CZ291368B6 - Způsob a meziprodukty pro přípravu 1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu - Google Patents
Způsob a meziprodukty pro přípravu 1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291368B6 CZ291368B6 CZ19931787A CZ178793A CZ291368B6 CZ 291368 B6 CZ291368 B6 CZ 291368B6 CZ 19931787 A CZ19931787 A CZ 19931787A CZ 178793 A CZ178793 A CZ 178793A CZ 291368 B6 CZ291368 B6 CZ 291368B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- phenyl
- substituted
- Prior art date
Links
- -1 1-substituted-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class 0.000 title claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N Quinoline 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 92
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- CXYOCSTZCULCAE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=CN=C21 CXYOCSTZCULCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWISCKSGNCMAQO-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1H-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C([N+](=O)[O-])=CNC2=C1 ZWISCKSGNCMAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMNIDDIBCYMXTD-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]-phenylmethanol Chemical compound N=1C2=CN=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 CMNIDDIBCYMXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYVOYDDYZPOQOW-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]-phenylmethanol Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HYVOYDDYZPOQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- CDUWBBGUDMBQDE-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(C)C)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 CDUWBBGUDMBQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- RSZODAWNBKUNFT-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(3h-imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl)methanol Chemical compound N=1C(C2=CC=CC=C2N=C2)=C2NC=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RSZODAWNBKUNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDJNVRYPHHIEJI-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]methanol Chemical compound N=1C2=CN=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PDJNVRYPHHIEJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004331 4-hydroxyquinolines Chemical class 0.000 description 1
- JFMKIQOIIMSWIM-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2-methylpropyl)quinoline-3,4-diamine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(C)C)=C(N)C=NC2=C1 JFMKIQOIIMSWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJGZTPSSMHUCJY-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]-(4-chlorophenyl)methanol Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KJGZTPSSMHUCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N diethoxymethyl acetate Chemical compound CCOC(OCC)OC(C)=O IRUNKQSGDBYUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000009904 heterogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- TZTHLAVJQIFKRJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-yl]benzamide Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2N(CC(C)C)C=NC2=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 TZTHLAVJQIFKRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012970 tertiary amine catalyst Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy 1H-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I, kde obecné symboly mají specifický význam, nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, který zahrnuje stupně (i) reakce sloučeniny vzorce II, kde obecné symboly mají specifický význam s isokyanátem vzorce R.sub.i.n.-X-NCO, kde X je hydrolyticky aktivní funkční skupina a R.sub.i.n. je organická skupina v podstatě inertní k chinolin-N-oxidu, za vzniku sloučeniny vzorce III, kde obecné symboly mají specifický význam, (ii) hydrolýzy produktu ze stupně (i) za vzniku sloučeniny vzorce I, (iii) případného zpracování skupiny Z na jinou skupinu Z v substituentu R.sub.2.n. a (iv) izolace sloučeniny vzorce I ze stupně (iii) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu a meziproduktů pro přípravu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu.
Dosavadní stav techniky
Syntéza lH-imidazo/4,5-c/chinolin^l-aminů byla popsána v US patentech 4 689 338 (Gerster) a 4 829 624 (Gerster a spol.). Popsané metody zahrnují stupeň zahřívání 4-chlorsloučeniny za přítomnosti hydroxidu amonného nebo amoniaku za tlaku (např. v uzavřeném reaktoru) za získání 4-aminosloučeniny.
Reakce fenylizokyanátu s heteroaromatickými N-oxidy se šestičlennými kruhy byla popsána v „Organic Chemistry: A servis of Monographs, Chemistry of the Heterocyíic N-oxides“, A. R. Katritsky a J-Lagowski. Alfred T. Bloomquist, vyd., Acadamic Press, 1971. Reakce je označena jako reakce pro získání a-anilinoderivátů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I
kde
Rl je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl; kde uvedený benzylový (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou případně substituovány na benzenovém kruhu 1 nebo 2 skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen, s tou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován 2 uvedenými skupinami, pak tyto skupiny dohromady neobsahují více než 6 atomů uhlíku,
- 1 CZ 291368 B6
R2 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík; přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl a fenyl; kde benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu 1 nebo 2 skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen; a
kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen; a Z je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamido, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, amino, substituovanou aminoskupinu, kde substituentem je alkyl nebo hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, azido, chlor, hydroxy, 1-morfolino, 1-pyrrolidino a thioalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a n je nula nebol, nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje stupně (i) reakce sloučeniny vzorce II
(11)^ kde
R, n a R2 mají výše definovaný význam s tou podmínkou, že Z a R2 je jiný než amino, substituovaná aminoskupina nebo hydroxy a
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyalkyl kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy
-2CZ 291368 B6 uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo aroyloxy a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl, kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzovém kruhu 1 nebo 2 skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen s tou podmínkou, že, je-li uvedený benzenový kruh substituován 2 uvedenými skupinami, pak skupiny dohromady neobsahují více než 6 atomů uhlíku, s izokyanátem vzorce R—X-NCO, kde X je hydrolyticky aktivní funkční skupina a R; je organická skupina v podstatě inertní k chinolin-N-oxidu, za vzniku sloučeniny vzorce III
(III) kde X, Rj, R R2, R5 a n mají výše definovaný význam s tou podmínkou, že Z v R2 je jiný než amino, substituovaná amino a hydroxyl a (ii) hydrolýzy produktu ze stupně (i) za vzniku sloučeniny vzorce I, (iii) případného zpracování skupiny Z na jinou skupinu Z v substituentu R2 a (iv) izolace sloučeniny vzorce I ze stupně (iii) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Tento vynález také poskytuje meziprodukty výše uvedeného obecného vzorce III a způsob přípravy takových meziproduktů.
Způsob podle tohoto vynálezu umožňuje, aby N-oxid vzorce III byl aminován přímo bez chlorace a následného použití vysokých tlaků, které se používaly v dřívějších syntézách imidazo/4,5c/chinolin-4-aminů.
Způsob podle vynálezu je ilustrován dále uvedeným reakčním schématem, kde X, R, R, n, Rb R2 a R5 mají výše definovaný význam.
-3CZ 291368 B6 o
o
(VII)
(I)
Reakční schéma začíná u 4-hydroxychinolinu nebo u sloučeniny vzorce IV. Mnoho 4hydroxychinolinů vzorce IV je obchodně dostupných. Jiné jsou známé a/nebo mohou být snadno 5 připraveny odborníky v oboru. Stupeň 1 zahrnuje nitraci 4-hydroxychinolinu za vzniku 3-nitro4-hydroxychinolinu vzorce V. Obvyklé podmínky pro takové reakce jsou dobře známé. Výhodné podmínky, například je-li n nula, které poskytují produkt vzorce V ve vynikajícím výtěžku ve srovnání s podmínkami použitými podle dřívějšího stavu techniky, zahrnují zahřívání na asi 125 až 130 °C v kyselině propionové za přítomnosti kyseliny dusičné. Výhodné podmínky v jiných 10 případech budou záviset na jednotlivém 4-hydroxychinolinu použitém ve stupni 1 a odborníci v oboru budou schopni zvolit výhodné podmínky.
Ve stupni 2 se 3-nitro-4-hydroxychinolin chloruje v poloze 4 za vzniku 3-nitro-4-chIorchinolinu vzorce VI. Některé sloučeniny vzorce VI jsou známé a jsou popsány např. v US patentu 15 3 700 674 (Diehl a spol.) a zde citovaných odkazech a US patentu 4 689 338 (Gerster). Jiné mohou být připraveny jak je uvedeno ve stupni 2. Stupeň 2 může být prováděn reakcí sloučeniny vzorce V v inertním rozpouštědle (např. methylenchloridu) s chloračním činidlem (např. oxy
-4CZ 291368 B6 chloridem fosforečným). Výhodné podmínky zahrnují chloraci v methylenchloridu s Vilsmeirovým Činidlem, připraveným z thionylchloridu a Ν,Ν-dimethylformamidu. V takové reakci se sloučenina vzorce V suspenduje v methylenchloridu a k suspenzi se přidá slabý molární přebytek Ν,Ν-dimethylformamidu. Zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem usnadní chloraci.
Stupeň 3 zahrnuje reakci sloučeniny vzorce VI v inertním rozpouštědle s aminem vzorce R]NH2 za vzniku sloučeniny vzorce VII. Některé sloučeniny vzorce VII jsou popsány v US patentu 4 689 338 (Gerster). Jiné mohou být připraveny jak je uvedeno ve stupni 3. Reakční stupeň 3 se výhodně provádí za přítomnosti terciárního aminu jako katalyzátoru (jako je triethylamin) a je výhodné provádět reakci bez izolace chlorsloučenin ze stupně 2.
Stupeň 4 zahrnuje některé reakce:
(i) redukci sloučeniny, obsahující nitroskupinu - vzorce VII a (ii) reakci výsledné 3-aminosloučeniny s karboxylovou kyselinou nebo jejím ekvivalentem za poskytnutí cyklizovaného imidazo/4,5-c/chinolinu.
Redukce ve stupni (4) se výhodně provádí za použití běžného heterogenního hydrogenačního katalyzátoru jako je platina na uhlí. Redukce může být provedena obvykle v Panově aparatuře v inertním rozpouštědle jako je toluen, ethylacetát nebo nižší alkanol.
V části (ii) stupně 4 reaguje 3-aminosloučenina s (a) 1,1-diaikoxyalkylalkanoátem jako je diethoxymethylacetát nebo (b) karboxylovou kyselinou, která bude zavádět požadovanou R2 skupinu, nebo (c) trialkylorthoesterem vzorce R2C(Oalkyl)3, kde „alkyl“ je alky lová skupina, obsahující jeden až asi čtyři atomy uhlíku nebo (d) kombinací karboxylové kyseliny s trialkylorthoesterem za vzniku imidazo/4,5-c/chinolinu. Reakce se může provádět zahříváním, např. na asi 130 °C, za přítomnosti kyseliny, výhodně alkanové kyseliny, mající o jeden atom uhlíku více než R2.
Alternativně k části (ii) stupně 4 se provede reakce podobná reakci popsané výše, ale zahrnující kyselinu mravenčí nebo trialkylorthoformiát za vzniku lH-imidazo/4,5-c/chinolinu jako meziproduktu substituovaného v poloze 2 vodíkem. Tato sloučenina se pak deprotonuje v poloze 2 silou bází (např. alkyllithiem jako je n-butyllithium) a reaguje se sloučeninou vzorce
O
II
V případech, kde je přítomna primární nebo sekundární hydroxylová skupina v cyklizované sloučenině, zahrnuje části (ii) ze stupně 4 také chránění hydroxylové skupiny odstranitelnou chránící skupinou jako je alkanoyloxyskupina (např. acetony) nebo aroyloxyskupina (např. benzoyloxy). Chrániči skupina může být později odstraněna podle potřeby, aby dále neinte ferovala s následujícími reakcemi. Vhodné chránící skupiny a reakce pro jejich umístění a odstranění jsou dobře známy odborníkům. Viz např. US patent 4 689 338 (Gerster), příklady 115 až 123.
Část (iii) stupně (4) poskytuje meziprodukt vzorce II. Dusík chinolinu se oxiduje běžným oxidačním činidlem, které je schopno tvorby N-oxidů. Výhodná oxidační činidla zahrnují peroxykyseliny (jako je kyselina peroxyoctová) a peroxid vodíku. Výhodné podmínky zahrnují mírné zahřívání (např. na asi 50 až 60 °C) v ethanolickém roztoku kyseliny peroxyoctové.
-5CZ 291368 B6
Některé sloučeniny vzorce II jsou popsány v US patentech 4 689 338 a 4 698 348 (Gerster). Jiné mohou být připraveny jak je popsáno ve stupni 4.
lH-Imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin se připraví ve stupni (5) reakčního schématu. Stupeň (5) zahrnuje: (a) reakci sloučeniny vzorce II s izokyanátem za vzniku meziproduktu vzorce III, (b) hydrolýzu meziproduktu, (c) popřípadě převedení nebo další zpracování skupiny Z a R2 a (d) izolaci sloučeniny vzorce I ze stupně (d) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Část (a) stupně (5) zahrnuje reakci N-oxidu s izokyanátem, kde izokyanátová skupina je vázána k hydrolyticky aktivní funkční skupině. Výraz „hydroliticky aktivní funkční skupina“, který je zde použit, označuje jakoukoliv funkční skupinu, která je schopna být podrobena nukleofilnímu posunu ve stupni (5) (b) reakčního schématu. Příklady hydrolyticky aktivních funkčních skupin 15 zahrnují karbonyl
O ♦» (-C-).
Zvláštní třídu takových izokyanátů tvoří izokyanáty vzorce R—X-NCO, kde R, je organická 20 skupina v podstatě inertní k chinolin-N-oxidu za podmínek stupně (5) (a) a X je hydrolyticky aktivní funkční skupina. Vhodné Rj skupiny jsou pro odborníky snadno volitelné. Výhodné skupiny Rj zahrnují alkyl, aryl, alkenyl, a jejich kombinace. Výhodné izokyanáty zahrnují aroylizokyanáty jako je benzoylizokyanát. Reakce izokyanátů s N-oxidem se provádí za v podstatě bezvodých podmínek přídavkem izokyanátů k roztoku N-oxidu v inertním rozpouštědle jako je 25 dichlormethan. Výsledná 4-substituovaná sloučenina vzorce III může být izolována odstraněním rozpouštědla.
Stupeň (5) (b) reakčního schématu zahrnuje hydrolýzu sloučeniny vzorce III. Použitý výraz „hydrolýza“ označuje nejen neukleofilní nahrazení vodou, ale také nahrazení jinými neukleofilní30 mi sloučeninami. Taková reakce může být prováděna obecnými metodami dobře známými odborníkům v oboru, např. zahříváním za přítomnosti nukleofilního rozpouštědla jako je voda nebo nižší alkanol, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru jako je hydroxid alkalického kovu nebo nižší alkoxid.
V případech, kde jsou ve sloučenině vzorce III přítomny chránící skupiny hydroxylové skupiny, mohou tyto být také odstraněny ve stupni (5) (b). Sloučenina vzorce I, obsahující hydroxyl může být převedena nebo dále zpracovávána metodami odborníkům dobře známými, za získání další sloučeniny vzorce I. Například reakce s thionylchloridem bude poskytovat sloučeninu vzorce I, kde Z je chlor. Reakce této sloučeniny s nukleofilem, jako je azid sodný, pyrrolidin, methanthiol 40 nebo morfolin, poskytne sloučeninu vzorce I, kde Z je azido, 1-pyrrolidino, thiomethyl, nebo 1morfolino. Redukce azidosloučeniny poskytne sloučeninu vzorce I, kde Z je aminoskupina. Taková aminosloučenina může být acylována za vzniku sloučeniny, kde Z je alkylaminoskupina.
Některé sloučeniny vzorce I mohou být připraveny podle podobného reakčního schématu, kde se 45 finální požadovaná skupina Z zavádí přímo ve stupni (4) a provede se postupem podle vynálezu.
Produkt, sloučenina vzorce I může být izolován obvyklými způsoby popsanými v US patentu 4 689 338 (Gerster), jako například, odstraněním rozpouštědla a rekrystalizací ze vhodného rozpouštědla (např. Ν,Ν-dimethylformamidu) nebo směsi rozpouštědel, nebo rozpuštěním ve 50 vhodném rozpouštědle (např. methanolu) a přesrážením přídavkem druhého rozpouštědla, ve kterém je sloučenina nerozpustná.
-6CZ 291368 B6
Sloučeniny vzorce I mohou být použity pro přípravu adičních solí s kyselinami jako jsou hydrochloridy, dihydrogensulfáty, trihydrogenfosfáty, hydrogennitráty, methansulfonáty a soli jiných farmaceuticky přijatelných kyselin. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin vzorce I se obecně připraví reakcí sloučeniny s ekvimolárním množstvím relativně silné kyseliny, výhodně anorgamické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná, nebo s organickou kyselinou jako je kyselina methansulfonová v polárním rozpouštědle. Izolace soli se usnadní přídavkem rozpouštědla, ve kterém je sůl nerozpustná (např. diethyletheru).
Některé lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminy připravené způsobem podle vynálezu jsou popsány v US patentech 4 689 338 (Gerster) a 4 929 624 (Gerster a spol.) jako antivirová činidla. Výše popsaný postup je ilustrován v příkladu 1 dále pro syntézu l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolin-4-aminu. Postup uvedený v příkladu poskytuje finální produkt ve 40% výtěžku vztaženo na 4-hydroxychinolin.
V následujících příkladech byly všechny reakce prováděny za míchání pod atmosférou suchého dusíku, pokud není uvedeno jinak. Jednotlivé materiály a uváděná množství v příkladech, jakož i jiné podmínky a podrobnosti, nejsou v žádném případě míněny jako omezující vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin—4-amin
Část A
4-Hydroxychinolin (26,2 g, 0,18 mol) se přidá ke kyselině propionové (250 ml) a roztok se zahřívá na asi 125 °C. Za míchání se po kapkách přidá kyselina dusičná (16,0 ml, 70% vodný roztok, 0,6 mol). Po ukončení přidávání se směs míchá při asi 125 °C 10 minut, potom se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Směs se zředí ethanolem. Vysrážení pevná látka se odfiltruje, promyje se postupně ethanolem, vodou a ethanolem a sušením se získá 3-nitro-4-hydroxychinolin (27,7 g, 86 %) jako světle žlutý prášek.
ČástB
Sloučenina - 3-nitro-4-hydroxychinolin (19,0 g, 0,10 mol}- se suspenduje v dichlormethanu (200 ml). Přidá se thionylchlorid (8,1 ml, 0,11 mol) a Ν,Ν-dimethylformamid (8,5 ml, 0,11 mol). Reakční směs se pak zahřívá 3,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, během této doby se vysráží malé množství pevné látky. Reakční směs se pak ochladí na -15 °C a pomalu se za intenzivního míchání přidá roztok izobutylaminu (15,1 ml, 0,15 mol) a triethylaminu (20,9 ml, 0,15 mol) v dichlormethanu (100 ml). Během přidávání teplota stoupne na 20 °C v reakční směsi. Výsledný roztok se zahřívá pod refluxem 30 minut, ochladí se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se žlutá pevná látka. Produkt se rozmíchá ve vodě, filtruje, promyje se vodou a částečně vysuší. Částečně vysušený produkt se pak rozmíchá v ethanolu (75 ml), filtruje, promyje se postupně malým množstvím ethanolu a malým množstvím diethyletheru a suší se za sníženého tlaku. Získá se žlutý krystalický pevný produkt. Další část produktu se získá odpařením ethanolového filtrátu. Celkové množství N-(2-methylpropyl)-3-nitro-4-chinolinaminu je 23,3 g.
-7CZ 291368 B6
ČástC
N-(2-Methylpropyl)-3-nitro-4-chinolinamin (61,3 g, 0,25 mol) se umístí do Parrovy aparatury spolu s 5% Pt/C (1,5 g), síranem hořečnatým (60 g), ethylacetátem (750 ml) a kyselinou mravenčí (400 ml). Směs se umístí pod atmosféru vodíku (asi 350 kPa) a hydrogenuje se. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří, získá se surový produkt. Surový produkt se rozpustí v 98% kyselině mravenčí (400 ml) a refluxuje se 1 hodinu. Výsledný roztok se odpaří do suchá a pevná látka se rozpustí v ethanolu (400 ml). Přidá se kyselina peroxyoctová (63 ml roztoku kyseliny octové, obsahující 32 % kyseliny peroctové vztaženo na celkovou hmotnost roztoku, 0,3 mol) a roztok se zahřívá na 56 °C asi 0,5 hodiny. Roztok se pak ochladí a rozpouštědla se odstraní při sníženém tlaku. Zbytek se pak odpaří spolu s heptabem (3 x 300 ml), získá se pevná látka se spektrálními vlastnostmi identickými s vlastnostmi autentického vzorku l-(2-methylpropyl)imidazo/4,5-c/chinolin-5-N-oxidu.
ČástD l-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (7,3 g, 0,0303 mol) se rozpustí v dichlormethanu (2,5 ml) a benzoylizokyanát (5,0 g, 0,0306 mol) se rozpustí v dichlormethanu a přidá se k míchanému roztoku. Reakční roztok se spontánně ohřeje a krátce refluxuje. Roztok se pak refluxuje na parní lázni 15 minut s hexanem do zakalení. Vytvoří se krystalická pevná látka a odfiltruje se ze směsi, promyje se směsí dichlormethan/hexan a suší. Získá se 8,1 g bezbarvé krystalické pevné látky. Druhý podíl 1,4 g se získá z filtrátu. Celkem se získá 9,5 g Nbenzoyl-l_(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminu (91,1 %). Teplota tání 193 až 196 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 73,23 % C, 5,85 % H, 16,27 % N, nalezeno: 73,29 % C, 5,8 % Η, 16,3 % N.
ČástE
N-Benzoyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin (5,0 g, 0,0145 mol) a methoxid sodný (10 kapek 25% hmotn. roztok v methanolu) se smísí v methanolu (50 ml) a směs se zahřívá pod refluxem 75 minut. Směs se ochladí na teplotu místnosti a vytvoří se pevná látka. Pevná látka se odfiltruje ze směsi, promyje se postupně vodou a methanolem a suší. Získá se surový bezbarvý produkt ve výtěžku 3,3 g (94,3 %). Spektrální vlastnosti produktu odpovídají vlastnostem autentického vzorku.
Příklad 2
4-Amino-l-(2-methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
Část A
3-Amino-4-(2-methylpropylamino)chinolin (43,5 g, 0,20 mol) a 300 ml kyseliny mravenčí se spojí a zahřívají se na parní lázni několik hodin. Reakční směs se zahustí za vakua, zředí se vodou, zalkalizuje hydroxidem amonným a pak se extrahuje dvakrát vodou. Etherové extrakty se zpracují s aktivním uhlím, potom se spojí na celkový objem 1200 ml. Objem se sníží na 500 ml, potom se filtruje a získá se 31,1 g světlezelené krystalické pevné látky - l-(2-methylpropyl)_ 1 H-imidazo/4,5-c/chinolinu.
-8CZ 291368 B6 l-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin (4 g, 0,017 mol) se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a pak se ochladí na -78 °C. K ochlazenému roztoku se přidá 7,75 ml n—butyllithia (2,5M v hexanech). 15 minut po přidání se přidá benzaldehyd (2,7 ml, 0,027 mol) a reakční směs se pomalu nechá ohřát. Reakce se přesuší vodou a pak se zředí ethyletherem. Ether se oddělí, suší se síranem hořečnatým a pak se za vakua zahustí. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití 5% methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla, získá se olejovitý žlutý produkt jako pevná látka. Tento materiál se rekrystaluje ze směsi methylenchlorid/hexan a získá se l-(2-methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol jako bílá krystalická pevná látka, t.t. 160 až 166 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 76,1 % C, 6,4 % H, 12,7 % N, nalezeno: 75,9 % C, 6,3 % H, 12,7 % N.
ČástB l-(2-Methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol (3 g, 9 mmol) se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a pak se spojí s acetanhydridem (1,3 ml, 13,5 mmol) a triethylaminem (1,6 ml, 11,8 mol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyje se postupně vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vakua. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (50% ethylacetát v methylenchloridu jako eluens), získá se l-(2-methylpropyl)-afenyl-1 H-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát jako bílá pevná látka. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Část C
1- (2-Methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát (3 g, 8 mmol) se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a pak se spojí s kyselinou peroctovou (2,2 g, 8,8 mmol) a zahřívá pod refluxem asi hodinu. Reakční směs se nechá zchladnout a pak se míchá při teplotě místnosti několik dnů. Výsledná sraženina se oddělí, promyje se ethylacetátem a sušením se získá 2,6 g 2(a-acetoxybenzyl)-l-(2-methylpropyi)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid jako pevné látky. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Část D
2- (a-Acetoxybenzyl)-l-(2-methylpropyl)-l H-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (2,6 g,
6,7 mmol) se rozpustí vaši 40 ml methylenchloridu, spojí se sbenzoylizokyanátem (1,2 g, 7,3 mmol) a zahřívá se pod refluxem asi jednu hodinu. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do methanolu, spojí s katalytickým množstvím 25% methoxidu sodného v methanolu a zahřívá se na teplotu zpětného toku několik hodin. Reakční produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití 2-5% methanolu v methylenchloridu, potom se rekrystaluje ze směsi ethylacetát-hexan. Rekrystalovaný materiál se společně dvakrát odpaří s methylenchloridem a získá se asi 0,5 g 4amino-l-(2-methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanolu jako pevné látky, t.t. 125 až 140 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 72,8 % C, 6,4 % H, 16,2 % N, nalezeno: 71,9 % C, 5,6 % Η, 15,6 % N.
-9CZ 291368 B6
Příklad 3
4-Amino-a-(4-chlorfenyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
Část A
Použitím metody z příkladu 2, část A, reaguje 2,5 g l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolinu se 4-chlorbenzaldehydem, získá se 3,1 g a-(4-chlorfenyl)-l-(2-methylpropyl}-lHimidazo/4,5-c/chinolin-2-methanolu jako žluté pevné látky . Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Část B
Použitím metody z příkladu 2, část B, reaguje 2,6 g (7,1 mmol) a-(4-chlorfenyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanolu s acetanhydridem za vzniku a-(4-chlorfenyl}-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetátu jako hustého oleje. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Část C
Použitím metody z příkladu 2, část C, se 2,9 g (7,1 mmol) a-(4-chlorfenyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetátu oxiduje kyselinou peroctovou. Získá se 2-(aacetoxy-4-chlorbenzyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid jako olej.
Část D
Použitím metody z příkladu 2, část D, reaguje 3,3 g (7,8 mmol) 2-(a-acetoxy-4-chlorbenzyl)~ l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxidu s benzoylizokyanátem a pak se hydrolyzuje. Získá se 0,8 g 4-amino-a-(4-chlorfenyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolin-2-methanolu jako pevná látka, tající při 140 až 145 °C.
Elementární analýza:
vypočteno: 66,2 % C, 5,6 % H, 14,7 % N, nalezeno: 65,6 % C, 5,5 % H, 14,4 % N.
Claims (9)
1. Způsob přípravy lH-imidazo[4,5-c]chinolin^l-aminu obecného vzorce I kde
Ri je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl; kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu 1 nebo 2 skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen, s tou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován 2 uvedenými skupinami, pak tyto skupiny dohromady neobsahují více než 6 atomů uhlíku,
R2 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík; přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl a fenyl; kde benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu 1 nebo 2 skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen; a z
kde Ra a Rj, jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen; a Z je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamido, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, amino, substituovanou aminoskupinu, kde substituentem je alkyl nebo hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, azido, chlor, hydroxy, 1-morfolino, 1-pyrrolidino a thioalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
-11CZ 291368 B6
R je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a n je nula nebol, nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že reaguje (i) sloučenina vzorce II (II kde
R, n a R2 mají výše definovaný význam stou podmínkou, že ZvR2 je jiný než amino, substituovaná aminoskupina nebo hydroxy a
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl· obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyalkyl kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku nebo aroyloxy a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl, kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu 1 nebo 2 skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen s tou podmínkou, že, je-li uvedený benzenový kruh substituován 2 uvedenými skupinami, pak skupiny dohromady neobsahují více než 6 atomů uhlíku, s izokyanátem vzorce Rj-X-NCO, kde X je hydrolyticky aktivní funkční skupina a R; je organická skupina v podstatě inertní k chinolin-N-oxidu, za vzniku sloučeniny vzorce III
-12CZ 291368 B6 kde X, Rj, R, R2, R5 a n mají výše definovaný význam s tou podmínkou, že Z v R2 je jiný než amino, substituovaná amino a hydroxyl a dále se (ii) hydrolyzuje produkt ze stupně (i) za vzniku sloučeniny vzorce I, (iii) případně se zpracuje skupina Z na jinou skupinu Z v substituentu R2 a (iv) izoluje se sloučenina vzorce I ze stupně (iii) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije izokyanátu vzorce RX-NCO, kde Rj je alkyl, aryl, alkenyl nebo jejich kombinace a X má význam uvedený v nároku 1.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije izokyanátu vzorce RjX-NCO, kdeXje
II a Rj má význam uvedený v nároku 1.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije izokyanátu vzorce RjX-NCO, kdeXje
-CII a Rj má význam uvedený v nároku 2.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích látek pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kterou je l-(2-methylpropyl)-lHimidazo[4,5-c]chinolin-4-amin.
6. Způsob přípravy lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I (I)
H kde
Ri je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku
-13CZ 291368 B6 a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; alkoxvalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku nebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl; kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu 1 nebo 2 skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen, stou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován 2 uvedenými skupinami, pak tyto skupiny dohromady neobsahují více než 6 atomů uhlíku,
R2 je vybrán ze skupiny zahrnující vodík; přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl a fenyl; kde benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu 1 nebo 2 skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen; a kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen; a Z je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamido, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, amino, substituovanou aminoskupinu, kde substituentem je alkyl nebo hydroxyalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, azido, chlor, hydroxy, 1-morfolino, 1-pyrrolidino a thioalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogen a alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a n je nula nebo 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, podle nároku 1 vyznačující setím, že se (i) hydrolyzuje sloučenina vzorce III
RX-X-HK (IlDf
N
-14CZ 291368 B6 kde X je hydrolyticky aktivní funkční skupina, Rj je organická skupina v podstatě inertní k chinolin-N-oxidu, R, R2 a n jsou definovány výše s tou podmínkou, že Z v R2 je jiný než amino, substituovaný amino a hydroxyl a
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupína je alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku nebo aroyloxy a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl; kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu 1 nebo 2 skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen, s tou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován 2 uvedenými skupinami, pak tyto skupiny dohromady neobsahují více než 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny vzorce I, (ii) případně se převede nebo dále zpracuje skupina Z v R2 a (iii) izoluje sloučenina vzorce I ze stupně (ii) nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
7. Sloučenina obecného vzorce kde X je hydrolyticky aktivní funkční skupina, Rj je organická skupina v podstatě inertní k chilon-N-oxidu,
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující 2 až 10 atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující 3 až 6 atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxy
-15CZ 291368 B6 skupina je alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku nebo aroyloxy a alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl; kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu 1 nebo 2 skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku s halogen, s tou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován 2 uvedenými skupinami, pak tyto skupiny dohromady neobsahují více než 6 atomů uhlíku,
Re je vybrán ze skupiny zahrnující vodík; přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl a fenyl; kde benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu 1 nebo 2 skupinami nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen; a kde Ra a Rb jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen; a G je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamido, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, azido, chlor, 1-morfolino, 1-pyrrolidino a thioalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s I až 4 atomy uhlíku a halogen a n je nula nebo jedna;
jako meziprodukt pro přípravu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I podle nároku 1.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde Rj je alkyl, aryl, alkenyl nebo jejich kombinace, jako meziprodukt pro přípravu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I podle nároku 1.
9. Sloučenina podle nároku 7, kde X je «I jako meziprodukt pro přípravu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/663,110 US5175296A (en) | 1991-03-01 | 1991-03-01 | Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ178793A3 CZ178793A3 (en) | 1995-05-17 |
| CZ291368B6 true CZ291368B6 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=24660514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19931787A CZ291368B6 (cs) | 1991-03-01 | 1992-02-13 | Způsob a meziprodukty pro přípravu 1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5175296A (cs) |
| EP (1) | EP0575549B1 (cs) |
| JP (2) | JP3313708B2 (cs) |
| KR (1) | KR100226184B1 (cs) |
| AT (1) | ATE142632T1 (cs) |
| AU (1) | AU657958B2 (cs) |
| CA (1) | CA2104781C (cs) |
| CZ (1) | CZ291368B6 (cs) |
| DE (1) | DE69213720T2 (cs) |
| DK (1) | DK0575549T3 (cs) |
| ES (1) | ES2091463T3 (cs) |
| HU (1) | HU218219B (cs) |
| IE (1) | IE920524A1 (cs) |
| IL (1) | IL100998A (cs) |
| NO (1) | NO301714B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ241645A (cs) |
| WO (1) | WO1992015581A1 (cs) |
Families Citing this family (171)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US6608201B2 (en) | 1992-08-28 | 2003-08-19 | 3M Innovative Properties Company | Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
| US5395937A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
| CA2167042A1 (en) * | 1993-07-15 | 1995-01-26 | Kyle J. Lindstrom | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| US5648516A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5352784A (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
| US5644063A (en) * | 1994-09-08 | 1997-07-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates |
| US5693811A (en) * | 1996-06-21 | 1997-12-02 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines |
| US5741908A (en) * | 1996-06-21 | 1998-04-21 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for reparing imidazoquinolinamines |
| UA67760C2 (uk) * | 1997-12-11 | 2004-07-15 | Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані | Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки |
| US6486168B1 (en) | 1999-01-08 | 2002-11-26 | 3M Innovative Properties Company | Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier |
| ATE304852T1 (de) | 1999-01-08 | 2005-10-15 | 3M Innovative Properties Co | Zubereitungen, umfassend imiquimod oder andere immunantwort modifizierenden verbindungen, zur behandlung von zervikaler dysplasie |
| US20020058674A1 (en) | 1999-01-08 | 2002-05-16 | Hedenstrom John C. | Systems and methods for treating a mucosal surface |
| US6558951B1 (en) * | 1999-02-11 | 2003-05-06 | 3M Innovative Properties Company | Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds |
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6331539B1 (en) * | 1999-06-10 | 2001-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6573273B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-06-03 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6541485B1 (en) | 1999-06-10 | 2003-04-01 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6376669B1 (en) | 1999-11-05 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| US6916925B1 (en) | 1999-11-05 | 2005-07-12 | 3M Innovative Properties Co. | Dye labeled imidazoquinoline compounds |
| BR0108303A (pt) * | 2000-02-09 | 2003-03-05 | Hokuriku Pharmaceutical | Derivados do 1h-imidazopiridina |
| UA74852C2 (en) | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
| US6660735B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinoline ethers |
| US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6545016B1 (en) * | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines |
| US6545017B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-04-08 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines |
| US6677347B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines |
| US6667312B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
| US6664265B2 (en) | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6677348B2 (en) | 2000-12-08 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl ether substituted imidazoquinolines |
| US6660747B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-09 | 3M Innovative Properties Company | Amido ether substituted imidazoquinolines |
| US6525064B1 (en) | 2000-12-08 | 2003-02-25 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamido substituted imidazopyridines |
| WO2006091720A2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers |
| US7226928B2 (en) * | 2001-06-15 | 2007-06-05 | 3M Innovative Properties Company | Methods for the treatment of periodontal disease |
| MXPA04001972A (es) * | 2001-08-30 | 2005-02-17 | 3M Innovative Properties Co | Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune. |
| DE60230340D1 (de) * | 2001-11-16 | 2009-01-22 | 3M Innovative Properties Co | N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung |
| IL161786A0 (en) * | 2001-11-29 | 2005-11-20 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune |
| CA2365732A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Testing measurements |
| US6677349B1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-01-13 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| NZ534566A (en) * | 2002-02-22 | 2007-02-23 | 3M Innovative Properties Co | Method of reducing and treating UVB-induced immunosuppression |
| WO2003101949A2 (en) | 2002-05-29 | 2003-12-11 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines |
| WO2003103584A2 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | 3M Innovative Properties Company | Ether substituted imidazopyridines |
| KR20050028047A (ko) | 2002-07-23 | 2005-03-21 | 비오갈 기오기스제르갸르 알티. | 1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-프탈이미드 중간체를 통한1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 |
| SI1539752T1 (sl) | 2002-07-26 | 2007-08-31 | Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag | Priprava 1H-imidazo(4,5-c)kinolin-4-aminov preko novih imidazo(4,5-c)kinolin-4-ciano in 1H-imidazo(4,5-c)kinolin-4- karboksamidnih intermediatov |
| PT1545597E (pt) | 2002-08-15 | 2010-12-29 | 3M Innovative Properties Co | Composições imunoestimulantes e métodos de estimulação de uma resposta imunológica |
| WO2004028539A2 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-08 | 3M Innovative Properties Company | 1h-imidazo dimers |
| AU2003287324A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Gene expression systems and recombinant cell lines |
| AU2003287316A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-30 | 3M Innovative Properties Company | Assays relating to toll-like receptor activity |
| CA2510375A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines |
| EP2572715A1 (en) | 2002-12-30 | 2013-03-27 | 3M Innovative Properties Company | Immunostimulatory Combinations |
| US7375180B2 (en) * | 2003-02-13 | 2008-05-20 | 3M Innovative Properties Company | Methods and compositions related to IRM compounds and Toll-like receptor 8 |
| US7485432B2 (en) * | 2003-02-27 | 2009-02-03 | 3M Innovative Properties Company | Selective modulation of TLR-mediated biological activity |
| US8110582B2 (en) | 2003-03-04 | 2012-02-07 | 3M Innovative Properties Company | Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia |
| US7163947B2 (en) * | 2003-03-07 | 2007-01-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-Amino 1H-imidazoquinolines |
| BRPI0408125A (pt) * | 2003-03-07 | 2006-03-01 | 3M Innovative Properties Co | 1-amino 1h-imidazoquinolinas |
| KR20050109562A (ko) * | 2003-03-13 | 2005-11-21 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 피부의 질을 개선시키는 방법 |
| EP1608282A4 (en) * | 2003-03-13 | 2010-12-08 | 3M Innovative Properties Co | METHODS OF DIAGNOSING SKIN LESIONS |
| CA2518445A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-23 | 3M Innovative Properties Company | Method of tattoo removal |
| US20040192585A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for basal cell carcinoma |
| JP2006522823A (ja) * | 2003-04-10 | 2006-10-05 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫反応調節物質化合物の送達 |
| US20040265351A1 (en) * | 2003-04-10 | 2004-12-30 | Miller Richard L. | Methods and compositions for enhancing immune response |
| WO2004110991A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
| WO2004110992A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | 3M Innovative Properties Company | Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines |
| BRPI0413164A (pt) * | 2003-07-31 | 2006-10-03 | 3M Innovative Properties Co | composições bioativas compreendendo as triazinas |
| US8221771B2 (en) * | 2003-08-05 | 2012-07-17 | 3M Innovative Properties Company | Formulations containing an immune response modifier |
| BRPI0413558A (pt) * | 2003-08-12 | 2006-10-17 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina |
| CA2535338C (en) * | 2003-08-14 | 2013-05-28 | 3M Innovative Properties Company | Substituted 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines,1h-imidazo[4,5-c]quinolin -4-amines and 1h-imidazo[4,5-c]naphthyridin-4-amines as immune response modifiers |
| JP2007503268A (ja) | 2003-08-25 | 2007-02-22 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答修飾化合物の送達 |
| EP1660122A4 (en) * | 2003-08-25 | 2007-10-24 | 3M Innovative Properties Co | IMMUNOSTIMULATORY COMBINATIONS AND TREATMENTS |
| RU2006105101A (ru) | 2003-08-27 | 2007-10-10 | 3М Инновейтив Пропертиз Компани (US) | Арилокси и арилалкиленокси замещенные имидазохинолины |
| EP1663222A4 (en) * | 2003-09-02 | 2008-05-21 | 3M Innovative Properties Co | METHODS RELATING TO THE TREATMENT OF GIANCES |
| CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| EP1664342A4 (en) * | 2003-09-17 | 2007-12-26 | 3M Innovative Properties Co | SELECTIVE MODULATION OF TLR GENE EXPRESSION |
| US7687628B2 (en) * | 2003-10-01 | 2010-03-30 | Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Method of preparing 4-amino-1H-imidazo(4,5-c)quinolines and acid addition salts thereof |
| US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| JP5043435B2 (ja) | 2003-10-03 | 2012-10-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アルコキシ置換イミダゾキノリン |
| AU2004315876B2 (en) | 2003-10-03 | 2011-05-26 | 3M Innovative Properties Company | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US20050096259A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-05-05 | 3M Innovative Properties Company | Neutrophil activation by immune response modifier compounds |
| JP2007511527A (ja) * | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | オキシム置換イミダゾ環化合物 |
| CN1906192A (zh) | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 羟胺取代的咪唑环化合物 |
| US8778963B2 (en) * | 2003-11-25 | 2014-07-15 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| NZ547467A (en) | 2003-11-25 | 2010-06-25 | 3M Innovative Properties Co | Substituted imidazo ring system and methods |
| EP1689361A4 (en) * | 2003-12-02 | 2009-06-17 | 3M Innovative Properties Co | THERAPEUTIC COMBINATIONS AND PROCESSES WITH IRM COMPOUNDS |
| US20050226878A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-10-13 | 3M Innovative Properties Company | Therapeutic combinations and methods including IRM compounds |
| AR048289A1 (es) * | 2003-12-04 | 2006-04-19 | 3M Innovative Properties Co | Eteres de anillos imidazo sulfona sustituidos. |
| WO2005066172A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Piperazine, [1,4]diazepane, [1,4]diazocane, and [1,5]diazocane fused imidazo ring compounds |
| WO2005066170A1 (en) | 2003-12-29 | 2005-07-21 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| JP2007517044A (ja) | 2003-12-30 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | イミダゾキノリニル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾナフチリジニルスルホンアミド |
| US20050201959A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Vvii Newco 2003, Inc. | Methods and compositions for altering skin coloration |
| JP4991520B2 (ja) | 2004-03-15 | 2012-08-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤製剤および方法 |
| TW200612932A (en) | 2004-03-24 | 2006-05-01 | 3M Innovative Properties Co | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005110013A2 (en) * | 2004-04-09 | 2005-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers |
| MXPA06012451A (es) * | 2004-04-28 | 2007-01-31 | 3M Innovative Properties Co | Composiciones y metodos para vacunacion por la mucosa. |
| WO2005123079A2 (en) * | 2004-06-14 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| CA2571360C (en) * | 2004-06-18 | 2014-11-25 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines useful in inducing cytokine biosynthesis in animals |
| US8541438B2 (en) | 2004-06-18 | 2013-09-24 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| ITMI20041282A1 (it) * | 2004-06-24 | 2004-09-24 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di imiquimod |
| EP1786450A4 (en) * | 2004-08-27 | 2009-11-11 | 3M Innovative Properties Co | HIV IMMUNOSTIMATORY COMPOSITIONS |
| JP2008511683A (ja) | 2004-09-02 | 2008-04-17 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法 |
| WO2006028962A2 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | 3M Innovative Properties Company | 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods |
| WO2007001448A2 (en) | 2004-11-04 | 2007-01-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
| CA2592904C (en) | 2004-12-30 | 2015-04-07 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| WO2006071997A2 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
| US8436176B2 (en) * | 2004-12-30 | 2013-05-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine |
| AR052447A1 (es) * | 2004-12-30 | 2007-03-21 | 3M Innovative Properties Co | Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina |
| JP5313502B2 (ja) | 2004-12-30 | 2013-10-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 置換キラル縮合［１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物 |
| AU2006210392A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
| EP1846419B1 (en) | 2005-02-09 | 2014-04-16 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy-substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| AU2006338521A1 (en) | 2005-02-09 | 2007-10-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods |
| US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| WO2006091394A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| CA2598695A1 (en) * | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
| AU2006216799A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines |
| WO2006091647A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon |
| JP2008531567A (ja) * | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
| CN101175493A (zh) * | 2005-03-14 | 2008-05-07 | 3M创新有限公司 | 治疗光化性角化病的方法 |
| EP1863814A1 (en) | 2005-04-01 | 2007-12-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| JP2008535832A (ja) | 2005-04-01 | 2008-09-04 | コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド | ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ |
| WO2007024707A2 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | The Regents Of The University Of California | Tlr agonists |
| ZA200803029B (en) | 2005-09-09 | 2009-02-25 | Coley Pharm Group Inc | Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods |
| BRPI0615788A2 (pt) | 2005-09-09 | 2011-05-24 | Coley Pharm Group Inc | derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos |
| US20070081962A1 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-12 | Amit Munshi | Novel delivery of immune response modifiers for removal of chronic tattoos |
| US7629027B2 (en) * | 2005-10-14 | 2009-12-08 | 3M Innovative Properties Company | Method for making chromonic nanoparticles |
| US7718716B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-05-18 | 3M Innovative Properties Company | Chromonic nanoparticles containing bioactive compounds |
| WO2007056112A2 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
| US20070128291A1 (en) * | 2005-12-07 | 2007-06-07 | Tokie Jeffrey H | Method and Apparatus for Forming Chromonic Nanoparticles |
| US7807661B2 (en) * | 2005-12-08 | 2010-10-05 | 3M Innovative Properties Company | Silver ion releasing articles and methods of manufacture |
| US7323568B2 (en) * | 2005-12-12 | 2008-01-29 | Chemagis Ltd. | Process for preparing Imiquimod |
| US9267937B2 (en) | 2005-12-15 | 2016-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
| EP1988896A4 (en) | 2006-02-22 | 2011-07-27 | 3M Innovative Properties Co | CONJUGATES TO MODIFY IMMUNE REACTIONS |
| US8088788B2 (en) | 2006-03-15 | 2012-01-03 | 3M Innovative Properties Company | Substituted fused[1,2] imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| WO2007106854A2 (en) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazonaphthyridines and methods |
| EP2007435B1 (en) | 2006-03-31 | 2019-12-18 | Massachusetts Institute Of Technology | System for targeted delivery of therapeutic agents |
| US8367113B2 (en) | 2006-05-15 | 2013-02-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymers for functional particles |
| US20070275185A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | 3M Innovative Properties Company | Method of making ordered nanostructured layers |
| CA2653941C (en) | 2006-05-31 | 2013-01-08 | The Regents Of The University Of California | Substituted amino purine derivatives and uses thereof |
| US9381477B2 (en) | 2006-06-23 | 2016-07-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
| US7906506B2 (en) | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| WO2008030511A2 (en) | 2006-09-06 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceuticial Group, Inc. | Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes |
| US20080149123A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Mckay William D | Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles |
| US7943771B2 (en) * | 2007-01-24 | 2011-05-17 | Chemagis Ltd. | Imiquimod production process |
| EP2510946B1 (en) | 2007-02-07 | 2015-08-05 | The Regents of The University of California | Conjugates of synthetic tlr agonists and uses therefor |
| EP2134830A2 (en) | 2007-02-09 | 2009-12-23 | Massachusetts Institute of Technology | Oscillating cell culture bioreactor |
| US7659398B2 (en) * | 2007-02-14 | 2010-02-09 | Chemagis Ltd. | Imiquimod production process |
| EP2144600A4 (en) | 2007-04-04 | 2011-03-16 | Massachusetts Inst Technology | POLY (AMINIC ACID) TARGET MOLECULES |
| CN105770878A (zh) | 2007-10-12 | 2016-07-20 | 麻省理工学院 | 疫苗纳米技术 |
| AU2009210655B2 (en) * | 2008-02-07 | 2013-08-15 | Telormedix Sa | Treatment of bladder diseases with a TLR7 activator |
| US8591905B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
| US8343497B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics |
| US8343498B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics |
| US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
| WO2010088924A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Telormedix Sa | Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration |
| MX2011008500A (es) * | 2009-02-11 | 2011-09-26 | Univ California | Moduladores del receptor tipo toll y tratamiento de enfermedades. |
| US20110033515A1 (en) * | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Rst Implanted Cell Technology | Tissue contacting material |
| EA030620B1 (ru) | 2010-05-26 | 2018-09-28 | Селекта Байосайенсиз, Инк. | Композиции для выработки иммунного ответа к наборам поверхностных антигенов, содержащие синтетические наноносители, и их применение |
| PT2606047T (pt) | 2010-08-17 | 2017-04-07 | 3M Innovative Properties Co | Composições, formulações e métodos de um composto lipidado modificador da resposta imunitária |
| US9994443B2 (en) | 2010-11-05 | 2018-06-12 | Selecta Biosciences, Inc. | Modified nicotinic compounds and related methods |
| EP3153180A1 (en) | 2011-06-03 | 2017-04-12 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| EP2717919B1 (en) | 2011-06-03 | 2016-08-03 | 3M Innovative Properties Company | Heterobifunctional linkers with polyethylene glycol segments and immune response modifier conjugates made therefrom |
| US20130023736A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Stanley Dale Harpstead | Systems for drug delivery and monitoring |
| WO2013019648A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Selecta Biosciences, Inc. | Control of antibody responses to synthetic nanocarriers |
| BR112014027128A2 (pt) | 2012-05-04 | 2017-08-08 | Pfizer | antígenos associados à próstata e regimes de imunoterapia baseada em vacina |
| EP3083618B1 (en) | 2013-12-17 | 2018-02-21 | Pfizer Inc | Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors |
| CN104402878A (zh) * | 2014-10-22 | 2015-03-11 | 天方药业有限公司 | 一种咪喹莫特的制备方法 |
| CN108137586B (zh) | 2015-09-14 | 2021-04-13 | 辉瑞大药厂 | 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物 |
| US11697851B2 (en) | 2016-05-24 | 2023-07-11 | The Regents Of The University Of California | Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms |
| JP7197244B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-12-27 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
| US4929624A (en) * | 1989-03-23 | 1990-05-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines |
| US4988815A (en) * | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
-
1991
- 1991-03-01 US US07/663,110 patent/US5175296A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-13 AT AT92909690T patent/ATE142632T1/de active
- 1992-02-13 DE DE69213720T patent/DE69213720T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-13 CZ CZ19931787A patent/CZ291368B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-13 EP EP92909690A patent/EP0575549B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-13 DK DK92909690.7T patent/DK0575549T3/da active
- 1992-02-13 KR KR1019930702603A patent/KR100226184B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-13 CA CA002104781A patent/CA2104781C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-13 AU AU16993/92A patent/AU657958B2/en not_active Expired
- 1992-02-13 WO PCT/US1992/001212 patent/WO1992015581A1/en active IP Right Grant
- 1992-02-13 JP JP50932392A patent/JP3313708B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-13 ES ES92909690T patent/ES2091463T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-18 NZ NZ241645A patent/NZ241645A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-18 IL IL10099892A patent/IL100998A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-19 IE IE052492A patent/IE920524A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-02 HU HU9302456A patent/HU218219B/hu unknown
-
1993
- 1993-08-31 NO NO933105A patent/NO301714B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-09 JP JP03146599A patent/JP3450736B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL100998A (en) | 1995-10-31 |
| AU1699392A (en) | 1992-10-06 |
| DK0575549T3 (cs) | 1997-02-24 |
| WO1992015581A1 (en) | 1992-09-17 |
| CA2104781A1 (en) | 1992-09-02 |
| JPH11269177A (ja) | 1999-10-05 |
| JP3450736B2 (ja) | 2003-09-29 |
| NZ241645A (en) | 1995-05-26 |
| KR100226184B1 (ko) | 1999-10-15 |
| IL100998A0 (en) | 1992-11-15 |
| US5175296A (en) | 1992-12-29 |
| JPH06505499A (ja) | 1994-06-23 |
| KR930703317A (ko) | 1993-11-29 |
| DE69213720T2 (de) | 1997-04-03 |
| HUT66968A (en) | 1995-01-30 |
| EP0575549B1 (en) | 1996-09-11 |
| NO933105L (no) | 1993-08-31 |
| CZ178793A3 (en) | 1995-05-17 |
| AU657958B2 (en) | 1995-03-30 |
| EP0575549A1 (en) | 1993-12-29 |
| CA2104781C (en) | 2002-07-09 |
| JP3313708B2 (ja) | 2002-08-12 |
| ES2091463T3 (es) | 1996-11-01 |
| NO301714B1 (no) | 1997-12-01 |
| ATE142632T1 (de) | 1996-09-15 |
| DE69213720D1 (de) | 1996-10-17 |
| NO933105D0 (no) | 1993-08-31 |
| HU218219B (hu) | 2000-06-28 |
| HU9302456D0 (en) | 1993-11-29 |
| IE920524A1 (en) | 1992-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291368B6 (cs) | Způsob a meziprodukty pro přípravu 1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu | |
| EP0553202B1 (en) | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
| JP6061158B2 (ja) | ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用 | |
| HU222250B1 (hu) | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek | |
| TW201609696A (zh) | 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（三） | |
| JPS587626B2 (ja) | ナフチリジン オヨビ キノリンユウドウタイノセイホウ | |
| CZ110398A3 (cs) | Způsob výroby antimalarických látek | |
| US6653477B2 (en) | Imidazopyridin-8-ones | |
| AU627609B2 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| WO1991001315A1 (en) | New quinoline derivatives and process for the preparation thereof | |
| HU220667B1 (hu) | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható kinolinszármazékok | |
| IE46246B1 (en) | 3-substituted 1,2,4-triazines and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120213 |