CN111793101A - C-核苷化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备式III所示的C‑核苷化合物或其盐的方法。该方法的反应收率高，操作简单，所用金属试剂单一，反应的温度条件稳定，操作过程不需要频繁改变反应体系的问题，适于放大合成，能够适应瑞德西韦的规模化生产，成本低。

Description

C-核苷化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种瑞德西韦手性中间体C-核苷化合物的合成方法。
背景技术
核苷类似物对病毒的独特作用，目前已经发现多种小分子的核苷类似物如favipiravir(法匹拉韦)、brincidofovir(布罗福韦酯)和galidesivir(加利地韦)等均在临床阶段表现出一定的抗病毒活性。吉利德公司(Gilead)对大量的核苷类似物进行筛选后发现，remdesivir(瑞德西韦)对埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒、尼帕(Nipah)病毒以及亨德拉(Hendra)病毒等均表现出良好的抑制活性，对冠状病毒SARS-CoV-2也显示出高的抗病毒活性，目前正在中国和欧美国开展治疗SARS-CoV-2病毒感染的III期临床试验。现有的瑞德西韦相关合成报道中，均是以7-卤代吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1)及其类似物和D-核糖内酯(2)为起始原料，经加成反应得到C-核苷化合物(3)后，再通过进一步衍生来制备瑞德西韦。由于瑞德西韦合成难度大，严重制约了该药物进一步的临床应用研究。
Figure BDA0002589734580000011
对于药物的合成而言，起始原料的高效合成对于药物整体生产成本的降低至关重要。目前，针对瑞德西韦合成中的关键加成反应，已报道的合成方法主要包括：7-溴代吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1a)和D-核糖内酯(2)在三甲基氯硅烷(TMSCl)和正丁基锂(n-BuLi)的存在下，通过临时性的保护化合物1a中的氨基，发生金属-卤素交换反应，随后对D-核糖内酯(2)发生加成反应，可以25％的收率获得目标C-核苷化合物(3)。但该合成方法收率低，生产成本高昂，制约了药物的后续临床研究和应用(WO2011035250A1)。
Figure BDA0002589734580000021
鉴于上述合成方法收率太低，随后Sina Bavari等对该步加成反应进行了改进(Nature,2016,531,381–385)。改进后的方法使用7-碘代吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1b)代替7-溴代吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1a)，并使用格氏试剂PhMgCl和i-PrMgCl·LiCl来完成化合物1b中氨基的临时硅保护，再发生的金属-卤素交换，所生产的杂环金属化合物进而与D-核糖内酯(2)进行加成反应，可将反应收率提高至40％。但该反应需要在0℃用苯基格氏试剂将化合物1b中的氨基用TMSCl临时保护后，再降温至-20℃后再在异丙基格氏试剂的作用下与D-核糖内酯(2)进行加成反应。该合成策略在加料和反应过程中需频繁更改反应温度，使用不同的格氏试剂，操作繁琐。
Figure BDA0002589734580000022
除上述用TMSCl作为临时保护基的加成方法外，文献还有使用1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷代替TMSCl作为对化合物1中的氨基进行临时保护的加成方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,2705-2707；WO2014042433A2，WO2014035140A2)。这些方法需要使用两种以上的金属试剂或在不同的温度下完成化合物1中的氨基保护和加成反应，不仅收率仍然不够理想(40％-60％)，而且操作繁琐，不利于规模化放大合成。
Figure BDA0002589734580000031
针对现有报道的瑞德西韦首步加成反应产率低、操作繁琐、成本高、不易放大生产等问题，发展更为简洁高效的合成方法来制备其手性合成中间体C-核苷化合物(3)显得极为重要，所发展的新方法将有助于降低药物生产成本，从而解决药物可及性的问题，满足提供瑞德西韦潜在的抗SARS-CoV-2病毒感染的临床应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效制备手性C-核苷化合物的方法，本发明的另一个目的是提供一种操作简单的制备手性C-核苷化合物的方法，本发明的另一个目的是提供一种易实施放大的制备手性C-核苷化合物的方法，本发明的另一个目的是提供一种可规模化生产的制备手性C-核苷化合物的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
一种制备式III所示的C-核苷化合物或其盐的方法，包括：
a)提供式II所示的化合物；
b)在溶剂中，在式4所示二级胺、金属锂试剂和1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷的存在下，使式1所示化合物与式II所示化合物反应，生成式III所示C-核苷化合物，
Figure BDA0002589734580000041
式1所示化合物中，X为卤素；
式4所示二级胺中，每个R各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或三甲基硅基，或者两个R和它们连接的氮原子共同形成取代或未取代的哌啶或吡咯烷(例如2,2,6,6-四甲基哌啶)；
式II或式III所示化合物中，Ra、Rb、Rc各自独立地为甲基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PBM)、三苯甲基(Tr)、叔丁基或烯丙基；
式III所示化合物中
Figure BDA0002589734580000042
表示，该结构式可以代表化合物的α构型或β构型，或任意比例的α构型和β构型的混合物。
在某些实施方案中，式1所示化合物中的X为溴原子或碘原子。
在某些实施方案中，式1所示化合物中的X为溴原子。
在某些实施方案中，式4所示二级胺中的每个R各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或三甲基硅基。
在某些实施方案中，式4所示二级胺中的两个R和它们连接的氮原子共同形成哌啶、吡咯烷或2,2,6,6-四甲基哌啶。
在某些实施方案中，式4所示二级胺中的两个R和它们连接的氮原子共同形成2,2,6,6-四甲基哌啶。
在某些实施方案中，式4所示二级胺为二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二异丁胺、二环己胺、二环戊胺、二环丙胺、2,2,6,6-四甲基哌啶或六甲基二硅氮烷。
在某些实施方案中，式4所示二级胺为二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二异丁胺、二环己胺、2,2,6,6-四甲基哌啶或六甲基二硅氮烷。
在某些实施方案中，式4所示二级胺为二异丙胺、二异丁胺、二环己胺、2,2,6,6-四甲基哌啶或六甲基二硅氮烷。
在某些实施方案中，式4所示二级胺为二乙胺、二丙胺或二丁胺。
在某些实施方案中，式II或式III所示化合物中的Ra、Rb、Rc各自独立地为苄基(Bn)。
在某些实施方案中，本发明所述的溶剂为有机溶剂，例如四氢呋喃。
在某些实施方案中，本发明所述的金属锂试剂为甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三氟甲磺酰亚胺)锂、三乙基硼氢化锂、硼氢化锂、氨基锂或氢化锂。
在某些实施方案中，本发明所述的金属锂试剂为正丁基锂。
在某些实施方案中，本发明所述的制备C-核苷化合物的方法，其中步骤b)包括：
b1)将式1所示化合物与1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷溶解在溶剂中，加入式4所示二级胺，得到混合物；
b2)向b1)所得混合物中依次加入金属锂试剂和式II所示化合物，使式1所示化合物与式II所示化合物反应，得到式III所示化合物。
在某些实施方案中，本发明所述的制备C-核苷化合物的方法，其中步骤b)在无水无氧条件下进行。
在某些实施方案中，本发明所述的制备C-核苷化合物的方法，其中在0℃～-80℃(例如0℃～-78℃，优选-78℃)的温度下向b1)所得混合物中依次加入金属锂试剂和式II所示化合物。
在某些实施方案中，本发明所述的制备C-核苷化合物的方法，其中式1所示化合物与式II所示化合物反应时，式1所示化合物的初始浓度为0.06-0.3mol/L，例如0.08mol/L、0.1mol/L、0.15mol/L、0.18mol/L、0.2mol/L、0.25mol/L。
在某些实施方案中，本发明所述的制备C-核苷化合物的方法，其中式1所示化合物与式II所示化合物在0℃～-80℃(例如0℃～-78℃，优选-78℃)的温度下进行反应。
在某些实施方案中，本发明所述的制备C-核苷化合物的方法，其中式1所示化合物与式II所示化合物的投料摩尔比为1:1.5～3，例如约1:1.6、约1:1.8、约1:2。
在某些实施方案中，本发明所述的制备C-核苷化合物的方法，式1所示化合物与金属锂试剂的投料摩尔比为1:3.5～4.5，例如约1:4。
在某些实施方案中，本发明所述的制备C-核苷化合物的方法，式1所示化合物与1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷的投料摩尔比为1:1～1.5，例如约1:1.1、约1:1.2、约1:1.3、约1:1.4。
在某些实施方案中，本发明所述的制备C-核苷化合物的方法，式1所示化合物与式4所示二级胺的投料摩尔比为1:1～1.5，例如约1:1.1、约1:1.2、约1:1.3、约1:1.4。
在某些实施方案中，本发明所述的制备C-核苷化合物的方法，其中式1所示化合物与式II所示化合物发生的反应包括：
在式4所示二级胺和金属锂试剂的作用下，用1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷对式1所示化合物中4-位胺基进行双硅保护，形成式5所示化合物；
Figure BDA0002589734580000061
在式4所示二级胺和金属锂试剂的作用下，式5所示化合物发生锂卤交换，得到中间体式6所示化合物，其中M为Li；
式6所示化合物与式II所示化合物发生加成反应，生成式III所示C-核苷化合物。
在某些实施方案中，本发明所述的制备C-核苷化合物的方法的合成路线为：
Figure BDA0002589734580000062
该技术路线的具体步骤为，杂环化合物1与1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷依次与胺4和丁基锂混合后，在同一反应温度下，与核糖内酯2经加成反应完成核苷化合物3的合成。在上述技术方案中，1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷首先在胺4和丁基锂的作用下实现对化合物1中4-位胺基的临时双硅保护(化合物5)，随后再在胺4与丁基锂的共同作用下，中间体5发生锂卤交换，所得的杂环锂中间体再与核糖内酯2加成，实现C-核苷化合物3的制备。
本发明还提供一种制备C-核苷化合物的方法，包括：
1)在溶剂中，在式4所示二级胺和金属锂试剂的作用下，用1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷对式1所示化合物中4-位胺基进行临时双硅保护，形成中间体式5所示化合物；
Figure BDA0002589734580000071
2)在式4所示二级胺和金属锂试剂的作用下，式5所示化合物发生锂卤交换，得到中间体式6所示化合物，其中M为Li；
3)式6所示化合物与式II所示化合物发生加成反应，生成式III所示C-核苷化合物，
其中，所述溶剂、X、R、Ra、Rb、Rc、
Figure BDA0002589734580000072
的定义，以及反应的条件、投料比等如本发明所述。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为直链或支链的饱和脂肪族烃基。在一些实施方案中，烷基具有1至6个，例如1至4个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-C6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基。
如本文中所使用，术语“C3-C6环烷基”指具有3至6个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其可任选地被一个或多个(诸如1、2或3个)适合的取代基取代，例如甲基取代的环丙基，甲基取代的环己基。
如本文中所使用，术语“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
如本文中所使用，术语“约”应理解为在指定数值的±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％、±0.5％、±0.1％、±0.05％或±0.01％以内。
本发明的有益效果是：
本发明提供的制备瑞德西韦手性中间体C-核苷化合物的方法，该方法具有以下一个或多个优点：
1)该方法反应收率高，例如收率不小于40％，优选不小于45％，进一步优选不小于70％；
2)该方法操作简单；
3)该方法所用金属试剂单一；
4)该方法的反应的温度条件稳定，操作过程不需要频繁改变反应体系的问题；
5)该方法适于放大合成，能够适应瑞德西韦的规模化生产；
6)该方法用于制备瑞德西韦手性中间体C-核苷化合物，成本低。
具体实施方式
下面进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1式3所示的手性C-核苷化合物的合成
Figure BDA0002589734580000091
在无水无氧条件下，将化合物1a(10.0g,46.94mmol)和1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷(11.1g,51.63mmol)溶于THF(100mL)后，加入式4所示的二异丙胺(7.3mL,51.63mmol)。反应液在-78℃下依次加入正丁基锂(81mL,201.8mmol)和式2所示的核糖内酯(39.3g,93.88mmol)的THF溶液(50mL)。反应液于-78℃反应2小时后，加入柠檬酸水溶液(1M，200mL)淬灭反应，反应液恢复至室温后水层用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机层，依次用水(1×250mL)，饱和NaHCO3溶液(1×250mL)，饱和NaCl溶液(1×250mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，减压抽除溶剂后，所得粗品经硅胶柱层析分离纯化(展开剂：先用石油醚:乙酸乙酯＝1:1到纯乙酸乙酯梯度洗脱，再用甲醇/乙酸乙酯＝10％洗脱)，得白色泡沫状固体化合物(19.2g)，即为式3所示的手性C-核苷化合物，产率74％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.06(br s,2H),7.99(s,1H),7.37–7.22(m,11H),7.19–7.10(m,3H),7.03–6.97(m,2H),6.95(d,J＝4.8Hz,1H),5.39(d,J＝5.9Hz,1H),5.05(d,J＝5.2Hz,1H),4.61–4.54(m,2H),4.52–4.42(m,4H),4.06–3.98(m,1H),3.93(dd,J＝5.9,4.4Hz,1H),3.69(dd,J＝10.1,3.4Hz,1H),3.47(dd,J＝10.0,6.4Hz,1H)；13C-NMR(100MHz,DMSO-d6):δ187.98,155.88,148.96,138.63,138.43,138.14,128.67,128.14,128.12,127.82,127.54,127.44,127.26,127.21,127.09,118.60,117.51,103.15,102.30,81.91,80.92,72.50,72.33,71.74,71.44,69.42；HRMS calcd for C32H32N4O5 552.2373,found 552.2362。
实施例2
根据实施例1所述方法，以化合物1a和式2所示的核糖内酯为底物，对不同式4所示二级胺作用下式3所示的手性C-核苷化合物的合成收率进行了对比，所得数据如下表所示。
Figure BDA0002589734580000101
Figure BDA0002589734580000102
实施例3
根据实施例1所述方法，化合物1a以10克级规模进行反应，其他反应条件不变，仅改变反应液中化合物1a的浓度和式2所示的核糖内酯的当量数，所实现的式3所示手性C-核苷化合物的合成收率所得数据如下表所示。
Figure BDA0002589734580000111
实施例4
根据实施例1所述方法，分别以化合物1a和化合物1b为底物，其他反应条件不变，1当量化合物1与2.5当量的式2所示的核糖内酯进行加成反应，在不同的胺或碱的条件下所得式3所示手性C-核苷化合物的合成收率数据如下表所示。
Figure BDA0002589734580000112
Figure BDA0002589734580000113
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (13)

1.一种制备式III所示的C-核苷化合物或其盐的方法，包括：
a)提供式II所示的化合物；
b)在溶剂中，在式4所示二级胺、金属锂试剂和1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷的存在下，使式1所示化合物与式II所示化合物反应，生成式III所示C-核苷化合物，
Figure FDA0002589734570000011
式1所示化合物中，X为卤素；
式4所示二级胺中，每个R各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基或三甲基硅基，或者两个R和它们连接的氮原子共同形成取代或未取代的哌啶或吡咯烷(例如2,2,6,6-四甲基哌啶)；
式II或式III所示化合物中，Ra、Rb、Rc各自独立地为甲基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PBM)、三苯甲基(Tr)、叔丁基或烯丙基；
式III所示化合物中
Figure FDA0002589734570000012
表示，该结构式可以代表化合物的α构型或β构型，或任意比例的α构型和β构型的混合物。
2.根据权利要求1所述的制备C-核苷化合物的方法，其中X为溴原子或碘原子，优选为溴原子。
3.根据权利要求1所述的制备C-核苷化合物的方法，其中每个R各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或三甲基硅基，或者两个R和它们连接的氮原子共同形成哌啶、吡咯烷或2,2,6,6-四甲基哌啶；
优选地，所述式4所示二级胺为二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二异丁胺、二环己胺、二环戊胺、二环丙胺、2,2,6,6-四甲基哌啶或六甲基二硅氮烷；
优选地，所述式4所示二级胺为二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二异丁胺、二环己胺、2,2,6,6-四甲基哌啶或六甲基二硅氮烷；
优选地，所述式4所示二级胺为二异丙胺、二异丁胺、二环己胺、2,2,6,6-四甲基哌啶或六甲基二硅氮烷；
优选地，所述式4所示二级胺为二乙胺、二丙胺或二丁胺。
4.根据权利要求1所述的制备C-核苷化合物的方法，其中Ra、Rb、Rc各自独立地为苄基(Bn)。
5.根据权利要求1所述的制备C-核苷化合物的方法，其中所述的溶剂为有机溶剂，例如四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的制备C-核苷化合物的方法，其中所述的金属锂试剂为甲基锂、正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三氟甲磺酰亚胺)锂、三乙基硼氢化锂、硼氢化锂、氨基锂或氢化锂，优选为正丁基锂。
7.根据权利要求1所述的制备C-核苷化合物的方法，其中步骤b)包括：
b1)将式1所示化合物与1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷溶解在溶剂中，加入式4所示二级胺，得到混合物；
b2)向b1)所得混合物中依次加入金属锂试剂和式II所示化合物，使式1所示化合物与式II所示化合物反应，得到式III所示化合物。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备C-核苷化合物的方法，其中式1所示化合物与式II所示化合物反应时，式1所示化合物的初始浓度为0.06-0.3mol/L，例如0.08mol/L、0.1mol/L、0.15mol/L、0.18mol/L、0.2mol/L、0.25mol/L。
9.根据权利要求1-7任一项所述的制备C-核苷化合物的方法，其中式1所示化合物与式II所示化合物在0℃～-80℃(例如0℃～-78℃)的温度下进行反应。
10.根据权利要求1-7任一项所述的制备C-核苷化合物的方法，其中式1所示化合物与式II所示化合物的投料摩尔比为1:1.5～3；
优选地，式1所示化合物与金属锂试剂的投料摩尔比为1:3.5～4.5；
优选地，式1所示化合物与1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷的投料摩尔比为1:1～1.5；
优选地，式1所示化合物与式4所示二级胺的投料摩尔比为1:1～1.5。
11.根据权利要求1-7任一项所述的制备C-核苷化合物的方法，其中步骤b)在无水无氧条件下进行；
优选地，在0℃～-80℃(例如0℃～-78℃)的温度下向b1)所得混合物中依次加入金属锂试剂和式II所示化合物。
12.根据权利要求1-7任一项所述的制备C-核苷化合物的方法，其中式1所示化合物与式II所示化合物发生的反应包括：
在式4所示二级胺和金属锂试剂的作用下，用1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷对式1所示化合物中4-位胺基进行双硅保护，形成中间体式5所示化合物；
Figure FDA0002589734570000031
在式4所示二级胺和金属锂试剂的作用下，式5所示化合物发生锂卤交换，得到中间体式6所示化合物，其中M为Li；
式6所示化合物与式II所示化合物发生加成反应，生成式III所示C-核苷化合物。
13.一种制备C-核苷化合物的方法，包括：
1)在溶剂中，在式4所示二级胺和金属锂试剂的作用下，用1,2-双(氯二甲基硅基)乙烷对式1所示化合物中4-位胺基进行双硅保护，形成中间体式5所示化合物；
Figure FDA0002589734570000032
Figure FDA0002589734570000041
2)在式4所示二级胺和金属锂试剂的作用下，式5所示化合物发生锂卤交换，得到中间体式6所示化合物，其中M为Li；
3)式6所示化合物与式II所示化合物发生加成反应，生成式III所示C-核苷化合物，
其中，所述溶剂、X、R、Ra、Rb、Rc、
Figure FDA0002589734570000042
的定义，以及反应的条件、投料比如权利要求1-11任一项所述。
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