PT93060B - Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a obtencao de derivados de piridazina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

Ί Γ
SANOFI &quot;PROCESSO PARA A QBTENCí SI ç t5 b S F A R π A C έ U TIC A S U U t 1 DE DERIVADOS DE PIRIDAZIMA OS CONTêM&quot; DE COMPO-
As
Resumo
i i V H um processo par; O presente invento diz respeito a obtenção de derivados de pirida.zina com a fórmula R3
Ar v NH-Rç ^N-N^ (I) n t a fenilo, fenilo si .ibsti tuido, pi rid i 1 o ou en ta um D ru. do a 1 o u i 1 o em C, ~CA οι fenilo; R4 um crupo
representa, por exempla senta um pr u pa a 1 q u i 1 ano em 1 qrupo aloui 1 o em C1-C w rep um benzi lo. um cic lesa I πh i 1 n em com o átomo de a z o t o •9.0 Q u. a 1 e· lOIHQ du5 SeU.b S et 15 lD!íí é. c 1 d DS -AI k —NKe;Ri_ 5 em que A11: repre-ver rsoresenta hidrocién io ou u.m :a um g rupo a 1qui1 o em C1-0Λ, m L'-r~C-7, ou ainda R=· e R, constituem
\J ÂJ .igados um heterociclo; assim
BAD ORfGíWAL * \
S Ο ta ν~ S O S ί Ξ · t &amp; \Ti Θ. C β. Γ d Í Ο V β. S C LI 1 S. Γ . :amentos que acrtuam 0 rt-feridu μ!' OuasSO LU!!bI-LH 6ιιι c onvsn i 9Π têfííen te substituída, com a fórmula se aquecer uma cetona
Ar—COCH-· 1 . glioxilato de etilo para formar o hidroést :um ci fórmu 1
Ar—C—CH-CH-C00CoH,_
0 R-. OH a q li e c i m e n t o e m m e :i. o ρrodutQ assim obtidi QM0RtS, se dQU.0C6r o d eri a ιΤι λ li c. r\ te*,ii pr ecc I í &gt;_r rrt Sd V obter o composto (I&gt; ? ^ ev com um ácido minera 1 ou. ΟΓ e n t li a 1 m e n te d t idr ato de h o produ.to um excesso vad o clorad .drazina, se desidratar por assim obtido, se tratar o ie o:-;iclorsto de fósforo a amonio nara ia li ficar o :oiTiposto ( I )
BAD ORIGINAL Há já vários anos? foram DrcDDs tos c o imo medica mento s d a pl ridâZ in&gt;-d =
Num grande número de C 3.3 G 3- « t Γ ata—se de su bs13 ncias ac ti vas -sobre o s i s tema ca rd i o v a s cu lar e que a ρ r s s e n t a m e m ρ a r t icular um efei to hi potens or ou vasodi 1 ata.dor , , sendo noutros caso s rn0ricíona da para d e r x v a. d os da p i Γ” i ϋ C L m a u.rr.a. acçSo anti-in- flamatéria e analgésica. &lt;= patsr 41 e 2 510 9?8 divulgam derivados de piridazina substituído rentemente no ciclo piridazínico e tendo todos na posiç: substituinte 10 997 cl i ie~ 3 um
X
aminado do tipo -MH-A1qui1 —N em que X e Y represemtam independentemente hidrogénio, um grupo alquilo ou formam com o átomo de azoto ao qual estão ligados um hetsrociclo tal como morfolino. Todos estes compostos apresentam uma actividade sobre o sistema nervoso central na medida em que são anti-dsprsssivos. que ao modificar a natureza cicio pirid azιnico, se ob t a; = en te xn ve11 Lu , t e / o u a ]'.) o s i c 3 o d x b s t. i t u i n t e s d o d a d s an ti—d e d re s s i v a e que interessante como ligandcs — -1 ·' u a io q e μ/ 1 w “ r -í m c*. ^ua c^cii v x dquiriram entretanto uma actividade linsrqicos muscarír.icos do tipo M. . • i bad original
De acordo tem u Oinu objectivo geral;
De acordo com um primeiro aspecto, o oresente .in-
H i r ida: /ento mu 1 a R3 Ar Λ
NH-R4 N=N (I) n a &lt;4 u c.11 Ar representa. um grup o:
- Rj e indicam cada um independentemente de halogénio, um grupo hidro:&lt;ilo, um qrupo grupo C,-C\ alcoxi, um grupo C^-C^ alquilo; ~ R-r reρre5en ta um qrupo a 1 qui 1 o em C, -C, ou * I --V R^j representa: hidrogénio, um A t r i f1uor ornetilo. uni t enilo;
BAD
ORIGINAL ‘.tomo um
Gr Líp'_J Η 1 k ' Γ-Ι an que A1 k indica u; lénio ou um qruco í
&quot; 1 2.,-C jrup:· -C, alquil;
ai qu hidro- t p Y~ tf r&gt; ·Ξ· Γ i H :
Lí ΓΠ Q r Li ρ O alquilo, c o mi o átomo de azoto ao c li a. 1 estão 1 zoados u.m heteonczclo e s c o— lhido de entre morfolino, tiomorfα1ino, pirrolidina, N-metil du ainda. R,_ e R. _j t! :onst: piperazxna, piperidina não substituída :ui ria pOf um ou. vários grupos meti lo, por um hidroxilo, por um fenilo ou por um benzi lo; -Alk’_ - um grupo \ que A1k indica um grupo R7
Cr -n. alquileno e K-
Ti q? lí po C &lt; — C „ a 1 qli i 1 o
BAD um grupo -Alk
em que Alk é J__1__ Lei à l_ -_J piridina na pc :SÍç3d com a condição de R mo quando R^ repres asΞ·im como os sais d minerais ou orgânicos.
mo foi definido anteriormente 2, 3 ou 4; e R.9 não indicarem simui tSneament anta um grupo (CHNR,-R£ os cDiJiDoatos com a íidrogé- vJ Q ' fórmula (I) com os ácidos
Os LUiTipOitOb representa um grupo: R1 (I&gt; de acordo com o invento, em aua preferidos
Entre estes compostos, s3a particularmente preferidos
aqueles em que R jresenta um dos gn me se sequem;
ORIGINAL
R5 / -(CH2)n
- N \ R6
em q u s R=r vJ , R e R-t têm os siqnif / i C Θ. d c s li n d i r a.d ante r i o r /n e n t e para ( I '&gt; , n está compreendido entr p ΐ η A d i—* prefsr ência é igual a 2, -T O LI 4 e m está compreendido entre 1 0 , d e p referência é igual a 1 ou 2. some
Qu.ando o composto í I &gt; apresenta um carbono os dois estereoisómeros fazem parte do invento. mvsi 11D fórmu1 a
Oe acordo corn um stuiíutido asp^^ ,, ^ ρ r s s — n x,^ refere—se a um processo ds preparação dos compostos com a. '·. I ) ΓΕ'ΡΓΘϊΒΓι tcido pE I D ESCjUEíTi·?. rseCCÍOOai OLiS SS S0GUB ΐ
Ar - C-CH2&quot;R3 0 1 CHO I COOC2H5
R3 OH 1 / CH — CH / \ Ar - C C = O II / O H5C2O 2
R3 OH R3 H NH2NH2 CH—CH C — C / \ / “ \ ......&gt; Ar - C C = O -----&gt; Ar - C C = O N —NX N-N I 1 Η H 3 4 R3 H 1 1
POCI3 C_ C // v&gt; -----&gt; Ar - C C-Cl \ /
N = N
R3 H
R4NH2 C_C // * -----&gt; Ar - C C-NH-R4 \ /
N-N 5 (I) A partir da cetcna l_, por aquecimento com o glio:-:ilato de etilo a uma temperatura compreendida entre 8Θ e 140'-C, obtem— —se o hidroxi ceto éster 2- A mistura da reacção bruta é então acrescentada a um solvente inerte como o n-buta.nol adicionando-—se—lhe hidrato de hidrazma. Por aquecimento sob refluxo durante 24 horas, obtém·-se a hidroxipiridazinona 3 a qual aquecida em meio ácido dá origem por desidratação à 2H-piridazinona-3 4. :ta última com em ί a. pr(i?eença de lim so 1 ven te inerte ta I eomo 1 toni t r i1 bad
qFOGINAL
Ρ ο r fim ο d &gt;s r i v 5 do clor a d o o a q u e c i d o a t é u m a t; e m psr a. - jiTiprsenaida snti so 1 ven te i.nerte comα o c cm um 3 ran de excesso U cí ff = ci s? q e c 10 r e 10 Q 0 SOfH 5-0 1ven te ou num 1 T ) â isolado por ?:·: tracção e purificado por cromatoçrafia . ba.se 3.'—·—· 1 ·;τι obtida, podt ser de acordo com um processo conhecido e nomeadamente p u m a q u 3 n t i d a de e q li i m o 1 e c u lar d e á c i d ο η o s e i o d e c on ven ien te . 3 a 1 if içada. de um solvente
Os compostos (I) em que Ar representai um grupo hidroxi-fenilo ou dihidroxifenilo, são preparadas a partir dos compostas (I) correspondentes em que Ar representa um grupo meto:·:ifeni 1 o ou dimetoxifeni1o por desmeti1 ação em meio ácido.
Os exemplos que se sequem ilustram, preparação de com dos tos com a f órmu. 1 a. ( I ) .
sem a iimiJ bad
ORIGINAL
EXEMPLO 1 C (N-etilpirri (SR 96185) n
C2H5 A) Cloro—3 incíti 1-5 íeru 1—6 pindaziua 1. Hidro;&lt;i-2 meti 1-3 feri i 1-4 oxo-4 butirato de etilo. durante a mistura de 13,4 g de propiofenona e 15,3 g de g1ioxilato de etilo, .ui a d d s am modificaçS o para a operação senuints. feni1-6 2H—piridãSincna-3-
Dissolve-se o produto bruto anteriormsnte obtidc; em ISO ml de n-butanol, acrescentando-se em seguida 9,44 de hidrazina e aquecendo—se sob refluxo durante 24 horas. r\ ... _ 1 1 _ _ ,_____ L .1 L rr*.&quot;’=&gt;&gt;? Βϋϋ μ Γ ________ de modo a eliminar a água formada ii'r“OpO- loncsntra-ss B' iTí S 3 O u l u ct a &quot;t c? h i t u a I Uín--i μβί- te do n-butanol na rea.cçao S O b forma de azeo-
o resíduo a uma mistura, de 100 ml de ácido acético e 10 ml acido ·_ lorídriuo concentrado. Aquece—se a mistura até 100°C bad ORIGEM-
1 1 cristalizar. d ? a — j—í h.n y u C 1 UJ J.
Peso: , o q 1 o c .na: -3 metil- a.n ter iorosn te a.c rescen — quece-se a BO':'C durante A 12 g de piridasinona obtid tam-se 5Θ ml de o;·:ic 1 ereto de fósforo e 4 horas.
Verte-sa lentamente a mi -se com uma solução de soda. a 20/1. tu iobre gelo e alcaliniza-
Enxagua-sa o precipitado, lava-se abundantemente com água e recristaliza-se no isopropanol.
LS L·· t s m—se V9,9 q do μ r o d u t u =* s p F : 122 °C 9 O cr
Aqu.ece—se a iS0oL· durante mistura de 2 g do derivado cIorad inometil—2 eti1-1 n i i— f-- f—i 1 i η i ; Π 0 0 horas sob atmosfera inerte, btido an tenoriiien te, 5 q de g de cloreto de amónio. oííi acetato de até è. secura, de sílica. Ao -metanol 95—3 tato de etilo
Ve r te a mistura racÍLLiijiií.I em áqua e — z 1re i—se etilo. Seca—se a solução e evapora-se o solvente Faz-se a cromatografia do resíduo sobre uma coluna fazer a eluição com a mistura de acetato de etil (vol/vol) obtém-se um óleo que cristaliza em ac n um a peq u e n a q u a.n t i d a d e .
B ínD
g C. L ( D ^ 0T i 1 π jt- P, o— 2 e.m i η o .5 —3*“fns x. i 1 — d ( í7*etoK.i~-4 f ®n i i ) · :ina, dioxalat u s z) n. (I) Rl -OCH3(A), r2 = H, r3 = CH3&gt; r4 = ch2ch2n/\2h5 h) Cloro·-3 meti 1-5 (metcxi—4 feni1)—ò piridasina. i. — iiie l 11 ( metoxi-4 f eni 1 ) -4 o:-:o-4 butirato de eti lo .
Aquece—se a 135* C durante 15 horas, a. mistura de tí2 q de roetox i—4 propioT enona e 7 s , 6 g oe g 11 o &quot; 11 a. to de e tilo. U produtí a o o e r a c a o s e q u ir111 ?m moo i τ ics.çS.o para 2. Meti 1—5 ( meto;&lt; i—4 fenil)— 6 2.H— pi rida. z i nona.—3 . ml de n —butanol, e em sequida acrescentam-se 3b q de hidrato hidrazma e aquece—ss sob refluxo durante 24 horas. de +· 1 r— m.· rd í i roda a eiiis
Aqu· ?s ξ a o h a b i t lí a 1 uma pa. rts d q 'armada na raacção sob forma tropo,, Concentra—se em sequida até à. ;curs sob vácuo. Ac n — o u x. a. η ο i i j s&gt; a. l e o — Ac rescen — ml
BAD ORIGINAL
de ácido clorídrico concentrado. Aquece-se a mistura a 100*C durante 4 horas. Verte—se a solução para é.qua fria e dei x a—se cristãlizar. Enxaqua-se o sólido e seca—se. v
Pesa: 4β a F: 2ià°C. 3. Cloro—3 meti 1-5 (metoxi—4 fenil )— A piridszins. A IO g de piridazinana obtida anteriormente acrescentam—se 250 ml de oxicloreto de fósforo e aquece-se a 80°C durante 10 horas. Verte—se a mistura sobre qelo e alcaliniza-se com uma solução de soda a 207.. Enxagua-se o precipitado, lava-se abundantemente com águ.a e recristal iza—se no metanol.
Obtem—se 9 g do porduto esperado. F: 13!
h ) SR 9619-4 A
Aqu s*c0“·£θ a 135 C'U —i . , ___T— J_ _ ,T t_ uUrai i i.e *t Γ de 2,3 q do deriv a d o cio r a. d α „ eti isti 1sn e dia (Ti 1na e 0,5 de cloreto d? ί· Hw·;· cri 3 ol;b S. titiO rp T Γa li í Θ r t ΐ amonic e e x t r a i — s e c om a c e t. a t o •o í u;; ·5ε : li r a
Pesa: 2,3 q bad
QplGlNAL. 14 Dic 1 a to nol a. quente e acrescentam—se 2,2 equivalentes de ácid numa quantidade mínima ds isopropanol srn sbuliçSa. Por arrefecimento o dioxalato precipita. Este é enxaguado e recristaliza no etanol absoluto. F : 136 ’:'C . b;&lt; i A) □ per ando tal como var iar a ce tona in ici nos q u a. dros 1 0 2 que
•LOE indicado W iu M _1 M n . U Lt:*ÍTÍ = d : η o e x em pio lfi, mas f a. z end o cloro-3 píridazinas reunidas equem: bad orig^aí- B u. a dro 1 5 6 R3Γ*Λ_&gt;\„ει Rl 3 2
Γ: 1 (aí - : -LH. â.a. cr ~·
Cl (4) : H : -CFLCH, P . pp or C1 &lt;4) ; -CH.
Cl
H -CH.
?3°C CF_ (3) F (4) ! CH, í4) J C H , ( 4 )
H -CH, C 1
H
H
H Η : H Cl (3) ; Cl (5) Cl (3) :: Cl (4) :
H
H
:OCHT (2;;; H -CH. -CH. -CK„CH„CH. *~y CH, :sni ] CH-,
F : 153 ’-C .p. . o — t Q or
F : 123—124 ,:‘C
F F 1θ4*υ -CHoCH.-.CH-j·
'‘C
,:'C 17 ΗΓ UUAURQ 2
R3Ar^~\_ Cl N=N
135 °C
142 °C
Piridil-3 ; CH. T ieni1—2 CH. 99 CT: B) A partir dos derivadas clorados dos exemplos ΙΑ, 2A e 3A e facendo variar as aminas utilizadas, obtém—se seguindo a técnica do exempla 1B os compostas (I) reunidos nos quadros 3 e 4. Estes compostos sSo carac ter i zados pelo seu ponto de fusato (F) e pelo •seu poder rotatório [al„ 5 Ex n°
N Réf SR
Ri 96181 96198 96222 C1(A)
Cl(2) 6
46004A
7 : 96204A CF3(3)
H
EXEMPLO 3 6 í?3
R2 R3 r4
S al ou base F ou /a/D -(CH2)2-CH3 -CH3 -CH2 -a N C2H5 ti fl
Base 94 C
Base 90°C
Cl(4)
H
H -CH3 -CH3 -CH3 ti 11 -ch2
Base 113 C
Dicloro- hi d r^O , 5 &amp;2b 180°C (décompo-s ição ^
Dic loro-hidrato
221°C
\ - 8 10 96240Α
46005A
45991A
11 : 96220A 12 13 14 15
Cl(4)
Cl(3)
Cl(4)
H Η
H
H
H -CH3 -CH3 -CH2CH3 -ch3 -CH2
Ç i c 1 o r o h_i tj rat o 222-223°C Çlorohi-drato IH2O 182°C
Di c lorohj. drato 215-217°C
líí|Dt'Í890C
96205A
96239A
46035A
46079A
H
Cl(4)
Cl(3)
Cl (4)
H
H
H
H ch3 : &quot;(CH2)2- /A Λ / Diclorohi •drato N J : IH2O 133°C: ch3 H It Dic lorohi. drato : 224°C : CH3 -CH2CH3
-CH2-I N C2H5 D1 c 1 or oh_i5ϊ?ί°172°&lt;Γ 11
II
Fumar ato
163-165°C
16 9Ó193A -0CH3(4) H ch3 ch2ch2-n 0 w r · ΐ 17 96197A Cl(4) H CH3 II II f ·' 18 96223A Cl(2) Cl(4) ch3 ti M 19 45964A CF3(3) H ch3 II II 20 45944A Cl(3) H ch3 11 tt 21 46179A Cl(3) Cl(5) ch3 1t 11 22 46197A C1(A) H -ch2-ch3 / v ch2-ch2-n 0 v_/ 23 46222A FC4) H ch3 Μ 11 24 46223A CH3(4) H ch3 Μ M Dicloroh_i tjr a t ο 219°C t 0,5H20 247°C D i c 1 o drato 198°C
i c1or oh rato i D i c1orohi d ra to 250°C (d composição )
Dicloro h_i : d r a t o i 2H20
183°C P i c 1 or o h _i drato 1,5H20
212°C r o h_i 1H20
D i f uma rato 168-170°C
Dicloro drato
217-219°C
Fumarato
: 165-167°C ·· 25 : 46224Α : 30 : 46514Α 31 : 46637Α • 32 : 46636Α
Cl(3) : Cl(4) : Cll3
Diclorohl idrato 228-230°C : 26 : 46405Α : 27 : 46534Α 28 : 46431Α 29 : 46432Α : Cl(4) : H : CH3 : CH2-CH2-N(iPr)2 Cl(4) H ' n C3H7 &quot; ir Cl(4) H CH3 CH2-CH2-N Vo \Ji Cl(4) H ch3 ch2-ch2-/~ \_J Diclorohi drato ih20 157-160°C F umarato 0,5 H20 130°C Diclorohi drato 226-228°C Diclorohi drato „ ~ 0,5H20 208-210°C Cl(4) ch3 ch2-ch2-n
Cl(4) n·C3H7
Diclorohi drato ®&gt;3^20 172-174°C Diclorohi drato
205°C 1H20 n.C3H7
Diclorohi drato 1H20
: 207°C
( ·'·J ( 33 34 35 36 37 38 39 40 96224A Cl(4) H CH3 /2H5 -CH2CH2-N 96230A Cl(2) Cl(4) ch3 xc2h5 II 11 96194A -0CH3(4) H ch3 11 1t 96266A C1C 3) H ch3 11 tr 96232A Cl(4) H ch3 CH3 / -ch2ch2n 46010A Cl(4) H -ch2ch3 \ ch3 II fl 4608 IA F(4) H ch3 II II 46082A -CH3(4) H -ch3 It II 45960A Cl(4) H -ch3 ch3 -(CH2)3-N Dioxalato 131°C Dioxalato IH2O 106°C Dioxalato 136°C Dioxalato 136°C Diclorohi- drato 258-259°C Diclorohi drato 0,3H2O 223-225°C Diclorohi- Drato 0,25H20 233-235°C Diclorohi Drato 235-237°C \ CH3 : /
Diclorohi-
drato „ 256-258 C 41 Λ
A 2 A6080A Cl (A) H -CH2CH3 tt »» ch3 C&quot;3V\ /'' .. -r- Ú l A3 A6731A C1(A) H CH3 -CH0-CH2-N ) CH3 CH3 AA A6730A H H n·C3H7 tt tt A5 9623 IA C1(A) H -CH3 -CH2CH2NH-CH3 A6 A5961A Cl (A) H -CH3 Γ' -(CH2)3-N 0 W /CH3 A7 A5988A C1(A) H -CH3 -(CH2)a-N \ CH3 A8 A5989A C1(A) H -CH2-CH3 ti M A9 A6377A H H n.C3H7 (CH2)2NCH2C6H5 iPr ID i c 1 ο r ο hi_ drato !. 0,5H20
202°C
Fumarato 213-215°C 2,5 Fumarato 193-195°C :
Oxala to IH2O
111-113°C
Dic lorohj. drato
250-252°C
Dic lorohj. drato 2AA-2A6°C
Diclorohi. drat0 2H20 2K-216°C
Dicloroh^ drato 0.5H20 182-18A°C
50 46532A H H n · C3H7 /h3 CH2-CH2-N . \A I 1 1 1 V 51 46728A Cl(4) H CH3 (CH2)2- -N \-CH2C6H5 52 96290A H H ch3 CH2-CH2-N S w 53 96291 H H CH3 (CH2)2- \ -N N-CH3 54 46352A H H n.C3H7 CH2-CH2-N(iPr)2 55 46359A H H f 1 (CH2)2-NCH2CH3 (ch2)3CH3 56 46378A H H f 1 -(CH2)N(nBu)2 57 46533A H H II (CH2)2-N(nPr)2 58 46180 C1 ( 3 ) Cl(5) CH3 &quot;V C2H5 fumarato IH2O 152°C Dicloroh_i drato 0,5H20 224-226°C Dioxalato 181°C Base 98°C Fumarato 109-110°C D i c 10 r ohi_ drato 192°C 0 cr
Fumara 156-157
Fuma rato 1130-114°C
Fumarato 95-96°C 46195 46196 96268 96269 96272 46433 46434
Cl(4) CH3(4)
Cl(4)
Cl(4) c2H5 CH3 CH3 CH3 T1C3H7 nC3H7 bCC3H7 CH2-V 'n\_/ CH2 _ C2H5
Fumarato
180-182 C
Base 106°C ( + ) CH2
C2H5 dleo ama -Íl%lÍiS° : 2l CHCI3) (-) ch2
N 1 C2H5 CSleo ama-arl^-°68»C (2% CHC13) ch2. ch2_ N -Diclorohi A drato w : 218°C : Base 83°C : a22=+68,6 V C2H5 ch2 c2h5 (C=l,CHC13) Base 82°C a21=-70° (C=l,CHCl3)
66 46430 F(4) H CH3 &quot;!0 1 ificlorohi- dirato 206°C C2H5 67 46514 Cl (4 ) H ch3 /_Λ CH2-CH0-N \ \J d/í c 10 r 0 h i -drato IH2O 174°C í~\ CH2-CH2-N \J Diclorohi- 68 46636 H H 11C3H7 drato IH2O 207°C r\ CH2-CH2-N \ Diclorohi- 69 46637 Cl(4) H nC3H7 drato ih20 205°C CH_f) Hem i f uma - 70 47046 H H c6h5 rato 165°C 71 47186 H H c6h5 cH2-0 N Fuma ra t 0 158°C C2H5 72 47226 H H c6h5 CH2-CH2 J \ Sesqui- fumarato 191°C j CH3
73 96305
74 : 96306A
75 : 96307A 76
96308A
Cl(4)
Cl(4)
H
OH(2) H CH3 H ch3 H ch3 H ch3 ch2 J \ v c2H5 ch2ch2n _ ch2ch2n t H CH3 '_
ch2ch2n H
u
Base, 0,3H20
160°C iclorohi- rato
0,5H20 257°C
Dioxalato 0,5H20 179°C
Clorohi- drato H20 196°C
Exemplo A R3 \
Rs c
Ar J \. KH-Alk-N^ \ / \ n-n' r6
Ex
N Réf SR
Ar R3
Alk-N &lt;?
S.al ou base F 77 78 79
A6457A
A6578A
A66A0A 80 : Α66ΜΑ P i r i d i i2
Piridil3
Piridii2
Ti en i 1 -2 CH3 CH3 CH3 CH3 CH2-CH2~N (iPr)2 II ft /
CH2-CH2-N v_y
1' II
Fumara t o 1A5°C
Fumaratolj5H2Q
Di f uçna rato
Diclorohidrato 0,5H20 265°C
\
Os produtos d tí ct _o rdu Cuiii u lii Veι i tu T ΟΓctitt ss tudados no que se r- 0f 0 {- 0 à s S U 3. s prcc r iedades f a rííi-ac o lóqic as e sm pa r t i c u 1 a r no que se refere à sua afinidade em relação a os receptores colinef ‘qicos muscar í n i C O S- « Ιπ vitro, os compostos (I&gt; foram ensaiados de acordo com a técnica descrita por Watson J.D. et al. (Life ; refere à s rscsotores do tipo Ml e de acordo com a técnica oescrita por Hammer R. et al« (Matura, 1980, 233 , 2Θ19-2029) no que t a 1 . (Life oC i 3. 'd«» L i V x d ci □ sr - lu 0 r t dc η i C 3. d e S C r i ta (Molecular Pharmacology, Í-73, 14, /3/ sua actividade sobre os receptores do tipo M2 W ‘ .·’ ) cd H U . 1 me E «U« s 50 &gt; ? η o que se ref po i Í.C. « comρaraç'5o com recaρ
Os compostos de acordo com o invento apresentam uma boa inidade em 1 ação sos &quot; -ecep teres do tipo Ml e uma sspecifici- em relação aos reeptores centrais do tipo Ml em receptores per i féricos do tipo M2. A titulo de exemplo, o composto SR 96181 apresentou uma concentração inibidora 5Θ enpressa em micromole de 0,03 sobre o 1 içando dos receptores Mi e de d,35 sobre o ligando dos receptores M2.. D o m e s m o m o d o 5 * composto ,vò(-b&gt; inibidoras 50 de U rt .·' wl í=í a n d o H r~irpr ρ p f· r-, j—α. Μ 1 e M7 I Γ1 V X V O .y O S comp estos de a i a d o s nor meie do t es te das rot a des cri ta par Worms p e t a 1 . k i --493) m o d i f i c. a d ο η o Hf ΐ «=&gt; se reter v i a Ui âi GU0 lwY &gt;v 1 uqa r 4 hora: E?es indutidas oe 1 â a dm an 46204 A af ureeentou cone 0 respectiN /ame π te sobre i ri ve 11 to fu r am pi rence — u to-. '0 'Π 1 os antes da injseção de pirenscpina,
Na dose ri 0 .&quot;3 mg por kg de peso corpora1, os produtos de a C o t&quot; d u com 0 m' 1 .· — p A- , inibem for t 0me nt e 0 númer 0 de rota.çSes i n d u. 2 i d as pela pi rensep ina. Assim a tí tu 1 0 de a;·; amplo, os C DfTípQS tcs •ϋ r. 7 w 1 tí 1 e r 96204 A í Π i b ^ Ti r&amp;5P0C t‘ -y ^ ,τ, Cj j-. te em 71% Pi ÇT. ΠA *7 7« 3. S ΓO 13.ÇqPs Ρ ο r ο υ. tro 1 a d d , sã o indicad o s π o q li a dro 5 , o s r e s li. 11 a— dos obtidos com diversos compostos com a fórmula (I).
Fes-se fiquf ar neste quadro, os resultados obtidos com α único composto da patente ancesa n° 2 51Θ 993 substituido por um grupo alquilo na posição 5 e descrito nesta patente como an ti-depressivo.
Este composto t em a f 6 r m u. 1 a :
CH2CH2N' 0 \ /
L· Ο ÍT, Γ7 C S - C
; Produtos : '/. de inibição das rotaçSas pela pir :sn zepina : 5 na dose de 3 mq /kq per os « qp PZ-, i 97 A : - 70/' ;·' £ : SR 96224 A : - 597. $ »· ? ’ó Fv V ò 2 S i A : - 407. *:*: : SR 96232 A : - 40y; t t : SR 962Ξ3 A ; - 74V. **: : : SR 96230 A : - 417. ** : ; SR 45964 A : — Pi V κ ;ií : Composto A : - 207 * i td ^ Í_ Ç V d £~; Studen t * p &lt; o, 05 3 ' P &lt; o, Θ1 κ r 14 •Λ c'. ri H ~T -r-, q ^ jj- — —--- . — -P —^ ... _i ,_J _ _ _ invsnto ini bem o n ániero de rotações induzidas oela pj_ ren X! en i n C O ;Ti Ll ΓΠ &amp; Xfit ansidade 2 a u,5 vszss Tsaior qus a do composta d t é c n i c 3. 3. n 11? r i o r *
Por fim os compostos de acordo com o i n v e· n t ο η a o &quot; e S í act i vos, :omo medicamentos.
.Olllúius LL sSí ut
Os resultados indicados permitem e dos d r o d u. t o s ds acordo C OíTí o invento í£?fn todos os casos em que s m a n x t e s t e li m a def ic i ãn cia cp 1 inérqi c a a r~i o (na 0. d a rr* 0 p. te para tratamento d as perturba Lj. ΪΞ· mnésicas ( d a ítí0íTi6 r i a ) cocin iti vas, do s i n d r o m a s d e qen erativos 1 í gados à s snesCêTucia e às d siiiêrc i a senis, utiixsaçao ;e
D
De acordo com u;n outro dos seus aspectos o presente requerimento refere-se assim às composições farmacêuticas contendo pelo menos um dos compostos com a fórmula (I) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis como inqrediente activo. ::: Ί c et.rmac au t ic as du μΓcíêcnie in vte1111_&gt; para. a d m iηis traç S o o r ai, sub1 ingu a 1, t ransdermica ou rec tal, os ingredisntss ac ti vos com a fórmula; I anteriormente referidos oodem ser administrados sob uma forma unitária de administração, as de meneias senís.. As ί r i a d a s compreendem as mi dos , as cápsulas. os nsoes orÃis ? cis ter mas Ο Γ ΓΓί 3 S de administra çáo a a s formas de admin is- humanos normea ds.raen te para o t f 0 r iti a s unitári as de a d m i n i s t r formas o 0 r v i a oral , tais como pós, DS granu1 ados e a s SC 1 Li %Z- * d e a d m i n istraç ão subii n q u a 1 e ! 5Ub—cut anea,, i ntramusc u lar OU Xi traçSo r e c t a 1 .
A fim de obter +- V- !=, o efeito desejado, a dose de princioio 20 e 500 mg por dia. dxente actxvo em comoxnaçã unitária pode ser administrada 1 pode conte r de 5 a 2Θ0 mg d om ur n apoio t armac s utico. h. a 4 vezes nnr tíxa π grado se comprimidos, mistura—se o i n g r ed i en te a. rtivo orxn {; veicula farmacêutico tal C O íTi Ο 3. Zj 0 i ·Ζ\ tlTiS q amido, ia ί rato de magnésio, tale o, □ om a a r á. b .1 c a. o ii anál - revestir os comprimxdos com sacarose ou com outra suosxancxas apropriadas ou. pode—se ainda tratá— los de modo tal que tenham unia 1 ·; :&gt;m u.m S tP3- actividads prolongadi ertem de um modo contínuo uma quantidade prédeterminada de princípio activo.
Obtem-sa u.ma preparação em cápsulas misturando o ingrediente actxvo com um diluente e vertendo a mistura otitida em cápsulas moles ou duras.
os dispersíveie na água podem conter ac tivo m x s turada com agentes de dispersão ou ► C ^ri ογΡ'~ , ou agentes que levem a. S Lí S p0Π 330 COfíiQ a iliuona. θ. 3- 5· 2. o como com aqentes e d lí 1 c o r a n t e s OU
Os pós ou os qrS: o ingrediente f_!1 x v x π .1.1 p x í' C O i~ f0C te í‘“ 0 0. cj O =. a h “ p P &lt;a r a u iTi a a d m i n i 3 rios que são preparados neqlicois, nos it ó — com elementos maleáveis fundindo à μ olietile- ou.
Para uma administração parentérica, utilizam-ss Soes aquosas, soluções saix.nas isotóni,cas ou. ao1 lic2es estéreis
injectáveis que contenham aaentes de dispersSo e/cu. aqent de humedecimento farmacologicamente co mpatívais, por exeffip 1 O propi1eneq1ico1 e a butileneg1icol. 0 princípio activo pode ser igua1 mente formuiado 5QO forma de microcápsulas, eventua1mente com um ou. vários apoi os ou :ápsu EXEMPLO 81
Cp Λ. •~l 1 \ 7 KU jL. O f-í 0,0 10 *í Lactose 0,050 g Estearato de raagnásin 0,005 g ormenle
Mi-tut am—se ínt.irmamente os incredientss anterl rafar vsrts- miBtura par á.psu.iss de gelatina dur; EXEMrLO 82 0,050 q f Π Γ*: 1 i i SR 9 í 197 A Lac tose Estearato de A título d &gt;paraçã galénica podem preparar-se

Claims (1)

  1. REIVINDICACuE 15-.- Processo pare. a. obtenção de derivados de p^irida— sina com a fórmula: Ο''-1
    f e rn π u e - Ar representa um grupo:
    , um piridilo ou um tienilo; Rj — E—. ii idivam ‘_ada um indepet ides t f.suíei i te hidrogdn iu ? um -i t o rr; o de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo trif1uorometilo, um grupo alcox.i em C.— CE, , um grupo alquilo em C. ~C, ; * .1 *T ~ representa uni grupo alquilo em C1 ~C« ou um fenilo;; r ed rssent a ~ R -Alk-N / / Η ¢. / — uiTi g ru ρυ qru.pa aIqui 1 eno a1q u i1 d em C i-C em que A1K representa um o hidrogénio ou. ufn qru.ρo em C,-C-, , Rc- representa i :.J , RL representa um grupo alquilo em C , -C , , Ll X m b enzilo, u m c 1^” 1 O·&quot;1 ! ni í i 1 o em C^-C-τ , ou a R,_ e R, cons ti tu.em C Ο/Γί d átomo de azoto ao que. 1 estão liqados heteroc ic1 o escolh i d o entre a morfolína tiomorfolina pirro1idins . a N-me til piperaz ma. 3. p 1 p S tT i d i π a não substit ou substi tuída por um ou vários grupos meti lo , por um hidroxilo, por um fsnilo ou por um benzi lo; — um grupo —mi;·:; que AI k rsρresen ta um grupC3 a.Iqu.iienu em ε,-C-, e P.y representa um grupo alquilo em 0 j-C.,;
    UÍTi Q μυ -Alk L_j__ kr*&quot; em que Alk é tal como foi definido antariormente a substitui a ( piridina na posição 2, 3 ou 4; com a liiTiit ação que R^ e R._, não rep rasantem simultaneamente o h i□rogêni o quando R^ repres snta um qrupo (CH.-,) _NR,_R : ui. ..i. U O ‘ S S 5 Í íTi C O (Ti D os seus sais cqíti os ácid os minsrais ou orgânicos. caracterizado oor: Sp U0&lt;_ L·' r U iTí L_ 8&quot;ιυΓί ã (_ Oí i Ví?i i i dl 0 e m Γ substituída com a f órmu 1 a : A r - C G C RU, ~ R-t ter com a fórmula: com g1ioxilato de etilo para formar o hid Ar-C-CH-CH-C:00CoHcr !í { I i i 0 RT QH Ο istsr 2 com hidrato de hidrazina para formar hid i·. ·; hidroxi—piridazinona com a. fórmu.l
    f~ : i
    - se desidratar por obtido para formar a aqueci,mento em meio ácido o produto 2H—pi r i d a z in—3~ona com a fórmula; ím
    S 5 i iTi obtido Díii LUH para formar Θ. 3-c excesso de oxicloreto oro-piridazina corri a - se tratar o produto de fósforo a quente fórmula; «o -&gt;Ύ&lt; W=N
    — se aquecer _j d E? Γ&quot; i V S d o cl O Y~ 3. d c : 5 com um e; :cesso de amina R.l 4 em ρ resença even tua1mente da c1 oreto -i —l uS am6nio para obtor composto &lt;I); - eventuaiinente se salific a f o composto (I) com um ácido mineral ou orgânico de acordo com um processo conhecido. 2â . - Processo de SC ordo com a reivindicação 1, caracte- rinado por se utilizar u ma cetcna 1_ em que Ar representa um A grupo: &lt; r=r\S \ ~T Zi _ P -----k----J ~ Γ LJ i_ — CO Zi ·...&gt; U — ci c u r d ?_j i_ c &lt; í { a. reivindicação 1, cara ris ado por SP u .til.izar uma amina R , na qua 1 Rn representa ή dos grupos E· GJ G U . i ntes: ÍCH?)n&quot;Nv A \ \ (CH ?V- I R ςao i e n está compreendidc n trs niticadws que na reivindi 1 e è, sendo de preferên /· - 4'&lt;7 igual a 2 ,3 ou 4 e O. 3Ç. tá compreendido Ξ’Π t* &gt;- 0 ó , , 5 zí M (J U d preferênc i a i g u a 1 a 1 ou 2 • “ '“l v- Zt s η H +- =. r. - 3'H e t p r íTi Zr r~ zi \ i μ-rt ... ww w - .- μ u =· 1 r wí &gt; 11 ί ·_ι 1_ !_1 t i c a e , ú. t eis nomeadaii! 0Π t 0 pa r a o tratament Q do d é f .1 c 0 c o 1 i n é r g i c:o, carac terizado por u Λ- A τ u X 1 izar com prin il i P o a c t í V o um CDiTipos to COÍI! a. fórmula (I) tal C o mo definida em n} i -f ·-· _ 1 ci i q lí 0 f- das rei vind .1 5 a w — Processo de acordo com a reivindicacSo 4, ca.rac te rizado por se . . .l. _ i cr Ll L· iijL^ rf i O et u y mu ue p r i. π c i p i o a c t i v o pa rá formar ss composicess sob a forma. de unidade qh dosa.qem » Lisboa, 5 de hevereiro de 1.990
    c η υ z ; l.vúustrial 10 - A, 1-* J. P Ξ ?. E 1 π A DA Aganta Gllcíai ώ ?n?*is^· RUA VICTOft CC?0®u, 1200 uesotí
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