NO313285B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som er nyttige for antimalariamedikamenter, samt mellomprodukter forfremgangsmåten - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som er nyttige for antimalariamedikamenter, samt mellomprodukter forfremgangsmåten Download PDF

Info

Publication number
NO313285B1
NO313285B1 NO19981537A NO981537A NO313285B1 NO 313285 B1 NO313285 B1 NO 313285B1 NO 19981537 A NO19981537 A NO 19981537A NO 981537 A NO981537 A NO 981537A NO 313285 B1 NO313285 B1 NO 313285B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
mol
alkyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
NO19981537A
Other languages
English (en)
Other versions
NO981537L (no
NO981537D0 (no
Inventor
Cletus Onwuzurike Ugwuegbulam
James Edward Foy
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO981537L publication Critical patent/NO981537L/no
Publication of NO981537D0 publication Critical patent/NO981537D0/no
Publication of NO313285B1 publication Critical patent/NO313285B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår ny fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som er nyttige for antimalariamedikamenter og nye mellomprodukter som er nyttige i fremgangsmåten.
US-patent 4.617.394 beskriver forskjellige forbindelser, inkludert 8-(4-amino-l-metyl-: butylamino)-2,6-dimetoksy-4-metyl-5-(3-trifluormetylfenoksy)quinolin som er sagt å være nyttige i antimalairamidler.
Nøkkelprodukter i syntesen av forbindelsene ifølge US 4.617.394 er forbindelser med formel I:
hvor:
R<1> er Ci.6alkyl.
R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen, halogen, trifluormetyl eller Ci^alkoksy;
R<4> er Ci.6alkyl; og
R<5> er hydrogen eller Ci^alkyl.
Imidlertid er fremgangsmåten beskrevet i US 4.617.394 for fremstillingen av denne type forbindelse, en flertrinnssyntese, hvor mange trinn løper med lavt utbytte. En ytterligere ulempe er at visse prosesstrinn benytter reagenser som ikke er ideelt tilpasset storskala-syntese. Det er derfor et behov for en forbedret prosedyre for fremstillingen av disse mel-lomproduktene og endelige antimalariaforbindelser.
Ifølge et første trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (A) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvor:
R<1> er Ci-ealkyl;
R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen, halogen, trifluormetyl eller Ci^alkoksy; R4 er Ci^alkyl; og
R<5> er hydrogen eller Ci^alkyl;
kjennetegnet ved at fremgangsmåten innbefatter trinnene
a) nitrering av en forbindelse med formel (IV)
hvor R<1>, R<4> og R<5> er beskrevet i formel (A) og X er en avspaltbar gruppe, for å danne en
forbindelse med formel (II)
hvori R<4>, R5 og X er som beskrevet i formel (IV); b) reagering av en forbindelse med formel (II) som dannes på denne måten med en forbindelse av formel (III) hvori R<2> og R<3> er som beskrevet i formel (A) for å danne en forbindelse med formel (IA)
hvori R<1>, R2, R<3>, R<4> og R<5> er som beskrevet i formel (A) og R<6> er nitro, fulgt av
c) reduksjon av nitrogruppen R<6> for å danne en forbindelse med formel (IA) i hvilken R<6 >er amino; og d) reagering av nevnte forbindelse med formel (IA) med forbindelsen med formel (XI)
hvori L er en avspaltbar gruppe og R<7> er amino eller beskyttet amino, og eventuelt
deretter
• å fjerne hvilke som helst beskyttelsesgrupper
• å danne et farmasøytisk akseptabelt salt.
Passende X er et halogen, for eksempel klor. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført i nærvær av en base slik som en alkalimetallhydroksyd ved forhøyet temperatur i et passende inert oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført ved anvendelse av kaliumhydroksyd i DMSO ved en temperatur på omkring 105°C til omkring 110°C.
En forbindelse med formel (A) kan bli omdannet til en hvilken som helst forbindelse med formel (A) ved bruk av standard prosedyrer.
Visse forbindelser med formel (I) er nye. I et ytterligere aspekt ifølge foreliggende oppfinnelse blir det derfor fremskaffet en forbindelse med formel (IA):
hvor:
R<1> er Cwsalkyl;
R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen, halogen, trifluormetyl eller Ci-6alkoksy; R<4> er Ci-ealkyl; og
R<5> er hydrogen eller Ci^alkyl.
Fortrinnsvis, for forbindelsene med formel (A)/(IA), er R<1>, R<4> og R<5> alle metyl. Fortrinnsvis er R<2> hydrogen og R<3> trifluormetyl, mest foretrukket er R3 i 3-posisjonen fenylringen i forholdet til eterbindingen.
Foretrukne forbindelser med formel (IA) omfatter 8-nitro-2,6-dimetoksy-5-(3-trifluormetyl)fenoksy-4-metylquinolin.
Forbindelser med formel (II) kan bli fremstilt ved nitrering av en forbindelse med formel
(IV):
hvor R<1>, R<4> og R<5> er som definert i formel (A) ved anvendelse av standard nitrerings-betingelser. For eksempel kan nitrering bli utført ved anvendelse av konsentrert salpetersyre og svovelsyre eller, når R<5> er alkyl, ved anvendelse av kaliumnitrat i nærvær av fosforpentoksyd.
Forbindelser med formel (IV) er kommersielt tilgjengelige eller kan bli fremstilt ved anvendelse av standard prosedyrer. For eksempel kan forbindelser med formel (IV), hvor R4 er metyl og X er klor, bli fremstilt ved anvendelse av kjemi vist i skjemaet nedenfor:
1. Varme, xylen.
2. Svovelsyre
3. POCb tilbakeløpskjøling
4. Sulfurylklorid, eddiksyre
5. NaOCH3, R<5>OH, tilbakeløpskjøling
Alternativt kan forbindelser med formel (VI) bli omdannet til forbindelser med formel (IV) ved tilsetting av metoksygruppen fulgt av klorering ved anvendelse av betingelsene ovenfor. Forbindelser med formel (IX) og (X) er kommersielt tilgjengelige. Visse mellomprodukter med formel (II) og (IV) er nye.
Passende er L i formel (XI) en avspaltbar gruppe slik som halogen, brom eller jod, og R<7 >er en beskyttet aminogruppe. Fortrinnsvis er Ljod. Eksempler på passende beskyttende grupper er velkjente i teknikken og omfatter ftalimido, boe. t-boc og sulfonamid-beskyttende grupper. Foretrukne beskyttende grupper omfatter ftalimido.
Forbindelser med formlene (I) og (XI) blir passende reagert i nærvær av en base, spesielt en organisk base, i et inert oppløsningssystem. For eksempel er en passende base diisopropylamin i NMP som oppløsningsmiddel. Foretrukket blir reaksjonen utført ved forhøyet temperatur, for eksempel ved omkring 80°C når NMP blir benyttet som oppløs-ningsmiddel.
Beskyttende grupper kan bli fjernet ved anvendelse av prosedyrer kjent i teknikken. For eksempel kan ftalimidgrupper bli fjernet ved anvendelse av hydrazinhydrat i et alkohol-oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur, for eksempel i etanol ved tilbakeløpskjøling.
Forbindelser med formel (XI) kan bli fremstilt ved anvendelse av standard kjemi som eksemplifisert heri.
Farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved anvendelse av standard prosedyrer. Forbindelsene med formel (I) kan danne syreaddisjonssalter med syrer, slik som kon-vensjonelle farmasøytisk akseptable syrer, for eksempel maleinsyre, ravsyre, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, eddiksyre, fumarsyre, salicylsyre, sitronsyre, melkesyre, man-delsyre, vinsyre og metansulfonsyrer.
Foretrukne forbindelser med formel (A) som kan fremstilles ved anvendelse av prose-dyrene heri, omfatter 8-[(4-amino-l-metylbutyl)amino]-2,6-dimetoksy-4-amino-5-(3-trifluormetylfenoksy)quinolin.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
p-acetoanisidin
En 10 liters firehalset reaktor utstyrt med en mekanisk rører, kjøler, temperaturvakt og tilsetningstrakt ble fylt med etylacetoacetat (870 g, 6,69 mol), trietanolamin (18 ml, 0,136 mol) og 2 liter xylen. Oppløsningen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling og en varm oppløsning av p-anisidin (745 g, 615 mol) i 2 liter xylen ble tilsatt i løpet av 1,5 time med kontinuerlig fjerning av 2 liter xylen ved destillering. Den resulterende opp-løsningen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 1 time, så sakte avkjølt til 70°C. 2 liter heksan ble sakte tilsatt over en 0,5 times periode med omrøring for å bringe den til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0-5°C i et isbad i 3 timer. Produktet ble fjernet ved filtrering med sug og vasket med 2 liter heksan, lufttørket og ovnstørket ved 60°C i 3-4 timer i en ovn, for å gi 1,09 kg (87%) av forbindelsen i tittelen, smp. 105-108°C;
1H-NMR(DMSOd6): 610,0 (1, br s), 7,65 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz), 7,48 (1, dd, j„=9Hz, Jm=2Hz), 6,98 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz, 6,85 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz), 3,62 (3, s), 3,53 (2,s), 2,25 (3,s).
Analytisk ren prøve ble oppnådd som hvite plater ved rekrystallisering fra etanol; smp. 115-116°C (lit<1> smp.: 116-117°C).
EKSEMPEL 2
6-metoksy-4-metyl-2-quinolon
En 10 liters firehalset reaktor utstyrt med en mekanisk rører, termovakt og kjøler ble fylt med 2,4 liter konsentrert svovelsyre (96%), avkjølt til 15°C og trietanolamin (40 g) ble tilsatt. /?-acetoanisidin (1) (3,3 kg, 15,9 mol) ble tilsatt i løpet av 1 time ved 15-20°C. Den resulterende blandingen ble sakte oppvarmet til 90°C i løpet av 1 time, og ved 90-95°C i 5,5 timer. Den varme sirupen ble helt sakte opp i mekanisk omrørt vann (5 liter). Etter omrøring og avkjøling av blandingen til romtemperatur, ble faststoffet fjernet ved filtrering med sug og vasket med vann. Oppslemmingen ble resuspendert i vann, gjort basisk til pH 10 med konsentrert ammoniumhydroksyd og omrørt i tretti minutter. Produktet ble fjernet ved filtrering med sug, vasket med vann til nøytral pH og tørket under vakuum ved 90°C for å gi 1,95 kg (65%) av forbindelsen i tittelen, smp. 270-273°C (lit<2>smp. 273-274°C fra metanol).
'H-NMROTFA): 5 7,90 (1, D, j„=9Hz, H-8), 7,81 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7,58 (1, s, H-5), 7,30 (1, s, H-), 4,12 (3, s OCH3), 91 (3, s, CH3).
EKSEMPEL 3
6-metoksy-4-metyl-2-klorquinolin
En 1 liters firehalset rundbunnet flaske utstyrt med en mekanisk omrører, termovakt og kjøler ble fylt med 630 gram (383 ml) fosforoksyklorid. Oppløsningen ble oppvarmet til 50°C og 6-metoksy-4-metyl-2-quinolon (2) (164,5 g, 0,87 mol) ble tilsatt i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling og holdt der i 2 timer. Den varme reaksjonsblandingen ble sakte helt i isvann (2,5 liter) og den resulterende oppløsningen avkjølt til 30°C. Produktet ble fjernet ved filtrering med sug, vasket med vann og lufttørket for å gi forbindelsen i tittelen 156 g (86,4%); smp. 144-145°C (Lit<2> smp. 143,5-144,5°C);
<1>H-NMR(TFA) 5 8,20 (1, d, J0=9Hz, H-8), 7,95 (1, s, H-5), 7,90 (1, dd, J0=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7,68 (1, d, H-3), 4,22 (3, s, OCH3), 3,08 (3, s, CH3).
EKSEMPEL 4
2.5- diklor-6-metoksy-4-metylquinoIinhydroklorid
En 10 liters firehalset reaktor utstyrt med en mekanisk rører, kjøler, termovakt, tilsettingstrakt og en kjøler ble fylt med 6-metoksy-4-metyl-2-klorquinolin (3) (900 g, 4,33 mol) og iseddik (3,06 liter). Oppslemmingen ble oppvarmet til 60°C, og en opp-løsning av sulfurylklorid (646 g, 4,77 mol) i iseddik (0,902 liter) ble tilsatt over 2 timer mens temperaturen ble holdt mellom 60 og 65°C. Den resulterende oppslemmingen ble omrørt i 1 time ved 60-65°C, så avkjølt til 15-20°C og omrørt ved denne temperaturen i 2 timer. Produktet ble fjernet ved filtrering med sug, vasket med kald (10°C) iseddik (0,550 liter) og lufttørket, for å gi forbindelsen i tittelen 978,4 g (81,2%); smp. 159-160°C (dek.). •H-NMRCTFA): 5 8,37 (1, d, J0=9Hz, H-8), 8,0 (1, d, J0=9Hz, H-7), 7,85 (1, s, H-3), 4,21 (3, s, OCH3), 3,48 (3, s, CH3).
EKSEMPEL 5
2.6- dimetoksy-5-kIor-4-metylquinolin
Metode A
En 3 liters firehalset rundbunnet flaske utstyrt med en mekanisk rører, kjøler og termovakt ble fylt med 2,5-diklor-6-metoksy-4-metylquinolinhydroklorid (4) (170 g, 0,60 mol) og metanol (1 liter). En 25% metanolisk oppløsning av natrium-metoksyd (659 g, 3,05 mol) ble tilsatt i løpet av 30 minutter. Den resulterende oppslemmingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 24 timer. Metanol (500 ml) ble fjernet ved atmos-færisk destillasjon, så ble oppvarmingsmantelen fjernet og 500 ml vann ble sakte tilsatt. Den endelige oppslemmingen ble avkjølt til 10°C og produktet oppsamlet ved filtrering med sug, vasket med vann og lufttørket for å gi forbindelsen i tittelen 134 g (92,6%); smp. 101-102°C.
<1>H-NMR(TFA): 6 7,90 (2, s, H-8 og H-7), 7,43 (1, s, H-3), 4,43 (3, s, C-8 OCH3), 4,12 (3, s, C-2 OCH3), 3,38 (3, s, CH3).
Metode B
I) 2,6-dimetoksy-4-metylquinolin
En 1 liters firehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører, kjøler, termovakt og tilsetningstrakt ble fylt med 6-metoksy-4-metyl-2-klorquinolin (3) (20,75 g, 0,1 mol) og metanol (250 ml). Metanolisk natrium-metoksyd (25%, 109 g, 0,5 mol) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Den resulterende blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling og holdt i 24 timer. Ytterligere metanolisk natrium-metoksyd ble tilsatt (25%, 42 g, 0,2 mol) og reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i ytterligere 21 timer. Blandingen ble avkjølt til 60°C og vann (200 ml) ble tilsatt sakte. Oppslemmingen ble avkjølt til 10°C, produktet isolert ved filtrering med sug, vasket med vann og lufttørket. Utbyttet var 17,9 g (88,2%); smp.=58-59°C; renhet ifølge HPLC=100 areal-%. <1>H-NMR(TFA); 87,96 (1, d, J0=9Hz, H-8), 7,75 (1, dd, J„=9Hz, Jm=2Hz, H-7), 7,63 (1, s, H-5), 7,44 (1, s, H-3), 4,41 (3, s, H-3), 4,41 (3, s, OCH3 C-6), 4,10(3, s, OCH3 C-2), 3,00(3, s, CH3).
Q) 2,6-dimetoksy-5-klor-4-metylquinolin
En 500 milliliters firehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører, kjøler, termovakt og tilsetningstrakt ble fylt med 2,6-dimetoksy-4-metylquinolin (9) (17,9 g, 0,09 mol) og iseddik (120 ml). Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til 60°C, så ble en oppløsning inneholdende sulfurylklorid (13,4 g, 0,01 mol) og iseddik (40 ml) tilsatt i løpet av 20 minutter. Reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 60-65°C under denne tilsetning. Den resulterende oppløsnignen ble omrørt i 1 time ved 60-65°C, så ble ytterligere sulfurylklorid (3,8 g, 0,028 mol) i iseddik (10 kl) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, så ble den helt i 300 ml vann. Oppslemmingen ble avkjølt til 5°C, produktet fjernet ved filtrering med sug, vasket med vann og lufttørket. Utbyttet var 18,4 g (86%); smp.=97-100°C; renhet ifølge HPLC=89,7 areal-%.
Metode C
En 10 liters femhalset reaktor utstyrt med en mekanisk rører, kjøler og termovakt ble fylt med 25% metanolisk oppløsning av natrium-metoksyd (2,29 kg, 10,6 mol) og N-metyl-2-pyrrolidon (1 liter). 2,5-diklor-6-metoksy-4-metylquinolinhydroklorid (4) (1,0 kg, 3,58 mol) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time, under hvilken tid temperaturen i reaksjonsblandingen nådde 70°C. Temperaturen ble holdt ved 70°C i 4 timer og så redu-sert til 50°C og stanset med vann (3,5 liter), tilsatt sakte i løpet av 30 minutter under om-røring. Produktet ble oppsamlet ved filtrering med sug, vasket med vann, lufttørket og så ovnstørket ved 50-55°C for å gi forbindelsen i tittelen 0,81 kg (95%); smp. 98-101°C.
'H-NMRtCDCls): 6 7,69 (1, d, J=8,8Hz, H-8), 7,26 (1, d, J=9,3Hz, H-7), 6,63 (1, s, H-3), 3,98 (3, s, C-2 OCH3), 2,9 (3, s, CH3)
EKSEMPEL 6
8-nitro-2,6-dimetoksy-5-klor-4-metylquinolin
En 20 liters reaktor utstyrt med en mekanisk rører, termovakt og kjøler ble fylt med trietylfosfat (6,3 liter) og 2,6-dimetoksy-5-klor-4-metylquinolin (5) (500 g, 2,11 mol). Fosforpentoksyd (1,052 kg, 7,11 mol) ble tilsatt i en porsjon og den resulterende oppslemmingen omrørt i 60 minutter.
Reaksjonstemperaturen ble justert til 35°C og fast natriumnitrat (0,423 kg, 4,21 mol) ble tilsatt i en porsjon. N-heksan ble tilsatt og reaksjonstemperaturen ble holdt ved 35-40°C i 2 timer. Metanol (4,2 liter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet med tilbake-løpskjøling og holdt i 1 time. Den gule oppslemmingen ble avkjølt til 0-5°C og holdt i 2 timer. Produktet ble oppsamlet ved filtrering med sug, vasket med vann til nøytral pH, så metanol, lufttørket og ovnstørket ved 60-70°C for å gi forbindelsen i tittelen 350 g (68%); smp.: 199-200°C;
'H-NMRCTFA): 58,75 (1, s, H-7), 7,63 (1, s, H-3), 4,55 (3, s, C-6 OCH3), 4,24 (3, s, C-2 OCH3), 3,40 (3, s, CH3).
EKSEMPEL 7
8-nitro-2,6-dimetoksy-5-(3-trifluormetyl)fenoksy-4-metylquinolin
Metode A
En 500 milliliters firehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører, termovakt og kjøler ble fylt med dimetylsulfoksyd (130 ml), m-trifluorfenol (24,8 g, 0,153 mol) og kaliumhydroksyd (8,5 g, 0,153 mol). Blandingen ble oppvarmet til 100°C og holdt inntil all kaliumhydroksyd hadde blitt oppløst (omkring tretti minutter). Fast 8-nitro-2,6-dimetoksy-5-klor-4-metylquinolin (6) (37,5 g, 0,133 mol) ble tilsatt i én porsjon, og den resulterende mørke oppløsningen ble holdt i 2,5 timer ved 100°C. Vann (250 ml) ble sakte tilsatt mens temperaturen ble holdt over 60°C. Den resulterende oppslemmingen ble avkjølt til 10°C og produktet fjernet ved filtrering med sug, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi et råutbytte av forbindelsen ifølge tittelen 50,5 g (93,3%); smp. 188-190°C.
Råproduktet ble oppløst i 700 ml toluen med tilbakeløpskjøling og omrørt med Darco KB (5 g). Etter filtrering gjennom celitt, ble toluen (500 ml) tjernet ved destillering fulgt av avkjøling til 70°C og fortynning med 500 ml heksan. Denne resulterende oppslemmingen ble avkjølt til 0,5°C og produktet oppsamlet ved filtrering med sug, vasket med heksan og lufttørket for å gi forbindelsen i tittelen 47,3 g (87,2%); smp. 194-196°C; NMR(CDC13): 57,84 (1, s, H-7), 7,4-6,8 (4, br multippel, fenoksyring), 6,83 (1, s, H-3), 4,05 (3, s, C-6 OCH3), 3,84 (3, s, C-2 OCH3), 2,65 (3, s, CH3).
Metode B
I) 6-metoksy-5-klor-4-metyl-2-quinolin
I en 250 milliliters trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører, termovakt og tilsetningstrakt ble det plassert iseddik (125 ml) og 6-metoksy-4-metyl-2-guinolon (15,78 g, 0,0834 mol). Dette ble oppvarmet til 70°C, og så ble en oppløsning av sulfurylklorid (13,5 g, 0,100 mol) og iseddik (10 ml) tilsatt i løpet av 50 minutter. Reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 70-75°C og produktet utfelte fra oppløsning omkring en tredjedel gjennom tilsetningen. Oppslemmingen ble omrørt i 15 minutter, og så avkjølt til omgivelsestemperatur. Produktet ble isolert ved sugfiltrering og fulgt av to 20 ml vaskinger med iseddik og en 50 ml vasking med etanol. Lufttørket utbytte er 17,9 g; renhet ifølge HPLC er 76,6 areal-% (inneholder 9,8% startmateriale og 12,8% over-klorert produkt).
Dette råproduktet ble rekrystallisert fra 850 ml kokende etanol, til hvilken det ble tilsatt et 2 ml konsentrert ammoniumhydroksyd, og oppløsningen ble filtrert varm. Denne klare oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, så holdt ved 0°C over natten. Lufttørket utbytte er 12,2 g (65,4%); smp.=235-237°C; renhet ifølge HPLC = 91,2 areal-%. •H-NMRCTFA): 67,93 (1, d, J0=9Hz, H-8), 7,78 (1, d, J0=9Hz), 7,28 (1, s, H-3), 4,18 (3, s, OCH3), 3,28 (3, s, CH3).
II) 8-nitro-6-metoksy-5-klor-4-metyl-2quinolon
I en 200 milliliters trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører, termovakt og tilsetningstrakt ble tilsatt 96% svovelsyre (50 ml) og 6-metoksy-5-klor-4-metyl-2-quinolon (10) (12,0 g, 53,66 mmol). Dette ble avkjølt til 0°C, så ble en oppløsning av 70% salpetersyre (6,04 g, 67,1 mmol) i 96% svovelsyre (10 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 35 minutter. Blandingen ble omrørt i 90 minutter ved 0°C, så helt i 350 ml vann. Det rå orangebrune faststoffet ble oppsamlet ved filtrering med sug, vasket med vann (tre x 20 ml) og lufttørket. Råutbyttet er 10,82 g.
Faststoffet ble oppløst i varm 2-etoksyetanol (114), avkjølt til omgivelsestemperatur, så avkjølt til 0°C og holdt i 30 minutter. Det orange faststoffet ble fjernet ved filtrering med sug, vasket med 20 ml 2-etoksyetanol og lufttørket. Utbyttet er 5,6 g (38,9%); smp.=201-204°C; renhet ifølge HPLC = 96,4 areal-%.
<1>H-NMR(TFA): 58,67 (1, s, H-7), 7,36 (1, s, H-3), 4,25 (3, s, OCH3), 3,25 (3, s, CH3).
III) 8-nitro-6-metoksy-5-(3-trifluormetyl)fenoksy-4-metyl-2-quinolon
I en 50 milliliters trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en termovakt og magnetrører,
ble det plassert n-metylpyrrolidinon (20 ml), fast kaliumhydroksyd (87,2%, 1,42 g, 21,84 mmol) og m-trifluormetylkresol (3,54 g, 21,84 mmol). Dette ble oppvarmet til 100°C og omrørt inntil all kaliumhydroksyd oppløste (30 minutter). Fast 8-nitro-6-metoksy-5-klor-4-metyl-2-quiholon (11) (5,35 g, 19,9 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble holdt ved
100°C i 1 time. Blandingen ble helt i vann (250 ml) og dette ble ekstrahert tre ganger med 150 ml etylacetat. Det sammenslåtte organiske laget ble ekstrahert tilbake med vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet på en rotasjonsfordamper. Råutbytte 6,8 g (84,5%).
Råproduktet ble oppløst i 70 ml kokende metanol, avkjølt til 0°C, filtrert og vasket to ganger med 10 ml metanol. Utbytte er 3,85 g; smp.=153.155°C <1>H-NMR(CDC13) 58,25 (1, s, H-7), 7,6-6,8 (4, br multippel, fenoksyring), 6,58 (1, s, H-3), 3,81 (3, s, OCH3), 2,58 (3, s, CH3).
IV) 8-nitro-6-metoksy-5-(3-trifluormetyl)fenoksy-4-metyl-2-klorquinolin
I en 50 milliliters trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en termovakt og magnetrører, ble det anbragt fosforoksyklorid (5 ml) og 8-nitro-6-metoksy-5-(3-trifluormetyl)fenoksy-4-metyl-2-quinolon (12) (4,75 g, 12,0 mmol). Dette ble oppvarmet med tilbakeløps-kjøling i førtifem minutter, så ble den varme sirup forsiktig helt i 200 ml vann. Etter av-kjøling av oppslemmingen til omgivelsestemperatur, ble produktet fjernet ved filtrering med sug, vasket to ganger med 20 ml vann og lufttørket. Utbyttet var 4,89 g (99%); smp.=227=232°C;
<1>H-NMR(TFA): 69,11 (1, S, h-7), 8,10 (1, S, h-3), 7,7-7,1 (4, br multippel, fenoksyring), 4,02 (3, s, OCH3), 3,27 (3, s, CH3).
V) 8-nitro-2,6-dimetoksy-5-(3-trifluormetyl)fenoksy-4-metylquinolin
I en 500 ml trehalset rundbunnet flaske utstyrt med en mekanisk rører, termovakt og kjøler ble det anbragt metanol (130 ml), tetrahydrofuran (50 ml), 8-nitro-6-metoksy-5-(3-trifluormetyl)fenoksy-4-metyl-2-klorquinolin (13) (4,80 g, 11,36 mmol) og 25% metanolisk natrium-metoksyd (9,83 g, 38,4 mmol). Dette ble oppvarmet med til-bakeløpskjøling i 18 timer, så ble den avkjølte reaksjonsblandingen helt i 250 ml vann. Det gule produktet ble fjernet ved filtrering med sug, vasket med vann (20 ml) og luft-tørket. Utbyttet var 4,45 g (93,7%).
EKSEMPEL 8
8-amino-2,6-dimetoksy-5-(3-trifluormetyl)fenoksy-4-metylquinolin
En 500 milliliters firehalset rundbunnet kolbe utstyrt med mekanisk omrører, termovakt, kjøler og tilsetningstrakt ble fylt med 8-nitro-2,6-dimetoksy-5-(3-trifluormetyl)fenoksy-4-metylquinolin (7) (16,32 g, 0,04 mol), vannfri etanol (100 ml) og 5% palladium på karbon (50% våt, 250 mg). Blandingen ble oppvarmet til 60°C, så ble hydrazinhydrat (20,0 g, 0,2 mol) tilsatt sakte i løpet av 15 minutter. Blandingen ble holdt ved 60°C i 4 timer, så oppvarmet med tilbakeløpskjøling i tretti minutter. Etter avkjøling til 50°C ble katalysator fjernet ved filtrering gjennom celitt og vasket med etanol (40 ml). Vann (100 ml) ble sakte tilsatt til etanolfiltratet og i løpet av tretti minutter ble den resulterende oppslemmingen avkjølt til 5°C, produktet oppsamlet ved filtrering med sug. Etter vasking med 50 ml 1:1 etanol/vann ble faststoffet tørket for å gi forbindelsen ifølge tittelen 13,8 g (91,3%); smp.=116-117°C (lit<3> smp.=114-117°C); ^-NMRpMSOde): 67,6-7,1 (4, br multippel, fenoksyring, 7,03 (1, s, H-7), 6,85 (1, s, H-3), 5,88 (2, br s, NH2), 4,02(3, s, 6 OCH3), 3,80 (3, s, C-2 OCH3), 2,53 (3, s, CH3).
EKSEMPEL 9
8-[(4-amino-l-metylbutyl)amino]-2,6-dimetoksy-4-amino-5-(3-trifluormetylfen-oksy)quinolinsuksinat
I) 4-brom-l-ftalimidopentan
En én-liters firehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører, termovakt og kjøler ble fylt med aceton (500 ml), kaliumftalimid (92,5 g, 0,5 mol) og 1,4-dibrompentan (153 g, 0,665 mol). Den resulterende blandingen ble oppvarmet med til-bakeløpskjøling i 24 timer (HPLC viste 2,5% ikke-reagert ftalamid), så avkjølt til 15°C. Fast natriumbromid ble fjernet ved filtrering med sug og én vask av kaken med aceton (50 ml). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper for å gi 187,2 g av en rå viskøs gul olje. Overskudd av 1,4-dibrompentan (34,5 g) ble fjernet ved vakuumdestillering ved 35-40°C/0,3 mm trykk, for å etterlate 144,6 g (97,7%) av en gul viskøs olje.
^-NMR (CDCI3): d8,0-7,5 (4, multippel, benzenring), 4,5-3,9 (1, br multippel, C-4), 3,9-3,5 (2, multippel, C-l), 2,0-1,7 (4, multippel, C-2 og C-3), 1,70 (3, d, CH3).
II) 4-jod-l-ftalimidopentan
En to-liters firehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en mekanisk rører, termovakt og kjøler ble fylt med 4-brom-l-ftalimidopentan (14) (122,6 g, 0,414 mol), aceton (850 ml) og natriumjod (73,5 g, 0,49 mol). Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 23 timer. HPLC-analyse av blandingen viste at 5% ikke-reagert forbindelse 14 var igjen. Blandingen ble avkjølt til 15°C og det utfelte faststoffet (natriumbromid) ble fjernet ved filtrering med sug og vasket tre ganger med aceton (100 ml). Den sammenslåtte organiske oppløsningen ble konsentrert til tørrhet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper. Metylenklorid (500 ml) ble tilsatt til resten. Ytterligere fasttoff ble dannet (na-triumjodid) og dette ble fjernet ved filtrering med sug og vasket med 100 ml metylenklorid. Den sammenslåtte metylenkloridoppløsningen ble vasket suksessivt med 5% natriumbisulfitt (1 x 500 ml) og vann (500 ml), så tørket over magnesiumsulfat. Metylen-kloridet ble fjernet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper for å etterlate en viskøs gul olje. Utbyttet var 149 g (104,5%). Forsøk på å krystallisere materialet fra petroleumseter sviktet. Renhet ifølge HPLC var kun 41,4%. En ytterligere sjekk med TLC (Merck silikagel 60 F254 5 x 10 cm eluert med metylenklorid) viste to flekker med nesten lik intensitet.
<1>H-NMR(CDC13): d7,9-7,5(4, multippel, benzenring), 4,5-3,9 (1, br multippel, C-4), 3,8-3,4(2, multippel, C-2), 1,90 (3, d, CH3), 1,9-1,5 (4, multippel, C-2 og C-3). Dette råmaterialet ble benyttet som det var. Renheten ble antatt å være omkring 85% basert på
NMR.
XII) 8-[(4-ftalimido-l-metyIbutyI)amino]-2,6-dimetoksy-4-metyl-5-(3-trilfuormetyl-fenoksy)quinolin
En 25 milliliters trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en termovakt, kjøler og mag-netrører ble fylt med 8-amino-2,6-dimetoksy-4-metyl-5-(3-trifluormetylfenoksy)quinolin (8) (1,89 g, 5 mmol), 4-jod-l-ftalimidopentan (15) (2,0 g, 5 mmol ved 85% antatt renhet), diisopropylamin (0,55 g, 5,5 mmol) og n-metylpyrrolidinon (5 ml). Den resulterende blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer, så ble ytterligere 4-jod-l-ftalimidopentan (1,5 g, 3,75 mmol) og diisopropylamin (0,39 g, 3,8 mmol) tilsatt. Denne blandingen ble så holdt ved 80°C i totalt 24 timer. HPLC av reaksjonsblandingen viste
1,6 areal-% ikke-reagert aminoquinolin (8), slik at reaksjonen ble avkjølt til romtemperatur. Vann (10 ml) ble tilsatt sakte, for å forårsake at produktet separerte ut som en viskøs gummi. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved dekantering og isopropanol (15 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling og tillatt å avkjøles sakte (omkring 1 time) til romtemperatur. Et gulbrunt faststoff ble dannet. Denne oppslemmingen ble avkjølt til 0-5°C, holdt i 1 time, og produktet ble fjernet ved filtrering med sug og vasket én gang med kald isopropanol (5 ml). Produktet ble lufttørket for å gi 2,27 g (76,6%), smp.=l 17-119°C. Rekrystallisering fra isopropanol (6 volumer) ga 93% gjenvinning av produkt (2,1 g) med et smp. på 119-120°C (lit5 smp. 121-123°C). <1>H-NMR(CDC13): d7,9-7,5 (4, multippel, benzenring), 7,4-6,8 (4, multippel, fenoksyring), 6,64 (1, s, C-7), 6,55 (1, s, C-3=), 4,00 (3, s, C-6 OCH3), 3,9-3,4(3, multippel, sidekjede), 3,80 (3, s, C-3 OCH3), 2,53 (3, s, CH3), 2,0-1,5 (4, multippel, sidekjede), 1,35(3, d, sidekjede CH3).
IV) 8-[(4-amino-l-metylbutyI)amino]-2,6-dimetoksy-4-amino-5-(3-trilfuormetyl-fenoksy)quinolinsuksinat
En 50 milliliters trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en magnetrører, kjøler og termovakt ble fylt med 8-[(4-ftalimido-l-metylbutyl)amino]-2,6-dimetoksy-4-amino-5-(3-trifluormetylfenoksy)quinolin (16) (1,186 g, 2 mmol), 95% etanol (12 ml) og hydra-zinmonohydrat (0,425 g, 8,5 mmol). Reaksjonen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 30 minutter, så ble en stor mengde faststoff dannet (ftalhydrazid). Etanol (8 ml) ble tilsatt for å fortynne reaksjonen, og dette ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i ytterligere 30 minutter. HPLC viste at reaksjonen var fullstendig, slik at varmen ble fjernet og reaksjonen avkjølt til 20-25°C. Faststoffet ble fjernet ved filtrering med sug og vasket med etanol (4 x 5 ml). Den sammenslåtte etanoloppløsningen ble konsentrert til tørrhet ved anvendelse av en rotasjonsfordamper for å gi 0,9 g av den rå forbindelsen ifølge tittelen som fri base. Dette råproduktet ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og vasket to ganger med 25 ml 25% kaliumhydroksydoppløsning og vasket en gang med 25 ml vann. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet ved bruk av en rotasjonsfordamper. Resten ble oppløst i acetonitril (5 ml) og en varm oppløsning inneholdende ravsyre (0,23 g, 2,3 mmol), metanol (0,5 ml) og acetonitril (5 ml) ble tilsatt. Den resulterende oppløsningen ble omrørt og avkjølt til romtemperatur og holdt i omkring 3-4 timer. Produktet ble fjernet ved filtrering med sug, vasket med acetonitril (5 ml) og lufttørket. Utbyttet av et nesten hvitt faststoff var 0,72 g (61,9%), smp.=146-149°C (lit<6> smp.=146-149).
'H-NMRpMSOae): 5 8,45 (4, br singlet, utbyttes med D20, NH2 og COOH). 7,6-6,8 (4, multippel, fenoksyring), 7,15 (1, s, C-7), 6,80 (1, s, C-3), 4,03(3, s, C-6 OCH3), 3,85 (3, s, C-3 OCH3), 3,2-2,6 (2, br multippel, C-l av sidekjede), 2,55 (3, s, CH3), 2,0-1,5 (4, br multippel, C-2 og C-3 av sidekjede). 1,33 (3, d, CH3 av sidekjede).
Referanser:
1. K. N. Campbell, R.S. Tipson, R. C. Elderfield, B. K. Campbell, M.A. Clapp, W. J. Gensler, D. Morrison og W.J. Moran, J. Org. Chem., 1946,11, 803. 2. L.C. March, W. A. Romanchick, G. S. Bajaw og M.M. Joullié, J. Med. Chem, 1973, 16, 337.
3. M. P. LaMontagne, P. Blumbergs, D.C.Smith, J. Med. Chem, 1989, 32, 1728.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (A) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: R<1> er Ci-ealkyl, R2 og R<3> er uavhengig hydrogen, halogen, trifluormetyl eller C^alkoksy; R<4> er Ci-ealkyl og R<5> er hydrogen eller Ci^alkylkarakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter trinnene a) nitrering av en forbindelse med formel (IV) hvor R<1>, R<4> og R<5> er beskrevet i formel (A) og X er en avspaltbar gruppe, for å danne en forbindelse med formel (II) hvori R<4>, R5 og X er som beskrevet i formel (IV); b) reagering av en forbindelse med formel (II) som dannes på denne måten med en forbindelse av formel (III) hvori R2 og R<3> er som beskrevet i formel (A) for å danne en forbindelse med formel (IA) hvori R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som beskrevet i formel (A) og R<6> er nitro, fulgt av e) reduksjon av nitrogruppen R<6> for å danne en forbindelse med formel (IA) i hvilken R<6 >er amino; og f) reagering av nevnte forbindelse med formel (IA) med forbindelsen med formel (XI) hvori L er en avspaltbar gruppe og R7 er amino eller beskyttet amino, og eventuelt deretter • å fjerne hvilke som helst beskyttelsesgrupper • å danne et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1 >og R<5> er begge metyl, R<2> er 3-trifluormetyl, R<3> er hydrogen og R<4> er metyl.
3. Forbindelse med formel (IA) hvori R<1> er Ci-6 alkyl, R<2> og R<3> er uavhengig hydrogen, halogen, trifluormetyl eller Ci.6-alkoksy; R<4> er Ci.6alkyl og R<5> er hydrogen eller Ci.6alkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er 8-nitro-(2,6-dimetoksy)-5-(3-trifluormetyl)fenoksy-4-metylquinolin.
NO19981537A 1995-10-13 1998-04-03 Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som er nyttige for antimalariamedikamenter, samt mellomprodukter forfremgangsmåten NO313285B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9521004.3A GB9521004D0 (en) 1995-10-13 1995-10-13 Process
PCT/EP1996/004433 WO1997013753A1 (en) 1995-10-13 1996-10-11 Process for the preparation of anti-malarial drugs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO981537L NO981537L (no) 1998-04-03
NO981537D0 NO981537D0 (no) 1998-04-03
NO313285B1 true NO313285B1 (no) 2002-09-09

Family

ID=10782264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19981537A NO313285B1 (no) 1995-10-13 1998-04-03 Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som er nyttige for antimalariamedikamenter, samt mellomprodukter forfremgangsmåten

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6479660B1 (no)
EP (1) EP0871616B1 (no)
JP (1) JP4083803B2 (no)
KR (1) KR100453256B1 (no)
CN (1) CN1147475C (no)
AR (1) AR004015A1 (no)
AT (1) ATE214372T1 (no)
AU (1) AU709333B2 (no)
BR (1) BR9611010A (no)
CA (1) CA2231633C (no)
CZ (1) CZ290380B6 (no)
DE (1) DE69619863T2 (no)
DK (1) DK0871616T3 (no)
ES (1) ES2170874T3 (no)
GB (1) GB9521004D0 (no)
HK (1) HK1016180A1 (no)
HU (1) HUP9900739A3 (no)
IL (1) IL124060A (no)
NO (1) NO313285B1 (no)
NZ (1) NZ320209A (no)
PL (1) PL186055B1 (no)
PT (1) PT871616E (no)
SA (1) SA97170574B1 (no)
SI (1) SI0871616T1 (no)
TR (1) TR199800637T2 (no)
TW (1) TW450950B (no)
WO (1) WO1997013753A1 (no)
ZA (1) ZA968550B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08276712A (ja) * 1995-04-05 1996-10-22 Masao Tsuji チュ−ブレススパイクタイヤ
GB0210150D0 (en) * 2002-05-03 2002-06-12 Smithkline Beecham Plc Process
WO2007032016A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Council Of Scientific And Industrial Research An antimalarial baylis-hillman adducts and a process for the preparation thereof
WO2007127930A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting gap junction activity
GB0620005D0 (en) 2006-10-10 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090076072A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tafenoquine
ES2453206B1 (es) 2013-09-25 2015-01-12 Thyssenkrupp Elevator Innovation Center, S.A. Sistema de tracción para un sistema de transporte
CN113248431A (zh) * 2021-05-21 2021-08-13 重庆医药高等专科学校 一种磷酸伯氨喹的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431807A (en) * 1980-06-12 1984-02-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-Methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-6-methoxy-8-(aminoalkylamino)quinolines
US4617394A (en) 1985-10-15 1986-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-2,6-dimethoxy-8-(aminoalkylamino) quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ320209A (en) 1999-08-30
KR100453256B1 (ko) 2004-12-17
ES2170874T3 (es) 2002-08-16
HUP9900739A2 (hu) 1999-09-28
AU709333B2 (en) 1999-08-26
SA97170574B1 (ar) 2006-09-25
ATE214372T1 (de) 2002-03-15
US6479660B1 (en) 2002-11-12
DE69619863T2 (de) 2002-11-21
EP0871616A1 (en) 1998-10-21
BR9611010A (pt) 1999-07-13
IL124060A (en) 2003-07-31
AR004015A1 (es) 1998-09-30
JPH11513399A (ja) 1999-11-16
PL186055B1 (pl) 2003-09-30
PT871616E (pt) 2002-07-31
TW450950B (en) 2001-08-21
NO981537L (no) 1998-04-03
JP4083803B2 (ja) 2008-04-30
AU7291096A (en) 1997-04-30
HK1016180A1 (en) 1999-10-29
CZ110398A3 (cs) 1998-09-16
CN1199395A (zh) 1998-11-18
ZA968550B (en) 1998-04-14
CZ290380B6 (cs) 2002-07-17
WO1997013753A1 (en) 1997-04-17
EP0871616B1 (en) 2002-03-13
PL326194A1 (en) 1998-08-31
CA2231633A1 (en) 1997-04-17
DK0871616T3 (da) 2002-07-01
TR199800637T2 (xx) 1998-07-21
GB9521004D0 (en) 1995-12-13
HUP9900739A3 (en) 1999-11-29
SI0871616T1 (en) 2002-12-31
KR19990064210A (ko) 1999-07-26
DE69619863D1 (de) 2002-04-18
CA2231633C (en) 2006-10-03
CN1147475C (zh) 2004-04-28
NO981537D0 (no) 1998-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0162897B1 (ko) 1h-이미다조(4,5-c)퀴놀린의 제조방법
JP6061158B2 (ja) ６−（７−（（１−アミノシクロプロピル）メトキシ）−６−メトキシキノリン−４−イルオキシ）−ｎ−メチル−１−ナフトアミド、またはそれの薬学的に許容される塩の合成中間体およびその使用
US20080161575A1 (en) Process for the synthesis of 6-amino-4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-ethoxyquinoline-3-carbonitrile
Agui et al. Studies on quinoline derivatives and related compounds. 1. A new synthesis of 1‐alkyl‐1, 4‐dihydro‐4‐oxo‐3‐quinolinecarboxylic acids
NO313285B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som er nyttige for antimalariamedikamenter, samt mellomprodukter forfremgangsmåten
IL182439A (en) Intermediates useful for the preparation of aripiprazole and methods for the preparation of the intermediates and aripiprazole
US4675432A (en) Method for the preparation of anilinofumarate
CA2199645C (en) Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof
WO1998005657A1 (en) 2,3-dihydro-1,4-benzothiazepines, their preparation and their use as intermediates
NO179517B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater
RU2178785C2 (ru) Способ получения n-[2-(диметиламино)-этил]акридин-4-карбоксамида и его производных
EP0052959B1 (en) Production of purine derivatives and intermediates therefor
US4904816A (en) Process for the manufacture of anilinofumarate via chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof
US6933388B2 (en) Process for the synthesis of 3-cyano-6-alkoxy-7-nitro-4-quinolones
KR0167486B1 (ko) 6-메틸-5-아미노 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법
Leach et al. 20, zyxwvutsrqponmlkjihgf
JPH0759579B2 (ja) ６，７−ジヒドロ−５，８−ジメチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉ，ｊ〕キノリジン−２−カルボン酸の合成

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees