DE3856340T2 - Verfahren zur Herstellung alpha, alpha-disubstituierter Aromaten und Heteroaromaten als wahrnehmungssteigernde Mittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung alpha, alpha-disubstituierter Aromaten und Heteroaromaten als wahrnehmungssteigernde Mittel

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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von α,α-disubstituierten heteroaromatischen Verbindungen. Diese Verbindungen sind im Stammpatent EP 311 010 offenbart.
  • Bisher gibt es nicht viele Patente oder andere Literaturstellen, die 3,3-Heterocyclus-disubstituierte Indoline beschreiben. Am belangvollsten sind das Japanische Patent 55-129184, ausgegeben am 6. Oktober 1980, sowie M. Ogata et al., Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ther., 16(4), 373-378 (1981), die fungizide Verbindungen der Formel
  • beschreiben, wobei R H, Halogen, Alkyl oder Alkoxy ist, R¹ H, Alkyl, Aryl oder Acyl ist und R² Thienyl oder Imidazol ist, neben nichthetarocyclischen Gruppen.
  • R. W. Daisley et al., J. Heterocyclic Chem., 19, 1913-1916 (1982), berichten über 1-Methyl-3,3-dipiperidinoindol-2(3H)-on als Produkt der Reaktion des entsprechenden (Z)- oder (E)-1- Arylmethylidenindol-3(2H)-ons mit Ethylcyanacetat in Gegenwart von überschüssigem Piperidin. Für die Verbindung wird keine Verwendbarkeit beschrieben.
  • Das Japanische Patent 59-98896 beschreibt ein Aufzeichnungsmedium mit hoher Empfindlichkeit und hoher Stabilität, das ein 3,3-disubstituiertes 2-Oxo-2,3-dihydroindol-Derivat der unten gezeigten Formel als im nahen Infrarot absorbierende Substanz enthält,
  • wobei R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und einen gesättigten heterocyclischen Ring einschließlich Morpholino und Pyrrolidinyl darstellen, neben anderen, die wenigstens ein Stickstoffatom enthalten, und R&sub3; H oder Alkyl ist.
  • 3,3-Bis(morpholino)oxoindol ist auch im US-Patent 4,273,860 (A. Adin), 16. Juni 1981, sowie in A. Adin et al., Research Disclosures, 184, 446-454 (1979), als Destabilisatormaterial in einer Photoinhibitorzusammensetzung, die Cobalt(III)- Komplexe verwendet, offenbart.
  • Die obigen Literaturstellen außer J55-129184 und M. Ogata et a1., Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ther., 16(4), 373-378 (1981), beschreiben allesamt 3,3-disubstituierte Indoline, bei denen die heterocyclischen Gruppen beide gesättigte Ringe sind. In allen der obigen Literaturstellen ist der heterocyclische Ring über ein Ringstickstoffatom an das Indolin gebunden. Weiterhin gibt es in den Literaturstellen außer in J55-129284 keinen Hinweis auf die pharmazeutische Nützlichkeit dieser 3,3-disubstituierten Indoline.
    • Kurzbeschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
  • oder eines N-Oxids oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, wobei
  • p 0 oder 1 ist;
  • R C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder
  • ist;
  • V, W, X und Y unabhängig H, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, OR¹, NO&sub2;, CF&sub3;, CN oder NR¹R² sind;
  • R¹ und R² unabhängig H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl sind;
  • Het¹ und Het² unabhängig sechsgliedrige heterocyclische aromatische Ringe sind, die ein oder zwei Stickstoffatome als Teil des Ringes enthalten und die gegebenenfalls mit einem einzigen Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Halogen, OR¹ oder NR¹R² ausgewählt ist;
  • umfassend:
  • (1) In-Kontakt-Bringen einer Verbindung der Formel
  • wobei X, Y, p und R wie oben definiert sind, in einer Lösung mit einer Verbindung der Formel
  • Het¹-CH&sub3;,
  • wobei Het¹ wie oben definiert ist, während einer ausreichenden Zeit, so daß man eine Verbindung der Formel
  • erhält;
  • (2) Dehydratisieren der in Schritt (1) hergestellten Verbindung, so daß man eine Verbindung der Formel
  • erhält;
  • (3) Reduzieren der in Schritt (2) hergestellten Verbindung in Lösung mit einem Borhydrid oder durch katalytische Hydrierung, so daß man eine Verbindung der Formel
  • erhält; und
  • (4) In-Kontakt-Bringen der in Schritt (3) erhaltenen Verbindung in einer basischen Lösung mit einer Verbindung der Formel
  • D-CH&sub2;-Het²,
  • wobei Het² wie oben definiert ist und D eine verdrängbare Gruppe ist.
  • Die folgenden Verbindungen werden nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt.
  • Eine Verbindung mit der Formel:
  • wobei
  • p 0 oder 1 ist;
  • Z O oder S ist;
  • R C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder
  • ist;
  • V, W, X und Y unabhängig H, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, OR¹, NO&sub2;, CF&sub3;, CN oder NR¹R² sind;
  • R¹ und R² unabhängig H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl sind;
  • Het¹ und Het² unabhängig sechsgliedrige heterocyclische aromatische Ringe sind, die ein oder zwei Stickstoffatome als Teil des Ringes enthalten und die gegebenenfalls mit einem einzigen Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Halogen, OR¹ oder NR¹R² ausgewählt ist; oder
  • ein N-Oxid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
    • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Für Het¹ und Het² ist es in einer Verbindung der Formel (I) bevorzugt, wenn eines 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl ist und das andere 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl oder 2- oder 3-Tetrahydrofuranyl ist.
  • Am meisten bevorzugt sind Het¹ und Het² ausgewählt aus:
  • (a) 4-Pyridinyl und 4-Pyridinyl,
  • (b) 4-Pyrimidinyl und 4-Pyrimidinyl,
  • (c) 4-Pyridinyl und 4-Pyrimidinyl,
  • (d) 4-Pyridinyl und 3-Tetrahydrofuranyl.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (4) sind solche, bei denen:
  • p 0 ist; oder
  • Z 0 ist; oder
  • X und Y H sind; oder
  • R CH&sub3;, Phenyl oder m-Chlorphenyl ist; oder
  • Het¹ und Het² jeweils Pyridyl sind, das über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (4) sind:
  • 3,3-Bis(2-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on,
  • 3,3-Bis(3-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on,
  • 3,3-Bis(4-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on,
  • 3,3-Bis(4-pyridylmethyl)-1-methylindolin-2-on,
  • 3,3-Bis(4-pyridylmethyl)-1-(3-chlorphenyl)indolin-2-on,
  • und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung Synthese
  • Die meisten der Oxindolverbindungen dieser Erfindung werden durch die in Schema 1 dargestellte Synthesesequenz hergestellt. Schema 1
  • X, Y, p, R, -Het¹ und -Het² sind wie oben definiert, D stellt eine verdrängbare Gruppe dar, wie Halogen (I, Br, Cl oder F) oder Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat. Diese Reaktionen ergeben sich durch die Bildung eines Anions an der 3-Position des Oxindols der Formel (2) durch Reaktion des Oxindols mit einer geeigneten Base und anschließende Verdrängung von D durch das Anion und Bildung der 3-monosubstituierten Verbindung (3). Dieses monosubstituierte Produkt (3) kann dann entweder vor dem nächsten Schritt isoliert oder vorzugsweise, insbesondere wenn -Het¹ und -Het² gleich sind, ohne vorherige Isolierung erneut mit einem weiteren Äquivalent Base behandelt werden, was das 3,3-disubstituierte Oxindol (4) ergibt.
  • Zu den geeigneten Basen für die Bildung des Anions gehören Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Natriumhydrid, Kaliumtert-butoxid, Natriumalkoxid, Kaliumalkoxid, Lithiumalkoxid, Kaliumhydrid, Lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidin, Butyllithium, sec-Butyllithium, tert-Butyllithium und Lithium-, Natrium- oder Kaliumhexamethyldisilazid. Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt, im allgemeinen in einem Ether, wie Diethylether, Glyme, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Wenn das Oxindol jedoch in einem unpolaren Lösungsmittel löslich ist, kann die Reaktion auch in einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol oder Toluol, durchgeführt werden.
  • Bei der Durchführung der Reaktion wird das Oxindol in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, und je nach der Stärke der Base wird die Lösung auf eine Temperatur zwischen -40ºC und Raumtemperatur abgekühlt. Wenn eine reaktivere Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA), verwendet wird, wird die Lösung auf eine Temperatur von -30ºC gekühlt, und eine Lösung des LDA in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wird im Verlaufe von 15 Minuten bis zu einer Stunden hinzugetropft, während die Temperatur auf ungefähr -30ºC gehalten wird.
  • Wenn man sich dafür entscheidet, Natriumamid anstelle von LDA zu verwenden, ist Benzol das bevorzugte Lösungsmittel. Das Natriumamid wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung des Indolinons in Benzol gegeben. Um die Reaktion zu Ende zu bringen, wird die Lösung am Rückfluß gehalten, bis kein aus der Reaktion sich entwickelndes Ammoniak mehr nachgewiesen werden kann.
  • Dann wird eine Lösung des Elektrophils D-CH&sub2;-Het¹ zu dem Indolinon-Anion gegeben. Wenn zur Bildung des Anions eine sehr reaktive Base, wie LDA, verwendet wird, wird die Reaktion wiederum auf -30ºC gekühlt, und das Elektrophil wird hinzugetropft. Wenn zur Bildung des Anions eine weniger aktive Base verwendet wird, wird das Elektrophil bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur hinzugefügt, und dann wird das Reaktionsgemisch am Rückfluß gehalten.
  • Das bisubstituierte Produkt (4) kann hergestellt werden, indem man ein zweites Anion an der 3-Position des Indolinons erzeugt. Die Bildung des Anions und die anschließende Alkylierung können in derselben Weise erfolgen, wie es oben für die Herstellung einer monosubstituierten Verbindung der Formel (3) beschrieben ist.
  • Anstatt die Reaktion sequentiell durchzuführen, kann man zuweilen auch zwei Äquivalente Base und anschließend zwei bis drei Äquivalente des Alkylierungsmittels zu dem Indolinon geben. In manchen Fällen, insbesondere wenn -Het¹ dasselbe wie -Het² ist, kann es zweckmäßig sein, die Alkylierung des Oxindols unter Phasentransferbedingungen durchzuführen, z. B. unter Verwendung einer in Wasser gelösten Base, wie Natriumhydroxid, eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, eines Phasentransferkatalysators, wie Benzyltriethylammoniumchlorid, und zweier molarer Äquivalente des Alkylierungsmittels D-CH&sub2;-Het¹. Unter solchen Bedingungen können kräftiges Rühren und erhöhte Reaktionstemperaturen, z. B. 60- 80ºC, die Umwandlung in das 3,3-dialkylierte Oxindol erleichtern.
  • Wenn die Reaktion zu Ende ist, was durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen wird, wird überschüssiges Anion mit gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt, und die Reaktion wird einem Säure-Base-Cyclus unterworfen, um neutrale Ausgangsstoffe zu entfernen. Die Reinigung des basischen Produkts beinhaltet im allgemeinen herkömmliche Reinigungstechniken, wie Flash-Chromatographie und anschließendes Umkristallisie ren, falls notwendig. Die reine Base (ein Fleck bei der Dünnschichtchromatographie und analytischen HPLC) wird durch Hinzufügen eines leichten Überschusses 25%iger Chlorwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel wie Ethanol in das Dihydrochlorid umgewandelt. Im allgemeinen liefert das Hinzufügen eines gleichen Volumens Aceton zu der siedenden Lösung beim Abkühlen eine Fraktion reiner farbloser Kristalle. Weitere Verfahren, die für den Fachmann offensichtlich sind, können verwendet werden, um ein kristallines Produkt zu erhalten. Das Hydrochloridsalz kann aus Isopropanol, 1-Propanol, Ethanol, 95%igem Ethanol, Methanol oder Gemischen eines Alkohols mit Aceton, Ethylacetat, Isopropylacetat oder Acetonitril umkristallisiert werden.
  • Das Hydrochloridsalz kann durch Behandlung mit einer anorganischen Base, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumphosphat, Ammoniumhydroxid oder Kaliumcarbonat, in die entsprechende freie Base umgewandelt und dann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Ether oder Ethylacetat, aufgenommen und als Salz mit einer anderen pharmakologisch annehmbaren Säure, wie Maleinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Weinsäure, Bromwasserstoff usw., wieder ausgefällt werden.
  • Alternativ dazu kann auch Thallium(I)ethoxid als Base verwendet werden, wie es in Schema 2 gezeigt ist. Das Indolinon wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise warmem Benzol, gelöst, und eine äquimolare Menge Thallium(I)ethoxid wird rasch hinzugefügt. Die Organothalliumverbindung (5), die als giftiger, gelblicher, kristalliner stabiler Feststoff ausfällt, wird abfiltriert, was die Thalliumverbindung in Ausbeuten von 85-95% ergibt. Wegen ihrer Giftigkeit ist bei der Handhabung von Thalliumverbindungen Vorsicht angebracht. Schema 2
  • Organothalliumverbindungen reagieren im allgemeinen mit Elektrophilen unter Bildung der monoalkylierten Produkte. Mit sehr reaktiven Elektrophilen, wie Picolylchloriden, Benzylbromid oder dergleichen, werden jedoch die 3,3-bisalkylierten Produkte erhalten, wie es in Schema 2 gezeigt und durch Beispiel 1 veranschaulicht ist.
  • Das Thalliumindolin (5) wird mehrere Stunden bis zu 24 Stunden lang in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, bei 30ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels mit einem Elektrophil, wie Picolylchlorid, erhitzt. Bevorzugt ist eine Temperatur von 80ºC während 24 Stunden. Wenn die Reaktion zu Ende ist, was durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird, und das ausgefallene Thalliumchlorid abfiltriert worden ist, wird die restliche organische Lösung einem Säure-Base-Cyclus unterworfen, und die Reinigung und gegebenenfalls Salzbildung werden durchgeführt, wie es oben beschrieben ist.
  • Die Herstellung des in Schema 1 und Schema 2 gezeigten Ausgangsoxindols (2) kann nach einem oder mehreren einer großen Zahl von allgemeinen Syntheseverfahren durchgeführt werden, die in der chemischen Literatur beschrieben sind. Zum Beispiel ist die Reaktion eines N-substituierten Anilins (6) mit Chlor acetylchlorid unter Bildung eines Amids (7) eine wohlbekannte Reaktion. Dies ist in Schema 3 gezeigt. Schema 3
  • Die erforderlichen Diarylamin-Synthesen (6; wobei p = 0, R - substituiertes Phenyl) sind in der chemischen Literatur weitläufig bekannt. Viele beinhalten die Umwandlung von N-Arylphenylendiamin durch Diazotierung und zum Beispiel Sandmeyer- Reaktion mit dem geeigneten substituierten Diarylamin. Wiederum kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese eine geeignete Synthese zur Herstellung des geeigneten Diarylamins wählen, das erforderlich ist, um die Beispiele auf die verwandten Verbindungen dieser Erfindung auszudehnen. Zu den neueren geeigneten Synthesen gehören die von Katritzsky et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 2611 (1983), Gorwin et al., Chem. Commun., 4, 238 (1985), und Malz et al. im US- Patent 4,431,841A (1984) beschriebenen.
  • Andere N-substituierte Aniline (6; wobei p = 1) können nach herkömmlichen Syntheseverfahren hergestellt werden, die in der Organischen Chemie häufig verwendet werden, z. B. durch die Reaktion eines geeigneten Carbonsäurechlorids mit einem Anilin unter Bildung eines Amids, das dann mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in Tetrahydrofuran bei etwa 67ºC reduziert wird, wobei das N-substituierte Anilin (6) ensteht, wie es unten in Schema 4 gezeigt ist. Schema 4
  • Das Ausgangsoxindol (2) kann dann durch Friedel-Crafts- Ringschluß eines Amids der Formel (7) in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid (AlCl&sub3;), hergestellt werden. Je nach der chemischen Struktur des Amids (7) können auch andere Lewis-Säuren, wie Zinntetrachlorid (SnCl&sub4;) oder Bortrifluorid (BF&sub3;), verwendet werden. Die Wahl des Lösungsmittels, falls eines verwendet wird, hängt von der tatsächlichen zu cyclisierenden Verbindung der Formel (7) und der verwendeten Lewis-Säure ab. Nitrobenzol, Tetrachlorethan, Ethylendichlorid und Methylenchlorid werden häufig als Lösungsmittel verwendet. Im allgemeinen ist die Verwendung von AlCl&sub3; ohne Lösungsmittel bevorzugt.
  • Wenn die Substituenten X und Y elektronenziehend sind und den aromatischen Ring, an den sie gebunden sind, gegenüber elektrophiler Substitution desaktivieren und wenn V und W elektronenschiebend sind oder den Ring aktivieren (wenn R substitu iertes Phenyl ist), können andere Verfahren für die Synthese von Oxindolen (2) zweckmäßiger sein. Diese Verfahren wird der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese, der mit der Literatur der Oxindolsynthese vertraut ist, kennen.
  • Zum Beispiel können mit X und Y substituierte Oxindole außer durch die in Schema 2 gezeigte Friedel-Crafts-Cycloalkylierung auch nach den allgemeinen "Azasulfonium-Ion"-Umlagerungsverfahren von Gassman [US-Patente 3,897,451 (1975), 3,996,264 (1976) und 3,972,894 (1976); siehe auch J. Am. Chem. Soc., 96, 5512 (1974) usw.] oder in einigen Fällen aus o-Nitrophenylessigsäure [siehe Walker, J. Am. Chem. Soc., 77, 3544 (1955), und Hardigger et al., Helv. Chim. Acta, 39, 514 (1956)] hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (4) werden vorzugsweise so, wie es in Schema 5 gezeigt ist, durch die Reaktion eines substituierten Isatins (8) mit einem Alkylpyridin, wie 4-Picolin, in Essigsäure bei 120-130ºC unter Bildung des Aldol-Additionsprodukts (9) hergestellt. Die Reaktion kann auch in 4-Picolin durchgeführt werden, und das Produkt kann durch Verdünnung mit Methylenchlorid und anschließende Filtration und Umkristallisation des Produkts isoliert werden. Andere hochsiedende Lösungsmittel, wie Xylol oder Toluol, die einen Überschuß an 4-Picolin enthalten, können ebenfalls für diese Reaktion verwendet werden. Substituierte Isatine (8) sind in der Literatur gut beschrieben. 1-Phenylisatin wird aus Diphenylamin und Oxalylchlorid hergestellt, wie es in Ber. 46, 3915 (1914), beschrieben ist. Die Kondensation von Alkylpyridinen mit Carbonylverbindungen ist in E. Klingsberg et al., Pyridine and Its Derivatives, Teil II, 191-197 (1961), beschrieben. Schema 5
  • Die Dehydratisierung von (9) unter Bildung von (10) erfolgt vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid zwischen 100 und 130ºC. Diese Reaktion kann auch in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt werden. Andere aprotische Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol bei erhöhten Temperaturen, können ebenfalls für die obige Umwandlung verwendet werden. Weitere Dehydratisierungsverfahren, die dem Fachmann geläufig sind, verwenden Zinkchlorid, andere Säureanhydride, Phosphorpentoxid, Kaliumhydrogensulfat und Schwefelsäure, wie es in J. March, Advanced Organic Chemistry, 901-903 (1985), beschrieben ist. Die Dehydratisie rung von Carbinolen (9), die sich aus der Kondensation von Alkylpyridinen mit Carbonylverbindungen ergibt, ist in E. Klingsberg et al., Pyridine and Its Derivatives, Teil II, 203 (1961), beschrieben.
  • Verbindungen der Formel (3) werden durch Reduktion von (10) erhalten. Die Behandlung von (10) mit Natriumborhydrid in Methanol ist das bevorzugte Verfahren für die Umwandlung von (10) in (3). Dieses Verfahren ist in J. Org. Chem., 31, 620 (1966), erläutert. (3) kann auch durch Transferhydrierung erhalten werden, wie es in Chem. Rev., 85, 129-170 (1985), oder durch katalytische Hydrierung in Essigsäure oder Ethylacetat unter Standardbedingungen, die dem Fachmann bekannt sind, beschrieben ist.
  • Die Umwandlung von (3) in (4) erfolgt vorzugsweise in einem Methanol-Wasser-Gemisch unter Verwendung von Natriumhydroxid als bevorzugte Base mit anschließender Reaktion der resultierenden anionischen Spezies mit einer Verbindung der Formel D-CH&sub2;-Het², wobei D vorzugsweise Halogen, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat ist. Anstelle von Methanol, wie es oben beschrieben ist, können auch andere Alkohole, wie Ethanol, Isopropanol und n-Propanol, verwendet werden. Andere Basen, wie Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und quartäre Amine, wie N- Benzyltrimethylammoniumhydroxid, sind ebenfalls annehmbar. Die Herstellung von (4) aus (3) kann auch unter Phasentransferkatalyse unter Verwendung von Toluol/50%igem Natriumhydroxid als Lösungsmittel und Hexadecyltributylphosphoniumbromid als Katalysator erfolgen.
  • Andere, direktere Synthesen von 3,3-disubstituierten 2-Oxindolen können unter Verwendung der Brunner-Reaktion von N-Arylhydraziden [Org. Synthesis, 37, 60 (1957); Rohrscheidt et al., Liebigs Ann. Chem., 680 (1978)] und durch Verfahren, die eine direkte Oxidation substituierter Indole beinhalten [Lawson et al., J. Org. Chem., 26, 263 (1961); R. L. Hinman et al., ibid., 29, 1206 (1964); Lawson et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 5918 (1960); Szabo-Pusztag et al., Synthesis, 276 (1979), durchgeführt werden. Weitere Verfahren zur Herstellung von Oxindolen sind beschrieben in A. P. Kozikowski et al., J. Am. Chem. Soc., 43 (10), 2083 (1978); T. Nakashima et al., Chem. Pharm. Bull., 17 (11), 2293 (1969); Y. Tamura et al., Synthesis, 534 (1981); J. F. Bunnett, J. Org. Chem., 28 (1), 1 (1963); R. R. Goehring, J. Am. Chem. Soc., 107 (z), 435 (1985); T. Hamada et al., Chem. Pharm. Bull., 29 (1), 128 (1981); D. Ben-Ishai et al., Tet. Lett., 21 (6), 569-72 (1980); J. F. Wolfe, J. Am. Chem. Soc., 112 (10), 3646 (1980); J. G. Atkinson, Tet. Lett. (31), 3857 (1979); M. Mori et al., Tet. Lett. (21), 1807 (1976); P. Parimoo, Indian J. Chem., 10 (17), 764 (1972); D. Klamann et al., Chem. Ber., 100 (6), 1870 (1967).
  • Die in Schema 1 und 2 als Zwischenstufen verwendeten stickstoffhaltigen heterocyclischen Verbindungen D-CH&sub2;-Het¹ sind durch Verfahren erhältlich, die in Standardwerken der Heterocyclenchemie, wie Katritzsky und Rees, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 2-5, Pergamon Press, N. Y., 1984, beschrieben sind. In einigen Fällen ist die Herstellung der entsprechenden, Hydroxyverbindungen (D = OH) in der Literatur beschrieben; diese können für die in Schema 1 und 2 angegebene Alkylierungsreaktion durch ein mildes Reagens (wie Ph&sub3;P, CBr&sub4;) in die entsprechenden Halogenverbindungen (z. B. D = Br) umgewandelt werden. Alternativ dazu können die Hydroxyverbindungen auch durch Reaktion mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid in Gegenwart von Pyridin oder Triethylamin bei tiefen Temperaturen in die entsprechenden Sulfonsäureester (z. B. D = CH&sub3;SO&sub2;O) umgewandelt werden. Im allgemeinen sind zur Bildung dieser Sulfonate Temperaturen von etwa 0ºC bis -20ºC bevorzugt.
  • Die als Zwischenstufen in den oben beschriebenen Verfahren verwendeten heterocyclischen Verbindungen D-CH2-Het sind kommerziell erhältlich oder nach Verfahren, die in Standardwerken der Heterocyclenchemie, wie Katritzsky und Rees, Com prehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 2-5, Pergamon Press, N. Y., 1984, beschrieben sind. In einigen Fällen ist die Herstellung der entsprechenden Hydroxyverbindungen (D = OH) in der Literatur beschrieben; diese können durch milde Reagentien, wie Triphenylphosphin mit Kohlenstofftetrabromid, in die entsprechenden Halogenverbindungen (z. B. D = Br) umgewandelt werden. Alternativ dazu können die Hydroxyverbindungen auch durch Reaktion mit dem entsprechenden Sulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, in die entsprechenden Sulfonsäureester (z. B. D = CH&sub3;SO&sub2;O) umgewandelt werden. In einigen Fällen können die methylsubstituierten Heterocyclen CH&sub3;-Het mit einem Halogenierungsreagens, wie N- Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid, direkt in die Halogenverbindungen (D = Cl oder Br) umgewandelt werden. Insbesondere wurden die folgenden heterocyclischen Verbindungen nach den Verfahren hergestellt, die in den angegebenen Literaturstellen beschrieben sind: 2-Chlormethylpyrazin, Newkome et al., Synthesis, 676 (1984); 4-Brommethylpyrimidin, Lombardino et al., US-Patent 4,426,263, und Brown et al., Aust. J. Chem., 27, 2251 (1974); 4-Chlormethylpyridazin, Heinisch, Monatsh. Chem., 104, 1354 (1973); 1-Benzyl-4-hydroxymethylpyrazol, Stein, US- Patent 4,151,293.
  • Die für die vorliegende Erfindung geeigneten Verbindungen können in Form der freien Base oder als pharmazeutisch annehmbare Salze verwendet werden. Die Salzbildung ist dem Fachmann wohlbekannt.
  • Die Erfindung kann anhand der folgenden Beispiele, in denen Teile und Prozente gewichtsbezogen sind, wenn nichts anderes angegeben ist, und alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind, besser verstanden werden.
    • Beispiel 1 3,3-Bis(2-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on
  • Zu einer Lösung von 0,1 mol N-Phenylindolin-2-on in 200 ml Benzol unter N&sub2; wurden schnell 0,1 mol Thalliumethoxid gegeben. Die Lösung wurde kurz zum Sieden erhitzt. Bei etwa 50ºC begann sich ein starker Niederschlag zu bilden. Nach 5 Minuten Rückfluß wurde das Gemisch abgekühlt, und 200-300 ml Hexan wurden hinzugefügt, um die Ausfällung zu vervollständigen. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, was 85% des Thalliumsalzes von N-Phenylindolin-2-on als gelben Feststoff ergab.
  • 0,22 mol Picolylchlorid-Hydrochlorid wurden durch Auflösen in 30 ml kaltem Wasser, Abkühlen auf 0-5ºC und Basischmachen mit Ammoniumhydroxid vorsichtig in die freie Base umgewandelt. Die freie Base wurde extrahiert (3 · 100 ml Benzol), mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und filtriert, während die Temperatur auf nicht mehr als 10ºC gehalten wurde.
  • Zu dieser Lösung wurden das Thalliumsalz des N-Phenylindolin- 2-ons und anschließend 200 ml Benzol gegeben. Dieses Gemisch wurde über Nacht am Rückfluß gehalten, und nach dem Abkühlen wurde das ausgefällte Thalliumchlorid abfiltriert. Das basische Produkt wurde mit 0,5 N Salzsäure aus dem Filtrat extrahiert und dann mit Ammoniumhydroxid wieder in die Base umgewandelt und mit Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende dicke dunkelrote Öl wurde in 50 ml Ether gelöst, und durch Anreiben mit einem Glasstab wurde die Kristallisation in Gang gesetzt, die nach kurzer Zeit beendet war. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was 11,2 g Produkt ergab; Schmp. 107-111ºC. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Silicagel 60 von 40-60 um (E. Merck) auf einer Säule mit 10" Länge und 2" Durchmesser gereinigt. Die Elution mit 95 : 5 Methylenchlorid/Methanol (Nachweis mit einem 256-nm-Gow-Mac- Detektor) ergab 8,2 g reine freie Base in den Fraktionen 5 bis 10 (jeweils 100 ml), Rf 0,33 (Silicagel; 95 : 5 Methylenchlorid/Methanol); Schmp. 129-130ºC.
  • Anal. ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O: C 79,77; H 5,41; N 10,73. Gef.: C 80,05; H 5, 65; N 10, 67.
    • Beispiel 2 3,3-Bis(2-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on-Dihydrochlorid
  • 8,2 g 3,3-Bis(2-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on wurden in das Dihydrochloridsalz umgewandelt, indem man in 25 ml Methylenchlorid auflöste und 25 ml 25%ige Chlorwasserstoffsäure in Ethanol hinzufügte. Die Lösung wurde eingedampft, und der glasartige Rückstand wurde in 75 ml siedendem Aceton gelöst. Durch Abkühlen auf Raumtemperatur und Anreiben wurde die Kristallisation in Gang gesetzt. Nach 6 Stunden Absitzenlassen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch über Nacht bei 0ºC gehalten. Dann wurde das Produkt filtriert, mit kaltem Aceton gewaschen und 1 Stunde lang in einem Vakuumofen bei 60ºC über Granusic getrocknet, was 8,55 g ergab; Schmp. 250-251ºC. Das Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert, was 8,29 g ergab; Schmp. 250-251ºC.
    • Beispiel 3 3,3-Bis(3-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on-Dihydrochlorid
  • Zu 0,3 mol N-Phenylindolinon in 300 ml Benzol wurden 0,36 mol Natriumamid auf einmal hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten (bis die Ammoniakentwicklung aufhört), und dann wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt. In der Weise, die oben für 2-Picolylchlorid be schrieben wurde, wurden vorsichtig 0,5 mol 3-Picolylchlorid aus dem Hydrochloridsalz hergestellt und dann mit Benzol extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Diese Benzollösung von 3-Picolylchlorid wurde im Verlaufe von 30 Minuten bei 20ºC unter kräftigem mechanischen Rühren unter Stickstoff zu der Lösung des N-Phenylindolinon-Anions getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion noch 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten.
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine zweite Portion von 0,36 mol Natriumamid wurde auf einmal hinzugefügt. Wie oben, wurde das Gemisch am Rückfluß gehalten, bis die Ammoniakentwicklung aus der Reaktion aufhörte (3 Stunden).
  • Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und im Verlaufe von 30 Minuten bei 20ºC wurden unter kräftigem Rühren weitere 0,5 mol 3-Picolylchlorid-Base in Benzol zu der Lösung des Indolinon-Anions getropft. Nach Beendigung der Zugabe des 3-Picolylchlorids wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt, und unter kräftigem mechanischen Rühren wurde 1 N HCl hinzugefügt (300 ml). Die HCl-Phase wurde abgetrennt, und die organische Phase wurde noch zweimal mit 100 ml 1 N HCl extrahiert. Die kombinierten Säureextrakte wurden basisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das dunkle Öl wurde mit Ether verrieben, was eine Fraktion dichter Kristalle ergab, die abfiltriert und mit Ether gewaschen wurden, bis die abfließende Lösung farblos war, was 3,1 g Feststoff ergab; Schmp. 136,5-138ºC. Ein Teil (2,8 g) wurde in 10 ml 25%iger Chlorwasserstoffsäure in Ethanol gelöst. Durch Ankratzen wurde die Kristallisation in Gang gesetzt (dichte Kristalle). Nach 1 Stunde bei 0ºC wurden die weißen Kristalle abfiltriert und getrocknet, was 3,2 g der Titelverbindung ergab; Schmp. 156ºC. Das Produkt wurde in 115 ml siedendem Ethanol gelöst, und 10 ml siedendes Aceton wurden vorsichtig hinzugefügt. Man ließ die Lösung 8 Stunden lang und dann über Nacht bei 0ºC ungestört abkühlen. Die reinen weißen Kristalle wurden abfiltriert, mit kaltem Ethanol/Aceton (1 : 1) gewaschen und unter Infrarotlampen getrocknet, was 2,6 g reines Produkt ergab; Schmp. 156-156,5ºC.
    • Beispiel 4 - Verfahren A 3,3-Bis(4-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on-Dihydrochlorid
  • N-Phenylindolinon (0,05 mol) wurde in einem Mehrhalskolben unter N&sub2; in einer minimalen Menge trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Lithiumdiisopropylamid (0,05 mol) wurde in einer Trockenbox in einen Tropftrichter abgewogen, und dann wurde trockenes Tetrahydrofuran zu dem Lithiumdiisopropylamid gegeben, so daß es sich auflöste. Der Tropftrichter, der die Lithiumdiisopropylamid-Tetrahydrofuran-Lösung enthielt, wurde verschlossen und aus der Trockenbox entnommen. Die Indolinonlösung wurde auf -30ºC abgekühlt, und die Lithiumdiisopropylamid-Lösung wurde im Verlaufe von 15 Minuten bei -30ºC dazugetropft. Nach der Zugabe ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde wiederum auf -30ºC abgekühlt, und im Verlaufe von 30 Minuten wurde bei -30ºC 4- Picolylchlorid (0,06 mol) hinzugetropft, das wie oben beschrieben in die freie Base umgewandelt und dann in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst worden war.
  • Nach Beendigung der Zugabe ließ man die Reaktion 30 Minuten lang auf Raumtemperatur erwärmen. Dann wurde sie auf -30ºC abgekühlt, und im Verlaufe von 15 Minuten wurde bei -30ºC die zweite Portion Lithiumdiisopropylamid (0,05 mol) in Tetrahydrofuran hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen, während eine zweite Charge 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (0,06 mol) in die freie Base umgewandelt wurde.
  • Das auf Raumtemperatur gekommene Reaktionsgemisch mit dem Anion wurde wiederum auf -30ºC gekühlt, und die zweite Portion 4-Picolylchlorid in 25 ml Tetrahydrofuran wurde im Verlaufe von 30 Minuten bei -30ºC hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gebracht und je nach Zweckmäßigkeit 1-17 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Noch vorhandenes Anion wurde zerstört, indem man vorsichtig 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzufügte. Dann wurde das Tetrahydrofuran verdampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und mit 3 · 100-ml-Portionen 0,5 N Salzsäure aus dem Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten HCl-Portionen wurden basisch gemacht (pH = 12), und das Produkt wurde mit (3 · 100 ml) Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, was 20 g Produkt ergab. Reinigung durch Chromatographie in 10-g-Chargen (40-63 mm Silicagel auf einer Säule mit 8" Länge und 2" Durchmesser; Elution mit EtOAc 69,46%, Hexan 29,75% und Et&sub3;N 0,79%) ergab 19,2 g der Base (93%); Schmp. 186,0-186,5ºC.
  • 3,3-Bis(4-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on (19 g) wurde durch Behandlung mit 40 ml 25%iger Chlorwasserstoffsäure in Ethanol in das Dihydrochlorid umgewandelt. Zu dem Gemisch wurden 50 ml Isopropanol gegeben, und die Lösung wurde zum Sieden erhitzt. Siedendes Aceton wurde hinzugefügt, bis dicke Nadeln sich eben zu bilden begannen (Gesamtvolumen der Lösungsmittel: 200-250 ml). Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und dann über Nacht bei 0ºC stehen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit kaltem Isopropanol gewaschen, was 19,5 g (84%) der Titelverbindung ergab; Schmp. 257-8ºC. (Anmerkung: Der Trocknungsgrad hat eine Auswirkung auf den Schmp. des Dihydrochlorids; sehr langsames Erhöhen der Temperatur des Schmelzpunktapparats ergibt einen Schmelzpunkt von 275-276ºC). Eine zweite Fraktion wurde durch Eindampfen des Filtrats, Auflösen des Rückstands in Isopropanol und Hinzufügen ungefähr eines gleichen Volumens Aceton erhalten; man ließ das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur und dann 6 Stunden bei 0ºC absitzen, was weitere 2,8 g ergab, Schmp. 252-253ºC. Umkristallisieren ergab 2,4 g der zweiten Fraktion: Schmp. 257- 258ºC. Die Gesamtausbeute an Dihydrochlorid betrug 21,9 g (94%).
    • Beispiel 4 - Verfahren B (bevorzugt) Teil A: 3-(4-Pyridinylmethyliden)-1-phenylindolin-2-on
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (175 ml, 254,6 g, 2,01 M) wurde auf 5ºC abgekühlt, und eine Lösung von Diphenylamin (320 g, 1,89 M) und Toluol (580 ml) wurde im Verlaufe von 8 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde 74 Minuten lang auf 50-65ºC erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf 125ºC erhitzt, um Toluol und überschüssiges Oxalylchlorid abzudestillieren; insgesamt wurden 630 ml Destillat aufgefangen. Dann wurde die Lösung 20 Stunden lang bei 125 ± 2ºC am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde auf 104ºC abgekühlt, und eine Lösung von 4-Picolin (215 ml, 205,7 g, 2,21 M) in Essigsäure (750 ml) wurde im Verlaufe von 17 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 130ºC erhitzt, um überschüssiges Toluol über ein Essigsäure/Toluol- Azeotrop zu entfernen. Während der Destillation wurde zusätzliche Essigsäure (750 ml) hinzugefügt. Insgesamt 875 ml Destillat, das 260 ml Toluol enthielt, wurden aufgefangen. Das Gemisch wurde auf 115ºC gekühlt, und im Verlaufe von 10 Minuten wurde Essigsäureanhydrid (360 ml, 389,5 g, 3,81 M) hinzugefügt, während auf 120-130ºC erhitzt wurde. Das Gemisch wurde 1,75 Stunden lang bei 120 ± 2ºC gerührt und dann auf 76ºC abgekühlt. Im Verlaufe von 7 Minuten wurde Wasser (530 ml) hinzugefügt, und anschließend wurde Isopropanol (430 ml) hinzugefügt, während die Temperatur zwischen 82 und 63ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur und dann auf 0 bis 5ºC abgekühlt. Das rohe Produkt wurde durch Filtration gewonnen, mit Isopropanol (2,16 l) und Wasser (1,64l) gewaschen. Trocknen in einem Vakuumofen bei 80-90ºC ergab die Titelverbindung (422,6 g, 75%) als orangefarbenen kristallinen Feststoff. Schmp.. 160,1-161,9ºC.
    • Teil B: 3,3-Bis(4-pyridinylmethyl)-1-phenylindolin-2-on
  • Eine Aufschlämmung von 3-(4-Pyridinylmethyliden)-1-phenylindolin-2-on (80 g, 0,268 M) und Methanol (600 ml) wurde auf 6ºC abgekühlt. Natriumborhydrid-Plätzchen (jeweils 0,2 g, insgesamt 3,19 g, 0,084 M) wurden im Verlaufe von 20 Minuten unter leichtem Abkühlen hinzugefügt. Das Gemisch wurde 50 Minuten lang gerührt, auf 7ºC abgekühlt, und 10 N Natriumhydroxid (64 ml, 0,64 M) wurden im Verlaufe von 11 Minuten hinzugefügt. Dann wurde eine Lösung von 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid (4,85 g, 0,296 M) und Wasser (160 ml) im Verlaufe von 28 Minuten hinzugefügt, während eine Temperatur von 10-15ºC aufrechterhalten wurde. Dann wurde die Kühlung entfernt, und 10 N Natriumhydroxid (80 ml, 0,8 M) wurden im Verlaufe von 10 Minuten hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt, und dann wurde Wasser (580 ml) im Verlaufe von 45 Minuten hinzugefügt. Die Aufschlämmung wurde auf 10-15ºC abgekühlt, 10 Minuten lang gerührt, und der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Dann wurde der Feststoff erneut in Wasser (450 ml) aufgeschlämmt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Trocknen in einem Vakuumofen bei 85-95ºC ergab 89,4 g (85%) rohe Titelverbindung. 85 g dieses rohen Produkts wurden aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, was 77,3 g der Titelverbindung ergab (90% Rückgewinnung), Schmp. 186-188ºC.
    • Beispiel 5 3,3-Bis(4-pyridylmethyl)-1-methylindolin-2-on-Dihydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 0,05 mol 1-Methylindolin-2-on in 50 ml auf -30ºC abgekühltem Tetrahydrofuran wurden im Verlaufe von 30 Minuten 0,1 mol Lithiumdiisopropylamid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Reakti onsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und kühlte es dann wieder auf -30ºC ab. Unter Befolgung der sorgfältigen Bedingungen, die zuvor für die Umwandlung von Picolylchlorid-Hydrochlorid in Picolylchlorid-Base beschrieben wurden, wurden 0,21 mol 4-Picolylchlorid-Hydrochlorid in die wasserfreie freie Base umgewandelt, die dann in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde im Verlaufe von 60 Minuten bei -30ºC zu dem Reaktionsgemisch getropft.
  • Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch eine Stunde lang auf Raumtemperatur erwärmen und kühlte es dann ab und zersetzte es vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid.
  • Als die Zugabe beendet war, wurde das Tetrahydrofuran verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Benzol und 0,5 N HCl verteilt. Dieser Rückstand wurde in einen Scheidetrichter übergeführt, und die organische Phase wurde noch zweimal mit 0,5 N HCl extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte wurden basisch gemacht, mit Benzol extrahiert, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, filtriert und mit einer kleinen Menge Ether gewaschen, was 2,9 g ergab; Schmp. 149,9-150,9ºC. Dieses Produkt wurde mit 25%iger Chlorwasserstoffsäure in Ethanol in das Dihydrochloridsalz umgewandelt und aus Ethanol/Aceton kristallisiert, was 1,9 g der Titelverbindung ergab, Schmp. 274,5ºC.
    • Beispiel 6 3,3-Bis(4-pyridylmethyl)-1-(3-chlorphenyl)indolin-2-on-Dihydrochlorid
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 3 wurde die Titelverbindung aus N-(3-Chlorphenyl)indolin-2-on in einer Ausbeute von 24% hergestellt, Schmp. 275-276ºC.
    • Beispiele 7 und 8 3,3-Bis(4-pyridylmethyl-1-oxido)-1-phenylindolin-2-on und 3-(4- Pyridylmethyl)-3-(4-pyridylmethyloxido)-1-phenylindolin-2-on
  • Eine Lösung von 4,14 g (0,024 mol) 80-85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren mit dem Magnetrührer zu 3,3-Bis(4-pyridylmethyl)-1-phenylindolin- 2-an in 100 ml Methylenchlorid getropft, und die Lösung wurde über Nacht gerührt. Der Test auf Peroxid mit feuchtem Stärke- Iodid-Papier war negativ, und so wurde die Methylenchloridlösung mit 3 · 75 ml 5%igem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
  • Der Rückstand wurde mit Ether/Ethylacetat (5 : 1) verrieben, was 2,14 g eines Feststoffs ergab, der das Bis-N-oxid, das Mono-Noxid und eine kleine Menge Ausgangsstoff enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel 40- 63 mm, Elution mit 90 : 10 Chloroform/Methanol) gereinigt, was 1,18 g des Hauptprodukts ergab, Rf = 0,34; Schmp. 265,3- 265,7ºC (nach Umkristallisation aus 10 ml Wasser). Das hochauflösende Massenspektrum bestätigte das Hauptprodukt als Bis- N-oxid; m/e 423, 1595 (M&spplus;, ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3; 423,1582)
  • Eine zweite Fraktion (200 mg), die aus der Flash-Chromatographie erhalten wurde, wurde als Mono-N-oxid identifiziert; 3-(4-Pyridylmethyl)-3-(4-pyridylmethyloxido)-1-phenylindolin- 2-on, Rf = 0,41; Schmp. 217,7-218,5ºC.
  • Massenspektrum m/e 407,1631 (M&spplus;, ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; 407,1634).
  • Die Verbindungen der Beispiele 1-8 und weitere Verbindungen, die nach solchen Verfahren und in der Syntheseoffenbarung beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, werden durch die in Tabelle 1 dargestellten Strukturen veranschau licht. Diese Tabelle soll die Erfindung erläutern, aber nicht ihren Umfang einschränken. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder eines N-Oxids oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, wobei
p 0 oder 1 ist;
R C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl oder
ist;
V, W, X und Y unabhängig H, Halogen, C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, OR¹, NO&sub2;, CF&sub3;, CN oder NR¹R² sind;
R¹ und R² unabhängig H oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl sind;
Het¹ und Het² unabhängig sechsgliedrige heterocyclische aromatische Ringe sind, die ein oder zwei Stickstoffatome als Teil des Ringes enthalten und die gegebenenfalls mit einem einzigen Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, Halogen, OR¹ oder NR¹R² ausgewählt ist;
umfassend:
(1) In-Kontakt-Bringen einer Verbindung der Formel
wobei X, Y, p und R wie oben definiert sind, in einer Lösung mit einer Verbindung der Formel
Het¹-CH&sub3;,
wobei Het¹ wie oben definiert ist, während einer ausreichenden Zeit, so daß man eine Verbindung der Formel
erhält;
(2) Dehydratisieren der in Schritt (1) hergestellten Verbindung, so daß man eine Verbindung der Formel
erhält;
(3) Reduzieren der in Schritt (2) hergestellten Verbindung in Lösung mit einem Borhydrid oder durch katalytische Hydrierung, so daß man eine Verbindung der Formel
erhält; und
(4) In-Kontakt-Bringen der in Schritt (3) erhaltenen Verbindung in einer basischen Lösung mit einer Verbindung der Formel
D-CH&sub2;-Het²,
wobei Het wie oben definiert ist und D eine verdrängbare Gruppe ist.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei p 0 ist, X und Y H sind, R CH&sub3;, Phenyl oder m-Chlorphenyl ist.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei Het¹ und Het² jeweils Pyridyl sind, das über ein Ringkohlenstoffatom gebunden ist.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-3, wobei die herzustellende Verbindung aus
3,3-Bis(2-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on,
3,3-Bis(3-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on,
3,3-Bis(4-pyridylmethyl)-1-phenylindolin-2-on,
3,3-Bis(4-pyridylmethyl)-1-methylindolin-2-on,
3,3-Bis(4-pyridylmethyl)-1-(3-chlorphenyl)indolin-2-on
und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon ausgewählt ist.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-4, wobei:
(a) Schritt (1) in Essigsäure bei einer Temperatur im Bereich von etwa 120-130ºC durchgeführt wird;
(b) Schritt (2) in Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100-130ºC durchgeführt wird;
(c) in Schritt (3) Natriumborhydrid in Methanol das Reduktionsmittel ist; und
(d) in Schritt (4) die basische Lösung Natronlauge ist und D Halogen, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat ist.
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