CN117886725A - 一种阿普斯特中间体的制备工艺 - Google Patents
一种阿普斯特中间体的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117886725A CN117886725A CN202410082103.0A CN202410082103A CN117886725A CN 117886725 A CN117886725 A CN 117886725A CN 202410082103 A CN202410082103 A CN 202410082103A CN 117886725 A CN117886725 A CN 117886725A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- compound shown
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BXUJVINGXQGNFD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanamine Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC BXUJVINGXQGNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 18
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- -1 1- (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl) -2- (methylsulfonyl) ethanone Chemical compound 0.000 claims abstract description 6
- MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyphenol Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O MOEFFSWKSMRFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- IEJXMQAMBLLVJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylacetyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)CC(Cl)=O IEJXMQAMBLLVJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- NDPZMKPHRVBCLF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethanone Chemical compound CCOC1=CC(C(=O)CS(C)(=O)=O)=CC=C1OC NDPZMKPHRVBCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 claims description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 3
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 claims description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 12
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 4
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLFRQSZDUSMQE-UHFFFAOYSA-N 5,5-dichloroimidazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1(Cl)NC(=O)NC1=O ZKLFRQSZDUSMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- YLTGFGDODHXMFB-UHFFFAOYSA-N isoacetovanillone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1O YLTGFGDODHXMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种阿普斯特中间体的制备工艺，属于药物中间体合成技术领域。为了解决降低操作难度的问题，提供一种阿普斯特中间体的制备工艺，该方法包括以式6化合物邻乙氧基苯酚和式5化合物2‑(甲基磺酰基)‑乙酰氯为起始物料进行缩合反应，得到式4化合物，将式4化合物在甲基磺酸催化下进行Fries重排反应，得到式3化合物1‑(3‑乙氧基‑4‑羟基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙酮，将式3化合物在碱性环境中与氯甲烷进行烷基化反应得到式2化合物1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙酮，将式2化合物与醋酸铵反应形成亚胺，再经还原得到式1化合物1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲基磺酰基)乙胺；本发明具有，操作难度低、副产物生成较少、生产成本低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿普斯特中间体的制备工艺，属于药物中间体制备领域。
背景技术
阿普斯特（Apremilast）是一种磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，通过抑制PDE4酶来减少炎症介质的产生，从而起到抗炎和抗银屑病的作用，由生物制药巨头美国新基公司研制生产，是欧盟20年来首例批准上市治疗成人活动性银屑病关节炎的口服类基础药物。
式1化合物是制备阿普斯特的重要中间体，其化学结构式如下所示：
在专利CN105622380A公开了一种阿普斯特的制备方法及其中间体，该方案以4-甲氧基-3-羟基苯乙酮为起始原料进行烷基化反应，再经过溴取代反应后与甲磺酸盐进行反应，最后加氢还原得到产物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺，操作简单，收率较高，但是该方案在反应过程中需要用到钯碳进行催化，由于钯碳价格昂贵且在还原过程中容易失活，造成生产成本偏高，该方案合成路线如下所示：
从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是生产过程中反应难度大、容易生成杂质且生产成本较高。
因此，目前亟需寻找一种副产物与杂质生成较少、反应条件简单、生产成本较低的制备工艺。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种阿普斯特中间体的制备工艺，解决的问题是如何实现减少副产物生成、降低反应难度的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种阿普斯特中间体的制备工艺，所述制备方法包括：
S1：以式6化合物邻乙氧基苯酚和式5化合物2-(甲基磺酰基)-乙酰氯为起始物料进行缩合反应，得到式4化合物；
S2：将式4化合物在甲基磺酸催化下进行Fries重排反应，得到式3化合物1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
S3：将式3化合物在碱性环境中与氯甲烷进行烷基化反应得到式2化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
S4：将式2化合物与醋酸铵反应形成亚胺，再经还原得到式1化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺。
在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S1中，反应催化剂可选用碳酸钾或碳酸钠。作为最优选，选用较弱的路易斯碱能够避免发生副反应。
在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S1中，反应溶剂可选用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。作为最优选，选用非质子极性溶剂避免卤代烃发生消除反应。
在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中，式4化合物与甲基磺酸的摩尔质量比为1:6~8。作为最优选，式4化合物与甲基磺酸的摩尔质量比为1:8时，副产物生成较少。
在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中，反应溶剂可选用硝基苯或硝基甲烷。作为最优选，选用硝基苯降低反应活性，减少副反应发生。
在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中，催化剂甲基磺酸可替换为三氯化铝、三氟化硼与四氯化钛等。作为最优选，催化剂选用甲基磺酸时产物收率较大。
在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中，反应温度为85~95℃。作为最优选，反应温度为90℃时，产物收率较大。
在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S3中，反应温度为55~65℃。作为最优选，反应温度为60℃时，产物收率较大。
在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S3中，式3化合物与氯甲烷的摩尔质量比为1:1.5~2。作为最优选，式3化合物与氯甲烷的摩尔质量比为1:2时，反应较为完全。
在上述阿普斯特中间体的制备工艺中，作为优选，所述步骤S4中，亚胺还原催化剂选用三乙酰氧基硼氢化钠，还原反应温度为-5~10℃。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明方案中，采用邻乙氧基苯酚与2-(甲基磺酰基)-乙酰氯作为起始原料，缩合后再经过Fries重排反应得到式3化合物，再进行烷基化反应后继续反应生成亚胺，还原过后得到最终产物，本方案操作简单，避免了钯碳的使用，解决了操作难度高、成本高等问题，适宜于工业化生产。
附图说明
图1为本发明总合成路线。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
三口烧瓶中放入150mL二甲基甲酰胺，加入13.81g的邻乙氧基苯酚，搅拌溶解，加入20.73g碳酸钾，升温至55℃，加入18.71g的2-(甲基磺酰基)-乙酰氯，保温搅拌反应30min，加入20%浓度的硫酸溶液淬灭反应。减压脱溶，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶后过滤烘干，得到23.55g式4化合物，产物收率为91.3%，产物纯度为99%。
三口烧瓶中放入200mL硝基苯，加入25.8g式4化合物，搅拌溶解，加入64.08g甲基磺酸，搅拌均匀，升温至90℃，控温反应30min，检测底物耗尽后停止加热，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液淬灭反应。静置分层，水层加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，重结晶后析晶过滤，干燥后得到23.74g式3化合物，产物收率为92%，产物纯度为98.4%。
三口瓶中放入100ml二甲基甲酰胺，加入16.58g碳酸钾，搅拌溶解，加入25.8g式3化合物，分批次加入10.1g氯甲烷，加热至60℃，控温反应4h，检测底物耗尽后停止加热，冷却至室温，加入醋酸溶液淬灭反应。减压脱溶，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶后过滤烘干，得到24.38g式2化合物，产物收率为89.6%，产物纯度为99.2%。
三口瓶中放入200ml甲醇，加入27.21g式2化合物，搅拌溶解，加入23.12g醋酸铵，加热至回流温度，搅拌反应1h，降温至10℃，分3批加入31.8g三乙酰氧基硼氢化钠，120min加完，继续搅拌反应4h，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应。减压脱溶，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶后过滤烘干，得到20.9g式1化合物，产物收率为76.5%，产物纯度为99.7%，总收率为57.6%。
三口烧瓶中放入150mL二甲基亚砜，加入13.81g的邻乙氧基苯酚，搅拌溶解，加入15.9g碳酸钠，升温至55℃，加入18.71g的2-(甲基磺酰基)-乙酰氯，保温搅拌反应30min，加入20%浓度的硫酸溶液淬灭反应。减压脱溶，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶后过滤烘干，得到22.86g式4化合物，产物收率为88.6%，产物纯度为99%。
三口烧瓶中放入200mL硝基甲烷，加入25.8g式4化合物，搅拌溶解，加入48.06g甲基磺酸，搅拌均匀，升温至90℃，控温反应30min，检测底物耗尽后停止加热，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液淬灭反应。静置分层，水层加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，重结晶后析晶过滤，干燥后得到23g式3化合物，产物收率为89.2%，产物纯度为98%。
三口烧瓶中放入200mL硝基苯，加入25.8g式4化合物，搅拌溶解，加入64.08g甲基磺酸，搅拌均匀，升温至85℃，控温反应30min，检测底物耗尽后停止加热，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液淬灭反应。静置分层，水层加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，重结晶后析晶过滤，干燥后得到23.25g式3化合物，产物收率为90.1%，产物纯度为98%。
三口烧瓶中放入200mL硝基苯，加入25.8g式4化合物，搅拌溶解，加入64.08g甲基磺酸，搅拌均匀，升温至95℃，控温反应30min，检测底物耗尽后停止加热，冷却至室温，加入氢氧化钠溶液淬灭反应。静置分层，水层加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，重结晶后析晶过滤，干燥后得到23.78g式3化合物，产物收率为92.2%，产物纯度为98.6%。
三口烧瓶中放入200mL硝基苯，加入25.8g式4化合物，搅拌溶解，加入20g三氯化铝，搅拌均匀，升温至95℃，控温反应30min，检测底物耗尽后停止加热，冷却至室温，将反应液倒入冰水中淬灭反应。静置分层，水层加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤，减压脱溶，重结晶后析晶过滤，干燥后得到22.55g式3化合物，产物收率为87.4%，产物纯度为98%。
三口瓶中放入100ml二甲基甲酰胺，加入16.58g碳酸钾，搅拌溶解，加入25.8g式3化合物，分批次加入10.1g氯甲烷，加热至55℃，控温反应4h，检测底物耗尽后停止加热，冷却至室温，加入醋酸溶液淬灭反应。减压脱溶，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶后过滤烘干，得到24.32g式2化合物，产物收率为89.4%，产物纯度为99%。
三口瓶中放入100ml二甲基甲酰胺，加入16.58g碳酸钾，搅拌溶解，加入25.8g式3化合物，分批次加入10.1g氯甲烷，加热至65℃，控温反应4h，检测底物耗尽后停止加热，冷却至室温，加入醋酸溶液淬灭反应。减压脱溶，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶后过滤烘干，得到24.4g式2化合物，产物收率为89.7%，产物纯度为99.2%。
三口瓶中放入100ml二甲基甲酰胺，加入16.58g碳酸钾，搅拌溶解，加入25.8g式3化合物，分批次加入7.57g氯甲烷，加热至60℃，控温反应4h，检测底物耗尽后停止加热，冷却至室温，加入醋酸溶液淬灭反应。减压脱溶，使用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用饱和食盐水洗涤有机相，脱溶液，重结晶后过滤烘干，得到24.35g式2化合物，产物收率为89.5%，产物纯度为99.2%。
对比例
本实施例为已公开专利CN105622380A的实施例
将式Ⅰ化合物0.25mol、DMF400mL、碳酸钾0.25mol和1-溴乙烷0.30mol加入1L四口瓶中，25℃反应4h。将反应液倒入水600mL中，搅拌，用EA萃取(100mL×3)，合并有机相，饱和盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到白色固体。用正己烷100mL打浆10min，过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得到白色固体42g，收率86.5％。
将式Ⅱ化合物25mmol、苯基三甲基三溴化铵25mmol、四氢呋喃10mL和甲醇10mL加入反应瓶中，20℃反应1h，减压蒸除溶剂，残留物加入水和EA各50mL，提取分液，用EA提取(50mL×2)，合并有机相，用适量2M碳酸氢钠水溶液和盐水各洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残留物于40℃真空干燥5h，得到白色固体6.0g，收率88.2％。
将式Ⅱ化合物50mmol、甲醇100mL和对甲基苯磺酸25mmol加入250mL四口瓶中，冰水浴低于5℃，分3批加入二氯海因共计37.5mmol，控温低于10℃。加毕，自然升温至25℃，体系澄清，反应15h，析出白色固体。减压蒸除溶剂，残留物加水和EA各100mL，摇匀分液，用EA萃取(50mL×3)。合并有机相，饱和盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到浅黄色固体。用EA2mL洗涤，过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得到白色固体4.7g，收率41.1％。
将式Ⅱ化合物50mmol、DMF100mL和NIS75mmol加入250mL四口瓶中室温搅拌，反应15h。将反应体系加入100mL水中，用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和盐水洗涤(50mL×3)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到浅黄色固体。用EA2mL洗涤，过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得到白色固体7.7g，收率48.1％。
将式Ⅲ-2化合物34.6mmol、乙醇160mL和甲基亚磺酸钠52mmol加入250mL四口瓶中，回流反应15h，减压蒸除溶剂，残留物加入水和EA各100mL，摇匀，分液，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和盐水洗涤(100mL×1)，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得到浅黄色固体，用EA2mL洗涤，过滤，滤饼于40℃真空干燥5h，得到类白色固体9.1g，收率96.6％。
对比本发明中的制备方法，此实施例中反应过程中需要用到钯碳进行催化，由于钯碳价格昂贵且在还原过程中容易失活，造成生产成本偏高，不利于大规模生产。
本发明的实施方式并不限于上述实施例所述，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域普通技术人员可以在形式和细节上对本发明做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于，所述制备方法包括：
S1：以式6化合物邻乙氧基苯酚和式5化合物2-(甲基磺酰基)-乙酰氯为起始物料进行缩合反应，得到式4化合物；
S2：将式4化合物在甲基磺酸催化下进行Fries重排反应，得到式3化合物1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
S3：将式3化合物在碱性环境中与氯甲烷进行烷基化反应得到式2化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙酮；
S4：将式2化合物与醋酸铵反应形成亚胺，再经还原得到式1化合物1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺。
2.根据权利要求1所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S1中，反应催化剂可选用碳酸钾或碳酸钠。
3.根据权利要求2所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S1中，反应溶剂可选用二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
4.根据权利要求3所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，式4化合物与甲基磺酸的摩尔质量比为1:6~8。
5.根据权利要求4所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，反应溶剂可选用硝基苯或硝基甲烷。
6.根据权利要求5所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，催化剂甲基磺酸可替换为三氯化铝、三氟化硼与四氯化钛等。
7.根据权利要求6所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S2中，反应温度为85~95℃。
8.根据权利要求7所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S3中，反应温度为55~65℃。
9.根据权利要求8所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S3中，式3化合物与氯甲烷的摩尔质量比为1:1.5~2。
10.根据权利要求9所述的一种阿普斯特中间体的制备工艺，其特征在于：所述步骤S4中，亚胺还原催化剂选用三乙酰氧基硼氢化钠，还原反应温度为-5~10℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410082103.0A CN117886725A (zh) | 2024-01-19 | 2024-01-19 | 一种阿普斯特中间体的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410082103.0A CN117886725A (zh) | 2024-01-19 | 2024-01-19 | 一种阿普斯特中间体的制备工艺 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117886725A true CN117886725A (zh) | 2024-04-16 |
Family
ID=90645586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410082103.0A Pending CN117886725A (zh) | 2024-01-19 | 2024-01-19 | 一种阿普斯特中间体的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117886725A (zh) |
-
2024
- 2024-01-19 CN CN202410082103.0A patent/CN117886725A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| WO2003040120A1 (en) | Process for the preparation of dronedarone | |
| JP2004515536A (ja) | ２−ブチル−３−（４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン塩酸塩およびその製造 | |
| CN111630049B (zh) | 用于制备2-(5-甲氧基异色满-1-基)-4,5-二氢-1h-咪唑及其硫酸氢盐的方法 | |
| EP2371808A1 (en) | Process for preparing dronedarone | |
| KR20020033617A (ko) | 2,2-디메틸-1,3-디옥산 중간체의 염 및 그것의 제조방법 | |
| RU2320655C2 (ru) | УЛУЧШЕННЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ α-ПОЛИМОРФНОГО БРОМГИДРАТА ЭЛЕТРИПТАНА | |
| KR20180116371A (ko) | 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법 | |
| CN117886725A (zh) | 一种阿普斯特中间体的制备工艺 | |
| CN112174897B (zh) | 一种嘧菌酯中间体的制备方法 | |
| JPS638368A (ja) | ４−ベンジロキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イルアセトアミド、その製造方法および使用方法 | |
| US5756724A (en) | High-yielding ullmann reaction for the preparation of bipyrroles | |
| CN111675660A (zh) | 一种合成帕博西尼中间体的制备方法及合成帕博西尼的方法 | |
| WO2004087640A1 (en) | Process for the manufacture of n-alkoxalyl-alaninates | |
| CN114790178B (zh) | 一种噁拉戈利钠的制备方法 | |
| CN111039838B (zh) | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 | |
| KR100448640B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| CN108164435B (zh) | 一种芳基丙烯腈类化合物的绿色高效合成方法 | |
| KR100803746B1 (ko) | 랄록시펜의 신규한 제조 방법 | |
| US6274732B1 (en) | Process for the preparation of 1-[(cyclopent-3-en-1-yl)-methyl]-5-ethyl-6-(3,5-dimethylbenzoyl)-2,4-pyrimidinedione | |
| JPS6289660A (ja) | ４−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロインド−ルの製法 | |
| KR100448642B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| CN117603201A (zh) | 一种适合产业化制备阿齐沙坦酯的方法 | |
| CN117285521A (zh) | 一种卢巴贝隆中间体2-((2-(噻吩-2-基)苯氧基)甲基)环氧乙烷的合成精制方法 | |
| US7214796B2 (en) | Process for production of 1-[2-(benzimidazol-2-yl-thio)ethyl]piperazine or salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |