CZ110398A3 - Způsob výroby antimalarických látek - Google Patents

Způsob výroby antimalarických látek Download PDF

Info

Publication number
CZ110398A3
CZ110398A3 CZ981103A CZ110398A CZ110398A3 CZ 110398 A3 CZ110398 A3 CZ 110398A3 CZ 981103 A CZ981103 A CZ 981103A CZ 110398 A CZ110398 A CZ 110398A CZ 110398 A3 CZ110398 A3 CZ 110398A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
amino
alkyl
dimethoxy
Prior art date
Application number
CZ981103A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ290380B6 (cs
Inventor
Cletus Onwuzurike Ugwuegbulam
James Edward Foy
Original Assignee
Smithkline Beecham P. L. C.
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham P. L. C., Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham P. L. C.
Publication of CZ110398A3 publication Critical patent/CZ110398A3/cs
Publication of CZ290380B6 publication Critical patent/CZ290380B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Předkládaný vynález se týká nových způsobů výroby sloučenin použitelných jako léčiva proti malárii a nových meziproduktů s využitelných při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
US patent 4,617,394 popisuje různé sloučeniny, včetně 8-(4amino-1-methylbutylamino)-2,6-dimethoxy-4-methyl-5-(310 trifluormethylfenoxy)chinolin, o kterých se udává, že jsou použitelné jako prostředky proti malárii.
Klíčové meziprodukty při syntéze sloučenin podle US 4,617,394 jsou sloučeniny vzorce I:
(I) kde:
R1 znamená Cj-e alkyl;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogenu, trifluormethyl nebo Ct-s alkoxy;
R4 znamená C1-6 alkyl; a
R5 znamená atom vodíku nebo Ci^ alkyl.
• ·
-2 Způsob popisovaný v US 4,617,394 pro výrobu tohoto typu sloučeniny je však syntéza složená z více stupňů, u které mnoho kroků probíhá s nízkým výtěžkem. Další nevýhodou je, že některé kroky způsobu používají reagencie, které nejsou vhodné pro syntézu ve velkém měřítku. Je proto potřeba vyvinout zlepšený způsob výroby těchto meziproduktů a konečných antimalarických sloučenin.
Podstata vynálezu
V prvním hledisku předkládaného vynálezu se tedy poskytuje nový způsob výroby sloučeniny vzorce (I)
(D kde:
R1 znamená Ci.6 alkyl;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogenu, trifluormethyl nebo Ci_6 alkoxy;
R4 znamená Ci^ alkyl;
R5 znamená atom vodíku nebo alkyl; a
R6 je nitro nebo amino, přičemž uvedený způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (II):
(Π) • ·
-3 kde R1, R4 a R5 jsou jak definovány ve vzorci (I) a X je odštěpitelná skupina, se sloučeninou vzorce (lil):
OH (ΙΠ) kde R2 a R3 jsou jak definovány ve vzorci (I), a po těchto krocích popřípadě následuje • přeměna sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce w (I).
X je s výhodou atom halogenu, například chlóru. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti báze jako je hydroxid alkalického kovu při zvýšené teplotě ve vhodném inertním rozpouštědle. S výhodou se reakce provádí s použitím hydroxidu draselného 15 v DMSO při teplotě přibližně 105 °C až přibližně 110 °C.
Sloučenina obecného vzorce (I) může být přeměněna na jinou sloučeninu vzorce (I) s použitím standardních postupů. Například sloučenina vzorce (I), kde R6 je nitro, může být přeměněna na sloučeniny vzorce (I), kde R6 je amino, hydrogenací s použitím 2o plynného vodíku nebo donoru vodíku v přítomnosti kovového katalyzátoru. Redukce se s výhodou provádí v přítomnosti donoru vodíku a kovového katalyzátoru. Donorem vodíku je s výhodou hydrát hydrazinu a katalyzátorem je paladium na uhlíku. Redukce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle jako je ethanol, THF, 25 toluen nebo jejich směsi. Nejvýhodněji se reakce provádí v ethanolu při zvýšené teplotě, například při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Další příklad v případě, že R5 znamená atom vodíku, může být převedení sloučenin obecného vzorce (I) na sloučeniny vzorce (I), kde R5 znamená methoxy, chlorací následovanou působením methoxidu 3o sodného.
,··,.·· .··.:··· ·*···..· : .: :···.. : ·..··..· .· ··
-4Reakce se s výhodou provádí s cílem připravit sloučeninu 8nitro-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4-methylchinolin.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) jsou pravděpodobně nové. V dalším hledisku vynálezu se proto poskytuje sloučenina vzorce (IA):
(IA) kde:
R1 znamená Ci.6 alkyl;
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogenu, trifluormethyl nebo Ci-6 alkoxy;
R4 znamená Ci-6 alkyl; a
R5 znamená atom vodíku nebo Cvs alkyl.
Ve sloučeninách vzorce (l)/(IA) jsou s výhodou R1, R4 a R5 methyl. R2 je s výhodou atom vodíku a R3 trifluormethyl, nejvýhodněji je R3 v poloze 3 fenylového kruhu vzhledem k etherové vazbě.
Výhodné sloučeniny vzorce (IA) jsou 8-nitro-2,6-dimethoxy-5-(3trifluormethyl)fenoxy-4-methylchinolin.
Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny nitrací sloučeniny vzorce (IV):
(IV)
• ·
-δkde R1, R4 a R5 jsou jak definovány ve vzorce (I) s použitím standardních podmínek nitrace. Nitraci je například možno provádět použitím koncentrované kyseliny dusičné a kyseliny sírové nebo, jestliže R5 znamená alkyl, použitím dusičnanu draselného v přítomnosti chloridu fosforečného.
Sloučeniny vzorce (IV) jsou komerčně dostupné nebo mohou být vyrobeny s použitím standardních postupů. Například sloučeniny vzorce (IV); kde R4 znamená methyl a X znamená atom chlóru, mohou být připraveny s použitím reakcí uvedených ve schématu:
ιό
UK (X)
5. —>
(V)
1. Působení tepla, xylen
2. Kyselina sírová
3. POCI3, var pod zpětným chladičem
4. Sulfurylchlorid, kyselina octová
5. NaOCH3, R5OH, var pod zpětným chladičem ·· ····
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (VI) převedeny na sloučeniny vzorce (IV) adicí methoxylové skupiny a následující chlorací za výše uvedených podmínek. Sloučeniny vzorce (IX) a (X) jsou komerčně dostupné. Některé meziprodukty vzorců (II) a (IV) jsou nové a představují další hledisko vynálezu.
Jak je uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce (I) jsou použitelné pro výrobu některých prostředků proti malárii, zvláště pro výrobu 8-[(4-amino-1-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-amino-5-(3trifluormethylfenoxy)chinolinu. V dalším hledisku poskytuje vynález způsob výroby sloučeniny vzorce (A):
CH, (A) který zahrnuje
1. reakci sloučeniny vzorce (II):
kde R1, R4 a R5 jsou jak definovány ve vzorci (I) a X je odštěpitelná skupina, se sloučeninou vzorce (III):
0Π>
• ··· kde R2 a R3 jsou jak definovány ve vzorci (I), následovanou redukcí nitroskupiny za poskytnutí sloučeniny vzorce (I) jak je definováno výše, kde R6 znamená skupinu amino; a
2. reakci uvedené sloučeniny vzorce (I) se sloučeninou vzorce (XI):
(XI) kde L je odštěpitelná skupina a R7 je skupina amino nebo chráněná aminoskupina a potom popřípadě • odstranění přítomných ochranných skupin • vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
Skupina L je s výhodou odštěpitelná skupina jako je atom halogenu, například brómu nebo jódu a R7 je chráněná aminoskupina. S výhodou je skupina L atom jódu. Příklady vhodných ochranných skupin jsou v oboru známy a zahrnují ftalimidovou, boc, t-boc a sulfonamidové ochranné skupiny. Výhodnou ochrannou skupinou je ftalimidová skupina.
Sloučeniny vzorců (I) a (XI) reagují s výhodou v přítomnosti báze, zvláště organické báze, v systému inertního rozpouštědla. Vhodnou bází je například diizopropylamin v NMP jako rozpouštědle. S výhodou se reakce provádí při zvýšené teplotě, například při přibližně 80 °C při použití NMP jako rozpouštědla. Ochranné skupiny mohou být odstraněny s použitím v oboru známých způsobů. Například ftalimidovou skupinu je možno odstranit s použitím hydrátu hydrazinu v alkoholovém rozpouštědle při zvýšené teplotě, například v ethanolu při varu pod zpětným chladičem. Sloučeniny vzorce (XI) mohou být připraveny s použitím standardních chemických postupů jak se uvádí dále.
V dalším hledisku poskytuje předkládaný vynález použití výše uvedených způsobů pro výrobu 8-(4-amino-1-methylbutylamino)-2,6dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolinu a jeho solí. V dalším hledisku poskytuje předkládaný vynález použití sloučenin vzorců (II) a (III) pro výrobu 8-(4-amino-1-methylbutylamino)-2,6dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolinu a jeho solí.
Farmaceuticky přijatelné soli je možno vyrobit s použitím standardních postupů. Sloučeniny vzorce (I) mohou tvořit adiční soli s kyselinami, jako jsou běžné farmaceuticky přijatelné kyseliny, například kyselina maleinová, jantarová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, octová, fumarová, salicylová, citrónová, mléčná, mandlová, vinná a methansulfonová.
Výhodné sloučeniny vzorce (A), které mohou být připraveny s použitím uvedených způsobů zahrnují 8-[(4-amino-1methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-amino-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolinu. V dalším hledisku poskytuje vynález 8-[(4-amino-1methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-amino-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolin nebo jeho sůl vyrobenou popisovanými způsoby.
Vynález bude dále ilustrován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 p-acetoanisidin
Do 10 I čtyřhrdlého reaktoru opatřeného mechanickým míchadlem, kondenzátorem, řízením teploty a přidávací nálevkou, byl vložen ethylacetoacetát (870 g, 6,69 mol), triethanolamin (18 ml,
0,136 mol) a 2 I xylenu. Roztok byl zahříván pod zpětným chladičem a v průběhu 1,5 hodiny byl přidáván horký roztok p-anisidinu (745 g,
6,15 mol) ve 2 I xylenu, přičemž 2 I xylenu byly průběžně odstraňovány destilací. Výsledný roztok byl zahříván pod zpětným ·· ··· · * · » ·♦· chladičem 1 h, potom pomalu ochlazován na 70 °C. V průběhu 0,5 h byly pomalu přidány 2 I hexanu za míchání a přivedení roztoku na pokojovou teplotu. Reakční směs byla potom chlazena na ledové lázni 3 hodiny na teplotu 0,5 °C. Produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt 2 I hexanu, sušen na vzduchu a v sušárně při 60 °C 3 - 4 h za získání 1,09 kg (87 %) v názvu uvedené sloučeniny, teplotě tání 105 108 °C; 1H-NMR(DMSOd6): δ 10,0 (1, br s), 7,65 (1, dd, Jo = 9 Hz, Jm = 2 Hz), 7y48 (1, dd, j0 = 9 Hz, Jm = 2 Hz), 6,98 (1, dd, Jo = 9 Hz, Jm = 2 Hz), 6,85 (1, dd, Jo = 9 Hz, Jm = 2 Hz), 3,62 (3 s), 3,53 (2 s), 2,25 (3 s).
Analyticky čistý vzorek byl získán jako bílé destičky rekrystalizaci z ethanolu; teplota tání 115 - 116 °C (teplota tání v literatuře1 116-117 °C).
Příklad 2
6-methoxv-4-methvl-2-chinolon
Do 10 I čtyřhrdlého reaktoru opatřeného mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem bylo vloženo 2,4 I koncentrované kyseliny sírové (96 %), která byla ochlazena na 15 °C, a byl přidán triethanolamin (40 g). V průběhu 1 hodiny byl při teplotě 15 - 20 °C přidáván p-acetoanisidin (1) (3,3 kg, 15,9 mol). Výsledná směs byla pomalu zahřívána v průběhu 1 h na 90 °C a potom při teplotě 90 - 95 °C 5,5 hodiny. Horký sirup byl pomalu nalit do 5 I vody za mechanického míchání. Po míchání a ochlazení směsi na pokojovou teplotu byla pevná látka odstraněna filtrací za odsávání a promyta vodou. Kaše byla resuspendována ve vodě, zalkalizována na pH 10 koncentrovaným hydroxidem amonným a 30 min míchána. Produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt vodou do neutrálního pH a sušen ve vakuu při 90 °C za získání 1,95 kg (65 %) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 270 - 273 °C (teplota tání v literatuře 2 273 - 274 °C z methanolu). 1H-NMR(TFA): δ 7,90 (1, d, « · ·· ···· • · • ·«·
- 10Jo = 9 Hz, H-8), 7,81 (1, dd, Jo = 9 Hz, Jm = 2 Hz, H-7), 7,58 (1, s, H-5), 7,30 (1, s, H-3), 4,12 (3, s, OCH3), 2,91 (3, s, CH3).
Příklad 3
6-methoxv-4-methvl-2-chlorchinolin
Do 1 I čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem bylo vloženo 630 g (383 ml) POCI3. Roztok byl zahříván na 50 °C a v průběhu 20 min byl přidán 6-methoxy-4methyl-2-chinolon (2) (164,5 g, 0,87 mol). Reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny. Horká reakční směs byla pomalu vlita do ledové vody (2,5 I) a výsledný roztok ochlazen na 30 °C. Produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt vodou a sušen na vzduchu za získání 156 g v názvu uvedené sloučeniny (86,4 %); teplota tání 144 - 145 °C (teplota tání v literatuře2
143,5 - 144,5 °C); 1H-NMR(TFA) δ 8,20 (1, d, Jo = 9 Hz, H-8), 7,95 (1, s, H-5), 7,90 (1, dd, Jo = 9 Hz, Jm = 2 Hz, H-7), 7,68 (1, d, H-3), 4,22 (3, s, OCH3), 3,08 (3, s, CH3).
Příklad 4
Hydrochlorid 2,5-dichlor-6-methoxy-4-methvlchinolinu
Do 10 I čtyřhrdlého reaktoru opatřeného mechanickým míchadlem, kondenzátorem, řízením teploty, přidávací nálevkou a kondenzátorem byl vložen 6-methoxy-4-methyl-2-chlorchinolin (3) (900 g, 4,33 mol) a ledová kyselina octová (3,06 I). Kaše byla zahřívána na 60 °C a v průběhu dvou hodin byl přidáván sulfurylchlorid (646 g, 4,77 mol) v ledové kyselině octové (0,902 I) při udržování teploty mezi 60 a 65 °C. Výsledná kaše byla 1 hodinu míchána při 60 - 65 °C, potom ochlazena na 15 - 20 °C a při této teplotě míchána 2 h. Produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt studenou (10 °C) kyselinou octovou (0,550 I) a sušen na vzduchu. Bylo získáno 978,4 g v názvu uvedené sloučeniny (81,2 %); teplota tání 159 - 160 °C za rozkladu. 1H-NMR(TFA): δ 8,37 (1, d, Jo
4» <· « ···· ··
• • * • • * · • «
• • 9 • ··· • · ··
• • » · S · • • » ··♦ • •
• · • · • 9 • • • Λ
··
= 9 Hz, H-8), 8,0 (1, d, Jo = 9 Hz, H-7), 7,85 (1, s, H-3), 4,21 (3, s,
OCH3), 3,48 (3, s. CH3).
Příklad 5
2,6-dimethoxv-5-chlor-4-methvlchinolin
Způsob A
Do 3 I čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem opatřené mechanickým míchadlem.-kondenzátorem a řízením teploty byl vložen 2,5-dichlor-6methoxy-4-methylchinolinhydrochlorid (4) (170 g, 0,60 mol) a methanol (1 I). V průběhu 30 min byl přidáván 25 % methanolový roztok methoxidu sodného (659 g, 3,05 mol). Výsledná kaše byla 24 h vařena pod zpětným chladičem. Methanol (500 ml) byl odstraněn atmosférickou destilací, potom byl odstraněn topný plášť a pomalu bylo přidáno 500 ml vody. Výsledná kaše byla ochlazena na 10 °C a produkt shromážděn filtrací za odsávání, promyt vodou a sušen na vzduchu za získání v názvu uvedené sloučeniny 134 g (92,6 %); teplota tání 101 - 102 °C. 1H-NMR(TFA): δ 7,90 (2, s, H-8 a H-7), 7,43 (1, s, H-3), 4,43 (3, s, C-8 OCH3), 4,12 (3, s, C-2 OCH3), 3,38 (3, s, CH3)
Způsob B
I) 2,6-dimethoxv-4-methvlchinolin
Do 1 I čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, kondenzátorem, řízením teploty a přidávací nálevkou byl přidán 6-methoxy-4-methyl-2-chlorchinolin (3) (20,75 g, 0,1 mol) a methanol (250 ml). V průběhu 15 min byl přidán methanolový roztok methoxidu sodného (25 %, 108 g, 0,5 mol). Vzniklá směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 24 hodin. Byl přidán další methanolový roztok methoxidu sodného (25 %, 42 g, 0,2 mol) a reakční směs byla dalších 21 hodin vařena pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na 60 °C a pomalu bylo přidáno 200 ml vody. Kaše byla ochlazena na 10 °C, produkt byl izolován filtrací za ·· ·· • · · • · · · · ····· ···· • ·· · e · · · · ···· · ·········· • - ·· ·♦ ·· ··· ·· ·· odsávání, promyt vodou a sušen na vzduchu. Bylo dosaženo výtěžku 17,9 g (88,2 %); teplota tání 58 - 59 °C; čistota HPLC = 100 % plochy. 1H-NMR(TFA): δ 7,96 (1, d, Jo = 9 Hz, H-8), 7,75 (1, dd, Jo = 9 Hz, Jm = 2 Hz, H-7), 7,63 (1, s, H-5), 7,44 (1, s, H-3), 4,41 (3, s, OCH3 C-6), 4,10 (3, s, OCH3 C-2), 3,00 (3, s, CH3).
II) 2,6-dimethoxv-5-chlor-4-methvlchinolin
Do 500 ml čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, kondezátorem, kontrolou teploty a přidávací nálevkou byl přidán 2,6-dimethoxy-4-methylchinolin (9) (17,9 g, 0,09 mol) a ledová kyselina octová (120 ml). Výsledný roztok byl zahřát na 60 °C a potom byl přidán roztok obsahující sulfurylchlorid (13,4 g, 0,01 mol) a ledovou kyselinu octovou (40 ml) v průběhu 20 min. Teplota reakční směsi byla v průběhu přidávání udržována mezi 60 a 65 °C. Výsledný roztok byl 1 h míchán při 60 - 65 °C a potom byl přidán další sulfurylchlorid (3,8 g, 0,028 mol) v ledové kyselině octové (10 ml). Směs byla míchána dalších 30 min a potom vlita do 300 ml vody. Kaše byla ochlazena na 5 °C, produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt vodou a sušen na vzduchu. Výtěžek byl 18,4 g (86 %); teplota tání = 97 - 100 °C; čistota HPLC = 89,7 % plochy.
Způsob C
Do 10 I pětihrdlého reaktoru opatřeného mechanickým míchadlem, kondenzátorem a řízením teploty byl vložen 25 % methanolový roztok methoxidu sodného (2,29 kg, 10,6 mol) a Nmethyl-2-pyrrolidon (1 I). V průběhu 1 hodiny byl po částech za zvyšování teploty reakční směsi až na 70 °C přidáván 2,5-dichlor-6methoxy-4-methylchinoiinhydrochlorid (4) (1,0 kg, 3,59 mol). Teplota byla 4 hodiny udržována na 70 °C a potom snížena na 50 °C a reakce ukončena vodou (3,5 I), která byla pomalu přidávána v průběhu 30 min za míchání. Produkt byl oddělen filtrací za odsávání, promyt • · · · ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · • * ··· · · ··· · · ·· • ·· ··· · ·· ···· ·
4Q ·····« · ···
- |Q - ·· ·· ·· ··· ·· ·· vodou, sušen na vzduchu a v sušárně při 50 až 55 °C za získání 0,81 kg v názvu uvedené sloučeniny (95 %); teplota tání 98-101 °C. 1H-NMR(CDCI3: δ 7,69 (1, d, J = 8,8 Hz, H-8), 7,26 (1, d, J = 9,3 Hz, H-7), 6,63 (1, s, H-3), 3,98 (3, s, C-2 OCH3), 2,9 (3, s, CH3).
Příklad 6 8-nitro-2,6-dimethoxv-5-chlor-4-methvlchinolin
Do 20 I reaktoru opatřeného mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem bylo vloženo 6,3 I triethylfosfátu a 2,6dimethoxy-5-chlor-4-methylchinolin (5) (500 g, 2,11 mol). V jedné dávce byl přidán oxid fosforečný (1,052 kg, 7,11 mol) a výsledná kaše byla míchána 60 min. Reakční teplota byla nastavena na 35 °C a v jedné části byl přidán pevný dusičnan draselný (0,423 kg, 4,21 mol). Byl přidán n-hexan a reakční teplota byla udržována 2 h na 35 - 40 °C. Byl přidán methanol (4,2 I) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1 hodinu. Žlutá kaše byla ochlazena na 0 5 °C a při této teplotě udržována 2 hodiny. Produkt byl shromážděn filtrací za odsávání, promyt vodou do neutrálního pH, potom methanolem, sušen na vzduchu a v sušárně při 60 - 70 °C za získání 350 g v názvu uvedené sloučeniny (68 %); teplota tání 199 - 200 °C; 1H-NMR(TFA): δ 8,75 (1, s, H-7), 7,63 (1, s, H-3), 4,55 (3, s, C-6 OCH3), 4,24 (3, s, C-2 OCH3), 3,40 (3, s, CH3).
Příklad 7 8-nitro-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4-methylchinolin Způsob A
Do 500 ml čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem byl vložen dimethylsulfoxid (130 ml), m-trifluorfenol (24,8 g, 0,153 mol) a hydroxid draselný (8,5 g, 0,153 mol). Směs byla zahřívána na
100 °C až do rozpuštění veškerého hydroxidu draselného přibližně min. Byl přidán pevný 8-nitro-2,6-dimethoxy-5-chlor-4·· ·· ·· ···· ·· ·· ··· ··♦ ···· • · ··· · · ··· · · ·· • · · · · · · · · · · · · · A A ······· ···
- J - ·« ·· ·· ·*· ·· ·· methylchinolin (6) (37,5 g, 0,133 mol) v jedné části a vzniklý tmavý roztok byl zahříván 2,5 hodiny na 100 °C. Pomalu byla přidávána voda (250 ml) při udržování teploty vyšší než 60 °C. Vzniklá kaše byla ochlazena na 10 °C a produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt vodou a sušen ve vakuu za poskytnutí 50,5 g surové v názvu uvedené sloučeniny (93,3 %); teplota tání 188 - 190 °C.
Surový produkt byl rozpuštěn za varu pod zpětným chladičem v 700 ml toluenu a míchán s látkou Darco KB (5 g). Po filtraci přes celit byl odstraněn toluen (500 ml) destilací a potom byl zbytek io ochlazen na 70 °C a zředěn 500 ml hexanu. Tato výsledná kaše byla ochlazena na 0 - 5 °C a produkt byl shromážděn filtrací za odsávání, promyt hexanem a sušen na vzduchu za poskytnutí 47,3 g v názvu uvedené sloučeniny (87,2 %); teplota tání 194 - 196 °C; NMR(CDCI3):
δ 7,84 (1, s, H-7), 7,4 - 6,8 (4, br multiplet, fenoxylový kruh), 6,83 (1, s, H-3), 4,05 (3, s, C-6 OCH3), 3,84 (3, s, C-2 OCH3), 2,65 (3, s, CH3).
Způsob B
I) 6-methoxy-5-chlor-4-methvl-2-chinolon
Do 250 ml trojhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a přidávací nálevkou byla vložena ledová kyselina octová (125 ml) a 6-methoxy-4-methyl-2-chinolon (15,78 g, 0,0834 mol). Směs byla zahřívána na 70 °C a potom byl v průběhu min přidán roztok sulfuryichloridu (13,5 g, 0,100 mol) a ledové kyseliny octové (10 ml). Reakční teplota byla udržována mezi 70 25 75 °C a produkt se přibližně v jedné třetině přidávání z roztoku vysrážel. Kaše byla míchána 15 min a potom ochlazena na pokojovou teplotu. Produkt byl izolován filtrací odsátím následovanou dvěma oplachy 20 ml kyseliny octové a jedním promytím 50 ml ethanolu. Sušením na vzduchu bylo získáno 17,9 g; čistota HPLC je 76,6 % plochy (obsahuje 9,8 % výchozí látky a 12,8 % přechlorovaného produktu).
• · · · ·· ···· ·· ·· • · · ♦ · · · · · · • ··*· · ···· · ··· • ·· ··· · · « ···· · . _ ······ · ···
- 15 - ·* ·· ·· ··· ·· ··
Tento surový produkt byl rekrystalizován z 850 ml vařícího ethanolu, ke kterému byly přidány 2 ml koncentrovaného hydroxidu amonného, a roztok byl horký zfiltrován. Tento čirý roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a potom udržován při 0 °C přes noc. Sušení na vzduchu poskytlo 12,2 g (65,4 %); teplota tání = 235 - 237 °C; čistota HPLC = 91,2 % plochy. 1H-NMR(TFA): δ 7,93 (1, d, Jo = 9 HZ, H-8), 7,78 (1, d, Jo = 9 Hz), 7,28 (1, s, H-3), 4,18 (3, s, OCH3), 3,28 (3, s, CH3).
II) 8-nitro-6-methoxv-5-chlor-4-methvl-2-chinolon
Do 200 ml tříhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a přidávací nálevkou bylo vloženo 50 ml 96 % kyseliny sírové a 6-methoxy-5-chlor-4-methyl-2-chinolon (10) (12,0 g, 53,66 mmol). Směs byla ochlazena na 0 °C a potom byl v průběhu 35 min po kapkách přidáván roztok 70 % kyseliny dusičné (6,04 g, 67,1 mmol v 96 % kyselině sírové (10 ml). Směs byla míchána 90 min při 0 °C a potom vlita do 350 ml vody. Surová oranžově hnědá pevná látka byla shromážděna filtrací za odsávání, promyta vodou (3 x 20 ml) a sušena na vzduchu. Bylo získáno 10,82 g surového produktu.
Pevná látka byla rozpuštěna v horkém 2-ethoxyethanolu (114), ochlazena na pokojovou teplotu a potom ochlazena na 0 °C po dobu 30 min. Oranžová pevná látka byla odstraněna filtrací odsáváním, promyta 20 ml 2-ethoxyethanolu a sušena na vzduchu. Výtěžek je 5,6 g (38,9 %); teplota tání = 201 - 204 °C; čistota HPLC = 96,4 % plochy. 1H-NMR(TFA): δ 8,67 (1, s, H-7), 7,36 (1, s, H-3), 4,25 (3, s, OCH3), 3,25 (3, s, CHs).
III) 8-nitro-6-methoxv-5-(3-trifluormethvl)fenoxv-4-methvl-2-chinolon • · • · • · « · • · · • · • · · ·
Do 50 ml trojhrdlé kulové banky opatřené řízením teploty a magnetickým míchadlem byl vložen n-methylpyrrolidinon (20 ml), pevný hydroxid draselný (87,2 %, 1,42 g, 21,84 mmol) a ntrifluormethylkrezol (3,54 g, 21,84 mmol). Směs byla zahřáta na 100 °C a míchána až do rozpuštění veškerého hydroxidu draselného (30 min). Byl přidán pevný 8-nitro-6-methoxy-5-chlor-4-methyl-2chinolon (11) (5,35 g, 19,9 mmol) a reakce byla udržována 1 hodinu při 100 °C. Směs byla vlita do vody (250 ml) a získaná směs byla extrahována třikrát 150 ml ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly zpětně extrahovány vodou, sušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány dosucha v rotační odparce. Výtěžek surové látky byl 6,8 g (84,5 %).
Surový produkt byl rozpuštěn v 70 ml vroucího methanolu, ochlazen na 0 °C, zfiltrován a promyt dvakrát 10 ml methanolu. Výtěžek je 3,85 g; teplota tání = 153 - 155 °C. 1H-NMR(CDCI3): δ 8,25 (1, s, H-7), 7,6 - 6,8 (4, br multiplet, fenoxylový kruh), 6,58 (1, s, H-3), 3,81 (3, s, OCH3), 2,58 (3, s, CH3).
IV) 8-nitro-6-methoxv-5-(3-trifluormethvDfenoxy-4-methvl-2chlorchinolin
Do 50 ml trojhrdlé kulové baňky opatřené řízením teploty a magnetickým míchadlem byl vložen oxychlorid fosforečný (5 ml) a 8nitro-6-methoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4-methyl-2-chinolon (12) (4,75 g, 12,0 mmol). Tato směs byla 45 min vařena pod zpětným chladičem a potom byl horký sirup opatrně vlit do 200 ml vody. Po ochlazení kaše na pokojovou teplotu byl produkt odstraněn filtrací za odsávání, dvakrát promyt 20 ml vody a sušen na vzduchu. Výtěžek byl 4,89 g (99 %); teplota tání = 227 - 232 °C; 1H-NIVIR(TFA): δ 9,11 (1, s, H-7), 8,10 (1, s, H-3), 7,7 - 7,1 (4, br multiplet, fenoxylový kruh), 4,02 (3, s, OCH3), 3,27 (3, s, CH3).
• · • · · · • · · · · ·· • · ··· · · ··· · ··· • · · · · · · · « * · ·· . — ······ · ··
- I ( - ·· ·· ·· ··· ····
V) 8-nitro-2,6-dimethoxv-5-(3-trifluormethvl)fenoxy-4-methylchinolin
Do 500 ml trojhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem byl vložen methanol 5 (130 ml), tetrahydrofuran (50 ml), 8-nitro-6-methoxy-5-(3trifluormethyl)fenoxy-4-methyl-2-chlorchinolin (13) (4,80 g,
11,36 mmol) a 25 % methanolový roztok methoxidu sodného (9,83 g,
38,4 mmol). Směs byla 18 hodin vařena pod zpětným chladičem a ochlazená reakční směs byla vlita do 250 ml vody. Žlutý produkt byl io odstraněn filtrací za odsávání, promyt vodou (20 ml) a sušen na vzduchu. Výtěžek byl 4,45 g (93,7 %).
Příklad 8 8-amino-2,6-dimethoxv-5-(3-trifluormethvl)fenoxv-4-methvlchinolin
Do 500 ml čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty, kondenzátorem a přidávací nálevkou byl vložen 8-nitro-2,6-dimethoxy-5-(3-trifluormethyl)fenoxy-4-methylchinolin (7) (16,32 g, 0,04 mol), bezvodý ethanol (100 ml) a5% paladium na uhlíku (50 % vlhkosti, 250 mg). Směs byla zahřáta na
60 °C a byl přidán hydrát hydrazinu (20,0 g, 0,2 mol) pomalu v průběhu 15 min. Směs byla udržována 4 hodiny při 60 °C a potom 30 min vařena pod zpětným chladičem. Po ochlazení na 50 °C byl katalyzátor odstraněn filtrací přes celit a promyt ethanolem (40 ml). Pomalu bylo přidáno v průběhu 30 min k ethanolovému filtrátu 100 ml vody, výsledná kaše byla ochlazena na 5 °C a produkt oddělen filtrací za odsávání. Po promytí 50 ml směsi ethanol/voda 1 : 1 byla pevná část sušena za získání v názvu uvedené sloučeniny (13,8 g, 91,3 %); teplota tání = 116/117 °C (teplota tání podle literatury 3 = 114 117 °C); 1H-NMR(DMSOd6): δ 7,6 - 7,1 (4, br multiplet, fenoxylový
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 *· • 9 9 9 9 · 99 9 ·· · 9 9 ·· · ·9 • ♦ 9 9 ·9 •9 9 9 999 9· kruh), 7,03 (1, s, H-7), 6,85 (1, s, H-3), 5,88 (2, br s, NH2), 4,02 (3, s, C-6 OCH3), 3,80 (3, s, C-2 OCH3), 2,53 (3, s, CH3).
Příklad 9 8-f(4-amino-1-methvlbutvl)amino1-2.6-dimethoxv-4-amino-5-(3trifluormethvlfenoxyjchinolinsukcinát
I) 4-bromo-1-ftalimidopentan
Do 1 I čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem bylo vloženo 500 ml acetonu, ftalimid draselný (92,5 g, 0,5 mol) a 1,4-dibrombentan (153 g, 0,665 mol). Výsledná směs byla 24 hodin vařena pod zpětným chladičem (HPLC ukázala 2,5 % nezreagovaného ftalimidu), potom ochlazena na 15 ’C. Pevný bromid sodný byl odstraněn filtrací za odsávání a jedním promytím koláče acetonem (50 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno s použitím rotační odparky za získání 187,2 g surového viskózního žlutého oleje. Přebytek 1,4-dibrompentanu (34,5 g) byl odstraněn vakuovou destilací při 35 - 40 °C a tlaku 40 Pa za získání 144,6 g (97,7 %) žlutého viskózního oleje. 1H-NMR(CDCI3): d 8,0 - 7,5 (4, multiplet, benzenový kruh), 4,5 - 3,9 (1, br multiplet, C-4), 3,9 - 3,5 (2, multiplet, C-1), 2,0 - 1,7 (4, multiplet, C-2 a C-3), 1,70 (3, d, CH3).
II) 4-jod-1-ftalimidopentan
Do 2 I čtyřhrdlé kulové baňky opatřené mechanickým míchadlem, řízením teploty a kondenzátorem byl vložen 4-brom-1ftalimidopentan (14) (122,6 g, 0,414 mol), aceton (850 ml) a jodid sodný (73,5 g, 0,49 mol). Reakce byla 23 h vařena pod zpětným chladičem. Analýzou HPLC směsi bylo zjištěno 5 % nezreagované sloučeniny bromu 14. Směs byla ochlazena na 15 °C a vysrážená pevná látka (bromid sodný) byla odstraněna filtrací za odsávání • · • · · · · · • 9
- 19 a třikrát promyta acetonem (100 ml). Spojený organický roztok byl zakoncentrován s použitím rotační odparky dosucha. Ke zbytku byl přidán methylenchlorid (500 ml). Další vytvořená pevná látka (jodid sodný) byla odstraněna filtrací za odsávání a promyta 100 ml methylenchloridu. Spojený methylenchloridový roztok byl postupně promyt 5 % roztokem disiřičitanu sodného (1 x 500 ml) a vodou (500 ml) a potom sušen nad síranem hořečnatým. Methylenchlorid byl odstraněn s použitím rotační odparky za vzniku viskózního žlutého oleje. Výtěžek byl 149 g (104,5 %). Krystalizace materiálu io z petroletheru se nezdařila. Čistota HPLC byla pouze 41,4 %. Další kontrola pomocí TLC (Měrek silica gel 60 F254 5 x 10 cm s elucí methylenchloridem) ukázala dva pruhy s téměř stejnou intenzitou. 1H-NMR(CDCI3): d 7,9 - 7,5 (4, muitiplet, benzenový kruh), 4,5 - 3,9 (1, br muitiplet, C-4), 3,8 - 3,4 (2, muitiplet, C-2), 1,90 (3, d, CH3), 1,9 15 1,5 (4, muitiplet, C-2 a C-3). Tento surový materiál byl použit bez čištění. Čistota podle NMR byla odhadnuta na přibližně 85 %.
III) 8-r(4-ftalimido-1-methvlbutyl)aminol-2,6-dimethoxv-4-methvl-5-(3trifluormethvlfenoxv)chinolin
Do 25 ml trojhrdlé kulové baňky opatřené řízením teploty, kondenzátorem a magnetickým míchadlem byl vložen 8-amino-2,6dimethoxy-4-methyl-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolin (8) (1,89 g, 5 mmol), 4-jod-1-ftalimidopentan (15) (2,0 g, 5 mmol, odhadovaná čistota 85 %), diizopropylamin (0,55 g, 5,5 mmol) a n25 methylpyrrolidinon (5 mi). Získaná směs byla 6 h zahřívána na 80 °C a potom byl přidán další 4-jod-1-ftalimidopentan (1,5 g, 3,75 mmol) a diizopropylamin (0,39 g, 3,8 mmol). Tato směs byla potom udržována 24 h při 80 °C. HPLC reakční směsi ukázalo 1,6 % plochy nezreagovaného aminochinolinu (8), reakční směs byla ochlazena na 30 pokojovou teplotu. Pomalu byla přidána voda (10 ml), která způsobila oddělení produktu jako viskózní gumy. Rozpouštědlo bylo odstraněno
-20 dekantací a byl přidán izopropylalkohol (15 ml). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem a pomalu (přibližně 1 h) ponechána ochladit na pokojovou teplotu. Vytvořila se žlutohnědá pevná látka. Tato kaše byla ochlazena na 0 - 5 °C, udržována 1 h a produkt byl odstraněn filtrací za odsávání a jednou promyt studeným izopropylalkoholem (5 ml). Produkt byl sušen na vzduchu za poskytnutí 2,27 g (76,6 %) produktu, teplota tání = 117 - 119 °C. Rekrystalizací z izopropylalkoholu (6 objemů) bylo získáno 2,1 g produktu s výtěžkem krystalizace 93 % s teplotou tání 119 - 120 °C (teplota tání podle literatury5 = 121 - 123 °C). 1H-NMR(CDCI3): d 7,9 - 7,5 (4, multiplet, benzenový kruh), 7,4 - 6,8 (4, multiplet, fenoxylový kruh), 6,64 (1, s, C-7), 6,55 (1, s, C-3), 4,00 (3, s, C-6 OCH3), 3,9 - 3,4 (3, multiplet, postranní řetězec), 3,80 (3, s, C-3 OCH3), 2,53 (3, s, CH3), 2,0 - 1,5 (4, multiplet, postranní řetězec), 1,35 (3, d, postranní řetězec CH3).
IV) 8-r(4-amino-1-methvlbutvl)amino1-2,6-dimethoxv-4-amino-5-(3trifluormethylfenoxyjchinolinsukcinát
Do 50 ml tříhrdlé kulové baňky opatřené magnetickým míchadlem, kondenzátorem a řízením teploty byl vložen 8-[(4ftalimido-1-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-amino-5-(3trifluormethylfenoxy)chinolin (16) (1,186 g, 2 mmol), 95 % ethanolu (12 ml) a monohydrát hydrazinu (0,425 g, 8,5 mmol). Reakce byla 30 min vařena pod zpětným chladičem za vytvoření velkého množství pevné látky (ftalhydrazid). Bylo přidáno 8 ml ethanolu pro zředění reakční směsi, která byla zahřívána pod zpětným chladičem dalších 30 min. HPLC ukázala ukončení reakce, takže bylo zahřívání přerušeno a reakční směs ochlazena na 20 - 25 °C. Pevná látka byla odstraněna filtrací za odsávání a promyta ethanolem (4x5 ml). Spojený ethanolový roztok byl zakoncentrován dosucha s použitím rotační odparky za poskytnutí 0,9 g surové v názvu uvedené • · • · ····
-21 sloučeniny ve formě volné báze. Tento surový produkt byl rozpuštěn v methylenchloridu (50 ml) a dvakrát promyt 25 ml 25 % roztoku hydroxidu draselného a jednou promyt 25 ml vody. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a s použitím rotační odparky vysušena dosucha. Zbytek byl rozpuštěn v acetonitrilu (5 ml) a byl přidán horký roztok obsahující kyselinu jantarovou (0,23 g, 2,3 mmol), methanol (0,5 ml) a acetonitril (5 ml). Výsledný roztok byl míchán, ponechán ochladit na pokojovou teplotu a zahříván přibližně 3-4 hod. Produkt byl odstraněn filtrací za odsávání, promyt acetonitrilem (5 ml) a sušen na vzduchu. Bylo získáno 0,72 g (61,9 %) bělavé pevné látky, teplota tání = 146 - 149 °C (teplota tání v literatuře 6 = 146 - 149 °C). 1H-NMR(DMS0d6): δ 8,45 (4, br singlet, záměny D20, NH2 a COOH), 7,6 - 6,8 (4, multiplet, fenoxylový kruh), 7,15 (1, s, C-7), 6,80 (1, s, C-
3), 4,03 (3, s, C-6 OCH3), 3,85 (3, s, C-3 OCH3), 3,2 - 2,6 (2, br multiplet, C-1 postranního řetězce), 2,55 (3, s, CH3), 2,0 - 1,5 (4, br multiplet, C-2 a C-3 postranního řetězce), 1,33 (3, d, CH3 postranního řetězce).
Literatura
1. Κ. N. Campbell, R. S. Tipson, R. C. Elderfield, Β. K. Campbell, M.
A. Clapp, W. J. Gensler, D. Morrison, a W. J. Moran, J. Org. Chem., 1946, 11, 803.
2. L. C. March, W. A. Romanchick, G. S. Bajaw, a Μ. M. Joullié, J. Med., Chem., 1973, 16, 337.
3. Μ. P. LaMontagne, P. Blumbergs, D. C. Smith, J. Med., Chem., 1989, 32, 1728.
Zastupuje:

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY /Μθ*>-°ίΙ ·· ♦ · ·· ···· ·· • · · · · · ' · ·· • · · ♦ · · ···· ·· · · • ·· ·«· · 9 9 99999
    9 9 9 9 9 9 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 H 9
    1. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I) (I) kde:
    R1 znamená Ci.6 alkyl;
    R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogenu,
    15 trifluormethyl nebo CV6 alkoxy;
    R4 znamená Ci.6 alkyl;
    R5 znamená atom vodíku nebo Cvs alkyl; a
    R6 je nitro nebo amino, přičemž uvedený způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce
  2. 2o (II):
    (Π)
    -23kde R2 a R3 jsou jak definovány ve vzorci (I), a po těchto krocích popřípadě následuje ·· ·· ·♦ ···· ·· ·· • · · · * * · · · · • · · ·· · ·.. · · · · · · · · • ·· · < · · · · ··· · · • · · · · · · «·· • · ♦ · · ♦ · · · ·· ·· přeměna sloučeniny obecného vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I).
    2. Způsob podle nároku 1, kde všechny skupiny R1, R4 a R5 znamenají methyl.
  3. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, kde skupina R2 znamená atom io vodíku a skupina R3 znamená trifluormethyl.
  4. 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, kde X je halogen.
  5. 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, kde sloučeninou
    15 obecného vzorce (I) je 8-nitro-2,6-dirnethoxy-5-(3trifluormethyl)fenoxy-4-methylchinolin.
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce (IA):
    (IA)
    2s kde:
    R1 znamená alkyl;
    -24R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, halogenu, trifluormethyl nebo alkoxy;
    R4 znamená alkyl; a
    R5 znamená atom vodíku nebo alkyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 4, kterou je 8-nitro-2,6-dimethoxy-5(3-trifluormethyl)fenoxy-4-methylchinolin.
    ·· to· ·♦ ···· ·»·· • ♦ · · · to · » ·« • · ··· · · ··· « 9·· • · · *·· · ·· ····9
    9 9 9 9 9 9 9 9 99
    99 99 99 **·· ·«··
  8. 8.
    Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce (A):
    vyznačující se tím, že zahrnuje:
    1. reakci sloučeniny vzorce (II):
    (Π) kde R1, R4 a R5 jsou jak definovány ve vzorci (I) a X je odštěpitelná skupina, se sloučeninou vzorce (III):
    OH ··· · * ·
    -25kde R2 a R3 jsou jak definovány ve vzorci (I), následovanou redukcí nitroskupiny za poskytnutí sloučeniny vzorce (I) jak je definováno výše, kde R6 znamená skupinu amino; a
    2. reakci uvedené sloučeniny vzorce (I) se sloučeninou vzorce (XI)
    CH, (XI)
  9. 9.
    9.
    kde L je odštěpitelná skupina a R7 je aminoskupina nebo chráněná aminoskupina a potom popřípadě
    - odstranění přítomných ochranných skupin
    - vytvoření farmaceuticky přijatelné soli.
    Způsob podle nároku 8, kde připravenou sloučeninou je 8-[(4amino-1-methylbutyl)amino]-2,6-dimethoxy-4-amino-5-(3trifluormethylfenoxy)chinolin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    Sloučenina, kterou je 8-[(4-amino-1-methylbutyl)amino]-2,6dimethoxy-4-amino-5-(3-trifluormethylfenoxy)chinolin nebo její farmaceuticky přijatelná sůl vyrobená způsobem podle nároku 8.
CZ19981103A 1995-10-13 1996-10-11 Způsob výroby chinolinových derivátů CZ290380B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9521004.3A GB9521004D0 (en) 1995-10-13 1995-10-13 Process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ110398A3 true CZ110398A3 (cs) 1998-09-16
CZ290380B6 CZ290380B6 (cs) 2002-07-17

Family

ID=10782264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981103A CZ290380B6 (cs) 1995-10-13 1996-10-11 Způsob výroby chinolinových derivátů

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6479660B1 (cs)
EP (1) EP0871616B1 (cs)
JP (1) JP4083803B2 (cs)
KR (1) KR100453256B1 (cs)
CN (1) CN1147475C (cs)
AR (1) AR004015A1 (cs)
AT (1) ATE214372T1 (cs)
AU (1) AU709333B2 (cs)
BR (1) BR9611010A (cs)
CA (1) CA2231633C (cs)
CZ (1) CZ290380B6 (cs)
DE (1) DE69619863T2 (cs)
DK (1) DK0871616T3 (cs)
ES (1) ES2170874T3 (cs)
GB (1) GB9521004D0 (cs)
HK (1) HK1016180A1 (cs)
HU (1) HUP9900739A3 (cs)
IL (1) IL124060A (cs)
NO (1) NO313285B1 (cs)
NZ (1) NZ320209A (cs)
PL (1) PL186055B1 (cs)
PT (1) PT871616E (cs)
SA (1) SA97170574B1 (cs)
SI (1) SI0871616T1 (cs)
TR (1) TR199800637T2 (cs)
TW (1) TW450950B (cs)
WO (1) WO1997013753A1 (cs)
ZA (1) ZA968550B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08276712A (ja) * 1995-04-05 1996-10-22 Masao Tsuji チュ−ブレススパイクタイヤ
GB0210150D0 (en) * 2002-05-03 2002-06-12 Smithkline Beecham Plc Process
EP1924558B1 (en) * 2005-09-12 2010-01-13 Council Of Scientific And Industrial Research An antimalarial baylis-hillman adducts and a process for the preparation thereof
WO2007127930A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting gap junction activity
GB0620005D0 (en) 2006-10-10 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090076072A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tafenoquine
ES2453206B1 (es) 2013-09-25 2015-01-12 Thyssenkrupp Elevator Innovation Center, S.A. Sistema de tracción para un sistema de transporte
CN113248431A (zh) * 2021-05-21 2021-08-13 重庆医药高等专科学校 一种磷酸伯氨喹的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431807A (en) * 1980-06-12 1984-02-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-Methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-6-methoxy-8-(aminoalkylamino)quinolines
US4617394A (en) * 1985-10-15 1986-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-2,6-dimethoxy-8-(aminoalkylamino) quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
IL124060A (en) 2003-07-31
JPH11513399A (ja) 1999-11-16
TR199800637T2 (xx) 1998-07-21
WO1997013753A1 (en) 1997-04-17
JP4083803B2 (ja) 2008-04-30
CN1147475C (zh) 2004-04-28
TW450950B (en) 2001-08-21
KR100453256B1 (ko) 2004-12-17
CA2231633C (en) 2006-10-03
NO981537L (no) 1998-04-03
NO981537D0 (no) 1998-04-03
AU709333B2 (en) 1999-08-26
CN1199395A (zh) 1998-11-18
DE69619863T2 (de) 2002-11-21
PL186055B1 (pl) 2003-09-30
ATE214372T1 (de) 2002-03-15
DE69619863D1 (de) 2002-04-18
CA2231633A1 (en) 1997-04-17
SA97170574B1 (ar) 2006-09-25
AR004015A1 (es) 1998-09-30
ES2170874T3 (es) 2002-08-16
SI0871616T1 (en) 2002-12-31
NO313285B1 (no) 2002-09-09
HK1016180A1 (en) 1999-10-29
KR19990064210A (ko) 1999-07-26
DK0871616T3 (da) 2002-07-01
PL326194A1 (en) 1998-08-31
CZ290380B6 (cs) 2002-07-17
ZA968550B (en) 1998-04-14
GB9521004D0 (en) 1995-12-13
HUP9900739A3 (en) 1999-11-29
EP0871616A1 (en) 1998-10-21
HUP9900739A2 (hu) 1999-09-28
PT871616E (pt) 2002-07-31
US6479660B1 (en) 2002-11-12
NZ320209A (en) 1999-08-30
EP0871616B1 (en) 2002-03-13
BR9611010A (pt) 1999-07-13
AU7291096A (en) 1997-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0162897B1 (ko) 1h-이미다조(4,5-c)퀴놀린의 제조방법
CA2093132C (en) Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
JP6061158B2 (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
CZ291368B6 (cs) Způsob a meziprodukty pro přípravu 1H- imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminu
US20070060755A1 (en) Preparation of 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-amines via 1H-imidazo [4,5-C] quinolin-4-phthalimide intermediates
US20080255359A1 (en) Novel Chemical Process For the Synthesis of Quinoline Compounds
CZ110398A3 (cs) Způsob výroby antimalarických látek
CA2199645C (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
JPS63179856A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
US4167638A (en) Process for production of 8-NHR quinolines
RU2178785C2 (ru) Способ получения n-[2-(диметиламино)-этил]акридин-4-карбоксамида и его производных
US6252082B1 (en) Pyridone derivatives, their preparation and their use as synthesis intermediates
US6933388B2 (en) Process for the synthesis of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolones
AU627609B2 (en) New quinoline derivatives and process for the preparation thereof
WO1991001315A1 (en) New quinoline derivatives and process for the preparation thereof
EP0744399A2 (en) Conversion of substituted 8-chloroquinolines to substituted 8-hydroxyquinolines
JPS6163657A (ja) キノロン誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
JPH0759579B2 (ja) ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101011