JPS63145285A

JPS63145285A - ５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン又はその塩の製造方法

Info

Publication number: JPS63145285A
Application number: JP29125486A
Authority: JP
Inventors: Takashi Sakaki; 榊　敬史
Original assignee: KAGAKUHIN KENSA KYOKAI
Current assignee: KAGAKUHIN KENSA KYOKAI
Priority date: 1986-12-05
Filing date: 1986-12-05
Publication date: 1988-06-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産−上の　　！本発明は、抗炎症活性、鎮痛活性、血小板凝集阻害活性
等を有する薬物であり、チェノピリジン誘導体の一種と
して知られている下記式（２）で示される５−（２−ク
ロロベンジル）−４，５，６゜７−チトラヒドロチエノ
（３，２−Ｃ）ピリジン又はその塩（一般名チクノピジ
ン）の新規な製造方法に関する。

災來互技亙従来より、前記式（２）の５−（２−クロロベンジル）
−４，５，６，７−チトラヒドロチエノ〔３゜２−Ｃ〕
ピリジン又はその塩を製造する方法として、下記反応式
Ａで示される特開昭５３−９５９９４号公報記載の方法
、或いは下記反応式Ｂで示される特公昭５２−３１３５
７号公報記載の方法等が提案されている。

＜１べ４、」餉反」眞ブＬ旦日が　決しようとする問題点しかしながら、上記反応式Ａの方法は、出発原料である
２−（２−ヒドロキシエチル）チオフェンの製造に用い
るチオフェンとブチルリチウム、エチレンオキサイドの
うち、ブチルリチウムが非常に不安定で水の存在下で容
易に分解するため、無水条件下で反応を行う必要があり
、操作が煩わしい上、反応最終段階において中間体をホ
ルマリンで環化する反応の効率が悪く、目的物質である
（２）式の化合物の収率が低いという欠点がある。

この場合、この環化反応の改良方法がいくつか提案され
ているが、いずれも入手困難な試薬を用いるため好まし
くない。

また、上記反応式Ｂの方法も、出発原料の入手が困難で
あり製造もむずかしい。

従って、上記方法はいずれも工業的に不利であり、この
ため工業的規模において満足すべき（２）式の化合物の
製造方法が要望されていた。

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、（２）式の化
合物を特殊な装置を用いず、簡単な操作で収率良く、し
かも安価に製造し得る工業的に有利な製造方法を提供す
ることを目的とする。

■シ填一点を解決するための手段及び作用本発明者らは
上記目的を達成するため鋭意研究で示される３−ブロモ
チオフェンと下記式（４）で示されるＮ−（２−ヒドロ
キシエチル）−〇−クロロベンジルアミンとを反応させ
ることにより、で示される新規化合物Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−（０−クロロベンジル）−３−チェ
ニルアミンが得られること、そしてこのＮ−（２−ヒド
ロキシエチル）−Ｎ−（０−クロロベンジル）−３−チ
ェニルアミンと縮合リン酸とを反応させることにより、
目的とする５−（２−クロロベンジル）　−４、５、６
、７−テ１−ラヒトロチェノ（３，２−Ｃ〕ピリジン又
はその塩が簡単に収率よく得られ、上記目的が効果的に
達成されることを知見し、本発明をなすに至ったもので
ある。

従って、本発明は下記反応式Ｃに示したとおり、で示さ
れるＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（Ｏ−クロロ
ベンジル）−３−チェニルアミンと縮合リン酸とを反応
させることを特徴とする、下記で示される５−（２−ク
ロロベンジル）−４，５，６゜７−テトラヒドロチエノ
（３，２−Ｃ）ピリジン又はその塩の製造方法を提供す
るものである。

反応式Ｃ以下、本発明につき更に詳しく説明する。

本発明は、上述したように上記（１）式の化合物と縮合
リン酸とを反応させて（２）式の化合物を得るものであ
り、このように（１）式の化合物と縮合リン酸とを反応
させることにより、（１）式の化合物が容易に環化して
（２）式の化合物を得ることができる。

ここで、縮合リン酸としては特に制限はなく、ポリリン
酸、ピロリン酸、トリリン酸、トリメタリン酸、テトラ
メタリン酸等の通常の反応に用いられる縮合リン酸を使
用し得るが、特にポリリン酸を用いることが好ましい。

なお、これら縮合リン酸は単独で用いても２種以上を併
用しても良い。また、使用量は別に限定されないが、（
１）式の化合物に対し１０〜６０倍量、特に５０倍量程
度添加することが好適である。

この場合、反応条件は種々選択されるが、攪拌下で好ま
しくは１２５〜１３５℃、より好ましくは約１３３℃に
加熱して１．５〜２．５時間、特に２時間程度反応させ
ることが好ましい。

なお、反応終了後、好ましくは５０〜８０℃、より好ま
しくは７０℃程度に冷却した反応液を激しく攪拌した水
中に入れて溶解した後、水酸化ナトリウム水溶液を加え
てアルカリ性とし、クロロホルム等通常の有機溶媒で抽
出して常法で精製することにより、純度の高い（２）式
の目的物質５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ（３、２−Ｃｌピリジンを得る
ことができる。なお、この（２）式の化合物は、必要に
応じ、通常の方法を用いてその塩、例えば塩酸塩等にす
ることができる。

ここで本発明の出発原料である（１）式の化合物は、下
記式りで示される方法によって製造することができる。

即ち、この反応式においては、（３）式で示される３−
ブロモメチルチオフェンと（４）式で示されるＮ　−（
２−ヒドロキシエチル）−〇−クロロベンジルアミンと
を反応させることにより、（１）式の化合物を得るもの
である。

この場合、反応は不活性有機溶媒中で行うことが好まし
く、溶媒としては四塩化炭素、塩化メチレン、１，２−
ジクロロエタン等を用いることができるが、中でも四塩
化炭素が好ましい。溶媒量は必ずしも制限されないが、
（３）式の化合物に対し、５〜１０倍容、特に１０倍容
程度とすることが好適である。（３）式の化合物と（４
）式の化合物との混合比は１：２とすることが好ましい
。

なお、（３）式の化合物と（４）式の化合物とを各々溶
媒に溶解した後、混和することが好適である。

更に、反応条件も何ら限定されないが、２０〜３０℃、
特に２５℃程度の水浴上で２〜３時間、特に−夜攪拌す
ることが好ましい。

また、得られた反応生成物より（１）式の化合物を採取
する場合は、副生酸物結晶をろ過してろ液を得、このろ
液を水洗して脱水処理した後、溶媒を留去することによ
り、粗製の（１）式の化合物を得ることができる。

（２）式の化合物を装造する場合、この粗製の（１）式
の化合物をそのまま使用し得、これに縮合リン酸を反応
させることにより（２）式の化合物を得ることができる
もので、粗製の化合物をそのまま用いることにより、（
２）式の化合物を簡単な操作でしかも収率よく、安価に
製造することができる６勿論、（１）式の化合物を精製
して用いてもよい。

また、上述した（３）式の化合物は、下記反応式Ｅに示
される公知の方法により、また（４）式の化合物は、下
記反応式Ｆで示される方法により得ることができる。

メ応式Ｆ即ち、上記反応式Ｅにおいては、（５）式の３−プロモ
チオフエンを四塩化炭素中、過酸化ベンゾイルを触媒と
してＮ−ブロモコハク酸イミドと反応させ、（３）式の
化合物を得る方法である（０．Ｓ、Ｃｏ１１．Ｖｏｌ、
ＩＶ、９２１）。

また、上記反応式Ｆにおいては、（６）式の○−クロロ
ベンジルクロライドとモノエタノールアミンとをイソプ
ロピルアルコール中、水浴上で反応させて（４）式の化
合物を得るものである。

これらの方法によれば、（３）式及び（４）式の化合物
を容易に入手し得る安価な原料から収率良く得ることが
できる。

見見叫処米以上説明し起ように、本発明の製造方法は、上記（２）
式の５−（２−クロロベンジル）−４，５゜６．７−テ
トラヒドロチエノ（３，２−Ｃ）ピリジン又はその塩を
従来の方法よりも簡単な操作で収率良く、しかも安価に
製造することができ、工業的に非常に有利である。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明は下記実施例に制限されるものではない。

〔実施例１〕３−ブロモチオフェンの　゛四塩化炭素６０−に３−メチルチオフェン１９．６ｇ（
２００ｍ　ｍｏｌ）を溶解し、攪拌下で７６℃に加熱し
た。この溶液が十分還流し初めだ後、Ｎ−ブロモコハク
酸イミド３５　、６ｇ（２００ｍ　ｍｏｌ）と過酸化ベ
ンゾイル０．５ｇの混合粉末をスパチュラを用いて少し
ずつ加えた。混合粉末を全て加えた後。

更に５分間攪拌下で加熱し、次いで反応容器を水で急速
冷却した。溶液をろ過し、析出したコハク酸イミドをろ
別して少量の四塩化炭素で洗浄した後、ろ液の四塩化炭
素をエバポレーターで留去し、残渣を減圧蒸留して（３
）式の３−ブロモメチルチオフェン１６．６４；を得た
（収率４７％、沸点５３〜５５℃７５　ｍｍＨｇ、　６
３℃／　７　ｍｍＨｇ）。

２００　ｍ１１のスリ付三角フラスコにモノエタノール
アミン１５２　、５ｇ（２、５ｍｏｌ）を取り、イソプ
ロピルアルコール３０ｎｔＱを加えて水浴上で攪拌した
。

次いで、この溶液にＯ−クロロベンジルクロライド８．
０５ｇ（０，０５ｍｏｌ）とイソプロピルアルコール１
５ｍ１ｌの混合溶液を一度に加え、イソプロピルアルコ
ール５＋ｎ！Ｑで洗浄した。更に３時間水浴上で攪拌し
続けた後、減圧蒸留して反応溶液中のイソプロピルアル
コールとモノエタノールアミンを留去し、蒸留残渣を得
た。この残渣を水洗し、塩化メチレンで抽出して（４）
式のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−〇−クロロベンジ
ルアミン８．５４ｇを得た（収率９２．１％、沸点１３
４℃７８　ｍｍＨｇ）。

上述の方法で得られた（３）式の３−ブロモメチルチオ
フェン５．５９ｇ（３２ｍ　ｍｏｌ）を四塩化炭素５０
ｍ１１に溶解し、水浴上で攪拌した。次いで。

この溶液に上述の方法で得られた（４）式のＮ　−（２
−ヒドロキシエチル）−〇−クロロベンジルアミン１１
．９２ｇ（６４ｍ　ｍｏｌ）ｆ四塩化炭素００　ｒｒ、
Ｑに溶解したものを一度に加え、そのまま攪拌を続ける
と３０分後に白色結晶が析出した。更に一夜攪拌を続け
た後、ろ過して白色結晶をろ別し、ろ液を得た。ろ液を
水洗して脱水した後、四塩化炭素をエバポレーターで留
去して粗製の（１）式のＮ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ−（０−クロロベンジル）−３−チェニルアミン８
．１８　ｇを得た（収率９２％）。

立ｌ逍上述の方法で得られた（１）式のＮ−（２−ヒドロキシ
エチル）　−Ｎ　−（０−クロロベンジル）−３−チェ
ニルアミン１５　、９ｇ（０、０５６ｍｏｌ）をポリリ
ン酸６００ｇ（１，７８ｍｏｌ）と混合し、攪拌しなが
ら１３２℃に加熱して２時間反応させた。反応終了後、
７０℃に冷却した反応液を激しく攪拌した水中に入れて
溶かした。完全に溶解した後。

水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にしてクロ
ロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、クロロホルムをエバポレーターで留
去して残渣から減圧蒸留により目的物質である（２）式
の５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロチエノ〔３゜２−Ｃ〕ピリジン５．８ｇを得た
（収率３９％、沸点１６３〜１６７℃７５　ｍｍＨｇ）
。

得られた（２）式の化合物５．８ｇをクロロホルムに溶
解し、塩酸ガスを通じながら室温下で攪拌した。１時間
後、反応液中のクロロホルムと塩酸をエバポレーターで
留去し白色結晶を得た。この白色結晶を三角フラスコに
取り、エタノールで再結晶して（２）式の化合物の塩酸
塩４．１４ｇを１１？（収率６３％、Ｆ！Ａ点２点在０
４〜２０６°Ｃ更に、白色結晶をろ取した残りのる液を
回収し濃縮して再結晶を行い、（２）式の化合物の塩酸
塩１．０２ｇを得た（融点２０３〜２０４°Ｃ２総収率
７８％）。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（１）で示されるＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（Ｏ−
クロロベンジル）−３−チエニルアミンと縮合リン酸と
を反応させることを特徴とする、下記式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・（２）で示される５−（２−クロロベンジル）−４，５，６，
７−テトラヒドロチエノ〔３，２−Ｃ〕ピリジン又はそ
の塩の製造方法。