PT88669B - Processo para a preparacao de compostos aromaticos e hetero-aromaticos alfa,alfa-di-substituidos utilizados para aumentar a percepcao - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos aromaticos e hetero-aromaticos alfa,alfa-di-substituidos utilizados para aumentar a percepcao Download PDF

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Description

PROCESSO PARa A PRSPARAçÃO DE COMPOSTOS AROM&TI COS 2 H2T3RO-ÀRGMATIGOS (X ,o<-Dl-SUBSITUIDCS “
UTILIZADOS PARA AUMENTAR A PERCEPÇÃO
Antecedentes da Invenção
Af.bito dn Invenção:
A presente invenção refere-se a compostos aromáticos e beteroaromáticos <% , pê-di-substituídos, bs composições farmacêu tícss que os contêm, aos processos para a sua preparação e a mé todos qus os utilizam nos mamíferos para tratamento de deficiên cias cognitivas e/ou disfunções neurológicas e/ou perturbações do humor conforme se observa, por exemplo, nas doenças degenera tivas do sistema nervoso.
Antecedentes que abrangem a técnica anterior:
Existe uma permanente necessidade crescente para o trata, mento eficaz de doenças do sistema nervoso provocadas por defici ências neurológicas c cognitivas. Muitas destas doenças, cuja incidência atinge idades mais avançadas, são devidas a alterações degenerativas do sistema nervoso. Embora nos estádios primários de algumas doenças diversos sistemas sejam bastante mais afectados (por exemplo, os sistemas colinérgicos na doença de ^.Izheimer o Myasthenia Cravis”, o sistema dopaminérgíco na doen ça de Far&inscii, etc.), encontram-se múltiplas deficiências do cisterna neurotransmíssor (acetilcolina, dopamína, norepinefrina, serotonina) nos últimos estádios de doenças como a demência senil, doença nor fuIti-enfarte, doença de Huntington, atrasos men tais, etc. isto permite explicar a sintomatologia múltipla geraj. mente observada, a qual engloba componentes cognitivos , neuroló gic-os e afectívo/psieótieo (’Ter Gottfries, Psychopharmaco 1. 8Ó, 2+5, 1585) · As deficiências na síntese e na libertação cie aceti ico lina no cérebro estão geralmente associadas às disfunções (ver Francis et, al,, New England J. Med„, 313. 7? 1985) 9 ao pas so quo as deficiências neurológicas (por exemplo Sintomas de Parkinson; e alterações de humor/mentais estão associadas com as disfunções dos sistemas dopaminérgico e serotonérgico, respectivamente. Outras deficiências neurológicas (por exemplo, Myssthenía Gravis”) estão relacionadas com deficiências colinér gicas do sistema nervoso periférico.
As estratégias de tratamento até agora utilizadas engloban os fármaeos vasoactívos tais como a víncamina e a pentoxifilina; cs intensificaúores metabólicos” tais como os mesilatos ergoléidss, piracetaa e naftidrofurilo; precursores neurotransmissores como 1-DCFA, colina e 5-hidroxi-triptamina; inibidores de enzimas que metabolizam os transmissores, como a fisostigmina; e neurcpéptidos como a hormona adrenocortícotrópíca e péptidos associados à vasopressina. Excepto no caso do tratamento da doen ça do Parkinson com l-DOPA e do tratamento com o inibidor colinesterase em Myasthenía Gravis”, estas estratégias de tratamento mostraram-se, de um modo geral, infrutíferas para produzir me lhorias clinicamente significativas (Hollister, Drugs, 29. 4-83, 1935)· Outra estratégia para o tratamento destes sintomas múlti pios consiste em aumentar a função residual dos sistemas afectadc-s, auuentando a libertação de neurotransmissores por estímulos.
Teoricamente, um tal aumento melhora a relação sinal/ruído duran ta a transmissão química da informação, reduzindo assim as defi ciências nos processos associados ao conhecimento, às funções neurológicas o à regulação de humor»
Até ao presente não existem muitas patentes de invenção ou referências literárias que descrevam indolinas 3,3-heterocíclicas di-substituídas. As mais pertinentes são a patente de invenç, japonesa -ís 55-12918¼ publicada em 6 de Outubro de 1980 e Mo Cgata et al., Eur. J. Med. Chem-Chim. Thero? 16(¼ , 373~378 (1981)5 as quais descrevem compostos antifdngicos de fórmula geral,
na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou ds halogéneo ou um grupo alquilo ou alcoxi5
B.^ i-epresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo ou acilo; e
R,. representa um grupo tienilo ou imidazol s entre grupos não heterocíclicos.
R. U. Baislsy et al., J. Heterocycllc Chem.. 19. 1913“ -1916, (1932)5 descrevem l-metil-3,3—dipiperidino-indo 1-2-(3H)-ona como um produto da reacção da correspondente l-aril-metilidono-indol-3(2H)-ona (Z) ou (E) com cianoacetato de etilo na pre sença ds excesso de piperidina. Não se encontra descrita qualquer utilização para o composto.
U
A patente ds invenção japonesa Ns ô9“98896 descreve um meio de registo altamente sensível e altamente estável contendo um derivado de 3,3-di-substituído-2-oxo-2>3-di-hidro-indol, como absorsor ds radiação infravermelha próxima e de fórmula geral,
na qual
1’
R„, iguais ou diferentes, representam, cada um, uh núcleo heterociclico saturado incluindo morfoli no, pirrolidinilo, entre outros que contêm pelo me nos um átomo de azoto·, e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo.
3,3~bis(morfolino)oxo-indol também está descrito na patenl de invenção americana ds 42738^0» por A. Adin, de ló de Junho de 1981 θ ainda por A? Adin e outros, Research Disclosures. 18¼ ^ό-4£4 (1979), como um produto desestabilizador numa composição fotoinibidora que compreende complexos de cobalto (III).
As referências anteriores, excepto a patente de invenção japonesa N6 ££-12918¼ e M. Ogata et al., Eur0 J. Med. Chem-Chim, Thsr., ló( 4)., 373=-378 (l98l)s descrevem todas indolinas
3,3-di-3ubstitu£das em que os grupos heterocíclicos representam ambos anéis saturados. Em todas as referências anterioras o nú cleo heterocíclico está ligado h índolina por um átomo de azoto do núcleo. Além disso, sa todas as referências excepto a paten te de invenção japonesa Nô 5?-12928¼, não existe qualquer suges tão relativa h utilidade farmacêutica para estas indolinas 3?3 -di-si^bstituídas.
Sumário da Invenção
Descobriu-se agora que alguns compostos aromáticos e hetero- aromáticos que possuem uma estrutura de anel largo e supor tando grupos heterocíclicos (χ , o<-di-substituídos aumentam a libertação de neurctransmissores induzidos por estímulos, espeeícauente acetilcolina e, em adição, dopamina e serotonina, no tecido nervoso, θ melhoram os processos envolvidos na aprendizagem e memorização de uma tarefa de anulação activae
Mais particularmente, de acordo com a presente invenção proporciona-so uma composição farmacêutica constituída essencial mente por um veículo farmacêuticamente adequado e por uma quanti dado eficaz de um composto da fórmula geral
t Ί *.
(I) ou um seu sul na qual X 3 Y, considerados ern conjunto, representam um pri melro anel heterocíclico ou carbocíclico saturado ou insaturado 3 o átomo de carbono representado no referido anel na posição £X. pelo menos para um anel aromático adicional ou anel heteroaromático fundido com o primeiro anel;
Ura dos grupos Hat ou Met9representa 2-, 3- ou 4-piridilo ou 2-, 4“ ou 5“pirimidinilo e o outro é escolhido entre
Ca) i-j 3” cu 4=piridilo3 (b) 2-j u- ou 5“PirífâÍdinilo5 (c) 2-pirazinílo3 (d) 3- ou ^-píridasinilo, (s5 3- ou e-pirazolilos
Cf' 2- ou 3-tstrahidrofuraniio? e {g) 3-tienilo.
Ádicionalmente também se proporciona um método para o tra temento do perturbações neurológicas nua mamífero, o qual consis te em administrar-se ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ds fórmula ~ersl Io
Ainda se proporcionam novas classes de compostos de fórmula geral I qus eão activos para o tratamento de perturbações neur ológi cas num maiaíf ero.
L. descrição destes compostos é a seguintes
C1) Um composto de fórmula geral
na qu&ls p representa zero ou 1$
Z repre um átomo de oxigénio ou de enxofre U representa um grupo ;alquilo C3“C10s cicloalquilo L’3”G8J ^-piridilo, j~piridilo ou um grupo de fórmula
π} „·, á 2 Ί representam, independente, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-G^, nitro, trifluorometilo, ciano ou um grupo de fórmula geral
CR. cu KR.R^s
Λ 1 /
R, e Ro representam, independentemente, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-G^j
Het^ e Het0 representam independentemente anéis aromáticos heterocíclicos hexagonais com um ou dois átomos de azoto como partes do anel, opcionalmente substituído com um substituinte escolhido entre utn átomo de halogéneo ou um grupo alquilo G^-C^,, ou um grupo de fórmula geral OR^ ou NR^Rg} cu um N-óxido ou um seu sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
(2) Uia composto de fórmula geral,
na qual cada um dos símbolos J, K, L e M representa in· dependentemente um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral CECR^ ou CRg, com a condição de qusndo qualquer dos símbolos Μ , Mp. ou ambos representam um átomo de azoΛ,!, p to, então os símbolos-B, D ou ambos não podem representar P1 ou P2’ S 0
A represents (CH2\ C3 0, í5 S3 S02S W3
-CH=GH-. C. CHS C „ C 3 C 9
II I II ' /\ /\
OR-, Ε0Ή 0 0 · S S ou. CE-CE 1_1 1_1 \ /
CH2 n representa zero, 1, 2 ou 3 5 £ e E9 representam, indepsndgntemente, cada um, um átomo de hidrogénio õu de halogêneo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, acilo, GRy IWO, CH, HR-R^ ou um grupo fluoro-a lqui lo com 1 a stornes de carbono;
R^ e St,_ representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos âe carbono ou um grupo acilo,
B e D representam, independentemente, cada um, R^ ou R9 ous quando A represents podem ser con siderados em conjunto para formar um grupo -CH=CE ou -CH2-CH2-s representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou, considerado em conjunto com R^, representa um anel 2-, 3 ou 3s^“benzeno fundido^ um dos grupos Ee^ ou Hetg 2°, 3-, ou 4-piridilo ou ‘v- ou ^pirirnidinilo e o outro é escolhido entre·
-9(a) 2-, 3- ou 4-piridilo, (b) 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, (c) 2-pirazinilo, (d) 3- ou 4-piridazinilo, (e) 3- ou 4-pirazolilo, (f) 2- ou 3-tetrahidrofuranilo, e (g) 3-tienilo.
(3) Um composto de fórmula geral (III),
ou um seu sal na qual a representa uma ligação simples ou uma ligação dupla’
X representa, independentemente, quando a representa uma ligação simples, um ãtomo de oxigénio ou de enxofre, ou um grupo de fórmula geral CR^^, CQ,C(R1)OR3 ou -(-CH»-)- , na qual n representa 1, 2 ou 3; X reM ii presenta, independentemente, quando a representa uma ligação dupla, um grupo de fórmula geral CR2 ou COR^;
X e Y, considerados em conjunto, representam, quando a representa uma ligação simples, um grupo -CH=CH-CH=CH-;
W Z
X e Y, considerados em conjunto, quando a representa uma ligação dupla, representam
-ch2-(-ch2)n-cH2-;
IG
21 que n representa 1 ou. 2;
q representa, quando a representa uma ligação simples, o grupo =0, =S§ Η^, OR^j «NCRq, (CH2)p, (CH2)p, -(H)Fs
F2, (íÇCR.,, «CR^ q representa, quando a representa uma ligação dupla, um grupo Rg, 0R^ ou um átomo de halogéneo;
p representa 2 ou 3;
R^ representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou 'si t?
—o
Het
Cu) .0 representa R^ , NCg, CN, CO^R^, Lr^ ou um átomo de representa R^ ou
CR1 |
Υ, Z representam índependentemente , cada um, um áto mo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou um grupo 0R^, NOg, CFQ, flúoroalquilo, CH, ou N(Rp2; e e Het2 têm o significado definido antes em (2)
Uri composto de fórmula geral.
(IV) ou um seu sal na qual a representa uaa ligação simples ou uma ligação dupla I b representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que um dos símbolos a ou b represente uma ligação simples5
X representa, independentemente, quando a e b representam ligações simples, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral CR^R^, CQS C(R.)0R^, ou -(-CHg-)em que n representa 1, 2 ou 35 um grupo íKGHg^R^ ss que p representa zero ou 1, ou um grupo NC0R1;
X representa, independentemente, quando um dos símbolos a ou b representa uma ligação dupla, um grupo CRg, COR^ ou um átomo de azoto5
V representai., independentements, quando b representa uma ligação simples, um grupo CQ;
V representa, independentements, quando b representa una ligação dupla., um grupo CR^ ou COR^j k representa uma ligação simples ou um grupo de fórmula geral -^(CP^) ’ “x~s
-Zr(CR1)9^7n-X, ern que n representa 19 2 ou 3 e
X tem o significado definido antes, quando a representa uma ligação simples; 7 e V considerados em conjunto representam, quando A e b representam usa ligação simples, GH?GH-CE=CH-;
n) S
Y e V, considerados em conjunto, representam, quando A representa uma ligação simples, um grupo ~CHO“'-CH„~) -CI’-·», em que m representa 1 ou 2| desde que se Ϊ e V estiverem ligados, então V e X não sstão ligados 5
V e X, considerados em conjunto, representam, quando b representa uma ligação dupla, um grupo C=CI*>CE-GE=GH-C“ ou -C-( ~CH2-) -C; com o condição de se V e X estiverem ligados, então Y e 7 não estão ligados 5 q representa, quando a representa uma ligação simples, um grupo =0, =S, C;Rp =N0Rp (CH,,), (CK„)„„ -(E)F.
/ V’ SxZS
A’ (E1 )CE3’ =CEÍ2í q, quando a representa uma ligação dupla, representa um grupo GP.O ou átomo de halogéneo^ p representa 2 ou 3j
Ρ.Ί representa um átomo de hidrogénio ou um, 0 radical alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 s. 8 átomos de carbono, ou
Z
Rg representa R^, N02, CN, COgR^CR^ ou um atomo de halogéneo;
ll
Rg representa R^ ou CR^;
W, Y, Z representam, independentemente, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ORg, N02, CFg, CN, ou
N(R1)2; e
Het^ e Het2 têm o significado definido antes em (2).
Aspectos preferidos
Os grupos Het^ e Het2 preferidos num composto de fórmu la geral I são aqueles em que um destes símbolos representa 2-,
3- ou 4-piridilo ou 2-, 4- ou 5-pirimidinilo e o outro representa 2-, 3- ou 4-piridinilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo ou 2- ou
3-tetrahidrofuranilo.
Com maior preferência, os símbolos Het^ e Het2 represen tam grupos;
(a) 4-piridinilo e 4-piridinilo, (b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo, (c) 4-piridinilo e 4-pirimidinilo, (d) 4-piridinilo e 3-tetrahidrofuranilo
Os compostos preferidos de fórmula geral IV são aquelU
f' s , *5 β
V. · lss SCI Q.U®:
p representa ?;ero| ou representa um átomo ds oxisénios ou ~ i s x representam, cada um, um átomo de hidrogénio5 ou
P. repre senta um grupo CH^, fenilo ou n-cloro fenilo 5 ou Tet; e Fst-. repre sentam, cada um, um grupo piridilo ligado a uh átomo de carbono do anele
Cs compostos de fórmula geral IV especialmente preferi
Hoo ?ãc:
* 3 j 3“ his( 2-piridil-metil)-l-fenil-indo lin-2-onaj *- 3 j3“hí®( 3-píridÍl-mstil) -1-fenil-indo lin-2-ona$ (4-piridil~aietil)-l-feníl~indolin-2~ona:
* J53“DIS * 3,3-bis( '4-píridíί-metil) -l-metil-indolin-2-ona$ * 3>3-bís( ‘•Hpirídil-metil)-1=( 3«»clorof enil) -indo lin-2-ona; o pc; hgus fiais ds adição aceitáveis sob 0 ponto ds vista farmakrf _» <>. V X 4^ ÍJ β
Cs compostos de fórmula geral II preferidos sãos (a) cs compostos de fórmula geral II na qual:
λ representa uma ligação, isto é, representa (CE0) em 3. XI que n representa zero:
e K2; entre zero e 2 dos símbolos Jo x» e u representam representam, cada um, um átomo de azoto e os restan tes representam cada un, um grupo CR^ ou CR^j e entre zero e 2 •dos símbolos I
X representam, cada um, um átomo ds azoto e os restantes representam, cada um, um grupo de fórmula ?er«I CR0, com a condijão d® quando Mj,, ou ambos representam un átomo de azoto, então 3, D ou ambos não podem representar
7? Η » .-,?·ι
Ε, ·3 Rr- reprsesentaai, cada um, um átomo de hidrogénio; ou
JL representa um átomo de hidrogénio ou de hálogéneo ou ·
á.
um grupo alquilo com 1 a 3 átomos ds carbono, OR^, NH2 ou um gru po fluoroalquilo com 1 s 3 átomos de carbono; ou Het^ e Het^ têm 0 significado preferido, definido antes para os compostos de fórmula geral I.
Cs compostos de fórmula geral II (a) especialmente preferidos são:
* 5,5“bis(M-piridinil-metil)-ciclopenteZ 2,1-b s 3,M-bLZ dipiridina * ^^-bisC^-pirídinil-metiD-indenoZ 1,2-b Jpiridina * 5 ,5-bis(4-piridinil-metil)-eiclopentaZ 2,1-e s 3,^-c'Z dípíridina * y ^-bisC^-piridinil-metiO-ciclopentaZ 1,2-c 2 ^53“C'Z dipiridina * S^y-bisCM-piridínil-mstW-eíclopentaZ 1,2-b : 3,U-b’_7· dipirídína (b) os compostos de fórmula geral II na qual e D representam, cada um, um átomo de hidrogánio; e
J, £, L e M representam, cada um, um átomo de carbono; ou
à representa (CH0) em que n estã compreendido entre C zero s j, 11
C, CHCE,
C ΐ
C=NCH, C , S, «Ry S, ou S02; ou e representam, cada um, um átomo de hidrogénio; ou
R9 representa um átomo de hidrogénio ou. de hálogéneo ou um grupo alquilo ccsi 1 a 3 átomos de carbono, OR^, NHg, ou um rruuo fluoroalquilo com 1 a 3 átomos ds carbono; ou
Já
Fet, o Het2 têm c significado definido antes para os compostos ds fórmula geral I.
Gs compostos de fórmula geral II (b) especialmente preferidos sãos * dicloridrato de 9,9-bis(4-piridil-metil)-antrona;
* dicloridrato de 9 ,9~bis(^~r'íridil-nietil)-fluoreno;
-* 9,9-bis( 4-plridíl-aetil) -xanteno;
* dicloridrato de ^/-bisC^-píridil-netil^antrona;
(c) cs compostos ds fórmula geral XI na qual a representa uma ligação, isto ó, representa ®m que n representa zero; eJ, K, L e M representam,cada um, um dtomo de carbono; ou e D, considerados sra conjunto2 formam um grupo -G’1=CH- ou -CHo-CH9-5 e Ej representam, cada um, um átomo de hidrogénio; ou
Rn representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou £.
um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, 0Ro, ou um grupo fluoroalquilo ccm 1 a 3 átomos de carbono; ou
Hõt^ e Het9 têm o siginficado preferido definido antes pera os compostos de fórmula geral I.
Cs compostos de fórmula geral II (c) especificamente pre feridos sãos * 9,9-bis( M-piridinil-meti 1) - cic lopent a/Γ def J7fenantreno * 9,9-bis(b-uiridinil-metíl)-s·,ã-dl-hidro-ciclopentaC def Jf enantreno»
Os compostos de fórmula geral III nreferidos sãos (a) os compostos de fórmula geral III na quais a representa uma ligação simples; e
Z representa, independentemente , um átomo de oxigé · génio, ou um grupo CR^^ ou G(RpOR^ ϊ e 2 representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo OCH^; ou representa =0, =S, Ho, GR?, =CR-jR2 ou C(RpOR^j 013
Het, e Het„ têm o significado preferido definido antes para os compostos cie formula geral I ♦
Os compostos de fórmula geral III (a) especificamente preferidos, na qual a representa uma ligação simples, sãos * dicloridrato de 4-/*/* 2,3-dI=»hidro-3“fenil-l-('H—piridinil-metil)-iH-inden- 1-í 1-metil J ^-piridina;
* 1,l-bís( 4-píridinil-metil)“l,3-di-hiaro“2H-inden-2-ona$ * dicloridrato d® 3,3“hisC4-piridinil-ffietil)-2,3-di-hidrQ~l-fenil-IH-indeno-l,2-diodiacetato;
* dicloridrato de 3,3-bi3(4-piridinil«Hietil)-2(3H)-benzofuranona.
(b) os compostos de fórmula geral III na quais a representa uma ligação dupla5 e 1 representa,independentemente, um grupo CR^; ou d, Y e S representam, independentemente, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo GH^; ou Q re presenta R9; ou
Ketn q Hetg têm o significado preferido definido antes para os compostos de fórmula geral Io
Um composto de fórmula geral III (b) especificamente preferido, na qual a representa uma ligação dupla, és 1, l-bis( 4-piridini l-metil)-3”fenil-=lH=indeno=biS”metano-sulfongto.
(c) os compostos de fórmula geral III na quais a representa uma ligação simples; e
Ζ e Υ são considerados em conjunto; e v representa =0, =S, Ilg, ^CR^R^, ou C(R-,) OR^s ou 2 e Z representam3 cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo CCH«; ou
Het^ e rlstg têm o significado preferido definido an= tes paru os compostos de fórmula geral I.
Os compostos d© fórmula geral III (c) especificamente preferidos são:
* dicloridrato de 2,2-bisí ‘-i-piridini 1-met 1) -l( 2H) acenaftilenona;
* dicloridrato de /-£ £ IjS-dí-hídro-S-metileno-l-C^-OÍrídin.il-m9til)«l-acenaftileno-l-il-aetil J ./-piridina.
C'2 compostos de fórmula geral IV preferidos são:
í a) os compostos de fórmula geral IV na qual:
A r©presenta uma ligação simples e X s Y são considerados inde p ©ndentemente; e a e h representam, cada um, uma ligação simples; ou s, representa =0, =S, =CR^RO, Hp ou 0(1^)CR-,; ou X representa um grupo CR^R^, um átomo de oxigénio ou um gru po NR^; ou representa um grupo CQ, ou CR^; ou
Y e Z representam cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo OCH^; ou
Eet, e Hstn tês o significado preferido definido para os
X d compostos de fórmula geral I; ou Rn representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou fenilo; ou
R,« representa um átomo de hidrogénio; ou representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fôrmu
Ia geral JR^.
Cs compostos de fórmula geral TV (a) especificamente'pre feridos, na qual a e b representam, cada um, uma ligação simples são:
* 1. l-bis(is-pirldil-metil)-2-( lH)-naftalenona| * à,Μ-bisC4-piridínil=metil) -2-f enil-1,3(2H, 4H)-isoquinolino-dlena, (t) os compostos de fórmula geral 17 na quais
À representa uma ligação simples e X e Y são considerados tndepofidsntementg ; o a representa uma ligação simples e b representa uma ligação duo la | ou «s representa Eo ou =0j ou
X representa um átomo de azoto ou um gruno CR0; ou 7 representa um grupo CR^j ou „!, Y e 3 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um ^ruro OCH.. j ou j
T’stj e Heto têm o significado preferido definido antes para compostos de fórmula geral 1$ ou representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo«
Um composto de fórmula geral 17 (b) especificamente preferi do na qual a representa uma ligação simples e b representa uma ligação dupla, é: %4-bis(U-piridinil-metil)-3,4--di-hidro-6,7-dl e etoxi-1- feni 1-1 soquino lina s (c) os compostos de fórmula geral IV na qual:
A representa uma ligação simpless Y e V são considerados en conjunto e b representa uma ligação simples3 e a representa uma ligação simples3 ou representa =0, =S, CE^R0^. ou C(Rj)ORj| ou a representa um grupe GR^Rg ou llm ρ^·οπο de oxigénio ou usa grupe RR, j
J w e 2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo 0CH.J ou ú
Hetn e Heto têm o significado preferido definido antes pa
Λ <— ra os compostos de fórmula geral I: ou
R» representa um átomo de fenilo: ou x
R^ representa um átomo de R. representa um átomo de fenilo.
Ur composto de fórmula ferido, na qual a representa hidrogénio ou um grupo CH^ ou hidrogénio; ou hidrogénio, um grupo CR , ou II r geral 17 (c) especificamente pre uma ligação simples, és 3?3“bis' --piridinil-metil) -naftoZ 1,8-b,c J^píran-2-ona» no
K.
(d) Gs compostos de fórmula geral IV na quais
3 X são considerados em conjunto 9 a representa uma lição simples e fe representa uma ligação dupla; e
A representa (CH2)q, (CH2)n-X em que X representa um atode oxigénio ou de enxofre ou un grupo SC9, 0
S, ou RR^ sm que representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 3 átomos de carbono ou acilo, e n representa aero, 1 ou 2; ou % representa =0, =S, sCR^R^, ou C(R^)0Rn; ou i«, Y s 2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou ν;?; xruno CCHn: ou -- o'
Ret-j e Het0 têm 0 significado preferido definido antes para os compostos de fórmula geral I; ou p
“l representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou fenilo: ου
Ro representa um átomo de hidrogénio5 ou ?,Ί representa irm átomo de hidrogénio ou um grupo de fórS' mula geral oR..
Um composto de fórmula geral I? (b) especificamente. pre ferido éí dicloridrato de lljll-bisC^-piridinil-metiO-ííK-diben zoZ a,d^“Cielo-heptsn-lOC HH)~ona.
Descrição Pormenorizada da Presente Invenção fv-, f
Sfectua-se a preparação da maioria dos compostos oxindó licos da presente invenção de acordo com a sequência de síntese representada no Esquema 1.
Ssqnema 1
R (¼.)
X, Υ, ρ, R, -Bstn s Hetg têm o significado definido antes,
Γ» representa um grupo elimínável tal como um átomo de halogéneo (I. 3r, Cl ou F) ou um grupo met ano-sulfonato ou jç>- to lueno- sul fonato. Estas reacções resultam da formação de um anião na po sição 3 do cxindol de fórmula geral (2), por reacção do oxindol com uma base adequada, seguindo-se o deslocamente de D pelo anião ? formação ds um composto (3) 3-»iõno-substituídoe Este produto (3) mono-substituído pode ser isolado antes do passo se guinte ou, de preferência, e em especial quando -Het^ e Het^ têm o mesmo significado, pode ser tratado de novo com um outro equivalente de base sem prévio isolamento, para se obter oxindol (*+) 3 j3” di-substituídoe
As bases adequadas para a formação do anião englobam o amideto de sódio, dí-isopropil-amideto d© lítio, hidreto ds sódio, terc-butóxido de potássio, alcóxido de sódio, alcóxido de potássio, alcóxido de lítio, hidreto de potássio, 2,2,6,6-tetra petil-piperideto cie lítio, butil-lítio, sác^butil-lítio<, terc-butil-lítio g hexametil-di-silazida de lítio, sódio ou potássio. Â reacção efectua-se no seio ds um dissolvente aprótico, geralmente um éter como éter dietílico, glima, tetrahidrofurano ou dioxano. Contudo, se o oxindol for solúvel num dissolvente não polar, a reacção pode sfectuar-ss no seio de um hidro carboneto como hexano, heptano, ciclohexano, metil-ciclohexano, benzeno ou tolueno» ao efectuar-se a reacção, dissolve-se o oxindol num dig solvente apropriado o, dependendo da força da base, arrefece-se a solução s uma temperatura compreendida entre -Uo°C e a temperatura ambiente, quando se utiliza uma base mais reactiva tal
como a di-isopropilamideto de lítio (IDA), arrefece-se a solução até b temperatura ds -30°C e adiciona-se, gota a gota, uma solução de IDA ma dissolvente apropriado, por exemplo, tetrahidrcfura.no, durante um período compreendido entre 15 minutos e 1 hora, enquanto se mantém a temperatura aproximadamente igual a -30°C.
Se a opção de utilização for o amideto de sódio era vez de ΙΓΑ, o dissolvente preferido é o benzeno. Adiciona-se o ami dato ds sódio a uma solução da indolinona em benzeno, à tempera tura ambiente. Ho sentido de se conseguir efectuar complstamen te a reacção, submete-se a solução a refluxo até já não se poder detectar o amoníaco que se liberta da reacção.
A seguir, adiciciona-se ao anião de indolinona uma solução de eleetrófilo D-CH^-Het^· Novamente, se se utilizar uma base muito reactiva como IDA para gerar o anião, arrefece-se a mis tura reaccional até -30°C e adiciona-se o eleetrófilo, sota a go ta. Se se utilizar uma base menos reactiva para gerar o anião, «diciena-se o eleetrófilo a uma temperatura compreendida entre C°C e a temperatura ambiente e depois submete-se a mistura reaccional a refluxo.
produto bi-substituído (M pede ser preparado por gera ção de vm segundo anião na posição 3 da indolinona. A formação dc anião, seguida ds alquilaçao pode efectuar-se de modo idênti co ao descrito antes para a preparação de um composto mono-substi tuído de fórmula geral Q).
2m vez de se efectuar a reacção ssquencialmente, é possí vei, por vezes, adicionar dois equivalentes de base à indolinona. Bssuíndo-se a adição de dois ou três equivalentes de agentes de alquilação. Sm alguns casos, espeoialmente naqueles em que -Het. tem o mesmo significado que Het0, pode ser conveniente , completar a alquilação do oxíndol em condições de transferência ds fase, por exemplo, utilizando uma base tal como o hidóxido d.e sódio dissolvido em água, um dissolvente não miscível com a água t«i esmo benzeno ou tolueno, um catalisador d.e transferência de fase tal como o cloreto ds benzil-trietilaaónio e dois equivalentes molares do agente de alquilação ds fórmula geral P-CH9-Het1. Nestas condições, a agitação vigorosa e temperaturas d.e reacção elevadas, por exemplo entre 60 e 80° C, podem facilitar a convereão no oxíndol 3,3-dialquilado.
liando a reacção está completa, conforme evidenciado por cromatografia deeaaada fina, decompõe-se os aniões em exeesso com solução saturada de cloreto, e a reacção entra num ciclo ácido/bass para se eliminar os compostos iniciais neutros0 A pu ríficação do produto alcalino implica geralmente técnicas de purificação convencionais tais como a cromatografia rápida seguinro-c: -? recristalização, se necessário» Gonverte-se a base pura Cuma iiancha na cromatografia de camada fina e HPLC analítica) no dicloridrato por adição ds um ligeiro excesso de ácido clorídrico a 25 / num dissolvente como c etanol o
Geralmente, a adição de igual volume de acetona à solução em ebulição proporciona usa colheita de cristais incolores puros após o arrefecimento. 2 possível utilizar outros métodos evidentes para um especialista na matéria, para se obter um produto. cristalino. 2 possível recristalízar o sal cloridrato em isopropanol, l-propanol, etanol, etanol a 95 /3 metanol, ou mis turas de um álcool com acetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo ou acetonitrilo.
possível converter o sal cloridrato na correspondente b*se livre por tratamento cos uma base inorgânica, por exemplo, hidróxido do sódio, hidróxido de potássio, fosfato de sódio, hi dróxido dg amónio ou carbonato de potássio e depois pode retomar- se com um dissolvente orgânico tal como o cloreto de metile no, -éter ou acetato de etilo e proceder de novo h precipitação scb a forma de sal com qualquer outro ácido farmacologicamente aceitável, tal como ácido maleico, ácido metano-sulfónico, ácido naftaleno-2-sVilfónico, ácido tartárico, ácido broraídrico, etc.
alternativa, pode utilizar-se etoxidode tálio (I) ccao base, conforne ilustrado no Esquema 2. Dissolve-se a indo 11nona num dissolvente adequado, de preferência benzeno quente e adiciona-se-lhe rapidamente uma quantidade equimolar de eté xido de tálio (I).
Filtra-se o composto de organo-tálio (£5, que precipitou sob a forma de um sólido cristalino estável, venenoso e anarelado, proporcionando o composto de tálio cos um rendimento compreendido entre ô£ θ 9£ $<> 2 necessário tomar muito cuidado ao manusear os compostos de tálio devido M sua toxicidade.
Esq26 squema (2) + TIOSt
StOH £90.39*10 (CH t
R ( !?', \J) (v) (em que - Hetn =
Het9)
Cs compostos de organo-tálio reagem geralmente com electróf.llcs para formar produtos mono-alqui lados. Contudo, com elec trófilos muito reactivos tais como cloratos de picolilo, brometo de benzilo ou semelhantes obtêm-se produtos 353-bis-alquilados, conforme se mostra no Esquema 2 , e conforme se exemplifica no
Exemplo 1.
Aquece-se a indoliiia-tálio (5) com um electrófilo como o cloreto de picolilo no seio de um dissolvente inerte tal como ben seno ou tolueno, a uma temperatura compreendida entre 30°C e o ponto do ebulição do dissolvente, durante um período variável des de várias horas atá 2à· horas# 2 preferida.uma temperatura de oC°C durante 24 horas, ^uando se completa a reacção, conforme in dicado per cromatografia de camada fina, depois de se filtrar o cloreto de tálio precipitado, extraí-se a solução orgânica remanes.conte através do um ciclo ácido-base e por purificação, e efec
2Ζ
tua-sc η formação de sal opcional conforme como se descreveu antes.
Pode realizar-se a preparação do oxindol (2) inicial representado no Esquema 1 e no Esquema 2 utilizando um ou vários dos numerosos métodos gerais de síntese descritos na literatura química. Por exemplo, a reacção de uma anilina (6) N-substituí da com cloreto do cloroacetilo para proporcionar uma amida (7) á vma. reacção bem conhecida. Ilustra-se esta reacção no EsqueNH vf2'p
E.
Cl (7) <- HCI (6)
ÀlCl
Y I (CH 5 , 2 P E (2)
As sínteses da diarilamina necessária de fórmula geral (á)5 na qual p-C e E representa um grupo fenilo, são amplamente conhecidas aa literatura química. Muitas implicam conversão de M-aríl-feailenodiamina per diasotação e, por exemplo, por-reac-
çao de Sandmeyer com a diarilamina substituída apropriada. Do mesmo modo, um especialista na matéria de síntese orgânica pode seleccionar uma síntese adequada para a preparação da diarilamina apropriada, necessária, no sentido de alargar os exemplos aos compostos relacionados com a presente invenção. As sínteses úteis recentes englobam as descritas por Katritzsky et al.
J, Chem Soc., Perkin. Trans. I, 2611 (1983),
Gorwin et al., Chem. Commun., 4. 238 (1985), e Malz et al, na patente de invenção norte-americana N? 4.431.841A (1984).
É possível preparar outras anilinas N-substituídas de fórmula geral (6), na qual p = 1, por métodos de síntese convencionais normalmente utilizados na química orgânica, por exemplo, por reacção de um cloreto de ãcido carboxilico adequado com uma ani lina para proporcionar uma amida que depois se reduz com hidreto de alumínio e lítio ou diborano no seio de tetra-hidrof urano, a uma temperatura de cerca de 67°C para proporcionar a anilina N-substituída (6), conforme se mostra no Esquema 4 seguinte.
Esquema 4
R (6) (na qual p = 1)
Seguidamente, pode preparar-se o oxindol (2) inicial mediante um fecho de anel de Eriedel-Crafts de uma amida de fórmula geral (7), na presença âe um ácido de Lewis tal como clore to âe aluiaínio (aICI^). E possível utilizar outros ácidos de Lewis tais como tetracloreto de estanho (SnCl^) ou tricloreto de boro (Bíb), conforme a estrutura química da amida (7). A es colha do dissolvente, se existir, está dependente do composto particular de fórmula geral (7) que se pretende ciclisar e do ácidc d« Lewis utilizado. 0 nitrobenseno, tetracloroetano, dicloretc de etileno e o cloreto de metileno são dissolventes uti lizados frequentemente.
C-eralments, prefere-se a utilização de AlCl^ sem dissol vente.
Se os substituintes á e Y forem receptores de electrões e desactívarem o núcleo aromático ao qual estão ligados, no sen tidc de proporcionar a substituição electrófila, e se V e Ví forem dadores de electrões ou activarem o núcleo (no qual R representa um grupo fenilo substituído torna-se possível utilizar ou tros métodos mais convenientes para a síntese de oxindóis (2). Sstes métodos sao conhecidos dos especialistas em síntese orgâ .Jca que estejam familiarizados com a literatura da síntese de cxirbol.
For exemplo, para, além da ciclo-alquilação de Friedel-Crafts ilustrada no SSsquema 2, é possível preparar oxindois substituídos por X e Y de acordo com os métodos gerais de rearranjo de ”ião azassulfónio” de Gassman £ patentes de invenção norte-americanas N^s. 3»897«M>1 (197%, 3«996o264 (1976), e 3»972*8% (1976), ver também J» Am» Chem» Soc., 96, %12 (1971*) otc.J? ou em alguns casos a partir ds ácido £-nitrofenil-acético £ ver «alker, Z, Aa» Chem, Soc., 77, 3%'+ (1955) θ Hardingger et
ú., Helv. OhÍE» Actsn, 32, 514 (19%) 7»
JÇ
X.„
Sfectua-se a preparação dos compostos de fórmula geral (4) de preferência conforme indicado no Esquema 5 por reacção de isatina substituída (8) com uma aiquíl-piridina tal como
4-ricclina, no seio de ácido acético, a uma temperatura compre endida entre 120 s 13G°C para proporcionar o produto de adição de aldol (9). Também se pode efectuar a reacção no seio de 4-picolina e pode isolar-se o produto por diluição com cloreto de metileno, ^eguindo-se a filtração e recristalização do produto. Para esta reacção também se pode utilizar outros dissol ventes de elevado ponto de ebulição tais como xileno ou tolueno contendo excesso de 4-picolina. As isatinas substituídas (3) estão bem descritas na literatura. Prepara-se 1-fenil-isa tina a partir de difenilamina e de cloreto de ox3lilo, conforme se descreve em Ber.. 46 ? 3935 (l/l4).
A condensação de alquil-piridínas com compostos de caffconilo está descrita em 2. íClingsberg, et alo «.Pyrídines and . Its Derivativg.3n, Pt. II, 191-197 (l96x)a
1?
A desidratação ds ¢9) par» se obter (10) efectua-se de preferência com anidrido acético, a uma temperatura compreendida entre 100 e 130 °C* Também se pode efectuar esta reacção na presença de ácido acético.. Também é possível utilizar outros dissolventes aprétícos tais como tolueno ou xileno, a temperaturas elevadas, para, se efectuar a transformação referida antes. Cs outros métodos de desidratação familiares aos especia-listas na matéria englobam o cloreto de zinco, outros anidridos ácidos, pentóxido de fósforo, bissulfató de potássio e ácido sul» fírieo, conforme se descreve em J, March, Advanced Organic Chemistry, 901-903, (19355 o A desidratação de carbinois (9) resultante da condensação c!e alquil-piridinas com compostos carbonílicos está descrita sm Ξ, Klingsberg, et al., Pyridíne and Its Derivativas, Pt. 11. 203 (I96l).
Cs compostos de fórmula geral (3) obtêm-se através da redu ção de (1C). 0 tratamento de (1C) com boro-hidreto de sódio no seio de metanol s o método preferido para a conversão de (i0)em (3) Este iF.étodc encontra-se ilustrado em Jo Org, Chem-?? 31? 620 ( 19665 , Também se pode obter (3) por hidrogenação de transferência conforme se descreve em Choa Rey.? 85, 129-170 C1985) ou por hidrogenação catalítica no seio de ácido acético ou acetato de etilo, sob condições normalizadas conhecidas pelos especialistas na matéria.
A conversão de (3) era (M efectua-se de preferência no seio de uma mistura de metanol/água utilizando hidróxido de sódio como base preferida, seguindo-se a reacção do produto anióni co resultante com um composto de fórmula geral D-CHg-Hetg na qual D representa de preferência um átomo de halogéneo, ou um gru po metsno-nuifonato ou p-tolueno-sulfonato. 2 possível substituir o metanol por outros álcoois tais como etanol, isopropanol, n-propanol, conforme se descreveu antes. Também são aceitáveis outras bases tais como hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e -ninas quaternárias como 0 hidróxido de N-benzil-trimetilamónio. Também se pode efectuar a preparação de (b) a partir de (3) sob condições catalíticas de transferência de fase, utilizan'· do tolueno/hídróxldo de sódio a. 5θ fi como dissolvente e brometo de hexadecil-tributil-fosfónio como catalisador.
Pede efectuar-se outra síntese mais directa ds 2-oxindois 3,3-dissubstituídos utilizando a reacção de Brunner de H-aril-hidrazidas Z*0rg. gynthesís. 37, 60 C19575; Rohrscheidt et al., Lleblgs Ann. Chem., 680 (1978) J e por processos que envolvem a oxidação directa de oxindois substituídos ΓLavrson et al., ,T. Crg, Chem. 26. 263 (1961)5 B. Lo Hinman et al., ibid, 29.
1206 (1964) j Lawson et al., J. ábi. Chem. Soc.. 82, 5918 (1960); Szabo-Pusztag et al., Synthesia, 276 <1979·) 7. Outros métodos pa ra preparação de oxindois foram descritos por Á. P. Kosikowski, et al., J. Às, Chem» Soc.. 4.3 (10), 2083 (1978) $ T. Hakashina, et al., Chem. Pharm, Buli, 17 (ll), 2293 (1969)5 Y. Tamura, et al. Synthesis, 53^ í 1981); 1= F. Bunnett, J „ 0rgo Chem o ? 28 (l), 1 (1963)5 Ρ» P-. Goehríng, J, Am. Chem. Soc». 107 (z)5 435 (1985,
T. Hamada, et,al., Chem, Pharm. Buli.. 29 (l), 128 (1981) 5 B» Ben -Tsbai, et al., Tet, Lett,, 21 (6), 569=72 (1980); J. F. Wolfe,
2, Am. Chem, Soc., 112 (ic), 3646 (1980)5 J. G. Atkinson, Tet. -lett.. (31). 3857 (19795 ; K. Mori, st al., Tet. Lett., (21) 1807 (1976)5 P. Parínoo, Indian J. Chem.. 10 (17)» 764 (1972); D. Klamann, et al., Chem Ber.. 100 (6), 1870 (1967).
Ssta lista bibliográfica pretende ilustrar a grande diversidade de métodos disponíveis para a preparação de compostos intermédios 2-indoxílicos utilizáveis na presente invenção.
Os 2-tio-oxifidois (11) da presente invenção podem ser pre parados por reacção de oxindois com reagente de Lawsson ou com pentassulfureto de fósforo (Ρι,.3Ίθ) conforme se ilustra no Hsquema 6.
3ͱ
squema 6
Het.-Cí* CH„-Het
s
-CH2-Het2
R (*+) (11) reagente de Lawesson ê 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-di€ia-2,4-difosfatano-2,4-dissulfureto. A sua utilização na introdução do grupo tia em carboxamidas e em lactamas é bem conhecida, tal como o ê a utilização de pentassulfureto de fósforo em reacções idênticas. Normalmente, efectuam-se as reacções no seio de cloreto de metileno, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou piperjL dina, dependendo da força do dissolvente e da temperatura de reacção necessária para o oxindol particular envolvido, Normalmente o ê mais eficaz se for purificado primeiro por extracção em cloreto de metileno pelo método de extracção de Soxhlet, Normalmente ê possível efectuar as introduções do grupo tia a temperatura suave (25°-80°C) e ê possível isolar o produto por cromatografia ou por cristalização.
Os compostos heterocíclicos de fórmula geral D-Cí^-Het^ contendo azoto utilizados como intermédios nos Esquema,s 1 e 2 preparam-se por métodos descritos em trabalhos consagrados de química dos compostos heterocíclicos, tais como Katritzsky e Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol, 2-5, Pergamon Press, N.Y,, 1984, Em alguns casos a preparação de compostos hidroxilados correspondentes (D=OH) estã descrita na literatura; estes podem ser convertidos nos correspondentes compostos halo21 genadcs (por exemplo DBr), para a reacção de alquilação indicada nos 5aquelas 1 s 2, através âe um reagente suave (tal como, Ph-.P, C3rl(). 2m alternativa, é possível converter os compostos hidroxilados nos correspondentes ésteres sulfonatos (por exemplo D = GH^SC^G) por reacção com o correspondente cloreto ds sulfonilo, na presença de piridina ou de trietilamina, a baixas temperaturas. Geralmsnts, são preferidas temperaturas compreendi das entre O'~C e -20°C para a formação destes sulfonatos» possível preparar os compostos de fórmula geral (lê) (Esquema 7), em particular quando Het^ tem o mesmo significado de Peto, por tratamento do inc!eno (12) com uma base adequada, se guido do deslocamento de P pelo anião resultante, proporcionan do indeno 3“substituído (,13)° Sepcis, pode isolar-se o indeno (13) artes do passo seguinte ou pode tratar-se novamente com um outro equivalente de base e com um reagente de alquilação sem prévio isolamento, para se obter indene 3,3-substituído (lU).
Ha fórmula geral BGHoEet^, D representa ura grupo removível con forme se descreve no Esquema l»
Ás bases adequadas para a formação do anião englobam as descritas para o Esquema 1. Efectua-se a reacção no seio de ura dissolvente aprótico tal como éter dietílico, glimo, tetrahidro fur«ne ou dioxano.
Para além das bases indicadas antes, também são adequa •'‘as outras bases eono n-butil-lítio, terc.-butil-lítio, sec< -bu til-lítio, metil-lítio e fenil-lítio. Pode preparar-se o com posto inicial de fórmula geral (12), na qual W, Z = H, Q = S, e F_o -· Fh, por adição de brometo de fenil-magnésio a 1-indanona, seguindo-se o desidratação, Pharm - Wíight, J» Orga Chem.. 22. ? 1L73 (19^7) °
Os outros métodos gerais para a preparação de indenos estão descritos nc literatura química, Pharm e Sayed, Synthegís. Il6-7 (1976); Greifenstein, et al., J, Org0 Gheaos Há, 5129-=32 < l)»
Bsqusma 7
possível preparar compostos d® fórmula geral (16)
3). na qual Q δ Eg têm o significado definido antes, por redução catalítica da ligação móltipla na olefina (lM«com hidrogénio, na presença de um catalisador como 0 paládio sobre carvão (15) ou platina sobre carvão0 Este método está limitado aos ccr.jpc.stos em que 4 ou 3 não representam NOg. 2 possível encentrar outros métodos de redução em”Hous®, H. 0?,
Mcdorn íynthetíc Peactícns, segunda edição, tí. Ao Benjamin, Inc., Menic Park, CA, 1972”.
Esq32
possível preparar os compostos âe fórmula geral (18) e (19) utilizando oe métodos descritos no Esquema 9. A hidroxilação 5o ligação dupla no índeno (2Z) efectua-ss convenientemente con tet.róxído de ósaio, quer estequiometricamente, quer cataliti mento, na presença de um oxidante tal como perôxido de hidrogénio ou K-metilmorfolina-K-éxído, Schroder, Chea0 Rsvo M 187 (19GC)’’. Seguidãmente, ainda se pode transformar o diol (18) em éteres (19) através de métodos descritos na literatura química.
Esquema 9
(jâ)
possível preparar os compostos cie fórmula geral (2**) utilizando ε sequência indicada no Ssquema 10. Pode efectuar-so a dialquileção de 2-metosifenil-acetonitrilo (20) com P-GHJlet., e D-CH^-Setg utilizando os métodos gerais descritos para o Esquema 1« Os radicais Het^ e Het0 podem ser iguais ou diferentes. 3s forem iguais, a técnica ds transferência de fa se deserita par?, o Sgquema 5 é o método mais conveniente para a preparação fie compostcs de fórmula geral (22). Seguidamente, efectua-se a hidrólise do grupo nitrilo em (22) para se obter o ácido (23) utilizando- condições alcalinas conhecidas na literatura química. A lactonisação para proporcionar 0 composto (2**) efectua-se per desmstilação de (23), seguido da desidratação.
C-s reagentes de desmetilização englobam 0 tribrometo de boro,
Zver Bonton s Dillon, J. Am, Chem, Soc. ? 64. 1128 (1942), 1'cCmíe e Watts, Chem. Ind.,. 1658 (1963)^7; iões de mercapteto, Zvsr Vouinkel, Synthesis. 430 (Ι97ι’·5_7; ou ácidos tais como o ácido clorídrico, ácido bromídrico e iodídico, Zver Pieser 3 Pieser, Reagente for Organic Synthesls. Vol. 1-12, wiley, 1$‘67“1986J7· Este método está limitado aos compostos em que W ou 2 não representam CK· ou OR,.·
Esq-
(23)
BBr.
Os compostos de fórmula geral (22) na qual n representa ou 2 podem ser preparados conforme Indicado no Esquema 11, uti lisando reagentes e condições descritos antes para o Esquema 1
Esquema 11
1+0
'0 grupo cetona no composto (27) pode ser tratado para se obter derivados conforme indicado no Esquema 12. É possível preparar compostos de formula geral (28) através do tratamento da cetona (27) com um reagente tal como alquilideno-triaril-fojs forano (32) (reacção de Wittig) , obtendo-se a olefina (28) . Pode reduzir-se a olefina (28) por hidrogenação catalítica, na pre sença de um catalisador tal como paládio sobre carvão ou platina sobre carvão para se obter (29), Ê possível preparar compostos de formula geral (30) por redução da cetona com um reagente hidreto tal como bo ro-hidreto de sõdio. 0 tratamento subsequente do álcool (30) com um cloreto de ãcido ou a formação do alcõxido seguida do tratamento com um reagente de alquilação, proporciona o éster ou o éter (31), respectivamente.
Os outros derivados de cetona tais como as oxinas, cetais, acetais, tiocetais, tioacetais, tiocetonas, etc, podem per preparados pelos métodos descritos na literatura química.
A função cetona em (27) também pode ser reduzida com hidrazina pera proporcionar o composto metílénico pelos métodos descritos por Hudlicky. Soductigns in Organíc Chemistry; Balsted Press, >TY3 196¼ on convertida em difluoreto geminai com trifluoreto de diet A lamino- enxofre conforme descrito por tf. Jo Middleton, J» Org. Çhei.%. vO, (197p)· Os outros derivados de cetona são acessí veis a qualquer especialista na matéria.
Ssquema 12
(29) (31)
Os compostos d® fórmula geral (36), particularmente quan
Μ2 do tem o r-isssio significado de Hetp, podem ser preparados pela sequência de síntese representada no Esquema 13o D representa um grupo removível conforme se descrevei? antes para o Esquema 1. Pode prep arar-se & cetona (através da oxidação do álcool {12) CGE llrn S9-í áe crómio. Ura exemplo desta técnica foi descrito por Ξ. «T, Corey et al., Tetrahedron Letters. 2^67 (1/7Í). As alquilações resultam da formação de um anião na posi ção 2 da cetona (35;) P°r tratamento dessa cetona com uma base adequada, seguido do deslocamento de D pele anião e formação de cetona 2-mono-substituída (j£).
As bases e dissolventes adequados utilizados para a obtenção do anião englobara os descritos para o Esquema 1. Esta ce tono mono-substituída (3£) pode ser isolada antes do passo seguinte ou tratada novamente cora outro equivalente de base e com reagente de alquilação sem prévio isolamento, para se obter a ecenaftenona 2,2-di-substituída (16).
En alguns casos, especialraente quando Het^ e Het^ têm o mesmo significado, pode ser conveniente efectuar a alquilaçao da acenaftenona em condições de transferência de fase, por exemplo, utilizando uma base como 0 hidróxido de sódio dissolvido em água, ur, ^iooolvente não miscível com água tal como benzeno ou tolueno, um catalisador d.e transferência de base tal como 0 cloreto de ben zil-trietilamónio 0 deis equivalentes molares do agente da alquila ção de fórmula geral D-CH?-Het. Cs procedimentos adequados forav. descritos por Stark and Líotta; Phase Transf er Catalysis. Princínles and Techníquesg Academic Press? N. Yo, 1978« Nessas condiçõ3,e, e. agitação vigorosa 9 a temperatura de reacção elevapor 9Χ9ί·φ1ο, compreendida entre % e 80°C, podem facilitar
ÍB
a conversão en acensftenona 2,2“dialquilada0 á purificação do produto implica geralmente a cromatografia om coluna seguida de recristalisação, se necessáriOo C composto puro pode ser convertido no sal cloridrato, se dese-
tivo
No Esquema 14 ilustra-se um método de síntese alterna» . A condensação aldólica da cetona (3·-!-) cora ° aldeído (lí aproprísdamente substituído, es condições alcalinas, proporcio na a cetona ínsat.urada (32)· exemplo desta conversão foi' descrito por 0. Tsuge st al., 3ulletin„cf Chemical Society of Jspan, Us, 131-135 C1969). A redução catalítica da ligação
2-uitipla na cetona (3.7) efectua-se com hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio sobre carvão» Á alquilação cetona intermédia com um equivalente de um composto de fórmula geral B-CE^-Het^ sob as condições descritas antes ou de acordo com outros métodos normalizados descritos na literatura química permite obter as cetonas (33)»
Os aldeídos heterocíclicos (39) necessários encontram-se ,·? 4 r, V- - .f. ij. λ o 5-· . ;iih, vx côdeas e coiisreíalnente ou podem ser preparados utilizando étodcs descritos na literatura química» tU
Cs compostos de fórmula geral (Uç) na qual R^ e Rg tem o significado definido antes, podem ser preparados convenienterente rolo método indicado no Ysqnena 15. 0 tratamento de ceto nos (jí) com un reagente tal como alquilideno-triaril-fosforano (12). (reacção de Xittig) proporciona as olefinas (1*0). Este método está iíritado aos compostos em que ?J e Z não representam o grupo de fórmula geral COR^. guando R^ e Rn não representarem um átomo de hidrogénio, é possível obter o isómero 3 ou o isómero X, ou uma mistura de ambos, a partir destas reacções.
Esquema 1$
Cs compostos de fórmula geral (hl), na qual R^ e R2 têm c significado definido antes, podem ser preparados por redução catalítica da ligação múltipla na olefina (Ho) con hidrogénio, na rresença de im» catalisador tal como paládio sobre carvão ou platina sobre carvão (Esquema l6). Este método está limitado cps coiãpostos em que a ou Z não representam HCO. $ possível en contrsr outros métodos de redução em House, H. Co, Modera Synthetic Reactions«segunda edição, X. a. Benjamin, Inc., Menlo Fnrk, CA, 1972.
Cs compostos de fórmula geral (4.3), na qual tem o significado definido antes, podem ser obtidos pelos métodos apre sentados no Esquoma 17. A redução da cetona (36) com um reagente hidreto tal como hidreto alumínio e lítio proporciona o álcool (42). C tratamento de (42) con um cloreto de ãcido ou a formação do alcóxido seguida ds tratamento com um reagente de al quilação, proporciona respectivamente 0 éster ou o éter.
Esquema 17
r?
£s kz ?as-se a preparação dos compostos de fórmula geral (H2) utilizando a sequência indicada no Esquema 18. 0 fenil-acetoni trilo substituído (+4) podè ser di alqui lado com D-CHg-Het^ β pelos métodos gerais descritos para o Esquema 1. Os radicais Ket, e Eet» podem ser iguais ou diferentes. Se forem
4. £7 iguais, a técnica de transferência de fase descrita para o Esquema 5 constitui o método mais conveniente para a preparação da fórmula ( 45) „ Seguidamente, efectua-se a redução -cio gru po nitrilo em (hl) para proporcionar a amina (2+6), conforme des cri to por C. liaiser e P. A. Dandrídge, st. al., J, Med, Chem. 2p, 1SC'3 (1985, respectivamente ou· utilizam-se métodos idênticos descritos na literatura química. Converte-se a amina (46) na amida (4?) utilizando ura cloreto de ácido ou um anidrido de ácido, a conversão em di-hidro-isoquinolína (48) efectua-se utilizando oxicloreto de fósforo ou outro reagente conhecido para realizar a eíclização de Bíscbler-^apieralslsij W. M. whaley e T. R. Qovindachari, Org, Reactíons 6, ?4 (1951)· A redução catalítica sobre paládio ou platina proporciona compos tes de fórmula geral (49);
Esq» ha
Esquema 18 (44)
(46)
R.CCCl
---;-—>
ou (P^CO^-O
(42)
POGK ου. PC
CH2-Het2 (4a)
Pd/ /Π
TL
GH2-Het2
CHg-Het-j
Também é possível preparar compostos da fórmula geral (49) conforme indicado no Esquema 19» Ã condensação da amina (46) com um aldeído, nas condições da reacção cie Pictet-Spengler proporcionará c composto (42), 40 Mo tfhaley e To Ro Govindachari,
Crg, Rosctíons 6, l5l (19? 1), Àbrsmovích, Adv0 Hsterocyclic Cheu. 3, 79 (1964)5 8tuart, ste ale, Hsterocycleg 3a 223 (1975).
Esquema 19
0v6) VH0 , (i|-9)
Prepararam-se compostos de fórmula geral (50) tratando (49) com um anidridodeácido ou com um cloreto de ácido (Esquema 20) „ cenforme se definiu antes para o Esquema 17o
Esquema 20 (42)
R-jGOGl ou (Β,ί00)20
G-s compostos de fórmula geral (55) poderá ser preparados utilizando a sequência indicada no Esquema 21, 3 possível pre pa.r«r 0 composto inicial benzilamínico (5l) a partir do corres pondente bensaldeído, mediante a redução para álcool benzílico, seguindo-se a conversão em halogeneto benzílico e a aminação com -dl met ilumina. Eb alternativa, pode preparar-se (5l) através da reacção de Mannich directamente sobre o substrato aromá tico com formaldeído e dimetilamina; F. P. Blieke, Org. Reacti ons Ι, 3C3 (195-«·2) . Pode converter-se a amina (5l) em álcool benzílico protegido (52) mediante o tratamento com uma base forte, tal como butil-lítio ou diísopropiiamina de lítio, adi22
ção ds formaldeído s introdução de um grupo protector tal como trimotil-silile ou 2-tetrahídropirsníloe Depois, pode converter-se o composto ( Í2) em fenil·acetonitrilo (Ól) por tratamen to con cloroformato de etilo, seguíndo-se a reacção com cianeto de potássio; R. S. Malí, et„ al., Indían J o Chem. 25b 256 (1986). Repele efectua-se a díalquilação do composto (Íj) co® D-GH^-Het^ e R-C3o-Reto de acordo com os métodos gerais descritos para o Ssquesr.a 1 . A hidrólise do produto resultante (®9 seguida de desprotecção do grupe álcool proporciona compostos de fórmula gerei (11).
Esquema 21
2)
Úi
1) Base
BCSLHet £
3) Base Ç) DCH2Het9
l) Base
3) grupo de Produção (P1)
We,
GP?
(12)
1) GlGOgEt
2) KCK
C£l·)
E possível preparar compostos de fórmula geral (56) tra-
tando (55) CGffi Ullia primária. Geralmente, q necessário calor para esta transformação (Esquema 22)
Esquema 22
(56) possível preparar compostos âe fórmula geral (60) de acordo som a sequência indicada no Esquema 23° 0 tratamento cie (5l) com uma base forte tal como butil-lítio ou diísopropilamina de lítio, seguido pela adição de cloroformato de etilo proporciona (5?) ° Segiiidasients, submete-se este composto à mesma série de reacções descritas nc Esquema 21 para proporcionar os anidridcs (6Π)
Esquema 23
1) Base
2) GΙΟΟΟΕt w
7 iv.,-;
1) Bass
2) DGH2Het1
3) Base
4) BCHoHsto χ
Esgueira 2£
3) Base
4) BGEoH®t^ iA (£
Também se preparam compostos de fórmula geral (6l) de acordo com o Esquema 26. C tratamento do anidrido (62) com uma «mina primária proporciona a imida (63) Ueda, st. ale, Jo Polym» Sci.? Polym, Chem» Ed. 179 2^59 (1979)· Efectua-se a diaiquilsção deste composto com D-GHg-Eet., e P-CHg-Hetg pelos métodos gerais descritos para 0 Esquema 1.
Esquema 26
D-GH^Hst» 2 x.
E possível preparar composto de fórmula geral (6b·) mediante a. redução da porção nitrilo do composto (£9) ? seguido da hidrólise do éster s do fecho do anel (Esquema 27)
Esquema 27
Ε possível preparar os compostos de fórmula geral (6]p de acordo com o Esquema 28· 0 tratamento da tetralona (22) (n ~ 2) com bromo seguido de desldro-halogenação com colidina proporciona naftalenonas Marvell θ Stepbenson, J«, Am»
Chem. .Soc· 77. 5177 (1955)· Também se podem preparar estes coapontos pela sequência descrita no Esquema 23. E possível tratar os 2 naftcis (66) com uma base forte tal como terc.-butóxido de lítio na presença do agente de alquilação D-OH^-Het^ para pro porcionar (65)s Sram, et. al., J« Chem. Soc.? Chem, Commun., (1980) ,3ram, et. al., Tetrahedron Lett· 25«, 5035 (198M·
Admite-se que est® método esteja limitado aos casos em que Het^ e ’7etc têm o mesmo significado.
Esquema 23
Esquema 29
(66) <£í) = Het2
Os derivados de (65) podem ser preparados mediante as reacções gerais descritas no Esquema 30. 0 tratamento de (65) com reagente de Latfesson proporciona a tio-cetona (67)3 Rao e Ramamurthy, J, Org, Chem» 50 ? 5009 (1935)«- 0 tratamento de (65) com ilido de fosfónio ou com um composto similar proporciona a olefina (ÓQ). Às reacções deste tipo são bem conhecidas na literatura química. 2a alternativa, é possível preparar (63) a partir de (65) mediante uma reacção de tipo aldólica com, por exemplo, nitro-aleano, cianeto de alquilo cu com um éster alqui lico. 3 possível preparar os compostos de fórmula geral (69) mediante a redução da cetona com hidreto de di-isobutil-alumínio; Kathur, et. al., Sstrahedron 4l? l5O9 (1985)* Pode converter-se o ólccol em éster ζ 70) peles “étodos descritos antes para 0 EsV.qp=.
- J Í-J qu sma
(R-jCQ^O br R-COCl I
V
(20)
Cs compostos ds fórmula geral (72) poderá ser preparados do o. cor d c com o Asquemo 11. Prepara-se s lactona (71) a partir •’c aeenaftenona de acordo com C’Brisn e -Smith, Jo Chem. Soc. 29G7-17 (16*68)« Sfectuou-se a d.ialquilação deste composto com P-CHn-Het. e D»CEn-Hetn pelos métodos gerais descritos para 0 Bsquon·? 1. 0 método de transferência de fase descrito por Chan e nono, Synthesis. 452 (1982) demonstrou ser particularmente útil nos casos en qus Pet, e Hsto têm o X ed
Ú possível preparar os compostos .esmo significado o de 'órmula osral (75) de acordo con c Esquema 12. Pode preparar-se a amida (71) a PaZ tir -0 ?<csnaftencn« ds acordo com 0‘Brien e Smith, J. Chem*. Soc.
η
230/-17 (1963). Α alquilação ou. a arllaaão no átomo ck proporciono (7n) Eenger, Synthesis? Q?6 (198?) ° Depois subas ta-3? esto oon.posto a «Malquilação con P-GH^-Het^ e D-CEg-Eet, rolo* métodos gerais descritos pera 0 Esquema 1.
Ssquema 31
1? Base
2)
-ÍJ
iSsq.uema j2
K tXjtI * (ώ)
(251 possívsl preparar os coepoetcs de fíramla geral (77) rio acorde con o Setjpeua 3.1.
param-se fenalenos (76) ds acor do con ç. literaturaj Bauld, ete al„, Tetrahedron L-ett», 286^ (1379)5 Jorgenaen e Thomsen, Acta Chem» Scand0 B 38, 113 (198M «
Depois submste-ss este composto a díalquilação com D-GH^-Het-j s
P-CHn-Eet9 psloa a-.étodos gerais descritos para 0 Esquema 1< 0 grupo cetona sn (77) pode ser convertido em tío-cetona, olef ina, ia ílcool ou óster de acordo com o 33 s queria 3C cu por outros método^ descritos na literatura química. Cs outros derivados de -cs to na são acessíveis a qualquer especialista na matéria,
Ó possível preparar os compostos ^as? fórmulas gerais (78) e (22) -3 acordo com o Esquema 3ha 0 tratamento de (77) co”; Uhv base, seguido de adição de um agente de alquilação tal ecoo o iodeto de metilo, iodeto de etilo, etc., proporciona o éter enólico (78) * A adição de ura composto organo-metálico tal como o brometo de fenil-magnésio a (77) > seguida de desidratação, proporciona a olefina (22)· jí possível preparar os compostos de fórmula geral (81) de acordo com o Esquema 85. Às cetonas (80) podem ser submetir?
diaiquilação com P-CH^-Het-, s P-CH9-Bet9 pelos métodos ge rale descritos para o Esquema lo Preparara-se os compostos iniciais de acordo com métodos da literatura? -A- representa um grupo -CH., - ou -CEpGHp Leonard, et al., 1. ..Am» Chem. Soc.
22í 5073 (1255)5 -A- representa um grupo - 0 -, Ikuo et alo,
Chop. Pharm. Buli, Japan 2,3 ? 2223 (1975)5 Protiva, et al., Coli. Czech. Chem. Commun. 3*-··, 2122 (196$·); - A - representa um grupo - f Protiva et. al., Monatsh. Cheia. 9,6, 182 (1965), Kimoto, et. al., Xakugaku gasshí 88, 1323 (1968), Protiva, et. al», Coli» Cgech«_, Çhera, Commun., Ψΐ? 1015 (1969); - A - represen t<5 ;,m grupo Aliais, et. al., Sur. ,J. Med, Chem, - Chim,
Thçr. 17. 371 (1982), Schíndler and 31attner, uatentes de inven ção norte-americanas H3 3.iVs-AGO e 3.130.191. 0 grupo cetona em (81) pode ser convertido era tíc-cetona, olefina, álcool ou éter de acorde com o Esquema ,30 ou de acordo com outros métodos descritos na literatura química. Outros derivados de cetona são
·
O c. ,Λ Çl ,1 -7 »T & » C. s* v q* >u qualquer especialista tér r'i a
Esquema 33
;sq=
S2-Het1 •Ai2“Hst2
SsquGEE 35
1) Base
2) D=CH2-Het1
3) 3ass
4) D->GHn-Het„ J
— 3»C wBEo t - CH,. — GH^,— J é. é.
E possível preparar os compostos de fórmula geral (83) (Esquema 36) a partir de abtra-9,10-quinona (.82) por redução catalítica com níquel ou por redução química com estanho, clore to ds estanho, ferro, alumínio ou cobre em ácido sulfúrico, cio rídrico e acético conforme descrito em Chem, Beríchte 20 ? 1854 (1887)j Ann. 379, 55 (1911), Chem. Beríchte ? 58 2675 (1925), θ Buli, 5nc* Chim. Franee 74J, 33, 1094 (1923).
Os esquemas 36-63 seguintes mostram a preparação de es truturas de anel de núcleo com sítios netilénicos activos (compestes 23, tá, 22, 22, 21, 22, 1SÇ, 1£2, UÉ, 121, J2!t, 222,
122. 110. 111. 111). SsgBidaasnte, estas compostos sfio submeti dos a alquilação pelos métodos descritos para o Esquema 1°
Esquema 36
Redução
(22)
Também se pode fazer a preparação de compostos de fórmula geral (p3) através do fecho do anel de ácidos benzi1-benzóicce nas condições de Fríedel-Crafts (Esquema 87), conforme descrito ems An^x, 235 ( 1336)5 patente do invenção norte-americana Us 21.053*^30? J* 0yg* Ghem», 23? 1786 (1958)5 patsn te de invenção norte-americana Hs 2.17¼.113»
Esquema 37
as antronas substituídas por um grupo alquilo e um áto sc de halogéneo podem ser preparadas por redução da correspondente antraquincna. Efectua-se a redução de l-cloro-9,10-antraquinona (j£) para 1-cloro-antrona (8'7) mediante a redução com ferro e cloreto de ferro (Esquema 33), conforme descrito na r.atente de invenção alemã Ns 2^9*12'-*·. Produz-se h-cloro-antrona (36) por redução de (35), com alumínio em ácido sul^árico confcrne descri to en FIAT Final Reuort Ns 1313 II, 105 (19**8) ®
Esquema 38
<SZ>
Encontram-se descritas outras halogeno- e alquil-antronR9 na bibliografia seguintes patente de invenção alemã
52óA?6; Ber.. 66, 1876 (1933) 5 J^Cbegi. .Soc. ? 123 ? 25M>
~z *
Preparam-se hidroxi-antronas (89) a partir de hidroxi-í-jlf-pntraquir.onas (33) por redução com estanho em ácido acético e écido clorídrico (Esquema 39). conforme se descreve em J. Am. Chem. Soc«.? 52. 4887 (2 930) ou por redução com zinco (ver patentes de invenção alemãs Mõs. 296.091; 301.452). Encon tram-se descritas outras hidroxi-antronas na bibliografia seruintss Ann. 232. 28 (1382); patente de invenc §0 britânica tY Λ Λ Γ* 't ’ i~‘F & 5* i~7»
Esq-
&
Esquema 39
Preparam-se metoxí-antronas conforme se descreveu antes mediante a redução da correspondente antraquínona descrita em
J, Cl? em, Soo., 2*726, (l$’U9)s Sfectua-se a preparação de amino o de acetamido-antronas mediante a redução da correspondente an traquínona '(patente de invenção alemã Hs 201.542), possível preparar os compostos de fórmula geral (21), por adição de des partes ds cloreto de metileno a w mistura de quinze partes de bifenilo (9Q) e de uma parte de cloreto de alumínio, conforme descrito por Adam, Annales de Çhímie,£6j ,
Esquema U-0
f : .·ι'ι
Do mesmo modo, a conversão de 2-amino-difenil-metano .o correspondente sai de diazonio e subsequente cicliza temperaturas elevadas proporciona (9l) (Esquema Ul)
(B-r, 22, 27375 .
(22) (21)
Cs derivados' halogenados de (91) obtêm-se facilmente» Pre;.ara-SG 2-cloro»fluoreno aquecendo o correspondente sal de diszónic com cloreto cuproso num ácido mineral concentrado (2ull. 9oc, Chem. Trance. ^Z? 1626), A bromação de (91) em clorofórmio proporciona 2-bromo-f luoreno (J, Chem o 5oco j+3? l6f, (1333)· -- iodação de (91) ocorre por aquecimento ds iode to ds fluoreno-2-diasónio com iodeto cuproso em ácido iodídri oo (Sull, Soe a Chem. France, 2Z, 1626). A nitração ds (91) com ácido nítrico em ácido acético proporciona 2-nitro-flu· crono conforme descrito por 1'uhn, Crg„ 5Yn.? 13, 7% (1933).
A nitra;ão ou. a halogenação adicionais dos compostos referidos antes pode ocorrer conforme descrito em Anno, ZTicjZ, lij .^-Chea·.......Spe.? 23, l?C, (1883)5 Ana^ ZTlOJ7? i+, IO5* (1/ jC ). A redução de nitro-^luoreno-s com zinco no seio de mistures de álcool/água em ebulição proporciona os correspondentes amino-fluorenos conforme descrito por Pieis, Ber.» 3¼- 1759 (1/01).
São conhecidos os derivados carboxilados de (91). Prepa ra-?e fluoreno-2-carboxaldeído mediante o tratamento de (91) com ácido cianídrico s cloreto de alumínio no seio de cloroben65
zeno, conforme descrito por Iíinkel, I. Chem. Soo» 339, (1936).
C t.rat.sment-o de (22-) com anidrido acético e cloreto de alumínio proporciona 2-aeetil-fluoreno, conforme descrito por Bochmann,
J. Aner. Chem. Soc». £2, 2687 (19^0).
Também é possível preparar compostos de férmula geral (91) por redução da fluorenona (23) (Esquema à-2) com ácido iodí dricc na presença de fósforo (Ber., 36, 213) ou sob condições normalizadas de áolff-Kisehner, utilizando hidrazina na presença de hidróxido de potássio.
Esquema U2
C tratamento do fLuoreno com anidrido acético e no seio ds CS2 prcporciona 2-9cstil-íluorôno, (Ray, J.
A1C13
Amer.
Chem. ?cc.t 61. 336 fljZsJ5 Org. Synth.. Coli. Vol. III, 21 ....
ΖΓ195527; 3achmann, 7. Am, Chem, Soc. 62? 2687-2688 2719^0.7.
tratamento do 2-nitro-fluoreno com cloreto de acetilo e AlClq O no seio de nitrcfosnzeno a uma temperatura compreendida entre ’fCOe 55°C proporciona 7-nitro-2“acetil-fluoreno (Oehlsehlaeger, )hem, ?oc, 21, 3223
Prepara-se a fluorenona (23) com um rendimento quantitativo tratando 0 cloreto de ácido dífenil-2-carboxílico (9¼ com À1CL, no seio de benzeno (Esquema ^3).
Esq66
(απγχ. . 464 ? 33; ου por tratamento eom pentacloreto de fósforo (Rachmann, J« Aj.· Chem» gpç«? 49? 2G93) ou cem cloreto de tioni lo /“Bell, Shsau Soc9, 324? (1928) J «
Fas-se a preparação das fluorenonas substituídas do modo seguinte: prepara-se 1-bromo-fluorenona a partir de 2,6-di bromo-bensofenona (Rsc» Trav» Chem9? 32, 167)„ a 2,4-dibroiao=b3nzofsnona proporciona 1,3-áibromo-fluorenona (Rec. Trav> Chem9? 32, 173) ® 0 tratamento de 9,9-diclorg
-2,7-^ibromo-fluoreno com PCl^ a unia temperatura compreendida en tre 210 e 220°C proporciona 2,7-dibromo-fluorenona (Annalen der Chsmie, 987 > 156). 0 tratamento de 2,9,9-tricloro-fluoreno cem água proporciona 2-cloro-fluorenona (Ber„? 54, 2073)®
Λ preparação de 2-nitro-fluorenona está descrita em Rec» Trav» Chem., 4β? 397); (Annalen der Shemíe? 43, 65) ° A 4-nitro-fluorenona foi descrita por Morgan, J. Chem» Soc»?
2696. 1926. A 1,3-dinitro-fluorenona foi descrita por Puntress, Chem» Soc„ 54 ? 327, (1932)° A preparação ds
2,5-dinitro-flncrenona por nitração foi descrita por Morgan,
2. 3hsr« Soc> 1926? 2696® Prepara-se 1,4—dimetil-fluorenona a rartir de sulfato ds 2,5-dím9til-benzofenona-2-diazónio e de cobre em pó (3er>? 53? 1395)® Prepara-se a 2-fluoro-fluorenona por tratamento do sal 2-d.iazónío d.e fluor enona com HBF^ e
6% aquecendo o sal tetrafIv.orc-borato a 18G°G (Der, 66, 46, S2Prepara-se 2-clcro-fluorenona a partir ds ácido 4-clo
-»cbífcnil-2-carbexílíeo ou a partir do ácido 4-clorobifenil-2-carboxílico no seio de ácido sulfúrico concentrado b temperatura da 5Cr'C, 7 ·, Chem. foe. 113, (1950^ Aquecendo o ácido 4-brg r-ofeni 1-csrboxílico com ácido sulfúrico concentrado, obtém-se 2-brcno-fluorenona 7« Chem. Soco, 113, (1938J?·
C trata.usntc de I-amina-fluorenona ccm ácido nitroso θ ir--'2to d.e r otário proporciona 1-iodo-fluorenona f ú <, Am, Chem. fcc, ? 64» 2045, (1>42)_7. C tratamento de ácido 4-nitrobifenil-carboxílico con ácido sulfúrico proporcione 2-nitro-fluorsnona ;~7. Chem nft?»? 113j (1938)7? e con ácido 5-nitrobífenil-car1oxilico proporciona 5-nitro-fluorsnona (7. Chem, Soc.? 70.
1-92 L 12487). Prepara-se 7~bromo-2-nitro-fluorenona a partir de 9“bror:iO“f luoreno e de ácido nítrico Chem. Soc. 1Ó07, (1235)7· Preparo-se 2,5-dinitro-fluorenona e 2,7-dinitro-flucrcrxOio. fazendo reagir ácido nítrico com fluorsnona (J, Chem Soc.. 63, 7u2. 7l'>’467)· C tratamento de 2-aríno-3,4-dimetil-benzo'erznx com nitri to d* sedio em ácido clorídrico e aquecimento da mistura reaccional proporciona 2,3-dimetíl-fluorenona (J. Chemo Sec., 68. 2564-2566 7194175 = A reacção de 2-brono-fluorenona cem 1,1 droxi do de «xónio na presença de Cu(l)Cl proporciona 2-ami ao-fIvorencna (Dull. foc. Chem. Prance. 747 4i 61). 0 sulfate de dimetilo reage com 2-amino-fluorsnona para proporcionar 2\etilamino-fluorenona (Xonat3.. 4j? 2C9) e 0 tratamento com anidrido acético proporciona 2-acetamido-fluorenona (Monats.. 4i. 2C7). 0 tratamento de ácido 3“kidroxi-difenil-2-carboxílico com ácido sulfúrico proporciona 1-hidroxi-fluorenona (Ber.. 28. ? 113) e a reacção stibsequente com iodeto de metilo proporciona 1-met-oxi-f luor enona (J. f ur. pr akt. Chem., 59 Μ>3) „ Á preparação de 4·-cianc-fluorenona está descrita em (Bsr o ? U7, 282$) e a destileçãc sob vazio de cloreto do ácido 2-ciano-difenil-carboxílico rroporciona ·+-ciano-fXuerenona Chem» Soe. 32^8? (1928)-7° tossível preparar todos os outros isómeros de posição por um processo idêntico ao das transformações descritas antes.
outras preparações de fluorenona descritas sm J. Fur«
TJX
22ê3j Éuxl·
•.Pr-'·. Soe.,
Chem. Soo.,
·> -V-. •*X4.A»-LÁ S C’ Z* jf“S ‘ -V.· w té Í,
836 < X9h-3) s (J. Ghsfflo gçc., 6g, 2637, (19^0)
Pode fasr-se a preparação dos azsfluorenos (97) por redu ção de asofluorencnas (96) com ácido iodídrico na presença de fcsfcrc. Preparam-se as asafluorencnas (9$) por ciclização dos ácidos 2-( ácido 2“fenil-carboxílico)-piridina-3-carboxílicos (9$) (Esquema *·&·) conforme descrito por Monatsch. ? U, ^72$ Ber, xj, 1—ó/j v » i^nem» b-QC»,? 129, 2369.
3ÇL«squeraa h-2-
(32)
Faz-se a preparação dos compostos d.e fórmula geral (ICC) fazendo reagir fenóis substituídos (93) com formaldeido (33)j ssguindo-se a ciclização com ácido sulfúrico ( Jo Fur. Pra&f. Chem... 54, 217 L 1396 j} (Esquema 45)
UC
Esquema 45
2Ç
Prepara-se alqi;íl-xçntenos por destilação de cresóis (Bar· 4-9 169 Γ 1916.7)· Tratando 2'-cloro-2-hidroxi-5-metilbenzofenona (10l) com hidrato de hidrazina, obtém-se 2-metil-
Também se xanten-9-onas qoi-i fósforo vermelho C OÍ1 d i ç õ 2 3 τ Q Q C C j. o pode preparar o xanteno (100) reduzindo as t sedio ou com ácido iodídrico na presença ι Z~ J · Cheius Soc», 3122 (1956) _73 ou mediante nais de dollf-Kischner conforme descrito na as pa tente de invenção norte-americana N- 27762
Pode efectuar-se a preparação de xantonas (104) mediante ur.
elcH.E
Lsação, catalisada por ácidos 2 éter difenil-( substituíjarfooxílicos (1C3) (Ssqnema 4-7)
Esquema 47
Per exemplo.
prepara-se S-cloro-xantona aquecendo o áçi
71.
do 4-cloro (êterdifenil)-2-carboxílico no seio de ãcido sulfúrico a 10Q°C (Annalen. 355 366, 371 388). É possível preparar os halogeno-isomeros por um processo idêntico (Annalen. 370 183, 371 389). É possível preparar as halogeno-xantonas por halogenação directa da xantona, conforme descrito em J. Chem. Soc., 109, 745 (1916).
É possível preparar as xantonas substituídas a partir de ãcidos sa licllicos substituídos (105) e de anidrido acético (Esquema 48 e mediante o tratamento de 2-hidroxi-benzofenonas substituídas (106) com uma base tal como o hidróxido de sodio (Esquema 49)(Bèr.,38 1438,149439 2361; Ann,, 254 284).
Esquema 48
Preparam-se fluoro-xantonas a partir de ácido 2-/fluoro-fenoxi7~benzõicos (Tetrahedro, 6_ 315 / 1959_7 ),
Também se pode preparar halogeno-xantonas a partir de sais de xantona-diazónio (J. Chem. Soc., 1958 4234, 4238),
Depois ê possível reduzir as halogeno-xantonas substituídas para proporcionar as halogeno-xantenos, com hidreto de alumínio e lítio, sódio em álcool e ãcido iodídrico na presença de fósforo vermelho, (J. Am. Chem. Soc,, 77 5121, 5122 £ 1955.7) , Encontram-se descritas outras preparações de halogeno-xantonas em J.
Org. Chem., 28 3188, 3193 / 1963/; J- Am. Chem. Soc., 77 543,
546 / 1955/. É possível preparar nitro-xantonas por nitração directa da xantona ou por ciclização de ãcido 2-(nitro-fenoxi)ben zõico com ãcido sulfúrico e anidrido acético ou cloreto de fosforilo, J. Am. Chem. Soc., 56 120 /—1934/.
Ê possível preparar os amino-xantenos por redução de nitroxantenos ou nitro xantonas com cloreto de estanho (II) no seio de ãcidos clorídrico/acético, ou estanho metálico em ãcido. (J. Chem. Soc., 109 747. A acilação de amino-xanteno ou xantonas proporciona acilamino-xanteno ou xantonas, J. Pharm. Soc. Japan, 74, 610 (1954. Efectua-se a preparação de hidroxi- e alcoxi-xanteno (109) e xantonas fazendo reagir ãcido salicílico (107) com resorcinol (108) e cloreto de zinco a 180°C (Esquema 50).
Esquema 50
(ICÓ) (109) «(J. Scient. Ind. Res. índia, 13B 396, 398 / 1954/), ou efectuando a ciclização de ãcidos alcoxi-fenoxi-benzõicos (110) com cloreto de estanho (IV) (Esquema 51) (Ber. 91 1801, 1803 /”1958/.
j
IV 5
Esquema 5l
(111)
19, 24 L 19*43 7).
possive:
reagir hidroxi-xan tenos com sulfato de dimetilo ou con iodeto de alquilo para pro roreionar alcoxi-xantenos (J. Am.Chem. Soc. Λ 79 2225 2225 /* 195^7.) · Preparam-se cianc-xantonas (111) efectuando o fecho do anel de ícíd.o cianofenoxi-benzóico (112) (Esquema 52) (?, Chema Soco?
L -*3 ·.* r> Ί 1 y •4-—/ » K L-Z/U/ *' 0
Esquema 52
E possível preparar compostos da fórmula geral (116) per redução ce tio-xantonas (11,5) com sódio no seio de álcool, ácido icdídríco as. presença de fósforo e nas condições reaccio nais le ,<olff-Xishner, utilizando hidrato de hidrazida e etile Dcçlicol. Preparam-se tio-xantonas efectuando a ciclização de feril-noree.pto-bensaldsídos (ll4) (Esquema 5Ό .
]sq=
7h
Esquema 53
ÍU0 (3, Oh em, 3nc.? 7^75 l'Al5 < E possível preparar halogeno-xantQ nas efectuando a ciclização de ácidos fenil-mercapto-benzóicos (H 7) coei ácido sulfúrico (Esquema ,54·) para proporcionar (118) ,
J, Cr7. Chem. ^c.? 2½ 191¼ Z* 19 59 7).
Esquema
Prsparsa-se nitro-tío-xantonas por um processo idêntico (3, ..:-u Ohem. foc., 6½ 1925, 1928 ΖΓ 19*7J)»
Do mesmo modo, possível reduzir amino-tio-xantonas (120) para proporcionar amino-xantenos (121)«, Preparam-se amino-tio21
-xantooas (120) efectuando a ciclização d® ácidos amino-difeni1aulfureto-2-carboxílicos (119) (Esquema 55) (Bsra 42, 30655o Paz-se a sua conversão ca derivados ac et· ami do por métodos bem c c ah e c í do s (B s r. JzP5 3C57)
Esquema 55
HI.P
Lo mesnc.modo, fas-se a preparação de hidroxi-tio-xantonac (123) a partir de ácido fenil-tio-salicílicos S-bidroxi subs titv.fdes (122) com ácido sulfúrico (Esquema 56)«
3sq,“
Esquema 56 , * I rV • Γ.Τ-Τ
(12½)
Preparam»ss tio-xantonas alcoxí-substituídas por um pro cesso idêntico ao do ácidos feníl-tío-salicílicos S-alcoxi- eu c eti tuído s /7. Cheia» Soe.? 869 (1929)^= Preparam-se tio-xantenos (121) efectuando a redução de tio-xantonas coe ácido iodídrico na presença de fósforo vsmelho.
Preparam-ss tio-xanton-S,S-dióxidos (126) conforme se de croveu antes, mediante ciclisação de ácidos difenil-sulfon-carbc xílicç··-' Ciêl) (Esquema 57) ou por oxidação (Esquema 58) da tioxantoua ccr. peróxido de hidrogénio ou com ácido meta-cloro-perho..j'.’díco·.
3sq~
'3 hí?«.3g • 126'; com ãcido iodídrieo. ne x mmw ' } {Γ^,Ρ· “ί ·?^> P '5c,Cτd*ã‘3V p^WF a redução do vrivpo carbonilo r-resonca ds fósforo vermelho« o tio-xanten-SjS-dióxido. Do
- --5 r-- -oxidar-se o tio-xanteno (ll6) para proporcionar *· -* lo-xaaton»-?.-nxido (128) (Esquema *59) hsquema ?9
p τ'313 f dibenso-suberenos (130) por ciclização oxi•v -i- * o roagonto bi3=-,»ittís (129) preparado a partir do dib-ro
DO ridente (Esquema 6C) (Angew. Chem», 76 226 /7l964y
ZSLàj >’>- 2G4ô /7l966_7) „ A hidrogenação ί'Λ'·ΐ£< ihsv^oo ί* ^talítica de (13C)
Esquema 6-C
Propa??a.m-oe 9 5 10-di-bídro-acridinas (13.3) ror redução de acri'axias (132) con amálgama de sódio en álcool, ou zinco em écidc clorídrico (Esquema 6l).
Esquema 6l
(Jâ£) (133) l5n 278 j Aer., 16, 1818, 19/2)o Também se preparar 9«IC-di-hidro-acrídinas efectuando a redução de 9,10-di-hi--cri donas cos sódio em álcool, (Ber. Uç 2^21), ou efectu ar.io ·· redução dc halogeneto de acrídínio quaternário (Ber. <,
C.j J'~ 3 » possível preparar as acridinas substituídas (132) fao endo* reagir um S-halogeno-bersaldeído (134) com anilinas substi tas (v£) (Isqveaa 62)Ber.5O 1312, 52, 1648) .as 9,10-di-hidro-ocrídinas substituídas estão descritas ems (Ber.? 62, 4l6l AnnaÍJA-í 301) 2^2 17795 l.o-Am^Çkegi. Soc., ^2
Esquema 62
• 1» (.13.2) (13.2) possível preparar as acridonas (137) efectuando a-ci80 ‘Ο ão do 'eidos difenil-(substituído)'“S.nin.a-2-carboxílícos (136) con ácidc -ulfírico ou penta cloreto ds fósforo (Esquen·? jh) Uorialsn, 55. 3^5? 3Ma 371) ®
-?·#* l 4· ’ c . J í.í .
jjjsf 1 ‘001*2 ! 3.
pa/ri a alquilação dos beteroderivados de fluoreno, ncs 9 diazafluorenos sob condições idênticas 0 fluoreno e fluoreno substituído (Esquemas
η η
Esquema 64 (Cont»)
Leralo ; ο : ‘, *h r. j „ preparam-se monoafluorenos a partir de
-asafenantrenc C178) ou l-azafe/iantreno (14.3) comerciaLnente
disponíveis. Efectua-se a sua oxidação cca pentóxido de iodo em ácido acético (glacial) para proporcionar a correspondente 2- o 1-aza*enartren -5,6-diona (139 * lMt). 0 rearranjo básico destra E.o-dionas coai soluções de hidróxido de sódio em água proporciona -a correspondente l-azafluorenona (1^0) e M-azafluore nona (lk-5)« redução coai hidrazina em dietílenoglicol a uma temperatura compreendida entre 180 ® 22p°C ocorre rapidamente pa r<< proporcionar os desejados 1-azafluoreno (lUl) e ^-azafluoreno (lt6), alquilação proporciona o composto pretendido Oàz).
Cs processos de síntese ds mono-azafluorenos estão descri toe no bibliografia seguinte s Ko Kloc, et. alo, J, Fur, Prakt, Chem,, (1977)$ Le Jo Hendsrson, Jr0, et al., J<, Amer.
Cbsm, f-oc.? JG6, 5876=5379 (193^), E. ICloc, et. al., Heterocycles íj 0^9^852 (1978) ϊ J. iítochonski e Z. Ssule, Folish J. Chem.. 52 s 33-39 (1933).
fsralssnts preparam-se diazafluorenos a partir ds fenantrolir<as, as quais se preparam na maioria das vezes por uma durla síntese de 3kraup ou por uma fotooielização.oxidante ds um di •azasstilbeno.
21o processo ds síntese ds Skraup faz-se reagir uma fenile nc-diasxína (lb-β) ou uma nitroanilína com glicerina (lM-9) e ácido sulfúrico cu ácido arsénico e com um agente de oxidação tal como c· ácido 2juitro-benseno-sulfónico (Esquema 66).
3sq£3
Esquema 66
Produz-se um nolínico ou isoquinolxnico.
composto intermédio amino- ou nitro-qui No caso da amino-quinolina não sh ae efeetv? o isolamento roa vez que reage imediatamente com reagentes en excesso para proporcionar afénantrolina. Se se utilizar uma nitroanílína para, produzir uma nitro-quinolina. Isola-se e purifica-se es necessário . Este método remove frequente?·, ente grandes quantidades de impurezas produzidas uelo process so de síntese de Shraup. Depois, efectua-se a redução do grupo nitro através do condições normalizadas para proporcionar una amino-quino13na. Seguidamente, submete-se a amino-quinolina a outra reacção de Skraup (ácido sulfúrico ou arsénico, ou ambos, glice rlna r·?. écido m-nitrebensene-sulfónico) para proporcionar a fenantrolina.
Algumas fenatrolinas são muito difíceis de submeter ao rearranjo oxídante em condições alcalinas usual para proporcionar a diassfluorenona correspondente. Isto é verdadeiro por exemplo i~õ ca.sc da 4,7-fenantrolina. Neste caso, utiliza-se 2-mé toxí-parafenílenc-díamina num processo de dupla síntese de Skraup p^ra proporcionar o éter enólico, 5-metoxi-4,7-fenantrolina (l5C). sua reacção com ácido sulfúrico concentrado e ácido ní írico fumante proporciona 497-fenatre>lin-5,6-quínona (j£l)· A qui nona sofre um rearranje oxídante para proporcionar 1,8-diazaflucren-9-ona (l52). A redução da hidrazina produz 1,8-diazafiuoreno (lo?,) o qual se submete a alquilação para proporcionar o cocp·-zto pretendido, 9,9 -bis(-Í-piridínil-metilJ-ljG-diazafluore(lfl). Cs outros diazafluorenos preparados por esse método engloba.··’. lj5“día?,9f luoreno, (Esquema 67, 157) ? 1,6-diazafluoreno, 2}5-diaa-fluoreno, 3,5-diazafluoreno e 4,5-diazafluorenoo Trã?’ ·?π referônciai para 0 Esquema 64 es patente de invenção fran cesa Ne 1.332.542; patente de invenção francesa Nô 1.369.626;
ç>.%
podem preparar fer ão oxidante de di?
isntrolinas por um procesisaestíIbenos (Esquema 68)
f. η
G tr£ns=lj2~dí(4“piridinil)-3t3no (1?9) que se encontra omercíalments disponível, na presen;ε ds pressão media sob ,uk ultravioleta (entre 200 watt e 1200 uatt) isomeriza para . ν»,'·-γνΓ·*. Tr’*^ Ζ' Τ* A >1A Ui'·24 2? fí
n.trc fctão prciuzándo cis =, o qual, no mesiao reactor, absorve di-hídro-SjÇ^fenantrolína (l6l) 0 Na preexida-se rapidamente para proporcionar
-., £2
2,9-fenantrolina, 0 rearranjo oxidante, na presença de uma base proporciona 3,6-diazofluoren-9-ona (162)θ A hidrazina efectua aaa redução pera 3s>6»diazaf luoreno (163). A alquilação pelos nétodos usuais descritos antes proporciona o composto pr® tendidc 5í5*bís(4-pii,idinil-metil)-cíclopenta/’ 2,l-cs3,4»c’ Jdipirídiiiâ (16) · As referências seguintes? J, .Org» Chem.. Í2 3975*79 (1907), . ? 696 i-l4 (1966) descrevem a preparação de fenantrolinae, as quais ao serem rearrajadas para proporcionarem
Aíazafluorenos proporcionam os compostos seguintes: l3S-díaza« flvorerr 1,5-J lj7-j I,6-$ 2,7“j 2,5-j S5~S 2s6-s 3,5-$ θ =· xazaf morenos.
A preparação de 2-asafluoreno começa com a fotociclizaç“o de 3-oetiril-piridina (165) para proporcionar o 3-azafenantreno (166) descrito por G. Galíazzu, et al., Tet, Lettere. 3717 tarbón Crganíc Reactlons, 30? Chapter 1, Photocyclization of stílbanes and r-slated molecnles». por Mallory e Mallory. pp. 1-456 (158'*·) j John rfiley & Sons, e referências aqui indicades para o. preparação de azestílbenos. Seguidamente, oxida-se o 3-az?.fenantreno (l65), conforme se descreveu antes com pentóxi do do iodo on doido acético para proporcionar a 536-quinona«, Faz-se o eeu rearranjo com uma solução de hidróxido de sódio para proporcionar 2••azafluorenona . A reacção com hidrazina no seio de dietí leno glicol proporciono, o desejado 2-azaf luoreno ( íâz), o qual se submete a alquilação com cloreto de picolilo para propor cionar o conposto pretendido, 9,9-bi.3(4-piridinil-netíl)-2-azafluoreno (ΐ6β). (Esquema 69).
Esquema
idições ds fotociclisação descritas antes, pode convert reno (170) o pode s compcst o pr etendi do •3>sea 4-e st ir II- piridina (169) em 3=asafluo ‘ectuar-se a alquilarão para proporcionar o
9,9-bis( ^-piridínil^metii)-3-azafluoreno
j.eaa 7C)
3sq»
quema '/0
_·?τ rl.G
Γ' et.
.Het..
C átomo de azoto nos diazaestilhenos e mono-asaestilnos referidos sntss pode ser substituído com outros hsteroouc-s 9 hetero ciclos para proporcionar o« compostos pretendi •r conforme se indica no Esquema 71 · i?
SSÇh 'óc
Esquema /1
//3: P J 'í '9 fotocic 11 sação convertido rsl* ostlril-tiofeno (172) proporciona um pro /\T, Chamo Soe0 Go 2504 ( 1970)37 o qual métodos descritos antes em 4H-indeno
Z l}2~b itiofeno ( 177,). Po mesmo modo, converte-se 2-ésteril-tic-fono . 1/5) , ror fotoclclízação Λ7, Chem. Soc..,, 6221 num interxodiírio que proporcionará 3Π-inâeno/* 2,1-^27tiofero (1/6).
Estes compostos podem ser depois submetidos a alquilação cr··;. clmrmto d.e picolilo para proporcionar M-,4-bis(M--piridinil- metil)-indene/* 1«2-b _/tÍofeno (17¼ e Gs3”bis(^piridinil-meti3)· iidon^E, 1-b ./tiofono (177). Po esseo nodo9 é possível obter ncr via os derivados de furano (2. Haturfurech., Teíl Bs 2½ ' ?-ti-', » . ✓ ✓ , * le mesmo i.itikrO Esquema 72 representa a conversão de 1,2-f (5-tienÍl)-etileno (178) em è·,1·:—bis(h-pirídinil-aetil)-ciclopent?/*2,l-bs j,9 J7-dítíofsno(.179.) e d.o 2-isómero (18C) em 7?7bís (4~pfrldinil-m.:stil) oíclopents/' 1,2-bs 9,3-b’ .7-ditiofeno (iai)o ^uraoos correspondentes proporcionam *-i-s 5+-bis(4-píridinil-inet i zG-cicl^pente./* 1,2-b : ^,3-b’ .7-d.ífurano e 7,7-bis(4-piridinil-nietil) -ciclo-penta/ 1,2-b: 4,3-bJ_/-dif urano.
m.sq9f
Esquema 72
2. 5HCÁc jo ΪΕΕΗ
Η·„ εηοεηλ
5» H9H3D-GH2H3t1 naH,D-CHoI-Ist9
(1Z2)
5o EaHsP-CH2Hst1 naH,D-CH9Het“
Os compostos heterocíclicos ds fórmula geral D-CHg-Het uti lâsaàcf- eoreo intermédios nos processos descritos antes encon tr-mm-eo disnoníveis comercia lmente ou podec? obter-se por métodos Oosorito^ em obras consagradas da química dos compostos hetcroeíclic;?* tais como Eatrítzky and Rees, Comprebensive He ter o •X,c21c Chemistry 7ols» 2-5, Per-amon Press, h0 1984o
Er: alguns casos, a preparação dos correspondentes compos ter- hidroxi (Γ ~ CE) está descrita na literatura3 é possível con verter estoo compostos nos correspondentes compostos halogenados (por exemplo Γ· = Er) ccm reagentes suaves tais como trifeni1-fos 'j·' cor tatrabrorretc de carbono0 Em alternativa, é possível converter os compostos hidroxi nos correspondentes ésteres sulfonatos (por exemplo D = CH^SC^O) por reacção com o correspondente cloreto de sulfonilo na presença de uma base como a piridina ou a trietilamina. Em alguns casos, os heterociclos CI^Het substituídos por grupos metilo’ podem ser directamente convertidos nos compostos halogenados (D = Cl ou Br) com um reagente de halogenação tal como N-bromo-succinimida ou N-cloro-suecinimida. Especificamente, efectua-se a preparação dos compostos heterocíclicos seguintes por métodos descritos nas referências da litera tura apresentadas: 2-clorometil-pirazina, Newkome, et al., Synthesis, 676 (1984); 4-bromo-metil-pirimidina, Lombardino, et al., patente de invenção norte-americana N9 4.426.263 e Brown, et al., Aust. J. Chem., 27, 2251 (1974); 4-clorometil-piridazina, Heinisch, Monatsch. Chem., 104, 1354 (1973); l-benzil-4-hidroxi-metil-pirazol, Stein, patente de invenção norte-americana N9 4.151.293.
Os compostos úteis na presente invenção podem ser utili zados sob a sua forma de base livre ou como sais farmaceuticamen te adequados. A preparação de sais ê bem conhecida pelos especia listas na matéria.
A presente invenção pode ser melhor compreendida com os exemplos seguintes nos quais as partes e as percentagens são apresentadas em peso, salvo quando especificado de outro modo; todas as temperaturas são em graus Cêlsius.
>-pi:
”!
.1-netil) -1-feni l-índ^lin^-ona uns solução de C,1 mole ds H-fenil- indo lin- 2- ona em 2CC ;ú! de benzeno, sob uma atmosfera de azoto, aâicion©u-se ra T.ídai^ente 0,1 mole de etóxido ds tálio» Aqueceu-se a solução ató ac ponto de ebulição» A temperatura ds 5>G°C começou a for :r;ar-so um precipitado denso o ^pós refluxo durante 5 minutos, ar· refeceu-se a mistura e adieionou-se 2C0-30G ml de hexano para completar a precipitação» Filtrou-se o sólido e secou-se para proporcionar 3? /ó do sal de tálio de E-fenil-indolin-2-ona sob
9. forma de um sólido amarelo»
0uidadosemente, fez-se a conversão de 0,22 mole de cioridrato de cloreto de ricolilo em base livre por dissolução em
„,1 de água fria.
(Γ·.
entre C rt n p - w» 'aj -- J
tr-se 0 base livr
^^k 3 filtrou-se
í*'
Ά- · ·
esta solução adicionou-se 0 sal de tálio de N-fenil- indo lin- 2-ona., seguindo-se a adição de 200 ml ds benzeno» Fez-se c. refluxo da mistura durante a noite e após o arrefecimento filtrou-33 o cloreto ds tálio precipitado» 3xtraiu-se do filtr dr c rrodutç alcalino con ácido clorídrico 0,5 E 3 depois recon verteu-se na base com hidróxido de amónio e extraiu-se com cloreto do nstilcno, secou-se com carbonato de potássio anidro, filtrou-se 9 eraporou-se» Dissolveu-se em ÓO ml de óter 0 óleo espesso vermelho escuro remanescente e a trituração com uma vara-de vidro iniciei r cristalização, a. qual ss completou decorrido un curto intervalo de tempo. Filtrei?-se o sólido, lavou-êe ccm éter o secou-se para proporcionar 11,2 g ds produto,
F, Γ. 1C7-11!°C. Purificou-se o produto ror cromatografia rápida utilizando gsl de sílica 6C de UC-5C micra. (2. Merck) numa colu na de 25 cn de comprimento por 5 ck ds diâmetro (10” x 2”). A eluição com uma mistura ds cloreto de metileno/metanol 95 * 5 (detecção com uu detector 256 m m Gow-Mac) proporcionou 8,2 g *3 La®3 livre pura nas fracções entre 5 s 10 (10 ml cada),
Ff ' C’>33 (gel de sílica; cloreto de netíleno/aetanol 95 ? 5);
Γ Τ ι r · » m_í-z Análi®s,
Cflc. para O^H^Cu c 79,77 H 5 Λι N 10,73
Τν-Λ ri .* +* y» c fi f * —li v 1. ϊ 8CSC'5 5,65 10,67
Exemplo 2 ? i c leridr at o ds 3,3-bis(2-p iridí 1-meti 1) -1- feni 1- indolín-2-on?
Gonverteu-se 8,2 g de 3j3-bis(2-piridil—-etil)-1-feni 1-indolin-2-ona em sal cloridrato, fazendo a sua dissolução cr.. 25 nl do cloreto de metileno e adicionando 25 ml de ácido cio rídríco a 25 /« em etanol. Evaporou-se a solução e dissolveu-se o resíduo vítreo em ?5 nl ds acetona em ebulição. 0 arrefeeimen to atá h temperatura ambiente e a trituração iniciaram a cristã lização. Depois de se deixar em repouse b temperatura ambiente durante 6 horas, manteve-se a mistura a 0°C durante a noite.
seguir, filtrois-se o produto, lavou-se cora acetona fria' e se96 cou-se mima sstufa fs vasio durante uma hora a 6C°C- sobre Granu sio pare, proporcionar 8,55 g, P. Fe 250-25l°C« 0 produto recri st, alisou en isopropanol proporcionando 8?29 ?:
p t? --, rfc.
- · € A-'0 J **
Sxemplo 3
Piclorídrato de 3,3“hís(3°pír3díl-rietíl)-l-fenil-indolin-2-ona.
xx b , 3 -CO Λ e de Π-fenil-indolíncna sm 300 ml de benzeno a^icicncu-se 0,3*6 mole de amideto de sódio numa só porção. Fez-sô c refluxo da mistura durante 3 horas (até cessar a libertação ds cmcníaco) e depois arrefeceu-se a mistura reaccional até b te.-iperatura ambiente. Preparou-se euidadosavente C,5 nole de cloreto de 3-pícolílo a partir do sal cloridrato, nelo processo descrito antes para a preparação de cloreto de 2-picolilo, e de pois oxtrai'G-se cora benzeno, secou-se com sulfato de sódio e fíltrov-se. Gota a gota, adícíonou-se esta solução benzênica de cloret do 3-T-*po1í1o h solução coei aniões de U-feníl-indolinona com vi gore00 agitação mecânica, sob uma atmosfera ds azoto, durante u;.. rcrícdc de 30 minutos 3 b temperatura de 20°C. Depois de se completar a adição, fez-se o refluxo d© mistura reaccional dur^nt' xicras.
-ódlç do v.,j5 ·; p +· ps .·?, c c? q
x.rrefeeeu-se a mistura reaccional até b temperatura ambiente e adicionou-se uma segunda porção de 0,36 mole de amidesó vez o Tal como antes, fez-se 0 refluxo da ε libertação de amoníaco da reacção (3 horas)
Arrefeceu-se a nistura reaccional até a teaueratura ame, got© a gota, adicionou-se b solução de aniões de indo linona mais 0,5 mole de base de cloreto de 3-picolilo em benzeno, com agitação vigorosa, durante um período de 30 minutos e â temperatura de 20° C. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional com um banho de gelo e adicionou-se ãcido clorídrico IN (300 ml) mantendo a agitação mecânica vigorosa. Separou-se a fase de HCl e extraiu-se a fase orgânica duas vezes mais com '100 ml de HCl IN. Efectuou-se a alcalinização dos extractos ácidos reunidos, extraiu-se com cloreto de metileno, lavou-se com âgua, secou-se com sulfato de sodio, filtrou-se e evaporou-se. Triturou-se com éter o óleo escuro para proporcionar uma colheita de cristais densos, filtrou-se, lavou-se com eter atê os produtos de lavagem ficarem incolores, para proporcionar 3,1 g de um sólido;
P. F. 136,5 - 138° C. Dissolveu-se uma porção (2,8 g) em 10 ml de ãcido clorídrico a 25% em etanol. A introdução de um cristal-mãe iniciou a cristalizaçao (cristais densos). Decorrida uma hora a 0°C, procedeu-se â filtração dos cristais brancos e secou -se para proporcionar 3,2 g do composto em epígrafe; P.F, 156°C. Dissolveu-se o produto em 115 ml de etanol em ebulição tendo-se adicionado cuidadosamente 10'ml de acetona em ebulição, Deixou-se a solução arrefecer em repouso durante oito horas e depois durante a noite a 0 C. Procedeu-se ã filtração dos cristais bran <* _ cos puros, lavou-se com uma mistura de etanol/acetona l;í e secou -se sob a luz de lâmpadas de infravermelhos, para proporcionar 2,6 g de produto puro; P. F. 156 - 156,5°C.
Exemplo 4 -.Método A
Dicloridrato de 3,3-bis(4-piridil-metil-l-fenil-indolin^
-2-ona
Dissolveu-se N-fenil-indolinona (0,05 mole) em uma quan tidade mínima de tetrahidrofurano seco, num balão de múltiplas aberturas sob atmosfera de azoto. De uma caixa seca pesou-se diisopropilamideto de lítio (0,05 mole para o interior de um fu nil de gotejamento e depois adicionou-se tetrahidrofurano anidro ao diisopropilamideto de lítio para o dissolver. Vedou-se o funil de gotejamento contendo a solução de diisopropilamideto de lítio/tetrahidrofurano e removeu-se da caixa seca. Arrefeceu-se a solução de indolinona atê à temperatura de -30°C e adi_ cionou-se-lhe, gota a gota, a solução de diisopropilamideto de lítio a uma temperatura de -30°C durante um período de 15 minutos. Após a adição deixou-se a mistura reaccional aquecer atê â temperatura ambiente. Arrefeceu-se novamente a mistura reaccional atê -30°C e adicionou-se, gota a gota, cloreto de 4-pico lilo (0,06 mole), o qual havia sido convertido em base livre conforme se descreveu antes e depois dissolveu-se em 25 ml de tetrahidrofurano, durante 30 minutos e â temperatura de -30°C.
Depois de se completar a adição, deixou-se a mistura reac cional aquecer atê à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois arrefeceu-se até -30°C e adicionou-se, gota a gota, a se gunda porção de diisopropilamideto de lítio (0,05 mole) em tetrahidrofurano, durante um período de 15 minutos e â temperatura de -30°C. Depois de se completar a adição, deixou-se a mistura reaccional aquecer atê à temperatura ambiente, ao mesmo tempo que uma segunda porção de cloridrato de cloreto de 4-picolilo (0,06 mole) se convertia em base livre.
A mistura reaccional aniónica à temperatura ambiente foi de novo arrefecida para -30°C e adicionou-se, gota a gota,
a segunda porção de cloreto de 4-picolilo em 25 ml de tetrahidrofurano, durante um período de 30 minutos e à temperatura de -30°C. Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente e manteve-se esta temperatura durante 1 a 17 horas, conforme considerado conveniente. Qualquer anião remanescente foi destruído mediante a adição cuidadosa de 50 ml de uma solu ção saturada de cloreto de amónio. Seguidamente, evaporou-se o tetrahidrofurano e dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno e extraíu-se do cloreto de metileno com três porções de 100 ml cada de ãcido clorídrico 0,5 N. Alcalinizou-se (pH =12) as porções de HCl reunidas e extraiu-se o produto com cloreto de metileno (3 x 100 ml). Secou-se o cloreto de metileno com sulfato de sódio. Filtrou-se e eva porou-se para proporcionar 20 g de produto, A purificação por cro matografia em lotes de 10 g (gel de sílica 40-63 mm numa coluna de 20 cm de comprimento por 5 cm de diâmetro (8 x 2); eluição com 69,46 % de EtOAc, 29,75 % de hexeno e 0,79 % de Et^N proporcionou 10,2 g de base (rendimento 93 %) ; P.F. 186,0 - 186,5°C.
Converteu-se a 3,3-bis(4-piridil-metil)-l-fenil-indolin-2-ona (19 g) em dicloridrato por tratamento com 40 ml de ãcido cio rídrico a 25% em etanol. Adicionou-se à mistura 50 ml de isopropanol e aqueceu-se a solução atê à ebulição, .Adicionou-se acetona em ebulição até se começarem a formar agulhas espessas (volume total dos dissolventes : 200 a -250 ml), Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e depois deixou-se em repouso durante a noite à temperatura de 0°C. Filtrou-se o produto sólido e lavou-se com isopropanol frio para proporcionar 19,5 g (84%) do composto em epígrafe; P. F. 257 - 258°C, (Nota: o grau de secagem possui um efeito sobre o P. F. do dicloridrato;
o aw.cnto muito lento da temperatura do «parelho para determinar o ponto do fusão origina um ponto ds fusão de 275 - 27ô°CX Obteve-ss uai segunda colheita por evaporação do filtrado, dis solvendo o resíduo em isopropanol e adicionando aproximadamente igual volume ãs acetona; deixou-se a mistura em repouso du rante a noite b temperatura ambiente e denois durante 6 horas à temperatura ds Z7Z para proporcionar mais 2,8 g;
?, , 252 - 253°C·- x recristalização proporcionou 2,4 g a partir segunda colheita; P. F. 257 ~ 258°CO 0 dicloridrato total produzido foi de 21,9 g (rendimento; 94 fi) «
Exemplo 4 - Método 3 (Preferido)
Parte As Ê-CU-piridiníl-metilideno)-1-fenil-indolin-2-ona
Arrefeceu-se até ã temperatura de 5°C uma solução de cloreto de oxalílc (175 ml ; 254,6 g; 2,01-M) e adicionou-se du rante 3 lAnutos una solução de difenilaodna (32C g ; 1,89 K) e de tolueno (580 ml), aqueceu-se a mistura até 50 - 65°C durante y4 mirrutos. Seguidamente, aqueceu-se até 125°C para destilar o tolueno o c excesso de cloreto de oxalilo; o destilado to ta2 recolhido foi de 6j0 ml. A seguir fez-se o refluxo da solução 125cC a LZ durante 20 horas o Arrefeceu-se a mistura até iC-403 e, durante aproximadamente 17 minutos, adicionou-se uma solução dG 4~pícolina (215 ml; 205,7 2; 2,21 M) em ácido acéti(75C ml), .aqueceu-se a mistura a 13C‘C, para se remover o e c^so le tolueno por destilação azeotrópica em ácido acético/to Irano, Durante a destilação adicionou-se mais ácido acético (75r ml). Keeolhei^-se w. total de 875 ml de destilado contendo
260 ml de tolueno. Arrefeceu-se a mistura atê 115°C e adicionou-se anidrido acético (360 ml; 389,5 g; 38,1 M) durante um pe ríodo de 10 minutos enquanto se aquecia até.120 a 130°C. Agitou-se a mistura a 120°C durante 1,75 horas e depois arrefeceu-se até 76°C. Durante um período de 7 minutos, adicionou-se ãgua (530 ml) seguindo-se a adição de isopropanol (430 ml), enquanto se mantinha a temperatura compreendida entre 82 e 63°C. Arrefeceu-se a mistura atê à temperatura ambiente durante a noi te e depois atê 0 a -5°C. Recolheu-se o produto bruto por filtração, lavou-se com isopropanol (2,16 litros) e com ãgua (1,64 litro). A secagem numa estufa de vazio a 80-90°C proporcionou o composto em epígrafe (422,6 g; 75%) sob a forma de um produto solido cristali no cor de laranja, P.F. 160,1 a 161,9°C,
Parte_Bj,_3i3-bis_(42giridinilymetiiy
Arrefeceu-se atê 6°C uma suspensão de 3-(4-piridinil-metilideno)-l-fenil-indolin-2-ona (80 g; 0,268 mole) e de metanol (600 ml). Durante 20 minutos adicionou-se aglomerados de boro-hidreto de sódio (0,2 g cada; 3,19 g no total; 0,084 M) com arrefecimento suave. Agitou-se a mistura durante 50 minutos, arrefeceu-se atê 7°C e adicionou-se hidróxido de sódio 10 N (64 ml; 0,64 Μ), durante um período de 11 minutos. Depois adicionou-se uma solução de cloridrato de cloreto de 4-picolilo (4,85 g; 0,296 M) e de ãgua (160 ml), durante um período de 28 mi nutos, enquanto se mantinha a temperatura compreendida entre 10 e 15°C. Seguidamente, removeu-se o banho de arrefecimento e adicionou-se hidróxido de sódio 10 N (80 ml; 0,8 Μ), durante um período de 10 minutos·
102
;.gitou»se a mistura durante duas horas e adicionou-se Ay* (5õC ml) durante U5 minutos. mrrsfsceu-se a suspensão até 1C ο 1>*C, agitcu-ce durante 1C minutos e fes-se a recolha de por filtração. Seguidamente fez-se nova suspensão coe rcA.aíAcz en água. (M?C ml), filtrou-se e lavou-se cora água. A ^zce.gcm nums. estufa, de vazio a 85 a 95°O proporcionou 39 Λ g \A ,Z de composto em epígrafe bruto. 3fectucu=se a recristali•x-ção -le o5 g deste produto bruto era isopropanol e em água para proporcionar 77,3 g do composto en epígrafe recuperação ds 9C %/
186 “7 ,·*·> '-Υ’ί
Exemplo 5 íclcrl Ir ato de 3,3-bis( Ls--piridil~2iietil)-l-netil~indolintxc solução de C ,05 mole de l-metÍl-indolin-2-ona era ff ml la tctrahilrcfurano arrefecido h temperatura de -30wC, adi ciornou-se 0,1 mole le di-isopropilanídeto de lítio era 100 ral de •c-o.r ur^noj goto a got.a, durante 30 minutos. Deixou-se a oi-tu.ra reaccional aquecer até h temperatura ambiente, depois de nc rxcrlotar o. adição e a. seguir arrefecem-se de ncvo atá -30°C. 5eguinde crldadoparaento as condições descritas antes para a con’Er?ão le cloridrato de cloreto de pícclilo en base de cloreto de pícclilo, efectuou-se a conversão de 0,21 mole de cloridrato de cloreto de h-uícolilo en base livre anidra e a seguir díssql -•ex.-oe x. t etrshi ir of urano (l5G rd). Sota a gota, adicionou-se cato solução & mistura reaccional durante 60 minutos, à temperalOC.
ό completar a adição, deixou-se a mistura
1Ç3 ??οα·?οίοπα1 aquecer -tá 9 temperatura aubiente durante 1 hora, a ?egv.ír arrefeceu-ee e efeetuou-se a decomposição cuidadosamente por edição, gota a gota, de uma solução «aturada de cloreto de amónio.
Depois de se completar a adição, evaporou-se o tetraχ ra20 λ repartiu-«e o resíduo entre benzeno e ácido cló rídrico >*,; IL· Transferiu-se este resíduo para um funil de se paração e extraiu-se a fase orgânica mais duas vezes com ácido clorídrico Cp ?L· Procedeu-se à alcalinização dos extractos ácidos reunidos, extraiu-se com benzeno, secou-se com sulfate de ^cdic, filtrcu-se e evaporou-se0 Triturou-se o resíduo com éter, filtro·;·-se e lavou-se com uma pequena quantidade de éter p-?ru proporcionar 2,9 g, f· F· 14-9,9 - l50,9°O« Convsrteu-se o.?te produto nc sal diclorídrato com ácido clorídrico a 25 % θ cç.i etanol e efectuou-se a cristalização em uma mistura de etan--l/··· cetona p«ra proporcionar 1,9 g do composto em epígrafe,
Γ. F. 2/9,5¾.
Exemrlo 6 •iclc-rídrato de 3,3-bis( v-pírídíX-a<>til)-l-( 3-cloroferil) “índoiin-2-οηα
Utilizando c procedimento do exemplo 3? preparou-se o cempesto 72 epígrafe a partir de U-(3-clorofenÍl)-indolin-2-ona con var. rendimento de 29 ?Ç, Po F„ 275 - 276° C.
ixem
10L:
kr los
3,3-bí ?( ‘-í-pirídil-mctil-1-óxido) - l-foníl-indolín-2-ona g 3'í ê-piridil-metil)-3“(4-pirídii-r]9tíl-ósido)-l-fenil-in delin-S-ona eta, adicionou-se uma solução de ^1¼ g (0,02¼ •,rota a gc rolo) de ácido □-cloro-perbensóíco a 30-8$ $ em $0 ml fie cloreto de metileno, eom agitação magnética, ã 3,3-bís(4-Piriclil-metil)-l- fenil-indo lin- 2- ona em ICO ml de cloreto fie metileno e agi tou-se a «clu.çãc durante a noite. A pesquisa fie peróxido com per-el fie iodeto fie amido húmido foi negativa, pelo que se lavou a ?olt:ção fie cloreto fie metileno com 3 vezes 7$ ml de carbonato de hidrogénio o sódio a $ secou-se com sulfato de sódio, fil trou-se e evaporou-so.
Triturcu-se o resíduo com u?’a mistura de éter/acetato fie etilo $ s l para proporcionar 2,1¼ g de um sólido contendo c b5s-H-óxido, o nono-H-óxido e uma pequena quantidade de comroetes iniciais. Purificou-se a mistura reaccional por cremato grofír --ípida (gel de sílica, ^«-63 mm, eluição com uma mistura ie clorcfórníç/;::etancl yC> s 10) proporcionando 1,13 g fio produto principal, Ef - 0,5¼} ?<> 26$,3 - 26$,7° G (após recristg lioc.ção sm IC ml de água). C espectro de passa de alta resolução cor-firnou que o produto principal era bis-H-óxidoj m/e '**23, pciicfi- n?·?** fi zH K 0 423,1582), «j o ‘jlíu oegrnfio fracção (2C0 r.g) obtida por cromatografia rd•i identificada como mono-3!»óxidoj S-C^Piridíl-mstil)·^’ífiil--t>3tíi-óxído)-l-feníl-5ndol3n-2-ona9 Rf = oAl?
y 7 i . vn ro -s Γ7 »7 4 .fi # 1 / 5 t □cpsstrc <?3 'jasssj a/e *107= 1631 CI-H-, ealcd. cara
H.Cn !iC7j 163’!).
tf' i~J, J £.
Ge compostos do exemplo 1 a 3 e outros compostos que se rcveam preparar de acordo com tais procedirient-os e de acordo com os procedimentos apresentados ns memória descritiva de síntese estão ilustrados pelas estruturas representadas no Quadro 1. Este Quadro pretende ilustrar a presente invenção, seia contudo limitar o f?ei- âmbito«, «sUa106
QUADRO 1
Ex.
No. X Y
V W P -Bet -Het Zp.f.°C
i Η H Η H O
V 2 Η H Η H ° O O
V 3 Η H H H ° O O
U 4 η η h h 0 O Ό
5 Η H < CH3 o-€. O
V 6 Η H 3_C1 H 0 -<?
V 7 Η Η Η H ° Ό* O
-130
250-251 (2 HCl) (2 HCl)
136 ,5-138 (base livre)
O 257-258 (2 HCl) 186-186,5 (base livre)
O 274-275 (2 HCl)
149 5-150 9 (base livre)
265 .3-265 7
107
QUADRO 1 (cont. )
Ex. No. X
H
H
t Y w E j -Het~ Ζ P.f.°C
Η Μ 0 -Q 0 217,7-218,5
- - 1 Ό 0 173-174 (3 HCl)
W
. V
Η Η Η H 0
V
Η H v^. Η H 0
p 4 0 0 198,1-198, 7 4 0
Q 0 0 201, 7-202, 0 4 0
P 4 0 0 Amorfo
P ® Amorfo
O
14 H “ p- « » » -Q o s
15 H Η H 0 -^“Vci -fVl Ve g \* g 0 230,8-2314
18 H H O^CHjCX*- - · #· o o 0 227-228 (1 HCl)
17 H Ò Η H 0 qQ o Cl 0
108
QUADRO 1 (cont.)
Ex. No_. X y r w V * E -Hetj, -Het Z p.f.°C CH, CH
13 H H H K 0 W
19 Í-CH3 - '0 H H 0 o 217-219
20 6-OCH .> 'è- H H 0 ® @ 0
21 5-Cl , H K 0 <3* O °
22 H H S - - - 0
23 K « '© H H 1 o o °·
24 K ‘Λ u - - 0 @ ©> °
25 H 7- w BKCjHj Vj£\)- K H 0 ® @»
26 H H H K 0
27 K H V^)- 4-OCHj 3-OCHj 0
28 5-OCH^ V 6-och3 H H 0
29 H H 3-Cl 4-C1 1 «ΟΌ °
104
109
QUADRO 1 (cont.)
Ex. No, X Y R y w E -Het^ -Hetz z gçf;
JO H H · - ‘ΌΌ ·
31 H H WO2 H
32 H H *-cioK21 - -
33 5-CHj 4-i CH3 H H ° -QO s
34 4-{íO2 H Q- - -OO °
35 4-N(CH3: )2 H 4-CF3 •-Q7°
36 K H 'à- . y 4-CH o o
37 H H > 4-cr3 ΌΟ ·
38 H H è- >x 0 o
39 H H 'à· H
40 H H ·© « •-Cl ’·©<□>·
105
110
QUADRO 1 (cont.)
Ex.
No. X y r v w £ -Het 1 -Het z P-f-°C 2
41 H u *”CF3 H H 0 O 0
42 5-/H’ ’ 'C2H5 H > - - 1 -Q o °
43 H H H H ° °i67’5’169
44 K V H 3~N°2 H 0 Ό Ό s
45 H H H H 0 ® ($t 0 l23-l2‘
46 H H V H H 0 φ Φ 0 152
47 H H 4-CN H 0 $ Φ 0
48 5-OC-H. 2 5 H vè- H H ° K1 ίδ£10
49 H H H H ° íOl iSt ° s”-23s
50 H H H H NH2 νη£ • φ Φ ·
111
QUADRO 1 (cont. )
Ex. No. X
H
H
H
H
H
H
H
H
H
K H võ H *0» ’φ-Η
H *£).H
V
H . ·φ-« •O--Η O
Η O
K O
H 0
H 0
H 0
Η O
-Het -Het 2
CH- ÇJ CH- ÇJ
ÇA Cf1
A,1« X^oa, A,»»
«© ú
•Θ 0
O
-β
O
Z p.f.°c
O 131-133
112
Ixsaplo 6l 'io-noto no--splfonato ds l5l-bis(4-piridinil-metil)-3“feA ums. solução arrefecida (-2C'C) de 3-fenil-lE-indeno 7/ 26 Aneles) om tstrahidrofurano (THF) (70 ml) adicionou•ss, gota a gota, n-bntil-lítio (1,1 equivalentess; 1,17 Mj 28,6 .aalsp: 2-:,7 ml), Depois ds se agitar durante 30 minutos, adi'icncu-ae uma solução de cloreto de 4-picolilo (1,? equivalentes;
j; y,C g) em tetrahidrofurano (70 ml). Aqueceu-se a so
Γ-Ί .rção até a temperatura de CWG 3 manteve-se a esta temperatura durante 1 boro, Arrefeceu-se novaaente a mistura até -2G°G e adlcícncu-se mais n-butil-lítio s cloreto de 4-picolilo conf cr» ne sc descreveu antes. i seguir aqueceu-se a solução até G°G darante duns horas aprosinadanente· Adicionou-se a nistura re» accionsl uma solução saturada de cloreto de aménio e diluiu-se oon iter. lavou-se a fase orgânica, com água e com uma solução calina concentrada 3 secou-se sobre sulfato de magnésio. A re» noção do dissolvente por evaporação rotativa proporcionou um óleo quo se purificou per cromatografia em coluna (gel de sílica, diclorometano/metanol era proporções compreendidas entre 6C i 1 s 2C j I) r-ara proporcionar l,l-bis(4-piridinil-metil)-3-fenil-in-indenc no estado sólido, 7,3 g$ l7,7 mmoles, rendinente d.c 60 %. EHE Í200 EHz, GDCl ) § 3213 (dd, 4h) ; 6,23 (s. Xn) 5 6,79 (d, 4Π, F = 6Hz)$ 7,12 Cm, 4h)$ 7,29 (m, M-T) 5 Π, F = ?Hs)| 3,28 (d, 4E, F = 6Hz).
< 5
E-p r*-· f -1 λ uma sc lução de l,l-bís(4-piridinil-;r:efil)~3-íenil~lH=
113
-hedeno (i,C g; 2,7 mmole?) em diclorornstano adicionou-se ácido /iStúíX-svlfcúico (5/- mmoles; 0,52 g; 0,35 ml) . Evaporou-se o dissolvente e recrístalísou-se o resíduo es ®s mistura de acs tato ’’3 etílo/isopropanol para proporcionar cristais brancos,
C,0 g. P. F. > 250°E=
Exemplo 62
Pícloridrato de ^-/(2,3-41-1114^-3==^1111-1-(^-9^141ni l-neí :11) - TH-índen- ]<-il-metili7=P ir idina
x. ura solução de 1, l-bis(1:—pirídiníl-metíl)-3-fenil-1H-indene (5,8 g; l5,5 mmoles) en etanol a 95 / (1CG ml) adicione·.;.-te o cntolisader de paládio a 5 / sobre carvão (l/5 g) θ agitou-sé a nifctura sob uma atmosfera de hidrogénio h pressão ic 3>5 kg/ci. (5& psi), b temperatura ambiente durante 2 horas.
RT’CV3u=ae o catalisador por filtraçao e eliminou-ss o dissolvente cor evaporação rotativa. Purificou-se o óleo por cromatografía, ca coluna (gel de sílica, metanol a 10 ^/diclorometano) para proporeienar (2,3-dx=hidro~3-feni 1-1»(^-piridinil-y etil)-IH-inden-l-íl-metil) J7-piridina pura.
R/7 (2GG REs?, CDClJ £ 2/5 (dd, W; 2,33 Cdd, IH); 2/3 (dd, 2b; 3/5 // 3/->2 IB); 6// (dd, blí); 7/0 (d, 2H) ;
/,10-7,/ 73); 8/6 (d, 2H, J = 5^); õ/2 (d, 2H, J=5Hz).
Peso molecular faie» para C^/obho’ 376/937.
Encontrados 376,1951o riesel^su-se o óleo em -‘«etanol e adícionou-se HC1 em éter rara precipitar o sal. L reerístalisação em uma mistura de i.eoprcpanol/seetato de etilo proporciona um produto sóli.-1,neo. 6,2 g, ?. F, 210 - 225°0
114
emplo 63 v c lori d roto de díacetato d.e 3,3-bís(4-píridinil-metil)·
-2,3—li-h id ro 1-fenl l- ΪΗ- inden-1,2-di01
-- una soiuçãc de 1,l-bisC4-piridinil-metil)-3-fenil-3F·?.··’200 (1,0 g? 2á7 oír-olee) em piridina anidra C IC ml) adicionou- 73 totróxídc de ósnío (1,0 gj 3,9 nmolss, dissolvidos en éter). -gi.tCOse 0 mistura b temperatura ambiente e fez-se o centre lc por croatografia em camada fina (TLC)» Depois de se completar 0 reacção, adicionou-se bissulfito de sódio (2,0 g), ógr-o (20 ol) 5 piridina '5 ml). Agitou-se a mistura durante uma •av
-,-se três vezes com Uiia mistura de clorofórmio/ísoprou -nol (4 : l) c Ce extractos reunidos foram lavados com uma ^0lução salina concentrada, fez-se a secagem sobre sulfato de ;?a gnésio e evaporou-se para, proporcionar 3?3-bis(4-piridinil-SJe til)“2,3“d.i“-bídro-X“fenil-l?T-índeno-lj2-diol sob a forma de um
ΤΛ 1 Λ 1 Ί '
-, j ί.
Tl17315-a9 novamente o 3,3-b5s(4-piridínil-met 11)-2,3-di-bEdro-l-*cnil-lI’“índeno-l,2-âiol bruto em piridina (20 ml) e -lieiouui-oe anidrido acético (4 nl)□ Aqueceu-se a mistura a ffC durante dois dias» Após o arrefecimento,efecttíou-se à:.re? oção dos produtos voláteis por transferência sob vácuo e dissol veu-se nova?;ente 0 recídtí© em diclorometano e água» Àlcalinizou -ue ligeiramente a camada aquosa com carbonato de potássio e extraív-se diversas vezes coei diclorometano.» Fez-se a secagem dos extractos reuni, d o? sobre sulfato de sódio e evaporou-se 0 dissol vente puro proporcícnar um óleo» Purificou-se este produto por cro.vatografia em coluna (gel de sílica, metanol a 10 ^/diolorome
115 tano) para proporcionar diacetato de 3,3-bis(4-piridinil-metil) -2,3-di-hidro-1-fenil-1H-indeno-1,2-diol sob a forma de um óleo. RMN (200 MHz, CDC13) 2,06 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 3,05-3,49 (2dd, 4H); 5,28 (s, 1H); 6,64 (dd, 1H); 6,89 (m, 6H); 7,26 (m,5H) 7,60 (dd. 1H); 8,27 (d, 2H, J = 6Hz); 8,51 (d, 2H, 0 = 6Hz).
Peso molecular
Calculado para C3i ^g^O^: 492,2049.
Encontrado: 492,2041.
A uma solução de diacetato 3,3-bis(4-piridinil-metil)-2,3-dihidro-1-fenil-1H-indeno-1,2-diol em diclorometano adicionou-se um excesso de ácido clorídrico em diclorometano.
Eliminou-se o dissolvente e recristalizou-se o resíduo em uma mistura de etanol/acetato de etilo para proporcionar um produto sólido branco, 0,42 g, P. F. 300°C.
Exemplo 64
Parte A:^\( , ^Xjrbis (4-p iridinil-met il)-2-metoxi-benzeno-acetonitrilo
A uma suspensão agitada mecanicamente de (2-metoxi-fenil)-acetonitrilo (10,0 g; 68 mmoles), de 4-cloridrato de cloreto de
4-picolilo (25,0 g; 152 mmoles) e de 1,2 g de cloreto de benzil-trietilamónio em tolueno (200 ml), à temperatura ambiente, adicionou-se NaOH a 50 °ó (50 ml) durante um período de 15 minutos. Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura reaccional lentamente até 50°C e manteve-se a esta temperatura durante 3 horas aproximadamente. Determinou-se que a reacção estava completa por TLC. Enquanto ainda se agitava a mistura reaccional a 50° C adicionou-se 70 ml de água e manteve-se
116 agitação durante l5 minutos. Arrefeceu-se a mistura até s temperatura arrbísnts o fes-se a separação das camadas. À camada do tclbsno adÍ2Íor<ou«39 l45C g de magnesol (uma mistura íntima cs gel da sílica e ds sulfato de magnésio) a agitou-se a solução a 5CVC durante 3C minutes. Filtrou-se a solução e eliminou-se 0 dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se o óleo obtido vmr cromatografia em coluna (gel de sílica, metanol a 10 /'cloreto ds metileno) para proporcionar <x ,tX-bis(4-piridinil-meti1) -2“m'3toxifcsnzsno= acetonitrilo no estado sólido,· l6',4 g, yj / de rendimento
Λι
E Í2C0 AHs, CDC1-) £ 3,26 <d9 2H),J = 13Hz) 5 3,38 (d, 2H, - 13Ta)} Ç07 (e, 3S); 6,70 (a, 6115 j 7,00 (B, 6Π); 7,30 o,3o '&
Peso molecular Calculado para G91HlQíJ,Gs 329,1528.
Encontrados 329,ΐ5θ5°
Tratou-se o sólido com HCl em metanol e adicionou-se éter nsra precipitar um sólido branco. A recristalização em uma mistura de netsnol/acetona proporcionou agulhas brancas.
P. F* 223 “ 233^2 (decomposição).
Parte Bi Ficloridrato de 3,3°kis(4-píríd.íníl-gietí 1)-2(3H)-bensofuranons .3 uma solução de c< ,o(.-bís(5~piridinil-ffietil)-2~metoxi-be-.i^eno-acetonitriío (in-,36 g? 43,6 mmoles) em etilenoglicol (ICC nl) adicionou-se EGH (40 ml ds solução saturada) s aque ceu-e? a mistura a rna temperatura compreendida entre 120 θ ΙρΟ'Έ. seb itus atmosfera de azoto durante 20 horas. Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente, diluiu-se com 2G0 ml
11’
ie ójíti e neutralisou-se com uma solução aquosa cis cloreto de amónio até ss obter pH 7 aproximadamente. Extraiu-se a mistura 0'·:-. cr.a mistura da clorofómio/isopropanol (4 s 1) até se verifi car que estava eoxplsta por TLG. Gs extractos reunidos foram lavados com unia solução salina saturada9 efectuou-se a secagem sobre sulfato de sódio e evaporou-se (evaporador rotativo). Eveporcu-se o sólido numa estufa sob vazio a 50°C e à pressão de 5 forr para proporcionar γ3γ gs 22 mmoles 9 com um rendimento do ?C lo ácido ot 9 χ-bisC M-piridinil-mstil)-2“iaetoxibenze uc-océt5co sob a forra de um pó branco.
a ma siaepensão de ácido α jOt-bisCb-piridinil-metil)-f-netexibenzeno (7S7 g) em dicloroetano (l50 ml) b temperatura de Cr'C adicionou-se o complexo tribrometo de boro-sulfureto de metilo (11 em 11clorornetano9 5 equivalentes? 110 mmoles3 11C rnlX Aqv.3ceu-s$ a mistura até b temperatura ambiente e der-oie aquecsu~se a refluxo durante 20 horas. Depois de arrefecer até à temperatura anbientej adicionou-se HCl 6x (ICC ml) e levou-se a mixt-ur·0 refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura3 liluit-ee cor água o fez-se a. separação das camadas. Extraiu-se v ccuodo crgârdea duas vezes com HCl 2Π (pC ml de cada vez). Alc<íioir<.u-se o camada aquosa, reunida para proporcionar pH 9 com hidróxido de amónio concentrado e extraiu-se com diclorome tanc, Cccou-se a sclução orgânica sobre sulfato de magnésio9 filtrou-se e evaucrcu-se para proporcionar um óleo. A purificação nor cromatografia. em coluna (gel de sílica; metanol a 3 $ e- diclorer-ste.no) proporcionou 393-bís(pírídiail-metil)-2(3H)- benzc-furanona S3 lXs9 nmolesj 68 J») - RO (200 FHzs
0Σ03 3 β 3*31 (f=ds Ml); 6s75 U5 IE); 6982 (dds Ml); 7slM53C
118
W, / f -V b.T-Τλ
Peso molecular. Calculado para C9C)S1^pCos 316, 1211o
Encontrado5 316, 12C2_/ e -zcidc of j CX-bis( 4-pirid.inil-metil)-2-metoxibenzeno-acético que nãc reagiu (2,5 gj 7S2 mmoles).
Converter,-?» este composto no sol cloridrato conferi
ce ,i ^2vveu antes, rara proporcionar um pó branco.
p. ?. 262 - 270CCo
.. zr· -2í C H N
Calei.·.lado para C?0HnCloNoC?s 61,7c 4,66 7 ? 19
Encontredos 61,65 4,83 75<%
Exemplo 65
1, 1-b i?(4-pírl.dínil-m^tíl)-l?3-dí-bí dro-2B- ind en- 2- ona
A υ:.ν mistura agitada ds 2-indanona (2,64 g$ 0,02. môls), •’e cloridrato de cloreto de 4-picolílo (7322 g, G,C44 mole) e cloreto de benzi l-trietilascónio (0,4-5 g, 0,002 mole) em 100 nl de Lensenc adícíciioi-.-se, gota a gota, hidróxido de sódio IR (ó'· il‘ role), durante um período de 30 minutos. Agitou';turci durante mais de 2 02 heras à temperatura ambiente : depois aqueceu-se até 6c°C e manteve-se a essa temperatura du r;i;;te v hor?» x. análise por cromatografia de camada fina indicou que ?. rsaeção estava corapleta. Arrefeceu-se a mistura rs•5?cicncl, separou-se a camada orgânica e diluiu-se com ma3s 80 ml V Extraiu-se a solução de benzeno com 100 ml de PCI ib, .Abc?-liniscv.-se ·? camada -ácida cc-n bidróxido de sódio a 10
119
após o que se separou o produto bruto sob a forma de uma goma.
produto bruto cristalizou em ciclohexano e purificou-se melhor por recristalização em ciclohexano para proporcionar 1,1-bis(4-piridinil-metil)-1,3-di-hidro-2H-indeno-2-ona, na forma de um sólido branco, 0,300 g, P.F. 95 - 96° C.
RMN (200 MHz, CDC13) 2,66 (s, 2H); 3,07-3,34 (d, 4H); 6,73 (d, 4H); 6,82-7,47 (m, 4H).
I.V. (nujol) 1714 cm\
Análise;
C H N
Calculado para C 2H Q N 2 0 : 80,23 5,77 8,91
Encontrado: 80,47 5,76 8,89
Exemplo 124
1,1-bis(4-piridinil-metil)-2(lH)-naftalenona
A uma mistura agitada de 2-tetralona (4,4 g; 0,03 mole), de cloridrato de cloreto de 4-picolilo (10,82g; 0,066 mole) e de cloreto de benzil-trietilamónio (1,4 g; 0,006 mole) em 80 ml de benzeno adicionou-se, gota a gota, hidróxido de sódio 1N (178 ml; 0,178 mole) durante um período de uma hora à temperatura ambiente Manteve-se a agitação durante mais uma hora. Adicionou-se mais benzeno (80 ml), separou-se a camada orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio. Efectuou-se a filtração dos sais inorgânicos e adicionou-se ao filtrado 5 g de Florisil (um adsorvente de silicato de magnésio). Agitou-se a mistura durante 30 minutos, efectuou-se a filtração do sólido e eliminou-se o benzeno por evaporação rotativa. Dissolveu-se o resíduo oleoso numa quantidade mínima de HC1 etanólico (5 ml) e adicionou-se uma pequena quanti12( dade de acetona, após o que o sal dicloridrato cristalizou, separando-se da solução. Recolheu-se este sal (1,57 g), dissolveu-se novamente em água e alcalinizou-se com carbonato de potássio. Fez-se a secagem ao ar do sólido obtido (900 mg) e recristalizou-se em ciclohexano para proporcionar 1,1-bis(4-piridinil-metil) -2(1H)-naftalenona na forma de um sólido branco, 460 mg. P.F. 111-112°C. RMN (200 MHz, CDC13) 1,9 (m, 4H); 3,30 (d, 4H); 3,30 (d, 4H); 6,55 (d, 4H); 6,95 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,45 (t, IH);
7,66 (d, 1H); 8,30 (d, 4H).
I.V. (nujol) 1709 cm \
Análise:
C H N
Calculado para ^22^20^2^ 80,46 6,14 8,53
Encontrado: 80,12 6,25 8,61 .
Exemplo 125
1,1-bis(4-piridinil-metil)-3,4-di-hidro-7-metoxi-2(1H)-naftalenona
A uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo 1,6 g; 0,04 mole) em 30 ml de 1,2-diometoxietano anidro adicionou-se, gota a gota, uma solução de 7-metoxi-2-tetralona
3,6 g; 0,02 mole) em 30 ml de 1,2-dimetoxietano anidro. A mistura reaccional mudou de cor para amarelo e depois de se ter adicionado toda a tetralona aqueceu-se a mistura suavemente a refluxo durante 15 minutos. Preparou-se uma solução de cloreto de 4-picolilo dissolvendo cloridrato de cloreto de 4-picolilo (6,56 g; 0,04 mole) em 100 ml de água, alcalinizando a solução com carbonato de hidrogénio e sódio e extraindo a base livre com éter (200 ml). Após a secagem sobre sulfato de sódio, fil121
trcu-se a mistura e eliminou-se o éter por evaporação rotativa, imediatamente se dissolveu de novo o resíduo em 1,2-dimetoxietano (30 ml). Adicionou-se, gota a gota, esta solução à mistura reaccional quente e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional 9 adieionou-se metanol (10 ml) para decompor 0 excesso de hidreto de sódio.
Fez-se a evaporação dos dissolventes e dissolveu-se 0 resíduo oleoso castanho em 200 ml de diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com ãgua e secou-se sobre sulfato de -sódio. Após filtração e evaporação rotativa purifieou-se o produto bruto por cromatogra fia en coluna (gel de sílica; metanol a 10 f0 em acetato de eti-; lo). 0 produto assim obtido recristalízou em acetato de etilo para proporcionar 1, l-bis(4-piridinil-metil)-3,4-di-hidro-7-raetoxi-2( lK)-naftalenona sob a forma de um sólido branco, 1,5 g.
P. F. 125 - 127°C. RMN (200 MHz, CDC1 ) 6 3,13-3,19 (d, 4H); 3,+6-3,52 (d, 4H); 3,92 (s, 3H); 6,66-6,67 (d, 4H); 8,27-8,30 (d, UH);. I. V. 1707, 1599 cn1.
xnélise:
C Η N
Calculado para 77,06 6,18 7,81
Encontrado: 77,21 6,13 7,76.
Os compostos cios Exemplos 6l-65, 124, 125 θ outros compostos possíveis de serem preparados pelos métodos descritos antes estão ilustrados pelas estruturas representadas no Quadro II e III. Os Quadros pretendem ilustrar a invenção mas sem.limitar 0 seu âmbito.
Nos Quadres D significa uma ligação dupla, S signifi ca uma ligação sirrples e Ph significa fenilo.
122
QUADRO II
w.
Ex. Q a X * z
61 H D C-Ph H H
62 h2 S CHPh fi B
63 Λ H(QAc) S (0Ac)>h fi fi
64 =0 S 0 H H
65 =0 S ch2 fi B
66 =0 S ch2 B S-OUe
67 =0 S ch2 5-C1 4-C1
68 =0 s ch2 fi 4-Ph
69 =0 s C(CH3)2 B fi
70 C03 D c-ch3 B fi
71 ch3 D C-C2H5 fi B
72 ch3 D C-CH3 5-OUe 4-OUe
123
QUADRO II (Cont.)
H
H2
H
H2
H(OAc)
H(OAc)
H
H2
B2
H(OAc)
CH3 (5)CH3 =0 =0 =0 =0 =cb2
6-0CH3 H
6-0CH3 5-0CH3
S 0
S 0
S 0 s ch2
p.f. *C
124
QUADRO II (Cont.)
Ejç λ X w Z Het —1 Het p '2
90 =CH-2 s ch2 H 5-OCH; A A
91 =chch3 s ch2 5-C1 4-C1 A A
92 =CHPh s ch2 H 4-Ph A A
93 =CHPh s C(CH3)2 B B A A
64 B D C-Ph B B Λ*’
65 h2 S CBPh B B A
66 =0 S 0 6-Br B A
67 =0 S 0 B B A H
68 h D C(CB3) 7-Ph B A
66 =0 S cb2 B B A β
100 =0 S cb2 5-C1 4-C1 Aí Aí
101 B D CPh B B A Aí
102 B(OAc) S C(OAc)Ph B B A z=N “Cn
103 b2 S cbcb3 5-0CB3 4-OCB3 A
104 =0 S ch2 B B A A
105 =0 S 0 6-0CH3 B A -Q
1OÔ =0 S ch2 B H Aí Q
125
121
QUADRO II (Cont.)
Q a X w
=0 S 0 H
=0 S 0 H
=0 s ch2 H
H D CPh H
h2 S CHPh H
=CHPh S ch2 H
=chch3 S ch2 5-0CH3
<H)CH2Ph S ch2 5-0CH3
(H)CH2CH3 s ch2 H
ch3 D C(CH3) H
ch3 D C(CH3) H
h2 S chch3 H
H(OAc) S C(OAc)Ph H
H D CPh H
(H)OH S ch2 H
(H)(OAc) S ch2 5-0CH3
=n-och3 S ch2 H
Z Het Het P-f · *C
126
QUA DRO III Het? — C H j,—Hetj Z 5
Q w Z Hetr; -f Het?. -T~
=0 H B X
=0 7-0CH3 H X X
-OH H B X X
-OCOCH3 H B X
=CHjj H H X X
=CHPh B B X X
-ch3 H B X X
=n-och3 H H X X
=N-OH 7-0CH3 H X X
/—V Xo H B X X
sx B B X X
82 fl B X X
0 H H X X
p.f. *C
11P-112*
12§-127°
127
7*
0 QUADRO W III(Cont Z Het Het
ι H)F H H XJ X
F2 H H X X
=0 8-CH3 5-CH3 X X
=0 B 6-OCH3 X X
=0 B 5-C1 X XJ
=0 B 5-NH2 XJ X
=0 7-OÁc H XJ X
=0 B 5-N02 XJ X
=0 8-OCB3 7-OCH3 XJ X
=ch2 7-OCB3 B X X
=ch2 B 5-NH2 X
=ch2 B 5-C1 X -Q
=0 B B XJ XJ
=0 7-OCB3 H X
=ch2 B 6-OCH3
=CHPh B s-no2 XJ Nl N
P’f· *c
128 '
2 w Z Het 1 Het
-ococh3 8-CH3 H -Ό
=n-och3 H H XJ XJ
=ch2 H 5-C1 X?
=CHPh H 5-N02 Xí
(H)CH2Ph H H Xí H
r—k 7-0CH3 H
=0 8-0CH3 B Xí
=ch2 H 6-0CH3 Xí x:>
=0 8-CH3 H -Ό -ϋ
=CHPh H 6-CH3 X?
-OH H H X? -Ό
=N-0CH3 H 6-CF3 Xí -Q
=ch2 H s-no2 fj -Tn N·* u
=CHPh H H Π -7Λ
r-v 0^0 7-OAc H Xí Ν* N -O
XX V 7-CH3 H X? N«N -V
129
s QUADRO W III (CONT z .) Het Hev
-OCOCH3 H 5-C1 s H
=chch3 7-OCH3 H 77 XJ
(CH3) (OH) H H 77 -Q
=0 H H 77
=0 7-OCH3 • H 77 Λ*1
=0 H H 77
=0 H H 77 -Q
=ch2 H 8-OBfc 77 Νε\ ~o
=chch3 H H 77 -n N»N
=CHPh H 5-NH2 77
=0 H H 77
-OH 8-OUe 7-QHe 77 -Q
-OCOCH3 H H 77
130
Exemplo 182
Dicloridrato de 2,2-bis(1+-piridinil-mstil)-l(2H)-acenaftilenona
A uma suspensão mecanicamente agitada de acenaftileno na (3,682 g; 10 mmoles), de eloridrato de cloreto de 4-picolilo (353 S; 22 mmoles) e 0,2 g de cloreto de benzil-trietilamó nio em tolueno (5θ ml), h temperatura ambiente, adicionou-se NaOH a 50 / (5 ml) durante um período de l5 minutos. Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura reaccional lentamen te até 50°C e manteve-se a essa temperatura durante aproximadanente 3 horas. Verificou-se que a reacção estava completa por TLG. Enquanto ainda se agitava a mistura reaccional a 50°C, adicionou-se 2 ml de água e prolongou-se a agitação durante 15 minutos. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e fez-se a separação das camadas. Adicionou-se à camada de tolueno 2,C g de Magnesol (uma mistura íntima de gel de sílica e sulfato de magnésio) e agitou-se a solução a 5C°C durante 3θ nii nutos. Filtrou-se a solução e removeu-se o dissolvente sob pres são reduzida. 0 óleo obtido a seguir purificou-se por cromatografia em coluna (gel de sílica, acetato de etilo) para proporcionar um sólido, o qual recristalizou em uma mistura de acetato de etilo/hexano para proporcionar 2,51 s· de 2,2-bis(4-piridi nil-metil)-l( 2H)-acenaftilenona com um rendimento de 71/, sob a forma de cristais brancos, Ρ. F. l65°C.
Tratou-se o sólido com HCl em metanol e adicionou-se éter para precipitar um sólido branco. A recristalização em uma mistura de mstanol/acetona proporcionou asulhas brancas.
131
P. F. 255°c (decomposição). Effi (200 fflz, DMSO-dg £ 3,l6 (s, 2E); 3,63 (d, 2H, 7 = 12Hz), 3,83 (d, 2E, 7 = 12Hz), 7,3 (à,WE, 7 = 6Hz), 7,60-3,15 (m, 6H), 8,53 (¼¼ 7= 6Hz).
Análise:
C Η N
Calculado para C^H^Cl^O.l^Eyk 66,65 90 6,i+8
Encontrado: 66,32 5,26 6,08
Exemplo 183
Dicloridrato de i+-/(l,2-dí-hidro-2-metileno-l-(à-piridinil-metil)-l-acsnaftilen- 1-il-metiiy-piridina
A uma suspensão mecanicamente agitada de brometo de metil-trimetil-fosfcnio (6,25 £; 17,5 amoles) em tetrahidrofurano (l5G ml), ã temperatura de 0°C, adicionou-se, gota a gota, n-bu til-litio (l,6M; ll ml; 17,5 mmoles). Aqueceu-se a solução até à temperatura ambiente durante uma hora e depois arrefeceu-se novamente até G°C. Adicionou-se, gota a gota, uma solução de cetona 2,2-bis(4-piridinil-metil)-l(2H)-acenaftilenona (2,25 g; 7 amoles) em tetrahidrofurano (5-0 ml). Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agi tou-se durante 18 horas aproximadamente. Adicionou-se uma solu ção saturada de cloreto de amónio, diluiu-se a mistura com éter fez-se a separação das caaadas. Lavou-se a camada orgânica com âgua e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio.
Após a secagem sobre sulfato de magnésio, filtrou-se a solução e concentrou-se por evaporação rotativa para proporcionar piridina sob a forma de um óleo castanho. Purificou-se este produ132 tc por cromatografia oa coluna (gel de sílica; metanol a 10$/ /acetato de etilo) para proporcionar k-G (1,2-di-hidro-2-metileno-l-( 4-piridinil-metil-l-acenaftilen-l-il-metil) ,7-piridina, sob s forna de uni sólido branco, 2,27 gj 6,5 mmoles; 93 $ de rendimento.
Tratou-se o sólido referido antes com HCl em metanol e adicionou-se óter para proporcionar um sólido branco. A recris talização em uma mistura de metanol/acetona/éter proporcionou agulhas brancas. P. F. 25C°C (decomposição).
(d, 4E, J = 6Hz).
Cs compostos dos Exemplos 182 e 183 e outros compostos que se podem preparar por métodos descritos antes estão ilustrados pelas estruturas representadas no Quadro IV. 0 Quadro pretende ilustrar a presente invenção mas sen limitar o seu âm oito
Qua·
133
QUADRO IV
¥ V B Z B Bet Bet- p.f. . *C jO 565 (d,e) de BOI
«CH2 B B jG? jlj 2<s'2m w,c) de UC1
=s B B X X
-OCOCH3 B B Xí X”
«0 B B X Ό
=CS2 B B X Ό
=0 B B X” Xí
«ch2 B B XN Xí
«s B B X X» 14
-0 B · B X Xí
«0 B B X x
*0 B B X >?
134
QUADRO IV (Cont.
=o H H Χϊ 'Ο
=o H H Xí -Q
=0 H H Χϊ /· Ν -0
=0 H H Χϊ Ν«\ -Ώ
=0 H H Χϊ -CS Ν«Ν
=0 H H Χϊ Ρ
=o H H X? -Ό
=o H H Χϊ χϊ
=0 H H Χϊ Ό
=ch2 H H Χϊ Χϊ
=ch2 H H Χϊ -Q Η
=€H2 H H Χϊ
=ch2 H H Χϊ
=ch2 H H Χϊ X
=s H H Χϊ
135
0 =s w H Z H Het Het
=s H H XJ Ã7
=s H H Z*N Nm -ú
=s H H A A
=€HPh 5-Br H A /
=chch3 5-Br H A Ά
-OH H H X? X?
=S H 6-NO2 X? ΧΪ
=ch2 5-NO2 H X? -0
=CHPh H 8-CH3 A -C?
=0 H 8-CH3 Xí
=ch2 H 8-CH3 -Q -O
=0 5-NH2 H A A
=ch2 5-NH2 H Xí Ό
136 ✓
QUADRO IV (Cont.)
Q W Z
=s 5-NH2 H
=n-och3 H 6-NH2
-ch3 H 6-NH2
-OCOCH3 H 6-NH2
-OCOCH3 H 6-NO2
-oooch3 H 6-NO2
=CH2 5-Cl 6-Cl
=0 5-Cl 6-Cl
=CHPh 5-Cl 6-Cl
-s 5-Cl 6-Cl
OCOCH3 5-Cl 6-Cl
=0 5-CN H
=ck2 5-OH H
=s S-OCH3 H
=CHPh H 6-COCJ
Het Het P-f· *C & F £7 -Q &
£7 ££ £í -Q £7 £7 £2 F
X? Ό
A3 XJ
X fi X? X?
X? A r,» -rs
Λ/ N»N
Xí £$
137
Quadro IV (Continuação)
P. F.
238 =C
239
-CCOCH
Het
H
Exemplo 24-0
4,4-bis(4-piridinil-metil)-3,4-di-hidro-6,7~dimetoxi-1-fe nil-isoquinolina
A uma suspensão da amida N-Z* ( 2-354-dimetoxi-fenil)-3-(4-piridinil)-2-( 4-piridinil-metil)-propil) ^7-benzamida (2,306 g; 4,93 mmoles) em acetonitrilo (20 ml) adicionou-se oxicloreto de fósforo (6 ml) e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 6 horas. Após o arrefecimento até b temperatura ambiente efectuou-se a eli minação dos dissolventes por transferência sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água, alcalinizou-se com hidróxido de sódio e extraiu-se com diclorometano. Após a secagem sobre sulfato de magnésio, elimina-se o dissolvente por evaporação rotativa para proporcionar um óleo amarelo. A purificação por cromatografia em coluna (gel de sílica; metanol a 10 ^/diclorometano) proporcionou um sólido que recristalizou em uma mistura de éter/acetato de etilo para proporcionar cristais brancos do composto em epígrafe, 1,898 §; 4,22 mmoles; Q6 % de rendimento,
138
6,81 (s, IH) ; 6,95 (d, 4H, V = ^Hz); 7/3 (s, 5H) j 8,44 (d, 4Ή, V = 5). I.V. (ABr) 2930, 1599, 1559, l5l5, 1283 cm1. Espectro de massa: 449.
Análise:
C H w
Calculado para : 77,48 6,05 9,35
Encontrado: 77,29 6,36 9,06
Exemplo 288
4,4-b i s(4-p irid ini1-met il)-2-feni1-1,3 (2H, 4h)-iso quinolina- diona procedimento utilizado foi essencialmente o descrito por Chan e Huang, Synthesis, 452 (1982).
A uma solução de 2-fenil-l,3(2H,4H)-isoquinolina-diona Z“Ueda, et, al., J. Polym. Sei., Polym. Chem. Ed. 17, 2459 ( 1979)37, (2,l4 g; 9,02 mmoles) e de cloreto de picolilo (30,5 mmoles, recentemente preparado a partir de 5,0 g de cloridrato) emclorofórmio (50 ml) adcionou-se cloreto de benzil-trietilamónio (6,17 g, 27 mmoles) e carbonato d.e potássio (3,75 gj 27 mmoles) . .aqueceu-se a mistura a 50°C durante 2 horas e depois man teve-se b. temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água (15 ml) e extraiu-se a mistura diversas vezes com clorofór mio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio, eliminou-se o dissolvente por evaporação rotativa para proporcionar um óleo verde escuro. Purificou-se o produto por cromatografia em coluna (gel de sílica, 5 $ de met ano 1/diclororne tano) e recrista-_z lizou-se em uma mistura de hexano/diclorometano para proporcio nar 4,4-bis(H--piridinil-metil)-2-fsni 1-1,3( 2H,4H)-isoquinoli139 na-dicna sob a forma de um sólido amarelo ténue, 3,03*+ g; 7,? moles; 80 % de rendimento. A recristalização adicional em uma mistur; de acetato de etilo/hexano proporcionou cristais de cor branco sujo do composto em epígrafe, F. F. > 270°C.
Ri< (20C HKz, CDC13) <$ 3,^5 (d,2H, F = 13Hz); 3,81 (d, 2ÍI,
F = 13Hz); 6,56 (ra, 2H); 6,68 (d, Mí, F = 6Hz); ?Λΐ (m, 3H);
/,53 (η, Π); 7,91 (d, 2H, F = hHz); 3,02 (d, 2H, F = 8Hz);
8,35 (d, Qll, F = 6Hz). I. V. (KBr) 1716, 167^, l6C0, 1375 cm1. Espectro de massar.UlÇ.
Análise:
CRN
Calculado para ^7^21^3^25 77,31 5,05 10,02
Encontrado: 77,12 5,27 9,93·
Os compostos dos exemplos 2U0 e 288 ® os outros compos tos que se podem preparar pelos métodos descritos antes estão ilustrados pelas estruturas representadas nos Quadro V e VI.
Cs quadros pretendem ilustrar a presente invenção, mas sem limitar 0 seu âmbito.
Qua140
QUADRO V
Q «2 X V N C-Ph w 6-OCH3 Z Het Het X
h2 N C(CH3) 6-€CH3 X X
h2 N CH H X
h2 N CC2H5 5-OCH3 h x> X
«2 N CPh H - X X
h2 N cch3 7-OCH3 6-Br x> X
h2 N CPh 5-CF3 X X
h2 N C(CH3) H 7 3 zC X
H2 N C(m-OCH3Ph) H jQ' X
h2 N C-Ph 6-CCH3 7-OCH3 N Z*N* Xí
h2 N cch3 6-OCH3 x X
h2 N C(p-OCH3Ph) H ,<cH3 xy Nm a}
141
QUADRO V (Cont
H2 h2 h2 h2 «2 h2 h2 h2 h2
H2 h2 h2 =0 o
N -CH
6-C1
Het
Het
p.f. *C
N CPh
5-OCH3 8-CCH3
N C(CH3) 6-OCH3 7-OCH3
N CPh H
N CPh H
N C(m-ClPh) H
N C(CH3)
N CPh
N CC2H5
N CPh
N CPh
N CH
CH CH
CH CH
7-Br
7-CN
5-CF3 H
5-CH3 7-CH3
5- OCH3 H
H 7-Ph
6- OCH3 7-OCH3
6-OCH3 H
Η H
X X
X“X
X” X XX
XXí X-O X-fs
N»N
XX
X X
XX xx χχ
X x X x
142
QUADRO V (Cont. )
0 X V W Z Het. Het
=0 CH CH H 7-OCH3 Χϊ Χϊ
=0 CH CH H 7-OH Χϊ Χϊ
=o CH CH H 8-NH2 Χϊ Χϊ
=0 CH CH 5-NH2 H Χϊ Χϊ
=CH2 CH CH H H Χϊ ΧΪ
=ch2 CH CH H 7-OCH3 ΧΪ Ό
-OH CH CH 5-NH2 H Χϊ -Q
-OH CH CH H 7-Br Χϊ
=S CH CH H H Χϊ ΧΪ
=s CH CH H 7-OH Χϊ -φ Η
-OCOCH3 CH CH H H Χϊ /.Ν
-OCOPh CH CH H 7-OCH3 Χϊ Ό
=0 CH CH H H -ο
=0 CH CH H 7-Br <5 <5
-OH CH CH H 7-OCH3 ΧΪ ¥
143
QUADRO V (Cont.)
Ex. Q X V W
281 -OH CH CH H
282 -OCOCH3 CH CH 5-NH2
283 =CHPh CH CH H
284 (Ph)(OH) CH CH H
285 -OCOPh CH CH H
286 =s CH CH H
287 =s CH CH H
Z Het Het P_- f-° ç » 77 -O ~ » 77 7>
X?
A*·
F Ί'3ΐ jO*
N«N
J7 -<}
144
QUADRO VI
Het^- CHj CHX- Het»!
.χγγ 9
X V w Z Het! Het P-f·. *C
=O N-Ph c=o H
h2 NOOCH3 C-Ph 6-OCH3 7-OCH3 // H 278-280(dec)
=0 0 c=o H - X? X?
=0 0 c=o 6-QAc • X? X?
=0 0 c=o H ('N í^N S<H /O /U
=0 0 c=o 5-OCH3 ^XX χχ
=0 0 ch2 H Z^N f^N zU /V
=o 0 ch2 7-OCH3 xM /V
=0 nch3 c=o H XÍ Xí
=0 NCH3 ch2 H h XX XX
«2 NC0PÍ1 ch2 6-OCH3 ^xx χχ
«2 NOOCH3 CHCH3 6-OCH3 X?
h2 nooch3 ch2 H X? X?
=o 0 ch2 5-OCH3 - Ό XÍ
145
QUADRO VI (Con
t. )
0 X
=0 0 co
=0 NPh co
=0 NCH3 co
H2 NOOPh CHPh
h2 NH CO
h2 NPh co
=0 NPh co
=0 0 co
=0 0 co
=0 0 ch2
=0 0 ch2
=0 NPh ch2
h2 NH co
h2 NCOCH3 ch2
h2 NCOPh CHPh
0 NPh CO
5-OCH3
5-CH3
6-CH3
5-F
H
6-CH3
H
H
H
5-OCH3
Z
8-OCH3
H
7-F
7-OCH3
7-NO2
7-CH3
7- CF3
8- NH2
8-F
7- OCH3
8- CH3
7-NO2
7-Br
7- OCH3
8- OCH3
8-OEt
Het Het
A A ΑΌ AA -C5A A Aí
ΑΌ
A O
AÂ
A A
P-f. *c
146
quadro VI (Continuação) η τρ
Γ í± » o
Ex. A V N z Het1 Het
318 H2 NC0CH3 CHCH3 H 7-OCH3
315 h2 NCOPh CHPh ó-QGH^ H
32C =0 0 c=o H H
321 =0 c ch9 H H
322 h2 I',C0CI!3 CHPh H 7-Ph
323 H2 NCOPh CHPh 5-CHn 3 8-CH3
Exemplo 324
3,3-bi s( 4-piridinil-met il) -naftoZ 1,8-b ? c 7-piran-2-ona
A uma solução de nafto/ 1,8-b,c 7-piran-2(-3H)-ona /*pre parado ds acordo com 0'Srisn e Smith, 1. Chem. Soc., 2907-17 (1983)7? (l?ô42 g; 10 mmoles) e de cloreto de picolilo (30,5 mmoles, recentemente preparado por alcalinização de 5,0 g de cio ridrato) em clorofórmio (50 ml, adicionou-se cloreto de benziltrietilamónio (6.33 g; 30 mmoles e carbonato de potássio (4,l5 g; 30 mmoles). Aqueceu-se a mistura a 50°C durante 5 horas e depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (15 ml) e extraiu-se a mistura diversas vezes com clorofórmio. Após a secagem sobre sulfato de magnésio, eliminou-se o dissolvente por evaporação rotativa para proporcionar um óleo verde escuro. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em colu na (gel de sílica; metanol a 5 ^/acetato de etilo) e recristal! zou-se em uma mistura de hexano/diclorometano para proporcionar
147
um sólido amarelo ténue (1,459 g; 3?98 mmoles; 4o $ de rendimento). A recristalização adicional en uma mistura de acetatato de etilo/hexano proporcionou cristais de cor branco sujo do composto em epígrafe, P. F. l66 - 1Ó7°C. RMN (200 MHz,
J = 6Hz). I. V. (ARr) 3033, 1746, 1636, 16OI cm1.
Espectro de massa: 366.
Análise:
C Η N
Calculado para C^H^N^: 78,67 4,95 7,65
Encontrado: 78}46 5,08 7,64.
composto do exemplo 324 e outros compostos que se podem preparar pelos métodos anteriormente descritos estão ilustrados no Quadro VII. 0 quadro pretende ilustrar a presente invenção mas sem limitar o seu âmbito.
Qua148 quadro vii
=0 =0 =o =0
Ph (H)Ph (H)-OH (H)OCOCH3 «N-0CK3 =N-OH =s =s
149
QUADRO VII (Cont.
0 a X
S ch2 H
S ch2 H
h2 s ch2 H
(H)CHF s ch2 H
f2 s ch2 H
=ch2 5 ch2 H
=CHCH3 S ch2 H
=€HPh S ch2 H
(H)C(H)- Ph(OH) s ch2 H
-OCH3 D CH H
-oc2h5 D CH H
=0 S 0 H
=0 S NPh H
=0 s ch2 H
(H)-OH S ch2 H
=ch2 S ch2 H
» X X . X X , X χ . X X . X X
XN Z*N
X X í^N <*N H A> xU
XN X^N
- X X X X • A A • X? X XX XXJ
QUADRO VII (Cont.)
0 a X w
=0 S 0 6-OH
=0 S 0 5-QAc
=0 S ch2 H
=0 s ch2 H
=0 s NPh 5-Br
=0 s 0 H
=0 s 0 7-N02
=0 s NH 5-OH
=0 s NPh 5-Cl
=0 s nch3 7-CH3
=0 s NPh H
=o s 0 5-Cl
=0 s NH 7-CH3
=0 s 0 5-NH2
=ch2 s ch2 H
=CHPh s ch2 H
151
QUADRO VII (Cont.)
=chch3 S ch2
-och3 D CH
=n-och3 S ch2
h2 S ch2
H D CH
(H)OH S ch2
(H)CAc S ch2
=S S ch2
=S S NPh
=N-OH S ch2
s ch2
s ch2
Ç w ch2
f2 s ch2
Ph D CH
(H)Ph S ch2
W Z Het Het
152
Exemplo 386
Dicloridrato de ll,ll-bis(4-piridlnil-metil)-5H-dibenzo/~a,d ,7-ciclohepten-lG( llH)-ona
A uma suspensão de hidreto de sodio (dispersão a 60 em óleo; 1,6 g; 0,04 mole) ern 30 ml de 1,2-dimetoxietano anidro adicionou-se, gota a gota, uma solução de 5,11-di-hidro-lOH-dibenzo/* a,d _7ciclo-hepten-l0-ona £ Leonard, et al.,, 7. Am Chem. Soc. /7, 5078 (1955) 3, (4,l6 g; 0,02 mole) em 30 ml de 1,2-dimetoxietano anidro. Depois de se ter adicionado toda a cetona aqueceu-se a mistura suavemente a refluxo durante uma hora. Preparou-se uma solução de cloreto de 4-picolilo dissolvendo cloridrato de cloreto de 4-picolilo (5,56 g; 0,c4 mole era 100 mL de água, alcalinizando a solução com carbonato de hidrogénio e sódio extraindo a base livre com éter (200 ml). Após a secagem sobre sulfato de sódio, filtrou-se a mistura e eliminou-se o 'ter por evaporação rotativa. Imediatamente se voltou a dissol ver 0 resíduo em 1,2-dimetoxletano (30 ml). Adicionou-se, gota a gota, esta solução 4 mistura reaccional quente e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional e adicionou-se metanol (10 ml) para decompor o exces so de hidreto de sódio. Fez-se a evaporação dos dissolventes e dissolveu-se 0 resíduo em 200 ml de diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de sodio. Após a filtração e a evaporação rotativa, purificou-se o produto bru to por cromatografia em coluna (gel de sílica; metanol a 10 %/ /diclorometano). Obteve-se 0 produto com 0 aspecto de um óleo
153 (fi, IH); 4,16-419 (d, 3H); 4,42-4,49 (d, IH); 4,86-4,93 (m, 2H); 7,62-7,38 Cm, 8H); 8,52 (d, 2H); 8,5$ (d, 2H).
I. V. (puro) 16?$, l$93 cm1.
Dissolveu-se o óleo ea êter e tratou-se com ácido clorídrico etéreo para proporcionar o sal dicloridrato referido en epígrafe com o aspecto de um sólido bifiroscópio amorfo,
P. F. > 300°C.
C composto do Exemplo 386 e outros compostos que se podem preparar pelos métodos descritos antes estão ilustrados no quadro ’ΉΙΙ. 6 Quadro pretende ilustrar a presente invenção mas sem limitar o seu âmbito.
qu?
154
Za
QUADRO VIII
=0 =0 =0 =0 ο
=0 *=o =o =o =0 =ch2 =ch2 =ch2 =CHPh ch2ch2 h .
ch2 h
CH2 8-Cl chch3 h
8-OCH3 nc2h5 h
S H
9-F
S H
NCH2Ph H
O H
S H
NC2H5 H
CH2 8-Cl & A ’ A A
A A ‘ A A A A
A> zU
3-Cl X? A “ X? A '^A A ‘ A A
A A
H Z*N Ζ'Ν H jC Jz
H Z^N Z^N zU zM
£.-.n *c >300 >300
15;
// ΐ*
QUADRO VIII (Cont. ) =o
-OH =ch2 =o =o
NH =CHPh
8-1
9-Cl 2-Cl
-OCOCH3 NCH3 H =0 =0 =ch2 =CHPh
p.f. *C
8-NO2
CH2 H ch2 H
-CH2Ph NCH2Ph Η
-OH
N-ÍPr H
-OCOCH3 S =0 =-“> £7 Jy £7 Xi
- £Â F FF
Xi XJ F Ό F L Xí 4 £F F X?
xí υ
F F F Xí -C -c5 F XJ
- F -rs
2-OCH3
B
1- OCH3
2,3-di-0CH3
B
2- F
B
8-Ac H
3-CH2C02Kt
N fi
156
QUAD RO VIII (Cont.
0 0 H 3-N02 717:
=CHPh 0 H 3-NH2 77 X
-ccoch3 s H 2-1 77 Ό
=0 NCH3 H B XX
=ch2 0 H 3-¾¾
(Ph)(OH) ch2 H 2,3-dl·
=0 s H -OCH3 XX
=CHPh s 8-Ac B XX
=0 0 9-F 3-C1 XX
-OCOCH3 0 8-NO2 I-OCH3 -õ-ft
=ch2 ch2ch2 h B XX
-OCOCH3 ch2ch2 h B X Ό
=ch2 -(CH2)3- h B 77 X
=CKPh ch2 8-Cl B XX
=0 -(CH2)3 H B XX
-OH -(CH2)3- h B XX
157
QUADRO VIII (Cont.)
Ex. 432 , Q.....- =O A s w H Z Het^ Het Ab N.N
433 =CHPh s H 3-1 X? 9
434 =CHCH3 0 H 3-NO3 X? X
435 =ch2 ch2 8-Cl H XJ X)
436 =0 (CH2)o H H A> Ab
437 =0 (CH2)o H H X* X?
438 =ch2 (CH2)o H H xí υ
439 =ch2 (CH2)o H H Xí Ό
158
Exemplo 44θ
9,9-bis(4-piridinil-metil)-antrona
Durante uma hora adicionou-se, gota a gota 35,2 ml (0,-h· mole) ds hidróxido de sódio 12,5 N, com agitação vigoro sa, a uma mistura de 19,4 g (0,1 mole de antrona, 4,5 g (0,02 mole) de cloreto de benzil-trietilamónio, 33,5 g (0,2 mole) de eloridrato de cloreto de 4-picolilo e 200 ml de tolueno. Duran te a adição, a temperatura subiu para 5C°C. Depois de se completar a adição, agitou-se vigorosamente a mistura a 60°C durante 6 horas. A seguir adicionou-se de uma só vez 200 ml de deu·'., efectou-se a separação das camadas e ao arrefecer ató à temperatura ambiente o produto cristalizou separando-se da camada de tolueno. Após arrefecimento em banho de gelo, filtrou
-se o sólido, lavou-se com água, tratou-se com ácido/base, e - (r) descorou-se com 3í? £ d-® Magnesol para proporcionar 28 g de produto, com um ponto de fusão de 205-206°C. Este produto re cristalizou em tolueno (l,G g/22,0 ml de tolueno) nara proporcionar 21 g do produto em epígrafe com ponto de fusão 207-208°C.
Exemplo 441
Dicloridrato de 9 ,9-bis( 4-pirid.inil-metil)-antrona
A uma solução de 2,0 g de 9,9-bis(4-piridinil-metil)-an trona em 10 ml de etanol mais 5 ml de isopropanol adicionou-se 3 ml de ácido clorídrico a 25 / em etanol. Aqúeceu-se rapidamente a solução ató ã ebulição e deixou-se arrefecer, tendo o produto cristalizado sob a forma de cristais incolores. Após o
159
arrefecimento até C C durante uma hora, fez-se a filtração dos cristais, efectuou-se a lavagem com uma pequena quantidade de isopropanol e recristalizou-se em uma mistura de etanol/isopro panol para proporcionar 2,0 g de produto em epígrafe,
P. F. 275 - 277°C.
Exemplo 442
9,9-bis(4-piridinil-metil)-xantano
Dissolveu-se 5,1 fi (0,028 mole) de xantano em $0 ml de tetrahidrofurano anidro e arrefeceu-se até -3Q°C.. Pesou-se para um funil de gotas 3,11 g (0,029 mole) de diisopropilamide to de lítio e dissolveu-se em 30 ml de tetrahidrofurano. Duran te 30 minutos adicionou-se, gota a gota, esta solução à solução de xantano a -30°G. Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e manteve-se assim durante l5 minutos. Arrefeceu-se novamente para -30°C e durante 30 minutos adicionou-se, gota a gota, 5,05 g (0,03 mole de cloreto de 4-picolilo em 1$ ml de tetrahidrofurano a -30°C. Depois de se ter completado a adição, aqueceu=se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e assim se manteve durante 30 minutos. Arrefeceu-se novamente a mistura reaccional para -30°C e durante 30 .minutos adicionou-se, gota a gota, mais 3,11 g (0,029 mole) de diisopropilamideto de lítio em 30 ml de tetrahidrofurano ã temperatura de -30°C. Depois de se completar a adição, aqueceu-se até à temperatura ambiente e assim se manteve durante l5 minutos. Depois de se arrefecer novamente para -30° C, adicionou-se, gota a gota, outra quantidade de cloreto
160
de 4-picolilo (0,03 mole) era 15 Ril de tetrahidrofurano, durante 3C minutos e a temperatura d» ~30°C. Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura a;.hiente e assim se manteve até que a cromatografia de cama da fina demonstrou que a reacção estava completa, decorridas aproximadamente dez horas. Destruiu-se cuidadosamente o exces so de aniões por adição de 50 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e evaporou-se o tetrahidrofurano sob vazio. Retomou-se o resíduo com cloreto de metileno e extraiu-se o pro duto com 3 x Ιθθ ml de ácido clorídrico 0,5 N. Alcalinizou-se as porções reunidas de ácido clorídrico com hidróxido de sódio a 50 Z para proporcionar pll 12 e extraiu-se o produto com clore to de metileno. Reuniram-se os extractos de cloreto de ne tileno, lavou-se con água, secou-se (MgSO^) , filtrou-se e evapo rou-se. Triturou-se o produto bruto com éter para proporcionar 2,0 g de produto. Fes-se a cromatografia desse produto sobre sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de -tilo (70 : 30).
Seuniraa-se as fracções que continham o produto e evapo rou-se para proporcionar 1,7 g do produto di-substituído. Recristalizou-se esse produto a partir de clorohutano para propor c
cionar 1,1 g, P. F. 212-213 C, do xantano dialquilado em epígrafe.
Exemplo 443
9,9-bis(4-piridinil-metil)-fluoreno
Dissolveu-se 3,0 g (18,C mmoles) de fluoreno em 20 ml de tetrahidrofurano (THF) e arrefeceu-se até -20°G sob attíos161 fera de azoto. Gota a gota, adicionou-se n-butil-lítio (ll,5ml: 1,57 n) durante l5 minutos. Depois de se agitar durante 30 minutos, introduziu-se com uma cânula numa solução de 18,0 mmoles de cloreto de 4-picolilo em 20 ml de tetrahidrofurano a -78°C. Depois de se deixar a mistura reaccional aquecer até ã temperatura ambiente, a cromatografia de camada fina (TLC) (áter/hexano 1 : l':demonstrou o desaparecimento de fluoreno. Arrefeceu-se de novo a mistura de reacção até -20°C e adicionou-se, gota a go ta, uma segunda quantidade de 11,5 ml de n-butil-lítio (1,57 M) durante 15 minutos. Depois de se agitar durante 30 minutos, intro duziu-se esta mistura reaccional através de uma cânula numa solução de 18,0 mmoles de cloreto de 4-picolilo em 20 ml de tetrahid.ro furano a -78°0. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à tem peratura ambiente e agitou-se a essa temperatura durante a noite (17 horas). Interrompeu-se a reacção com uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter. Os extractos reunidos brutos foram submetidos a cromatografia utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol variando a proporção desde (3C : l) até (25 : l), proporcionando 2,9 g do fluoreno dialquilado do título puro.
Sffl: 3^8,1615 (/), 256,1131 (K-C^N).
Sxemplo 444 ηίί Ξ2~? 1\s'' q'“ P 111) ~ f 1υ or sno
Combinou-se e aqueceu-se a 50°C uma quantidade de 0,5 g (2,37 mmoles) de 2-nitro-fluoreno, 0,86 g (5,2 mmoles) de clori drato de cloreto de 4-picolilo, 60 ag de brometo de cetil-tri-n-butil-fosfónio e 10 ml de tolueno. Com agitação vigorosa adi162 * cionou-se, gota a gota, 5?C ml de hidróxido de sódio a 50 % , 4 temperatura de 50° C, durante 3θ minutos . Manteve-se o aquecimento durante uma hora. Adicionou-se uma quantidade de IC ml de água, arrefeceu-se a mistura reaccional até h temperatura am biente e repartiu-se com cloreto de metileno. As camadas orgânicas reunidas foram extraídas com 3 x 25 ml de HC1 0,5N e os extractos aquosos reunidos foram alcalinizados com hidróxido de sódio. 0 produto precipitado foi submetido a cromatografia (si lica, cloreto de metileno/metanol ICO : 1) para proporcionar 0,6 g do produto em epígrafe. P. F. 2Ó0 - 2Ó4°C.
EMER-medido, 393,2-4-65^; 393,1^+77? Calculado para: .
Converteu-se o fluoreno dialquilado no seu sal dicloridrato dissolvendo 0,5 g da base em etanol e adicionando 2 ml de de ácido clorídrico a 25 % am etanol. Δ adição de éter proporcionou um produto que recristalizou em uma mistura de metanol/ace tato de etilo, originando C,4 g. P. F. > 300°C.
Exemplo 445
9,9-bi s(4-p ir1dini1-me ti ϋ-1 i o-xant eno.
Parte a: 9-('+-pirldinil-metil)-tio-xanteno
Dissolveu-se 4,96 g (0,025 mole) de tio-xantano era 25 ml de tetrahidrofurano (THF) e arrefeceu-se até -20°C. Gota a gota, adicionou-se 18 ral de uma solução 1,4 H.de hexametil-di-silazida de potássio com agitação, durante 3θ minutos. Depois de se completar a adição aqueceu-se a mistura reaccional ate à temperatura ambiente e assim se manteve durante l5 minutos. A seguir, ar refeceu-se até -2C°C e adicionou-se, gota a gota, uma solugão de base de cloreto de 4-picolilo (23,0 mmoles em 20 ml de tetra163 hidrofurano, durante 30 minutos à temperatura de -20°C. Após a adição, aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e assim se manteve durante uma hora. Interrompeu-se a reacção con 50 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio 9 evaporou-se. 3xtraiu-se 0 resíduo com cloreto de metileno, fez-se uma lavagem sequencial ãcido/base com ácido clorídrico 0,5 E e hidróxido de sódio a 50 Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para proporcionar 5,1 g do produto mono-alquilado em epígrafe.
Parte Já: 9 ,9-bis(4~piridinil-metil) tio-xantano
Durante l5 minutos adicionou-se lentamente 0,38 g (8SC mmcles) de uma dispersão em óleo de hidreto de sódio a 50 e 20 ml de dimetilsulfóxido à temperatura ambiente. Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura reaccional até 4-5°C du rante 30 minutos. Arrefeceu-se até l5°C e durante l5 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2,3 g (3,0 mmoles) de 9-(e—piridinil-metil)-tio-xanteno em 10 nl de dimetilsulfóxido ã temperatura ambiente. Depois de se comnletar a adição, agitou -se a mistura reaccional durante 3θ minutos ã temperatura ambiente. λ seguir, adicionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de -r-picolilo (8,75 mmoles) em 5 ml de dimetilsulf óxido, du rante 30 minutos à temperatura ambiente. Seguidamente, aqueceu-se a mistura reaccional até h temperatura de 40°C durante 30 mí nutos. Interrompeu-se a reacção por adição de água-(50 ml). Â trituração do óleo precipitado proporcionou um sólido cristalino que se filtrou, lavou com água e secou. Dissolveu-se o sólido em (R) benzeno e descorou-se, agitando con 1 g de Magnesoí durantç minutos. A filtração e a evaporação proporcionaram um produ to incolor (2,0 g) que recristalizou em acetato de etilo,
P. F. 201,4-203,4°C.
Exemplo 446
Dicloridrato de 9,9-bis(4-piridínil-metii)-l-metil-fluoreno
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento do exemplo 5, a partir de 0,5 g (2,77 mmoles) de 1-metil-fluoreno, 1,0 g de cloridrato de cloreto de picolino, 4 ml de hidróxido de sódio (solução a 50 ^), 68 mg de brometo de cetil-tri-n-butil-fosfónio e 4 ml de tolueno por reacção a 50°C du rante uma hora. Efectuou-se a cromatografia do produto (sílica; CH2C12/CH 0H, 100 : 1)? P. F. (dicloridrato) ^ 300°C;
RMN (200 MHz, CDCL) ϊ 2,82 (s, 3H), 3,60 (dd, 4H), 6,39 (m,4H), 7,0-7,5 (m, TH arom.), 8,0 (m, 4E).
EMER calculado para C2éH22N2: 362,1783
Encontrado: 362,1779
Exemplo 447
Dicloridrato de 9,9-bis(4-piridinil-metil)-2-bromo-fluoreno
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento do Exemplo 5, a partir de 1,0 (4,08 mmoles) de 2-bromo-fluoreno, 1,5 g de cloridrato de cloreto de 4-picolilo, 100 mg de brometo de cetil-tri-n-butil-fosfónio, 20 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 50 $ e 20 ml de tolueno por reacção a 50°C durante uma hora. Efectuou-se a cromatografia do produto
16:
(sílica; Cíl^Clg/CH^OH, 100 : 1); P. F. (dícloridrato) > 300°C; RMN (200 MHz, CDCI^) & : 3,39 (dd, 4H), 6,48 (d, 4H), 7,10-7,67 (m, TH-arom.), 8,12 (d, J=7*7Hz, 4H).
SMER calculado para C^H-^BrN^ : 4,26,0778 Encontrado: 426,0778·
Exemplo 448
9,9-bis(4-piridinil-metil)-2-amíno-fluoreno
Fez-se uma suspensão de 1,68 g (4,27 mmoles) de 9,9-bis(4-piridinil-metil)-2-nitro-fluoreno em 7 ml de uma mistura de etanol/água (l : 1) e adicionou-se 1,43 g de pó de ferro. Aqueceu-se a mistura até à ebulição e adicionou-se, gota a gota, 0,3 ml de ácido clorídrico concentrado. Depois de se completar a adição, fez-se o refluxo da mistura durante duas horas. Alcali nizou-se a mistura fria com hidróxido de potássio, filtrou-se o hidróxido de ferro e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em uma mistura de ét-er/CHgClg (3 : 1), lavou-se com água, com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^) e evaporou-se para proporcionar 1,28 g do produto em epígrafe.
RMN (CDCl^, 200 MHz) : 3,33 (s, 4H), 6,73 (dd, 4H), 6,60 (d, J=2,0Hz,lH), 6,79 (d, J=2,0Hz, IH), 7,18 (m, 4h), 7,37 (dd,lH), 8,11 (dd, 4H), P. F. (tricloridrato de) ^300°.
EMER calculado para : 363,1737
Encontrado : 363,1728
Exem166
Exemplo 449
Dicloridrato de 9,9-bis(4-piridinÍl-metil)-2-acetamidofluoreno
Adicionou-se 0,38 g de 9,9-bis(4-piridinil-metil)-2-ami no-fluoreno a 4 ml de anidrido acético e aqueceu-se a 70 °C durante a noite. Interrompeu-se a reacção com tampão de pH 7 e extraiu-se com acetato de etilo. Após lavagem com ácido/base efectuou-se a cromatografia do produto (sílica; CHgClg/MeOH,
·. 1) para proporcionar 0,3 g após conversão em dicloridrato, P. F. ? 300°C.
Exemplo 45o
Dicloridrato de 9,9-bis(4-piridinil-metil)-2-acetil-fluoreno
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento do Exemplo 1, a partir de 5,0 g (24 mmoles) de 2-acetil-fluoreno, 10 g de cloridrato de cloreto de 4-picolilo, 120 ml de benzeno, 2G0 mg de cloreto de benzil-trietilamónio e 20 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 50 $ por reacção a 20°C durante 17 horas. Obteve-se o composto em epígrafe após lavagem sequencial ácido/base e cristalização em uma mistura de benzeno/hexano (MagnsesQl^ , P. F. > 300°C.
RMN (CDCl^, 200 MHz) d s 2,68 (s, 3H), 3,46 (s, 4H), 6,44 (d,
J = 5,9Hz,4h),7,29-7,87 (m, 6H), 8,05 (d, J - 5,9Hz,4H),8,22(d,3H). EMER calculado para C^^I^O : 390,1732
Encontrado i 390,1720.
Dicloridrato de 9,9-bis(4-piridinil-metil)-2-fluoro-fluoreno
167
Exemplo 451
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método do Exemplo 1, a partir de 4,0 g (21,74 mmoles) de 2-fluoro-fluoreno, 8,92 g de cloridrato de cloreto de 4-picolilo, 120 ml de tolueno, 200 mg de cloreto de benzil-trietilamõnio e 20 ml de uma solução de hidróxido de sõdio a 50 % por reacção a 22°C durante 17 horas. Submeteu-se o produto a cromatografia (sílica; Cí^C^/MeOH, 10 : 1) para proporcionar 2,9 g que se recristalizou (etanol/acetona) e se converteu em dicloridrato. P.F.> 300°C.
Exemplo 452
9.9- bis (4-piridinil-metil)-2-difluoro-meti1-fluoreno
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o método do Exemplo 1, a partir de 0,6 g (2,78 mmoles) de 2-difluoro-metil-fluoreno, 1,14 g de cloridrato de cloreto de 4-picolilo,32mg de cloreto de benzil-trietilamõnio, 4 ml de uma solução de hidro xido de sódio a 50 % e 25 ml de tolueno por.reacção a 50°c durante 6 horas. Submeteu-se o produto a cromatografia (sílica; CE^C^/MeOH, 10 : 1) para proporcionar 0,5 g, P.F.> 300°C.
RMN (CDCl3,200 MHz)Ô;3,43(S,4H), 6,45(d,J= 5,7Hz,4H), 6,74(t,J= = 56,6Hz,lH), 7,26-7,70(m.arom.), 8,l(d,J= 5,7Hz,4H). EMER calculado para C26H20N2F2: 393/595 encontrado; 398.1583.
Exemplo 453
9.9- bis(4-piridinil-metil)-2-(1-hidroxi-etil)-fluoro
Adicionou-se 100 mg de boro-hidreto de sõdio a 300 mg de
168
9,9-bis(4-piridinil-metil)-2-acetil-fluoreno dissolvidos em 5 ml de etanol arrefecido à temperatura de 0°C. Aqueceu-se à mistura reaccional até à temperatura ambiente durante a noite, interrompeu-se a reacção com água e metanol e evaporou-se o dissolvente. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e NaOH IN, lavou-se com água, com uma solução salina concentrada, secou-se (MgSO^) e evaporou-se.
A recristalização em etanol proporcionou o produto.
RMN (CDCly 200 MHz) : l,?0 (d, J =6,5Ez,3H), 3,39 (s, 4H), 4,92 (q, J = 6,4Hz, IH), 6,43 (2d, 4h), 7,08-7,58 (m, arom.), 7,87 (d, 2H), 7,97 (d, 2H).
Exemplo 454
9,9-bis(4-piridinil-metil)-2-metil-fluoreno
Evaporou-se o composto em epígrafe de acordo com o pro cedimento do Exemplo 5, a partir de 0,95 g de 2-metil-fluoreno, 2,17 g de cloridrato de cloreto de 4-picolilo, 50 mg de cetil-(Bu)^PBr, 30 ml de tolueno e 5 ml de NaOH a 50 % por reacção a 50°C durante 6 horas. Efectuou-se uma cromatografia para pro porcionar 0,2 g de produto.
RMN (CDC13, 200 MHz) : 2,47 (s, 3H), 3,37 (s, 4H), 6,49 (d,
J = 5,3Hz, 4H), 7,03-7,45 (arom. Η), 8,09 (d, 4H).
EMER calculado para G26H22N2 : 362,1783
Encontrado: 362,1778·
Exem·
169
Exemplo 455
9,9-his(4-piridinil-metil)-2-etil-fluoreno
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o pro cedimento descrito no Exemplo 5, a partir de 2,39 g (12,32 mmoles) de 2-etil-fluoreno, 4,0 g de cloridrato de cloreto de 4-pi colilo, 110 mg de cetil-Bu^PBr, 20 ml de NaOH a 50 % 30 ml de to lueno por reacção a 50°C durante 6 horas. Efectuou-se a eromatografia do produto (sílica; CH^C^/MeOH, 95:5) para proporcionar 2,0 g de produto.
RMN (CDC13, 200 MHz) £ : 1,30 (t, J = 7,8Hz, 3H), 2,74 (q, J = = 7,6Hz, 2H), 3,37 (s, 4H), 6,49 (d, J = 5,9Hz, 4η), 7,04-7,48 (m, arom. 7H), 8,09 (d, J = 5,4Hz, 4H).
EMER calculado para 376,1940
Encontrado: 376,1927
Exemplo 456
Dicloridrato de 9,9-bis(4-piridinil-metil)-2-raetoxi-fluoreno
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o pro cedimento do Exemplo 5, a partir de 1,8 g (9,2 mmoles) de 2-metoxi-fluoreno, 3,0 g de cloridrato de cloreto de 4-picolilo, ml de NaOH a 50 $, 100 mg de cetil-Bu^PBr e 300 ml de tolueno por reacção a 50°C durante 6 horas. Efectuou-se a cromatografia do produto para proporcionar 1,6 g de produto.
í : 3,37 («, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,52 (largo, 4H), 6,80 (ra, 3H), 7,01 (d, J = 2,1Hz, IH), 7,26 (m, 5H), 7,45 (d, J = 7,5Hz', 3H),
170
8,11 (largo, 4h).
Exemplo 457
9.9- bis(3-piridinil-metil)-fluoreno
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o pro cedimento descrito no Exemplo 5, a partir de 10,0 mmoles de fluo reno, 22$ imoles de cloridrato de cloreto de 3-picolilo, 2,0 mmoles de brometo de eetil-tri-n-butil-fosfónio, 20 ml de hidró xido de sódio a 50 $ e 40 ml de tolueno por reacção a 50°C durante 6 horas. Efectuou-se a cromatografia do produto (sílica; CH^Clg/MeOH, 95 : 5) para proporcionar 2,6 g (70^),
P. F. 137 - 138°C.
: 3,41 (s, 4H), 6,71-6,97 (m, 4H), 7,17-7,35 (tt, 6H), 7,50-7,54 (d, J « 6,9Hz, 2H), 7 ,91 (s, 2H), 8,12-8,15 (d, J = = 5,4Hx, 2H). EMER calculado para c2^H20N2 : 348,1632
Encontrado : 348,1626
Exemplo 458
9.9- bis(4-piridinil-metil)-1,4-dimetÍl-antrona
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o pro cedimento do Exemplo 5, a partir de 9,34 g (42 mmoles) de 1,4-dimetil-antrona, 15,1 g (92 mmoles) de cloridrato de cloreto de 4-picolilo, 1+ ml de hidróxido de sódio a 50 1,91 g de brometo de cetil-tri-n-butil-fosfónio e 40 ml de tolueno por reacção a 60°C durante 6 horas, para proporcionar 2,9 g de antrona mono-alquilada. Fez-se reagir o produto mono-alquilado / 17 J com ”dimsil-sódio” (preparado a partir de 10 mmoles de hidreto de sódio, 0,43 g em 20 ml de dimetilsulfóxido) e 1,27 g (10 mmoles) de base de cloreto de 4-plcolilo, a 4o°C durante 2 horas. Interrompeu-se a reacção com água e fez-se a cromato grafia (sílica; CHgClg/MeOH, 10 : l) para proporcionar 2,0 g do produto bis-alquilado em epígrafe, P. F. 211 - 213°C.
Exemplo M9
9,9-bis( 4-piridinil-metil)-4,5-dicloro-antrona
Preparou-se 0 composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito no Exemple 1, a partir de 26,3 g (0,1 mole) de 1,8-dicloro-antrona e 4,5-dicloro-antrona, 32,8 g (0,2 mole) de cloridrato de cloreto de 4-picolilo, 2,28 g (0,01 mole) de cloreto de benzil-trietilamónio, 32 ml de hidro xido de sódio a 50 $ e de 75 ml de tolueno por reacção a 50°C durante 6 horas. Efectuou-se a cromatografia do produto (síli ca, CHgClg/MeOH, 100 : 1) para proporcionar l5,7 g.
P. F. 170 - 172°C.
RMN (CDCly 200 MHz) J : 3,53 (s, Ml), 6,43 (d, 4H J = 6,3Hz), 7,33-7,51 (m, arom. 6H), 8,3 (d, J = 6,2Hz, 4h).
EMER calculado para ^26^18^2θ^^2: M+4,0796
Encontrado: 444,0799
A partir da reacção anterior também se isolou 9-(4-piridinil-metil)-l,8-dicloro-antrona.
Exemplo 460
9,9-bie( 4-piridinil-metil)-1,8-dicloro-antrona
17;
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir de 9-(4-piridinil-metil)-l,8-dicloro-antrona (3,54 g, 10 mmoles), de 1,64 g (10 mmo les) de cloridrato de cloreto de 4-pieolilo, 0,23 g de cloreto de benzil-trietilamónio, 1,6 ml de hidróxido de sódio a 50 $ e 30 ml de tolueno, por reacção a 60°C durante 6 horas. Efectuou-ss a cromatografia do produto (sílica; EtOAc/hexano, 3θ ϊ 7θ) para proporcionar 0,5 g de produto.
í : 4,66 (s, 4H), 6,33 (d, J * 6,1Hz, 4H), 7,45 (t, J = 6,6Hz, 2H-arom.), 7,79 (d, J = 7,1Hz, 2H-arom), 8,01 (d, J = 6,3Hz, 4H), 8,13 (d, J = 7,ΠΗζ 2H).
EMER calculado para ^^26^18^2°°½ : ^^,0796
Encontrado : 444,0806.
Exemplo 461
9,9-bís(3 -piridinil-metil)-antrona
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, a partir de 20,0 mmoles de antrona,.44,0 mmoles de cloridrato de cloreto de 3-picolilo, de 2,0 mmoles de cloreto de trietilamónio, 40 ml de hidróxido de sódio a 50 e de 50 ml de tolueno, por reacção a 60°C durante 2 horas. Efectuou-se a cromatografia do produto (sílica; EtOAc/hexano, 7θ : 3θ) PaI>a proporcionar 1,43 g de produto.
RMN (CDC1 , 200 MHz) £ : 3,77 (s, 4H), 6,49 (d, J = 6,9Hz, 2H-arom), 6,66 (dd,3=7,91, J = 4,8Hz, 2H-arom), 7,48 (t, J = 7,4Hz. 2H-arom), 7,56 (m, 1H), 7,79 (t, J = 7,3Hz, 2K), 8,03 (d, J χ - 7,0Hz, 2H), 8,16 (m, J = 1,8Hz, 4H}.
173 w
f ·’
EMER calculado para ^26^20^2θ 1 376,158^
Ene ontrado ; 376, l5 73 ·
Exemplo 462
9,9-bis(4-piridinil-metil)-antrol
A 5 g de 9,9-bis(4-piridinil-metil)-antrona dissolvidos em 150 ml de metanol, adicionou-se 2,5 g (0,066 mmole) de boro-hidreto de sódio. A adição efectuou-se, porção a porção, durante uma hora à temperatura ambiente, depois de se completar a adição fez-se o refluxo da solução durante 12 horas e depois agitou-se durante a noite (l4 horas). Interrompeu-se a reacção com água, evaporou-se e repartiu-se entre cloreto de metileno e água. Lavou-se com água a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para proporcionar 4,9 g do produ to em epígrafe o qual recristalizou a partir de 1-propanol para proporcionar 3,2 g, Ρ. P. 196 - 197°O.
Exemplo 463
Oxima de 9,9-bis(4-piridinil-metil)-antrona
A 2,5 ml de etanol adicionou-se 500 mg (1,33 mmole de
9,9-bis(4-piridinil-metil)-antrona. Ã mistura resultante adicionou-se 316 mg (5,3 mmoles) de cloridrato de hidróxilamina, seguindo-se 2,5 ml de piridina. Pez-se o refluxo da solução resultante durante 24 horas. Procedeu-se à evaporação dos dissolventes e triturou-se o resíduo com 10 ml de água. 0 sólido obtido recristalizou em etanol para proporcionar 300 mg
174 de produto. P. F. 226 -22?°C.
Exemplo 464
9,9-bis(4-piridinii-metil)-ciclo-pentadienil-fenantreno
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o pro cedímento descrito no Exemplo 1, a partir de $,0 g (0,0263 mole) de ciclo-pentadienil-fenantreno, 9,$1 ($8 mmoles) de clori drato de cloreto de 4-picolilo, 11,1 ml de hidróxido de sódio a $0 1,2 g de cloreto de benzil-trietil-amónlo e 100 ml de tolueno, por reacção a $0°C durante 6 horas. Efectuou-se a cromatografia do produto (sílica; EtOAc/MeOH, 95:5) para proporcionar 1,9 g de produto. P. F. 201 - 202°C.
Exemplo $32 $,$-bis(4-piridinil-metil)-$H-ciclo-penta/ 2,l-b:3,4-b'_7 -diplridina
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o pro cedimento descrito no Exemplo 1, a partir de 0,43 g (2,$6 mmoles) de 4,$-diazafluoreno, 0,84 g de cloridrato de cloreto de 4-picolilo, 29,0 mg de cloreto de benzil-trietilamónio, 3 ml de hidróxido de sódio a $0 f e 30 ml de tolueno, por reacção a $0°C durante 6 horas. Fez-se a cromatografia do produto bruto (acetato de etilo/metanol, 99 : 1) e recristalizou-se em álcool isopropílico.
RMN (CDC13, 200 MHz) δ : 3,42 (s, 4H), 6,$2 (d, J = $,7Hz, 4H), 7,33 (dd, 2H), 7,8$ (d, 2H), 8,16 (d, J = $,6Hz, 4h), 8,61 (d,5®.
175
Exemplo 560
9,9-bis(4-pirldíl-mgtil)-clclo-penta/7l,2-b:4,3-b' J^diplridína
Parte A 3 Preparação de 5-mQtoxi-4,7-fenantrolina
Equipamento: um balão de 5 litros de gargqlos múlti^ pios, de fundo redondo equipado com um agitador mecânico, condensador, termómetra e entrada de azoto. Devem ser tomadas me dldas para que o balão possa ser introduzido facilmente num banho de gelo no moncnto próprio e a seguir colocado(s) de novo numa manta de aquecimento. Junta-se ao balão 875 ml de água, seguindo-se uma solução de 322 g de ácido meta-nltrobenzeno-sulfónico em 828 g de ácido sulfúrico, mantendo-se a temperatura inferior a 40°C. Á seguir adiciona-se de uma só vez lól g (0,68 mole) de hidrato de sulfato de 2-metoxi-l, eni leno-di amino, com agitação. Com forte arrefecimento, adiciona-se muito cuidadosamente 430 g de ácido sulfúrico, mantendo-se uma agitação vigorosa e a tempera tura inferior a 50°C. Finalmente, adiciona-se 575 g (6,25 mo-les) de glicerina, rapidamente através de um funil de gotas. Faz-se o refluxo suave da mistura durante 6 horas (ponto de ebulição = 133°O θ depois arrefeceu-se até a temperatura ambi ente e verteu-se em 6000 ml de gelo e em 1000 ml de água. Alca linizou-se a solução para pH 10 com hidróxido de sódio a 5θ adicionando-se mais gelo se necessário, para manter a temperatura inferior a 20 °C. Extraiu-se com clorofórmio a mistura de pH 10, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-sã, proporcionando 128 g de um óleo viscoso negro que solidificou rapidamen
176
te. Esta 5-metoxi-4,7-fenantrolina foi utilizada directamente no passo seguinte.
Parte B; Hidrólise de 5-metoxl-4>7-fenantrollna para se obter
4,7-f enantrolina-5,6-quinona
A um balão de fundo redondo, de 3 litros e de gargalos múltiplos adicionou-se 641 ml de ácido sulfúrico concentrado.
A seguir adicionou-se 385 ml de ácido nítrico fumante (d=l,5 g/ /ml), mantendo-se a temperatura interior inferior a 40°C. 0 aquecimento de 128 g (0,6l mole) de 5-metoxi-4,7-fenantrolina,com um maçarico para a liquefazer, tornou- possível a sua adição à mis tura ácida através de um funil de gotejamento, durante aproximadamente uma hora. Utilizou-se um maçarico quente sem chama para conservar no estado líquido o conteúdo do funil de gotejamento. Depois de se completar a adição fez-se o refluxo da solução durante 13 horas (P.e. aproximadamente 90°C). A solução negra ori ginal mudou gradualmente de cor para laranja amarelado ao fim de 13 horas. A seguir, arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e verteu-se sobre 5 litros de gelo. Neutralizou-se para pH 4-5 com uma solução de hidróxido de sódio a 50 $, adicionando-se mais gelo para conservar a temperatura inferior a 10°C. Filtrou-se a 4,7-fenantrolina-5,6-quinona precipitada, lavou-se com água e secou-se numa estufa sob vazio, sob uma atmosfera de azoto a 100°C. Produção de 72,9 g.
Parte C : Preparação de l,8-diazafluoren-9-ona
A uma solução de 200 ml de hidróxido de sódio a 10 $, adicionou-se 10 g (47 mmoles) de 4,7-fenantrolina-5,6-quinona.
177
Aqueceu-se em banho de água a uma temperatura compreendida entre 70 β 80°C com agitação magnética durante 2 horas. A se-, guir, arrefeceu-se a mistura reaccional em banho de gelo e acidificou-se para pH 4-5 com ácido clorídrico concentrado, manten do-se a temperatura da mistura inferior a 20°C. Filtrou-se 0 produto secundário precipitado, a 5,6-di-hidroxi-4,7-fenantrollna e extraiu-se 0 filtrado com 5 x 50 ml de clorofórmio. Depois de se secar com sulfato de sódio, evaporou-se 0 dissolvente proporcionando 2,6 g de l,8-diazafluoren-9-ona,
p. F. 233-234,5°C.
Parte D : Preparação de 1,8-diazafluoreno
Procedimento seguido no Exemplo 608, Parte C;
Aqueceu-se 3,62 g (21 mmoles) de l,8-diazafluoren-9-ona e 3,2 g (0,1 mole) de hidrazina em 30 ml de dietilenoglicol 'a temperatu ra de 100°C durante 1 hora e depois aqueceu-se rapidamente atá 200°C e manteve-se a essa temperatura durante uma hora (ou atá se verificar por TIC o desaparecimento completo dos produtos de partida). Produção de 2,6 g.
Parte E : Preparação de 9,9-bis(4-piridinil-meril)-ciclopenta-Z* 1,2-b: 4,3-b* ^dípíridina
Seguiu-se 0 procedimento de alquilaçâo descrito no Exem pio 608, Parte D .
Bfectuou-se a alquilaçâo de 1,50 g (8,93 mmoles) de 1,8-diazafluoreno de 1,07 g (22,3 mmoles) de hidreto de sódio a / por reacção com 3,54 g (21,6 mmoles) de cloreto de 4-picolilo em 20 ml de benzeno e 10 ml de tetrahidrofurano, à tempera
178
tura de 55°C, até se verificar por TLC que a reacção estava com pleta (acetato de etilo/metanol-90 : 10)-Rf=0,l para o produto Rf =0,22 para o diazafluoreno de partida.
Decompôs-se a mistura reaccional conforme é habitual com com uma solução saturada de cloreto de amónio. Submeteu-se o produto bruto a cromatografia rápida com acetato de etilo e depois recristalizou em acetona. Daixou-se cristalizar durante a noite, efectuou-se a filtração dos cristais brancos puros, lavou-se uma pequena quantidade de acetona fria e secou-se para proporcionar 940 mg; P. F. 244 - 247°C. Rf = 0,1.
EMER: Peso molecular cabulado Peso molecular determinado
350,1531 350,153^
Diferença 0,0003; para θ23Ηΐ8Ν4
RMN (200 MHz) 6 : 3,796 (s, 4h, (-CH2-piridilo); 6,391-6,421 (dd, 4H,^ -piridilos); 7,140-7,203 (m, 2H,3-H e 6-H de 1,8-diazafluoreno - por exemplo, meta para os átomos de azoto); 7,477-7,523 (dd, 2H,4-H e 5-H de diazafluoreno); 8,006-8,014 (d,4H,oí-piridilos); 8,676-8,709 (dd, 2H, 2-H e 7-H de diazafluoreno) .
Exemplo 608
9,9-bi s (4-piridínl 1-meti 1) - indeno-Z” 2,1-b _7piri dina
Parte A:
Dissolveu-se uma quantidade de 4/,5 g (0,265 mole) de 4-azafenantreno comercial em 750 ml de ácido acético glacial. Adicionou-se com agitação vigorosa 110 g (0,33 mole) de pentóxi do de iodo. Aqueceu-se a mistura a refluxo suavemente e assim «e manteve durante 6 horas.
Decorrido esse tempo, arrefeceu-se a mistura reaccior nal atá b temperatura ambiente e filtrou-se o excesso de pentóxido de iodo. Submeteu-se a solução a evaporação rotativa e retomou-se o resíduo com benzeno. Lavou-se a solução cora tiossulfato de sódio para se eliminar o excesso de iodo. A se guir secou-se com sulfato de sódio, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar 20 g de 4-fenantren-5,6-diona. A recristali zação em etanol proporcionou 13,0 g de diona pura, P.F. 262°C.
Parte B : Conversão de 4-aza-fenantren-5,6 em 1-azafluoren-9-ona
Adicionou-se uma solução de 10,76 g (fl mmoles) de 4-azafenantreno-5,6-diona a 200 ml de hidróxido de sódio a 10 num balão de Erienmeyer. Colocou-se este balão num banho e aqueceu-se a 70 - 80°C durante 2 horas. Quando por TLC se verificou que a reacção tinha acabado, arrefeceu-se atá b tempera tura ambiente e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se eom sulfato de sódio e evaporou-se para proporcionar um produto bronzeado. A cromatografia rápida com acetato de etilo proporcionou 4,79 g de l-azafluoren-9-ona pura. P. F. 129 - 130°C.
Parte C: Redução de 1-azafluoren-9-ona para 1-azafluoreno
Adicionou-se 4,6 g (25,4 mmoles) de 1-azafluoreno a uma solução de 9 ml (0,28 mole) de hidrazina e 50 ml de dietilenoglicol. Iniciou-se o aquecimento e manteve-se a temperatu ra igual a 100°C durante l5 minutos e depois aumentou-se para 195°C e assim se manteve durante 1 hora. A TLC demonstrou que
180 a reacção estava completa. Arrefeceu-se a mistura reaccional até uma temperatura inferior a 100 °C e verteu-se em 300 ml degelo/água. Saturou-se a fase aquosa com sal e extraiu-se com 8 x 100 ml de éter. Secou-se o éter com sulfato de sódio e eva porou-se para proporcionar 3,73 g de produtos brutos. Dissolveu-se este produto em hexano e tratou-se com Magnesol ; filtrou-se, evaporou-se e finalmente recristalizou-se em hexano pa ra proporcionar 2,83 g de l-azafluoreno puro.
Parte D : Preparação de 9,9-bis( 4-pírídinil-metil)-lndenoZ* 2,l-b_7piridina
Com 2,0 g (4-2 mmoles) de hidreto de sódio a 50 $ fez-se uma suspensão num balão de 250 ml de fundo redondo e de 4 garga los provido com uma entrada para azoto, condensador, termómetro, funil de adição, agitador magnético e contendo 25 ml de tetrahidrofurano (THF) anidro com sódio e contendo 2,5 g (l5 mmoles) de 1-azafluoreno. Deixou-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Dissolveu-se 6,6 g (4o mmoles) de cloridrato de cloreto de 4-picolilo em uma quantidade mínima de água e arrefeceu-se para 0-5°C. Tomando todos os cuidados para se conservar a temperatura inferior a 5°C, alcalinizou-se com hidróxido de amónio, extraiu-se rapidamente com benzeno, secou-se com carbonato de potássio e filtrou-se. Adieionou-se ã mis tura reaccional a solução benzénica de cloreto de 4-cloreto de picolilo durante l5 minutos. Depois de se completar a adição, aqueceu-se a mistura a 60°C até a TLC demonstrar que a reacção estava completa (StOAc/Ch^OH; 90 : 10), Ef = 0,13· Arrefeceu-se a mistura reaccional e decompôs-se com uma solução saturada de
181
cloreto de amónio. Fez-se a separação das camadas e extraiu-se a fase orgânica com benzeno. Secou-se esta fase com carbonato de potássio e evaporou-ss para proporcionar 6,0 g de produto bruto. A cromatografia rápida (acetato de etilo) proporcionou 4,0 g de produto que recristalizou em cloreto de butilo para proporcionar 2,40 g, P. F. 204,7 206,0°C.
Peso molecular calculado por EMER: 349,15?28, diferença 0,0004,
-3,718/(dd, 4H,(CH2-pi ridilc); 6,437 (d, 4H, (9 -piridilos); 7,107-7,635 (m, 6H, aromático); 8,027-8,057 (d, 4H,o<-piridilos); 8,589-8,621 (dd, 1H,^<-CHN-azafluoreno).
Exemplo 611
5,5-bis(4-piridinil-metil)-indeno-ZT 1,2-b ,/piridina
Parte A : Preparação de um azafenantren-5,6-dlona
De acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 608, Parte A, fez-se 0 refluxo de 37,5 g (0,l53 mole) de 1-azafenantreno comercial, 55 g (0,165 mole) de pentóxido de iodo em 600 ml de ácido acótico glacial durante 2 horas. Um processa mento idêntico proporcionou 8,4 g; P. F. 2l5 - 2l6°C.
Parte B : Conversão de l-azafenantren-5.6-diona em 4-azafluoren-9-ona
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 608, Parte B, aqueceu-se 8,2 g (0,04 mole) de l-azafenantren-5,6-diona e 165 ml de hidróxido de sódio a 10 num banho a 80 - 90°C durante 3 horas. Um processamento idêntico propor182
cíonou 3,88 g de 4-azafluoren-9-ona pura. P. F. l40 - l42°C.
Parte C : Redução de 4-azafluoren-9-ona para 4-azafluoreno
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 608, Parte C, combinou-se 3/5 g (19 mmoles) de 4-azafluoren-9-ona, 6,8 g (0,213 mole) de hidrazina em 50 ml de dietílenoglicol e aqueceu-se à temperatura de 205°C durante 30 minutos. A TLC demonstrou que já não havia nenhum produto de partida. Um pro cessamenteo idêntico proporcionou 2,33 g de 4-azafluoreno puro, Rf = 0,46 hexano/acetato de etilo/trietilamina, 29,75 : 69, ; 0,79).
Parte D í Preparação de 5,5-bis(4-piridinil-metil)-indeno/ 1,2-b /piridina
De acordo com o procedimento descrito no Exemplo 608, Parte D, a alquilação de 2,1 g (12,6 mmoles) de 4-azafluoreno na presença de l,5l g (31,45 mmoles) de hidreto de sódio a 50°C com 5,0 g (30,4 mmoles) de cloreto de 4-picolilo proporcionou 2,8 g. A cromatografia rápida com acetato de etilo pro porcionou 2,0 g de produto contendo uma pequena quantidade de corante. A reeristalização em cloreto de butilo proporcionou 1,5 g de composto puro. P. F. 163 - 164°C.
EMER 349,1579 (calculado para C^H^H^).
EMER 349,1570 (observado)
RMN (200 MHz, CDC^) 6 : 3/07 (s, 4H-Cfí2-piridilo); 6/98-6,529 (dd, 4H,^-piridilos); 7,1^9-7,770 (m, 6H, aromático); 8,137-8,167 (d, 4H,<*-piridilos); 8/37-8,469 (dd, 3H,*-CHN-azafluoreno).
Sxemplo 624
9,9-bis(4-piridinil-metil)cielopenta-/l,2-b:3,4-b‘ J-âí.piridina
Parte A : Preparação de l,5-diezafluoren-9-ona
Dissolveu-se 11,8 g (0,178 mole) de hidróxido de potássio em 2000 ml de água num balão de fundo redondo de 5 litros e de gargalos múltiplos. À esta solução adicionou-se 18,0 g (0,1 mole) de 1,7-diazafenantrolina comercial. Aqueceu-se a mistura até à ebulição e nesse momento dissolveu-se a 1,7-diazafenantro lina. À solução era ebulição adicionou-se, gota a gota, uma solução de 50,6 g (0,32 mole) de permanganato de potássio em 800 ml de água, com vigorosa agitação mecânica, a uma velocidade tal que as gotas de permanganato foram rapidamente reduzidas; para este composto, a adição levou uma hora. Fez-se o refluxo da mis tura reaccional durante mais 3θ minutos e depois filtrou-se a mistura quente. Arrefeceu-se o filtrado atá h temperatura ambien te e extraiu-se com clorofórmio. Secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se 0 clorofórmio por evaporação rotativa. 0 produto bruto recristalizou em água e depois secou-se num exsicador de vazio sobre hidróxido de potássio. A produção de 1,5-diazafluoren-9-ona pura foi de 3,3 g; P. F. i58 - l59°C. Repetiu-se a reacção anterior e obteve-se mais 3,3 g de produto, 0 qual se reuniu ao primeiro lote.
Parte B : Redução de l,5-diazafluoren-9-ona para 1,5-diazafluoreno
De acordo com 0 procedimento descrito no Exemplo 608,
184
Parte C, combinou-se 6,0 g. (33 mmoles) de 1,5-diazafluoren-9-ona e 11,8 g (0,37 mole) de hidrazina com 100 ml de dietilenor glicol e aqueceu-se rapidamente até 200°C. Manteve-se a mistura reaccional a esta temperatura durante 30 minutos e depois manteve-se à temperatura de 180°C durante 3 horas. De acordo com o procedimento descrito, a produção de produto bruto foi de 4,69 g, P. F. 85°C. A recristalização em ciclohexano proporcionou 4,0 g de 1,5-diazafluoreno puro, P. F. 99 - 100°C.
Parte 3 : Preparação de 9,9-bis(4-piridinil-metil)-ciclopenta/l,2-b:3,4-b*7dipiridina
De acordo com o procedimento de alquilação descrito no Exemplo 608, Parte D, aqueceu-se a 55°C, 2,0 g (12 mmoles) de 1,5-diazafluoreno, 4,68 g (29 mmoles) de cloreto de 4-picolilo, 1,44 g (30 mmoles) de hidreto de sódio a 50 em 10 ml de tetrahidro furano e 25 ml de benzeno, até a TLC (acetato de etilo/ /metanol, 90 ϊ 10) demonstrar o aparecimento de produto (Rf = 0,065) θ o desaparecimento do diazafluoreno de partida (Rf = 0,28)· Triturou-se 0 produto bruto com éter para propor cionar 2,90 g, P. F. 133 - 137°G. Submeteu-se este produto a cro matografia rápida com acetato de etilo e recristalizou-se em ben zeno utilizando carvão para descorar. Produção de 2,4 g,
P. F. 139,8°-l40,9°C. Rf = 0,16 (acetato de etilo/metanol, : 10).
RMN (200 MHz, CDCl^ £ 3,397-3,718 (dd, 4H,(-CH2-piridilo); 6,450-6,475 (d, 4Κ,(3 -piridilod); 7.240-7,324 (mr 2H,the 3- e 7-H’s do 1,5-diazafluoreno, cada um na posição meta relativamente a um dos átomos de azoto); 7,802-7,808 (d, IH, 8-H de di-
185 azafluoreno); 7,879-7,885 (d, IH, 4-H de diazafluoreno); 8,097-8,122 (d, 4H, e<-piridilos); 8,451-8,476 (d, IH, 2-H ds. dlazafluoreno). 8,741-8,763 (d, IH, 6 - H de diazafluoreno). EMER:calculado : Medido
350,1531 350,1529
Diferença = 0,0003 para ^23^18¾
Os compostos dos Exemplo 440-464, 532, 560, 608, 611, 624 e outros compostos que se podem preparar pelos métodos descritos antes estão ilustrados no Quadro IX. Nos compostos dos Exemplos 440-531 do Quadro IX, os símbolos J, K, Le M, representam, cada um, um grupo CH, excepto quando se apresentar um grupo substituinte Κχ, R2 ou R^ caso em que o grupo substituinte toma o lugar de um átomo de hidrogénio nessa posição.
Qua186
Quadro IX
Ex. Ri
P,f, °c (pf do sal)
440 H H H H
441 H H H H
442 H H H H
443 H H K K
444 2-N02 H H H
445 H H H K
446 1-CH3 H H H
447 2-Br H H H
448 2-NH2 0 « H H H
449 2-NHCCH3 0 H H H H
450 2-CCH3 H H H
451 2-F H H H
452 2-CHF2 H H H
ib’ &
i Xí Xí
- Xí Xí
, - ligaçaolj 1 Xí
ligaçãoj^^y Xí
Xí Xí
ligaçãg/S^’ Xí
Π 1 igaç ao<X^ XÍ
_ π ligaças/^·^ XÍ
ligação Xí
XÍ
ligação Xí
ligação XÍ
207-208 (275-277)
212-213 (>300)a
260-264b (>300)
201.4-203.4 (>300)c'd (>300)e'f (>300)9 (>300)h (>300)ί/3 (>300)Μ (>300)m'n
187
pf °C
Quadro IX (Continuação)
Ex. R1 R2 R5 B D A He^ Het 2 (p.f. do 1
453 OH 1 2-CHCH3 Η H Η H ligação^X^* Xí „
454 2-CH3 Η H Η H ligação^J^^y
455 2-Et Η H Η H ligaçãoj^N
456 2-OCH3 Η H Η H ligação Ab XX
457 H Η H Η H ligação^j^jj Aí 137-138v*w Aí
458 I-XH3 H 4-CH3 Η H f 211'213*
459 4-C1 5-Cl H • -!XÍ 170-172 Ab y z
460 1-Cl 8-Cl H H H -*-Ab aa,bb
461 H Η H « H jQ) cc,dd
;·Χ>” X?
462 463 -H H Η H Η H Η H -C-H- Η H \OH X*N 196-197^ 226-227ff
464 H Η H ligaçã^X^ π n 201-20299
465 H Η H 0 X»N Η H ?c- J/ X
466 H Η H ? Z»N π « -e-J^
lês'
Quadro IX (Continuação) !
t
Ex. Rl R2 R5 B D A Het^ Het 2
467 H H H Η H O • -Ο- Ο XJ 7?
468 H H H Η H • -c- x; -õ
469 H H H Η H 0 • -ο- ο
470 H H H Η H • -Ο- Ο ~Q
471 1-CH3 H H Η H -Ο- Ο X? Xí
472 H 2-Cl H Η H Β -c- Χϊ X?
473 2-CH3 7-CH3 H Η H 0 -c- Λ X? X?
474 3-Et 6-Et H Η H • -Ο- Ο X? XÍ
475 4-OCH3 5-OCH3 H Η H « -Ο- Ο X? X?
476 4-CF3 H ' H Η H -C- QAC X? XJ
477 2-CN H H Η H 1 -CH- -<5 -0
478 H 4-NO2 H Η H QAc 1 -CH- £? &
479 2-NH2 H H Η H QAC 1 -CH- & &
f .°c
f. do sal)
Quadro IX
189 (Continuação) fí$T
Ex. Ri
480 1-CCH3
O
481 3-NHOCH3
482 H
483 H
484 I-CH3
485 2-Cl
466 2-CH3
487 3-NMe2
O
488 4-N-CCH3
I ch3
489 4-Br
490 4-OCH3
491 I-CF3
492 I-CH3
493 2-PT
R2 H Rs H B D A QAc 1 Η H -CH- Het1 x HeL2 (p X
H H QAC 1 Η H -CH- X X
H H QAC 1 Η H -CH- X X
♦ H K QAC 1 Η H -CH- X
H H QAC 1 Η H -CH- X X
H H QAC 1 Η H -CH- X X
7-CH3 H QAC 1 Η H -CH- Air X? X
H H UnC 1 Η H -CH- QAc X
H H 1 Η H -CH- X X
5-Br H QAC 1 Η H -CH- X X
QAc 1 X X
H Η H H Η H -CH- QAc 1 Η H -CH- X X
H H QAC 1 Η H -CH- X X
QAC I Cn Xf Xf
'190
Quadro IX (Continuação)
R2 R5 B D
p.f. °C (p.f. do sal)
EX. Rj
Het,
Het
0 494 3-NHCCH3 H H Η H -0— X XX
0 495 I-CCH3 H H Η H -0- χ
496 2-CH3 H H Η H • 0— a X N«N
497 3-Br 7-Br H Η H -Ο- X X
498 4-OCH3 H H Η H Ο 1 • S- X X
499 2-CN H H Η H 0 1 • ί- X X
500 2-NO2 H H Η H ο t -ί- X X
0 501 3-Õ3í3 H H Η H ο • ί- X X
502 I-CF3 H H Η H ο I -ί- X ç
503 3-Pr 6-Pr H Η H ο I • ί- X X
0 504 2-NCCH3 > Et H H Η H ο 1 -S- X” X
505 3-CH3 H H Η H -ch2- X X
506 2-C1 H H Η H -ch2- X X
507 2-CH3 7-CH3 H Η H -ch2- X X
191
Quadro IX (Continuação)
Ex. Rj r2 r5 B D A
508 3-Br 6-Br K H H -ch2-
509 4-OCH3 H H H H -ch2-
510 2-CF3 H H H H -ch2-
0
511 3-NHCCH3 H H H H -ch2-
0
512 4-OCH3 H H H H •-cb2-
513 2-CN H H H H .$0;.
514 I-CH3 8-CH3 H H • SO;·
0
515 2-NHCCH3 H H H H
J3
516 4-CCH3 H H H H .JOj.
517 3-Br H H H H .so,.
518 4-Pr H H H H .SO,.
519 3-CF2CF3 H H H H r—1 0^0
520 2-NH2 H H H H °^0
521 I-NO2 H H K H r—κ °x,°
522 4-CN H H H H r-\
523 2-CH3 7-CH3 H H H r-\ svs
p.f. °C
HeL·^ Het 2 (p.f. do sal & XJ
XJ X?
XN Z»N
-> A>
X? XJ XJ XJ Xí XJ XJ X?
XÍ XÍ Xí XÍ Xí XÍ XJ XJ XJ XJ XJ XJ XJ XJ
192
Quadro IX (Continuação)
Ex. Rj
O
524 3-NHCCH3
525 2-CH3
526 3-NMe2
527 4-propyl
O
528 2-CCH3
529 3-NO2
530 2-Et
O
531 3-NHCCH3 ·»
R2 R5
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
6-NO2 H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
CH=CH
Η H \OH
-CXOH
-c- .
\OH
-c*.«7n \OH
-Cligação ligação
Het^ Het 2 (p.f. do sal) xfx
XN >
X XI Χϊ X?
Χϊ X X X X X X X
193
X
Quadro IX
B D A Het1 Het 2 p.f.°ç (Continuação)
Rl
R2 R5 J K L M
Η H C C C N
Η H C C C C
- ligação _CH2_—CH2-ligaçãoj^N hh
2-CH3 Η H
Η Η H
O
2- NHCCH3 Η H
3- CH3 Η H
Η Η H
Η Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
2-NO2 H
O
2-CCH3 H
H C
H C
H C
H C H C
H C
C C C C H
C C C C H
C C C C H
C C C C H
C C C C H
C C C C H
CCC H
CCC H
CCC H
C C C H CCC H
CCC H
194
Quadro IX
R5JKLMBD A Het i Het2 P-f-°C (Continuação)
Ex. Ri R2
548 I-CH3 H
549 4-Br H
550 4-Br 5-Br
551 2-Cl H
552 H H
553 H H
554 2-CF3 H
555 2-CN H
556 3-NMe2 H
557 H H
558 2-CH3 H
559 I-CH2CH3 H
560 H H
561 H H
562 H - H
4-CH3 C C C C H
H C C C C H
H C C C C H
H C C C C H
H C C Ç C H
H C C C C H
H C C C C H
H C C C C H
H C C C C H
H C C C C H
H C C C C H
H C C C C H
Η N C C C H
H C N C C H
H C C N C H
H -SOH
I
H -CH
OH
H -CHA O
- A
A
A A
H -CHH -CH·
OH
I
H -CHOH
I
H -CHOH I
H -CH
OH I
H -CHH ligaçãc? H ligaçãq
H ligação H ligação H ligação H ligação . A Ό
A b A A :a
X? A
Za -£j
A A Xi A Xi X? A A
2mÍí_7
195 R2*
R5JKLMBD A Hetn Het 9 p.f. C
Quadro IX (Continuação) R1
O
2-CCH3
1- CH3
4-NHOOCH3
2- NHOOCH3
2-CH3
2-Et
O
2- NÕCH3 ch3
3- OCH3
H
1- CH3
2- Et
O
2- CH O
3- CH
4- NMe2
H
H
H
H
H
H
6-CCH3
H
H
H
H
H C C C N Η H ligaçao
H C C N C Η H ligação
H C N C C
Η N C C C
H C C C C
H C C C C
N
Η H ligação^
Η H ligaçãcu · <0° X X o X X XX
H «O í^l pN pw
H C C C C Η H S^S
H C C C C Η H -CH-CH
H C C C C Η H -CH-CH
H C C C C Η H -CH-CH
-A>
-ββ
-XX
H C C C C Η H -CH-CH- ' 0'
H CC C C Η H -(^2)2- ΧΧ*’
H C C C C Η H -(^2)2-
H C C C C Η H -(CH2)2
Z^N^Z^N**
Z*N
196
Quadro IX
(Continuação)
Ex. Ri R2 R5 J K LM B D A Het^ Het2 p.f,°C
578 579 H H H H H C C C C Η H -(CH2)2-
OB 1 H CCCCHH -CH- G £>
580 H H H C C C C Η H OCOCK.CK,
581 H H CHO H C C C C Η H ff
582 H H H C C C C Η H {COKKíCK,
583 H H H C C C C Η H .CM- ff ff
584 H H H C C C C Η H OQÍiCHjCH,
585 2-CH3 H 3-CH3 CCCCHH- k -M- ff ff
586 2-CH3 6-CH3 3-CH3 C C C C Η Η «, -N- ff ff
587 2-OCH3 7-OCH3 h c c c c h h P*»®» Ζ'Ν AN
588 2-OCH3 H 3-OCH3 C C C C Η H P4»0^0*» ff ff
589 3-Et 6-Et H CCCCHH P*5 -S- ff ff
590 3-Br 6-Br H CCCCHH <CO>CK, — M- ff ff
591 3-OEt 6-OEt H C C C C Η H jCOXXjCH, -N- ff ff
592 H H H CCCCHH -(CH2)3 Ό X
593 H H H CCCCHH -(CH2)3 X ^Cn
197
QUADRO IX
(Continuação)
EX· Rj r2 r5 j k l m b d
A Het1 Het 2 p.f.°C
594 H
595 H
596 H
597 H
598 H
H
H
H
H
H
H C C C C Η H -(CH2)3
H C C C C Η H -(CH2)3 —<
H C C C C Η H -(0*2)3
H C C C C Η H -(0*2)3
H C C C C Η H -(0*2)3
599 2-OH Η Η C C C C Η Η ligação
0 «
600 2-OCCH3 Η Η C C C C Η Η ligação
Ó Μ
601 3-000*20*3 Η Η C C C C Η Η ligação
602 4-00*20*20*3 Η Η C C C C Η Η ligação
603 2-CH2CF3 Η Η C C C C Η Η ligação
604 3-CF2CF3 Η Η C C C C Η Η ligação
605 4-CF2O!,2CF3 Η Η C C C C Η Η ligação
606 I-CF3 8-CF3 Η C C C C Η Η ligação
607 2-CH3 7-0*3 Η C C C C CH=€H ligação
-Q -Q
XíXí £ϊ£ϊ £J£í
AW
Αϊ£ί
Χϊ-Ο
OUADRO IX (Continuação)
EX. Ri R2 R5 Ji K2 L3 M4 J8 *7 1* M5 B D A He^ Het^ p.f.°C 608 Η H HNCCCCCCC H tf ligacãc/^N zU ? ’7
HCNCCCCCCHH ligaçãejQN
609 H
610 Η H
611 Η H '612 2-CH3 H
613 4-NH2 H
614 2-NH2 H
615 4-CH3 H
HCCNCCCCCHH ligaçã
H C C C N C C
H C C C C N C
H C C C C C N
HCCCCCCNCHH ligação^ HCCCCCCCN-H ligação
F
163-161
616 41
617 H
618 H
619 H
620 H
621 H
F-G ã°j L-S~\ N,H
F
2,3-benzo CCCCCCNCHH
N - H ligação|^^jí :ãcZ^ Ν N xU 50
FF
2,3-benzo NCCCCCCCH H-ligaçãoX> tf
Ν·Ν
3,4-benzo CNCCCCCCHH ligaçãoZ^N -O · H
H
3,4-benzo C C C C C C C
2.3- benzo CCCCCCCCHH ligaçã
3.4- benzo CCCCCCCCHH ligaçã
199
QUADRO IX (Continuação)
Rl R2
R5 Ji K2 L3 M4 Jq K7 Lç M5 B D A Het^
Het,
HNCCCCNCCH Hligação,
HNCCCCCNCH Hligação,
HNCCCCCC
HCCNCNCCCH Hligação
HCCNCCNCCH H-H^Ção
HCCNCCCCNH - ligação
HCNCCNCCCHH ligação
HCNCCCCNCHH ligação
HCNCCCCCNH -ligação
HCCCNNCCC-H ligação
HCCCNCNCC-H ligação
HCCCNCCNC-H ligação
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
AzV
AA
N H -ligação^ ,4^135,8-140
AA AA A A AA AA
Z*N Z»N
AA A A A A
200
NOTAS DE PE DE PÁGINA RELATIVAS AO QUADRO IX a EMER, M+ = 348,l6l5 b EMER, M+ = 393,1465 c EMER, M+ = 362,1779 d RMN (200 MHz, CDC1 ) 2,82 (s,3H), 3,60 (dd,4H), 6,39 (m,
4H), 7,0-7,5 (m,4H), 7,0-7,5 (m,7H-arom.), 8,0 (m,4H) e EMER, M+ - 426,0758 f RMN (200 MHz, CDCl^) 3,39 (dd,4H(), 6,48 (d,4H), 7,10-7,67 (m,TH-arom.), 8,12 (d, J=5,7Hz, 4h), g EMER, M+ = 363,1728 h RMN (CDC13) 2,19 (s,3H), 3,40 (s,4H), 6,50 (d, J=5,7Ha,4H), 6,92 (m,10), 7,14-7,33 (m,4H), 7,52 (d,10), 8,04 (d, J=5,8Hz, 4H), 8,25 (s,10), 8,5 (s,10, permutável com d2o).
i EMER, M+ = 390,1720 j RMN 2,68 (s,3H), 3,46 (s,4H), 6,44 (d, J=5,9 Hz,4H),
7,29-7,87 (m,6H), 8,05 (d, J=5,9 Hz,4H), 8,22 (d,30).
k EMER, M+ = 366,1566
RMN 3,38 (dd,4H), 6,49 (d, J=6,0 0z,4H), 6,9 (m,10),
7,14-7,36 (m, arom.), 7,5 (d,10),8,1 (d,J=6,0 Hz,4H).
m EMER, M+ = 398,1583 n RMN 3,43 (s,4H), 6,45 (d, J=5,7 Hz,40), 6,74 (t, J=5,6 Hz, IH), 7,26-7,70 (m, arom.), d, J=5,7 Hz,4H).
o EMER, M+ p RMN 1,50 (d, J=6,5 Hz,30), 3,39 (s,4H), 4,92 (q, J=6,4 Hz, 10), 6,43 (dd,4H), 7,08-7,58 (n-arom.), 7,87 (d,2H), 7,97 (d,2H).
q EMER, M+ = 302,1779201
NOTAS DE PS DE PAGINA RELATIVAS AO QUADRO IX (Continuação) r RMN 2,47 (s,3H), 3,37 (s,4H), 6,49 (d, J=5,3Hz,4h), 7,03-7,45 (m, arom.), 8,09 (d,4H) s EMER, M+ = 376,1927 t RMN 1,30 (t, J=7,8 Hz,3H), 2,74 (q, J=7,6 Hz,2H), 3,37 (s,4H), 6,49 (d, J=5,9 Hz,4h), 7,04-7,48 (m,7H-arom), 8,09 (a, J=5,4 Hz,4H) u RMN 3,37 (s,4H), 3,89 (s,3H), 6,52 (largo, 4h), 6,80 (m,ffl) 7,01 (m,3H), 7,01 (d, J=2,l Ηζ,ΙΗ), 7,26 (m,5H), 7,45 (d, J=7,5 Ηζ,ΙΗ), 8,11 (largo, 4H).
v EMER, M+ = 348,1626 w RMN 3,41 (s,4h), 6,71-6,97 (m,4H), 7,17-7,35 (tt,6H), 7,50-7,5^ (d, J=6,9 Hz,2H), 7,91 (s,2H), 8,12-8,15 (d, J=5,4 Hz,2H).
x y EMER, M+ = 440,0799 z RMN 3,53 (s,4H), 6,43 (a, J=6,iHz,4H), 7,33-7,51 (m,6H-arom.), 8,3 (d, J= 6,2 Hz,4h) aa EMER, M+ deu 440,0806 bb RMN 4,66 (s,4ll), 6,33 (d, F= 6,1Hz,4H), 7,45 (t, J=6,6 Hz,2H-arom.), 779 (d, J=7,l H^,2H-aroni.), 8,01 (d,
J =6,3,4H), 8,13 (a, J=7,1Hz,2H) cc EMER, M+ 376,1573 dd RMN 3,77 (s,4H), 6,49 (d, J=6,9 Hz, 2H-arom.), 6,66 (dd, J=7,91, J=4,8,2H-arom.), 7,48 (t, F=7,4 Hz,2H-arom.), 7,56 (m,lH), 7,79 (t, J=7,3 Hz,2H), 8,03 (d, J=7,0 Hz, 2H), 8,16 (m, J=l,8 Hz,4H).
ee EMER, M* 378,1691 ff EMER, M+ 391,1634 gg EMER, M+ 377,1060 hh EMER, 350,0971.
202
Procedimento de Ensaio Bioquímico
Eneaiou-se o efeito do compostos sobre a libertação de acetilcolina (ACh) a partir de lâminas de córtex cerebral de ratos utilizando essencialmente o procedimento de superfusão âe lâminas descrito por Mulder et al., Brain Res». 20, 172, (1974), e modificado de acordo com Nickolson et al., Naunyn Schmled. Arch. Pharmacol.. 319. 48 (1982).
Utilizaram-se ratos machos da estirpe Wistar (Charles River) pesando 175-200 g. Os animais foram isolados durante pelo menos 7 dias antes da experiência numa instalação em que se reali sava um ciclo diário de 12 por 12 horas de luz/escuridão (luzes acendidas bs 6,00 horas, luzes apagadas bs]8.,oohoras). Os animais tinham acesso livre b alimentação normalizada para ratos (purina) e a água desionizada.
Os ratos foram decapitados e os cerebros dissecados ime diatamente. Preparou-se manualmente lâminas (0,3 mm de espessu ÍR) ra) a partir do córtex parietal, utilizando uma guia de Licitew com entalhes e depois cortaram-se quadrados de 0,25 mm x 0,25 mm.
As lâminas (com aproximadamente 100 mg de peso húmido) foram encubadas em 10 ml de meio Krsbs-Ringer (KR) contendo (mM); NaCl (116), KC1 (3), CaClg (1,3), MgCl2 (1,2), KHgPOj* (l,2), NagSO^ (l,2), NaHCO^ (25), glicose (ll), ao qual se adicionou 10 jp Cil ^H-colina (espec. act. aprox. 35 Ci/mmol; NEN) e 10 nmole de colina não marcada para proporcionar uma concentra-6 ção final de 10 M. Efectuou-se a incubação durante 3θ minutos a 37°C sobre um fluxo estacionário de 95 % de 0g/5 % de COg. Sob tais condições, parte da colina radioactiva absorvida foi convertida em ACh radioactiva pelos terminais nervosos
203
ML .* colinêrgicos, armazenada nas vesículas sinãpticas e libertada ~ Jpor despolarização em meio denso contendo K .
Após a marcação radioactiva dos locais de armazenamento de ACh, efectuou-se a lavagem das lâminas 3 x com meio KR não radioactivo e efectuou-se a transferência para um aparelho de superfusão para medir os efeitos dos fârmacos sobre a libertação de ACh. O aparelho de superfusão era constituído por 10 colunas de vidro reguladas por termostato, de 5 mm de diâmetro, as quais estavam dotadas com filtros de fibra de vidro (GF/F) para suportar as lâminas (aproximadamente 10 mg de tecido/coluna). Efectuou~ -5
-se a superfusão com meio KR (0,3 ml/minuto) contendo 10 M de hemicolino-3 (HC-3). 0 HC-3 evita a libertação de colina formada durante a superfusão, a partir de fosfolípidos e libertou ACh, a qual seria convertida em ACh não marcada e libertada de preferên cia como ACh marcada prê-formada. 0 meio foi fornecido por uma bomba peristãltica de 25 canais (Ismatec; Brinkman) e foi aquecido a 37°C com uma serpentina de aço inoxidável regulada por ter mostato, antes de entrar na coluna de superfusão. Cada coluna es tava equipada com uma válvula de 4 vias (Beckman Instruments) a - + qual permitia a mudança rapida de meio K -KR de fraco para denso e com duas válvulas de 3 vias, canal 10, as quais foram utilizadas para mudar o meio K+-KR fraco ou denso livre de fârmaco ou contendo fârmaco.
minutos após o desaparecimento da radioactividade não especificamente ligada, iniciou-se a recolha de fracções com a du ração de 4 minutos. Depois de se obterem 3 colheitas com a duração de 4 minutos alterou-se o meio KR para outro meio KR cuja concentração em KCl havia sido aumentada para 25 mM (meio K+-KR denso) (Sl). O estímulo de libertação induzido por
204 despolarização em meio K -KR denso durou 4 minutos. Os meio3 K+-KR fracos ou densos livres de fármaco foram depois substituídos por meio K+-KR fraco ou denso contendo fármaco ou veícu lo e prolongou-se a superfusão para a preparação de 3 colheitas com a duração de 4 minutos com meio K+-KR-, para uma colheita com a duração de 4 minutos com meio K+-KR denso (S2) e para 2 colheitas com a duração de 4 minutos com meio K -KR fra co.
Adicionou-se fármaco ao meio diluindo 100 vezes as con centrações apropriadas de fármaco (em 0,9 $ de NaCl/HgO) tanto com os meios K+-KR fraco como denso.
Todas as fracções de superfusão colocadas em frascos de contagem de cintilação líquida. Após a superfusão efectuou-se a remoção das lâminas das colunas de superfusão e extraiu-se com 1,0 ml de HC1 0,lN. As fracções de superfusão e aos extractos adicionou-se depois 12 ml de fluído de contagem Liquiscint” (NEN) e efectuou-se a contagem das amostras num equipamento Packard Tricarb Liquid Scintillation Counter. Não se efectua ram correcções para equilibrar.
A relação S2/S1 (comparada com os meios de contrôlo em que não estava presente fármaco durante o ensaio de S2) constituiu uma medida da capacidade do fármaco para aumentar ou diminuir a libertação de acetilcolina induzida pelo estimulo. Os dados de libertação de ACh in_vitro estão resumidos no Quadro X.
Qua-
205
Quadro X $ de ACRÉSCIMO DE LIBERTAÇÃO DE ACh INDUZIDA PELO ESTI-
MULO NO CÓRTEX CEREBRAL DOS RATOS, IN VITRO
Exemplo IO6 10~? ic4 Cm)
1 — +349*
2 + 11 +6l* +265*
3 +06 +88* +238*
4 +94* +457* +433*
5 + l4 +78* +355*
6 + 195* + 313*
7 _— 0 +30*
8 — +37* +429*
9 0 +54* +275*
12 ---- + 11 +48*
13 0 +13 + 100*
l6 +01 +47*
19 +34* +323* —
43 +34* + 210* —
45 + 12 +97*
46 +20 +218* —
49 + 16* +49* —
6i + 13 +87 w «w *
62 + 3 + 111 —
63 + 105 + 338
64 +4 +55 —
65 +3 +94
124 +0 + l4s —
206.
quadro X (Cont.)
Exemplo 10-6 10“ 10*\m)
125 + 17 +50 —
182 + 19 +302
183 — +471 +607
24o +0 +0 —
288 +37 +215
324 +35 +217 —
387 — + 14
440 +695 +501
44l +695 +501 —
442 +222 +3^0
443 + 345 +221 —
444 +228 +46? —
445 +71 +233 —
446 +470 +465 •—.
447 + 288 +259 —
448 +513 +429 _—
449 +387 — —
450 +359 +308
451 + 351 — —
452 +439 -— —
**53 +45 +261 —
454 +264 +37? —
<+55 +167 +46o —
456 + 125 +429 —
4J7 +0 +69 ____
207
Quadro X (Cont.)
Exemplo 10'6 10’* 10~\m)
+4l0
479 +207 +33? —-
46o +3? +138 ----
461 + 147 +303
462 +310
463 +274 +299 —
464 +76 +238 z*
732 +57 +359 ----.
6 ii +222 +227 —
608 +22 + 18? —
624 +0 +90 -—
* Significativamente teste T de Studente diferente • do controlo P „<0,05
Utilizando procedimentos de ensaio idênticos, descobriu-se também que os compostos dos Exemplos 2 e 4 aumentavam a libertação de acetilcolina a partir das lâminas de hipocampus e a libertação de acetilcolina e dopamina a partir de lâminas de núcleo caudato in vitro. Alêm disso, descobriu-se também que o Composto do Exemplo 4 aumentava a libertação de serotonina a partir de lâminas corticais.
Procedimento do Ensaio de Comportamento
O efeito dos compostos sobre o comportamento de anulação activa dos ratos (subida ao poste) foi estudado do modo se guinte: Ratos machos da estirpe Sprague-Dawley (Charles Ri208 ver) pesando 150-200 g receberam duas séries de 5 ensaios de aprendizagem diários (l hora da manhã, 1 hora da tarde), durante 4 dias. Cada ensaio consistiu em colocar um rato numa gaiola (Coulbourn Model Ξ10-10, com o chão equipado com uma grade condutora eléctrica removível), em frente a um poste (de madeira com entalhes diagonais paralelos, suspenso do tecto). Iniciou-se a experiência fechando a porta da gaiola e acendendo a luz da gaiola. Decorridos 10 segundos, aplicou-se um cho que eléctrico através da grelha do chão, durante 10 segundos, com um equipamento para provocar choques eléctricos Coulbourn Model E13-10. A intensidade da corrente para o choque eléctri co nos pés variou entre 0,6 e 1,2 mA. No fim da experiência, apagou-se a luz e cessou o choque eléctrico e retirou-se o rato da gaiola. Se o rato saltou para o poste antes do início do choque eléctrico, considera-se que foi anulado: se saltou depois do choque eléctrico, considera-se que escapou, Efectuou-se o tratamento subcutâneo de grupos de 6 a 9 ratos, com diver sas doses de um composto ou com o veículo correspondente, 30 nutos antes da primeira experiência de treino de cada série.
Os dados de comportamento de anulação activa foram estu dados por análise regressão (ver Snedecor e Cochran, Statístlcal Methods. 6â Edição, pág. 432) do número cumulativo de anulação em função da série da curva dos pontos experimentais. Calculou-se o coeficiente angular médio e o EPM (Erro Padrão da Média) desta curva para cada grupo submetido a tratamento e tomou-se como medida de comportamento de anulação activa. Os efeitos de fármacos exprimem-se como variação percentual no coeficiente angular quando comparados com o coeficiente angular da curva de
9
contrôlo. Os resultados estão resumidos no Quadro XI .
Quadro XI $ DE AUMENTO DAS CARACTERISTICAS DE ANULAÇÃO ACTIVA NOS RATOS
Dose do Fármaco (mg/kg s.c.)
Exemplo 0,1 0,3 1 3 5 10 20
--- --- --- — 54* 53* 21 +59* +91* +84* +57 * Significativamente diferente do contrôlo, P <0,05, Teste T de Student.
Utilidade
Os resultados do ensaio referido antes sugerem que os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de deficiências cognitivas e/ou deficiências da função neurológi ca e/ou perturbações do humor e mentais, em pacientes que sofram de doenças do sistema nervoso como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson, demência senil, demencia por multi-snfarte, doença de Huntington, atraso mental, Myasthenia Gravis”, etc. Os compostos da presente invenção podem ser administrados para tratar as referidas deficiências por quaisquer meios que proporcionem o contacto do agente activo com o local de acção do agente no corpo de um mamífero. Os compostos podem ser administrados por quaisquer meios convencionais disponíveis para utilização em conjunto com produtos farmacêuticos, quer como agentes terapêuticos individuais, quer em associação '210
com outros agentes terapêuticos. Podem ser administrados isoladamente, mas geralmente administram-se com um veículo farmacêutico escolhido em função da via de administração adoptada e de acordo com a prática farmacêutica normalizada.
Como é evidente, a dose administrada variará conforme a utilizaçãe de acordo com factores conhecidos, tais como as características fármaco-dinâmicas do agente particular, modo de administração e via de administração; variará com a Idade, saúde e peso do paciente; com a natureza e extensão dos sintomas, o tipo de tratamento concorrente, frequência de tratamento e o efeito desejado, para utilização no tratamento das referidas do enças a dose oral diária de ingrediente activo pode estar compreendida entre 0,001 e 100 mg/kg de peso corporal. Normalmen te considera-se eficaz uma dose compreendida entre 0,01 e 10 mg/kg por dia, em doses divididas 1 a 4 vezes por dia com uma forma de libertação sustentada, para se obterem os resultados de sejados.
As formas de dosagem (composições) adequadas para adminis tração contêm entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg de Ingredien te activo por unidade. Nestas composições farmacêuticas, o ingrediente activo estará presente normalmente numa quantidade com preendida entre 0,5 e 95 $ em peso, com base no peso total da composição.
ingrediente activo pode ser administrado oralmente em formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, pastilhas e pós ou em formas de dosagem líquidas, tais como elixires, xaropes e suspensões. Também pode ser administrado parentericamente, em formas de dosagem líquidas esterilizadas.
As cápsulas de gelatina contêm o ingrediente activo e '211 veículos em pó, tais cono lactose, amido, derivados de celulose, celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. E possível utilizar diluentes idênticos para preparar pastilhas comprimidas. Tanto as pastilhas como as cápsulas podem ser pre paradas como produto de libertação controlada para proporcionar uma libertação contínua do medicamento durante um período de diversas horas. As pastilhas comprimidas podem ser revestidas por açúcar ou por uma película para ocultar qualquer sabor desa gradável e para proteger a pastilha da atmosfera, ou podem possuir um revestimento entérico para de desintegração selectiva no tracto gastrointestinal.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem conter corantes e aromatizantes para aumentar a aceitação pelo paciente.
Em geral, a água, um óleo adequado, uma solução salina, dextrose aquosa (glicose)' e soluções de açúcares afins e glicóis tais como o propilenoglicol ou os polietilenoglicóis são considerados veículos adequados para as soluções parentéricas. As soluções para administração parentérica contêm de preferência um sal do ingrediente activo solúvel em água, agentes esta bilizadores adequados e, se necessário, substâncias tampão.
Os agentes anti-oxidantes tais como o bissulfito de só dio, sulfito de sódio ou o ácido ascorhico, quer isolados,quer combinados, constituem agentes estabilizadores adequados. Também se utiliza o ácido cítrico e os seus sais e EDTA de sódio. Além disso, as soluções parentéricas podem conter conservantes, tais como o cloreto de benzalcónio, metil-ou propil-parabeno, e cloro-butanol.
212
Os veículos farmacêuticos adequados estão descritos em A. Osol, Remington* s Pharmaceutical Sciences, um texto de referência consagrado neste campo.
As formas de dosagem farmaceuticamente úteis para administração dos compostos da presente invenção ilustram-se do modo seguinte:
Cápsulas
Prepara-se um grande número de cápsulas unitárias enchendo cápsulas de gelatina dura de duas peças normalizadas,con tendo cada uma 100 mg de ingrediente activo pulverizado, l50 mi ligramas de lactose, 50 mg de celulose e 6 mg de estearato de magnésio
Cápsulas de Gelatina Mole
Prepara-se uma mistura de ingrediente activo num óleo digerível tal como o óleo de soja, óleo de algodão ou azeite e injecta-se por meio de uma bomba de deslocamento positivo para dentro de gelatina para formar cápsulas de gelatina mole contendo 100 mg de ingrediente activo. Lavam-se e secam-se as cáp sulas.
Pastilhas
Prepara-se um grande número de pastilhas de acordo com procedimentos convencionais, de modo a que a unidade de dosagem contenha 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silício coloidal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 98,8 mg
213 de lactose, fí possível aplicar revestimentos apropriados para aumentar a palatibilidade ou para retardar a absorção.
214-

Claims (121)

1.- Processo para a preparação de um composto de formula geral . - ~ y m -Hpt· ou de um seu sal na qual X e Y são considerados em conjunto para formarem um primeiro anel heterocíclico ou carbocíclico insaturado ou saturado e o ãtomo de carbono representado no referido anel estã na posição o- para pelo menos um anel aromãtico adicional ou um anel hetero-aromãtico fundido com o primeiro anel;
um de Het^ ou Het2 representa um grupo 2,3 ou 4-piridilo
-215- ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro é seleccionado dos grupos '
a) 2,3 ou 4-piridilo,
b) 2,4 ou 5-pirimidinilo,
c) 2-pirazinilo,
d) 3 ou 4-piridazinilo,
e) 3 ou 4-pirazolilo,
f) 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo, e
g) 3-tienilo; caracterizado pelo facto:
a) de se fazer contactar um composto de fórmula geral
CH na qual X e Y são como definido anteriormente, com uma base adequada no seio de um dissolvente aprótico, sendo a referida base seleccionada dos grupos sodamida, diisopropilamida de litio, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, alcóxido de sódio, alcóxido de potássio, alcóxido de litio, hidreto de potássio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidida, butil-lítio, sec-butil-lítio, t-butil-lítio e hexametil-di-silazida de lítio, sódio ou potássio;
b) de se fazer contactar o anião produto da fase a) com um composto de fórmula geral
DCH2-Het1
-216na qual D representa um ãtomo de halogéneo, um grupo metano-sulfonato ou jo-tolueno-sulfonato e 'Het^ é como definido anteriormente;
c) de se fazer contactar o produto da fase b) com uma base tal como na fase a); e
d) de se fazer contactar o produto da fase c) com um composto de fórmula geral
DCH2-Het2 na qual D representa um átomo de halogéneo, um grupo metano-sulfonato ou p-tolueno-sulfonato e Het2 ê como definido anteriormente.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula geral ou um seu sal na qual cada um dos símbolos J,K,L e M, independentemente, representam um ãtomo de azoto ou um grupo de fórmula geral CR^, CR5 ou CR2, com a condição de . quando M^, ou ambos representam um ãtomo de azoto, então B, D ou ambos não podem representar R, ou R2;
-217
A representa um á^omo^de oxigénio ou de enxofre ou um
II t grupo (CH2)n, C, S, S02, NR3,
-CH=CH-, C, CH, C 11 l H o or3 NOH ou
CH-CH;
\ /
CH2 n representa 0,1,2 ou 3; Rl e R2, independentemente, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, acilo, 0R3, N02, CN, NR3R^, ou fluoro-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono;
R3 e independentemente representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou acilo;
B e D, independentemente, representam, cada um, R^ ou R2, ou quando A representa (ΟΗ2)θ podem ser considerados em conjunto para formarem um grupo -CH=CH- ou -CH2~CH2;
Rç., independentemente, representa um ãtomo de hidrogénio, ou considerado em conjunto com R^ representa um anel
2,3- ou um 3,4-benzeno fundido;
um de Het^ ou Het2 representa um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro ê seleccionado dos grupos:
-218a) 2,3 ou 4-piridilo,
b) 2,4 ou 5-pirimidinilo,
c) 2-pirazinilo,
d) 3 ou 4-piridazinilo,
e) 3 ou 4 pirazolilo,
f) 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo, e
g) 3-tienilo.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de B e D nã fórmula geral representarem ambos um átomo de hidrogénio e a formula geral ser na qual A, R^, R2, R^, Het^ e Het2 têm o significado definido antes na reivindicação 2.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteriz cn*Ofu fio pelo facto de A representar um grupo (CH2) ,CHOH,C=NOH,NR2, ou S02, cu um átomo de oxigénio ou de enxofre.
5.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R^ e R$ representarem, cada um,um átomo de hidrogéneo ou de halogêneo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de
-219 carbono, 0R3, NH2 ou fluoro-alquilo com 1 a 3 átomos de carbono.
6.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 rePresenfar um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo
2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2, ou 3-tetra-hidrofuranilo.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
8. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de Het^ e Het2 serem seleccionados dos grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracteri’ 0 zado pelo facto de A representar um grupo (CH2)o,è,CHOH ou C=NOH;
e ^5 representarem, cada um, um átomo de hidrogénio; R2 representar um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, OR^, NH2 ou fluoro-alquilo com um a
-220
3 átomos de carbono; um de Het^ ou Het2 representa um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representa um grupo 2,3 ou 4 piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4 piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se obter o dicloridrato de 9,9-bis(4-piridinilmetil)-antrona.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se obter o dicloridrato de 9,9-bis(4-piridinil meti1)-fluoreno.
13. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se obter o 9,9-bis(4-piridinilmetil)-xanteno.
14. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se obter o dicloridrato de 9,9-bis(4-piridinil
221- metil)-2-acetilfluoreno.
15.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de B e D na fórmula geral serem considerados em conjunto para formarem um grupo -CH=CH- ou -CE^-C^- e a fórmula geral ser têm o significado defina qual R^ f Het e Ret2 nido na reivindicação 2.
16.- Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de R^ e R^ representarem, cada um, um ãtomo de hidrogénio e R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogêneo ou um grupo alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, 0R3, NH2, ou fluoro-alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono.
17.- Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de um de Het^. ou Het2 representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo
2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3- tetrahidrofuranilo.
-22218,- Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
19. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de Het^ e Het2 serem seleccionados dos grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo, t>) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
20. - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4, ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
2i.- Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
22.- Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
-223 s£
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
23. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se obter o 9,9-bis(4-piridinilmetil)ciclo-penta £ def 7fenantreno.
24. - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de se obter o 9,9-bis(4-piridinilmetil)-4,5-di-hidro-ciclopenta £ def /fenantreno.
25. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de A representar um grupo (CH2)o; B e D representarem e R2; no máximo 2 de J,K2,L2 e representarem um átomo de azoto e os restantes representarem um grupo CR^ ou CR^, e no máximo 2 de JgfK-y/lgC representarem um átomo de azoto e os restantes representarem CR2, com a condição de quando M^, ou ambos representam um átomo de azoto então B, D ou ambos não poderem representar R^ ou R2.
26. - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo facto de R^ e R^ representarem, cada um, um atomo de hidrogénio e R2 representar um átomo de hidrogénio ou de halogé-224neo ou um grupo alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, OR3,NH2 ou fluoro-alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono.
27.- Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
28. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
29. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
30. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se obter a 5,5-bis(4-piridinilmetil)-ciclopenta/-2,1-b: 3,4-b ’ _/dipiridina.
31.-225
31. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se obter a 9,9-bis(4-piridinilmetil )-indeno /~l,2-b /piridina.
32. - Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se obter a 5,5-bis(4-piridinil-metil)-ciclopenta £2,1-c: 3,4-c' J dipiridina.
33.- Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se obter a 9,9-bis (4-piridinilmetil)-ciclopenta/ l,2-c:4,3-c* /dipiridina.
34.- Processo de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo facto de se obter a 9,9-bis(4-piridinilmetil)-ciclopenta/~ l,2-b-3,4-b' /dipiridina.
35.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula geral ou um seu sal na qual a representa uma ligação simples ou uma ligação dupla;
-226X, índependentemente, quando a representa uma ligação simples, representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo C(R^)OR3 ou “(-^2“)- na qual n representa 1, 2 ou 3;
X independentemente, quando a representa uma ligação dupla, representa um grupo de fórmula geral CR2 óu COR3 ;
X e Y considerados em conjunto, quando a representa uma ligação simples, representam -CH2=CH-CH=CH-;
w z
X e Y considerados em conjunto, quando a representa uma ligação dupla, representam (-C^-)n~CH2-;
, W Z na qual n representa 1 ou 2;
Q, quando a representa uma ligação simples, representa =0,=S,H_,0R,, (CH0)p,(CH„)p,-(H)F,-(H)F, F~, o 0 s s 'V XZ (R^)OR^,=CR^R2;
Q, quando a representa uma ligação dupla, representa um grupo R2, OR^ ou um átomo de halogéneo; p representa 2 ou 3;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono, ou
R2 representa um grupo R^, N02, CN, C02R, CR^ ou um átomo de halogéneo;
R3 representa um grupo R^ ou
-227W, Y e Ζ, independentemente, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou, um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, OR^, NC>2, CF^, fluoro-alquilo, CN, ou N(R1)2; e um de Het^ ou Het2 representa um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro é seleccionado dos grupos:
a) 2,3 ou 4-piridilo,
b.) 2,4 ou 5-pirimidinilo,
c) 2-pirazinilo,
d) 3 ou 4-piridazinilo,
e) 3 ou 4-pirazolilo,
f) 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo, e
g) 3-tienilo.
36.- Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo f acto de X e Y na fórmula serem considerados independentemente e a fórmula geral ser na qual a, X, W, Y, Z, Q, Het^ e Het2 terem o significado definido na reivindicação 35.
37.-22837.- Processo de acordo com a rizado pelo facto de a representar numa reivindicação 36, ligaçao simples.
çaracte
38.- Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de Q representar =0,=S, H2, OR^, =CR^R2 ou (R1)OR3.
39.terizado pelo
Processo de acordo com a facto de X representar 0, reivindicação 37, caracCR^R2 ou C(R^)OR3·
40.- Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de W, Y e Z representarem, cada um, um ãtomo de ' hidrogénio ou um radical OCH^.
41.- Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4, ou 5-pirimidinilo e o outro representar 2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
42.- Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
43.- Processo de acordo com a reivindicação 37, caracte-229 rizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
44.- Processo de acordo com a reivindicação 37, caracte rizado pelo facto de Q representar =0, =S, , OR^ > =CR1R2' OU (R^)ORg; X representar 0,CR^R2, ou CÍR^JOR^; W, Y e Z representarem, cada um, H ou OCH^; um de Het^ ou Het2 representar 2,3 ou
4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar 2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
45. - Processo de acordo com a reivindicação 44, caracte rizado pelo facto de R^ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou fenilo; R2 representar um átomo de hidrogénio; e R^ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral CR..
* II 1 0 l
46. - Processo de acordo com a reivindicação 45, caracte rizado pelo facto de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar o grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
47.- Processo de acordo com a reivindicação 45, caracte
-230rizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
48.- Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de se obter o dicloridrato de 4-/7 2,3-di-hidro-3-fenil-l-(4-piridinilmetil)-lH-inden-l-il metil//~piriâina.
49, - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de se obter a 1,1-bis(4-piridinilmetil)-1,3-di-hidro-2H-inden-2-ona.
50. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de se obter o dicloridrato de 3,3-bis(4-piridinilmetil-2,3-di-hidro-l-fenil-lH-indeno-l,2-diol-di-acetato.
51. - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de se obter o dicloridrato de 3,3-bis(4-piridinilmetil) -2 (3H)-benzofuranona.
52. - Processo de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo facto de a representar uma ligação dupla.
53.-231
53. - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo facto de Q representar o grupo R2·
54. - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracte rizado pelo facto de X representar o grupo CR2·
55. - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracte rizado pelo facto de W, Y e Z representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um 'grupo CHg.
56. - Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo
2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3, ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
57, - Processo de acordo com a reivindicação 56, caracte rizado pelo facto de Q representar um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo; X representar um grupo de fórmula geral CR2 na qual R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo fenilo; e W, Y e Z representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio.
58. - Processo de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo
-232
4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
í·
59.- Processo de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou d 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
60.- Processo de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo facto de se obter o 1,1-bis(4-piridinilmetil)-3-fenil-lH-indeno-bis-metano-sulfonato.
61.- Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo facto de X e Y na fórmula geral serem considerados em conjunto, a representar uma ligação simples, e a fórmula geral ser:
na qual Q, W, Z, Het^ e Het2 têm o significado definido na reivindicação 35.
62.-233
62. - Processo âe acorâo com a reivindicação 61, caracterizado pelo facto de Q representar =O,=S,B2 ,=CR^R2, °u (RpOR-j.
63. - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracte rizado pelo facto de cada um de W e Z representar um ãtomo de hidrogénio ou um radical OCH^.
64. - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracte rizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo, ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
65. - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-pirà. dilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
66. - Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
67.- Processo de acordo com a reivindicação 61, caracte rizado pelo facto de Q representar =0,=S,H2,=CR^R2, ou (RpORgí cada um de W e 2 representar um átomo de hidrogénio ou um radical OCHg um de Het^ ou Het2 representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e outro representar um grupo
2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
68. - Processo de acordo com a reivindicação 67, caracte rizado pelo facto de R]_ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3 ou fenilo? R2 representar um átomo de hidrogénio; e R^ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral
CR.
H 1·
O
69. - Processo de acordo com a reivindicação 68, caracte rizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-pi ridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
70. - Processo de acordo com a reivindicação 68, caracte rizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem um grupo:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4 pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
23571.- Processo de acordo com a reivindicação 61, caracte✓ rizado pelo facto de se obter o dicloridrato de 2,2-bis(4-piridinilmetil)-1(2H)acenaftilenona.
72.- Processo de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo facto de se obter o dicloridrato de 4-/7 1,2-di-hidro-2-metileno-1-(4-piridinilmetil)-1-acenaftileno-l-il-metil .//-piridina.
73.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula geral:
IV ou um seu sal na qual a representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; b representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, desde que um de a ou b represente uma ligação simples;
X independentemente, quando a e b representam ligações simples , representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo CR-jí^, CQ,C(R1)OR3 ou -(-CH2-)~n em que n representa
1, 2 ou 3, N(CH2) R em gue p representa 0 ou 1, ou NCOR^;
P 3 J.
X independentemente, quando um de a ou b representa uma ligação dupla, representa um grupo CR2, COR3 ou N;
-236
V independentemente, quando b representa uma ligação simples, representa um grupo CQ;
V independentemente, quando b representa uma ligação dupla representa um grupo CR2 ou COR^;
A representa uma ligação simples, um grupo -/-C (R^) ·
-X-,-/'-C(R1)27n-X, em que n representa 1, 2 ou 3 e X tem o significado definido anteriormente quando a representa uma ligação simples;
Y e V considerados em conjunto, quando A e b representam, cada um, uma ligação simples, representam -CHrCH/CH=CH-;
V e V considerados em conjunto, quando A representa uma ligação simples,representam -CH2~(-CH2~)m~CH2-,em que m representam 1 ou 2;
com a condição de quando Y e V estiverem ligados, então
V e X não estão ligados;
V e X considerados em conjunto, quando b representa uma ligação dupla, representam um grupo -C-CH=CH-CH=CH-C- ou
-C-(-CH2-)- -C-; com a condição de quando V e X estiverem z p ligados então Y e V não estão ligados;
Q, quando a representa uma ligação simples, representa =o,=s,h2,or3,=nor1, (CH2)p, (CH2)p, -(H)F,
F2' —CRqR2'
Q, quando a representa uma ligação dupla, representa um grupo R2, 0R3, ou um ãtomo de halogéneo;
p representa 2 ou 3;
representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, ciclo-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono ou
R, representa um grupo R,, NO,, CN, CO R,,CR, ou halogéneo ç
R3 representa um grupo R^ ou CR^^;
W, Y, Z independentemente, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, OR^, NO2, CF^, CN, ou N(Rp2? e um de Het^ ou Het2 representa um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro é seleccionado dos grupos:
a) 2,3 ou 4-piridilo,
b) 2,4 ou 5-pirimidinilo,
c) 2-pirazinilo,
d) 3. ou 4-piridazinilo,
e) 3 ou 4-pirazolilo,
f) 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo, e
g) 3-tienilo.
74,- Processo de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo facto de X e Y serem considerados independentemente,
A representar uma ligação simples e a fórmula geral ser:
-238
W -.
z .
na qual a,b,X,W,Y,Z,V,Q,Het^ e Het2 têm o significado definido na reivindicação 73.
75. - Processo de acordo com a reivindicação 74·, caracte rizado pelo facto de a e b representarem ligações simples.
76. - Processo de acordo com a reivindicação 75, caracte rizado pelo facto de Q representar =O,=S=CR, R2,(R^)ORg ou H2„
77. - Processo de acordo com a reivindicação 75, caracte rizado pelo facto de X representar um grupo CR-^R^ 0 ou NRg em que R^ representa R^ ou ^-R^:
78.- Processo de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo facto de V representar um grupo -CH,,-, C-Q ou CR^.
79.- Processo de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo facto de W,Y e Z representarem, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um radical OCHg.
80.- Processo de acordo com a reivindicação 75, carac-
-239terizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo
2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
81.- Processo de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
82. - Processo de acordo com a reivindicação 75, caracte rizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
83. - Processo de acordo com a reivindicação 75, caracte rizado pelo facto de Q representar =O,=S,=CR^R2 ou CCR^OR^;
X representar CR^R2; V representar -CH2-; W, Y e Z representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo OCH^; um de Het^ ou
Het2 representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2, ou 3-tetra-hidrofuranilo.
84.«, -24084.- Processo de acordo com a reivindicação 83, caracte rizado pelo facto de representar um átomo de hidrogénio ou um grupo CHg ou fenilo; R2 representar um átomo de hidrogénio, e R3 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral
CR, .
It 1
O
85. - Processo de acordo com a reivindicação 84, caracte rizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-pi• ridilo ou 4-pirimidinilo, ou 3-tetra-hidrofuranilo.
86. - Processo de acordo com a reivindicação 84,caracterizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
87. - Processo de acordo com a reivindicação 85, caracte rizado pelo facto de se obter a 1,1-bis(4-piridinilmetil)-2-(IH)-naftalenona.
88.- Processo de acordo com a reivindicação 85, caracte rizado pelo facto de se obter a 4,4-bis(4-piridinilmetil)-2-fenil-1,3 (2Η,4H)-isoquinolinodiona.
24189.- Processo de acordo com rizado pelo facto de a representar uma sentar uma ligação dupla.
a reivindicação ligação simples
74, e b caracte repre90. - Processo de acordo com a reivindicação 89, caracte rizado pelo facto de Q representar H2 ou =0.
91. - Processo de acordo com a. reivindicação 89, caracterizado pelo facto de X representar um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral CR2·
92. - Processo de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo facto de V representar um grupo de fórmula geral cr2.
93, - Processo de acordo com a reivindicação 89, caracterizado pelo facto de W,y e Z representarem, cada um, um átomo de hidrogénio um grupo OCH^.
94.- Processo de acordo com a reivindicação 89, caracte rizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 2, 3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
95.-24295.- Processo de acordo com a reivindicação 89, caracte íf rizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-pi ridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
96. - Processo de acordo com a reivindicação 89, caracte rizado pelo facto de Het^ e Het2 representar os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
97. - Processo de acordo com a reivindicação 89, caracte rizado pelo facto de Q representar H2 ou =0; X representar N ou CR2: V representar CR2; W, Y e Z representarem, cada um, H ou OCHg; um de Het^ ou Het2 representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3 ou
4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
98. - Processo de acordo com a reivindicação 97, caracte rizado pelo facto de R2 representar um ãtomo de hidrogénio ou um grupo fenilo.
99. - Processo de acordo com a reivindicação 98, caracte rizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo
4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
100.- Processo de acordo com a reivindicação 98, caracte rizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
101.- Processo de acordo.com a reivindicação 89, caracte rizado pelo facto de se obter a 4,4-bis(4-piridinilmetil)-3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-l-fenil-isoguinolina.
102,- Processo de acordo com a reivindicação 73, caracte rizado pelo facto de Y e V serem considerados em conjunto, b representar uma ligação simples, A representar uma ligaçao simples e a fórmula geral ser na qual a,Q,X,W,Z,Hetj_ e Het2 têm o significado definido na reivindicação 73.
103.- Processo de acordo com a reivindicação 102, - ?
terizado pelo facto de a representar uma ligação simples.
carac
104.- Processo de acordo com a reivindicação 103, carac terizado pelo facto de Q representar =O,«S,=CR1R2 ou (R^JOR^.
105.- Processo de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo facto de X representar um grupo CR.R9,NR_ em que
0 1 2 J
R^ representa R, ou Ô-R^, ou um atomo de oxigénio.
106.- Processo de acordo com a reivindicação 103, carac terizado pelo facto de W e Z representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo OCH^.
107. - Processo de acordo com a reivindicação 103, carac terizado pelo facto de um de Het.^ ou Het2 representar um grupo
2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
108. ~ Processo de acordo com a reivindicação 103, carac terizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo
4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
109.
-245,*
109.- Processo de acordo com a reivindicação 103, carac terizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem ós grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
110.- Processo de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo facto de Q representar =0, =S, =CR. R~ ou (Rq)0R^ 1 01
X representar CR^R2,0, ou NR^em que R^ representa R^ ou ê-Rp W eZ representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo OCH^; um de Het^ ou Het2 representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou
2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo, 2,4-ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
111.- Processo de acordo com a reivindicação 110, caracterizado pelo facto de R^ representar um átomo de hidrogénio, um grupo CH^ ou fenilo; R2 representar um átomo de hidrogénio e
R^ representar um ãtomo de hidrogénio, um grupo CR^ ou fenilo.
112.-Processo de acordo com a reivindicação 111, caracte rizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo, ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
113.246113. - Processo de acordo com a reivindicação 111, carac terizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
114. - Processo de acordo com a reivindicação 103, caracterizado pelo facto de se obter a 3,3-bis(4-piridinilmetil)-nafto ã 1,8-c /piran-2-ona.
115. - Processo de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo facto de V e X serem considerados em conjunto, b representar uma dupla ligação e.a representar uma ligação simples e a fórmula geral ser:
na qual Q,W,Z,Y,Het1 e Het2 têm os significados definidos na reivindicação 73 e A representa um grupo (CH2)n, 4 CH2) -X em gue X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo S02 ou NR3 em que R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, ou acilo, e n represen ta 0,1 ou 2.
116. - Processo de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo facto de Q representar =0, =S, =CRj_R2 ou (R1)0R3.
117. - Processo de acordo com a reivindicação 115, carac terizado pelo facto de W,Y e Z representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo OCH^.
118. - Processo de acordo com a reivindicação 115, carac terizado pelo facto de um de Het1 ou Het2 representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
119, - Processo de acordo com a reivindicação 115, carac terizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
120. - Processo de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo facto de Het^ e Het2 representarem os grupos:
a) 4-piridilo e 4-piridilo,
-248
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
121. - Processo de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo facto de Q representar , ou(RpOR-j,
W,Y e Z representarem, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo OCH^, um de Het^ ou Het2 representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo ou 2,4 ou 5-pirimidinilo e o outro representar um grupo 2,3 ou 4-piridilo, 2,4 ou 5-pirimidinilo ou 2 ou 3-tetra-hidrofuranilo.
122, - Processo de acordo com a reivindicação 121, caracterizado pelo facto de R^ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^ ou fenilo; R2 representar um átomo de hidrogénio; e R^ representar um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral CR. .
II 1 0
123. - Processo de acordo com a reivindicação 122, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar um grupo 4-piridilo ou 4-pirimidinilo e o outro representar um grupo 4-piridilo, 4-pirimidinilo ou 3-tetra-hidrofuranilo.
124. - Processo de acordo com a reivindicação 122, caracterizado pelo facto de um de Het^ ou Het2 representar os grupos
ΒΡ|Β
-249a) 4-piridilo e 4-piridilo,
b) 4-pirimidinilo e 4-pirimidinilo,
c) 4-piridilo e 4-pirimidinilo, ou
d) 4-piridilo e 3-tetra-hidrofuranilo.
125. - Processo de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo facto de se obter o dicloridrato de 11,11-bis(4-piridinilmetil) -5H-dibenzo /a,d J7 ciclo-hepten-10(11H)-ona.
126. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindiçóes 1 a 125, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável ,
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