CN1199395A - 抗疟疾药物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备用作抗疟疾药物的新的中间体和方法以及用在此方法中的新中间体。一个制备式Ⅰ化合物(其中的R1是C1－6烷基;R2和R3独立为氢,卤素,三氟甲基或C1－6烷氧基;R4是C1－6烷基;R5是氢或C1－6烷基;而R6是硝基或氨)的方法,包括:式(Ⅱ)化合物(R1,R4和R5如式(Ⅰ)所定义而X是一离去基团)和式(Ⅲ)化合物反应。

Description

抗疟疾药物的制备方法
本发明涉及制备用作抗疟疾药物的化合物的新方法以及用于此方法的新的中间体。
美国专利4,617,394公开了据称用作抗疟疾剂的包括8-(4-氨基-1-甲基丁基氨基)-2，6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉的各种化合物。
用于US4,617,394的化合物合成的主要中间体是式(I)化合物：
Figure A9619756400051
其中：R1是C1-6烷基；R2和R3独立是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷氧基；R4是C1-6烷基；以及R5是氢或C1-6烷基。
然而，US4,617,394中公开的制备此种化合物的方法是多级合成，其中许多步骤的收率较低。还有一个缺点是其中某些步骤使用了并非很适于大规模合成的试剂。因此，需要一种改进的方法以制备这种中间体和最终的抗疟疾化合物。
因而，本发明的第一个方面是提供一个制备式(I)化合物的新方法
Figure A9619756400061
其中：R1是C1-6烷基；R2和R3独立是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷氧基；R4是C1-6烷基；R5是氢或C1-6烷基；以及R6是硝基或者氨基，其包括将式(II)化合物：其中R1，R4和R5如式(I)所定义而X是一个离去基团，和式(III)化合物：其中R2和R3如式(I)所定义，反应，并在其后任选进行下列反应：·将该式(I)化合物转变成另一个式(I)化合物。
合适的X是卤素，例如氯。该反应优选地在有诸如碱金属氢氧化物的碱存在下于合适的惰性溶剂中在升高的温度下进行。优选地，在有氢氧化钾存在的DMSO中于大约105℃-110℃的温度下进行该反应。
可用常规方法将一种式(I)化合物转变成另一种式(I)化合物。例如，其中的R6是硝基的式(I)化合物可通过用气态氢或一种氢供体在金属催化剂的存在下加氢转变成其中的R6是氨基的式(I)化合物。该还原反应优选地是在氢供体和金属催化剂存在下完成。该氢供体优选地为水合肼而催化剂则优选地为吸附于碳上的钯。该还原反应优选地在诸如乙醇，THF，甲苯或其混合物的有机溶剂中进行。最优选地，该反应于升高的温度(如回流温度)下在乙醇中进行。
另一个例子是通过氯化作用和随后用甲醇钠处理将其中的R5是氢的式(I)化合物转变成其中的R5是甲氧基的式(I)化合物。
该反应优选地用于制备化合物8-硝基-2，6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基)-4-苯氧基-4-甲基喹啉。
相信某些式(I)化合物是新的。因此，本发明的进一步的方面提供式(IA)化合物：
Figure A9619756400071
其中：R1是C1-6烷基；R2和R3独立是氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷氧基；R4是C1-6烷基；以及R5是氢或C1-6烷基。
优选地，式(I)/(IA)的化合物的R1，R4和R5均为甲基。优选地，R2是氢而R3是三氟甲基，最优选的R3是在苯环的相对醚键的3-位。
优选的式(IA)化合物包括8-硝基-2，6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基)苯氧基-4-甲基喹啉。
可通过式(IV)化合物的使用常规硝化作用条件的硝化作用制备式(II)化合物：其中，R1，R4和R5如式(I)中所定义。例如，硝化作用可用浓硝酸和硫酸进行，或者在当R5是烷基时，用硝酸钾在五氧化二磷存在下进行。
式(IV)化合物是市购的或者用常规的方法制备。比如，其中的R4是甲基而X是氯的式(IV)化合物可用如下所示的方案进行化学制备：1.加热，二甲苯2.硫酸3. POCl3回流4.磺酰氯，乙酸5. NaOCH3，R5OH，回流
或者，式(VI)化合物可通过用上述条件下的加成甲氧基及随后的氯化作用而转变成式(IV)化合物。式(IX)和(X)化合物是市购的。式(II)和(IV)的某些中间体是新的并构成本发明的又一方面。
如上所述的式(I)化合物可用于制备某些抗疟疾剂，尤其是制备8-[(4-氨基-1-甲基丁基)氨基]-2，6-二甲氧基-4-氨基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉。本发明的一个进一步的方面提供了一个制备式(A)化合物的方法：
Figure A9619756400091
其包括：1.将式(II)化合物：其中的R1，R4和R5如式(I)所定义而X是一个离去基团，和式(III)化合物：其中的R2和R3如式(I)所定义，反应，随后通过还原硝基以得到如上文定义的R6是氨基的式(I)化合物；以及
2.将该式(I)化合物和式(XI)化合物反应：
Figure A9619756400102
其中的L是一个离去基团而R7是氨基或保护的氨基以及其后任选进行下列步骤·除去所有保护基·生成一种药学可接受的盐。
合适地，L是一个离去基团，如溴或碘的卤素，而R7是一个保护的氨基。优选地，L是碘。合适的保护基的例子在本领域内是众所周知的并且包括苯二甲酰亚氨基，丁氧羰基(boc)，叔丁氧羰基(t-boc)以及氨磺酰保护基等等。优选的保护基包括苯二甲酰亚氨基。
式(I)和(XI)化合物适于在碱，尤其是有机碱存在下于一惰性溶剂系统中反应。例如，合适的碱是溶于溶剂NMP中的二异丙基胺。优选地，在NMP用作溶剂对于在大约80℃的升高温度下进行该反应。
可用本领域周知的方法除去保护基。比如，用水合肼在一个醇溶剂中于升高的温度下，如在回流的乙醇中除去苯二甲酰亚氨基。
式(XI)化合物可用诸如本文所示的常规化学方法制备。
本发明的进一步的方面提供了上述方法制备8-[(4-氨基-1-甲基丁基氨基]-2，6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉及其盐的应用。本发明还有一个方面是提供了式(II)和(III)化合物制备8-(4-氨基-1-甲基丁基氨基)-2，6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉及其盐的应用。
药学可接受的盐可用常规的方法制备。该式(I)化合物可以和诸如常规的药学可接受的酸，如马来酸，琥珀酸，氢氯酸，氢溴酸，磷酸，富马酸，水杨酸，柠檬酸，乳酸，扁桃酸，酒石酸和甲磺酸等等生成酸加成盐。
用此方法制备的优选的式(A)化合物包括8-[(4-氨基-1-甲基丁基)氨基]-2，6-二甲氧基-4-氨基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉。本发明的另一方面提供了按此方法制备的8-[(4-氨基-1-甲基丁基)氨基]-2，6-二甲氧基-4-氨基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉或其盐。
本发明现通过下列实施例予以阐明。实施例1对-乙酰甲氧基苯胺
将乙基乙酰乙酸(870克，6.69摩尔)，三乙醇胺(18毫升，0.136摩尔)和2升二甲苯装入带有机械搅拌器，冷凝器，温度计以及附加的漏斗的10升四颈反应器中。加热该溶液至回流并在1.5小时内加入溶于2升二甲苯的对甲氧基苯胺(745克，6.15摩尔)同时连续蒸馏除去2升二甲苯。回流加热该所得的溶液一小时，然后缓慢冷却至70℃。在0.5小时内缓慢加入2升己烷，并搅拌至室温。在冰浴中3小时进一步冷却该反应混合物冷却至0-5℃。抽滤该产物，用2升己烷洗涤，空气干燥，并在一烘箱中于60℃，3-4小时烘干得到1.09公斤(87％)该标题化合物，溶点：105-108℃；1H-NMR(DMSOd6)：δ10.0(1，br s)，7.65(1，dd，Jo＝9Hz，Jm＝2Hz)，7.48(1，dd，Jo＝9Hz，Jm＝2Hz)，6.98(1，dd，Jo＝9Hz，Jm＝2Hz)，6.85(1，dd，Jo＝9Hz，Jm＝2Hz)，3.62(3，S)，3.53(2，S)，2.25(3，S)。
从乙醇中重结晶得到白色片状的分析纯的产物；熔点：115-116℃(参考文献1熔点：116-117℃)。实施例26-甲氧基-4-甲基-2-喹啉
将2.4升浓硫酸(96％)装入带有机械搅拌器，温度计，和冷凝器的10升四颈反应器中，冷却至15℃并加入三乙醇胺(40克)。在15-20℃下于1小时内加入对-乙酰甲氧基苯胺(1)(3.3公斤，15.9摩尔)。在1小时内将所得混合物缓慢加热至90℃，并在90-95℃加热5.5小时。将该热浆缓慢注入机械搅拌的水(5升)中。搅拌并冷却该混合物至室温后，抽滤除去固态物并用水洗涤。将该淤浆重悬于水中，用浓氢氧化铵碱化至pH10并搅拌30分钟。抽滤该产物，用水洗涤至pH中性，并在90℃下真空干燥得到1.95千克(65％)的标题化合物，熔点：270-273℃(参考文献2中熔点：273-274℃，甲醇)。1H-NMR(TFA)：δ7.90(1，d，Jo＝9Hz，H-8)，7.81(1，dd，Jo＝9Hz，Jm＝2Hz，H-7)，7.58(1，S，H-5)，7.30(1，S，H-3)，4.12(3，S，OCH3)，2.91(3，S，CH3)。实施例36-甲氧基-4-甲基-2-氯代喹啉将630克(383毫升)磷酰氯装入配有机械搅拌器，温度计，以及冷凝器的1升四颈圆底烧瓶中。加热该溶液至50℃并在20分钟内加入6-甲氧基-4-甲基-2-喹诺酮(2)(164.5克，0.87摩尔)。将该反应混合物加热至回流并维持2小时。将该热反应混合物注入冰水(2.5升)中并将所得溶液冷却至30℃。抽滤该产物，用水洗涤并空气干燥得到该标题化合物156克(86.4％)；熔点144-145℃(文献2溶点：143.5-144.5℃)；1H-NMR(TFA)：δ8.20(1，dd，Jo＝9Hz，H-8)，7.95(1，S，H-5)，7.90(1，dd，Jo＝9Hz，Jm＝2Hz，H-7)，7.68(1，d，H-3)，4.22(3，S，OCH3)，3.08(3，S，CH3)。实施例42，5-二氯-6-甲氧-4-甲基喹啉氢氯化物
将6-甲氧基-4-甲基-2-氯代喹啉(3)(900克，4.33摩尔)和冰醋酸(3.06升)装入配有机械搅拌器，冷凝器，温度计，附加的漏斗及冷凝器的10升四颈反应器中。加热该淤浆至60℃并在两小时后加入溶于冰醋酸(0.902升)的磺酰氯(646克，4.77摩尔溶液)且维持该温度在60-65℃间。将所得的淤浆在60-65℃下搅拌1小时，然后冷却至15-20℃并在此温度下搅拌2小时。抽滤该产物，用冷(10℃)乙酸(0.550升)洗涤，并空气干燥以获得该标题化合物978.4克(81.2％)；熔点：159-160℃(分解)。1H-NMR(TFA)：δ8.37(1，d，Jo＝9Hz，H-8)，8.0(1，d，Jo＝9Hz，H-7)，7.85(1，S，H-3)，4.21(3，S，OCH3)，3.48(3，S，CH3)。实施例52，6-二甲氧基-5-氯-4-甲基喹啉方法A
将2，5-二氯-6-甲氧基-4-甲基盐酸喹啉(4)(170克，0.60摩尔)和甲醇(1升)装入配有机械搅拌器，冷凝器，和温度计的3升四颈圆底烧瓶中。在30分钟内加入25％的甲醇钠(659克，3.05摩尔)的甲醇溶液。将所得的淤浆回流24小时。通过常压蒸馏除去甲醇(500毫升)，然后除去热罩并缓慢加入500毫升水。将所得的淤浆冷却至10℃并抽滤收集该产物，用水洗涤并空气干燥获得该标题化合物134克(92.6％)；熔点：101-102℃。1H-NMR(TFA)：δ7.90(2，S，H-8和H-7)，7.43(1，S，H-3)，4.43(3，S，C-8OCH3)，4.12(3，S，C-2OCH3)，3.38(3，S，CH3)。方法BI)2，6-二甲氧基-4-甲基喹啉
将6-甲氧基-4-甲基-2-氯代喹啉(3)(20.75克，0.1摩尔)和甲醇(250毫升)装入配有机械搅拌器，冷凝器，温度计和附加的漏斗的1升的四颈圆底烧瓶中。在15分钟内加入甲醇钠(25％，108克，0.5摩尔)的甲醇溶液。加热所得的混合物至回流并维持24小时。再加入甲醇钠(25％，42克，0.2摩尔)的甲醇溶液，并将该反应物再回流21小时。冷却该混合物至60℃并缓慢加入水(200毫升)。冷却该淤浆至10℃，抽滤分离该产物，用水洗涤，并空气干燥。产量为17.9克(88.2％)；熔点：58-59℃；HPLC纯度＝100面积％。1H-NMR(TFA)：δ7.96(1，d，Jo＝9Hz，H-8)，7.75(1，dd，Jo＝9Hz，Jm＝2Hz，H-7)，7.63(1，S，H-5)，7.44(1，S，H-3)，4.41(3，S，OCH3 C-6)，4.10(3，S，OCH3 C-2)，3.00(3，S，CH3)。II)2，6-二甲氧基-5-氯-4-甲基喹啉
将2，6-二甲氧基-4-甲基喹啉(9)(17.9克，0.09摩尔)和冰醋酸(120毫升)装入配有机械搅拌器，冷凝器，温度计和附加的漏斗的500毫升的四颈圆底烧瓶中。加热该所得的溶液至60℃，然后在20分钟内加入含磺酰氯(13.4克，0.01摩尔)和冰醋酸(40毫升)的溶液。在此加入过程中将温度维持在60-65℃。将所得的溶液在60-65℃下搅拌一小时，然后再加入磺酰氯(3.8克，0.028摩尔)的冰醋酸(10毫升)溶液。再搅拌该混合物30分钟，然后，将其注入300毫升水中。将该淤浆冷却至5℃，抽滤该产物，用水洗涤并空气干燥。产物为18.4克(86％)；溶点：97-100℃；HPLC纯度＝89.7面积％。方法C
将甲醇钠(2.29千克，10.6毫升)的25％甲醇溶液和N-甲基-2-吡咯烷酮(1升)装入配有机械搅拌器，冷凝器，和温度计的10升的五颈反应器中。将2，5-二氯-6-甲氧基-4-甲基盐酸喹啉(4)(1.0千克，3.59摩尔)在1小时内分批加入，而该反应物混合物的温度在此过程中达到70℃。该温度维持在70℃四小时，然后降至50℃并在30分钟内于搅拌下缓慢加入水(3.5升)骤冷。抽滤收集该产物，用水洗涤，空气干燥并在50-55℃烘干得到标题化合物0.81千克(95％)；熔点：98-101℃。1H-NMR(CDCl3)：δ7.69(1，d，J＝8.8Hz，H-8)，7.26(1，d，J＝9.3Hz，H-7)，6.63(1，S，H-3)，3.98(3，S，C-2 OCH3)，2.9(3，S，CH3)。实施例68-硝基-2，6-二甲氧基-5-氯-4-甲基喹啉
将磷酸三乙酯(6.3升)和2，6-二甲氧基-5-氯-4-甲基喹啉(5)(500克，2.11摩尔)装入配有机械搅拌器，温度计，和冷凝器的20升反应器中。一次加入五氧化二磷(1.052千克，7.11摩尔)并将所得的淤浆搅拌60分钟。将反应温度调至35℃并一次性加入固体硝酸钾(0.423千克，4.21摩尔)。加入N-己烷并将反应温度维持在35-40℃2小时。抽滤收集该产物，用水洗涤至中性pH，然后用甲醇洗涤，空气干燥并在60-70℃下烘干得到该标题化合物350克(68％)，熔点：199-200℃；1H-NMR(TFA)：δ8.75(1，S，H-7)，7.63(1，s，H-3)，4.55(3，s，C-6OCH3)，4.24(3，s，C-2 OCH3)，3.40(3，s，CH3)。实施例78-硝基-2，6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基)苯氧基-4-甲基喹啉方法A
将二甲亚砜(130毫升)，间-三氟苯酚(24.8克，0.153摩尔)和氢氧化钾(8.5克，0.153摩尔)装入500毫升的带有机械搅拌器，温度计和冷凝器的圆底烧瓶中。加热该混合物至100℃并维持至全部氢氧化钾已溶解(约30分钟)。一次性加入固体8-硝基-2，6-二甲氧基-5-氯-4-甲基喹啉(6)(37.5克，0.133摩尔)并将所得的暗色溶液维持在100℃ 2.5小时。缓慢加入水(250毫升)，同时维持温度高于60℃。将所得的淤浆冷却至10℃并抽滤该产物，用水洗涤并真空干燥得到该标题化合物的粗产品50.5克(93.3％)；熔点：188-190℃。
将此粗产品溶于700毫升回流的甲苯中并用Darco KB(5克)搅拌。硅藻土过滤后，蒸馏除去甲苯，随后冷却至70℃并用500毫升己烷稀释。将该所得淤浆冷却至0-5℃并通过抽滤收集产物，用己烷洗涤，并空气干燥得到标题化合物47.3克(87.2％)；熔点：194-196℃；NMR(CDCl3)：δ7.84(1，S，H-7)，7.4-6.8(4，br多重，苯氧环)，6.83(1，s，H-3)，4.05(3，s，C-6OCH3)，3.84(3，s，C-2OCH3)，2.65(3，s，CH3)。方法BI)6-甲氧基-5-氯-4-甲基-2-喹诺酮
将冰醋酸(125毫升)和6-甲氧基-4-甲基-2-喹诺酮(15.7克，0.0834摩尔)装入250毫升的配有机械搅拌器，温度计，及附加的漏斗的三颈圆底烧瓶中。加热至70℃，然后在50分钟内加入磺酰氯(13.5克，0.100摩尔)和冰醋酸(10毫升)的溶液。将反应温度维持在70-75℃，在此加入过程中约有三分之一产物沉淀于溶液中。将该淤浆搅拌15分钟，然后冷却至室温。抽滤分离产物，随后用20毫升乙酸洗涤两次，乙醇洗涤一次。空气干燥收获产品17.9克；HPLC纯度为76.7面积％(含9.8％起始物和12.8％过氯化产物)。
从850毫升沸乙醇中重结晶该粗产品，并加入2毫升浓氢氧化铵，趁热过滤。将该透明溶液冷却至室温，然后维持在0℃过夜。空气干燥获得12.2克产品(65.4％)；熔点＝235-237℃；HPLC纯度＝91.2面积％。1H-NMR(TFA)：δ7.93(1，d，Jo＝9Hz，H-8)，7.78(1，d，Jo＝9Hz)，7.28(1，s，H-3)，4.18(3，s，OCH3)，3.28(3，s，CH3)。II)8-硝基-6-甲氧基-5-氯-4-甲基-2-喹诺酮
将96％硫酸(50毫升)和6-甲氧基-5-氯-4-甲基-2-喹诺酮(10)(12.0克，53.66毫摩尔)置入200毫升的装有机械搅拌器，温度计，以及附加漏斗的3颈圆底烧瓶中。冷却至0℃，然后在35分钟内滴加70％硝酸(6.04克，67.1毫摩尔)的96％硫酸溶液(10毫升)。在0℃下搅拌该混合物90分钟，然后注入350毫升水中。抽滤收集该粗制的橙棕色固体，用水洗涤(3×20毫升)和空气干燥。粗产量为10.82克。
将该固体溶于热的2-乙氧基乙醇(114)中，冷却至室温，然后冷却至0℃并维持30分钟。抽滤该橙色固体，用20毫升2-乙氧基乙醇洗涤，并空气干燥。产量是5.6克(38.9％)；熔点＝201-204℃；HPLC纯度＝96.4面积％；1H-NMR(TFA)：δ8.67(1，S，H-7)，7.36(1，S，H-3)，4.25(3，S，OCH3)，3.25(3，S，CH3)。III)8-硝基-6-甲氧基-5-(3-三氟甲基)苯氧基-4-甲基-2-喹诺酮
将正-甲基吡咯烷酮(20毫升)，固体氢氧化钾(87.2％，1.42克，21.84毫摩尔)和间-三氟甲基甲苯酚(3.54克，21.84毫摩尔)置于50毫升的装有温度计和磁力搅拌器的三颈圆底烧瓶中。加热至100℃并搅拌直至全部氢氧化钾溶解(30分钟)。加入固体8-硝基-6-甲氧基-5-氯-4-甲基-2-喹诺酮(11)(5.35克，19.9毫摩尔)并维持该反应物于100℃1小时。将该混合物注入水(250毫升)中并用150毫升乙酸乙酯萃取三次。用水反萃取该混合的有机溶剂层，无水硫酸镁干燥，过滤并在一旋转干燥器上浓缩至干燥。粗产量为6.8克(84.5％)。
将该粗产物溶于70毫升沸甲醇中，冷却至0℃，过滤并用10毫升甲醇洗涤二次。产量为3.85克；熔点＝153-155℃1H-NMR(CDCl3)：δ8.25(1，s，H-7)，7.6-6.8(4，br多重峰，苯氧环)，6.28(1，s，H-3)，3.81(3，s，OCH3)，2.58(3，s，CH3)。IV)8-硝基-6-甲氧基-5-(3-三氟甲基)苯氧基-4-甲基-2-氯代喹啉
将磷酰氯(5毫升)和8-硝基-6-甲氧基-5-(3-三氟甲基)苯氧基-4-甲基-2-喹诺酮(12)(4.75克，12.0毫摩尔)置于50毫升的装有温度计和磁力搅拌器的三颈圆底烧瓶中。回流四十五分钟，然后将该热浆小心注入200毫升水中。冷却该淤浆至室温后，抽滤该产物，用20毫升水洗涤两次并空气干燥。产量为4.89克(99％)；熔点＝227-232℃；1H-NMR(TFA)：δ9.11(1，s，H-7)，8.10(1，s，H-3)，7.7-7.1(4，br多重峰，苯氧环)，4.02(3，s，OCH3)，3.27(3，s，CH3)。V)8-硝基-2，6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基)苯氧基-4-甲基喹啉
将甲醇(130毫升)，四氢呋喃(50毫升)，8-硝基-6-甲氧基-5-(3-三氟甲基)苯氧基-4-甲基-2-氯代喹啉(13)(4.80克，11.36毫摩尔)和25％的甲醇钠甲醇溶液(9.85克，38.4毫摩尔)置入500毫升的装有机械搅拌器，温度计，以及冷凝器的三颈圆底烧瓶中。回流18小时，然后将冷却的反应混合物注入250毫升水中。抽滤黄色产物，用水(20毫升)洗涤并空气干燥。产量为4.45克(93.7％)。实施例88-氨基-2，6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基)苯氧基-4-甲基喹啉将8-硝基-2，6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基)苯氧基-4-甲基喹啉(7)(16.32克，0.04摩尔)，无水乙醇(100毫升)和5％钯/碳(50％湿重，250毫克)置入500毫升的装有机械搅拌器，温度计，冷凝器，以及附加漏斗的四颈圆底烧瓶中。加热该混合物至60℃，然后在15分钟内缓慢加入水合肼(20.0克，0.2摩尔)。将该混合物维持在60℃四小时，然后回流三十分钟。冷却至50℃后，硅藻土过滤除去催化剂，然后用乙醇洗涤(40毫升)。在三十分钟内将水(100毫升)缓慢加入乙醇滤液中，冷却该所得淤浆至5℃，抽滤收集产物。用50毫升的1∶1乙醇/水洗涤后，干燥该固体得到标题化合物13.8克(91.3％)；熔点＝116-117℃(文献3熔点＝114-117℃)；1HNMR(DMSOd6)：δ7.6-7.1(4，br多重峰，苯氧环，7.03(1，s，H-7)，6.85(1，s，H-3)，5.88(2，br s，NH2)，4.02(3，s，C-6OCH3)，3.80(3，s，C-2OCH3)，2.53(3，S，CH3)。实施例98-[(4-氨基-1-甲基丁基)氨基]-2，6-二甲氧基-4-氨基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉琥珀酸酯I)4-溴-1-苯二甲酰亚氨基戊烷
将丙酮(500毫升)，苯邻二甲酰亚胺钾(92.5克，0.5摩尔)和1，4-二溴戊烷(153克，0.665摩尔)置入1升的装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的四颈圆底烧瓶中。回流该所得混合物24小时(HPLC示2.5％未反应的苯邻二甲酰亚胺)，然后冷却至15℃。抽滤去固体溴化钠并用丙酮(50毫升)洗涤该滤饼一次。用一台旋转蒸发器除去溶剂以得到187.2克粗制的粘性黄色油。在35-40℃/0.3毫米压力下真空蒸馏除去过量的1，4-二溴戊烷(34.5克)，剩下144.6克(97.7克％)黄色粘稠油。1H-NMR(CDCl3)：d8.0-7.5(4，多重峰，苯环)，4.5-3.9(1，溴多重峰，C-4)，3.9-3.5(2，多重峰，C-1)，2.0-1.7(4，多重峰，C-2和C-3)，1.70(3，d，CH3)。II)4-碘-1-苯二甲酰亚氨基戊烷
将4-溴-1-苯二甲酰亚氨基戊烷(14)(122.6克，0.414摩尔)，丙酮(850毫升)和碘化钠(73.5克，0.49摩尔)置入两升的装有机械搅拌器，温度计和冷凝器的四颈圆底烧瓶中。回流该反应物23小时。HPLC分析显示残留有5％未反应的溴代化合物14。冷却该混合物至15℃，抽滤该沉淀的固体(溴化钠)并用丙酮(100毫升)洗涤三次。用一台旋转式汽化器将该混合有机溶液浓缩至干燥。加入二氯甲烷(500毫升)。又有固体生成并抽滤此固体，用100毫升二氯甲烷洗涤。用5％亚硫酸氢钠(1×500毫升)和水(500毫升)连续洗涤该混合的二氯甲烷溶液。用旋转式汽化器除去二氯甲烷，剩下粘稠黄色油状物。产量为149克(104.5％)。从石油醚中重结晶该物质。HPLC检测的纯度仅有41.4％。再用TLC(Merck硅胶60F2545×10厘米，用二氯甲烷洗脱)检测显示两个几乎等强度的斑点。1H-NMR(CDCl3)：d7.9-7.5(4，多重峰，苯环)，4.5-3.9(1，br多重峰，C-4)，3.8-3.4(2，多重峰，C-2)，1.90(3，d，CH3)，1.9-1.5(4，多重峰，C-2和C-3)。该粗制品可就地使用。基于NMR认为其纯度约为85％。III)8-[(4-苯二甲酰亚氨基-1-甲基丁基)氨基]-2，6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉
将8-氨基-2，6-二甲氧基-4-甲基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉(8)(1.89克，5毫摩尔)，4-碘-1-苯二甲酰亚氨基戊烷(15)(2.0克，5毫摩尔，85％的理论纯度)，二异丙胺(0.55克，5.5毫摩尔)和正-甲基吡咯烷酮(5毫升)置入25毫升的装有温度计，冷凝器，和磁力搅拌器的三颈圆底烧瓶中。80℃加热该所得混合物6小时，然后再加入4-碘-1-苯二甲酰亚氨基戊烷(1.5克，3.75毫摩尔)和二异丙胺(0.39克，3.8毫摩尔)。然后，80℃加热该混合物24小时。HPLC分析该反应混合物显示1.6面积％未反应的氨基喹啉(8)，冷却该反应物至室温。缓慢加入水(10毫升)，使得该产物分离为粘性胶。弃去溶剂并加入异丙醇(15毫升)。加热该混合物至回流并让其缓慢冷却至室温。生成黄棕色固体。将此淤浆冷却至0-5℃，维持一小时，抽滤该产物并用冷异丙醇(5毫升)洗涤一次。空气干燥该产物得到2.27克(76.6％)，熔点＝117-119℃。从异丙醇(6倍体积)中重结晶得到熔点为119-120℃(文献5熔点：121-123℃)的回收率为93％的产物。1H-NMR(CDCl3)：d7.9-7.5(4，多重峰，苯环)，7.4-6.8(4，多重峰，苯氧环)，6.64(1，s，C-7)，6.55(1，s，C-3)，4.00(3，s，C-6OCH3)，3.9-3.4(3，多重峰，侧链)，3.80(3，s，C-3OCH3)，2.53(3，s，CH3)，2.0-1.5(4，多重峰，侧链)，1.35(3，d，侧链CH3)。
IV)8-[(4-氨基-1-甲基丁基)氨基]-2，6-二甲氧基-4-氨基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉琥珀酸酯
将8-[(4-苯二甲酰亚氨基-1-甲基丁基)氨基]-2，6-二甲氧基-4-氨基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉(16)(1.186克，2毫摩尔)，95％乙醇(12毫升)和单水合肼(0.425克，8.5毫摩尔)置入50毫升的装有磁力搅拌器，冷凝器和温度计的三颈烧瓶中。回流该反应物30分钟，生成大量固态物(邻苯二甲酰肼)。加入乙醇(8毫升)以稀释该反应物，再回流30分钟。HPLC显示反应已完成，撤去加热装置并冷却该反应物至20-25℃。抽滤该固体并用乙醇洗涤(4×5毫升)。用一台旋转式汽化器浓缩该合并的乙醇溶液至干燥以得到0.9克作为游离碱粗制的标题化合物。将此粗产物溶于二氯甲烷(50毫升)并用25％的氢氧化钾溶液洗涤两次，再用25毫升水洗涤一次。硫酸镁干燥该有机层并用旋转式蒸发器浓缩至干。将残留物溶于乙腈(5毫升)中并加入含有琥珀酸(0.23克，2.3毫摩尔)，甲醇(0.5毫升和乙腈(5毫升)的温热溶液。搅拌该所得溶液并让其冷却至室温并维持大约3-4小时。抽滤该产物，用乙腈(5毫升)洗涤并空气干燥。获得灰白色固体0.72克(61.9％)，熔点＝146-149℃(文献6熔点＝146-149)。
1H-NMR(DMSOd6)：δ8.45(4，br单峰，用D2O，NH2和COOH交换)，7.6-6.8(4，多重峰，苯氧环)，7.15(1，s，C-7)，6.80(1，s，C-3)，4.03(3，s，C-6OCH3)，3.85(3，s，C-3OCH3)，3.2-2.6(2，br多重峰，侧链的C-1)，2.55(3，s，CH3)，2.0-1.5(4，br多重峰，侧链的C-2和C-3)，1.33(3，d，侧链的CH3)。
参考文献
1. K.N Campbell，R.S.Tipson，R.C.Elderfield，B.K.Campbell，M.A.Clapp，W.J.Gensler，D.Morrison，和W.J.Moran，有机化学杂志，1946，11，803.
2. L.C.March，W.A.Romanchick，G.S.Bajaw，和M.M.Joullie，医学化学杂志(J.Med.Chem.)，1973，16，337。
3. M.P.LaMontagne，P.Blumbergs，D.C.Smith，医学化学杂志，1989，32，1728。

Claims (10)

1.一种制备式(I)化合物的方法
Figure A9619756400021
其中：R1是C1-6烷基；R2和R3独立为氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷氧基；R4是C1-6烷基；R5是氢或C1-6烷基；以及R6是硝基或氨基，其包括：式(II)化合物其中的R1，R4和R5如式(I)所定义而X是一离去基团，和式(III)化合物：其中的R2和R3如式(I)所定义，反应以及其后任选·转变该式(I)化合物成另一个式(I)化合物。
2.权利要求1或2的方法，其中的R1，R4和R5均为甲基。
3.权利要求1或2的方法，其中的R2是氢而R3是三氟甲基。
4.权利要求1到3任一的方法，其中的X是卤素。
5.权利要求1到4任一的方法，其中的式(I)化合物是8-硝基-2，6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基)苯氧基-4-甲基喹啉。
6.式(IA)化合物：
Figure A9619756400031
其中：R1是C1-6烷基；R2和R3独立为氢，卤素，三氟甲基或C1-6烷氧基；R4是C1-6烷基；以及R5是氢或C1-6烷基。
7.权利要求4的化合物，其为8-硝基-2，6-二甲氧基-5-(3-三氟甲基)苯氧基-4-甲基喹啉。
8.一种制备式(A)化合物的方法：
Figure A9619756400032
其包括：1.将式(II)化合物：
Figure A9619756400041
其中的R1，R4和R5如式(I)所定义而X是一离去基团，和式(III)化合物：其中的R2和R3如式(I)所定义，反应，随后通过还原该硝基生成上文定义的R6是氨基的式(I)化合物；以及
2.将该式(I)化合物和式(XI)化合物
Figure A9619756400043
反应，其中的L是一离去基团而R7是氨基或保护氨基以及其后任选
·除去全部保护基；
·生成药学可接受的盐。
9.权利要求8的方法，其中所制备的化合物是8-[(4-氨基-1-甲基丁基)氨基]-2，6-二甲氧基-4-氨基-5-(3-三氟甲苯氧基)喹啉或其药学可接受的盐。
10.权利要求8所制备的8-[(4-氨基-1-甲基丁基)氨基]-2，6-二甲氧基-4-氨基-5-(3-三氟甲基苯氧基)喹啉或其药学可接受的盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08276712A (ja) * 1995-04-05 1996-10-22 Masao Tsuji チュ−ブレススパイクタイヤ
GB0210150D0 (en) * 2002-05-03 2002-06-12 Smithkline Beecham Plc Process
WO2007032016A1 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Council Of Scientific And Industrial Research An antimalarial baylis-hillman adducts and a process for the preparation thereof
WO2007127930A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting gap junction activity
GB0620005D0 (en) 2006-10-10 2006-11-22 Glaxo Group Ltd Compounds
US20090076072A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched tafenoquine
ES2453206B1 (es) 2013-09-25 2015-01-12 Thyssenkrupp Elevator Innovation Center, S.A. Sistema de tracción para un sistema de transporte

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431807A (en) * 1980-06-12 1984-02-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-Methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-6-methoxy-8-(aminoalkylamino)quinolines
US4617394A (en) 1985-10-15 1986-10-14 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army 4-methyl-5-(unsubstituted and substituted phenoxy)-2,6-dimethoxy-8-(aminoalkylamino) quinolines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113248431A (zh) * 2021-05-21 2021-08-13 重庆医药高等专科学校 一种磷酸伯氨喹的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
NZ320209A (en) 1999-08-30
KR100453256B1 (ko) 2004-12-17
NO313285B1 (no) 2002-09-09
ES2170874T3 (es) 2002-08-16
HUP9900739A2 (hu) 1999-09-28
AU709333B2 (en) 1999-08-26
SA97170574B1 (ar) 2006-09-25
ATE214372T1 (de) 2002-03-15
US6479660B1 (en) 2002-11-12
DE69619863T2 (de) 2002-11-21
EP0871616A1 (en) 1998-10-21
BR9611010A (pt) 1999-07-13
IL124060A (en) 2003-07-31
AR004015A1 (es) 1998-09-30
JPH11513399A (ja) 1999-11-16
PL186055B1 (pl) 2003-09-30
PT871616E (pt) 2002-07-31
TW450950B (en) 2001-08-21
NO981537L (no) 1998-04-03
JP4083803B2 (ja) 2008-04-30
AU7291096A (en) 1997-04-30
HK1016180A1 (en) 1999-10-29
CZ110398A3 (cs) 1998-09-16
ZA968550B (en) 1998-04-14
CZ290380B6 (cs) 2002-07-17
WO1997013753A1 (en) 1997-04-17
EP0871616B1 (en) 2002-03-13
PL326194A1 (en) 1998-08-31
CA2231633A1 (en) 1997-04-17
DK0871616T3 (da) 2002-07-01
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