CN116253675B - 一种n-取代-2-哌啶酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑取代‑2‑哌啶酮的合成方法，属于医药化工技术领域。所述N‑取代‑2‑哌啶酮的合成方法以杂环醚四氢吡喃作为起始原料，经氧化、水解得到5‑羟基戊酸钠，然后在缚酸剂的存在下与含有芳基或烷基基团的磺酰氯反应，反应产物不做处理，直接与伯胺环合，通过一锅法制备得到所述的N‑取代‑2‑哌啶酮。所述制备方法原料易得且氧化条件温和，在与伯胺环合反应中无需高效缩合剂，反应选择性高，副反应少，后处理简单，并且反应成本低，工业生产安全性高。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种N-取代-2-哌啶酮的合成方法。
背景技术
哌啶酮及其衍生物以其普遍的生物活性而被广泛应用于医药、农药及精细化学品的生产中。
目前，N-取代苯基-2-哌啶酮化合物的合成方法主要有如下几种：
1. Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利W02003049681以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为起始原料，在叔丁醇钾的作用下环合制备N-取代-2-哌啶酮的方法，如下所示。
此路线的缺点在于：起始原料对碘苯胺和5-溴戊酰氯价格较高，叔丁醇钾忌水，反应条件比较苛刻，而且收率低。
2. 华东理工大学于2011年公开的中国专利CN101967145中采用对硝基苯胺为起始原料，以5-氯戊酰氯替代5-溴戊酰氯，在NaH作用下环合制备N-取代-2-哌啶酮，如下所示：
但此法氢化钠作为酰胺化环合步骤的缩合剂，产生的氢气使得操作危险性大，而且，5-氯戊酰氯为基因毒性杂质，影响产品的收率和纯度。
3. Bristol-Myers Squibb公司于2003年公开的世界专利W02003049681，公开了碘苯衍生物与戊内酰胺在碘化亚铜作用下偶联制备N-取代-2-哌啶酮的方法，如下所示：
该法原材料价格比较昂贵，反应需要在无氧条件下进行。
4. 美国专利US20060069258A1中采用δ-戊内酯与伯胺反应制备N-取代-2-哌啶酮，如下所示：
但该法反应条件较苛刻，产物纯度较差且后处理较繁琐，收率较低。
5. 专利CN115385910采用环戊酮作为起始原料，经氧化、醇解所获得的5-羟基戊酸酯与伯胺在金属催化剂作用下单烷基化不经提纯，在酸性催化剂作用下胺解环合得到N-取代-2-哌啶酮，如下所示：
该法起始原料价廉易得，且可用于阿哌沙班的制备。但氧化和环合反应条件苛刻，温度较高。并且，环合反应过程中需要金属催化剂，反应后处理复杂，成本较高。
综上所述，研究开发出一种新型的N-取代苯基-2-哌啶酮的合成方法，用于解决合成N-取代苯基-2-哌啶酮时的反应条件苛刻、操作复杂、副反应多等困难意义重大。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种N-取代-2-哌啶酮的合成方法。所述合成方法原料易得，后处理简单，反应条件温和，产物收率高。
为达到以上目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种N-取代-2-哌啶酮的合成方法，包括以下步骤：
1）将四氢吡喃进行氧化反应，氧化产物经碱性水解制备得到5-羟基戊酸钠；
2）将步骤1）得到的5-羟基戊酸钠和缚酸剂、含有芳基或烷基基团的磺酰氯混合并反应，反应物不经提纯与伯胺混合并进行环合，制备得到N-取代-2-哌啶酮。
上述合成方法的反应方程式如下：
上述合成方法首先以价廉易得的四氢吡喃为起始原料，在第一氧化剂存在下进行氧化反应，再经第二氧化剂进一步氧化，氧化产物经碱性水解制备得到5-羟基戊酸钠。
本发明中四氢吡喃的氧化条件温和，所述第一氧化剂和第二氧化剂在室温下即可对四氢吡喃进行氧化。
所述室温优选为10℃~30℃。
有利于提高工业生产安全性。
优选的，所述步骤1）中氧化反应为四氢吡喃依次经过第一氧化剂和第二氧化剂氧化。
优选的，所述第一氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）、溴代丁二酰亚胺、环-异丙基亚基-二溴丙二酸中的一种或多种；更优选为DDQ或溴代丁二酰亚胺；进一步优选为DDQ。
优选的，所述第一氧化剂与四氢吡喃的摩尔比为（0.05~2.5）：1；更优选为（0.08~2.2）：1；进一步优选为2:1。
优选的，所述第二氧化剂选自银氨溶液、次氯酸钠、亚氯酸钠、过氧化氢水溶液中的一种或多种；更优选为银氨溶液或过氧化氢水溶液。
优选的，所述第二催化剂与四氢吡喃的摩尔比为1:（0.5~2.5）；更优选为1:（0.8~1.5）；进一步优选为1:1或1:0.5。
本发明所述制备方法中，过量的反应原料四氢吡喃也可作为反应的溶剂。本发明优选的，所述步骤1）中氧化反应的溶剂选自四氢吡喃、二氯甲烷、正己烷中的一种或多种。
本发明优选的，所述步骤1）中碱性水解采用的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化锂中的一种或多种；更优选为氢氧化钠。
优选的，所述碱性化合物和四氢吡喃的摩尔比为（0.2~2.2）:1；更优选为（0.7~1.2）：1；进一步优选为1：1。
优选的，所述碱性水解的溶剂选自甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
本发明优选的，所述步骤1）中还添加相转移催化剂；
优选的，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基氟化铵中的一种或多种。在本发明的一些具体实施例中，所述相转移催化剂优选采用四丁基溴化铵，其能促进反应，提高5-羟基戊酸钠的产率。
优选的，所述相转移催化剂与四氢吡喃的摩尔比为（0.00005~0.01）：1；更优选为（0.001~0.01）：1；进一步优选为0.002:1。
然后，在缚酸剂的存在下，5-羟基戊酸钠与甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲基苯磺酰氯或对硝基苯磺酰氯等芳基或烷基磺酰氯反应，反应产物不做提纯处理，直接与伯胺RNH2环合，制备得到目标化合物N-取代-2-哌啶酮。
本发明优选的，所述步骤2）中的缚酸剂选自三乙胺、乙基二异丙基胺、8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；在本发明的一些具体实施例中，所述缚酸剂优选采用三乙胺。
优选的，所述缚酸剂与5-羟基戊酸钠的摩尔比为（1.5~5.5）：1；更优选为（2~4）：1；进一步优选为3:1或2:1。
本发明优选的，所述步骤2）中的含有芳基或烷基基团的磺酰氯选自甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的一种或多种；
优选的，所述含有芳基或烷基基团的磺酰氯与5-羟基戊酸钠的摩尔比为（1~3.5）：1；更优选为（1~3）：1；进一步优选为2:1或3:1。
本发明优选的，所述步骤2）中的反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁醚中的一种或多种。
在本发明中，所述步骤2）中的环合反应无需高效缩合剂，反应选择性高，副反应少，并且所述环合反应的温度不高、时间较短，反应条件温和，后处理简单，大大降低了生产成本。
所述环合反应的温度优选为室温。
所述室温优选为10℃~30℃；更优选为15℃~25℃。
所述环合反应的时间优选为10~25 h；更优选为12~23 h。在本发明的一些具体实施例中，所述环合反应的时间优选为23 h。本发明优选的，所述步骤2）中的伯胺选自取代或未取代的苯胺；
优选的，所述取代的苯胺选自式1~式3任一所示结构：
式1 式2 式3。
优选的，所述步骤2）中的5-羟基戊酸钠与伯胺的摩尔比为（1~1.5）：1；更优选为（1~1.2）：1。在本发明的一些具体实施例中，所述5-羟基戊酸钠与伯胺的摩尔比优选为1.1:1。
上述环合反应完成后，还包括酸洗、淬灭、萃取、重结晶等后处理。
在本发明的一些具体实施例中，所述酸洗优选采用10 wt%的HCl，得到白色固体为含哌啶-2-酮结构的化合物，经洗涤后淬灭、萃取，最后优选采用正己烷重结晶，得到N-取代-2-哌啶酮化合物。
在本发明的一些具体实施例中，所述N-取代-2-哌啶酮优选为1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮或1-（4-甲氧基苯基）-7-氧-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯。
上述1-（4-甲氧基苯基）-7-氧-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯优选为1-（4-甲氧基苯基）-7-氧-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯。
制备上述甲酸乙酯时，本发明优选采用上述式1所示结构的伯胺进行环合反应。所述式1的制备方法优选包括以下步骤：
1）在氢氧化钠的作用下，将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮与[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯在乙酸乙酯下进行缩合反应，得到第一中间产物；
2）将所述第一中间产物在三氯甲烷中采用盐酸进行水解反应，得到第二中间产物；
3）将所述第二中间产物与铁粉、氢氧化钠在乙醇中进行回流反应，得到式1所示结构的伯胺。
与现有技术相比，本发明提供的N-取代-2-哌啶酮的合成方法以杂环醚四氢吡喃作为起始原料，经氧化、碱性水解得到5-羟基戊酸钠，然后在缚酸剂的存在下与含有芳基或烷基基团的磺酰氯反应，反应产物不做处理，直接与伯胺环合，通过一锅法制备得到所述的N-取代-2-哌啶酮。所述制备方法原料易得且氧化条件温和，在与伯胺环合反应中无需高效缩合剂，反应选择性高，副反应少，后处理简单，并且反应成本低，工业生产安全性高。
附图说明
图1为实施例1制备的5-羟基戊酸钠的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1制备的1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮的质谱图；
图3为实施例1制备的1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮的核磁共振氢谱图；
图4为实施例2制备的产物的质谱图；
图5为实施例2制备的产物的核磁共振氢谱图；
图6为实施例2制备的6-（4-氨基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的N-取代-2-哌啶酮的合成方法进行详细描述。
实施例1
1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮的制备
（1）5-羟基戊酸钠的制备
将四氢吡喃（5 mmol）溶于80 mL二氯甲烷中，加入氧化剂DDQ（10 mmol）及四丁基溴化铵（0.01 mmol），室温搅拌6 h后，加入10 mL银氨溶液（1M），继续搅拌4 h，结束反应，用150 mL乙醚分三次萃取分液，干燥浓缩，将20 mL甲醇加入到反应瓶中，依次加入氢氧化钠(5 mmol)，得到5-羟基戊酸钠0.59 g，收率84.1%，纯度97%。
5-羟基戊酸钠结构及核磁共振氢谱（如图1）测定数据如表1：
表1 5-羟基戊酸钠核磁共振氢谱（CD3OD）测定数据
| 化学位移，δ，ppm | 质子数 | 基团 | 归属 |
| 1.53-1.67 | 4H,m | CH2 | 2，3 |
| 2.16-2.19 | 2H,t | CH2 | 4 |
| 3.54-3.56 | 2H,t | CH2 | 1 |
（2）1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮的制备
将5-羟基戊酸钠（1 mmol）溶于10 mL DMF中，加入三乙胺（2 mmol），冷却至0℃，在30分钟内将甲磺酰氯（0.33 g，3 mmol）逐滴加入搅拌的溶液中。加入后，撤去冰浴，让反应混合物自然升温至室温并搅拌过夜。反应产物不做提纯处理，直接向得到的DMF溶液（15mL）中，加入对硝基苯胺（0.9 mmol）搅拌2小时后，并将该溶液在25℃下搅拌23小时。溶剂在50℃/1mmhg下蒸去大部分溶剂，残余溶液加入10 %HCl 200 mL得到白色沉淀，过滤得到的固体依次用10%HCl（2x100 mL）、异丙醇（2x100 mL）洗涤，减压浓缩，倒入50 mL冰水淬灭。加入100 mL乙酸乙酯，水相以乙酸乙酯萃取（50 mL×3），收集有机相，以饱和食盐水（50 mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥隔夜。抽滤，旋蒸，得到橘棕色固体残渣，正己烷重结晶，得到淡黄色固体0.362 g，熔点96.8℃–97.5℃，所述目标产物1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮的总收率74.2%，纯度为97%。
1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮结构及核磁共振氢谱（如图4）测定数据如表2：
表2 1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮核磁共振氢谱测定数据
| 化学位移，δ，ppm | 质子数 | 基团 | 归属 |
| 1.88-1.95 | 4H,m | CH2 | 8,9 |
| 2.52-2.54 | 2H,t | CH2 | 10 |
| 3.65-3.67 | 2H,m | CH2 | 7 |
| 7.14-7.43 | 2H,m | CH×2 | 3，5（苯环氢） |
| 8.14-8.17 | 2H,m | CH×2 | 2，6（苯环氢） |
1-（4-硝基苯基）哌啶-2-酮分子式为C11H13N2O3，分子量为221.0920（M），样品的低分辨质谱（如图3）显示基峰m/z 221.0913 [M+H]+，与化合物的分子量相符。
实施例2
1-（4-甲氧基苯基）-7-氧-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
除了以6-（4-氨基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯（式1所示）替代对硝基苯胺外，其它同实施例1，得到目标化合物。
对制备得到的1-（4-甲氧基苯基）-7-氧-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯进行质谱（如图4所示）和核磁共振核磁共振氢谱（如图5所示）检测，检测结果如表3和分析所示，其对应结构式如下：
表3 核磁共振氢谱(CD3OD)测定数据
产物分子式为C27H28N4O5，分子量为488.54（M），样品的低分辨质谱显示基峰m/z489.35 [M+H]+，m/z 511.30 [M+Na]+与化合物的分子量相符。
经质谱和核磁结构确证解析，实施例2制备得到的白色晶体为目标产物1-（4-甲氧基苯基）-7-氧-6-（4-（2-氧哌啶-1-基）苯基）-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，熔点126.8℃-128.1℃，所述目标产物的总收率75.9%，纯度为99.5%。
上述6-（4-氨基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯（式1），制备方法具体为：
以5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮（外购于山东轩德医药科技有限公司，规格5kg/桶）为起始原料，与2质量倍量[(4-甲氧基苯基)肼基]氯乙酸乙酯在10质量倍量乙酸乙酯为溶剂，0.5质量倍量氢氧化钠条件50℃下进行缩合反应10 h，得到第一中间体产物，收率91%；
再将第一中间体产物加入10质量倍量三氯甲烷中以1.5质量倍量盐酸进行水解反应2~4 h，第二中间体产物，收率83%；
与第二中间体产物与0.7质量倍量铁粉、0.6质量倍量氢氧化钠在8质量倍量乙醇中回流反应5 h，得到6-（4-氨基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯；收率88%，纯度98%。
对6-（4-氨基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）-7-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯（式1）进行核磁共振氢谱检测，检测结果如图6所示，可知获得了目标产物。
综上可知，本发明所述制备方法的原料四氢吡喃价格低廉且氧化条件温和，在依次氧化、水解制备5-羟基戊酸钠时的工业生产安全性高。在本发明所述环合反应中无需高效缩合剂，反应选择性高，副反应少，后处理简单，生产成本低，大大提高了N-取代-2-哌啶酮的合成效率，有利于大规模工业化生产。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (9)
1.一种N-取代-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将四氢吡喃进行氧化反应，氧化产物经碱性水解制备得到5-羟基戊酸钠；
2）将步骤1）得到的5-羟基戊酸钠和缚酸剂、含有芳基或烷基基团的磺酰氯混合并反应，反应物不经提纯与伯胺混合并进行环合，制备得到N-取代-2-哌啶酮；
所述步骤1）中氧化反应为四氢吡喃依次经过第一氧化剂和第二氧化剂氧化；
所述第一氧化剂选自2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌、溴代丁二酰亚胺、环-异丙基亚基-二溴丙二酸中的一种或多种；
所述第二氧化剂选自银氨溶液、次氯酸钠、亚氯酸钠、过氧化氢水溶液中的一种或多种；
所述步骤1）中碱性水解采用的碱性化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化锂中的一种或多种；
所述步骤1）中还添加相转移催化剂；
所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四甲基氯化铵、四甲基氟化铵中的一种或多种；
所述步骤2）中含有芳基或烷基基团的磺酰氯选自甲磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯中的一种或多种；
所述步骤2）中的伯胺选自取代或未取代的苯胺；
所述取代的苯胺选自式1~式3任一所示结构：
。
2.根据权利要求1所述的N-取代-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述第一氧化剂与四氢吡喃的摩尔比为（0.05~2.5）：1；
所述第二氧化剂与四氢吡喃的摩尔比为1:（0.5~2.5）。
3.根据权利要求1所述的N-取代-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中氧化反应的溶剂选自四氢吡喃、二氯甲烷、正己烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的N-取代-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述碱性化合物和四氢吡喃的摩尔比为（0.2~2.2）:1；
所述碱性水解的溶剂选自甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的N-取代-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述相转移催化剂与四氢吡喃的摩尔比为（0.00005~0.01）：1。
6.根据权利要求1所述的N-取代-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中的缚酸剂选自三乙胺、乙基二异丙基胺、8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；
所述缚酸剂与5-羟基戊酸钠的摩尔比为（1.5~5.5）：1。
7.根据权利要求1所述的N-取代-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述含有芳基或烷基基团的磺酰氯与5-羟基戊酸钠的摩尔比为（1~3.5）：1。
8.根据权利要求1所述的N-取代-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中的反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、甲基叔丁醚中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的N-取代-2-哌啶酮的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中的5-羟基戊酸钠与伯胺的摩尔比为（1~1.5）：1。
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