CN115028570B - （1r，2s，5s）-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3，1，0]己基-2-羧酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(1R，2S，5S)‑6，6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3，1，0]己基‑2‑羧酸酯的制备方法，所述制备方法以N保护的L‑丝氨酸作为起始原料，通过胺化反应、氧化反应、wittig反应、加成反应、还原反应、环合反应、脱保护以及酯化反应，得到(1R，2S，5S)‑6，6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3，1，0]己基‑2‑羧酸酯，避免使用酶催化、手性拆分等步骤，反应灵活，收率高，成本低，且降低了工业废水、废盐的产生，有利于工业化大规模生产和下游产品的制备，可以满足终端药物生产的巨大需求。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，特别是涉及(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法。
背景技术
药物中间体化合物是制药工业中重要的供应链环节，该供应链的产量和质量的稳定性越来越受到整个行业的重视，尤其是在传染性疾病的流行导致药品需求量猛增的时期。
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯及其相应的盐是一类重要的医药中间体，在多种抗病毒药物的合成中作为关键中间体应用。由美国先灵公司研发，于2011年上市的用于治疗某些成人患者慢性丙型肝炎的波普瑞韦，可以经由(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯及其相应的盐实现高效的合成(WO2005/107745)。
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯。
目前，(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备主要有以下几条路线：
路线1：默沙东(CN101611001A)以卡龙酸酐为原料，以6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷作为中间体，再制备得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯，其合成路线如下：
路线2：住友化学(CN103619815A)以内脂为原料，制备(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯，其合成路线如下：
路线3：住友化学(CN101421238A)以N-保护吡咯烷酮类化合物为原料，制备(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯，其合成路线如下：
其他路线：如Kallam,S.R.,等发表的文献Tetrahedron,73(30),4285-4294.中公开了以下路线：
以上路线中，常用的是路线1，以卡龙酸酐为原料，先制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷中间体，再经该中间体制备得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯。
具体的，卡龙酸酐的合成途径主要是以菊酸乙酯、功夫酸或羟基被保护的异戊烯醇作为原料进行制备，如，专利CN104163759A公开了一种以羟基被保护的异戊烯醇和重氮乙酸乙酯为原料制备卡龙酸酐的方法，其主要步骤如下：
进一步地，卡龙酸酐经过胺化和还原反应即可制备出6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，如，CN101384551A公开了一种以卡龙酸酐为起始原料制备6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法，其合成路线如下：
由此可见，路线1经卡龙酸酐和6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷制备(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的整体合成路线太长，使其耗时长、成本高，同时，路线1中由6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷制备(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的过程中需要用到剧毒原料NaCN。
另外，其他路线的合成过程需要酶催化，成本高，三废多，且也需要用到NaCN等剧毒原料。
考虑到丙肝以及新冠肺炎治疗带来的迅猛需求，如何得到一种绿色环保、原子经济性高的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯制备的新方法是目前亟需解决的难题。
发明内容
基于此，有必要针对上述问题，提供一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，所述制备方法反应灵活，收率高且成本低，有利于工业化大规模生产。
一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：
采用胺化剂将式(1)所示的第一化合物胺化，得到式(2)所示的第二化合物；
采用氧化剂将所述第二化合物氧化，得到式(3)所示的第三化合物；
将所述第三化合物与wittig试剂进行wittig反应，得到式(4)所示的第四化合物；
将所述第四化合物与重氮化合物进行加成反应，得到式(5)所示的第五化合物；
采用还原剂将所述第五化合物还原，得到式(6)所示的第六化合物；
将所述第六化合物进行环合反应，得到式(7)所示的第七化合物；
采用酸将所述第七化合物脱保护，得到式(8)所示的第八化合物；以及
将所述第八化合物与醇类物质进行反应，得到式(9)所示的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯；
其中，R1选自Boc、Cbz、Bn、MOM、Ts、Ns或者硅烷基，R2选自H、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基，R3、R4分别独立地选自C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基。
在其中一个实施例中，采用胺化剂将式(1)所示的第一化合物胺化的步骤中，所述第一化合物与所述胺化剂的摩尔比为1:1.1-1:6。
在其中一个实施例中，所述胺化剂的结构式为RX-NH2，RX选自H、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基。
在其中一个实施例中，所述胺化剂选自液氨、氨水、卞胺、叔丁胺、乙胺、正丁胺或者甲胺中的至少一种。
在其中一个实施例中，采用氧化剂将所述第二化合物氧化的步骤中，所述氧化剂与所述第二化合物的摩尔比为1:1-1:6。
在其中一个实施例中，所述氧化剂选自Dess-Martin氧化剂、三氧化硫吡啶络合物、氯铬酸吡啶、二甲亚砜-草酰氯、氧气或者空气中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述氧化剂选自氧气或空气时，采用氧化剂将所述第二化合物进行氧化的步骤中还添加有催化体系，所述催化体系选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺/氧化铜/卤化物、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物/硝酸盐/卤化物或者N-羟基邻苯二甲酰亚胺/酞菁/卤化物中的至少一种。
在其中一个实施例中，将所述第三化合物与wittig试剂进行wittig反应的步骤中，所述第三化合物与所述wittig试剂的摩尔比为1:2-1:10。
在其中一个实施例中，所述wittig试剂为异亚丙基三苯基膦。
在其中一个实施例中，将所述第四化合物与重氮化合物进行加成反应的步骤中，所述重氮化合物与所述第四化合物的摩尔比为1:0.5-1:1.5。
在其中一个实施例中，所述重氮化合物的结构式为
Ry表示C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基。
在其中一个实施例中，所述重氮化合物选自重氮乙酸乙酯、重氮乙酸甲酯、重氮乙酸丙酯、重氮乙酸丁酯中的至少一种。
在其中一个实施例中，将所述第四化合物与重氮化合物进行加成反应的步骤中在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂由有机配体和金属或其盐配合组成，其中，所述有机配体选自氮氧多齿配体或者氮氮多齿配体中的至少一种，所述金属或其盐包括铑、钯、钴、铜及其盐中的至少一种。
在其中一个实施例中，采用还原剂将所述第五化合物还原的步骤中，所述第五化合物与所述还原剂的摩尔比为1:1.1-1:6。
在其中一个实施例中，所述还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾或者乙硼烷中的至少一种。
在其中一个实施例中，采用还原剂将所述第五化合物还原的步骤中，还进一步添加路易斯酸催化剂，所述催化剂选自BF3.Et2O、ZnCl2、MgCl2、CaCl2中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述环合反应的步骤在磺酰氯和有机碱的存在下进行，所述磺酰氯、所述有机碱和所述第六化合物的摩尔比为1-1.5:1-1.5:1。
在其中一个实施例中，所述磺酰氯为烷基磺酰氯或者芳基磺酰氯，所述有机碱为三烷基胺。
在其中一个实施例中，采用酸将所述第七化合物脱保护的步骤中，将所述第七化合物、所述酸与溶剂混合后进行回流，回流的温度为70℃至150℃，回流的时间为5h至16h，其中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸或者三氟乙酸中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述醇类物质的结构式为RZ-OH，RZ选自C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基。
在其中一个实施例中，所述醇类物质选自甲醇、乙醇、丁醇、正戊醇、异戊醇中的至少一种。
本发明的制备方法中，以式(1)所示的N保护的L-丝氨酸作为起始原料，利用L-丝氨酸的手性结构来构建(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯，避免使用酶催化、手性拆分等步骤，反应灵活，收率高，成本低，且降低了工业废水、废盐的产生，有利于工业化大规模生产和下游产品的制备，可以满足终端药物生产的巨大需求。
附图说明
图1为本发明(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的合成路线示意图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更详细的描述。但是，应当理解，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式或实施例。相反地，提供这些实施方式或实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式或实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
如图1所示，为本发明提供的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的合成路线，其制备方法包括以下步骤：
S1，采用胺化剂将式(1)所示的第一化合物胺化，得到式(2)所示的第二化合物；
S2，采用氧化剂将所述第二化合物氧化，得到式(3)所示的第三化合物；
S3，将所述第三化合物与wittig试剂进行wittig反应，得到式(4)所示的第四化合物；
S4，将所述第四化合物与重氮化合物进行加成反应，得到式(5)所示的第五化合物；
S5，采用还原剂将所述第五化合物还原，得到式(6)所示的第六化合物；
S6，将所述第六化合物进行环合反应，得到式(7)所示的第七化合物；
S7，采用酸将所述第七化合物脱保护，得到式(8)所示的第八化合物；
S8，将所述第八化合物与醇类物质进行反应，得到式(9)所示的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯；
其中，R1选自Boc、Cbz、Bn、MOM、Ts、Ns或者硅烷基，R2选自H、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基，R3、R4分别独立地选自C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基。
步骤S1，采用胺化剂将式(1)所示的第一化合物胺化的步骤在有机溶剂中进行，有机溶剂的种类原则上没有特别限制，只要对反应没有明显影响的有机溶剂即可，优选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、DMF、DME、甲醇或者乙醇中的至少一种，进一步优选自四氢呋喃、乙腈中的至少一种，反应温度为20℃至60℃，优选为30℃至40℃，反应时间为6h至14h，优选为8h至10h。
其中，所述第一化合物与所述胺化剂的摩尔比为1:1.1-1:6，优选为1:1.1-1:3，所述胺化剂的结构式为RX-NH2，RX选自H、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基，进一步地，所述胺化剂选自液氨、氨水、卞胺、叔丁胺、乙胺、正丁胺或者甲胺中的至少一种，优选自卞胺或者叔丁胺中的至少一种。
在一些具体的实施方式中，先将第一化合物溶解于有机溶剂中，然后加入胺化剂进行胺化反应，反应结束后，从反应液中分离和提纯得到第二化合物。
在一些具体的实施方式中，将第一化合物溶解于有机溶剂之后，先加入N,N'-羰基二咪唑(CDI)等活化剂活化第一化合物中的羧基，然后加入胺化剂进行胺化反应，使胺化反应定向发生在第一化合物的羧基上。
另外，对于胺化反应的其他控制条件，没有特别限制，但优选地，可以在反应的同时进行机械搅拌或磁力搅拌等辅助措施。
步骤S2，采用氧化剂将所述第二化合物氧化的步骤在有机溶剂中进行，有机溶剂的种类原则上没有特别限制，只要对反应没有明显影响的有机溶剂即可，优选自二氯甲烷、二甲亚砜中的至少一种，反应温度为15℃至30℃，优选为20℃至25℃，反应时间为1h至8h，优选为2h至3h。
其中，所述氧化剂与所述第二化合物的摩尔比为1:1-1:6，优选为1:2-1:4，所述氧化剂选自Dess-Martin氧化剂、三氧化硫吡啶络合物、氯铬酸吡啶、二甲亚砜-草酰氯、氧气或者空气中的至少一种，优选自Dess-Martin氧化剂、氧气或者空气中的至少一种。
进一步地，当所述氧化剂选自氧气或空气时，采用氧化剂将所述第二化合物进行氧化的步骤中还添加有催化体系，所述催化体系选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺/氧化铜/卤化物、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物/硝酸盐/卤化物或者N-羟基邻苯二甲酰亚胺/酞菁/卤化物中的至少一种。
在一些具体的实施方式中，先在-5至5℃条件下，将第二化合物溶解于有机溶剂中，然后加入氧化剂，然后升温进行氧化反应，氧化反应采用淬灭剂淬灭后，从反应液中分离和提纯得到第三化合物。
另外，对于氧化反应的其他控制条件，没有特别限制，但优选地，可以在反应的同时进行机械搅拌或磁力搅拌等辅助措施。
步骤S3，将所述第三化合物与wittig试剂进行wittig反应的步骤在有机溶剂中进行，有机溶剂的种类原则上没有特别限制，只要对反应没有明显影响的有机溶剂即可，优选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的至少一种，反应温度为0℃至40℃，优选为20℃至25℃，反应时间为1h至16h，优选为2h至3h。
其中，所述第三化合物与所述wittig试剂的摩尔比为1:2-1:10，优选为1:3-1:5，为了保证产物中的结构，所述wittig试剂优选为异亚丙基三苯基膦(CAS号16666-80-1)，结构式为
在一些具体的实施方式中，先在-5至5℃和惰性气氛下，将第三化合物溶解于有机溶剂中，所述惰性气氛选自氮气气氛、氩气气氛中的至少一种，然后加入wittig试剂，升温进行wittig反应，wittig反应采用淬灭剂淬灭后，从反应液中分离和提纯得到第四化合物。
另外，对于wittig反应的其他控制条件，没有特别限制，但优选地，可以在反应的同时进行机械搅拌或磁力搅拌等辅助措施。
步骤S4，将所述第四化合物与重氮化合物进行加成反应的步骤在有机溶剂中进行，有机溶剂的种类原则上没有特别限制，只要对反应没有明显影响的有机溶剂即可，优选自甲苯、二氯乙烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈中的至少一种，反应的温度为-10℃至120℃，优选为60℃至80℃，时间为2h至64h，优选为2h至15h，更优选为2h至6h。
其中，所述重氮化合物与所述第四化合物的摩尔比为1:0.5-1:1.5，所述重氮化合物的结构式为
Ry表示C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基。进一步地，所述重氮化合物选自重氮乙酸乙酯、重氮乙酸甲酯、重氮乙酸丙酯、重氮乙酸丁酯中的至少一种，更优选为重氮乙酸正丙酯、重氮乙酸异丙酯、重氮乙酸正丁酯、重氮乙酸异丁酯、重氮乙酸叔丁酯中的至少一种。
在一些具体的实施方式中，所述第四化合物与所述重氮化合物进行加成反应的步骤在微波辐照的条件下进行，或者在催化剂的催化下进行，本发明优选在催化剂的催化下进行，所述催化剂由有机配体和金属或其盐组成，即，所述催化剂由有机配体和金属组成，或者，所述催化剂由有机配体和金属盐组成，其中，所述金属盐选自金属的无机酸盐、金属的有机酸盐、金属的卤化物中的至少一种。
可选的，所述金属选自铑、钌、钯、钴或者铜中的至少一种，所述金属盐选自铑盐、钌盐、钯盐、钴盐或者铜盐中的至少一种。
进一步地，所述催化剂至少包括铜或者铜盐，其中，所述铜盐选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、硫酸铜、醋酸铜、三氟甲磺酸铜或者氯化铜中的至少一种，优选地，所述铜盐选自氯化亚铜、三氟甲磺酸亚铜、硫酸铜、三氟甲磺酸铜或者氯化铜中的一种或多种。
其中，所述有机配体选自氮氧多齿配体或者氮氮多齿配体中的至少一种。对于氮氧多齿配体和氮氮多齿配体，其通常通过芳杂环中的氮和/或氧实现与金属/金属盐的配位。
可选的，所述有机配体选自以下的通式La、Lb、Lc、Ld或Le中的至少一种：
式La中，R1a选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或者具有取代或未取代的环烷基；R2a选自氢原子、烷基或芳基。
式Lb中，Q1选自二价连接基团或直接键，优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基或者具有取代或未取代的亚杂芳基；R3b、R4b选自氢原子、烷基或芳基。
式Lc中，R3c、R4c、R5c、R10c分别独立的选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或者具有取代或未取代的环烷基。
式Ld中，R6d、R7d分别独立的选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷氧基、具有取代或未取代的芳氧基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或者具有取代或未取代的环烷基；
式Le中，R8e、R9e分别独立的选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、卤代烷基、酯基、具有取代或未取代的烷基、具有取代或未取代的芳烷基、具有取代或未取代的芳基或者具有取代或未取代的环烷基；Q2选自二价连接基团或直接键，优选为羰基、具有取代或未取代的亚烷基、具有取代或未取代的芳基亚烷基、具有取代或未取代的亚芳基、具有取代或未取代的亚环烷基或者具有取代或未取代的亚杂芳基。
催化剂中，有机配体和金属或其盐的摩尔比为0.8:1-5:1，优选为0.9:1-3:1。另外，金属或其盐与第四化合物的摩尔比在0.1:1以下，优选为0.001:1-0.09:1，进一步优选为0.01-0.05:1。
在一些具体的实施方式中，在惰性气体的气氛下，将第四化合物和催化剂溶解于有机溶剂中，然后加入重氮化合物，然后升温进行加成反应，反应结束后，从反应液中分离和提纯得到第五化合物。
另外，对于加成反应的其他控制条件，没有特别限制，但优选地，可以在反应的同时进行机械搅拌或磁力搅拌等辅助措施。
步骤S5，采用还原剂将所述第五化合物还原的步骤在有机溶剂中进行，有机溶剂的种类原则上没有特别限制，只要对反应没有明显影响的有机溶剂即可，优选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、三乙胺、甲醇或者乙醇中的至少一种，反应的温度为20-30℃，时间为1h至8h，优选为2h至4h。
其中，所述第五化合物与所述还原剂的摩尔比为1:1.1-1:6，优选为1:2-1:4，所述还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾或者乙硼烷中的至少一种。
在还原步骤中，进一步添加路易斯酸催化剂，所述催化剂选自BF3.Et2O、ZnCl2、MgCl2、CaCl2中的至少一种。
在一些具体的实施方式中，将第五化合物和还原剂溶解于有机溶剂中，然后加热至回流反应一段时间，反应采用淬灭剂淬灭后，从反应液中分离和提纯得到第六化合物。
另外，对于还原反应的其他控制条件，没有特别限制，但优选地，可以在反应的同时进行机械搅拌或磁力搅拌等辅助措施。
步骤S6，将所述第六化合物进行环合反应的步骤在在磺酰氯和有机碱的存在下进行的，所述磺酰氯、有机碱和第六化合物的摩尔比为1-1.5:1-1.5:1；所述磺酰氯为烷基磺酰氯或者芳基磺酰氯，进一步优选为甲磺酰氯或者对甲苯磺酰氯；所述有机碱为三烷基胺，优选为三甲基胺、三乙基胺、三丙基胺或二异丙基乙基胺。作为最优选，所述的磺酰氯为甲基磺酰氯，所述的有机碱为三乙胺，此时，环合反应收率最高。
环合反应的步骤在有机溶剂和惰性气氛下进行，有机溶剂的种类原则上没有特别限制，只要对反应没有明显影响的有机溶剂即可，优选卤代烷烃类溶剂、醚类溶剂、烷烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种，更优选为CH2Cl2、CHCl3、CCl4、四氢呋喃、乙醚、石油醚、正己烷、苯和甲苯中的一种或多种，最优选为二氯甲烷。惰性气氛可以是氮气气氛、氩气气氛中的至少一种，反应的温度为-10至50℃，时间为0.5h至8h，优选为2h至4h。
另外，对于环合反应的其他控制条件，没有特别限制，但优选地，可以在反应的同时进行机械搅拌或磁力搅拌等辅助措施，环合反应结束后，从反应液中分离和提纯得到第七化合物。
步骤S7，采用酸将所述第七化合物脱保护的步骤中，将所述第七化合物、所述酸与溶剂混合后进行回流，回流的温度为70℃至150℃，优选为100℃至130℃，回流的时间为5h至16h，优选为8h至10h，反应结束后，通过结晶得到第八化合物。
其中，所述酸与第七化合物摩尔比为1:2.1-1:6.0，优选1:2.5-1:4.0。
其中，溶剂的种类原则上没有特别限制，只要对反应没有明显影响的溶剂即可，优选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸或者三氟乙酸中的至少一种。
步骤S8，将所述第八化合物与醇类物质进行反应的步骤中，直接将第八化合物与醇类物质混合进行酯化反应，反应结束后，从反应液中分离和提纯得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯。
其中，所述醇类物质与第八化合物的摩尔比为1:1.1-1:6，优选为1:2-1:4。
所述醇类物质的结构式为RZ-OH，RZ选自C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基，进一步地，所述醇类物质选自甲醇、乙醇、丁醇、正戊醇、丙醇、异戊醇中的至少一种。
在一些具体实施方式中，将第八化合物与醇类物质混合后，先在0℃至10℃的温度下加入亚硫酰氯、硫酸、盐酸等催化剂，然后升温至30℃至35℃进行酯化反应。
另外，对于酯化反应的其他控制条件，没有特别限制，但优选地，可以在反应的同时进行机械搅拌或磁力搅拌等辅助措施。
因此，利用式(1)所示的N保护的L-丝氨酸作为起始原料，通过胺化反应、氧化反应、wittig反应、加成反应、还原反应、环合反应、脱保护以及酯化反应即可得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯，避免使用酶催化、手性拆分等步骤，反应灵活，收率高，成本低，且降低了工业废水、废盐的产生，有利于工业化大规模生产和下游产品的制备，可以满足终端药物生产的巨大需求。
以下，将通过以下具体实施例对所述(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法做进一步的说明。
实施例1
该实施例的合成路线如下所示：
该实施例分以下步骤进行：
S1：将Boc-L-丝氨酸(2.05g，10mmol)溶解在100mL的THF中，然后加入CDI(1.65g，10.2mmol)，将混合物在室温搅拌4小时。然后加入苄胺(1.61g，15mmol)，反应6h。反应结束后，真空浓缩除去THF，然后加入50mL的乙酸乙酯和80mL的水分层，有机层用20mL的水洗涤3次，得到的有机层经过柱层析得到第二化合物(2.75g，9.33mmol)，产率93.3％。
S2：在500mL的二氯甲烷中加入上述得到的第二化合物中，降温至0℃，搅拌，然后慢慢加入Dess-Martin试剂(7.64g，18.1mmol)，加入完毕后，升温至20℃，搅拌反应3h。然后慢慢加入80mL含5wt％硫代硫酸钠(Na2S2O3)的饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液淬灭反应，反应淬灭后，用400mL的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，并用100mL饱和食盐水洗涤有机相，最后用柱层析分离，得到第三化合物(2.48g，8.49mmol)，产率91％。
S3：在50mL的二氯甲烷中加入异亚丙基三苯基膦(6.15g，20.21mmol)，在N2保护下降温至0℃，搅拌30min，然后加入上述得到的第三化合物的二氯甲烷(40mL)溶液。加入完毕后，升温至20℃，搅拌反应24h，然后加入120mL的饱和氯化铵水溶液淬灭2次。有机相用150mL的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，然后蒸馏得到第四化合物(2.3g，7.22mmol)，产率85％。
S4：将第四化合物溶于100mL甲苯中，向其中加入0.29g氯化亚铜、0.58g配体La1(结构式为
)，升温至70-80℃。将0.95g重氮乙酸乙酯溶于40mL的二氯乙烷中，然后滴加于体系中，且在保持内温70-80℃的条件下滴完，继续搅拌0.5小时。反应结束后蒸馏出第五化合物(2.55g，6.3mmol)，反应收率为87.3％。/>
S5：将第五化合物、NaBH4(0.72g，18.9mmol)、BF3.Et2O(1.17g，8.22mmol)溶解在30mL的四氢呋喃中，搅拌、加热至回流，反应10h，结束后，降温至0℃，加入浓度为30％的HCl(10mL)淬灭反应。然后在搅拌下加入50wt％的NaOH(10mL)，反应液用13mL的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，再经过减压精馏，得到第六化合物(2.08g，5.73mmol)，收率91.0％。
S6：将第六化合物溶解于110mL的二氯甲烷中，添加甲磺酰氯(0.76g，6.59mmol)、三乙胺(0.70g，6.88mmol)中，在25℃和氮气气氛下搅拌1.5h后，将溶液倒在100mL水中，水层用40mL的二氯甲烷提取3次，合并有机相，用柱层析(硅胶，正己烷/乙酸乙酯1:1)纯化得到第七化合物(1.28g，3.73mmol)，产率65％。
S7：将第七化合物加入10mL的甲醇中溶解，再加入37％的HCl5mL，升温至130℃回流15h，结束后，蒸馏除去甲醇，然后加入20mL的甲基叔丁基醚，控温-25℃，结晶得到第八化合物(0.53g，3.43mmol)，产率92％。
S8：将第八化合物加入100mL的甲醇中，然后冷却至0℃并滴加亚硫酰氯(0.49g，4.11mmol)，滴加结束后，逐渐将温度升至30℃并搅拌至反应完成，将反应液经过减压蒸馏除去亚硫酰氯和甲醇，然后抽至真空，利用异丙醇和乙酸乙酯沉淀出产物，并在真空下干燥，得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯(0.52g，3.09mmol)，产率90％。
实施例2
该实施例的合成路线如下所示：
该实施例分以下步骤进行：
S1：将Cbz-L-丝氨酸(2.39g，10mmol)溶解在100mL的THF中，然后加入CDI(1.64g，10.1mmol)，将混合物在25℃下搅拌4小时。然后加入叔丁胺(1.11g，15mmol)，反应6h。反应结束后，真空浓缩除去THF，然后加入50mL的乙酸乙酯和80mL的水分层，有机层用20mL的水洗涤3次，得到的有机层经过柱层析得到第二化合物(2.74g，9.3mmol)，产率93.0％。
S2：在500mL的二氯甲烷中加入上述得到的第二化合物中，降温至0℃，搅拌，然后慢慢加入Dess-Martin试剂(7.85g，18.5mmol)，加入完毕后，升温至20℃，搅拌反应3h。然后慢慢加入80mL含5wt％硫代硫酸钠(Na2S2O3)的饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液淬灭反应，反应淬灭后，用400mL的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，并用100mL饱和食盐水洗涤有机相，最后用柱层析分离，得到第三化合物(2.52g，8.62mmol)，产率92.7％。
S3：在50mL的二氯甲烷中加入异亚丙基三苯基膦(7.61g，25mmol)，在N2保护下降温至0℃，搅拌30min，然后加入上述得到的第三化合物的二氯甲烷(40mL)溶液。加入完毕后，升温至20℃，搅拌反应24h，然后加入120mL的饱和氯化铵水溶液淬灭2次。有机相用150mL的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，然后蒸馏得到第四化合物(2.36g，7.42mmol)，产率86.1％。
S4：将第四化合物4溶于100mL甲苯中，向其中加入0.26g氯化亚铜、0.55g配体La1(结构式为
)，升温至70-80℃。将1.10g重氮乙酸乙酯溶于40mL的二氯乙烷中，然后滴加于体系中，且在保持内温70-80℃的条件下滴完，继续搅拌0.5小时。反应结束后蒸馏出第五化合物(2.68g，6.61mmol)，反应收率为89.1％。
S5：将第五化合物、NaBH4(0.78g，20.5mmol)、BF3.Et2O(1.27g，8.91mmol)溶解在30mL的四氢呋喃中，搅拌、加热至回流，反应10h。结束后，降温至0℃，加入浓度为30％的HCl(10mL)淬灭反应。然后在搅拌下加入50wt％的NaOH(10mL)，反应液用13mL的二氯甲烷萃取3次，合并有机相，再经过减压精馏，得到第六化合物(2.24g，6.18mmol)，收率93.4％。
S6：将第六化合物溶解于110mL的二氯甲烷中，添加甲磺酰氯(0.92g,8.03mmol)、三乙胺(0.78g，7.72mmol)中，在25℃和氮气气氛下搅拌1.5h后，将溶液倒在100mL水中，水层用40mL的二氯甲烷提取3次，合并有机相，用柱层析(硅胶，正己烷/乙酸乙酯1:1)纯化得到第七化合物(1.43g，4.14mmol)，产率67％。
S7：将第七化合物加入10mL的甲醇中溶解，再加入37％的HCl5mL，升温至130℃回流15h，结束后，蒸馏除去甲醇，然后加入20mL的甲基叔丁基醚，控温-25℃，结晶得到第八化合物(0.61g，3.92mmol)，产率94.8％。
S8：将第八化合物加入100mL的甲醇中，然后冷却至0℃并滴加亚硫酰氯(0.70g，5.89mmol)，滴加结束后，逐渐将温度升至30℃并搅拌至反应完成，将反应液经过减压蒸馏除去亚硫酰氯和甲醇，然后抽至真空，利用异丙醇和乙酸乙酯沉淀出产物，并在真空下干燥，得到(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯(0.61g，3.58mmol)，产率91.3％。
实施例3-实施例10
在实施例1、2的基础上，改变各步骤中胺化剂、氧化剂、还原剂、环合剂、脱保护剂、醇类物质等种类及用量，结果如表1所示。
表1
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (20)
1.一种(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
采用胺化剂将式(1)所示的第一化合物胺化，得到式(2)所示的第二化合物；
采用氧化剂将所述第二化合物氧化，得到式(3)所示的第三化合物；
将所述第三化合物与wittig试剂进行wittig反应，得到式(4)所示的第四化合物；
将所述第四化合物与重氮化合物进行加成反应，得到式(5)所示的第五化合物；
采用还原剂将所述第五化合物还原，得到式(6)所示的第六化合物；
将所述第六化合物进行环合反应，得到式(7)所示的第七化合物；
采用酸将所述第七化合物脱保护，得到式(8)所示的第八化合物；以及
将所述第八化合物与醇类物质进行反应，得到式(9)所示的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯；
其中，R1选自Boc、Cbz、Bn、MOM、Ts、Ns或者硅烷基，R2选自H、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基，R3、R4分别独立地选自C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基。
2.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，采用胺化剂将式(1)所示的第一化合物胺化的步骤中，所述第一化合物与所述胺化剂的摩尔比为1:1.1-1:6。
3.根据权利要求1或2所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述胺化剂的结构式为RX-NH2，RX选自H、C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基。
4.根据权利要求3所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述胺化剂选自液氨、卞胺、叔丁胺、乙胺、正丁胺或者甲胺中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，采用氧化剂将所述第二化合物氧化的步骤中，所述氧化剂与所述第二化合物的摩尔比为1:1-1:6。
6.根据权利要求1或5所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自Dess-Martin氧化剂、三氧化硫吡啶络合物、氯铬酸吡啶、二甲亚砜-草酰氯、氧气或者空气中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自氧气或空气时，采用氧化剂将所述第二化合物进行氧化的步骤中还添加有催化体系，所述催化体系选自N-羟基邻苯二甲酰亚胺/氧化铜/卤化物、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物/硝酸盐/卤化物或者N-羟基邻苯二甲酰亚胺/酞菁/卤化物中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，将所述第三化合物与wittig试剂进行wittig反应的步骤中，所述第三化合物与所述wittig试剂的摩尔比为1:2-1:10。
9.根据权利要求1或8所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述wittig试剂为异亚丙基三苯基膦。
10.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，将所述第四化合物与重氮化合物进行加成反应的步骤中，所述重氮化合物与所述第四化合物的摩尔比为1:0.5-1:1.5。
11.根据权利要求1或10所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述重氮化合物的结构式为
Ry表示C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基。
12.根据权利要求11所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述重氮化合物选自重氮乙酸乙酯、重氮乙酸甲酯、重氮乙酸丙酯、重氮乙酸丁酯中的至少一种。
13.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，将所述第四化合物与重氮化合物进行加成反应的步骤中在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂由有机配体和金属或其盐组成，其中，所述有机配体选自氮氧多齿配体或者氮氮多齿配体中的至少一种，所述金属或其盐包括铑、钯、钴、铜及其盐中的至少一种。
14.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，采用还原剂将所述第五化合物还原的步骤中，所述第五化合物与所述还原剂的摩尔比为1:1.1-1:6。
15.根据权利要求1或14所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾或者乙硼烷中的至少一种。
16.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述环合反应的步骤在磺酰氯和有机碱的存在下进行，所述磺酰氯、所述有机碱和所述第六化合物的摩尔比为1-1.5:1-1.5:1。
17.根据权利要求16所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述磺酰氯为烷基磺酰氯或者芳基磺酰氯，所述有机碱为三烷基胺。
18.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，采用酸将所述第七化合物脱保护的步骤中，将所述第七化合物、所述酸与溶剂混合后进行回流，回流的温度为70℃至150℃，回流的时间为5h至16h，其中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸或者三氟乙酸中的至少一种。
19.根据权利要求1所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述醇类物质的结构式为RZ-OH，RZ选自C1-C10的烷基、C2-C10的烯基、C2-C10的炔基、C6-C20的非取代芳基、C4-C10的杂芳基或者C2-C10的酯基。
20.根据权利要求1或19所述的(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸酯的制备方法，其特征在于，所述醇类物质选自甲醇、乙醇、丁醇、正戊醇、异戊醇中的至少一种。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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