CH656378A5 - Allylamine derivatives, process for their preparation, antimycotic agents containing them, and their use - Google Patents

Allylamine derivatives, process for their preparation, antimycotic agents containing them, and their use Download PDF

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CH656378A5
CH656378A5 CH235683A CH235683A CH656378A5 CH 656378 A5 CH656378 A5 CH 656378A5 CH 235683 A CH235683 A CH 235683A CH 235683 A CH235683 A CH 235683A CH 656378 A5 CH656378 A5 CH 656378A5
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CH
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CH235683A
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Anton Dr Stuetz
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Sandoz Ag
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Abstract

Allylamine derivatives of the formula <IMAGE> in which the substituents R1 to R4 and R8 have the meaning given in Claim 1, are antimycotically active.

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE 1. Allylaminderivate der Formel
EMI1.1     
 worin a) R, für eine Gruppe der Formeln
EMI1.2     
 und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder   R1    und   R2    gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
EMI1.3     
 bilden, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die   Trifluormethyl-,    eine niedere Alkyloder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, p für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -O-CH2, die -S-CH2-, die Methylen- oder eine -N R7-Gruppe. wobei R7 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen.

  R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R8 für Halogen; eine durch niedere Alkoxy-, die Cyano-, eine niedere Halogenalkyl-, die Formyl-, die Hydroxyoder eine niedere Alkylthiogruppe substituierte Alkylgruppe.



  wobei eine Hydroxygruppe nicht in   a-Stellungzur    Dreifachbindung stehen darf; oder eine acyclische oder cyclische Acetaloder Thioacetalgruppe oder eine Halogenalkenylgruppe oder eine durch Halogen und/oder eine niedere Alkylgruppe substituierte Cycloalkylgruppe steht, oder b) R3 mit R4 eine   -( CH2)u-Gruppe    bildet, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet,   R1    für eine Gruppe der Formeln IIa bis IIc und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R5 bis R8 obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.



   2. Verfahren zur Herstellung von Allylaminderivaten der Formel
EMI1.4     
 worin   RI.    R2, R3 R4 und   R, wie    im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.5     
 worin R, bis   R4    obige   Bedeutung    besitzen. mit einer Verbindung der Formel    A-CH2-CH=CH-C=-C-R    IV worin R8 obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt, wobei funktionelle Gruppen durch entsprechende Schutzgruppen vor der Reaktion geschützt werden können, die nach Beendigung der Reaktion wieder abgespalten werden, und die erhaltenen Verbindungen der   Formeln    gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.



   3. Antimykotisch   wirksame    Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der   Formeln      gemäss    Anspruch 1 in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes als Wirkstoff, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünner.



   4. Verwendung von Verbindungen der   Formeln      gemäss    Anspruch 1 in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes für die Herstellung von antimykotisch wirksamen Arzneimitteln.



   Die Erfindung betrifft Allylaminderivate der Formel
EMI1.6     
 worin a) R, für eine Gruppe der Formeln
EMI1.7     
 und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R, und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel
EMI1.8     
 bilden, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die   Trifluormethyl-,    eine niedere Alkyloder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, p für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -O-CH2, die -S-CH2-, die Methylen- oder eine -N   R3-Gruppe,    wobei R7 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen, R3 und   R.;

  ;    gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und   R,    für Halogen; eine durch eine niedere Alkoxy-, die Cyano-. eine niedere   1-lalogenalkyl-,    die Formyl-, die   llydroxy-    oder eine niedere Alkyl   ltl0itgruppe      substituierte    Alkylgruppe   wobei eine Hydroxygruppe nicht &alpha;-Stellung zur Dreifachbin    dung stehen darf:

   oder   111      ;tcyclicl0e      ocler      cyclische    Acetat oder Thioacetalgruppe oder eine Halogenalkenylgruppe oder eine durch Halogen und/oder eine niedere Alkylgruppe substituierte Cycloalkylgruppe steht, oder b) R3 mit   R4 eine    -(CH2)n-Gruppe bildet, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, R1 für eine Gruppe der Formeln   lla    bis   1 lc    und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R bis R8 obige Bedeutung besitzen. und ihre   S.iure.lddi-     



     tionssalze sowie ein Verfahren zur # Herstellung dieser Verbin-    dungen und ihrer Säureadditionssalze und deren Verwendung.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.1     
 worin   R1    bis R4 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel    A-CH2-CH=CH-C#C-R8    IV worin   R5    obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt, wobei funktionelle Gruppen durch entsprechende Schutzgruppen vor der Reaktion geschützt werden können, die nach Beendigung der Reaktion wieder abgespalten werden, und die erhaltenen Verbindungen der   Formeln    gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, beispielsweise Äthanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol, einem cyclischen Äther wie Dioxan, oder einem   Carbonsäuredialkylamid    wie Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaktionstemperaturen liegen im allgemeinen zwischen Raumtemperatur und Siedetem   peraturdes    Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Das Verfahren wird zweckmässigerweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise Alkalimetallkarbonat wie Natriumkarbonat, durchgeführt.



   Die Verbindungen der   Formeln    können in ihre   Säureaddi-    tionssalze überführt werden und umgekehrt.



   Bei der Herstellung der Verbindungen der   Formeln    können Gemische von cis/trans Isomeren erhalten werden, die nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden können.



   Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 12, vorzugsweise 1   bis 8    und insbesondere 1 bis 6, besonders vorteilhaft 1 bis 4   Kohlenstoffatome    besitzen.



   Die als Substituenten aufscheinenden niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere die Methyl- oder   Äthylgruppe.    Alkenyl besitzt vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 oder 4 Kohlenstoffatome und bedeutet beispielsweise Allyl oder Propenyl. Cycloalkyl steht vorzugsweise für Cyclohexyl, Cyclopentyl oder Cyclopropyl. In Verbindungen der Formel IV steht A beispielsweise für   Halogen,    insbesondere für Chlor oder Brom, einen organischen   Sulfonyloxyrestmit    1 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Alkylsulfonyloxy, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methylsulfonyloxy, oder einen Alkylphenylsulfonyloxyrest, beispielsweise mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Tosyloxy.



  Acetale oder Thioacetale besitzen vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome und können auch cyclisch sein.



   Die Verbindungen der   Formeln    besitzen vorteilhaft chemotherapeutische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie bei lokaler oder   oraler    Anwendung eine antimykotische Wirkung. Diese Wirkung konnte durch Untersuchungen unter Verwendung verschiedener   G;ittungen    und Arten von Myceten, z.   13.    von Tricho phyton spp. Aspergillus spp. Mierosporum spp, Sporothrix heackir und Candida spp. sowohl in vitro im Röhrchenverdünnungstest bei   lQonentrationen    von   t),()O3    bis   z()      ug/ml    wie auch in vivo im experimentellen Hautmykose-Modell am Meerschweinchen und durch   intravnginale-intrautttrine    bzw. disseminierte Infektion nachgewiesen werden.

  Beim   Hautmykose-Modell    wird die Substanz in   Polyäthylenglykol    augenommen und 7 Tage hindurch einmal   täglich    auf   der    infizierten Hautoberfläche verrieben. Die antimykotische Wirkung konnte ab einer   Konzentni-    tion von 0,1 bis   2%    festgestellt werden. Die orale Wirksamkeit wurde in vivo am   Meerschweinchen-Trichophytie-Modell    in einem Dosisbereich ab ca. 2 bis 70 mg/kg   Körpergewicht    nachgewiesen.



   Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei grösseren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 70 bis 2000 mg. Diese Menge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in
Retardform gegeben werden. Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie die für diesen Verwendungszweck bekannten Präparate, z. B. Griseofulvin angewendet werden.



  Die geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung wird dabei von einigen Faktoren abhängen, z. B. von ihrer relativen Wirksamkeit. Beispielsweise wurde festgestellt, dass die bevorzugte Verbindung dieser Erfindung, das (E)-N-Methyl-N-(1naphthylmethyl)-6-äthoxy-6-methylhept-2-en-4-in-amin eine kurative Dosis (d. i. die Dosis, bei der alle mitTrichophyton mentagrophytes var.quinckeanum 158 infizierten Meerschweinchen mykologisch geheilt sind) von 9 x 6 mg/kg in Miglyol im Vergleich   zur kurativen    Dosis von 9x70   mg/kg für    Griseofulvin in diesem Test besitzt. Es ist daher angezeigt, dass diese Verbindungen in ähnlicher oder geringerer Dosierung als die normalerweise für Griseofulvin verwendeten eingesetzt werden.



   Die Verbindungen der   Formeln    können in Form der freien Basen oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze grössenordnungsmässig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind z. B.



  die   Hydrochloride,    Hydrogenfumarate und Naphthalin-1 ,5-disulfonate.



   Die Verbindungen der   Formeln    können oral, topical, intravenös oder parenteral verabreicht werden. Bei der Herstellung entsprechender Verabreichungsformen können die Verbindungen   der Formell    mit entsprechenden Träger- und Hilfsstoffen wie Lactose, Maisstärke, Talk, Magnesiumstearat usw. vermischt werden. Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von Salben oder Tinkturen verabreicht werden.

 

   Vorzugsweise bedeuten die Substituenten:
R1 =   IIa    oder IIb
R2, R3 = H
R4 = niederes Alkyl, insbesondere Methyl
R5, R6 = H oder Halogen    R8    = a) durch niederes Alkoxy oder Alkylthio substituiertes Alkyl b) Acetal oder Thioacetal
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind teilweise neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI2.2     
   worin R1 R, und R3 obige Bedeutung besitzen und Ilal für      Halogen    steht, mit einer Verbindung der Formel
R4-NH2 VI worin R4 obige Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise umsetzt.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel IV sind teilweise neu und können beispielsweise nach folgendem Reaktionsschema   erhalten    werden:  
EMI3.1     

EMI3.2     


<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> Rs <SEP> Conf.
<tb>



   <SEP> II <SEP> CH3
<tb> 8 <SEP> -c-oCH,CH, <SEP> CH3
<tb>  <SEP> Af <SEP> -C-OCH2Cll3 <SEP> S
<tb>  <SEP> C'H3
<tb> 9 <SEP> CH3 <SEP> Z
<tb>  <SEP> als <SEP> -C-OCH2CH3
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 10 <SEP> Q%si) <SEP> -CH2-S-CH2CH3 <SEP> E
<tb> 11 <SEP> Ob <SEP> -CH2-S-CH2CH3 <SEP> Z
<tb> 12 <SEP> tt <SEP> CH3 <SEP> E
<tb>  <SEP> ;

  ;-CH3 <SEP> -CH-S-CH3
<tb> 13 <SEP> OC <SEP> 3b <SEP> zuOC2H5 <SEP> E
<tb>  <SEP> -CH
<tb>  <SEP> OC2Hg
<tb> 14 <SEP> X <SEP> C±H3 <SEP> E
<tb>  <SEP> -c,-cH2CN
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 15 <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> Z
<tb>  <SEP> C-CH2CN
<tb>  <SEP> CH3
<tb> CH
<tb> 16 <SEP> - <SEP> .3 <SEP> E
<tb>  <SEP> %II <SEP> -C-CH2CN
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 17CH,
<tb>  <SEP> Isl <SEP> -C-cll2CN
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 18 <SEP> 1¸' <SEP> F <SEP> ,F <SEP> E
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 19 <SEP> $i) <SEP> -C-CH2-CHO <SEP> E
<tb>  <SEP> Cll3
<tb>  <SEP> CH
<tb> 20 <SEP> X <SEP> CH3 <SEP> EHSCH2-CH20H <SEP> E
<tb>  <SEP> cH3
<tb> 
EMI3.3     
 Die Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder nach bekannten Verfahren, analog zu bekannten Verfahren oder analog wie in den Beispielen beschrieben, herstellbar.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, jedoch ihren Umfang in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.



   Beispiel 1:  (E)- und (Z)-N-Methyl-N-(1-naphthylmethyl)-6-methoxy-6-me thylhept-2-en-4-in-amin:
Zu einem Gemisch von 16,1 g N-Methyl-(1-naphthyl)methanamin, 16,5 g Na2CO3 und 100 ml Dimethylformamid wird eine Lösung von 16,9 g   1-Brom-6-methoxy-6-methylhept-2-en-4-in    (E/Z Gemisch) in Äther getropft und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung und Dichlormethan verteilt, die organische Phase getrocknet, einrotiert und über Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigester = 4/1) chromatographiert, wobei zuerst das (E)-, dann das (Z)-Isomere als Öle isoliert werden.



   Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel
EMI3.4     
 hergestellt werden (Beispiele 2-42)  (R2 = R3 = H; R4 = CH3)
EMI3.5     


<tb>  <SEP> Beispiel <SEP> R, <SEP> R8 <SEP> Conf.
<tb>



   <SEP> 2 <SEP> %3 <SEP> ¯CCH30CH3 <SEP> E
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 3-, <SEP> CH3 <SEP> Z
<tb>  <SEP> -C-OCH3
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> c113
<tb>  <SEP> 4-' <SEP> -t'H30cH3 <SEP> E
<tb>  <SEP> II <SEP> II
<tb>  <SEP> s <SEP> 3
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> cH3
<tb>  <SEP> 5,, <SEP> -COCH3 <SEP> E
<tb>  <SEP> I <SEP> cH3
<tb> C,H3 <SEP> E
<tb>  <SEP> -C-OCH2CH3
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> ¹
<tb>  <SEP> -C-oCH2CH3 <SEP> Z
<tb>  <SEP> cH3
<tb>   
EMI4.1     


<tb> Beispiel <SEP> R, <SEP> R5 <SEP> Conf.
<tb> 21 <SEP> [2) <SEP> / <SEP> CH2 <SEP> E
<tb>  <SEP> -cH
<tb>  <SEP> \ <SEP> s,cHZ
<tb> 22 <SEP> 1 <SEP> E
<tb> 23 <SEP> X <SEP> CHÄCH2 <SEP> E
<tb>  <SEP> Cc0?
<tb> 24 <SEP> X <SEP> l <SEP> /CH2 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> -CII:

  :C12
<tb>  <SEP> 25 <SEP> }HÄcIH2
<tb> 25 <SEP> - <SEP> 2
<tb> 26 <SEP> 3 <SEP> 1/12 <SEP> cH3 <SEP> Z
<tb> 27 <SEP> X <SEP> tC12 <SEP> E
<tb>  <SEP> sJ <SEP> E
<tb>  <SEP> c12
<tb> 28 <SEP> X <SEP> | <SEP> CH3 <SEP> Z
<tb> cI/CIH2
<tb>  <SEP> ccl2
<tb> C,H3
<tb> 29 <SEP> X <SEP> -C-CH2CH2OCH3 <SEP> E
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> C,H3
<tb>  <SEP> 30 <SEP> (·,, <SEP> -C-CX2CH2OCH3 <SEP> Z
<tb>  <SEP> C'H3
<tb>  <SEP> N <SEP> CH
<tb>  <SEP> 31 <SEP> H <SEP> -c-o3cH3 <SEP> E
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> -C-OCH3 <SEP> Z
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 33 <SEP> Mi-',

   <SEP> CH <SEP> SCH3 <SEP> E
<tb>  <SEP> SCH3
<tb> 
EMI4.2     


<tb> Beispiel <SEP> R1 <SEP> Rx <SEP> Conf.
<tb> 34 <SEP> WUSCH3 <SEP> E
<tb>  <SEP> -CH-CH?
<tb> \scFI,
<tb> -CH-CH7 <SEP> Z
<tb> 36 <SEP> Mi <SEP> -CH2CH2CH2C0 <SEP> E
<tb> 37 <SEP>  <  <SEP> -CH2CH2CH2C1 <SEP> Z
<tb> 38 <SEP> C,H3 <SEP> E
<tb>  <SEP> -C-CH2CH2cl
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 39CH3 <SEP> E
<tb>  <SEP> C-CH2CH2F
<tb>  <SEP> c113
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 40 <SEP> t <SEP> C/0ICH2 <SEP> E
<tb>  <SEP> x3OCH2
<tb> 



   Beispiel 41:    (E)-1-(6-Methyl-6-methoxyhept-2-en-4-in-1-yl)-2-(1-naph-    thyl)-piperidin  Öl
Beispiel 42:  (Z)-1-(6-Methyl-6-methoxyhept-2-en-4-in-1-yl)-2-( 1-naph thyl)-piperidin  Öl
NMR-Spektren (CDCl3, TMS, RT, 90 MHz) Beispiel:
1(E): 8,2-8,35(m,1H); 7,65-7,95(m,2H); 7,35-7,6(m,4H); 6,26(dt,J=16 und 2x6,5Hz,1H); 5,72(dt,J=16 und 2x1,5Hz, 1H); 3,9(s,2H); 3,36(s,3H); 3,15(dd,J=6,5 und 1,5Hz,2H); 2,24 (s, 3H); 1,46 (s,   6M).   



   1(Z): 8,1-8,25(m,1H); 7,65-7,8(m,2H); 7,25-7,5(m,4H); 6,04(dt,J=11 und 2x6,5Hz,1H); 5,6(dt,J=11 und 2x1,Hz, 1H); 3,84(s,2H); 3,3(s,3H); 3,3(dd,J=6,5 und 1Hz,2H); 2,18 (s, 3H); 1,4 (s, 6H).



   2:7,8(dd,J=7 und 2,5Hz,1H); 7,2-7,55(m,4H); 6,3(dt, J=16 und 2x6Hz,1H); 5,74(dt,J=16 und 2x1,5Hz,1H); 3,8(s, 2H); 3,38(s,3H); 3,15(dd,J=6 und 1,5Hz,2H); 2,27(s,3H); 1,46 (s. 9H).



   3:7,8(dd,J=7 und 2,5Hz,1H); 7,2-7,55(m,4H); 6,2(dt, J=11 und 2x6Hz,1H); 5,7(dt,J=6 und 1,5Hz,1H); 3,8(s, 2H); 3,38(s,3H); 3,36(dd,J=6 und 1,5Hz,2H); 2,27(s,3H); 1,48(s,6H).  



   4:7,77(dd,J=7 und 2Hz,1H); 7,15-7,5(m,3H); 6,25(dt, J=16 und 6,5Hz,1H); 5,7(dt,J=16 und 2x1,5Hz,1H); 3,76(s, 2H); 3,33(s,3H); 3,1(dd,J=6,5 und 1,5Hz,2H); 2,2(s,3H); 1,44(s,6H).



   5:7,77(dd,J=7 und 2Hz,1H); 7,2-7,5(m,3H); 6,14(dt, J=16 und 6,5Hz,1H); 5,65(dt,J=11 und 2x1,5Hz,1H); 3,78(s, 2H); 3,34(s,3H); 3,3(dd,J=6,5 und 1,5Hz,2H); 2,22(s,3H); 1,44(s,6H).



   6:8,2-8,4(m,1H);7,7-7,95(m,2H); 7,35-7,6(m,4H); 6,24 (dt,J=16 und 6,5Hz,1H); 5,7(dt,J=16 und 2x1,5Hz,1H); 3,88(s,2H); 3,58(qua,J=7Hz,2H); 3,14(dd,J=6,5 und 1,5Hz, 2H); 2,22(s,3H); 1,45(s,6H); 1,18(t,J=7Hz,3H).



   7:8,2-8,4(m,2H);7,7-7,95(m,2H); 7,35-7,6(m,4H); 6,12 (dt,J=11 und 2x6,5Hz,1H); 5,67(dt,J=11 und 2x1,5Hz,1H); 3,9(s,2H); 3,62(qua,J=7Hz,2H); 3,36(dd,J=6,5 und 1,5Hz, 2H); 2,25(s,3H); 1,48(s,6H); 1,2(t,J=7Hz,3H).



   8:7,77(dd,J=7 und 2Hz,1H); 7,3-7,6(m,4H); 6,28(dt, J=16 und 2x6,5Hz,1H); 5,72(dt,J=16 und 2x1,5Hz,1H); 3,78(s,2H); 3,6(qua,J=7Hz,2H); 3,14(dd,J=6,5 und 1,5Hz, 2H); 2,24(s,3H); 1,46(s,6H); 1,2(t,J=7Hz,3H).



   9:7,76(dd,J=7 und 2Hz,1H); 7,2-7,5(m,4H); 6,16(dt, J=11 und 2x6,5Hz,1H); 5,66(dt,J=11 und 2x1,5Hz,1H); 3,78(s,2H); 3,6(qua,J=7Hz,2H); 3,35(dd,J=6,5 und 1,5Hz, 2H); 2,26(s,3H); 1,46(s,6H); 1,2(t,J=7Hz,3H).



   10:8,2-8,4(m,1H);7,7-7,95(m,2H); 7,35-7,6(m,4H); 6,3 (dt,J=16 und 2x6Hz,1H); 6,72(dm,J=16,1H); 3,9(s,2H); 3,4(d,J=2Hz,2H); 3,15(d,J=6Hz,2H); 2,7(qua,J=7Hz, 2H); 2,24(s,3H); 1,3(t,J=7Hz,3H).



   11:8,2-8,4(m,1H);7,65-7,95(m,2H); 7,35-7,65(m,4H); 6,12(dt,J=11 und 2x6Hz,1H); 6,66(dm,J=11 und,1H); 3,92 (s,2H); 3,4(d,J=2Hz,2H); 3,36(dd,J=6 und 1Hz,1H); 2,7 (qua,J=7Hz,2H); 2,27(s,3H); 1,3(t,J=7Hz,3H).



   12:8,2-8,4(m,1H);7,65-7,95(m,2H); 7,4-7,65(m,4H); 6,3  (dt,J=16 und 2x6Hz,1H); 5,75(dm,J=16Hz,1H); 3,92(s, 2H); 3,7(d,J=7Hz,1H); 3,18(dd,J=6 und 2x1,5Hz,2H); 2,26(s,2H); 2,25(s,3H); 1,54(t,J=7Hz,m,3H).



   13:8,2-8,35(m,1H);7,7-7,95(m,2H); 7,35-7,65(m,4H); 6,38(dt,J=16 und 2x6Hz,1H); 5,74(dm,J=16Hz,1H); 5,4(d, J=1,5Hz,1H); 3,9(s,2H); 3,4-3,95(AB-Teil eines ABX3 Systems,JAB=10Hz,4H); 3,15(dd,J=6 und 1,5Hz,2H); 2,24(s, 3H); 1,25(t,J=7Hz,6H).



   14:8,15-8,35(m,1H);7,65-7,95(m,2H); 7,3-7,6(m,4H); 6,2(dt,J=16 und 2x6,5Hz,1H); 5,65(dt,J=16 und 2x1,5Hz,
1H); 3,86(s,2H); 3,1(dd,J=6,5 und 1,5Hz,2H); 2,48(s,2H); 2,2(s,3H); 1,36(s,6H).



   15:8,2-8,4(m,1H);7,65-7,9(m,2H); 7,3-7,6(m,4H); 6,12  (dt,J=11 und 2x6,5Hz,1H); 5,62(dt,J=11 und 2x1,5Hz,1H);
3,9(s,2H); 3,35(dd,J=6,5 und 1,5Hz,2H); 2,46(s,2H); 2,25(s,
3H); 1,36(s,6H).



   16:7,65-7,85(m,1H);7,1-7,5(m,4H); 6,24(dt,J=16 und
2x6,5Hz,1H); 5,66(dt,J=16 und 2x1,5Hz,1H); 3,75(s,2H);
3,1(dd,J=6,5 und 1,5Hz,2H); 2,5(s,2H); 2,2(s,3H); 1,36(s,
6H).



   17:7,65-7,85(m,1H);7,1-7,5(m,4H); 5,16(dt,J=11 und
2x6,5Hz,1H); 5,6(dt,J=11 und 2x1,5Hz,1H); 3,8(s,2H);
3,33(dd,J=6,5 und 1,5Hz,2H); 2,48(s,2H); 2,25(s,2H); 1,38  (s,6H);
18:8,2-8,4(m,1H);7,7-8,0(m,2H); 7,35-7,6(m,4H); 6,3  (dt,J=16 und 6,5Hz,1H); 6,7(dt,J=16 und 2x1,5Hz,1H); 3,9  (s,2H); 3,15(dd,J=6,5 und 1,5Hz,2H); 2,24(s,3H); 1,74(t,
J=3,5Hz,3H).



   19:9,9(t,J=3Hz,1H); 8,2-8,4(m,1H);7,7-7,95(m,2H);
7,35-7,6(m,4H); 6,2(dt,J=16 und 2x6Hz,1H); 5,7(dt,J=16 und 2x1,5Hz,1H); 3,9(s,2H); 3,14(dd,J=6,5 und 1,5Hz,
2H); 2,4(t,J=7Hz,3H).2,24(s,3H); 1,3(s,6H).



   20:8,15-8,35(m,1H);7,65-7,95(m,2H); 7,3-7,6(m,4H);
6,18(dt,J=11 und 2x6,5Hz,1H); 5,65(dt,J=11 und 2x1,5Hz,
1H); 3,9(s,2H); 3,84(t,J=7Hz,2H); 3,12(dd,J=6,5 und 1,5 Hz,2H); 2,22(s,3H); 1,7(t,J=7Hz,2H); 1,7(br,OH); 1,24(s, 6H).



   21:8,2-8,4(m,1H);7,7-7,95(m,2H);7,35-7,65(m,4H);6,3 (dt,J=16und2x6Hz,1H);5,72(dm,J=16Hz,1H);5,28(d, J=2Hz,1H);3,88(s,2H);3,15-3,65(m,4H);3,14(dd,J=6und 1,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H).



   22:8,15-8,3(m,1H);7,65-7,9(m,2H);7,3-7,6(m,4H);6,3 (dt,J=16und2x6,5Hz,1H);5,8(dt,J=16und2x1Hz,1H); 3,88 (s, 2H); 3,14 (dd. J=6,5 und 1 Hz, 2H); 2,2 (s, 3H).



   23: 8,2-8,4(m,   1H);7,7-8,0    (m,2H);7,4-7,65   (m, 4H);    6,3 (dt,J=16und2x6,5Hz,1H);5,7(dt,J=16und2x1,5Hz,1H); 3,9(s,2H);3,14(dd,J=6,5und1,5Hz,2H);2,24(s,3H);1,74 (d,   5=7    Hz, 1H); 1,6 (s, 3H); 1,48 (d,   5=7    Hz, 1H).



   24:8,2-8,4(m,1H);7,7-8,0(m,2H);7,4-7,65(m,4H);6,16 (dt,J=10,5und2x6,5Hz,1H);5,66(dt,J=10,5und2x1,5Hz, 1H);3,92(s,2H);3,38(dd,J=6,5und1,5Hz,2H);2,24(s,3H); 1,76 (d,   5=7    Hz, 1H); 1,6 (s, 3H); 1,52 (d,   5=7    Hz,   1H).   



     25:7,78      (dd,    J=7und2 Hz,   lH);7,2-7,5      (m, 4H);    6,32 (dt, J=16und2x6,5Hz,1H);5,72(dt,J=16und2x1,5Hz,1H); 3,78 (s,2H);3,14 (dd,   1=6,5    und 1,5Hz. 2H); 2,22   (s, 3H);    1,76 (d,   5=7    Hz, 1H); 1,58 (s, 3H); 1,46 (d,   5=7    Hz, 1H).



   26:7,76(dd,J=7und2Hz,1H);7,2-7,5(m,4H);6,18(dt, J=10,5und2x6,5Hz,1H);5,65(dt,J=10,5und2x1,5Hz,1H); 3,80(s,2H);3,34(dd,J=6,5und1,5Hz,2H);2,25(s,3H);1,74 (d,   5=7    Hz, 1H); 1,58 (s, 3H); 1,48 (d,   5=7    Hz, 1H).



   27:7,8(dd,J=7und2Hz,1H);7,42(t,J=7Hz,1H);7,2-7,45 (m,2H);6,28(dt,J=16und2x6,5Hz,1H);5,7(dt,J=16und 2x1,5   Hz, 1H); 3,78    (s,2H); 3,1 (dd, J=6,5 und 1,5Hz, 2H);2,2 (s,3H);1,74(d,J=7Hz,1H);1,56(s,3H);1,46(d,J=7Hz,1H).



   28:7,78(dd,J=7und2Hz,1H);7,42(t,J=7Hz,1H); 7,2-7,45 (m,2H); 6,16 (dt, J=10,5 und2x6,5   Hz, 1H);    5,62 (dt, J=10,5und2x1,5Hz,1H);3,78(s,2H);3,22(dd,J=6,5und1,5 Hz,2H);2,2(s,3H);1,72(d,J=7Hz,1H);1,55(s,3H);1,48(d,   5=7    Hz, 1H).



   29:8,2-8,4(m,1H);7,7-8,0(m,2H);7,35-7,65(m,4H);6,18 (dt,J=16und2x6,5Hz,1H);5,68(dt,J=16und2x1,5Hz,1H); 3,9 (s,2H); 3,56 (t. J=7Hz. 2H); 3,34   (s, 3H); 3,12    (dd, J=6,5 und 1,5 Hz, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,7 (t, J=7Hz, 2H); 1,2 (s, 6H).



   30:8,2-8,4(m,1H);7,7-8,0(m,2H);7,4-7,65(m,4H);6,08 (dt,J=10,5und2x6,5Hz,1H);5,66(dt,J=10,5und2x1,5Hz,
1H);3,92(s,2H);3,6(t,J=7Hz,2H);3,46(dd,J=6,5und1,5 Hz,2H);3,43 (s, 3H);2,24   (s, 3H);    1,74(t,J=7Hz, 2H); 1,24 (s,   6H).   



   31: 6,9-7,3   (m, 3H); 6,22    (dt,J=16 und2x6,5 Hz, 1H); 5,7 (dt,J=16und2x1,5Hz,1H);3,4(s,2H);3,36(s,3H);3,05(dd, J=6,5und1,5Hz,2H);2,6-2,95(m,4H);2,2(s,3H);1,65-1,95  (m, 4H); 1,46 (s, 6H).



   32:6,9-7,3(m,3H);6,08(dt,J=11und2x6,5Hz,1H);5,66  (dt,J=11und2x1,5Hz,1H);3,44(s,2H);3,40(s,3H);3,3(dd, J=6,5und1,5Hz,2H);2,6-2,9(m,4H);2,22(s,3H);1,6-2,0(m, 4H);1,5(s,6H).

 

   33:8,2-8,4(m,1H);7,7-8,0(m,2H);7,4-7,65(m,4H);6,34  (dt,J=16und2x6,5Hz,1H);5,77(ddd,J=16,2und1,5Hz,
1H);4,65(d,J=2Hz,1H);3,9(s,2H);3,15(dd,J=6,5und1,5
Hz, 2H); 2,22 (s, 9H).



   34:8,2-8,4(m,1H);7,7-8,0(m,2H);7,3-7,7(m,4H);6,3  (dt,J=16und2x6,5Hz,1H);5,76(dt,J=16und2x1,5Hz,1H);
3,9(s,2H);3,14(dd,J=6,5und1,5Hz,2H);2,22(s,9H);1,84(s,
3H).



   35:8,2-8,4(m,1H);7,7-8,0(m,2H);7,3-7,65(m,4H);6,18  (dt,J=10,5und2x6,5Hz,1H);5,75(dt,J=10,5und2x1,5Hz  ,1H);3,95(s,2H);3,4(dd,J=6,5und1,5Hz,2H);2,28(s,3H);
2,26(s,6H);1,88(s,3H).



   36:8,2-8,4(m,1H);7,7-8,0(m,2H);7,4-7,6(m,4H);6,24  (dt,J=16und2x6,5Hz,1H);5,66(dm,J=16Hz,1H);3,9(s,
2H);3,66(t,J=7Hz,2H);3,15(dd,J=6,5und1Hz,2H);2,5  (tbr,J=7Hz,2H);2,22(s,3H);2,0(qu,J=7Hz,2H).



   37:8,2-8,4(m,1H);7,7-8,0(m,2H);7,4-7,65(m,4H);6,1   (dt,J=10,5und6,5Hz,1H);5,66(dm,J=10,5Hz,1H);3,94(s, 2H;3,68(t,J=7Hz,2H);3,38(dd,J=6,5und1,5Hz,2H);2,55 (tbr,J=7Hz,2H);2,26(s,3H);2,03(qui,J=7Hz,2H).



   38:8,2-8,4(m,1H);7,65-8,0(m,2H);7,3-7,6(m,4H);6,24 (dt, J=16und2x6,5 Hz,   1H);      5,67    (dt, J=16und2x1,5 Hz,   1H);    3,9   (s,    2H);3,55-3,8   (m,    2H);3,12(dd,   J=6,5    und 1,5 Hz,   2H);      2,22      (s,      3H);    1,8-2,0   (m,      2H);      1,24    (s, 6H).



   39:8,2-8,4(m,1H);7,65-8,0(m,2H);7,3-7,6(m,4H);6,22 (dt,J=16und2x6,5Hz,1H);5,65(dm,J=16Hz,1H);4,7(dt,   J=47    und2x7 Hz, 2H);3,9   (s,      2H);    (dd,   J=6,5    und 1,5   Hz,2H);    2,2(s,3H);1,8(dt,J=24und2x7Hz,2H);1,22(s,6H).



   40:8,15-8,35(m,1H);7,65-7,95(m,2H);7,3-7,6(m,4H); 6,35(dt,J=16und2x6,5Hz,1H);5,75(dt,J=16und2x1,5Hz,
1H);3,9(s,2H);3,86(s,4H);3,15(dd,J=6,5und1,5Hz,2H);   2 22      (s,      3H);    1,6 (s,   3H).   



     41:    8,2-8,8 (br,   1H);    7,2-7,9   (m,      6H);    6,1 (ddd, J=16,8und 6 Hz,1H);5,54(dm,J=16Hz,1H);3,6-4,0(m,1H);3,36(s,3H); 3,1-3,4   (m,      2H);      2,4-2,7      (m,      1H);    1,2-2,3   (m,      7H);    1,44   (s,      6H).   



   42:8,4-8,9(br,1H);7,2-7,9(m,6H);5,98(ddd,J=11,8und6 Hz,1H);5,42(d,J=11Hz,1H);3,6-4,0(m,1H);3,26(s,3H); 2,8-3,4   (m,      3H);    1,2-2,4   (m,      7H);      14    (s, 6H).



   Die benötigten Ausgangsmaterialien können beispielsweise folgendermassen erhalten werden:
A) 1-Brom-6-methoxy-6-methylhept-2-en-4-in: a) 6-Methoxy-6-methylhept-1-en-4-in-3-ol:
20 g 3-Methoxy-3-methyl-1-butin werden in 200 ml absolutem
Tetrahydrofuran vorgelegt und unter Schutzgas bei -20  C 127 ml einer 1,6 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan zugetropft.



   Danach wird auf-70  C gekühlt und eine Lösung von 11,4 g
Acrolein in Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, auf eine gesättigte, wässrige
NHCl-Lösung gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet und einrotiert. Das ölige Reinprodukt wird durch   Vakuumdestilla-    tion bei 58 /0,2 mbar erhalten.



   b) 1-Brom-6-methoxy-6-methylhept-2-en-4-in (E/Z-Gemisch):
12 g 6-Methoxy-6-methylhept-1-en-4-in-3-ol werden in Äther gelöst und bei 0 C 10,5g Phosphortribromid zugegeben. Es wird eineinhalb Stunden gerührt und dann auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und die organische Phase getrocknet. Das so erhaltene
Rohprodukt enthält kein Ausgangsmaterial mehr [DC(Toluol/
Essigester=9/1):Rf(Produkt)0,8;Rf(Ausgangsmaterial)0,1] und wird als ätherische Lösung direkt zur N-Alkylierung ver wendet.



   Analog wie unter Aa) beschrieben, können folgende Aus gangsprodukte der Formel XI erhalten werden:
6-Äthoxy-6-methylhept-1-en-4-in-3-ol(Öl;NMR:5,7-6,2 (m,1H);5,0-5,6(m,2H);4,85(d,J=4,5Hz,1H);3,7(br,OH); 3,6(qua,J=7Hz,2H);1,5(s,6H);1,2(t,J=7Hz,3H).



   6-Äthylthiohex-1-en-4-in-3-ol(Öl;DC[Toluol/Essigester= 9/1]:Rf=0,26)
6-Methylthiohept-1-en-4-in-3-ol(Kp=120 /16mbar[Kugelrohr])
6,6-Diäthoxyhex-1-en-4-in-3-ol
7-Cyano-6,6-dimethylhept-1-en-4-in-3-ol[Öl;NMR;5,7-6,3 (m,1H);5,0-5,6(m,2H);4,85(d,J=4,5Hz,1H);3,1-3,8(br, OH);2,55(s,2H);1,4(s,6H).]
6-Dithioäthylenhex-1-en-4-in-3-ol
5-(1-Methyl-2,2-dichlorocycloprop-1-yl)-pent-1-en-4-in-3-ol  [Öl;

  DC(Toluol);Rf=0,15]
6,6-Dimethyl-8-methoxyoct-1-en-4-in-3-ol
Analog wie unter Ab) beschrieben. können folgende Aus   gangsprodulete    der Formel IV erhalten werden:
6-Äthoxy-1-brom-6-methylhept-2-en-4-in
6-Äthylthio-1-bromhex-2-en-4-in
1-Brom-6-methylthiophept-2-en-4-in
1-Brom-6,6-diäthoxyhex-2-en-4-in
1-Brom-7-cyano-6,6-dimethylhept-2-en-4-i
1-Brom-6-dithioäthylenhex-2-en-4-in
1-Brom-5-jodpent-2-en-4-in
1-Brom-5(1-methyl-2,2-dichlorcyclopropin
1-Brom-6,6-dimethyl-8-methoxyoct-2-en-4-in
B) 1-Brom-7,7-difluor-6-methylhepta-2,6-dien-4-i a)1-tert.Butyldimethylsilyloxy-4-pentin-2-en:
Zu einer Lösung von 5g 4-Pentin-2-en-1-ol und 9,3ml Triäthylamin in Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 10,1 g tert.-Butyldimethylchlorsilan getropft. Es wird eine Stunde gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Hexan extrahiert.

  Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das so erhaltene rohe ölige 1-tert.Buthyldimethyl- silyloxy-4-pentin-2-en wird direkt weiter umgesetzt.



   b) 1-tert.Butyldimethylsilyloxy-6-hydroxyhe
10,7 g 1-tert.Butyldimethylsilyloxy-4-pentin-2-en werden in absolutem Tetrahydrofuran gelöst, bei   -50     44 ml einer 1,6 m n- Butyllithiumlösung in Hexan zugetropft und dann bei   -70     4 ml Acetaldehyd langsam zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Das ölige Rohprodukt wird über Kieselgel (Toluol/Essigester = 95/5) chromatographiert und 1-tert.Butyldimethylsilyloxy-6-hydroxyhept-2-en-4-in als farbloses Öl erhalten.



   NMR: 6,2 (dt,   J=16und2x3,5    Hz, 1H);5,75 (dm,   J=16Hz,    1H);4,5-4,8(m,1H);4,2(dd,J=3,54,2Hz,2H);1,8(d,J=5,5 Hz,   OH);      1,45      (d,      J=7    Hz,   3H);      0s9      (s,      9H);      0,05      (s,      6H).   



   c) 1-tert.Butyldimethylsilyloxyhept-2-en-4
Eine Mischung von 6 g 1-tert.Butyldimethylsilyloxy-6-hydro- xyhept-2-en-4-in und 21g MnO2 in Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird filtriert und eingedampft. Das so erhaltene 1-tert.Butyldimethylsilyloxyhept2-en-4-in-6-on(Öl) wird direkt weiter umgesetzt.



   IR: 1665 cm-1 (C=O), 2180 cm-1 (C-C)    NMR: 6,6 (dt, J=16 und2x3,5 Hz, 1H); 5,95 (dt, J= 16 und 2x2Hz,1H);4,3(dd,J=3,5und2Hz,2H);2,4(s,3H);0,95(s,    9H);0,1(s,6H).



   d) 1-tert.Butyldimethylsilyloxy-7,7-difluor-6-methylhepta    2,6-dien-4-in:   
Zu einer Lösung von 1 g 1-tert.Butyldimethylsilyloxyhept-2- en-4-in-6-on und 0,77 ml Dibromidfluormethan in trockenem Dimethylacetamid wird bei 0  eine Lösung von 1,52 ml Tris(dimethylamino)phosphin in Dimethylacetamid zugetropft. Es wird eineinhalb Stunden bei Raumtemperatur gerüht, danach 0,55g Zinkstaub zugegeben und eine Stunde bei 100  gehürt. Dann wird filtriert, auf Eis gegossen, mit Hexan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter, wässriger NaCl-Lösung gewaschene getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird über Kieselgel (Hexan/Essigester=100/5) chromatographiert und 1-tert.Butyl dimethylsilyl-7,7-difluor-6-methylhepta-2,6-dien-4-in als farbloses Öl erhalten.

 

   IR: 1720 cm-1
NMR:6,22(dt,J=16und3,5Hz,1H);5,85(dm,J=16Hz, 1H);4,24(dd,J=3,5und2Hz,2H);1,73(t,J=3Hz,3H);0,9(s, 9H);0,06(s,6H).



   e) 1-Brom-7,7-difluor-6-methylhepta-2,6-dien-4-in:
3g 1-tert.Butyldimethylsilyloxy-7,7-difluor-6-methylhepta2,6-dien-4-in werden in Tetrahydrofuran gelöst und bei 0  16,5ml einer 1m Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach einer halben Stunde ist der Umsatz  vollständig (DC/Toluol: Rf 0,1 gegenüber Rf 0,9 Ausgangsmaterial). Es wird auf Eis gegossen, mehrmals mit Äther extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das so erhaltene 7,7 Difluor-6-methylhepta-2,6-dien-4-in-1-ol wird in Äther gelöst und bei   0     einer Lösung von 0,5 ml Phosphortribromid in Äther zugetropft. Nach 30 min ist der Umsatz vollständig (DC/Toluol:   R,    0,9 gegenüber   R    0,1 Ausgangsmaterial).

  Es wird auf Eis gegossen, die ätherische Phase isoliert, gewaschen, getrocknet und die so erhaltene Lösung von 1-Brom-7,7-difluor-6-methylhepta-2,6-dien-4-in direkt zur N-Alkylierung verwendet.



   C) 4-Methylmercapto-1-butin:
Zu 15 g 3-Methylmereapto-1-propin in abs. Tetrahydrofuran werden bei -40 113 ml einer 1,6 m n-Butyllithiumlösung in Hexan und dann bei -70 23.3 ml Trimethylchlorsilan getropft, das Kühlbad entfernt, und das Reaktionsgemisch nach Erwär   men auf Raumtemperatur auf Eis gegossen.    Es wird mit Äther extrahiert, die organische Phase getrocknet und einrotiert. Das so erhaltene rohe 3-Methylmercapto-1-trimethylsilyl-1-propin wird in absolutem Tetrahydrofuran gelöst, bei -70  mit 86 ml einer 1,6 m n-Butyllithiumlösung in Hexan versetzt und dann 8,7 ml Methyliodid zugetropft. Das Kühlbad wird entfernt, und nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Es wird mit Äther extrahiert, mit wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert.

  Durch Kugelrohrdestillation bei 70 /mbar wird 3-Methylmercapto-1-trimethylsilyl-1-butin als Öl erhalten. 14,2 g 3-Methylmercapto-1-trimethylsilyl-1-butin werden mit einer Lösung von 3,3 g NaOH in Methanol ca. 45 min bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen Pentan und gesättigter, wässriger NaCl-Lösung verteilt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und Pentan über eine Kolonne bei Normaldruck abdestilliert. Die Titelverbindung wird durch Destillation als farbloses Öl erhalten. Kp:   98-102".   



   D) N-(7-Benzo[b]thienylmethyl)methanamin: a) 7-Brommethylbenzo[b] thiophen:
7 g 7-Methylbenzo[b]thiophen werden zusammen mit 8,5 g N Bromsuccinimid und   einerSpatelspitze    a,a'-Azoisobutyronitril in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff 6 h unter Rückfluss erhitzt.



  Anschliessend wird abgekühlt, filtriert und eingedampft. Das so erhaltene rohe 7-Brommethylbenzo[b]thiophen kann direkt verwendet werden.



   b)   N-(7-Benzol[b]thienylmethyl)methanamin:       7-Brommethylbenzo[b]thiophen    wird in   Dichlormethan    gelöst, unter Rühren zu 40 ml einer 33%igen Lösung von Methylamin in Äthanol getropft und über Nacht stehen gelassen.



  Dann wird eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Dichlormethan geschüttelt. Die organische Phase wird mit Kaliumkarbonat getrocknet, eingedampft, der Rückstand im Vakuum destilliert und die Titelverbindung als Öl erhalten. Kp.   103 /1,3    mbar.



   E(   N-(3-Chlor-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin:    a)   7.3-Dichlor-7-methylbenzo[blthiophen:       9() g    7-Methylbenzo[b]thiophen werden in Tetrachlorkohlenstoffgelöst und bei   Raumtemperatur Chlor bis zu r Sättigung    eingeleitet. Nach 2 h wird das überschüssige Chlor entfernt.



  einrotiert. der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit   gesättigter,      wässriger    Natriumbikarbonatlösung gewaschen.



  getrocknet und einrotiert. Die Titelverbindung wird durch   Kri-    stallisation aus Methanol in farblosen Kristallen erhalten. Fp.



     45-47".   



   b) 3-Chlor-7-methylbenzo[b]thiophen:
10 g   2,3-Dichlor-7-methylbenzo[b]thiophen    werden in 200 ml Äther gelöst und bei   0028,8    ml einer 1,6 m Lösung von Butyllithium in   Hexan    zugetropft. Nach ca. 1 h wird auf verdünnte, wässrige Salzsäurelösung gegossen, die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und einrotiert. Die ölige Titelverbindung wird durch Vakuumdestillation (Kp:   6(620/    0,13 mbar) rein erhalten.



   c)   N-(3-Chlor-7-benzo[b]thienylmethyl)methanamin:   
Man verfährt analog wie unter D) beschrieben.



   Kp:   130-132 /mbar;    Fp: (Hydrochlorid):   250-255        NMR: 7,78 (dd, J=7 und 2,5Hz, iH); 7,25-7,55 (m, 3H);    4,05 (s, 2H); 2,45 (s,   311);      l,m84 (s,    NH).



   F)   3,3-Dimethyl-5-methoxy-1-pentin    a)   3,3-Dimethyl-1-pentin-5-ol   
6 g 3,3-Dimethyl-1-pentin-5-al werden in Äthanol gelöst und unter Rühren mit 1,3 g Natriumborhydrid versetzt. Nach zweistündigem Rühren wird das Lösungsmittel abrotiert, der Rückstand zwischen Äther und wässriger NaCl-Lösung verteilt, die organische Phase getrocknet und unter Normaldruck eingeengt.



  Die Titelverbindung wird durch Kugelrohrdestillaiton bei   135     als farbloses Öl erhalten.



   b) 3.3-Dimethyl-5-methoxy-1-pentin
Zu einer Suspension von 3,5 g NaH (80%) in Tetrahydrofuran werden bei 0 7 g   3,3-Dimethyl-1-pentin-5-ol    getropft und nach 30 min Rühren 11 ml   Dimethylsulf.lt    langsam zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und 3 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Danach wird überschüssiges NaH mit   Eisessigzerstört    und das Lösungsmittel unter Normaldruck weitgehend entfernt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Hexan verteilt und die organische Phase gewaschen, getrocknet und unter Normaldruck eingedampft. Die Titelverbindung wird durch Kugelrohrdestillation bei   113-115     unter Normaldruck als farbloses Öl erhalten.



   G) 1-Brom-6,6-dimethylthiohex-2-en-4-in: a) 1-tert.Butyldiphenylsilyloxypent-2-en-4-in
Man verfährt analog wie unter Ba) beschrieben und erhält ein   01.   



   NMR: 7.3-7.8 (m, 1H); 6,34 (dt, J = 16 und 2x4 Hz, 1H); 5,9 (dm, J=16 Hz,   1H);    4,24 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 1,04 (s, 9H).



   b) 1-tert.Butyldiphenylsiloxy-6-hydroxyhex-2-en-4-in:
Man verfährt analog wie unter Bb) beschrieben und erhält ein   01.



   NMR: 7,3-7,8 (m, 10H); 6,24 (dt, J=16 und2x4Hz, lH);5,9    (dm, J = 16 Hz, 1H); 4,4 (dbr, 2H); 4,25 (m, 2H); 1,7 (t, J = 7 Hz,   1H);    1,04 (s, 9H).

 

   c) 1-tert.Butyldiphenylsiloxyhex-2-en-4-in-6-al:
Man verfährt analog wie unter   Bc)    beschrieben und erhält Kristalle mit einem Fp:   51-59 .   



   NMR:   9.35      (d, J=1,5    Hz, 1H); 7,3-7,8 (m,   1(1Hz);   6,62 (dt, J = 16 und 2x4 Hz, 1H); 6,18 (dm, J = 16 Hz, 1H); 4,34 (m, 2H); 1,06 (s,   9M).   



   d) 1-tert.Butyldiphenylsiloxy-6,6-dimethylthiohex-2-en-4-in:
Zu einem Gemisch von 2 g   1 -tert.    Butyldiphenylsilyloxyhex-2en-4-in-6-al und   170    mg ZnJ2 in absolutem Äther werden 2,4 ml S(Trimethylsilyl)methylmercaptan getropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegossen, die Ätherphase gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.  



   NMR: 7,3-7,8 (m,   10H);    6,26 (dt, J = 16 und 2x4 Hz,   1H);    5,98 (dm, J = 16Hz, 1H); 4,66 (m, 1H); 4,24 (m, 2H); 2,26 (s, 6H); 1,06 (s, 9H).



   e) 1-Brom-6,6-dimethylthiohex-2-en-4-in:
Man verfährt analog wie unter Be) beschrieben und erhält ein Öl.



   NMR: 6,35 (dt, J = 16 und 2x5 Hz, 1H); 5,84 (ddd, J = 16,5 und 2Hz, 1H); 4,67 (d, J = 2Hz, 1H); 4,24 (dd, J = 5 und 2Hz, 2H); 2,24 (s, 6H); 1,82 (s,   1H).   



   H) 1-Brom-6,6-dimethylthiohept-2-en-4-in: a) Trimethylsilyl-1-butin-3-ol:
Man verfährt analog wie unter Bb) beschrieben und erhält ein Öl.



   Kp: 100-101 /64 mm.



   b) 1-Trimethylsilyl-1-butin-3-on:
Man verfährt analog wie unter Bc) beschrieben und erhält ein Öl.



   NMR: 2,24 (s, 3H); 0,23 (s,   911).   



   c) 1-Trimethylsilyl-3,3-dimethylthio-1-butin:
Man verfährt analog wie unter Gd) beschrieben und erhält ein Öl.



   NMR: 2,3 (s, 6H); 1,9 (s, 3H); 0,3 (s, 9H).



   d) 3,3-Dimethylthio-1-butin:
1 g 1-Trimethylsilyl-3,3-dimethylthio-1-butin wird in einer Lösung von 180 mg NaOH in Methanol eine halbe Stunde bei   0     gerührt. Nach Zugabe von gesättigter wässriger NaCl-Lösung wird mit Pentan extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel vorsichtig über eine Vigreux Kolonne abdestilliert. Das ölige Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.



   NMR: 2,65 (s, 1H); 2,2 (2, 6H); 1,8 (s, 3H).



   e) 6,6-Dimethylthiohept-1-en-4-in-3-ol:    Man verrahrt analog wie unter Aa) beschrieben und erhalt ein Öl.   



   NMR: 5,7-6,0 (m, 1H); 4,9-5,6 (m, 3H); 2,2 (s, 6H); 1,9 (s 3H);   1,5 (O-H).   



   f) 1-Brom-6,6-dimethylthiohept-2-en-4-in:
Man verfährt analog wie unter Ab) beschrieben.



   I) 1-Brom-8-chloroct-2-en-4-in: a)   3-tert.Butyldimethylsilyloxypent-1-en-4-in:   
Man   verfährt    analog wie unter Ba) beschrieben und erhält ein Öl.



   NMR: 5,76-6,1 (m, 1H); 5,06-5,55 (m, 2H); 4,8-5,0 (m, 1H); 2,48   (d.      J=9      llz,    1H); 0,9 (s,   911);      O,1    (s, 6H).



   b) 3-tert.Butyldimethylsilyloxy-8-chloroct-1-en-4-in:
2 g tert.Butyldimethylsilyloxypent-1-en-4-in werden in eine 10 1-Mischung von Tetrahydrofuran und Hexamethylphos phate,   @@@triamid   gelöst bei -30  6,2 ml einer 1,6 M n aufnahlösung in Hexan zugetropft. Anschliessend werden    @@ Brom Chloropropan zugesetzt. Die Reaktionslösung       @@@@.    Nachd bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf gesättigte wässrige NaCl-Lösung gegosen, mit Pentan extra hiert, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird über Kieselgel (Hexan/Essigester = 98/2) chro matographiert und die Titelverbindung als Öl isoliert.



   NMR: 5,7-6,1 (m, 1H); 4,8-5,5 (m, 3H); 3,6 (t,   J=7Hz,    2H);
2,5 (t, 2H); 2,1 (m,   211);    0,9 (s, 9H); 0,1 (s,   6H).   



   c) 8-Chloroct-1-en-4-in-3-ol:
Man verfährt analog wie unter Be) beschrieben und erhält ein  Öl.



   Rf (Toluol/Essigester = 4/1) = 0,35.



   d) 1-Brom-8-chloroct-2-en-4-in:
Man verfährt analog wie unter Ab) beschrieben.



   J) 1-Brom-8-chlor-6,6-dimethyloct-2-en-4-in: a) 3,3-Dimethyl-5-(p-toluolsulfonyloxy)pent-1-in:
3 g 3 ,3-Dimethylpent-1-in-5-ol und 2,7 g Triäthylamin werden in Dichlormethan gelöst und bei   05,1    g p-Toluolsulfonylchlorid zugetropft. Es wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann    auf 0,1 N eiskalte wässrige HCl-Lösung gegossen, die organische   
Phase neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das obige Rohprodukt kann direkt weiter umgesetzt oder über
Kieselgel (Laufmittel: Toluol) chromatographiert werden.



   NMR: 7,8-7,95 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 2H); 4,28 (t,   J=7 Hz,   
2H); 2,45 (s, 3H); 2,06 (s,   1H);    1,8 (t,   J=7 Hz,    2H); 1,2 (s, 6H).



   b)   5-Chlor-3,3-dimethylpent-1-in:   
2 g 3 ,3-Dimethyl-5-(p-toluolsulfonyloxy)pent-1-in werden zusammen mit 1 g LiCI in Dimethylformamid unter Feuchtig keitsausschuss über Nacht bei   50    gerührt. Das Reaktionsge misch wird destilliert und das zwischen 115-130  erhaltene Roh produkt direkt weiter umgesetzt.



   NMR: 3,55-3,8 (m, 2H); 2,1   1H);    1,8-2,0 (m, 2H); 1,24 (s,
6H).



   c) 8,8-Chlor-6,6-dimethyloct-1-en-4-in-3-ol:
Man verfährt analog wie unter Aa) beschrieben und erhält ein  Öl.



   d) 1-Brom-8-chlor-6,6-dimethyloct-2-en-4-in:
Man verfährt analog wie unter Ab) beschrieben und erhält ein  Öl.



   K) 1-Brom-6,6-dimethyl-8-fluoroct-2-en-4-in: a) 3,3-Dimethyl-5-fluorpent-1-in:
Eine Mischung von 266 mg 3 ,3-Dimethyl-5-(p-toluolsulfonyl oxy)pent-1-in, 5 ml einer 1 N Lösung von Tetrabutylammonium fluorid in Tetrahydrofuran und 2 ml Acetonitril wird über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Dann wird mit Wasser versetzt, mehrmals mit diäthyläther extrahiert, die organische Phase gewaschen, getrocknet und bei Normaldruck das Lösungsmittel abdestilliert.

 

   Das so erhaltene Rohprodukt (Öl) wird direkt weiter umgesetzt.



   NMR: 4,70 (dt, J=47 und 2x7 Hz,   2H);2,05    (s, 1H); 1,8 (dt,   1=24    und 2x7 Hz, 2H); 1,2 (s, 6H).



   b) 6,6-Dimethyl-8-fluoroct-1-en-4-in-3-ol:
Man verfährt analog wie unter Aa) beschrieben und erhält ein    ö1.   



   c) 1-Brom-6,6-dimethyl-8-fluoroct-2-en-4-in:
Man verfährt analog wie unter Ab) beschrieben und erhält ein  Öl. 



  
 

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   PATENT CLAIMS 1. Allylamine derivatives of the formula
EMI1.1
 wherein a) R, for a group of the formulas
EMI1.2
 and R2 represents hydrogen or a lower alkyl group or R1 and R2 together with the carbon atom to which they are attached form a group of the formula
EMI1.3
 form, R5 and R6 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, the trifluoromethyl, a lower alkyl or a lower alkoxy group, s for an integer from 3 to 5, p for an integer from 1 to 3 and X for oxygen , Sulfur, the -O-CH2, the -S-CH2-, the methylene or an -N R7 group. where R7 is hydrogen or a lower alkyl group.

  R3 and R4 may be the same or different and each represents hydrogen or a lower alkyl group and R8 represents halogen; an alkyl group substituted by lower alkoxy, the cyano, a lower haloalkyl, the formyl, the hydroxy or a lower alkylthio group.



  a hydroxy group must not be in the a-position to the triple bond; or an acyclic or cyclic acetal or thioacetal group or a haloalkenyl group or a cycloalkyl group substituted by halogen and / or a lower alkyl group, or b) R3 with R4 forms a - (CH2) u group, where u is an integer from 3 to 5 , R1 represents a group of the formulas IIa to IIc and R2 represents hydrogen or a lower alkyl group and R5 to R8 have the above meanings, and their acid addition salts.



   2. Process for the preparation of allylamine derivatives of the formula
EMI1.4
 where RI. R2, R3, R4 and R as defined in claim 1, characterized in that a compound of the formula
EMI1.5
 wherein R, to R4 have the above meaning. with a compound of the formula A-CH2-CH = CH-C = -CR IV in which R8 has the above meaning and A represents a cleavable group, functional groups being able to be protected from the reaction by appropriate protective groups which, after the end of the Reaction are split off again, and the compounds of the formulas obtained are optionally converted into their acid addition salts.



   3. Antifungal composition comprising a compound of the formulas according to claim 1 in the form of the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.



   4. Use of compounds of the formulas according to claim 1 in the form of a pharmaceutically acceptable salt for the preparation of antimycotically active drugs.



   The invention relates to allylamine derivatives of the formula
EMI1.6
 wherein a) R, for a group of the formulas
EMI1.7
 and R2 represents hydrogen or a lower alkyl group or R, and R2 together with the carbon atom to which they are attached, a group of the formula
EMI 1.8
 form, R5 and R6 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, the trifluoromethyl, a lower alkyl or a lower alkoxy group, s for an integer from 3 to 5, p for an integer from 1 to 3 and X for oxygen , Sulfur, the -O-CH2, the -S-CH2-, the methylene or an -N R3 group, where R7 is hydrogen or a lower alkyl group, R3 and R .;

  ; may be the same or different and each represents hydrogen or a lower alkyl group and R, halogen; one by a lower alkoxy, the cyano. a lower 1-lalogenalkyl-, the formyl-, the llydroxy- or a lower alkyl ltl0itgruppe substituted alkyl group where a hydroxy group may not be α-position to the triple bond:

   or 111; tcyclicl0e ocler cyclic acetate or thioacetal group or a haloalkenyl group or a cycloalkyl group substituted by halogen and / or a lower alkyl group, or b) R3 forms a - (CH2) n group with R4, where u is an integer from 3 to 5 means R1 stands for a group of the formulas Ila to 1 lc and R2 for hydrogen or a lower alkyl group and R to R8 have the above meaning. and their S.iure.lddi-



     tion salts and a process for the # preparation of these compounds and their acid addition salts and their use.



   According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by using a compound of the formula
EMI2.1
 wherein R1 to R4 have the above meaning, with a compound of the formula A-CH2-CH = CH-C # C-R8 IV in which R5 has the above meaning and A represents a cleavable group, functional groups being protected by appropriate protective groups Can be protected reaction, which are split off again after the end of the reaction, and the resulting compounds of the formulas optionally converted into their acid addition salts.



   The process according to the invention can be carried out, for example, in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as a lower alcohol, for example ethanol, optionally in a mixture with water, an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, a cyclic ether such as dioxane, or a carboxylic acid dialkylamide such as dimethylformamide. The reaction temperatures are generally between room temperature and boiling temperature of the reaction mixture, preferably at room temperature. The process is advantageously carried out in the presence of an acid binder, for example alkali metal carbonate such as sodium carbonate.



   The compounds of the formulas can be converted into their acid addition salts and vice versa.



   Mixtures of cis / trans isomers can be obtained in the preparation of the compounds of the formulas and can be separated by methods known per se.



   Alkyl groups can be straight-chain or branched and have 1 to 12, preferably 1 to 8 and in particular 1 to 6, particularly advantageously 1 to 4 carbon atoms.



   The lower alkyl groups appearing as substituents preferably have 1 to 4 carbon atoms and in particular denote the methyl or ethyl group. Alkenyl preferably has 3 to 6, in particular 3 or 4, carbon atoms and means, for example, allyl or propenyl. Cycloalkyl is preferably cyclohexyl, cyclopentyl or cyclopropyl. In compounds of formula IV A is, for example, halogen, in particular chlorine or bromine, an organic sulfonyloxy radical having 1 to 10 carbon atoms, for example alkylsulfonyloxy, preferably having 1 to 4 carbon atoms such as methylsulfonyloxy, or an alkylphenylsulfonyloxy radical, for example having 7 to 10 carbon atoms, such as tosyloxy .



  Acetals or thioacetals preferably have 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms and can also be cyclic.



   The compounds of the formulas advantageously have chemotherapeutic properties, in particular they show an antifungal effect when used locally or orally. This effect could be confirmed by studies using different types and types of mycetes, e.g. 13. from Tricho phyton spp. Aspergillus spp. Mierosporum spp, Sporothrix heackir and Candida spp. both in vitro in the tube dilution test at concentrations of t), () O3 to z () µg / ml as well as in vivo in the experimental skin mycosis model on guinea pigs and by intravenous-intrautttrine or disseminated infection.

  In the skin mycosis model, the substance is taken in polyethylene glycol and rubbed on the infected skin surface once a day for 7 days. The antifungal effect could be determined from a concentration of 0.1 to 2%. Oral efficacy was demonstrated in vivo using the guinea pig trichophytic model in a dose range from approx. 2 to 70 mg / kg body weight.



   For the application, the dose to be administered depends on the compound used and the mode of administration and the type of treatment. In larger mammals, satisfactory results are obtained when a daily dose of approximately 70 to 2000 mg is administered. This amount can optionally be in correspondingly smaller doses two to four times a day or in
Retardform be given. The compounds of formula I can be prepared in a manner similar to the preparations known for this purpose, e.g. B. Griseofulvin can be applied.



  The appropriate daily dose for a particular compound will depend on several factors, e.g. B. their relative effectiveness. For example, it has been found that the preferred compound of this invention, the (E) -N-methyl-N- (1naphthylmethyl) -6-ethoxy-6-methylhept-2-en-4-in-amine has a curative dose (i.e. the dose , in which all guinea pigs infected with Trichophyton mentagrophytes var.quinckeanum 158 are mycologically cured) of 9 x 6 mg / kg in miglyol compared to the curative dose of 9x70 mg / kg for griseofulvin in this test. It is therefore appropriate that these compounds are used in a dose similar to or lower than that normally used for griseofulvin.



   The compounds of the formulas can be used in the form of the free bases or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts, the salts being of the same order of magnitude as the corresponding free bases. Suitable acid addition salts are e.g. B.



  the hydrochlorides, hydrogen fumarates and naphthalene-1,5-disulfonates.



   The compounds of the formulas can be administered orally, topically, intravenously or parenterally. In the preparation of corresponding administration forms, the compounds of the formula can be mixed with appropriate carriers and auxiliaries such as lactose, corn starch, talc, magnesium stearate, etc. The compounds of formula I can also be administered in the form of ointments or tinctures.

 

   The substituents are preferably:
R1 = IIa or IIb
R2, R3 = H
R4 = lower alkyl, especially methyl
R5, R6 = H or halogen R8 = a) alkyl substituted by lower alkoxy or alkylthio b) acetal or thioacetal
The starting compounds of formula III are partially new and can be obtained by using a compound of formula
EMI2.2
   wherein R1 R, and R3 have the above meaning and Ilal is halogen, with a compound of the formula
R4-NH2 VI in which R4 has the above meaning, implemented in a manner known per se.



   Some of the starting compounds of the formula IV are new and can be obtained, for example, according to the following reaction scheme:
EMI3.1

EMI3.2


 <tb> example <SEP> R1 <SEP> Rs <SEP> Conf.
 <tb>



    <SEP> II <SEP> CH3
 <tb> 8 <SEP> -c-oCH, CH, <SEP> CH3
 <tb> <SEP> Af <SEP> -C-OCH2Cll3 <SEP> S
 <tb> <SEP> C'H3
 <tb> 9 <SEP> CH3 <SEP> Z
 <tb> <SEP> as <SEP> -C-OCH2CH3
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> 10 <SEP> Q% si) <SEP> -CH2-S-CH2CH3 <SEP> E
 <tb> 11 <SEP> Whether <SEP> -CH2-S-CH2CH3 <SEP> Z
 <tb> 12 <SEP> tt <SEP> CH3 <SEP> E
 <tb> <SEP>;

  ; -CH3 <SEP> -CH-S-CH3
 <tb> 13 <SEP> OC <SEP> 3b <SEP> toOC2H5 <SEP> E
 <tb> <SEP> -CH
 <tb> <SEP> OC2Hg
 <tb> 14 <SEP> X <SEP> C ± H3 <SEP> E
 <tb> <SEP> -c, -cH2CN
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> 15 <SEP> - <SEP> CH3 <SEP> Z
 <tb> <SEP> C-CH2CN
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> CH
 <tb> 16 <SEP> - <SEP> .3 <SEP> E
 <tb> <SEP>% II <SEP> -C-CH2CN
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> 17CH,
 <tb> <SEP> Isl <SEP> -C-cll2CN
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> 18 <SEP> 1¸ ' <SEP> F <SEP>, F <SEP> E
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> 19 <SEP> $ i) <SEP> -C-CH2-CHO <SEP> E
 <tb> <SEP> Cll3
 <tb> <SEP> CH
 <tb> 20 <SEP> X <SEP> CH3 <SEP> EHSCH2-CH20H <SEP> E
 <tb> <SEP> cH3
 <tb>
EMI3.3
 The starting compounds are either known or can be prepared by known processes, analogously to known processes or analogously as described in the examples.



   In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.



   Example 1: (E) - and (Z) -N-methyl-N- (1-naphthylmethyl) -6-methoxy-6-methyl thepthe-2-en-4-in-amine:
A solution of 16.9 g of 1-bromo-6-methoxy-6-methylhept-2- is added to a mixture of 16.1 g of N-methyl- (1-naphthyl) methanamine, 16.5 g of Na2CO3 and 100 ml of dimethylformamide. en-4-in (E / Z mixture) dropped in ether and stirred overnight. The reaction mixture is filtered and the solvent is removed in vacuo. The residue is partitioned between saturated aqueous NaHCO3 solution and dichloromethane, the organic phase is dried, concentrated in a rotary evaporator and chromatographed on silica gel (mobile phase: toluene / ethyl acetate = 4/1), the first being the (E) - and then the (Z) isomer be isolated as oils.



   Analogously to that described in Example 1, the following compounds of the formula can also be used
EMI3.4
 be prepared (Examples 2-42) (R2 = R3 = H; R4 = CH3)
EMI3.5


 <tb> <SEP> example <SEP> R, <SEP> R8 <SEP> Conf.
 <tb>



    <SEP> 2 <SEP>% 3 <SEP> ¯CCH30CH3 <SEP> E
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> 3-, <SEP> CH3 <SEP> Z
 <tb> <SEP> -C-OCH3
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> c113
 <tb> <SEP> 4- ' <SEP> -t'H30cH3 <SEP> E
 <tb> <SEP> II <SEP> II
 <tb> <SEP> s <SEP> 3
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> cH3
 <tb> <SEP> 5 ,, <SEP> -COCH3 <SEP> E
 <tb> <SEP> I <SEP> cH3
 <tb> C, H3 <SEP> E
 <tb> <SEP> -C-OCH2CH3
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> ¹
 <tb> <SEP> -C-oCH2CH3 <SEP> Z
 <tb> <SEP> cH3
 <tb>
EMI4.1


 <tb> example <SEP> R, <SEP> R5 <SEP> Conf.
 <tb> 21 <SEP> [2) <SEP> / <SEP> CH2 <SEP> E
 <tb> <SEP> -ch
 <tb> <SEP> \ <SEP> s, CHZ
 <tb> 22 <SEP> 1 <SEP> E
 <tb> 23 <SEP> X <SEP> CHÄCH2 <SEP> E
 <tb> <SEP> Cc0?
 <tb> 24 <SEP> X <SEP> l <SEP> / CH2 <SEP> CH3
 <tb> <SEP> -CII:

  : C12
 <tb> <SEP> 25 <SEP>} HÄcIH2
 <tb> 25 <SEP> - <SEP> 2
 <tb> 26 <SEP> 3 <SEP> 1/12 <SEP> cH3 <SEP> Z
 <tb> 27 <SEP> X <SEP> tC12 <SEP> E
 <tb> <SEP> sJ <SEP> E
 <tb> <SEP> c12
 <tb> 28 <SEP> X <SEP> | <SEP> CH3 <SEP> Z
 <tb> cI / CIH2
 <tb> <SEP> ccl2
 <tb> C, H3
 <tb> 29 <SEP> X <SEP> -C-CH2CH2OCH3 <SEP> E
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> C, H3
 <tb> <SEP> 30 <SEP> (· ,, <SEP> -C-CX2CH2OCH3 <SEP> Z
 <tb> <SEP> C'H3
 <tb> <SEP> N <SEP> CH
 <tb> <SEP> 31 <SEP> H <SEP> -c-o3cH3 <SEP> E
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> -C-OCH3 <SEP> Z
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> <SEP> 33 <SEP> Mi- ',

    <SEP> CH <SEP> SCH3 <SEP> E
 <tb> <SEP> SCH3
 <tb>
EMI4.2


 <tb> example <SEP> R1 <SEP> Rx <SEP> Conf.
 <tb> 34 <SEP> WUSCH3 <SEP> E
 <tb> <SEP> -CH-CH?
 <tb> \ scFI,
 <tb> -CH-CH7 <SEP> Z
 <tb> 36 <SEP> Wed <SEP> -CH2CH2CH2C0 <SEP> E
 <tb> 37 <SEP> < <SEP> -CH2CH2CH2C1 <SEP> Z
 <tb> 38 <SEP> C, H3 <SEP> E
 <tb> <SEP> -C-CH2CH2cl
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> 39CH3 <SEP> E
 <tb> <SEP> C-CH2CH2F
 <tb> <SEP> c113
 <tb> <SEP> CH3
 <tb> 40 <SEP> t <SEP> C / 0ICH2 <SEP> E
 <tb> <SEP> x3OCH2
 <tb>



   Example 41: (E) -1- (6-methyl-6-methoxyhept-2-en-4-yn-1-yl) -2- (1-naphthyl) piperidine oil
Example 42: (Z) -1- (6-methyl-6-methoxyhept-2-en-4-yn-1-yl) -2- (1-naphthyl) piperidine oil
NMR spectra (CDCl3, TMS, RT, 90 MHz) Example:
1 (E): 8.2-8.35 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.35-7.6 (m, 4H); 6.26 (dt, J = 16 and 2x6.5Hz, 1H); 5.72 (dt, J = 16 and 2x1.5Hz, 1H); 3.9 (s. 2H); 3.36 (s, 3H); 3.15 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.46 (s, 6M).



   1 (Z): 8.1-8.25 (m, 1H); 7.65-7.8 (m, 2H); 7.25-7.5 (m, 4H); 6.04 (dt, J = 11 and 2x6.5Hz, 1H); 5.6 (dt, J = 11 and 2x1, Hz, 1H); 3.84 (s, 2H); 3.3 (s, 3H); 3.3 (dd, J = 6.5 and 1Hz, 2H); 2.18 (s. 3H); 1.4 (s, 6H).



   2: 7.8 (dd, J = 7 and 2.5 Hz, 1H); 7.2-7.55 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16 and 2x6Hz, 1H); 5.74 (dt, J = 16 and 2x1.5Hz, 1H); 3.8 (s. 2H); 3.38 (s, 3H); 3.15 (dd, J = 6 and 1.5 Hz, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.46 (see 9H).



   3: 7.8 (dd, J = 7 and 2.5 Hz, 1H); 7.2-7.55 (m, 4H); 6.2 (dt, J = 11 and 2x6Hz, 1H); 5.7 (dt, J = 6 and 1.5Hz, 1H); 3.8 (s. 2H); 3.38 (s, 3H); 3.36 (dd, J = 6 and 1.5 Hz, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.48 (s, 6H).



   4: 7.77 (dd, J = 7 and 2Hz, 1H); 7.15-7.5 (m, 3H); 6.25 (dt, J = 16 and 6.5Hz, 1H); 5.7 (dt, J = 16 and 2x1.5Hz, 1H); 3.76 (s, 2H); 3.33 (s, 3H); 3.1 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.44 (s, 6H).



   5: 7.77 (dd, J = 7 and 2Hz, 1H); 7.2-7.5 (m, 3H); 6.14 (dt, J = 16 and 6.5Hz, 1H); 5.65 (dt, J = 11 and 2x1.5Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.34 (s, 3H); 3.3 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.44 (s, 6H).



   6: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-7.95 (m, 2H); 7.35-7.6 (m, 4H); 6.24 (dt, J = 16 and 6.5Hz, 1H); 5.7 (dt, J = 16 and 2x1.5Hz, 1H); 3.88 (s, 2H); 3.58 (qua, J = 7Hz, 2H); 3.14 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.45 (s, 6H); 1.18 (t, J = 7Hz, 3H).



   7: 8.2-8.4 (m, 2H); 7.7-7.95 (m, 2H); 7.35-7.6 (m, 4H); 6.12 (dt, J = 11 and 2x6.5Hz, 1H); 5.67 (dt, J = 11 and 2x1.5Hz, 1H); 3.9 (s. 2H); 3.62 (qua, J = 7Hz, 2H); 3.36 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.48 (s, 6H); 1.2 (t, J = 7Hz, 3H).



   8: 7.77 (dd, J = 7 and 2Hz, 1H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.28 (dt, J = 16 and 2x6.5Hz, 1H); 5.72 (dt, J = 16 and 2x1.5Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.6 (qua, J = 7Hz, 2H); 3.14 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.46 (s, 6H); 1.2 (t, J = 7Hz, 3H).



   9: 7.76 (dd, J = 7 and 2Hz, 1H); 7.2-7.5 (m, 4H); 6.16 (dt, J = 11 and 2x6.5Hz, 1H); 5.66 (dt, J = 11 and 2x1.5Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.6 (qua, J = 7Hz, 2H); 3.35 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.26 (s, 3H); 1.46 (s, 6H); 1.2 (t, J = 7Hz, 3H).



   10: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-7.95 (m, 2H); 7.35-7.6 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16 and 2x6Hz, 1H); 6.72 (dm, J = 16.1H); 3.9 (s. 2H); 3.4 (d, J = 2Hz, 2H); 3.15 (d, J = 6Hz, 2H); 2.7 (qua, J = 7Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.3 (t, J = 7Hz, 3H).



   11: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.35-7.65 (m, 4H); 6.12 (dt, J = 11 and 2x6Hz, 1H); 6.66 (dm, J = 11 and, 1H); 3.92 (s, 2H); 3.4 (d, J = 2Hz, 2H); 3.36 (dd, J = 6 and 1Hz, 1H); 2.7 (qua, J = 7Hz, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.3 (t, J = 7Hz, 3H).



   12: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.4-7.65 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16 and 2x6Hz, 1H); 5.75 (dm, J = 16Hz, 1H); 3.92 (s, 2H); 3.7 (d, J = 7Hz, 1H); 3.18 (dd, J = 6 and 2x1.5Hz, 2H); 2.26 (s, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.54 (t, J = 7Hz, m, 3H).



   13: 8.2-8.35 (m, 1H); 7.7-7.95 (m, 2H); 7.35-7.65 (m, 4H); 6.38 (dt, J = 16 and 2x6Hz, 1H); 5.74 (dm, J = 16Hz, 1H); 5.4 (d, J = 1.5Hz, 1H); 3.9 (s. 2H); 3.4-3.95 (AB part of an ABX3 system, JAB = 10Hz, 4H); 3.15 (dd, J = 6 and 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.25 (t, J = 7Hz, 6H).



   14: 8.15-8.35 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.2 (dt, J = 16 and 2x6.5Hz, 1H); 5.65 (dt, J = 16 and 2x1.5Hz,
1H); 3.86 (s, 2H); 3.1 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.48 (s, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.36 (s, 6H).



   15: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.65-7.9 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.12 (dt, J = 11 and 2x6.5Hz, 1H); 5.62 (dt, J = 11 and 2x1.5Hz, 1H);
3.9 (s. 2H); 3.35 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.46 (s, 2H); 2.25 (s,
3H); 1.36 (s, 6H).



   16: 7.65-7.85 (m, 1H); 7.1-7.5 (m, 4H); 6.24 (German, J = 16 and
2x6.5Hz, 1H); 5.66 (dt, J = 16 and 2x1.5Hz, 1H); 3.75 (s, 2H);
3.1 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.5 (s, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.36 (s,
6H).



   17: 7.65-7.85 (m, 1H); 7.1-7.5 (m, 4H); 5.16 (dt, J = 11 and
2x6.5Hz, 1H); 5.6 (dt, J = 11 and 2x1.5Hz, 1H); 3.8 (s. 2H);
3.33 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.48 (s, 2H); 2.25 (s, 2H); 1.38 (s, 6H);
18: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.35-7.6 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16 and 6.5Hz, 1H); 6.7 (dt, J = 16 and 2x1.5Hz, 1H); 3.9 (s. 2H); 3.15 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.74 (t,
J = 3.5Hz, 3H).



   19: 9.9 (t, J = 3Hz, 1H); 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-7.95 (m, 2H);
7.35-7.6 (m, 4H); 6.2 (dt, J = 16 and 2x6Hz, 1H); 5.7 (dt, J = 16 and 2x1.5Hz, 1H); 3.9 (s. 2H); 3.14 (dd, J = 6.5 and 1.5Hz,
2H); 2.4 (t, J = 7Hz, 3H). 2.24 (s, 3H); 1.3 (s, 6H).



   20: 8.15-8.35 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H);
6.18 (dt, J = 11 and 2x6.5Hz, 1H); 5.65 (dt, J = 11 and 2x1.5Hz,
1H); 3.9 (s. 2H); 3.84 (t, J = 7Hz, 2H); 3.12 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.7 (t, J = 7Hz, 2H); 1.7 (br, OH); 1.24 (s, 6H).



   21: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-7.95 (m, 2H); 7.35-7.65 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16and2x6Hz , 1H); 5.72 (dm, J = 16Hz, 1H); 5.28 (d, J = 2Hz, 1H); 3.88 (s, 2H); 3.15-3.65 (m, 4H ); 3.14 (dd, J = 6 and 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H).



   22: 8.15-8.3 (m, 1H); 7.65-7.9 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16and2x6 , 5Hz, 1H); 5.8 (dt, J = 16 and 2x1Hz, 1H); 3.88 (s, 2H); 3.14 (dd. J = 6.5 and 1 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H).



   23: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7.65 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16 and 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.7 (dt, J = 16 and 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.9 (s, 2H); 3.14 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.24 (s, 3H); 1.74 (d, 5 = 7 Hz, 1H); 1.6 (s, 3H); 1.48 (d, 5 = 7 Hz, 1H).



   24: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7.65 (m, 4H); 6.16 (dt, J = 10 , 5 and 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.66 (dt, J = 10.5 and 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.92 (s, 2H); 3.38 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H) ; 2.24 (s, 3H); 1.76 (d, 5 = 7 Hz, 1H); 1.6 (s, 3H); 1.52 (d, 5 = 7 Hz, 1H).



     25: 7.78 (dd, J = 7 and 2 Hz, 1H); 7.2-7.5 (m, 4H); 6.32 (dt, J = 16 and 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.72 (dt, J = 16 and 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.14 (dd, 1 = 6.5 and 1.5Hz. 2H); 2.22 (s, 3H); 1.76 (d, 5 = 7 Hz, 1H); 1.58 (s, 3H); 1.46 (d, 5 = 7 Hz, 1H).



   26: 7.76 (dd, J = 7 and 2 Hz, 1H); 7.2-7.5 (m, 4H); 6.18 (dt, J = 10.5 and 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.65 (German , J = 10.5 and 2x1.5Hz, 1H); 3.80 (s, 2H); 3.34 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.74 (d, 5 = 7 Hz, 1H); 1.58 (s, 3H); 1.48 (d, 5 = 7 Hz, 1H).



   27: 7.8 (dd, J = 7 and 2Hz, 1H); 7.42 (t, J = 7Hz, 1H); 7.2-7.45 (m, 2H); 6.28 (dt, J = 16 and 2x6 , 5Hz, 1H); 5.7 (dt, J = 16 and 2x1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.1 (dd, J = 6.5 and 1.5Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.74 (d, J = 7Hz, 1H); 1.56 (s, 3H); 1.46 (d, J = 7Hz, 1H).



   28: 7.78 (dd, J = 7 and 2 Hz, 1H); 7.42 (t, J = 7 Hz, 1H); 7.2-7.45 (m, 2H); 6.16 (dt, J = 10.5 and 2x6.5 Hz, 1H); 5.62 (dt, J = 10.5 and 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.78 (s, 2H); 3.22 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.72 (d, J = 7Hz, 1H); 1.55 (s, 3H); 1.48 (d, 5 = 7 Hz, 1H).



   29: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.35-7.65 (m, 4H); 6.18 (dt, J = 16and2x6 , 5Hz, 1H); 5.68 (dt, J = 16 and 2x1.5Hz, 1H); 3.9 (s. 2H); 3.56 (t. J = 7Hz. 2H); 3.34 (s, 3H); 3.12 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.7 (t, J = 7Hz, 2H); 1.2 (s, 6H).



   30: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7.65 (m, 4H); 6.08 (dt, J = 10 , 5 and 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.66 (German, J = 10.5 and 2 x 1.5 Hz,
1H); 3.92 (s, 2H); 3.6 (t, J = 7Hz, 2H); 3.46 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 3.43 (s, 3H) ); 2.24 (s, 3H); 1.74 (t, J = 7Hz, 2H); 1.24 (s, 6H).



   31: 6.9-7.3 (m, 3H); 6.22 (dt, J = 16 and 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.7 (dt, J = 16 and 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.4 (s, 2H); 3.36 (s, 3H); 3.05 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.6-2.95 (m, 4H); 2.2 (s, 3H); 1.65-1.95 (m, 4H); 1.46 (s, 6H).



   32: 6.9-7.3 (m, 3H); 6.08 (dt, J = 11 and 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.66 (dt, J = 11 and 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.44 (s , 2H); 3.40 (s, 3H); 3.3 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.6-2.9 (m, 4H); 2.22 (s, 3H) ); 1.6-2.0 (m, 4H); 1.5 (s, 6H).

 

   33: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7.65 (m, 4H); 6.34 (dt, J = 16and2x6 , 5Hz, 1H); 5.77 (ddd, J = 16.2 and 1.5Hz,
1H); 4.65 (d, J = 2Hz, 1H); 3.9 (s, 2H); 3.15 (dd, J = 6.5 and 1.5
Hz, 2H); 2.22 (s, 9H).



   34: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.3-7.7 (m, 4H); 6.3 (dt, J = 16and2x6 , 5Hz, 1H); 5.76 (dt, J = 16 and 2x1.5Hz, 1H);
3.9 (s, 2H); 3.14 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 9H); 1.84 (s,
3H).



   35: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.3-7.65 (m, 4H); 6.18 (dt, J = 10 , 5 and 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.75 (dt, J = 10.5 and 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.4 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H) ; 2.28 (s, 3H);
2.26 (s, 6H); 1.88 (s, 3H).



   36: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7.6 (m, 4H); 6.24 (dt, J = 16and2x6 , 5Hz, 1H); 5.66 (dm, J = 16Hz, 1H); 3.9 (s,
2H); 3.66 (t, J = 7Hz, 2H); 3.15 (dd, J = 6.5 and 1Hz, 2H); 2.5 (tbr, J = 7Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 2.0 (qu, J = 7Hz, 2H).



   37: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.4-7.65 (m, 4H); 6.1 (dt, J = 10 , 5and6.5Hz, 1H); 5.66 (dm, J = 10.5Hz, 1H); 3.94 (s, 2H; 3.68 (t, J = 7Hz, 2H); 3.38 (dd, J = 6.5 and 1.5Hz, 2H); 2.55 (tbr, J = 7Hz, 2H); 2.26 (s, 3H); 2.03 (qui, J = 7Hz, 2H).



   38: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.65-8.0 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.24 (dt, J = 16and2x6 , 5 Hz, 1H); 5.67 (dt, J = 16 and 2 x 1.5 Hz, 1H); 3.9 (s, 2H); 3.55-3.8 (m, 2H); 3.12 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.8-2.0 (m, 2H); 1.24 (s, 6H).



   39: 8.2-8.4 (m, 1H); 7.65-8.0 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.22 (dt, J = 16and2x6 , 5Hz, 1H); 5.65 (dm, J = 16Hz, 1H); 4.7 (dt, J = 47 and 2x7 Hz, 2H); 3.9 (s, 2H); (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.8 (dt, J = 24 and 2x7Hz, 2H); 1.22 (s, 6H).



   40: 8.15-8.35 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.3-7.6 (m, 4H); 6.35 (dt, J = 16 and 2 x 6.5 Hz, 1H); 5.75 (dt, J = 16 and 2 x 1.5 Hz,
1H); 3.9 (s, 2H); 3.86 (s, 4H); 3.15 (dd, J = 6.5 and 1.5 Hz, 2H); 2 22 (s, 3H); 1.6 (s, 3H).



     41: 8.2-8.8 (br, 1H); 7.2-7.9 (m, 6H); 6.1 (ddd, J = 16.8 and 6 Hz, 1H); 5.54 (dm, J = 16 Hz, 1H); 3.6-4.0 (m, 1H); 3.36 (s, 3H) ); 3.1-3.4 (m, 2H); 2.4-2.7 (m, 1H); 1.2-2.3 (m, 7H); 1.44 (s, 6H).



   42: 8.4-8.9 (br, 1H); 7.2-7.9 (m, 6H); 5.98 (ddd, J = 11.8 and 6 Hz, 1H); 5.42 (d, J = 11Hz, 1H); 3.6-4.0 (m, 1H); 3.26 (s, 3H); 2.8-3.4 (m, 3H); 1.2-2.4 (m, 7H); 14 (s, 6H).



   The required starting materials can be obtained, for example, as follows:
A) 1-bromo-6-methoxy-6-methylhept-2-en-4-in: a) 6-methoxy-6-methylhept-1-en-4-in-3-ol:
20 g of 3-methoxy-3-methyl-1-butyne become absolute in 200 ml
Tetrahydrofuran submitted and added dropwise under protective gas at -20 C 127 ml of a 1.6 m solution of n-butyllithium in hexane.



   It is then cooled to -70 C and a solution of 11.4 g
Acrolein added dropwise in tetrahydrofuran. The reaction mixture is warmed to room temperature, to a saturated, aqueous
Poured NHCl solution, extracted with ether, dried and evaporated. The oily pure product is obtained by vacuum distillation at 58 / 0.2 mbar.



   b) 1-bromo-6-methoxy-6-methylhept-2-en-4-in (E / Z mixture):
12 g of 6-methoxy-6-methylhept-1-en-4-yn-3-ol are dissolved in ether and 10.5 g of phosphorus tribromide are added at 0 ° C. The mixture is stirred for one and a half hours and then poured onto ice, extracted with ether and the organic phase dried. The so obtained
Crude product no longer contains any starting material [DC (toluene /
Ethyl acetate = 9/1): Rf (product) 0.8; Rf (starting material) 0.1] and is used as an ethereal solution directly for N-alkylation.



   Analogously to that described under Aa), the following starting products of the formula XI can be obtained:
6-ethoxy-6-methylhept-1-en-4-yn-3-ol (oil; NMR: 5.7-6.2 (m, 1H); 5.0-5.6 (m, 2H); 4.85 (d, J = 4.5Hz, 1H); 3.7 (br, OH); 3.6 (qua, J = 7Hz, 2H); 1.5 (s, 6H); 1.2 ( t, J = 7Hz, 3H).



   6-ethylthiohex-1-en-4-yn-3-ol (oil; TLC [toluene / ethyl acetate = 9/1]: Rf = 0.26)
6-methylthiohept-1-en-4-in-3-ol (bp = 120 / 16mbar [ball tube])
6,6-diethoxyhex-1-en-4-in-3-ol
7-Cyano-6,6-dimethylhept-1-en-4-yn-3-ol [oil; NMR; 5.7-6.3 (m, 1H); 5.0-5.6 (m, 2H ); 4.85 (d, J = 4.5Hz, 1H); 3.1-3.8 (br, OH); 2.55 (s, 2H); 1.4 (s, 6H).]
6-dithioethylene-1-en-4-yn-3-ol
5- (1-methyl-2,2-dichlorocycloprop-1-yl) pent-1-en-4-yn-3-ol [oil;

  TLC (toluene); Rf = 0.15]
6,6-dimethyl-8-methoxyoct-1-en-4-yn-3-ol
Analogue as described under Ab). The following starting products of formula IV can be obtained:
6-ethoxy-1-bromo-6-methylhept-2-en-4-in
6-ethylthio-1-bromhex-2-en-4-in
1-bromo-6-methylthiophept-2-en-4-in
1-bromo-6,6-diethoxyhex-2-en-4-in
1-bromo-7-cyano-6,6-dimethylhept-2-en-4-i
1-bromo-6-dithioethylene-2-en-4-in
1-bromo-5-iodo-pent-2-en-4-in
1-bromo-5 (1-methyl-2,2-dichlorocyclopropine
1-bromo-6,6-dimethyl-8-methoxyoct-2-en-4-in
B) 1-bromo-7,7-difluoro-6-methylhepta-2,6-diene-4-i a) 1-tert-butyldimethylsilyloxy-4-pentyn-2-ene:
A solution of 10.1 g of tert-butyldimethylchlorosilane is added dropwise to a solution of 5 g of 4-pentyn-2-en-1-ol and 9.3 ml of triethylamine in dimethylformamide at room temperature. The mixture is stirred for one hour, then poured onto ice and extracted with hexane.

  The organic phase is washed, dried and evaporated. The crude oily 1-tert-butyldimethylsilyloxy-4-pentyn-2-ene thus obtained is directly reacted further.



   b) 1-tert-butyldimethylsilyloxy-6-hydroxyhe
10.7 g of 1-tert-butyldimethylsilyloxy-4-pentyn-2-ene are dissolved in absolute tetrahydrofuran, 44 ml of a 1.6 m n-butyllithium solution in hexane are added dropwise at -50 and then 4 ml of acetaldehyde are slowly added at -70. The cooling bath is removed and stirred overnight at room temperature. Then it is poured onto ice, extracted with ether and worked up as usual. The oily crude product is chromatographed on silica gel (toluene / ethyl acetate = 95/5) and 1-tert-butyldimethylsilyloxy-6-hydroxyhept-2-en-4-yne is obtained as a colorless oil.



   NMR: 6.2 (dt, J = 16 and 2x3.5 Hz, 1H); 5.75 (dm, J = 16Hz, 1H); 4.5-4.8 (m, 1H); 4.2 (dd, J = 3.54.2 Hz, 2H); 1.8 (d, J = 5.5 Hz, OH); 1.45 (d, J = 7 Hz, 3H); 0s9 (s, 9H); 0.05 (s, 6H).



   c) 1-tert-Butyldimethylsilyloxyhept-2-en-4
A mixture of 6 g of 1-tert-butyldimethylsilyloxy-6-hydroxy-hept-2-en-4-yne and 21 g of MnO2 in dichloromethane is stirred at room temperature overnight. Then it is filtered and evaporated. The 1-tert-butyldimethylsilyloxyhept2-en-4-in-6-one (oil) thus obtained is directly reacted further.



   IR: 1665 cm-1 (C = O), 2180 cm-1 (C-C) NMR: 6.6 (dt, J = 16 and 2x3.5 Hz, 1H); 5.95 (dt, J = 16 and 2x2Hz, 1H); 4.3 (dd, J = 3.5 and 2Hz, 2H); 2.4 (s, 3H); 0.95 (s, 9H); 0, 1 (s, 6H).



   d) 1-tert-butyldimethylsilyloxy-7,7-difluoro-6-methylhepta 2,6-dien-4-in:
A solution of 1.52 ml of tris (dimethylamino) phosphine in dimethylacetamide is added dropwise at 0 to a solution of 1 g of 1-tert-butyldimethylsilyloxyhept-2-en-4-in-6-one and 0.77 ml of dibromide fluoromethane in dry dimethylacetamide . The mixture is stirred for one and a half hours at room temperature, then 0.55 g of zinc dust is added and the mixture is chilled for one hour at 100. Then it is filtered, poured onto ice, extracted with hexane, the organic phase washed with saturated aqueous NaCl solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate = 100/5) and 1-tert-butyldimethylsilyl-7,7-difluoro-6-methylhepta-2,6-dien-4-yne is obtained as a colorless oil.

 

   IR: 1720 cm-1
NMR: 6.22 (dt, J = 16 and 3.5 Hz, 1H); 5.85 (dm, J = 16 Hz, 1H); 4.24 (dd, J = 3.5 and 2 Hz, 2H); 1.73 (t , J = 3Hz, 3H); 0.9 (s, 9H); 0.06 (s, 6H).



   e) 1-bromo-7,7-difluoro-6-methylhepta-2,6-diene-4-yne:
3g of 1-tert-butyldimethylsilyloxy-7,7-difluoro-6-methylhepta2,6-dien-4-in are dissolved in tetrahydrofuran and added to 0 16.5 ml of a 1m solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran. The conversion is complete after half an hour (TLC / toluene: Rf 0.1 compared to Rf 0.9 starting material). It is poured onto ice, extracted several times with ether, the organic phase washed with saturated aqueous NaCl solution, dried and evaporated. The 7.7 difluoro-6-methylhepta-2,6-dien-4-in-1-ol thus obtained is dissolved in ether and added dropwise to a solution of 0.5 ml of phosphorus tribromide in ether. The conversion is complete after 30 min (TLC / toluene: R, 0.9 compared to R 0.1 starting material).

  It is poured onto ice, the ethereal phase isolated, washed, dried and the solution of 1-bromo-7,7-difluoro-6-methylhepta-2,6-dien-4-yne thus obtained is used directly for N-alkylation.



   C) 4-methylmercapto-1-butyne:
To 15 g of 3-methylmereapto-1-propyne in abs. Tetrahydrofuran are added dropwise at -40 113 ml of a 1.6 m n-butyllithium solution in hexane and then at -70 23.3 ml of trimethylchlorosilane, the cooling bath is removed and the reaction mixture is poured onto ice after warming to room temperature. It is extracted with ether, the organic phase is dried and evaporated. The crude 3-methylmercapto-1-trimethylsilyl-1-propyne thus obtained is dissolved in absolute tetrahydrofuran, 86 ml of a 1.6 m n-butyllithium solution in hexane are added at -70 and 8.7 ml of methyl iodide are then added dropwise. The cooling bath is removed and after one hour the reaction mixture is poured onto ice. It is extracted with ether, washed with aqueous NaHCO3 solution, dried and evaporated.

  Kugelrohr distillation at 70 / mbar gives 3-methylmercapto-1-trimethylsilyl-1-butyne as an oil. 14.2 g of 3-methylmercapto-1-trimethylsilyl-1-butyne are stirred with a solution of 3.3 g of NaOH in methanol for approx. 45 min at room temperature and then partitioned between pentane and saturated, aqueous NaCl solution. The organic phase is washed, dried and pentane is distilled off over a column at normal pressure. The title compound is obtained as a colorless oil by distillation. Bp: 98-102 ".



   D) N- (7-Benzo [b] thienylmethyl) methanamine: a) 7-bromomethylbenzo [b] thiophene:
7 g of 7-methylbenzo [b] thiophene together with 8.5 g of N bromosuccinimide and a spatula tip a, a'-azoisobutyronitrile in 50 ml of carbon tetrachloride are heated under reflux for 6 h.



  It is then cooled, filtered and evaporated. The crude 7-bromomethylbenzo [b] thiophene thus obtained can be used directly.



   b) N- (7-benzene [b] thienylmethyl) methanamine: 7-bromomethylbenzo [b] thiophene is dissolved in dichloromethane, added dropwise to 40 ml of a 33% strength solution of methylamine in ethanol and left to stand overnight.



  The mixture is then concentrated, the residue is taken up in dichloromethane and extracted with 2 N hydrochloric acid. The aqueous phase is made strongly alkaline with sodium hydroxide solution and shaken with dichloromethane. The organic phase is dried with potassium carbonate, evaporated, the residue is distilled in vacuo and the title compound is obtained as an oil. Bp 103 / 1.3 mbar.



   E (N- (3-chloro-7-benzo [b] thienylmethyl) methanamine: a) 7.3-dichloro-7-methylbenzo [blthiophene: 9 () g 7-methylbenzo [b] thiophene are dissolved in carbon tetrachloride and chlorine at room temperature until initiated to r saturation. After 2 hours the excess chlorine is removed.



  rotated in. the residue taken up in dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.



  dried and evaporated. The title compound is obtained by crystallization from methanol in colorless crystals. Mp



     45-47 ".



   b) 3-chloro-7-methylbenzo [b] thiophene:
10 g of 2,3-dichloro-7-methylbenzo [b] thiophene are dissolved in 200 ml of ether and added dropwise to 0028.8 ml of a 1.6 m solution of butyllithium in hexane. After about 1 h, the mixture is poured onto dilute, aqueous hydrochloric acid solution, the organic phase is separated off, washed, dried and evaporated. The oily title compound is obtained pure by vacuum distillation (bp: 6 (620 / 0.13 mbar).



   c) N- (3-chloro-7-benzo [b] thienylmethyl) methanamine:
The procedure is analogous to that described under D).



   Bp: 130-132 / mbar; Mp: (hydrochloride): 250-255 NMR: 7.78 (dd, J = 7 and 2.5 Hz, iH); 7.25-7.55 (m, 3H); 4.05 (s, 2H); 2.45 (s, 311); l, m84 (s, NH).



   F) 3,3-Dimethyl-5-methoxy-1-pentin a) 3,3-Dimethyl-1-pentin-5-ol
6 g of 3,3-dimethyl-1-pentin-5-al are dissolved in ethanol and 1.3 g of sodium borohydride are added with stirring. After stirring for two hours, the solvent is spun off, the residue is partitioned between ether and aqueous NaCl solution, the organic phase is dried and concentrated under normal pressure.



  The title compound is obtained by bulb tube distillation at 135 as a colorless oil.



   b) 3,3-Dimethyl-5-methoxy-1-pentine
7 g of 3,3-dimethyl-1-pentin-5-ol are added dropwise to a suspension of 3.5 g of NaH (80%) in tetrahydrofuran and, after stirring for 30 min, 11 ml of dimethyl sulfite are slowly added. The cooling bath is removed and stirring is continued for 3 h at room temperature. Excess NaH is then destroyed with glacial acetic acid and the solvent is largely removed under normal pressure. The residue is partitioned between water and hexane and the organic phase is washed, dried and evaporated under normal pressure. The title compound is obtained by bulb tube distillation at 113-115 under normal pressure as a colorless oil.



   G) 1-bromo-6,6-dimethylthiohex-2-en-4-in: a) 1-tert-butyldiphenylsilyloxypent-2-en-4-in
The procedure is analogous to that described under Ba) and an 01 is obtained



   NMR: 7.3-7.8 (m, 1H); 6.34 (dt, J = 16 and 2x4 Hz, 1H); 5.9 (dm, J = 16 Hz, 1H); 4.24 (m. 2H); 2.9 (m. 1H); 1.04 (s, 9H).



   b) 1-tert-butyldiphenylsiloxy-6-hydroxyhex-2-en-4-in:
The procedure is analogous to that described under Bb) and an 01 is obtained.



   NMR: 7.3-7.8 (m, 10H); 6.24 (dt, J = 16 and 2x4Hz, 1H); 5.9 (dm, J = 16Hz, 1H); 4.4 (dbr, 2H); 4.25 (m. 2H); 1.7 (t, J = 7 Hz, 1H); 1.04 (s, 9H).

 

   c) 1-tert-butyldiphenylsiloxyhex-2-en-4-in-6-al:
The procedure is analogous to that described under Bc) and crystals with an mp: 51-59 are obtained.



   NMR: 9.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H); 7.3-7.8 (m, 1 (1Hz); 6.62 (dt, J = 16 and 2x4 Hz, 1H); 6.18 (dm, J = 16 Hz, 1H); 4.34 (m , 2H); 1.06 (s, 9M).



   d) 1-tert-butyldiphenylsiloxy-6,6-dimethylthiohex-2-en-4-in:
To a mixture of 2 g 1 -tert. Butyldiphenylsilyloxyhex-2en-4-in-6-al and 170 mg of ZnJ2 in absolute ether, 2.4 ml of S (trimethylsilyl) methyl mercaptan are added dropwise and the mixture is stirred overnight at room temperature. Then it is poured onto water, the ether phase is washed, dried and evaporated. The oily crude product is directly implemented further.



   NMR: 7.3-7.8 (m, 10H); 6.26 (dt, J = 16 and 2x4 Hz, 1H); 5.98 (dm, J = 16Hz, 1H); 4.66 (m, 1H); 4.24 (m. 2H); 2.26 (s, 6H); 1.06 (s, 9H).



   e) 1-bromo-6,6-dimethylthiohex-2-en-4-in:
The procedure is analogous to that described under Be) and an oil is obtained.



   NMR: 6.35 (dt, J = 16 and 2x5 Hz, 1H); 5.84 (ddd, J = 16.5 and 2Hz, 1H); 4.67 (d, J = 2Hz, 1H); 4.24 (dd, J = 5 and 2Hz, 2H); 2.24 (s, 6H); 1.82 (s, 1H).



   H) 1-Bromo-6,6-dimethylthiohept-2-en-4-yne: a) Trimethylsilyl-1-butyn-3-ol:
The procedure is analogous to that described under Bb) and an oil is obtained.



   Kp: 100-101 / 64 mm.



   b) 1-trimethylsilyl-1-butyn-3-one:
The procedure is analogous to that described under Bc) and an oil is obtained.



   NMR: 2.24 (s, 3H); 0.23 (s, 911).



   c) 1-trimethylsilyl-3,3-dimethylthio-1-butyne:
The procedure is analogous to that described under Gd) and an oil is obtained.



   NMR: 2.3 (s, 6H); 1.9 (s. 3H); 0.3 (s, 9H).



   d) 3,3-dimethylthio-1-butyne:
1 g of 1-trimethylsilyl-3,3-dimethylthio-1-butyne is stirred in a solution of 180 mg of NaOH in methanol for half an hour at 0. After adding saturated aqueous NaCl solution, the mixture is extracted with pentane, the organic phase is dried over Na2SO4 and the solvent is carefully distilled off through a Vigreux column. The oily crude product is directly implemented further.



   NMR: 2.65 (s, 1H); 2.2 (2.6H); 1.8 (s, 3H).



   e) 6,6-Dimethylthiohept-1-en-4-yn-3-ol: the procedure is analogous to that described under Aa) and an oil is obtained.



   NMR: 5.7-6.0 (m, 1H); 4.9-5.6 (m, 3H); 2.2 (s, 6H); 1.9 (s 3H); 1.5 (O-H).



   f) 1-bromo-6,6-dimethylthiohept-2-en-4-in:
The procedure is analogous to that described under Ab).



   I) 1-bromo-8-chloroct-2-en-4-in: a) 3-tert-butyldimethylsilyloxypent-1-en-4-in:
The procedure is analogous to that described under Ba) and an oil is obtained.



   NMR: 5.76-6.1 (m, 1H); 5.06-5.55 (m, 2H); 4.8-5.0 (m, 1H); 2.48 (i.e. J = 911z, 1H); 0.9 (s, 911); 0.1 (s, 6H).



   b) 3-tert-butyldimethylsilyloxy-8-chloroct-1-en-4-in:
2 g of tert-butyldimethylsilyloxypent-1-en-4-in are dissolved in a 10 1 mixture of tetrahydrofuran and hexamethylphosphate, @@@ triamid at -30 6.2 ml of a 1.6 M n receiving solution in hexane are added dropwise. Then @@ bromine chloropropane are added. The reaction solution @@@@. Then stirred at room temperature. Then it is poured onto saturated aqueous NaCl solution, extracted with pentane, the organic phase is dried and evaporated. The
The residue is chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate = 98/2) and the title compound is isolated as an oil.



   NMR: 5.7-6.1 (m, 1H); 4.8-5.5 (m, 3H); 3.6 (t, J = 7Hz, 2H);
2.5 (t, 2H); 2.1 (m.211); 0.9 (s, 9H); 0.1 (s, 6H).



   c) 8-chloroct-1-en-4-in-3-ol:
The procedure is analogous to that described under Be) and an oil is obtained.



   Rf (toluene / ethyl acetate = 4/1) = 0.35.



   d) 1-bromo-8-chloroct-2-en-4-in:
The procedure is analogous to that described under Ab).



   J) 1-bromo-8-chloro-6,6-dimethyloct-2-en-4-in: a) 3,3-dimethyl-5- (p-toluenesulfonyloxy) pent-1-in:
3 g of 3, 3-dimethylpent-1-yn-5-ol and 2.7 g of triethylamine are dissolved in dichloromethane and added dropwise at 05.1 g of p-toluenesulfonyl chloride. The mixture is stirred for 3 h at room temperature and then poured onto 0.1 N ice-cold aqueous HCl solution, the organic
Phase washed neutral, dried and evaporated. The above raw product can be directly implemented or via
Chromatograph silica gel (eluent: toluene).



   NMR: 7.8-7.95 (m, 2H); 7.25 - 7.5 (m, 2H); 4.28 (t, J = 7 Hz,
2H); 2.45 (s, 3H); 2.06 (s, 1H); 1.8 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.2 (s, 6H).



   b) 5-chloro-3,3-dimethylpent-1-in:
2 g of 3, 3-dimethyl-5- (p-toluenesulfonyloxy) pent-1-in are stirred together with 1 g of LiCl in dimethylformamide under moisture rejection at 50 overnight. The reaction mixture is distilled and the crude product obtained between 115-130 is directly reacted further.



   NMR: 3.55-3.8 (m, 2H); 2.1 1H); 1.8-2.0 (m, 2H); 1.24 (s,
6H).



   c) 8,8-chloro-6,6-dimethyloct-1-en-4-yn-3-ol:
The procedure is analogous to that described under Aa) and an oil is obtained.



   d) 1-bromo-8-chloro-6,6-dimethyloct-2-en-4-in:
The procedure is analogous to that described under Ab) and an oil is obtained.



   K) 1-bromo-6,6-dimethyl-8-fluoroct-2-en-4-in: a) 3,3-dimethyl-5-fluoropent-1-in:
A mixture of 266 mg of 3,3-dimethyl-5- (p-toluenesulfonyloxy) pent-1-in, 5 ml of a 1 N solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and 2 ml of acetonitrile is heated to reflux overnight. Then water is added, the mixture is extracted several times with diethyl ether, the organic phase is washed, dried and the solvent is distilled off under atmospheric pressure.

 

   The crude product (oil) thus obtained is directly reacted further.



   NMR: 4.70 (dt, J = 47 and 2x7 Hz, 2H); 2.05 (s, 1H); 1.8 (dt, 1 = 24 and 2x7 Hz, 2H); 1.2 (s, 6H).



   b) 6,6-dimethyl-8-fluoroct-1-en-4-yn-3-ol:
The procedure is analogous to that described under Aa) and an oil is obtained.



   c) 1-bromo-6,6-dimethyl-8-fluoroct-2-en-4-in:
The procedure is analogous to that described under Ab) and an oil is obtained.

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE 1. Allylaminderivate der Formel EMI1.1 worin a) R, für eine Gruppe der Formeln EMI1.2 und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel EMI1.3 bilden, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkyloder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, p für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -O-CH2, die -S-CH2-, die Methylen- oder eine -N R7-Gruppe. wobei R7 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen.  PATENT CLAIMS 1. Allylamine derivatives of the formula EMI1.1  wherein a) R, for a group of the formulas EMI1.2  and R2 represents hydrogen or a lower alkyl group or R1 and R2 together with the carbon atom to which they are attached form a group of the formula EMI1.3  form, R5 and R6 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, the trifluoromethyl, a lower alkyl or a lower alkoxy group, s for an integer from 3 to 5, p for an integer from 1 to 3 and X for oxygen , Sulfur, the -O-CH2, the -S-CH2-, the methylene or an -N R7 group. where R7 is hydrogen or a lower alkyl group. R3 und R4 gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R8 für Halogen; eine durch niedere Alkoxy-, die Cyano-, eine niedere Halogenalkyl-, die Formyl-, die Hydroxyoder eine niedere Alkylthiogruppe substituierte Alkylgruppe. R3 and R4 may be the same or different and each represents hydrogen or a lower alkyl group and R8 represents halogen; an alkyl group substituted by lower alkoxy, the cyano, a lower haloalkyl, the formyl, the hydroxy or a lower alkylthio group. wobei eine Hydroxygruppe nicht in a-Stellungzur Dreifachbindung stehen darf; oder eine acyclische oder cyclische Acetaloder Thioacetalgruppe oder eine Halogenalkenylgruppe oder eine durch Halogen und/oder eine niedere Alkylgruppe substituierte Cycloalkylgruppe steht, oder b) R3 mit R4 eine -( CH2)u-Gruppe bildet, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, R1 für eine Gruppe der Formeln IIa bis IIc und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R5 bis R8 obige Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze. a hydroxy group must not be in the a-position to the triple bond; or an acyclic or cyclic acetal or thioacetal group or a haloalkenyl group or a cycloalkyl group substituted by halogen and / or a lower alkyl group, or b) R3 with R4 forms a - (CH2) u group, where u is an integer from 3 to 5 , R1 represents a group of the formulas IIa to IIc and R2 represents hydrogen or a lower alkyl group and R5 to R8 have the above meanings, and their acid addition salts. 2. Verfahren zur Herstellung von Allylaminderivaten der Formel EMI1.4 worin RI. R2, R3 R4 und R, wie im Anspruch 1 definiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.5 worin R, bis R4 obige Bedeutung besitzen. mit einer Verbindung der Formel A-CH2-CH=CH-C=-C-R IV worin R8 obige Bedeutung besitzt und A für eine abspaltbare Gruppe steht, umsetzt, wobei funktionelle Gruppen durch entsprechende Schutzgruppen vor der Reaktion geschützt werden können, die nach Beendigung der Reaktion wieder abgespalten werden, und die erhaltenen Verbindungen der Formeln gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.  2. Process for the preparation of allylamine derivatives of the formula EMI1.4  where RI. R2, R3, R4 and R as defined in claim 1, characterized in that a compound of the formula EMI1.5  wherein R, to R4 have the above meaning. with a compound of the formula A-CH2-CH = CH-C = -CR IV in which R8 has the above meaning and A represents a cleavable group, functional groups being able to be protected from the reaction by appropriate protective groups which, after the end of the Reaction are split off again, and the compounds of the formulas obtained are optionally converted into their acid addition salts. 3. Antimykotisch wirksame Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formeln gemäss Anspruch 1 in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes als Wirkstoff, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünner.  3. Antifungal composition comprising a compound of the formulas according to claim 1 in the form of the free base or in the form of a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient, together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. 4. Verwendung von Verbindungen der Formeln gemäss Anspruch 1 in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes für die Herstellung von antimykotisch wirksamen Arzneimitteln.  4. Use of compounds of the formulas according to claim 1 in the form of a pharmaceutically acceptable salt for the preparation of antimycotically active drugs. Die Erfindung betrifft Allylaminderivate der Formel EMI1.6 worin a) R, für eine Gruppe der Formeln EMI1.7 und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen oder R, und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der Formel EMI1.8 bilden, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethyl-, eine niedere Alkyloder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, s für eine ganze Zahl von 3 bis 5, p für eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X für Sauerstoff, Schwefel, die -O-CH2, die -S-CH2-, die Methylen- oder eine -N R3-Gruppe, wobei R7 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stehen, R3 und R.;  The invention relates to allylamine derivatives of the formula EMI1.6  wherein a) R, for a group of the formulas EMI1.7  and R2 represents hydrogen or a lower alkyl group or R, and R2 together with the carbon atom to which they are attached, a group of the formula EMI 1.8  form, R5 and R6 are the same or different and each represents hydrogen, halogen, the trifluoromethyl, a lower alkyl or a lower alkoxy group, s for an integer from 3 to 5, p for an integer from 1 to 3 and X for oxygen , Sulfur, the -O-CH2, the -S-CH2-, the methylene or an -N R3 group, where R7 is hydrogen or a lower alkyl group, R3 and R .; ; gleich oder verschieden sein können und jeweils für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R, für Halogen; eine durch eine niedere Alkoxy-, die Cyano-. eine niedere 1-lalogenalkyl-, die Formyl-, die llydroxy- oder eine niedere Alkyl ltl0itgruppe substituierte Alkylgruppe wobei eine Hydroxygruppe nicht &alpha;-Stellung zur Dreifachbin dung stehen darf: ; may be the same or different and each represents hydrogen or a lower alkyl group and R, halogen; one by a lower alkoxy, the cyano. a lower 1-lalogenalkyl-, the formyl-, the llydroxy- or a lower alkyl ltl0itgruppe substituted alkyl group where a hydroxy group may not be α-position to the triple bond: oder 111 ;tcyclicl0e ocler cyclische Acetat oder Thioacetalgruppe oder eine Halogenalkenylgruppe oder eine durch Halogen und/oder eine niedere Alkylgruppe substituierte Cycloalkylgruppe steht, oder b) R3 mit R4 eine -(CH2)n-Gruppe bildet, wobei u eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, R1 für eine Gruppe der Formeln lla bis 1 lc und R2 für Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe stehen und R bis R8 obige Bedeutung besitzen. und ihre S.iure.lddi- **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  or 111; tcyclicl0e ocler cyclic acetate or thioacetal group or a haloalkenyl group or a cycloalkyl group substituted by halogen and / or a lower alkyl group, or b) R3 forms a - (CH2) n group with R4, where u is an integer from 3 to 5 means R1 stands for a group of the formulas Ila to 1 lc and R2 for hydrogen or a lower alkyl group and R to R8 have the above meaning. and their S.iure.lddi- ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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