KR100803746B1 - 랄록시펜의 신규한 제조 방법 - Google Patents

랄록시펜의 신규한 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (Selective Estrogen Receptor Modulators)로 사용되어지는 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염 ([화학식 I], ‘랄록시펜’이라고 함)을 제조하는 방법에 관한 것으로, 아실화반응 (acylation)의 촉매로 사용되는 루이스 산(Lewis acid) 촉매 중에서 특히 무수 삼염화철(FeCl3)을 사용하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 랄록시펜의 제조방법은 부산물이 거의 생성되지 않고, 반응 시간의 단축 및 후공정을 단순화할 수 있으며, 분리 및 정제 공정이 매우 간단한 장점이 있어 산업적으로 제조하기에 적합할 뿐만 아니라 랄록시펜을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다는 장점이 있다.
6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염, 랄록시펜, 무수 삼염화철, 아실화반응

Description

랄록시펜의 신규한 제조 방법{New Synthetic Method of Raloxifene}
본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (Selective Estrogen Receptor Modulators)로 사용되어지는 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염 ([화학식 I], ‘랄록시펜’이라고 함)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
대한민국 특허공보 제85-001881호 및 J. Med. Chem., 27, 1057-1066 (1984)에 기재되어 있는 제조 방법 (반응식 1)에 의하면, 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 [화학식 II]을 4-아미노에톡시벤조산 클로라이드를 염화알루미늄 (AlCl3) 또는 트리플루오로메탄설폰산 등의 루이스 산(Lewis acid)을 촉매로 사용하여 프리델 크래프트 아실화반응 (Friedel-Crafts acylation)을 통하여 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-아미노에톡시벤조일]벤조[b]티오펜 [화학식 VI]으로 전환시킨 후 이 화합물을 에탄티올 (EtSH)을 사용하여 탈보호기 반응 (deprotection)을 하여 랄록시펜 [화학식 I]을 제조하였다. 상기의 제조 공정의 경우 루이스 산 촉매 로 사용되는 염화알루미늄은 공기 중에서 불안정할 뿐만 아니라 무려 6-7 당량 사용하여야 하며 또한 탈보호기 반응에 사용되는 에탄티올도 과량 (6 당량) 사용하게 된다. 이로 인해 제거하기에 매우 어려운 알루미늄염, 티오에스테르 부생성물 등의 불순물을 다량 함유하게 되고 이를 정제하기에는 매우 어렵다. 그리고 에탄티올은 매우 불쾌한 황화물 특유의 자극성 냄새를 가지고 있기 때문에 사용상의 어려움이 많으며 이를 완전히 제거를 하지 못했을 경우 자극성 있는 황화물 냄새가 최종 화합물에 잔존하게 된다.
[반응식 1]
Figure 112006092512458-pat00001
또한 대한민국 특허등록 제10-0367376호 및 제10-0381346호에는 새로운 아실화 촉매를 사용하는 제조 방법이 공지되어 있다 (반응식 2). 아실화반응 촉매로서 염화알루미늄 대신 2-3 당량의 삼염화붕소 (BCl3) 또는 삼브롬화붕소 (BBr3)를 사용하여 프리델 크래프트 (Friedel-Crafts) 아실화 반응과 탈보호기 반응을 동시에 수행하는 제조 공정이다. 이 경우 반응을 연속적으로 수행할 수 있고 부생성물을 간단하게 처리할 수 있는 장점이 있다. 그러나 아실화 반응 촉매로 사용된 삼염화붕소는 유독물로써 끓는점이 매우 낮아 상온, 상압에서는 기체 상태로 존재하므로 고압으로 압축된 상태로 저장해야 하며, 정확한 정량이 어려워 과량을 사용해야 하는 단점이 있다. 이로 인하여 반응 후 처리과정이 단순하지 않고, 정제 공정이 매우 복잡하다.
[반응식 2]
Figure 112006092512458-pat00002
본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (Selective Estrogen Receptor Modulators)로 사용되어지는 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염 ([화학식 I], ‘랄록시펜’이라고 함)을 제조함에 있어서, 아실화반응 (Friedel-Crafts acylation)의 촉매로 사용되는 루이스 산(Lewis acid) 촉매 중에서 특히 무수 삼염화철(FeCl3)을 사용하는 것을 특징으로 하며,산업적으로 제조하기에 적합하며, 고수율 및 고순도로 랄록시펜을 제조할 수 있는 제조방법을 제공하는데 목적이 있다.
본 발명은 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (Selective Estrogen Receptor Modulators)로 사용되어지는 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염 ([화학식 I], ‘랄록시펜’이라고 함)의 제조방법에 관한 것으로, 하기의 단계를 포함하여 이루어진다.
a) 루이스 산(Lewis acid) 촉매하에서 하기 화학식 II의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜과 화학식 III의 4-플루오로벤조산 클로라이드를 아실화반응시켜 하기 화학식 IV의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-플루오로벤조일)벤조[b]티오펜를 제조하는 단계;
b) 상기 제조된 화학식 IV의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-플루오로벤조일)벤조[b]티오펜과 하기 화학식 V의 2-히드록시에틸 피페리딘을 염기 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 VI의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염을 제조하는 단계; 및
c) 상기 제조된 화학식 VI의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염을 탈-보호기 반응시켜 하기 화학식 1의 6-히 드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염을 제조하는 단계.
[화학식 I]
Figure 112006092512458-pat00003
[화학식 II]
Figure 112006092512458-pat00004
[화학식 III]
Figure 112006092512458-pat00005
[화학식 IV]
Figure 112006092512458-pat00006
[화학식 V]
Figure 112006092512458-pat00007
[화학식 VI]
Figure 112006092512458-pat00008
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다.
또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 종래 제조방법의 문제점을 해결하기 위해 고안된 것으로서 본 발명에서는 루이스 산(Lewis acid)을 아실화 촉매로 사용하며, 가장 바람직하게는 무수 삼염화철(FeCl3)을 소량의 촉매로 사용하여 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티 오펜과 4-할로벤조산 클로라이드를 아실화 반응시키는 단계, 2-히드록시에틸피페리딘을 염기 존재하에서 반응시키는 단계, 및 탈-보호기 반응시키는 단계를 통하여 랄록시펜을 고순도 및 고수율로 산업적으로 제조하기 적합한 새로운 합성 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 랄록시펜의 제조방법은 기존의 제조공정에 비해 부산물이 거의 생성되지 않고, 반응 시간의 단축 및 후공정을 단순화할 수 있으며, 분리 및 정제 공정이 매우 간단한 장점이 있어 산업적으로 제조하기에 적합할 뿐만 아니라 랄록시펜을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명에 따른 랄록시펜의 제조방법을 반응식으로 도식하면 하기 반응식 3과 같이 나타낼 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112006092512458-pat00009
본 발명에 따른 랄록시펜의 제조방법에 있어서, a) 단계에서 사용되는 [화학 식 III]의 4-플루오로벤조산 클로라이드의 사용량은 [화학식 II]의 화합물에 대해 1 당량 이상, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량 사용한다. 아실화 반응 촉매로는 무수 삼염화철 (FeCl3)을 사용하며, 사용량은 [화학식 II]의 화합물에 대해 0.1 당량 이상, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 당량 사용한다.
a) 단계의 아실화반응에서 사용되는 용매로는 불활성 용매로서, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 등이 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용한다. 아실화반응은 불활성 용매 중에서 20 내지 80℃, 30분에서 10시간 동안 수행되며, 바람직하게는 30 내지 80℃의 온도에서 2시간에서 8시간 동안 수행된다.
상기 b) 단계에서 사용되는 [화학식 V]의 2-히드록시에틸 피페리딘은 [화학식 IV]의 화합물에 대해 1.0 당량 이상, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 당량 사용한다. 사용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 3차 부톡시칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이며 바람직하게는 3차 부톡시칼륨을 사용하고, 사용량은 [화학식 IV]의 화합물에 대해 1.0 당량 이상, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 당량 사용한다. b) 단계에서 사용하는 용매로는 무수에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 3차 부탄올, DMF 등을 사용하고 바람직하게는 3차 부탄올을 사용하며,반응은 반응 용매 중에서 20 내지 100℃, 2시간에서 12시간 동안 수행되며, 바람직하게는 40 내지 100℃의 온도에서 1시간에서 6시간 동안 수행된다.
상기 c) 단계에서 탈-보호기 반응물로는 피리디늄 염산염을 사용하며, 사용량은 [화학식 VI]의 화합물에 대해 1.0 당량 이상, 바람직하게는 2.0 내지 8.0 당량 사용한다. 반응은 50 내지 250 ℃의 반응온도에서 5분 내지 12시간 동안 수행되며, 바람직하게는 100 내지 220℃의 온도에서 30분에서 6시간 동안 수행된다.
각 단계에서 TLC 또는 HPLC와 같은 분석기술을 이용하여 반응이 완료 됨을 확인할 수 있다. 본 발명에 따른 제조방법은 아실화 단계인 a) 단계에서 반응 생성물을 분리하지 않고, b) 단계를 연속적으로 진행하는 것도 가능하다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명의 청구 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-3-(4- 플루오로벤조일 ) 벤조 [b]티오펜( IV )의 제조
Figure 112006092512458-pat00010
디클로로메탄 70 mL에 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜 (II) 6.75g(25mmol)과 4-플루오로벤조일클로라이드 4.75g(30mmol)를 각각 가한다. 삼염 화철 1.20g(7.4mmol)을 주의하여 가해준 후 5 시간 환류 교반한다. 실온으로 냉각하고 정제수 40 mL를 넣고 추출한다. 유기층을 취하여 포화 탄산수소나트륨 용액 30 mL로 세척 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하면 노랑색의 오일상으로 상기 목적화합물인 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-플루오로벤조일)벤조[b]티오펜을 9.7g 얻는다.
수율; 99%,
1HNMR 에 의한 순도; 90% 이상.
얻어진 상기의 오일상은 정제하지 않고 다음 반응 (실시예 2)에 사용하였으며 분석용 샘플은 소량 취하여 아세톤과 이소프로판올로 재결정하였다.
mp; 102-104 ℃
1HNMR (CDCl3) δ 7.82-6.72 (m, 11H, ar), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
[실시예 2] 6- 메톡시 -2-(4- 메톡시페닐 )-3-[4-(2- 피페리디노에톡시 ) 벤조일 ] 벤조 [b]티오펜 염산염 (VI)의 제조
Figure 112006092512458-pat00011
상기 실시예 1에서 제조된 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-플루오로벤조일)벤조[b]티오펜 9.7g에 t-부탄올 35 mL과 피페리딘에탄올 3.8g( 29.4mmol)을 넣어준 후 교반하면서 포타슘 t-부톡시드 3.6g(32mmol)를 가한다. 2.5 시간 동안 환류 교반 후 감압 증류하여 t-부탄올을 제거한다.
잔사에 정제수 50 mL와 디클로로메탄 70 mL을 각각 가한다. 강하게 교반하면서 2N-염산으로 pH 1-2로 조절한다. 층 분리 후 물층을 디클로로메탄 15 mL로 1회 더 추출한다. 유기 층을 합하여 무수황산마그네슘으로 건조 후 감압 증류하면 노란색의 거품형 물질을 얻는다.
잔사에 초산에틸 60 mL을 가하고 가열하면서 교반하면 잠시 후 결정이 석출된다. 결정이 대부분 석출되었다고 판단되면 5분간 환류 교반한다. 실온에서 1시간, 0 ℃에서 1시간 교반 후 여과한다. 0 ℃로 냉각된 초산에틸 20 mL로 세척 후 건조하면 상기 목적화합물인 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염 (10.7g, 수율 79%)을 연노랑색의 고체로 얻는다.
mp; 213-215 ℃ (dec.)
1HNMR (CDCl3) δ 6.80-7.92 (m, 11H), 4.53 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.62 (m, 2H).
[실시예 3] 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염 (화학식 I, 랄록시펜 )의 제조
Figure 112006092512458-pat00012
실시예 2에서 제조된 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염 1.4g과 피리디늄 염산염 1.8g을 180℃에서 1시간 동안 교반하고 50 ℃ 로 냉각하였다. 이 반응물에 메탄올 5 mL를 가하고 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 메탄올로 세척하고 건조하여 상기 목적화합물인 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염 [화학식 I, 랄록시펜] (0.88g, 67%)을 얻었다.
mp; 257-259 ℃ (dec.)
1HNMR (DMSO-d6) δ 10.30 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.70 (d, J=9Hz, 2H), 7.40-6.64 (m, 9H, ar), 4.42 (m, 2H), 3.43 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.70 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).
본 발명에 따른 랄록시펜의 제조방법은 기존의 제조공정에 비해 부산물이 거의 생성되지 않고, 반응 시간의 단축 및 후공정을 단순화할 수 있으며, 분리 및 정제 공정이 매우 간단한 장점이 있어 산업적으로 제조하기에 적합할 뿐만 아니라 랄록시펜을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있어 산업적 이용 가치가 매우 크다.

Claims (5)

  1. a) 루이스 산(Lewis acid) 촉매하에서 하기 화학식 II의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜과 화학식 III의 4-플루오로벤조산 클로라이드를 아실화반응시켜 하기 화학식 IV의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-플루오로벤조일)벤조[b]티오펜을 제조하는 단계;
    b) 상기 제조된 화학식 IV의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-플루오로벤조일)벤조[b]티오펜과 하기 화학식 V의 2-히드록시에틸피페리딘을 염기 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 VI의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염을 제조하는 단계; 및
    c) 상기 제조된 화학식 VI의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염을 탈-보호기 반응시켜 하기 화학식 1의 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜 염산염을 제조하는 단계;
    를 포함하는 랄록시펜의 제조방법.
    [화학식 I]
    Figure 112006092512458-pat00013
    [화학식 II]
    Figure 112006092512458-pat00014
    [화학식 III]
    Figure 112006092512458-pat00015
    [화학식 IV]
    Figure 112006092512458-pat00016
    [화학식 V]
    Figure 112006092512458-pat00017
    [화학식 VI]
    Figure 112006092512458-pat00018
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 루이스 산으로 무수 삼염화철(FeCl3)을 사용하는 것을 특징으로 하는 랄록시펜의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 a) 단계의 아실화 반응에서 상기 화학식 II의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜에 대하여 무수 삼염화철 (FeCl3)을 0.1 내지 0.5 당량 사용하는 것을 특징으로 하는 랄록시펜의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 c) 단계의 탈-보호기 반응에서 피리디늄 염산염(pyridium hydrochloride)을 사용하는 것을 특징으로 하는 랄록시펜의 제조방법.
  5. 무수 삼염화철(FeCl3) 촉매하에서 하기 화학식 II의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)벤조[b]티오펜과 화학식 III의 4-플루오로벤조산 클로라이드를 아실화반응시켜 하기 화학식 IV의 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-플루오로벤조일)벤조[b]티오펜를 제조하는 것을 특징으로 하는 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-(4-플루오로벤조일)벤조[b]티오펜의 제조방법.
    [화학식 II]
    Figure 112006092512458-pat00019
    [화학식 III]
    Figure 112006092512458-pat00020
    [화학식 IV]
    Figure 112006092512458-pat00021
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112851634A (zh) * 2020-01-03 2021-05-28 江苏美迪克化学品有限公司 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112851634A (zh) * 2020-01-03 2021-05-28 江苏美迪克化学品有限公司 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法
CN112851634B (zh) * 2020-01-03 2021-11-16 江苏美迪克化学品有限公司 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法

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