통해 여과하였다. 캐트리지를 메탄올로 세척하였다. 조 생성물을 메탄올중의 7M 암모니아 용액으로 용출시켰다. 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 5% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하여 E1O (0.029 g, 43%)을 백색 고체로 수득하였다. C16H15F7N4S 이론치, 428; 실측치, 429 (MH+).
융점: 130.2 ℃.
Figure 112009066722590-PCT00041
실시예 13
[1-(3-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(E13)
Figure 112009066722590-PCT00042
1,2-디클로로에탄 (2 ml) 중의 피페리딘-4-일-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민(D4) (0.025 g, 0.10 mmol), 3-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드 (0.034 ml, 0.29 mmol) 및 중합체 담지된 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.07 mmol/g) (0.165 g, 0.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 진탕하였다. 그 후, 반응 혼합물을 Isolute SCX-2 캐트리지를 통해 여과하였다. 캐트리지를 메탄올로 세척하였다. 조 생성물을 메탄올중의 7M 암모니아 용액으로 용출시켰다. 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 5% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하여 E13 (0.029 g, 68%)을 백색 고체로 수득하였다. C16H16F6N4OS 이론치, 426; 실측치, 427 (MH+).
융점: 116.3 ℃.
Figure 112009066722590-PCT00043
실시예 17
5-[1-(3-트리플루오로메틸벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴(E17)
Figure 112009066722590-PCT00044
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 5-(피페리딘-4-일아미노)-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴(D6) (0.16 g, 0.76 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤즈알데하이드 (0.152 ml, 1.14 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.24 g, 0.95 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액 (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 1-4% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하여 E17 (0.025 g, 9%)을 백색 고체로 수득하였다. C16H16F3N5S 이론치, 367; 실측치, 368 (MH+).
Figure 112009066722590-PCT00045
실시예 18
5-[1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴(E18)
Figure 112009066722590-PCT00046
아세토니트릴 (2 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중의 5-(피페리딘-4-일아미노)-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴(D6) (0.16 g, 0.76 mmol), 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.124 ml, 0.76 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.20 ml, 1.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 염화암모늄 용액 (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 2-3% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하여 E18 (0.019 g, 7%)을 고체로 수득하였다. C16H15F4N5S 이론치, 385; 실측치, 386 (MH+).
Figure 112009066722590-PCT00047
실시예 19
5-[1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴(E19)
Figure 112009066722590-PCT00048
밀봉 튜브에서 아세토니트릴 (5 ml) 중의 5-클로로-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴 (0.3 g, 2.06 mmol)(D6) (US 5736545호에 기술된 바와 유사한 절차로 제조됨), 1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일아민(D7) (0.47 g, 2.06 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.54 ml, 3.09 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액 (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 짧은 오픈 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 0-2.5% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터 침전시켜 E19 (0.17 g, 25%)를 고체로 수득하였다. C15H15F2N5S 이론치, 335; 실측치, 336 (MH+).
융점 (아세토니트릴): 199.4 ℃.
Figure 112009066722590-PCT00049
실시예 21
5-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴(E21)
Figure 112009066722590-PCT00050
밀봉 튜브에서 아세토니트릴 (5 ml) 중의 5-클로로-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴 (0.3 g, 2.06 mmol)(D6) (US 5736545호에 기술된 바와 유사한 절차로 제조됨), 1-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일아민 [(D1)에 대해 기술된 바와 유사한 절차로 제조됨] (0.50 g, 2.06 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.54 ml, 3.09 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 탄산나트륨 용액 (25 ml)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 짧은 오픈 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; 메탄올중 0-2.5% 암모니아(7M)/디클로로메탄)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 아세토니트릴/디이소프로필 에테르로부터 침전시켜 E21 (0.18 g, 24%)을 고체로 수득하였다. C15H14F3N5S 이론치, 353; 실측치, 354 (MH+).
융점 (아세토니트릴/디이소프로필 에테르): 211.3 ℃.
Figure 112009066722590-PCT00051
실시예 22
[1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)아민(E22)
Figure 112009066722590-PCT00052
아세토니트릴 (1 ml) 중의 피페리딘-4-일-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)아민(D9) (0.050 g, 0.2 mmol), 3,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.028 ml, 0.22 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.053 ml, 0.32 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 5 분동안 마이크로웨이브 조사하에 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후(Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카겔; AcOEt)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켰다. 얻은 생성물을 아세토니트릴 (0.5 ml)에 용해시키고, 디에틸 에테르중의 염산 (2M) 용액으로 추출하여 상응하는 하이드로클로라이드 염 E22 (0.071 g, 85%)를 백색 고체로 수득하였다. C16H16F5N3S·HCl 유리 염기 이론치, 377; 실측치, 378 (MH+).
융점 (아세토니트릴): 238 ℃.
Figure 112009066722590-PCT00053
실시예 (E3)을 (D2) 및 상응하는 알킬화제로부터 실시예 (E2)에 대해 기술된 바와 유사한 절차로 제조하였다. (D4) 및 상응하는 알킬화제로부터 실시예 (E5)에 대해 기술된 바와 유사한 절차로 실시예 (E6 내지 E8)을 제조하였다. (D4) 및 상응하는 알데하이드로부터 실시예 (E10)에 대해 기술된 바와 유사한 절차로 실시예 (E11 내지 E12)를 제조하였다. (D4) 및 상응하는 알데하이드로부터 실시예 (E11)에 대해 기술된 바와 유사한 절차로 실시예 (E14 내지 E16)을 제조하였다.
Figure 112009066722590-PCT00054
Figure 112009066722590-PCT00055
Figure 112009066722590-PCT00056
실시예 (E20 내지 E21)을 5-클로로-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴 (D6) 및 상응하는 1-(벤질)피페리딘-4-일아민 유도체로부터 실시예 (E19)에 대해 기술된 바와 유사한 절차로 제조하였다. 상응하는 1-(벤질)피페리딘-4-일아민 유도체를 피페리딘-4-일카밤산 tert-부틸 에스테르 및 상응하는 알킬화제로부터 제조 (D7)에 대해 기술된 바와 유사한 절차로 제조하였다.
Figure 112009066722590-PCT00057
하기 추가의 실시예 (E23 내지 E25)를 (D9) 및 상응하는 알킬화제로부터 실시예 (E22)에 대해 기술된 바와 유사한 절차로 제조하였다. 실시예 (E22 내지 E25)는 염산 염으로 분리되었다.
Figure 112009066722590-PCT00058
약리학
인간 D2 L 수용체에 대한 시험관내 결합 친화성
인간 도파민 D2L 수용체-형질감염 CHO 세포의 냉동 막을 해동하고, Ultra-Turrax T25 호모지나이저를 사용하여 잠시 균질화시킨 후, NaCl, CaCl2, MgCl2, KCl(각각 50, 120, 2, 1 및 5 mM, HCl에 의해 pH 7.7로 조정됨)을 포함하는 Tris-HCl 어세이 버퍼에서 특이 결합 및 비특이 결합에 가장 효과적인 적절한 단백질 농도로 희석하였다. 방사능리간드 [3H]스피페론(NEN, 특이 활성 ~70 Ci/mmol)을 어세이 버퍼에서 2 nmol/L의 농도로 희석하였다. 이어서, 준비된 방사능리간드(50 ㎕)를 50 ㎕의 10% DMSO 대조, 부타클라몰(최종 농도 10-6 mol/l) 또는 대상 화합물과 함께 400 ㎕의 준비된 막 용액과 인큐베이션(30 분, 37 ℃)하였다. 막-결합 활성을 GF/B 유니필터플레이트(Unifilterplate) 상에 Packard Filtermate 하베스터를 통하여 여과하고, 빙냉각 Tris-HCl 버퍼(50 mM; pH 7.7; 6 x 0.5 ㎖)로 세정하였다. 여액을 건조한 후, 신틸레이션 유체를 첨가하여 Topcount 신틸레이션 계수기로 계수하였다. 특이 결합 및 경쟁 결합 곡선의 백분율을 S-Plus 소프트웨어(Insightful)를 사용하여 계산하였다. 화합물의 pIC50 값은 5.0 보다 컸다.
속 해리성
IC50이 10 μM 미만인 화합물을 호세 이. 레이센(Josee E. Leysen) 및 월터 곰메렌(Walter Gommeren)에 의한 문헌 [Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 817-845]에 공개된 방법으로부터 채택한 간접 어세이로 시험하여 해리율을 평가하였다. 이들 IC50의 4배 농도 화합물을 먼저 25 ℃에서 2 ㎖ 부피의 인간 D2L 수용체 세포막과 1 시간동안 인큐베이션한 다음, 40 웰 멀티비도르(multividor)를 사용하여 유리-섬유 필터를 통하여 흡인여과하였다. 그 후 즉시, 진공을 해제하였다. 1 nM [3H]스피페론을 함유하는 예온 버퍼 0.4 ㎖(25 ℃)를 5 분동안 필터 상에 첨가하였다. 진공을 걸어 인큐베이션을 중단하고, 즉시 빙냉 버퍼 2 x 5 ㎖로 세정하였다. 필터-결합 방사능을 액체 신틸레이션 분광계에서 측정하였다. 이 어세이의 원리는 화합물이 D2 수용체로부터 해리되는 속도가 빠를수록 [3H]스피페론이 D2 수용체에 더 빨리 결합한다는 가정을 기초로 한다. 예를 들어, D2 수용체를 클로자핀과 1850 nM(4 x IC50)의 농도로 인큐베이션할 경우, [3H]스피페론 결합은 필터 상에서 5 분 인큐베이션후 그의 총 결합능(약물 부재하에 측정)의 60 내지 70%에 상당한다. 다른 항정신병약과 인큐베이션할 경우, [3H]스피페론 결합은 20 내지 50% 사이로 변화된다. 클로자핀이 각 여과 수행에 포함되었기 때문에, 시험된 화합물이 클로자핀과 같거나 더 빠르게 해리되면 속해리성 D2 길항제인 것으로 간주하였다. 화합물은 클로자핀보다 빠른 해리 속도, 즉 50%를 초과하는 해리 속도를 가졌다.

Claims (9)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이들의 입체이성체:
    Figure 112009066722590-PCT00059
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 페닐; 각각 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 퍼플루오로C1-4알킬, 및 퍼플루오로C1-4알킬옥시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; C1-4알킬; 또는 하이드록실, C3-8사이클로알킬 또는 C5-7사이클로알케닐에 의해 치환된 C1-4알킬이며;
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R3은 수소, 트리플루오로메틸 또는 시아노이며;
    X는 N 또는 CR4이고, 여기서 R4는 수소, 트리플루오로메틸 또는 시아노이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R이 수소이고;
    R1은 페닐; 각각 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 퍼플루오로C1-4알킬 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; C1-4알킬; 또는 하이드록실, C3-8사이클로알킬 또는 C5-7사이클로알케닐에 의해 치환된 C1-4알킬이며;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    X는 질소이며;
    R3은 트리플루오로메틸인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R이 수소이고;
    R1은 페닐; 각각 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 퍼플루오로C1-4알킬 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; C1-4알킬; 또는 하이드록실, C3-8사이클로알킬 또는 C5-7사이클로알케닐에 의해 치환된 C1-4알킬이며;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    X는 질소이며;
    R3은 시아노인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R이 수소이고;
    R1은 페닐; 각각 수소, 할로, 시아노, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, 퍼플루오로C1-4알킬 및 트리플루오로메톡시로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 티에닐; 할로 및 C1-4알킬로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 티에닐; C1-4알킬; 또는 하이드록실, C3-8사이클로알킬 또는 C5-7사이클로알케닐에 의해 치환된 C1-4알킬이며;
    R2는 수소 또는 메틸이고;
    R3은 수소이며;
    X는 CR4이고, 여기서, R4는 트리플루오로메틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    [1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-메틸-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민,
    [1-(3-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-메틸-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민,
    [1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민,
    [1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민,
    [1-(3-플루오로-4-메틸벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민,
    1-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민,
    [1-(3-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-4-일]-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민,
    5-[1-(3-트리플루오로메틸벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴,
    5-[1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴,
    5-[1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴,
    5-[1-(3,4,5-트리플루오로벤질)피페리딘-4-일아미노]-[1,3,4]티아디아졸-2-카보니트릴,
    [1-(3,4-디플루오로벤질)피페리딘-4-일]-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)아민,
    (1-벤질피페리딘-4-일)-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)아민 및
    (1-벤질피페리딘-4-일)-(4-트리플루오로메틸티아졸-2-일)아민으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  6. 치료적 유효량의 제 1 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 항정신병약으로 사용하기 위한 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, 정신분열병, 정신분열형 장애, 정신분열 정동장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신증적 장애, 일반적 건강 상태로 인한 정신병성 장애, 물질로 인한 정신병성 장애, 달리 분류되지 않는 정신병성 장애; 치매 관련 정신병; 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 월경전 불쾌기분 장애, 달리 분류되지 않는 우울 장애, 제1형 양극성 장애, 제2형 양극성 장애, 순환성 장애, 달리 분류되지 않는 양극성 장애, 일반적 건강 상태로 인한 기분 장애, 물질로 인한 기분 장애, 달리 분류되지 않는 기분 장애; 범불안 장애, 강박 장애, 공황 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 전반적 발달 장애; 주의력 결핍 장애, 주의력결핍/과다활동장애, 파탄적 행동장애; 편집형 인격 장애, 분열형 인격 장애, 분열병형 인격 장애; 틱 장애, 뚜렛 증후군; 물질 의존; 물질 남용; 물질 금단; 발모벽을 치료 또는 예방하는데 의약으로 사용하기 위한 화합물.
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