CN113321643B - 中间体和制备方法及其在合成长春胺上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学药物合成技术领域，公开了中间体和制备方法及其在合成长春胺上的应用，本发明采用模块化合成策略，采用具有D环结构和C20季碳中心的化合物1和具有吲哚环的色醇衍生物7(即化合物7)为合成砌块进行合成，合成方法高效，合成路线每一步骤反应简单、所用试剂溶剂价廉易得，操作简便，产率高，易于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物合成技术领域，具体是中间体和制备方法及其在合成长春胺上的应用。
背景技术
长春胺((+)-vincamine)是一种单萜吲哚生物碱，由Zabolatnaya等人于20世纪50年代从夹竹桃科植物小蔓长春花(Vinca minor L.)中首次分离而得。长春胺可通过血脑屏障，具有显著的扩张脑血管活性，能恢复缺血区正常血流量，提高血氧利用率，改善脑血流量，且对动脉血压、心输出量、心率等具有调节作用，在临床上常用于治疗脑缺血等心脑血管疾病。此外，长春胺也是合成治疗脑梗死药物长春西汀的关键原料，因此该天然产物具有重要的研究价值。
长春胺的结构上式所示，其稠合的五环骨架中包含三个手性中心，其中两个为季碳中心，在不对称合成上具有挑战性。目前获取长春胺的途径有三种:第一种是从夹竹桃科植物小蔓长春花中提取分离，但由于小蔓长春花中长春胺的含量仅有0.07％，导致其来源有限，生产成本较高。第二种是半合成法，如下式所示，根据美国专利US3892755,US4285949,中国专利 CN102276599A，CN106749230A等公开的方法，上述半合成通常以非洲马铃果中提取的天然产物它波宁(17)或其盐酸盐为起始原料，经过氢化还原双键(17到19)，氧化(19到20)，还原/重排(20到16)等一系列转化制备长春胺。此过程中催化加氢步骤常需要使用大量催化剂及高压条件，成本昂贵且反应条件苛刻；氧化步骤中需使用过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、单过氧马来酸等氧化剂，增加了安全隐患；而还原步骤中需使用三苯基膦或亚硫酸钠等，存在后处理困难、难以纯化、产品纯度低、异构体比例大等问题。但半合成方法仍是目前获得长春胺的主要途径。
第三种获得长春胺的途径是全合成。自20世纪50年代长春胺被分离至今，已报道了数十种长春胺消旋体合成以及不对称合成方法，总体来说，大多数已知的长春胺全合成路线都采取了先构建ABCD四环体系，最后构建E环的合成策略，其中构建C20,C21手性中心是不对称合成的难点。根据构建ABCD环核心骨架的策略，可将合成方法分为四大类：1.通过Bischler-Napieralski或Pictet-Spengler环化(J.L.Herrmann,R.J.Cregge,J.E.Richman,C.L. Semmelhack,R.H.Schlessinger,J.Am.Chem.Soc.1974,96,11,3702–3703；W.Oppolzer,H. Hauth,P.Pfaffli,R.Wenger,Helv Chim Acta,1977,60,1801–1810；K.Hakam,M.Thielmann,T. Thielmann,E.Winterfeldt,Tetrahedron,1987,43,2035–2044；M.Node,H.Nagasawa,K.Fuji,J. Org.Chem.1990,55,517-521；A.G.Schultz,W.P.Malachowski,Y.Pan,J.Org.Chem.1997,62, 1223-1229)；2.周环化(Y.Langlois,A.Pouilhès,D.Génin,R.Z.Andriamialisoa,N.Langlois, Tetrahedron,1983,39,3755–3761；D.Genin,R.Z.Andriamialisoa,N.Langlois,Y.Langlois,J. Org.Chem.1987,52,353-356；)；3.重排/环化反应(G.Hugel,J.Lévy,Tetrahedron,1984,40, 1067–1073；B.Danieli,G.Lesma,G.Palmisano,B.Gabetta,J.Chem.Soc.Chem.Commun,1981, 17,908–909)；4.类Michael烷基化(G.Rossey,A.Wick,E.Wenkert,J.Org.Chem.1982,47, 4745-4749,L.Szabó,J.Sápi,G.Kalaus,G.Argay,A.Kálmán,E.Baitz-Gács,J.Tamás,C.Szántay,Tetrahedron,1983,39,3737–3747)。但上述大多数全合成路线步骤长，总收率低，工业化价值较小。因此，发展一条原料易得，操作简便，高校经济的合成路线对具有重要的科学意义和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种中间体，以至少达到仅经过简单转化即可完成长春胺的制备，并且合成效率高、操作简单以及反应条件易于规模化放大的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
本发明的目的之一在于提供制备上述中间体，结构式如式6所示：
本发明的目的之二在于提供制备上述中间体的方法，包括以下步骤：
S1.
提供化合物1，所述化合物1经臭氧切除双键反应，得到化合物2；
S2.
所述化合物2经Wittig反应，得到化合物3；
S3.
所述化合物3经酸水解反应，得到化合物4；
S4.
所述化合物4经醛基保护反应，得到化合物5；
S5.
所述化合物5经苯甲酰保护基脱除反应，得到中间体6。
需要注意的是，所述化合物1为已知化合物，可参考文献方法制备得到，例如(Nature. Chem.2012,4,130-133)。
在某些实施方案中，S1中，所述臭氧切除双键反应所采用的还原剂选自选自三苯基膦和二甲硫醚中的一种或多种，优选为三苯基膦；
和/或，S1中，所述臭氧切除双键反应所采用的反应溶剂选自甲醇和二氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
和/或，S1中，所述切除双键反应的反应温度为-78℃～25℃，优选为从-78℃逐渐升温至25℃。
在某些实施方案中，S2中，所述Wittig反应所采用的碱试剂选自正丁基锂、叔丁醇钾、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钾、双三甲基硅基氨基钠和二异丙基氨基锂中的一种或多种，优选为叔丁醇钾；
和/或，S2中，所述Wittig反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、叔丁醇甲醚、乙醚、甲苯和二氯甲烷的一种或多种，优选为四氢呋喃；
和/或，S2中，所述Wittig反应的反应温度为-78℃～25℃，优选为从-78℃逐渐升温至25℃。
在某些实施方案中，S3中，所述酸水解反应所采用的酸试剂选自盐酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、醋酸和三氟醋酸中的一种或多种，优选为对甲苯磺酸；
和/或，S3中，所述酸水解反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、水和丙酮中的一种或多种，优选为丙酮；
和/或，S3中，所述酸水解反应的反应温度为0～60℃，优选为25℃。
在某些实施方案中，S4中，所述醛基保护反应所采用的酸试剂选自三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐和樟脑磺酸中的一种或多种，优选为对甲苯磺酸；
和/或，S4中，所述醛基保护反应所采用的反应溶剂选自二氯甲烷和甲苯中的一种，优选为二氯甲烷；
和/或，S4中，所述醛基保护反应的反应温度为0℃～60℃，优选为25℃。
在某些实施方案中，S5中，所述苯甲酰保护基脱除反应所采用的脱除试剂选自氢氟酸吡啶盐、氢氧化锂、9-硼双环[3.3.1]壬烷、盐酸、氨水和氢氧化钾中的一种或多种，优选为氢氧化锂；
和/或，S5中，所述苯甲酰保护基脱除反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇和水中的一种或多种，优选为甲醇和水；
和/或，S5中，所述苯甲酰保护基脱除反应的反应温度为0℃～60℃，优选为25℃。
本发明的目的之三在于提供所述的中间体在合成长春胺中的应用：所述合成长春胺的方法，包括以下步骤：
S1.
所述中间体6与化合物7经缩合反应，得到化合物8；
S2.
所述化合物8经对甲苯磺酰保护基脱除反应，得到化合物9；
S3.
所述化合物9经Bischler-Napieralski反应，得到化合物10；
S4.
所述化合物10经亚胺还原反应，得到化合物11；
S5.
所述化合物11经水解反应脱除羧醛保护基，再经分子内环合反应，得到化合物12；
S6.
所述化合物12经氧化反应，得到化合物13；
S7.
所述化合物13经Davis氧化反应，得到化合物14；
S8.
所述化合物14经氧化反应，得到化合物15；
S9.
所述化合物15经重排反应，得到化合物16。
需要注意的是，所述化合物7为已知化合物，可参考文献方法制备得到，例如(J.Med. Chem.2007,50,1810-1827)。
在某些实施方案中，S1中，所述缩合反应所采用的碱试剂选自氢化钠、1,8-二氮杂二环 [5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、双三甲基硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种，优选为氢化钠；
和/或，S1中，所述缩合反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯和N,N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种，优选为四氢呋喃；
和/或，S1中，所述缩合反应的反应温度为0℃～100℃，优选为60℃。
在某些实施方案中，S2中，所述对甲苯磺酰保护基脱除反应所采用的脱除试剂选自镁粉、钠-萘、红铝和四氢铝锂中的一种或多种，优选为镁粉；
和/或，S2中，所述对甲苯磺酰保护基脱除反应所采用的反应溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和甲苯中的一种或多种，优选为甲醇；
和/或，S2中，所述对甲苯磺酰保护基脱除反应的反应温度为-78℃～40℃，优选为25℃。
在某些实施方案中，S3中，所述Bischler-Napieralski反应所采用的反应试剂选自三氟甲磺酸酐+二氯吡啶、三氟甲磺酸酐+二氟吡啶、三氟甲磺酸酐+吡啶、三氯氧磷中的一种或多种，优选为三氟甲磺酸酐+二氯吡啶；
和/或，S3中，所述Bischler-Napieralski反应所采用的反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,2- 二氯乙烷和二氯甲烷中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
和/或，S3中，所述Bischler-Napieralski反应的反应温度为-78℃～60℃，优选为0℃。
在某些实施方案中，S4中，所述亚胺还原反应所采用的还原试剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝、三乙基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或多种，优选为三叔丁氧基氢化铝锂；
和/或，S4中，所述亚胺还原反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、乙醚和甲苯中的一种或多种，优选为四氢呋喃；
和/或，S4中，所述亚胺还原反应的反应温度为-78℃～25℃，优选为-78℃。
在某些实施方案中，S4中，还包括对所得产物进行重结晶的步骤，所述重结晶所采用的溶剂选自石油醚、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、乙醇、甲醇、异丙醇、水、叔丁基甲醚、醋酸异丙酯、正庚烷和正己烷中的一种或多种，优选为丙酮和水。
在某些实施方案中，S5中，所述水解反应所采用的脱除试剂选自三氟乙酸、盐酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐和醋酸中的一种或多种；
和/或，S5中，所述水解反应所采用的反应溶剂选自水、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯和丙酮中的一种或多种，优选为水；
和/或，S5中，所述水解反应的反应温度为25℃～80℃，优选为60℃。
在某些实施方案中，S6中，所述氧化反应所采用的氧化试剂选自戴斯-马丁氧化剂、2- 碘酰苯甲酸、草酰氯+二甲基亚砜、乙酸酐+二甲基亚砜、2-氮杂金刚烷-N-氧自由基(AZADO)、 N-甲基-N-氧化吗啉+四丙基高钌酸铵、重铬酸吡啶、三氧化硫吡啶盐+二甲基亚砜、氯铬酸吡啶盐中的一种或多种，优选为AZADO；
和/或，S6中，所述氧化反应所采用的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜、乙腈中的一种或多种，优选为乙腈；
和/或，S6中，所述氧化反应-78℃～80℃，优选为60℃。
在某些实施方案中，S7中，所述Davis氧化反应所采用的碱试剂选自正丁基锂、叔丁醇钾、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钾、双三甲基硅基氨基钠和二异丙基氨基锂中的一种或多种，优选为双三甲基硅基氨基钠；
和/或，S7中，所述Davis氧化反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙二醇二甲醚和叔丁基甲醚中的一种或多种，优选为甲苯；
和/或，S7中，所述Davis氧化反应的反应温度为-78℃～0℃，优选为-78℃。
在某些实施方案中，S8中，所述氧化反应所采用的氧化试剂选自三氧化硫吡啶盐+二甲基亚砜、草酰氯+二甲基亚砜、二氧化锰中的一种或多种，优选为二氧化锰；
和/或，S8中，所述氧化反应所采用的氧化试剂选自二氯甲烷和二甲基亚砜中的一种或多种，优选为二氯甲烷；
和/或，S8中，所述氧化反应的反应温度为-78℃～40℃，优选为-25℃。
在某些实施方案中，S9中，所述重排反应在碱性条件下进行。
在某些实施方案中，S9中，所述重排反应所采用的反应试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、叔丁醇钾和氯化氢甲醇溶液中的一种或多种，优选为甲醇钠；
和/或，S9中，所述重排反应所采用的反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、叔丁基甲醚、乙醚和甲苯中的一种或多种，优选为甲醇；
和/或，S9中，所述重排反应的反应温度为-78℃～0℃，优选为-20℃。
需要注意的是，本发明中的“和/或”是指，通过“和/或”连接的前后两个技术特征既可以为并列关系，也可以为择一选用关系。例如，“A和/或B”包含“A”、“B”和“A+B”三种情况。
本发明的有益效果是：
1.本发明采用模块化合成策略，采用具有D环结构和C20季碳中心的化合物1和具有吲哚环的色醇衍生物7(即化合物7)为合成砌块进行合成，合成方法高效，合成路线每一步骤反应简单、所用试剂溶剂价廉易得，操作简便，产率高，易于规模化生产。
2.本发明以已知手性内酰胺为起始原料引入手性，中间体经重结晶纯化后ee值高达 99.7％。
3.本发明制备的长春胺总收率较高(15步总收率12.2％)
附图说明
图1为本发明制备长春胺的合成路线图；
图2为本发明所合成长春胺的1H-NMR核磁谱图；
图3为本发明所合成长春胺的13C-NMR核磁谱图；
图4和图5为本发明中重结晶后化合物11纯度的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合附图进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1化合物2的合成，反应路线如下：
包括以下步骤：
将化合物1(98％ee)(1.73g,6.4mmol)溶于100mL二氯甲烷,于–78℃下通入臭氧10分钟，反应液变成蓝色。再向反应液中通入氧气10分钟后排出多余的臭氧，加入三苯基膦(3.34g,12.8mmol)，加毕升至室温搅拌。经TLC检测显示反应完全后，将反应液直接浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5:1到4:1)纯化得黄色油状物2(1.63g,收率97％)。
化合物2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,2H),7.48–7.41(m, 1H),7.41–7.31(m,2H),4.06–3.91(m,1H),3.88–3.70(m,1H),2.97(d,J＝17.6Hz,1H),2.47 (d,J＝17.6Hz,1H),2.11–1.80(m,6H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ 200.2,177.8,175.1,136.6,131.3,128.1,127.4,50.1,46.6,45.2,30.6,30.5,19.6,8.1.[α]D 25＝– 12.8(c 1.30,CHCl3).IR:(neat):νmax＝2962,1717,1672,1267,1167,1145,797,726,695cm-1.
实施例2化合物4的合成，反应路线如下：
包括以下步骤：
将(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(3.01g,8.8mmol)于氩气保护下分散于干燥四氢呋喃(50 mL)，冷却至0℃后，向其中缓慢加入叔丁醇钾(1.0M in THF,6.59mL,6.6mmol)，加毕将反应液在0℃继续搅拌30分钟。然后冷却至–78℃，向其中加入化合物2(1.20g,4.4mmol)的干燥四氢呋喃溶液10mL，氩气保护下反应2小时后敞口反应，并逐渐升至室温反应。经TLC检测显示反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机层，有机层用水和饱和食盐水各洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品化合物3(E:Z＝1:2)。将该粗品溶于36mL丙酮，加入对甲苯磺酸(1.25g,6.6mmol)，于室温下反应40分钟。经TLC检测显示原料化合物3完全消失后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入15mL乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析 (石油醚：乙酸乙酯＝4:1到3:1)纯化得黄色油状物4(1.10g,收率87％)。
化合物4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),7.56–7.42(m,3H),7.42–7.32(m,2H),3.85–3.68(m,2H),2.56–2.36(m,2H),2.08–1.66(m,8H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ201.4,178.0,175.5,136.6,131.4,128.2,127.3,47.0,46.7,39.1,30.9, 29.8,28.1,19.4,7.9.[α]D 20＝-38.1(c 0.52,CHCl3).IR:(neat):νmax＝2937,1720,1675,1267,1146, 726,696cm-1.
实施例3化合物5的合成，反应路线如下：
包括以下步骤：
将化合物4(1.16g,4.0mmol)溶于23mL二氯甲烷，加入频哪醇(716mg,6.1mmol) 和对甲苯磺酸(76.8mg,0.404mmol)于室温下反应。经TLC检测显示原料完全消失后，将反应液直接浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)纯化得黄色油状物5(1.49g, 收率97％)。
化合物5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.6Hz,2H),7.47–7.41(m,1H),7.40–7.31(m,2H),5.01(t,J＝5.2Hz,1H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.06–1.93(m,2H),1.88–1.81(m, 2H),1.81–1.63(m,4H),1.62–1.51(m,2H),1.25–1.08(m,12H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.1,175.6,136.8,131.1,128.0,127.4,100.8,81.7,81.7,47.0,46.9, 31.1,30.9,30.7,29.8,24.3,24.2,22.0,22.0,19.5,8.2.[α]D 20＝-29.0(c0.60,CHCl3).IR:(neat): νmax＝2971,1676,1272,1141,725,694cm-1.
实施例4化合物6的合成，反应路线如下：
包括以下步骤：
将化合物5(1.44g,3.7mmol)溶于30mL甲醇，加入氢氧化锂(234mg,5.6mmol)的水溶液12mL，于室温下反应40分钟。经TLC检测显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入25mL乙酸乙酯，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析 (石油醚：丙酮＝4:1到3:1)纯化得无色油状物6(1.01g,收率96％)。
化合物6：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.83(s,1H),5.04–4.93(m,1H),3.24(td,J＝6.0, 2.4Hz,2H),1.84–1.44(m,10H),1.24–1.05(m,12H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ176.8,101.2,81.6,81.6,44.4,42.6,32.7,31.4,30.9,29.1,24.2,24.2,22.0,22.0, 19.8,8.6.[α]D 20＝+7.6(c 0.82,CHCl3).IR:(neat):νmax＝2936,2868,1655,1157,1129,968cm-1.
实施例5化合物8的合成，反应路线如下：
包括以下步骤：
将氢化钠(576mg,14.4mmol)于氩气保护下分散于干燥四氢呋喃(35mL)，于室温下向其中缓慢加入化合物6(1.02g,3.6mmol)的干燥四氢呋喃溶液10mL，加毕将反应液在 60℃搅拌30分钟。然后于加入化合物7(3.38g,7.2mmol)的干燥四氢呋喃溶液10mL，于60℃再继续反应3小时。经TLC检测显示反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机层，有机层用水和饱和氯化钠溶液分别洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1到2:1)纯化得白色泡状物8(1.85g,收率89％)。
化合物8：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.33–7.28(m,1H),7.28–7.23(m,1H),7.23–7.15(m,2H), 5.01(t,J＝5.2Hz,1H),3.66–3.43(m,2H),3.19–3.05(m,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.33(s, 3H),1.82–1.45(m,10H),1.24–1.08(m,12H),0.85(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz, CDCl3)δ174.3,144.7,135.4,135.3,130.8,129.8,126.7,124.7,123.2,123.1,120.3,119.7, 113.7,101.2,81.7,81.6,49.2,48.2,44.6,33.2,31.5,31.4,29.3,24.3,24.2,23.1,22.1,22.0,21.5, 20.0,8.7.[α]D 20＝-5.2(c 0.80,CHCl3).IR:(neat):νmax＝2963,2929,2866,1627,1447,1366,1170, 1122,746,669,575cm-1
实施例6化合物9的合成，反应路线如下：
包括以下步骤：
将化合物8(1.75g,3.0mmol)分散于100mL甲醇，加入镁粉(5.1g,211mmol)，于室温下搅拌反应。1小时后TLC显示原料完全消失，加入4M盐酸水溶液淬灭反应，加入50mL 乙酸乙酯，再用饱和碳酸氢钠溶液调节水层pH为7。分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(50 mL×2)，合并有机层。有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：丙酮＝5:1)纯化得白色泡状物9(1.12g,收率87％)。
化合物9：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.0 Hz,1H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.2Hz,1H),7.04(s,1H),5.06–4.92(m,1H),3.73– 3.52(m,2H),3.18(t,J＝5.6Hz,2H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),1.82–1.46(m,10H),1.19(s,12H), 0.85(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.2,136.3,127.5,122.1,121.8,119.2, 118.8,113.3,111.1,101.3,81.7,81.6,48.8,48.5,44.6,33.2,31.6,31.5,29.4,24.3,24.2,23.2,22.1, 22.0,20.0,8.7.[α]D 25＝+10.5(c 0.90,CHCl3).IR:(neat):νmax＝3269,2934,2858,1611,1156, 1128,740cm-1.
实施例7化合物11的合成，反应路线如下：
包括以下步骤：
将化合物9(1.1g,2.6mmol)溶于干燥二氯甲烷(25mL)，于0℃向其中加入2-氟吡啶(0.44mL,5.2mmol)和三氟甲磺酸酐(0.56mL,3.4mmol)，在氩气保护下于室温反应10分钟。TLC检测显示原料完全消失后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出有机层，水层以二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机层。有机层以饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶快速过滤(石油醚：乙酸乙酯＝1:1到二氯甲烷：甲醇＝10:1) 得中间体10，无需分离纯化直接进行下一步反应。将中间体10在氩气保护下溶于干燥四氢呋喃(30mL)，冷却至－78℃后，向其中加入三叔丁氧基氢化铝锂(1.0M in THF,5.2mL,5.2mmol)，加毕再于该温度下反应10分钟。TLC检测显示反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯(10mL)，分出有机层。水层以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机层，有机层以水和饱和食盐水各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：丙酮＝30:1到10:1，含0.1％氨水)纯化得白色泡状物11(868mg,收率82％)及其异构体21(868mg,收率7％)。化合物11以丙酮和水混合溶剂重结晶，收率 75％，ee值提高至99.7％。
如图4所示，消旋化合物11：
Peak information(wavelength:254nm):
手性化合物11：
Peak information(wavelength:254nm):
化合物11：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(brs,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J ＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),4.89(s,1H),3.41(s,1H),3.14– 2.86(m,3H),2.72–2.51(m,2H),2.38(t,J＝10Hz,1H),2.05–1.24(m,10H),1.18–1.00(m, 15H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.9,133.6,126.9,121.2,119.1,117.8,111.4,110.6,101.5, 81.7,81.5,65.9,56.1,54.0,39.2,31.8,30.3,28.1,24.2,24.1,22.0,22.0,21.9,7.8.[α]D 20＝-80.4(c 0.50,CHCl3,e.e>99.5％).IR:(neat):νmax＝2933,1463,1156,1127,963,735cm-1。化合物21：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.13 (t,J＝7.2Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),5.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.42(s,1H),3.08–2.85(m, 3H),2.72–2.51(m,2H),2.35(td,J＝12.4,2.0Hz,1H),2.19–2.04(m,1H),2.03–1.80(m,4H), 1.69–1.42(m,5H),1.38(s,3H),1.31(s,3H),1.30(s,3H),1.26(s,3H),1.07–0.92(m,1H),0.68 (t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.2,133.7,126.7,120.9,118.8,117.7,111.2, 110.5,101.2,82.7,82.3,66.1,57.1,53.9,39.2,31.5,31.4,29.4,25.6,24.8,24.1,22.5,22.2,22.2, 22.0,7.0.[α]D 20＝-10.2(c 1.22,CHCl3).IR:(neat):νmax＝3368,2935,2750,1464,1156,1128,753, 736cm-1.
实施例8化合物13的合成，反应路线如下：
包括以下步骤：
将化合物11(1.6g,3.9mmol)分散于0.5M稀盐酸(160mL)，于60℃下剧烈搅拌3 小时，TLC检测显示原料完全消失后，冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液调节水层 pH＝7。加入乙酸乙酯50mL稀释，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机层。有机层以饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品化合物12，无需分离纯化，直接进行下一步反应。将粗品化合物12溶于60mL乙腈，室温下依次加入4-二甲氨基吡啶(85.7mg,0.701mmol)，2,2’-联吡啶(54.8mg,0.351mmol)，AZADO(160mg, 1.1mmol)，氯化亚铜(104mg,1.1mmol)，于60℃下敞口反应1.5小时，TLC检测显示反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液和饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯40mL，分出有机层，水层以乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有机层。有机层以饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚：丙酮＝6:1到3:1)纯化得白色泡状物13(805mg,收率67％)。
化合物13：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.36–7.24(m,2H),4.08(s,1H),3.31(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),3.18–3.05(m,1H),2.98(td,J＝ 12.4,4.4Hz,1H),2.85–2.62(m,4H),2.52–2.39(m,1H),2.20–2.04(m,2H),1.76–1.49(m, 4H),1.47–1.38(m,1H),1.04(td,J＝13.6,3.6Hz,1H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ173.2,136.2,133.1,130.1,124.6,123.6,117.7,117.6,117.5,62.5,51.6,46.1,37.6, 32.5,31.9,31.9,28.4,21.2,17.4,7.6.[α]D 20＝+14,.6(c 0.50,CHCl3).IR:(neat):νmax＝2932,1694, 1453,1371,1323,1305,745cm-1.
实施例9化合物14的合成，反应路线如下：
包括以下步骤：
将化合物13(400mg,1.3mmol)于氩气保护下溶于干燥甲苯(16mL)，冷却至－78℃后，向其中加入双三甲基硅基氨基钠(2.0M in THF,1.3mL,2.6mmol)，搅拌10分钟后，再加入3-苯基-2-苯基磺酰基-1，2-氧氮杂环丙烷(508mg,1.9mmol)的4mL干燥甲苯溶液，于－78℃下搅拌30分。经TLC检测显示原料完全消失后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分出有机层。水层以乙酸乙酯萃取(10mL×5)，合并有机层，有机层以和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1到5:1)纯化得白色泡状物14(345mg,收率82％)。
化合物14：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),7.40–7.28(m,2H),4.41(d,J＝12.0Hz,1H),4.07(s,1H),3.95(brs,1H),3.30(dd,J＝12.8,5.2 Hz,1H),3.16–2.93(m,2H),2.80–2.69(m,1H),2.68–2.60(m,1H),2.51–2.38(m,1H),2.30– 2.11(m,2H),1.86–1.49(m,5H),1.44–1.35(m,1H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100 MHz,CDCl3)δ174.7,136.0,132.8,130.3,125.2,124.3,119.1,117.9,117.4,66.4,62.2,51.3,45.8, 42.6,36.7,32.3,29.0,21.1,17.3,7.6.[α]D 20＝+37.2(c 0.50,CHCl3).IR:(neat):νmax＝2933,1683, 1454,1300,1080,745cm-1.
实施例10长春胺(化合物16)的合成，反应路线如下：
包括以下步骤：
将化合物14(270mg,0.832mmol)溶于二氯甲烷(27mL)，室温下加入二氧化锰(1.45g,16.6mmol)，室温搅拌反应1小时。TLC检测显示原料完全消失后，将反应液用硅藻土过滤，浓缩滤液得粗品化合物15。将粗品化合物15溶于15mL甲醇，于－20℃下加入甲醇钠(30wt％in MeOH,0.082mL,0.415mmol)，反应10分钟后经TLC检测反应完全。向其中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入10mL二氯甲烷，分出有机层。水层以二氯甲烷萃取(10mL ×3)，合并有机层，有机层以和饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝8:1到二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得白色泡状物16(192mg,收率65％)。
长春胺(化合物16)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.44(m,1H),7.18–7.06(m,3H),4.64(s,1H),3.92(s,1H),3.82(s,3H),3.40–3.21(m,2H),3.07–2.91(m,1H),2.66–2.46(m,3H),2.33–2.19(m,1H),2.23(d,J＝14.0Hz,1H),2.13(d,J＝14.0Hz,1H),1.80–1.32(m,5H), 0.91(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.5,134.1,131.4,129.0,121.6,120.2, 118.5,110.3,105.9,81.9,59.1,54.3,50.9,44.6,44.4,35.1,28.9,25.1,20.8,16.8,7.6.[α]D 22＝ +45.0(c 0.43,pyridine).(lit.[α]D 22＝+44.0(c 1.40,pyridine)).IR:(neat):νmax＝2917,2849,1747, 1456,1258,1071,1018,800,741cm-1.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。
Claims (20)
1.中间体，其特征在于，结构式如式6所示：
2.制备权利要求1所述的中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.
提供化合物1，所述化合物1经臭氧切除双键反应，得到化合物2；
S2.
所述化合物2经Wittig反应，得到化合物3；
S3.
所述化合物3经酸水解反应，得到化合物4；
S4.
所述化合物4经醛基保护反应，得到化合物5；
S5.
所述化合物5经苯甲酰保护基脱除反应，得到中间体6。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S1中，所述臭氧切除双键反应所采用的还原剂选自三苯基膦和二甲硫醚中的一种或多种；
和/或，S1中，所述臭氧切除双键反应所采用的反应溶剂选自甲醇和二氯甲烷中的一种或多种；
和/或，S1中，所述臭氧切除双键反应的反应温度为-78℃～25℃。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S2中，所述Wittig反应所采用的碱试剂选自正丁基锂、叔丁醇钾、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钾、双三甲基硅基氨基钠和二异丙基氨基锂中的一种或多种；
和/或，S2中，所述Wittig反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、叔丁醇甲醚、乙醚、甲苯和二氯甲烷的一种或多种；
和/或，S2中，所述Wittig反应的反应温度为-78℃～25℃。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S3中，所述酸水解反应所采用的酸试剂选自盐酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、醋酸和三氟醋酸中的一种或多种；
和/或，S3中，所述酸水解反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、水和丙酮中的一种或多种；
和/或，S3中，所述酸水解反应的反应温度为0～60℃。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S4中，所述醛基保护反应所采用的酸试剂选自三氟化硼乙醚、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐和樟脑磺酸中的一种或多种；
和/或，S4中，所述醛基保护反应所采用的反应溶剂选自二氯甲烷和甲苯中的一种；
和/或，S4中，所述醛基保护反应的反应温度为0℃～60℃。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，S5中，所述苯甲酰保护基脱除反应所采用的脱除试剂选自氢氟酸吡啶盐、氢氧化锂、9-硼双环[3.3.1]壬烷、盐酸、氨水和氢氧化钾中的一种或多种；
和/或，S5中，所述苯甲酰保护基脱除反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲醇和水中的一种或多种；
和/或，S5中，所述苯甲酰保护基脱除反应的反应温度为0℃～60℃。
8.如权利要求1所述的中间体在合成长春胺中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述合成长春胺的方法，包括以下步骤：
S1.
所述中间体6与化合物7经缩合反应，得到化合物8；
S2.
所述化合物8经对甲苯磺酰保护基脱除反应，得到化合物9；
S3.
所述化合物9经Bischler-Napieralski反应，得到化合物10；
S4.
所述化合物10经亚胺还原反应，得到化合物11；
S5.
所述化合物11经水解反应脱除缩醛保护基，再经分子内环合反应，得到化合物12；
S6.
所述化合物12经氧化反应，得到化合物13；
S7.
所述化合物13经Davis氧化反应，得到化合物14；
S8.
所述化合物14经氧化反应，得到化合物15；
S9.
所述化合物15经重排反应，得到化合物16。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，S1中，所述缩合反应所采用的碱试剂选自氢化钠、1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯、双三甲基硅基氨基锂、二异丙基氨基锂、正丁基锂、碳酸钾和碳酸铯中的一种或多种；
和/或，S1中，所述缩合反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
和/或，S1中，所述缩合反应的反应温度为0℃～100℃。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，S2中，所述对甲苯磺酰保护基脱除反应所采用的脱除试剂选自镁粉、钠-萘、红铝和四氢铝锂中的一种或多种；
和/或，S2中，所述对甲苯磺酰保护基脱除反应所采用的反应溶剂选自甲醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和甲苯中的一种或多种；
和/或，S2中，所述对甲苯磺酰保护基脱除反应的反应温度为-78℃～40℃。
12.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，S3中，所述Bischler-Napieralski反应所采用的反应试剂选自三氟甲磺酸酐+二氯吡啶、三氟甲磺酸酐+二氟吡啶、三氟甲磺酸酐+吡啶、三氯氧磷中的一种或多种；
和/或，S3中，所述Bischler-Napieralski反应所采用的反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷和二氯甲烷中的一种或多种；
和/或，S3中，所述Bischler-Napieralski反应的反应温度为-78℃～60℃。
13.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，S4中，所述亚胺还原反应所采用的还原试剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三叔丁氧基氢化铝锂、二异丁基氢化铝、三乙基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的一种或多种；
和/或，S4中，所述亚胺还原反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、乙醚和甲苯中的一种或多种；
和/或，S4中，所述亚胺还原反应的反应温度为-78℃～25℃。
14.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，S4中，还包括对所得产物进行重结晶的步骤，所述重结晶所采用的溶剂选自石油醚、丙酮、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、乙醇、甲醇、异丙醇、水、叔丁基甲醚、醋酸异丙酯、正庚烷和正己烷中的一种或多种。
15.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，S5中，所述水解反应所采用的脱除试剂选自三氟乙酸、盐酸、对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐和醋酸中的一种或多种；
和/或，S5中，所述水解反应所采用的反应溶剂选自水、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯和丙酮中的一种或多种；
和/或，S5中，所述水解反应的反应温度为25℃～80℃。
16.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，S6中，所述氧化反应所采用的氧化试剂选自戴斯-马丁氧化剂、2-碘酰苯甲酸、草酰氯+二甲基亚砜、乙酸酐+二甲基亚砜、2-氮杂金刚烷-N-氧自由基、N-甲基-N-氧化吗啉+四丙基高钌酸铵、重铬酸吡啶、三氧化硫吡啶盐+二甲基亚砜、氯铬酸吡啶盐中的一种或多种；
和/或，S6中，所述氧化反应所采用的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜、乙腈中的一种或多种；
和/或，S6中，所述氧化反应-78℃～80℃。
17.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，S7中，所述Davis氧化反应所采用的碱试剂选自正丁基锂、叔丁醇钾、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基钾、双三甲基硅基氨基钠和二异丙基氨基锂中的一种或多种；
和/或，S7中，所述Davis氧化反应所采用的反应溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、乙二醇二甲醚和叔丁基甲醚中的一种或多种；
和/或，S7中，所述Davis氧化反应的反应温度为-78℃～0℃。
18.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，S8中，所述氧化反应所采用的氧化试剂选自三氧化硫吡啶盐+二甲基亚砜、草酰氯+二甲基亚砜、二氧化锰中的一种或多种；
和/或，S8中，所述氧化反应所采用的氧化试剂选自二氯甲烷和二甲基亚砜中的一种或多种；
和/或，S8中，所述氧化反应的反应温度为-78℃～40℃。
19.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，S9中，所述重排反应在碱性条件下进行。
20.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，S9中，所述重排反应所采用的反应试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、1,8-二氮杂二环[5,4,0]十一碳-7-烯、叔丁醇钾和氯化氢甲醇溶液中的一种或多种；
和/或，S9中，所述重排反应所采用的反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇、叔丁基甲醚、乙醚和甲苯中的一种或多种；
和/或，S9中，所述重排反应的反应温度为-78℃～0℃。
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