KR20020005630A - 삼환성 아미노알콜 유도체의 신규 제조 방법 - Google Patents

삼환성 아미노알콜 유도체의 신규 제조 방법 Download PDF

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KR20020005630A
KR20020005630A KR1020017012195A KR20017012195A KR20020005630A KR 20020005630 A KR20020005630 A KR 20020005630A KR 1020017012195 A KR1020017012195 A KR 1020017012195A KR 20017012195 A KR20017012195 A KR 20017012195A KR 20020005630 A KR20020005630 A KR 20020005630A
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고끼 마쯔바라
히또시 기다
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야마모토 카즈모토
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Abstract

본 발명은 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 유용한 화학식 1의 화합물의 제조 방법 및 그의 제조 방법에 있어서 유용한 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 제조 공정이 짧고, 공업적으로 작업성이 좋으며, 간편하고, 저렴하며, 실용적이다.
<화학식 1>
상기 식에서,
R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
*1은 부제 탄소 원자를 나타내고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내고,
A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:
(상기 식에서,
X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
R6은 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
*2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).

Description

삼환성 아미노알콜 유도체의 신규 제조 방법 {Novel Method for Manufacturing Tricyclic Amino Alcohol Derivatives}
일본 특개평 9-249623호 공보 (국제 공개 특허 WO 97/25311호 공보) 및 국제 공개 특허 WO 99/01431호 공보에 상술한 화학식 1의 화합물의 상세한 제조 방법이 개시되어 있으며, 또한 그 화합물이 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 매우 유용하다고 기재되어 있다.
본 발명은 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 유용한 화학식 1로 나타내는 삼환성 아미노알콜 유도체 또는 그의 염의 신규한 제조 방법 및 그의 제조 방법에 있어서 유용한 중간체에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
*1은 부제 탄소 원자를 나타내며,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내고, A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:
(상기 식에서,
X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
R6은 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
*2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).
그러나, 본 발명자들의 검토에 따르면, 상술한 공지된 제조 방법은 반드시 실용적이라고는 할 수 없어, 또한 공정이 짧고 공업적으로 작업성이 좋으며, 간편하고 저렴한 비용의 보다 실용적인 제조 방법이 요구되고 있었다.
본 발명자들이 검토한 결과, 예를 들면 상술한 화학식 1의 화합물의 종래의 제조 방법에 있어서는 다단계의 공정이 필요하고, 또한 몇차례의 크로마토그래피 등의 정제 작업이 필요하다는 문제점이 있으며, 반드시 수율적으로도 바람직한 것은 아니었다. 또한, 최종적으로 광학 이성체, 예를 들면 R체의 화학식 1의 화합물을 상기 공보에 개시된 방법에서의 합성 경로에 따라서 얻는 경우에는, 카르보닐기의 환원 반응은 하기 화학식 15로 나타내는 키랄 보조제의 존재하에서 보란을 환원제로서 사용하여 이루어진다. 이 키랄 보조제는 매우 고가이고, 제조가 번잡하며, 또한 발화성이 있는 위험한 물질로서, 이를 사용하는 부제 환원 반응에 있어서 엄밀한 무수 조건, 엄밀한 온도 제어, 번잡한 조작 등이 필요해져서 공업적으로 실시할 때 문제시된다.
이러한 문제점을 해결하기 위해서, 본 발명자들은 여러가지 합성 방법을 검토한 결과, 바람직한 합성 방법을 확립하는 것에 성공하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 제1 합성 경로의 태양은,
(a) i) 화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻거나, 또는
ii) 화학식 4의 화합물을 화학식 14의 화합물과 커플링시켜 화학식 6의 화합물을 얻거나, 또는
iii) 화학식 6의 화합물의 1급 히드록실기를 이탈기 B3으로 변환시켜 화학식 5의 화합물을 얻거나, 또는
iv) 생성된 화학식 5의 화합물을 A'-OH (여기서, A'는 하기와 동일한 의미를가짐)로 나타내는 화합물과 더 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 공정,
(b) i) 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 2의 아미노알콜을 얻거나, 또는
ii) 화학식 5의 화합물을 환원시켜 화학식 7의 화합물을 얻은 후, 또는
iii) 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 8의 화합물을 얻고, 생성된 화학식 8의 화합물의 1급 히드록실기를 이탈기 B3으로 변환시켜 화학식 7의 화합물을 생성시킨 후,
상기 ii) 내지 iii) 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어지는 화학식 7의 화합물을 A'-OH (여기서, A'는 하기와 동일한 의미를 가짐)와 반응시켜 화학식 2의 아미노알콜을 얻는 식으로, 상기 (a) 공정에서 생성된 화학식 3, 5 및 6 중 어느 하나의 화합물을 환원시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 공정,
(c) 상기 (b) 공정 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어지는 화학식 2의 화합물의 보호기를 일괄적으로 또는 단계적으로 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻는 공정을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 1>
상기 식에서,
R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내고,
*1은 부제 탄소 원자를 나타내며,
A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:
(상기 식에서,
X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
R6은 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
*2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).
상기 식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같고,
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.
상기 식에서,
R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고,
A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:
(상기 식에서,
X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
R61은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
*2는 R61이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).
상기 식들에서,
R1, R21, R3, R4및 A'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고,
B3은 이탈기를 나타내며,
*1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.
본 발명의 제1 합성 경로의 태양은,
(a) 화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 공정,
b) 상기 (a) 공정에서 생성된 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 2의 아미노알콜을 얻는 공정,
(c) 일괄적으로 또는 단계적으로 보호기를 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻는 공정을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 4>
상기 식에서,
R1은 상기 정의한 바와 같고,
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.
<화학식 12>
상기 식에서,
R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고,
A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:
(상기 식에서,
X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
R61은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
*2는 R61이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).
<화학식 3>
<화학식 2>
상기 식들에서,
R1, R21, R3, R4및 A'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고,
*1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.
상기한 제1 합성 경로의 태양에 있어서, 화학식 3의 화합물은 신규 화합물로서, 결정성이 비교적 양호하고, 반드시 컬럼 크로마토그래피 정제할 필요가 없으며, 재결정 등의 조작에 의해 다음 반응 공정에 사용할 수 있는 제1의 바람직한 중간체이다.
구체적으로 화학식 3의 화합물을 예시하면,
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논,
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논,
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논,
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논,
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논,
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논,
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논,
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[4-브로모-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논,
2-[N-벤질-N-[2-(6-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논,
2-[N-벤질-N-[2-(6-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 및
2-[N-벤질-N-[2-(6-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 등을 들 수 있다.
또한,
2-[N-벤질-N-[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 및
2-[N-벤질-N-[2-(디벤조티오펜-3-일옥시)]에틸]아미노-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 등도 들 수 있다.
상술한 공정에 있어서, 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 공정은 특히 본 방법의 특징적인 공정이다.
또한, 상술한 공정에 있어서, 화학식 1의 화합물의 광학 이성체 중 하나를 얻는 경우에는, 화학식 3의 화합물을 부제 환원시키는 것이 바람직하며, 그 경우에는 얻는 화학식 2의 아미노알콜 및 화학식 1의 화합물이 각각 그들의 어느 하나의 광학 이성체로 얻어지며, 이는 또한 상기 공적의 특징이다.
또한 상술한 공정에 있어서, 화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 공정도 본 방법의 특징적인 공정이다.
또한, 본 발명의 제2 합성 경로의 태양은, 상술한 화학식 4의 화합물을 화학식 14의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 공정,
(i) 화학식 6의 화합물의 측쇄 말단의 히드록실기 (1급 히드록실기)를 이탈기 B3으로 변환시켜 화학식 5의 화합물을 얻으며, 화학식 5의 화합물을 A'-OH [여기서, A'는 상기와 동일한 의미를 가짐]로 나타내는 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻거나, 또는
(ii) 화학식 6의 화합물을 A'-OH로 나타내는 화합물과 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 의해 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 공정,
상기 (i) 및 (ii) 공정 중 어느 하나에 의해 얻은 화학식 3의 화합물을 상술한 바와 같이 순차 반응 공정으로 처리하여 화학식 2의 화합물을 거쳐 화학식 1의 화합물을 얻는 공정을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 14>
<화학식 6>
<화학식 5>
상기 식들에서,
R1, R21, R3및 R4는 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고,
B3은 이탈기를 나타낸다.
상기한 제2의 합성 경로의 태양에 있어서, 화학식 6 및 화학식 5의 화합물을 포함하는 화학식 18의 화합물은 신규 화합물로서, 반드시 컬럼 크로마토그래피 정제할 필요는 없으며, 재결정 등의 조작에 의해 다음 반응 공정에 사용할 수 있는 제2의 바람직한 중간체이다.
구체적으로 화학식 6의 화합물을 예시하면,
2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논,
2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논,
2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 및
2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[4-브로모-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 5의 화합물을 예시하면,
2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논,
2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논,
2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 및
2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[4-브로모-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 등을 들 수 있다.
상술한 공정에 있어서, 화학식 4의 화합물을 화학식 14의 화합물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는 공정도 본 방법의 특징적인 공정이다.
상술한 공정에 있어서, 화학식 6의 화합물을 A'-OH로 나타내는 화합물과 미쯔노부 반응에 의해 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 공정도 본 방법의 특징적인 공정이다.
또한, 본 발명의 제3의 합성 경로의 태양은, 상술한 화학식 5의 화합물을 환원시켜 화학식 7의 화합물을 얻고, 이어서 A'-OH로 나타내는 화합물과 축합함으로써 화학식 2의 아미노알콜을 얻는 공정을 포함하는, 상술한 화학식 1의 화합물의 제조 방법이다. 아미노알콜을 상술한 바와 동일한 반응으로 처리하여 화학식 1의 화합물을 생성시킨다.
<화학식 7>
상기 식에서, R1, R21, R3, R4, B3및 *1은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 합성 경로에 있어서는, 화학식 5의 화합물을 환원할 때 부제 환원함으로써, 광학 이성체의 하나인 화학식 7의 화합물을 얻을 수 있고, 그 후 광학 이성체의 하나인 화학식 2 및 화학식 1의 각 화합물을 얻을 수 있어 특징적인 공정이다.
상기한 제3의 합성 경로의 태양에 있어서, 화학식 19의 일부인 화학식 7의 화합물은 신규 화합물로서, 반드시 컬럼 크로마토그래피 정제할 필요는 없으며, 재결정 등의 조작에 의해 다음 반응 공정에 사용할 수 있는 가능성이 있는 제3의 바람직한 중간체이다.
구체적으로 화학식 7의 화합물을 예시하면,
2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올,
2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올,
2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[4-브로모-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 및
2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 제4의 합성 경로의 태양은, 화학식 6의 화합물을 환원시켜화학식 8의 화합물을 얻는 공정,
(i) 화학식 8의 화합물의 측쇄 말단의 히드록실기를 이탈기 B3으로 변환시켜 상술한 화학식 7의 화합물을 얻고, 이어서 A'-OH로 나타내는 화합물과 축합함으로써 화학식 2의 화합물을 얻거나, 또는
(ii) 화학식 8의 화합물을 A'-OH로 나타내는 화합물과 미쯔노부 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 공정,
상기 (i) 및 (ii) 공정 중 어느 하나에 의해 얻은 화학식 2의 화합물을 상술한 바와 같이 탈보호하여 화학식 1의 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 상술한 화학식 1의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 8>
상기 식에서, R1, R21, R3, R4및 *1은 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
이 합성 경로에 있어서는, 화학식 6의 화합물을 환원할 때 부제 환원함으로써 광학 이성체의 하나인 화학식 8의 화합물을 얻을 수 있고, 그 후 광학 이성체의 하나인 화학식 7, 2 및 1의 각 화합물을 얻을 수 있어 본 방법의 특징적인 공정이다.
상기한 제4의 합성 경로의 태양에 있어서, 화학식 19의 일부인 화학식 8의화합물은 신규 화합물로서, 반드시 컬럼 크로마토그래피 정제할 필요는 없으며, 재결정 등의 조작에 의해 다음 반응 공정에 사용할 수 있는 가능성이 있는 제3의 바람직한 중간체이다.
구체적으로 화학식 8의 화합물을 예시하면,
2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올,
2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올,
2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 및
2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[4-브로모-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 등을 들 수 있다.
상기 제4의 합성 경로의 태양에 있어서, 화학식 8의 화합물을 A'-OH로 나타내는 화합물과 미쯔노부 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 공정은 본 방법의 특징적인 공정이며, 바람직하다.
또한, 본 발명의 제5의 합성 경로의 태양은, 화학식 4의 화합물을 화학식 13의 화합물과 축합함으로써 화학식 11의 화합물을 얻는 공정, 화학식 11의 화합물을 환원시켜 화학식 10의 화합물을 얻는 공정, 이어서 이 화합물의 아미노기를 아미노-보호기 R5로 보호한 후, 이 화합물을 A'-OH로 나타내는 화합물과 축합함으로써 화학식 9의 화합물을 얻는 공정, 일괄적으로 또는 단계적으로 보호기를 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 얻는 공정을 포함하는, 상술한 화학식 1의 화합물의 제조 방법이다.
상기 식에서,
B1및 B2는 동일하거나 또는 각각 상이할 수도 있으며, 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 식들에서,
R1, R21, R3, A', B1및 *1은 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고,
R5는 아미노-보호기를 나타낸다.
이 합성 공정에 있어서는, 화학식 11의 화합물을 환원할 때 부제 환원함으로써 광학 이성체의 하나인 화학식 10의 화합물을 얻을 수 있고, 그 후 화학식 9 및 화학식 1의 각 화합물의 광학 이성체 중 하나를 얻을 수 있어 본 방법의 특징적인 공정이다.
상기한 제5의 합성 경로의 태양에 있어서, 화학식 18의 일부인 화학식 11의 화합물 및 화학식 19의 일부인 화학식 10의 화합물은 신규 화합물로서, 반드시 컬럼 크로마토그래피 정제할 필요는 없으며, 재결정 등의 조작에 의해 다음 반응 공정에 사용할 수 있는 가능성이 있는 제4 및 제5의 바람직한 중간체이다.
<발명의 실시 형태>
본 발명에 있어서, "할로겐 원자"로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있지만, 그 중 통상은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 바람직한 예로서 들 수 있고, 특히 염소 원자 또는 브롬 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다.
R21및 R2로서는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기 (R21는 보호된 히드록실기일 수 있음)를 들 수 있고, 특히 수소 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다. R21및 R2로서는 할로겐 원자도 바람직하며, 이 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 들 수 있고, 특히 염소 원자 및 브롬 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다.
이탈기 B1및 B3으로서는, 예를 들면 할로겐 원자나 치환 술포닐옥시기 등이 예시된다. 이 할로겐 원자로서는 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 예시되고, 또한 치환 술포닐옥시기로서는 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 및 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이 예시된다.
B2는 할로겐 원자이고, 통상은 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 바람직하며, 특히 염소 원자 및 브롬 원자가 바람직하다.
용어 "저급 알킬기"란, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지상의 포화 탄화수소를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실 등의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 또는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 시클로알킬기를 바람직한 예로서 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메틸이 예시된다.
R1로서는 상술한 저급 알킬기가 바람직하며, 특히 메틸기가 바람직하다. 또한, R1로서는 벤질기도 바람직한 예로서 예시된다.
R3및 R4는 각각 수소 원자일 수도 있지만, 아미노-보호기가 바람직하다. 이 아미노-보호기로서는 예를 들면, 아실기, 아실옥시기 및 쉽게 제거가능한 아르알킬기 등이 예시된다. 쉽게 제거가능한 아르알킬기로서는 벤질기, 치환 벤질기, 나프틸기 또는 치환 나프틸기 등이 예시되며, 특히 바람직하게는 벤질기가 예시된다. 아르알킬기로서는 예를 들면, 탄소 원자수 7 내지 16의 아르알킬기 등이 사용되며, 구체적으로는 벤질기, 펜에틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, (1-나프틸)메틸기, 2-(1-나프틸)에틸기 및 2-(2-나프틸)에틸기 등을 들 수 있고, 페닐기 및 나프틸 잔기는 예를 들면 알킬기, 알콕시기 및 할로겐 원자 등의 적당한 치환기를 적당한 위치에 가질 수도 있다.
아미노-보호기 R5로서는, 예를 들면 쉽게 제거가능한 아실기 또는 아실옥시기가 예시된다. 아실기 또는 아실옥시기로서는 아세틸기, 할로아세틸기, 벤조일기, 치환 벤조일기, t-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐기 등이 예시되며, 특히 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기가 예시된다.
A' 및 A 중의 R61및 R6으로서는 수소 원자, 히드록실기 (R61에서는 보호된 히드록실기를 나타냄), 아미노기 (R61에서는 보호된 아미노기를 나타냄) 또는 아세틸아미노기를 들 수 있으며, 특히 수소 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한,히드록실기 (R61에서는 보호된 히드록실기를 나타냄)도 바람직한 예로서 들 수 있다. *2는 부제 탄소 원자를 나타내며, *2를 함유하는 화합물은 광학 활성체 또는 라세미체일 수도 있다.
A로서는 특히 카르바졸기가 바람직하다.
화학식 1, 2, 7, 8, 9 및 10의 각 화합물에 있어서, *1은 부제 탄소 원자를 나타내고, 상기 화합물은 2개의 광학 이성체의 형태로 존재할 수 있다. 따라서 이들 화합물은 광학적으로 순수한 이성체 뿐만 아니라, 임의의 2개의 이성체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약리 활성의 발현이라는 점으로부터는, 부제 탄소의 바람직한 배위는 절대 배위 R일 수 있다.
히드록실-보호기로서는 통상 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 쉽고 또한 선택적으로 제거가능한 보호기로서 통상 트리알킬실릴기, 알콕시알킬기 및 아실기 등이 바람직하게 예시된다. 이러한 히드록실-보호기의 도입 및 제거시에는 문헌 (예를 들면 그린 (T. W. Greene), 우츠 (P. G. M. Wuts) 등,Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication)에 기재되어 있는 공지된 방법이 사용된다. 예를 들면 t-부틸디메틸실릴 (TBDMS)기는 산 스캐빈저(scavenger)의 존재하에서 알콜을 t-부틸디메틸클로로실란 또는 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 등의 실릴화제로 처리하여 도입시킬 수 있다. 실릴화제의 첨가량은 알콜 1 몰당 통상 약 1.0 내지 1.5 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 피리딘 등을 들 수 있으며, N,N-디메틸포름아미드가 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는 알콜 1 g당 약 1 내지 5 ㎖가 예시된다. 산 스캐빈저로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있으며, 이미다졸이 바람직한 예로서 예시된다. 산 스캐빈저의 첨가량은 알콜 1 몰당 통상 약 1 내지 3 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 80℃, 특히 약 0℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하고, 예를 들면 1 내지 5시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
벤질옥시메틸(B0M)기의 알콜에의 도입은 산 스캐빈저의 존재하에서 알콜을 클로로메틸 벤질 에테르로 처리함으로써 수행될 수 있다. 클로로메틸 벤질 에테르의 첨가량은 알콜 1 몰당 통상 약 1.0 내지 1.5 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량은 알콜 1 g당 약 1 내지 5 ㎖가 예시된다. 산 스캐빈저로서는 트리에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있으며, N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직한 예로서 예시된다. 산 스캐빈저의 첨가량은 알콜 1 몰당 통상 약 1 내지 3 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 80℃, 특히 약 0℃ 내지 실온에서, 예를 들면 1 내지 5시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
또한, 아세틸(Ac)기의 도입은 산 스캐빈저의 존재하에서 알콜을 아세트산 무수물 또는 염화아세틸 등의 아세틸화제로 처리함으로써 수행될 수 있다. 아세틸화제의 첨가량은 알콜 1 몰당 통상 약 1 내지 3 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 또는 피리딘 등이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량은 알콜 1 g당 약 1 내지 5 ㎖가 예시된다. 산 스캐빈저로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 N,N-디메틸아미노피리딘 등이 바람직한 예로서 예시된다. 산 스캐빈저의 첨가량은 알콜 1 몰당 통상 약 1 내지 3 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 80℃, 특히 약 0℃ 내지 실온에서, 예를 들면 1 내지 5시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
히드록실-보호기의 제거는, 예를 들면 t-부틸디메틸실릴기의 경우에는 t-부틸디메틸실릴 에테르를 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리함으로써 행할 수 있다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 첨가량은 t-부틸디메틸실릴 에테르 1 몰당 통상 약 1 내지 3 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 테트라히드로푸란 등의 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매질의 사용량으로서는 알콜 1 g당 통상 약 1 내지 5 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 60℃, 특히 0℃ 내지 실온에서, 예를 들면 1 내지 5시간 동안 실시하는 것이 바람직하다. 이 반응은 아세트산의 존재하에서 행하는 것이 바람직하며, 그 첨가량은 t-부틸디메틸실릴 에테르 1 몰당 통상 약 1 내지 2 몰이 예시된다.
벤질옥시메틸기의 제거는, 예를 들면 팔라듐/탄소 또는 수산화팔라듐/탄소 등의 촉매를 사용하여 가수소분해함으로써 행할 수 있다. 촉매의 사용량은 벤질옥시메틸 에테르에 대하여 통상 약 5 내지 20 중량％가 예시된다. 이 반응은 통상 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 등의 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매질의 사용량은 벤질옥시메틸 에테르 1 g당 통상 약 1 내지 5 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 약 -10 내지 50 ℃, 특히 실온에서, 예를 들면 3 내지 10시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
아세틸기의 제거는, 예를 들면 아세트산 에스테르에 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 작용시켜 가수 분해함으로써 행할 수 있다. 염기의 첨가량은 아세트산 에스테르 1 몰당 통상 약 0.1 내지 10 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들과 물의 혼합 매질 중에서 행하는 것이 바람직하며, 그 사용량으로서는 아세트산 에스테르 1 g당 통상 약 1 내지 5 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 100℃, 특히 약 0 ℃ 내지 50 ℃에서, 예를 들면 1 내지 5시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상응하는 카르보닐기를 환원함으로써 발생하는 히드록실기 (*1의 부제 탄소 원자에 결합한 히드록실기)를 갖는 화합물은 비보호 상태에서 다음 반응에 사용할 수도 있지만, 경우에 따라 적당한 보호기로 보호한 후 사용하는 것도 바람직하다.
아미노-보호기의 제거시에는 문헌 (예를 들면 그린 (T. W. Greene), 우츠 (P. G. M. Wuts) 등,Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication)에 기재되어 있는 공지된 방법이 사용될 수 있다. 예를들어 벤질기의 경우에는 팔라듐/탄소 또는 수산화팔라듐/탄소 등의 촉매를 사용하여 가수소분해함으로써 제거할 수 있다. 촉매의 사용량은 보호된 아민에 대하여 통상 약 5 내지 20 중량％ 정도가 예시된다. 이 반응은 통상 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 등의 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매질의 사용량으로서는 보호된 아민 1 g당 통상 약 1 내지 5 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 약 -10 내지 50℃, 특히 실온에서, 예를 들면 3 내지 10시간 동안 실시하는 것이 바람직하다. 단, R21이 할로겐 원자인 경우에는 문헌 (코리다 (M. Koreeda) 등,Journal of Organic Chemistry, 49권, 2081쪽, 1984년 및 구베르트 (S. Gubert) 등,Synthesis, 4권, 318쪽, 1991년)에 기재되어 있는 공지된 방법에 따라 제거한다.
아세틸기의 제거의 경우에는, 예를 들면 염기 조건하에서 상술한 아세트산 에스테르의 가수 분해법에 준하여 행하는 것이 예시되지만, 아미노-보호기로서 아실기를 사용한 경우에는, 이 가수 분해 반응은 통상 실온 내지 약 100 ℃에서 행하는 방법이 바람직한 예로서 예시된다.
t-부톡시카르보닐(Boc)기의 경우에는, 상응하는 보호 아민을 공지된 무기산 또는 루이스산과 반응시킴으로써 제거할 수 있다. 공지된 무기산 또는 루이스산으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염화알루미늄, 브로모트리메틸실란, 요오도트리메틸실란 등을 들 수 있으며, 염산이 바람직한 예로서 예시된다. 무기산 또는 루이스산의 첨가량은 보호 아민에 대하여 통상 약1 배몰 내지 용매량으로 변할 수 있다. 이 반응은 매질 중에서 행할 수도 있지만, 상기한 산을 매질로서 행하는 것도 바람직하다. 매질로서는 메탄올, 에탄올 및 n-프로판올 등의 저급 알콜, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등을 들 수 있으며, 메탄올 또는 에탄올이 바람직한 예로서 예시된다. 이 반응은 통상 약 -30 내지 100 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온에서, 예를 들면 1 내지 10시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
히드록실- 및 아미노-보호기의 제거는 단계적으로 또는 일괄적으로 행할 수도 있다. 예를 들어 R21이 벤질옥시기이고, R3이 벤질기이고, R4가 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐기인 경우에 있어서는, 동일 조건하에 제거될 수 있으며, 일괄하여 제거하는 것이 바람직하다. 또한, R21이 벤질옥시기이고, R4가 t-부톡시카르보닐기인 경우에 있어서는, 예를 들면 R4의 t-부톡시카르보닐기를 먼저 제거한 후, R21의 벤질옥시기를 제거하는 단계적인 탈보호의 예를 들 수 있다. 단, 제거 순서는 이것들로 한정되는 것은 아니며, 화합물의 물성 등에 의해 적절히 선택하여 탈보호하는 것이 바람직하다. 각각의 보호기를 제거할 때의 조건은 상술한 바와 같다. 또한 이들은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재된 방법을 참고로 할 수 있다.
화학식 1의 화합물로서는,
2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올,
2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올,
2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올,
2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 및
2-[N-[2-(6-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 등이 예시되며, 가장 바람직한 예로서 이 화합물의 R체가 예시된다.
화학식 1의 화합물에 관한 본 발명의 제조 방법을 이하에 더욱 상세히 설명한다.
(제조법 1)
화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 축합함으로써 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 이를 환원시켜 화학식 2의 아미노알콜을 얻는다. 마지막으로 일괄적으로 또는 단계적으로 보호기를 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 4의 화합물은 공지된 화합물이며, 문헌 (예를 들면, 라센 (A. A. Larsen) 등,J. Med. Chem., 10권, 462쪽, 1967년 또는 카이저 (C. Kaiser) 등,J. Med. Chem., 7권, 49쪽, 1974년)에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있다.
화학식 3의 화합물은 신규 화합물로서 결정성이 비교적 양호하며, 중요한 중간체로서 특징적이다. 이 재결정 공정으로서는 통상 사용할 수 있는 방법을 이용할 수 있지만, 화학식 3의 화합물을 메탄올 또는 에탄올 등의 저급 알콜에 용해시킨 후, 냉각하여 결정화시키는 것을 포함하는 방법이 바람직한 방법으로서 예시된다.
화학식 3의 화합물은, 화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다. 화학식 12의 화합물의 첨가량은 화학식 4의 화합물 1 몰당 약 0.9 내지 5 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는, 예를 들면 아세토니트릴, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등을 들 수 있으며, 테트라히드로푸란이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는, 화학식 4의 화합물 1 g당 통상 약 1 내지 100 ㎖가 사용된다.
이 반응은 통상 약 -20 내지 100 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 50 ℃에서, 예를 들면 3 내지 10시간 동안 실시하는 것이 바람직하다. 이 반응은, 산 스캐빈저로서 염기의 존재하에 행하는 것도 바람직하며, 염기로서 3급 아민 또는 무기 염기를 사용할 수 있다. 3급 아민으로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 무기 염기로서는 탄산칼륨 또는 탄산수소칼륨 등이 예시된다. 산 스캐빈저의 통상의 사용량은 화학식 4의 화합물 1 몰당 1 내지 5 몰이 예시된다.
하기 화학식 12의 화합물은, 공지된 화합물인 1급 아민 (일본 특개평 9-249623호 공보에 기재된 공지된 방법에 의해 합성함)을 보호기 R4로 보호화함으로써얻을 수 있다.
<화학식 12>
즉, R4가 벤질기인 경우에는 벤즈알데히드에 의해 환원적 알킬화하거나, 할로겐화벤질, 술폰산벤질 등에 의해 알킬화하여 보호할 수 있다. 예를 들면, 환원적 알킬화 반응에 있어서는, 벤즈알데히드의 첨가량은 화학식 12의 화합물 1 몰당 통상 약 1 내지 1.5 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 테트라히드로푸란, 물, 메탄올 또는 에탄올 등의 매질 중에서 행하는 것이 바람직하지만, 메탄올이 가장 바람직한 예로서 예시된다. 매질의 사용량으로서는 화학식 12의 화합물 1 g당 통상 약 10 내지 100 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 실온에서, 예를 들면 3 내지 10시간 동안 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 이 반응은 통상 백금족 금속 함유 촉매의 존재하에서 행해지는 것이 바람직하다. 백금족 금속 함유 촉매로서는, 예를 들면 산화백금이 바람직한 예로서 예시된다. 백금족 금속 함유 촉매의 사용량으로서는 화학식 12의 화합물 1 몰당 통상 약 0.01 내지 0.1 몰이 예시된다. 또한, 이 반응은 수소 분위기하에서 행해지는데, 수소압으로서는 통상 약 1 내지 10기압, 특히 약 1 내지 3기압이 바람직한 예로서 예시된다.
별법으로서, 화학식 12의 화합물은 A'-OH로 나타내는 화합물로부터 2 공정으로 구성된 방법에 의해 합성할 수 있다. 즉, 공지된 화합물인 A'-OH를 1,2-디브로모에탄과 반응시켜 상응하는 브롬화 화합물을 얻고, 이어서 아민(NH2-R4) (R4가 치환 벤질기인 경우)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
A'-OH로 나타내는 화합물과 1,2-디브로모에탄의 반응은 유기 용매 중에서 통상 염기 존재하에 실온 내지 선택한 용매의 환류 온도에서 행하는 것이 예시된다. 1,2-디브로모에탄은 A'-OH의 화합물 1 몰당 3 내지 15 몰 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 용매로서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 2-부타논, 아세토니트릴, 디글림 또는 테트라히드로푸란을 들 수 있으며, 염기로서는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, 메톡시화나트륨 등을 A'-OH의 화합물 1 몰당 1 내지 5 몰 사용하는 것이 바람직하다. 매질의 사용량으로서는 A'-OH의 화합물 1 g당 통상 약 5 내지 100 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 60 ℃ 내지 90 ℃에서, 예를 들면 3 내지 24시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
브롬화 화합물과 NH2-R4의 반응은 용매 중 또는 무용매 상태로 60 ℃ 내지 100 ℃에서 행하는 것이 예시된다. NH2-R4의 사용량은 브롬화 화합물 1 몰당 2 내지 10 몰이 예시된다. 또한, 용매로서는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 2-프로판올 등을 들 수 있다.
화학식 2의 화합물은, 화학식 3의 화합물을 공지된 환원제에 의해 환원함으로써 얻을 수 있다. 환원제로서는, 예를 들면 붕수소화나트륨, 보란 또는 수소화디이소부틸알루미늄 등을 들 수 있으며, 붕수소화나트륨 등의 금속 수소화물 또는 팔라듐 등의 백금족 금속 함유 촉매의 존재하에서 수소에 의한 환원 등이 바람직한 예로서 예시된다. 붕수소화나트륨의 첨가량은, 화학식 3의 화합물 1 몰당 통상 약 1 내지 3 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 저급 알콜 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 저급 알콜로서는 메탄올 또는 i-프로판올 등을 들 수 있으며, 에탄올이 바람직한 예로서 예시된다. 저급 알콜의 사용량으로서는 화학식 3의 화합물 1 g당 통상 약 1 내지 5 ㎖가 예시되지만, 용해성이 낮은 경우에는 화학식 3의 화합물 1 g당 통상 약 1 내지 5 ㎖의 테트라히드로푸란을 보조 용매로서 첨가하는 것이 바람직한 예로서 예시된다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 50 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온에서, 예를 들면 1 내지 5시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 2의 *1에 관해서, R체 또는 S체 중 어느 하나의 광학 이성체를 얻고자 하는 경우에는 각종 문헌 (예를 들면, 아찌와(Achiwa),Chem. Pharm., Bull., 43권, 748쪽, 1995년, 또는 노자끼(Nozaki) 등,J. Org. Chem., 59권, 3064-3076쪽, 1994년)에 의해 공지된 부제 환원 촉매의 존재하에서 부제 환원할 수 있다.
노자끼 등의 문헌에 기재된 방법은 1,1-디메틸아미노아세톤에 대한 부제 환원 반응으로, [RuI((S)-BINAP) (p-cymene)]+I-의 양이온성 루테늄-BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸) 착체를 사용하는 방법이며, 이는 본 발명에 있어서도 바람직한 예이다.
또한, 국제 공개 특허 WO 97/20789호 공보 및 일본 특개평 9-157196호 공보는 각각 케톤 화합물로부터 광학 활성인 알콜을 제조하는 각종 방법을 교시하고 있다. 이러한 방법에는 각종 배위자를 갖는 전이 금속을 포함하는 금속 착체가 사용되지만, 특히 바람직하게는 예를 들면 MXmLn(여기서, M은 철, 코발트, 니켈, 루테늄, 로듐, 이리듐, 오스뮴, 팔라듐 또는 백금 등의 제VIII족 전이 금속이며, X는 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복실기, 히드록시기 또는 알콕시기 등을 나타내고, L은 방향족 화합물이나 올레핀 화합물 등의 중성 배위자를 나타내며, m 및 n은 정수를 나타냄)로 표시할 수 있는 전이 금속 착체가 사용된다. 이들 전이 금속 착체에서의 전이 금속으로서는 루테늄이 바람직한 것 중 하나이다. 상기한 중성 배위자가 방향족 화합물인 경우에는, 예를 들면 단환식 방향족 화합물이 예시된다. 여기에서, 상기 방향족 화합물은 각종 치환기, 예를 들면 수소 원자, 포화 또는 불포화 탄화수소기, 알릴기, 또는 헤테로원자를 함유하는 관능기 등으로 치환될 수도 있으며, 임의의 갯수로, 임의의 위치에서 치환될 수도 있다. 치환기로서 더욱 상세하게는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등의 알킬기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 시클로알킬기, 벤질, 비닐, 알릴 등의 불포화 탄화수소기, 히드록실기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기 등의 헤테로원자를 함유하는 관능기를 들 수 있다.
또한, 금속 착체의 구체적인 예로서는, 예를 들면 이하의 것을 들 수 있다.
[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠 루테늄 착체,
[(R, R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
[(R,R)-N-(o-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
[(R,R)-N-(2-메시틸렌술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
((R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 착체,
((R,R)-N-벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 착체,
[(R,R)-N-(p-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
((R,R)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 착체,
[(R,R)-N-(p-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
((R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)메시틸렌 루테늄 착체,
[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌 루테늄 착체,
히드라이드[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠 루테늄 착체,
히드라이드[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
히드라이드[(R,R)-N-(o-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
히드라이드[(R,R)-N-(2-메시틸렌술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
히드라이드((R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 착체,
히드라이드((R,R)-N-벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 착체,
히드라이드[(R,R)-N-(p-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
히드라이드((R,R)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 착체,
히드라이드[(R,R)-N-(p-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
히드라이드((R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)메시틸렌 루테늄 착체,
히드라이드[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌 루테늄 착체,
클로로-[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠루테늄 착체,
클로로-[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
클로로-[(R,R)-N-(o-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄착체,
클로로-[(R,R)-N-(2-메시틸렌술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
클로로-((R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 착체,
클로로-((R,R)-N-벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 착체,
클로로-[(R,R)-N-(p-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
클로로-((R,R)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)(p-시멘)루테늄 착체,
클로로-[(R,R)-N-(p-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체,
클로로-((R,R)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민)메시틸렌 루테늄 착체 및
클로로-[(R,R)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌 루테늄 착체 등의 (디페닐에틸렌디아민)루테늄 착체이다.
또한, 이하의 로듐 착체를 이하의 키랄 포스핀 배위자와 반응시켜 얻을 수 있는 촉매를 사용하여 부제 환원시키는 것도 알려져 있다. 예를 들면, 로듐 착체로서는 [Rh(nbd)2]ClO4(여기서, nbd는 노르보르나디엔을 의미함) 및 [Rh(nbd)Cl]2, [Rh(cod)Cl]2(여기서, cod는 시클로옥타-1,5-디엔을 의미함) 등이 알려져 있다.또한, 키랄 포스핀 배위자로서는 예를 들면 (2R,3R)-2,3-비스(디페닐포스피노)-비시클로[2,2,1]헵트-5-엔 [약칭: (R,R)-NORPHOS], (R)-5,5'-디메톡시-4,4',6,6'-테트라메틸-2-디페닐포스피노-2'-디시클로헥실포스피노-1,1'-비페닐 [약칭: (R)-MOC-BIMOP], (R)-5,5'-디메톡시-4,4',6,6'-테트라메틸-2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-1,1'-비페닐 [약칭: (R)-Cy-BIMOP], (2S,3S)-1,4-비스[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]-2,3-(O-이소프로필리덴)-2,3-부탄디올 [약칭: (S,S)-MOD-DIOP], (2S,3S)-1,4-비스(디페닐포스피노)-2,3-(O-이소프로필리덴)-2,3-부탄디올 [약칭: (S,S)-DIOP], (2S,3S)-1-디페닐포스피노-4-디시클로헥실포스피노-2,3-(O-이소프로필리덴)-2,3-부탄디올 [약칭: (S,S)-DIOCP], (R)-1-[(S)-1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에탄올 [약칭: (R)-(S)-BPPFOH], (S)-1-[(S)-1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에탄올 [약칭: (S)-(S)-BPPFOH], (1S,2S)-1-디페닐포스피노-2-(디페닐포스피노메틸)시클로펜탄 [약칭: (S,S)-PPCP] 및 (1R,2R)-1-디시클로헥실포스피노-2-(디페닐포스피노메틸)시클로펜탄 [약칭: (R,R)-CPCP]이 예시된다.
이들 공지된 촉매의 존재하에서 부제 환원을 행하는 경우에는, 미리 본원 발명에서의 이들 부제 환원이 바람직하게 진행되는 것을 확인하여 촉매를 적절하게 선택할 수 있지만, 선택에 적합한 것이 약간 한정될 가능성이 있으며, 특히 바람직하게는 예를 들면 화학식 [Rh(cod)Cl]2[여기서, cod는 시클로옥타-1,5-디엔을 의미함]의 로듐 착체를 화학식 16 또는 화학식 17 중 어느 하나의 키랄 포스핀 배위자를 반응시켜 얻을 수 있는 촉매를 바람직한 예로서 들 수 있다.
(상기 식에서, Cy는 시클로헥실기를 의미함)
즉, 화학식 3의 화합물의 염산염을 상기 로듐 착체 [Rh(cod)Cl]2와 화학식 16 또는 17의 키랄 포스핀 배위자의 존재하에서 수소로 환원함으로써 얻을 수 있다. 이들 반응은 문헌 (아찌와 등,Chem. Pharm. Bull., 43권, 748쪽, 1995년)에 따라 행하면 된다. 예를 들면, [Rh(cod)Cl]2, 화학식 16의 키랄 포스핀 배위자 및 염기로부터 제조되는 촉매의 존재하에서 화학식 3의 화합물 (케토아민)의 염산염을 수소로 환원함으로써, 광학 활성의 화학식 2의 화합물 (아미노알콜)을 얻을 수 있다. 상기한 화학식 16 또는 17의 키랄 포스핀 배위자로서는, 부제 환원시켜 얻는 목적 화합물이 R체인 경우에는 (2R,4R)의 키랄 포스핀 배위자를 사용하는 것이 바람직하다. [Rh(cod)Cl]2의 첨가량은 케토아민염산염 1 몰당 통상 약 10-5내지 10-1몰일수 있다. 화학식 16의 키랄 포스핀 배위자의 첨가량은 Rh 1 몰당 통상 약 2.6 몰일 수 있다. 염기로서는 N,N-디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 메톡시화칼륨 및 t-부톡시화 칼륨 등을 들 수 있지만, 트리에틸아민이 바람직한 예로서 예시된다. 염기의 첨가량은 케토아민염산염 1 몰당 통상 약 5×10-3몰일 수 있다. 이 반응은 통상 상압 내지 약 50기압의 수소 분위기하에서 행해지는 것이 바람직하지만, 또한 상압 내지 약 20기압의 수소 분위기하를 바람직한 예로서 들 수 있다. 이 반응은 통상 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매질로서는, 예를 들면 톨루엔, 크실렌, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 및 물 등을 들 수 있으며, 메탄올이 바람직한 예로서 예시된다. 매질의 사용량으로서는 케토아민염산염 5 m㏖당 통상 약 5 내지 30 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 약 0 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 실온 내지 약 50 ℃에서, 예를 들면 0.5 내지 2일 동안 실시하는 것이 바람직하다.
상기한 바와 같이 로듐 착체로부터 제조되는 촉매를 사용한 본 부제 환원법에 있어서는, 반응물로서 유리 형태의 케토아민보다 그의 염산염을 사용하는 것이 바람직하다.
이어서, 상술한 방법에 따라 일괄적으로 또는 단계적으로 보호기를 제거함으로써, 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 합성 경로에 있어서, 각 공정에서 생성물을 공지된 정제 수단, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하는 것도 바람직하지만, 신규 화합물인화학식 3의 화합물과 같은 중간체 생성물의 결정성이 비교적 양호하고, 간단한 재결정에 의해 손쉽게 다음 공정에 사용할 수 있으며, 비용 및 수고를 줄일 수 있는 바람직한 방법이라는 것을 알았다. 또한, 모든 공정에 있어서 특히 수율이 문제가 되지 않고, 공정수도 비교적 적어 바람직한 방법이라는 것을 알았다.
(제조법 2)
상술한 화학식 3의 화합물은, 이하 중 어느 하나의 방법에 의해서도 합성할 수 있다. 즉, 화학식 4의 화합물을 화학식 14의 화합물과 축합함으로써 화학식 6의 화합물을 얻고, 이어서 그의 히드록실기를 이탈기 B3으로 변환시켜 화학식 5의 화합물로 유도한 후, A'-OH로 나타내는 화합물과 축합함으로써 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 4의 화합물을 화학식 14의 화합물과 축합함에 있어서는, 상술한 제조법 1에서의 화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시키는 것과 동일한 조건하에서 행할 수 있다. 또한, 화학식 4와 화학식 12에서의 R4는 아미노-보호기라는 점에서 동일하지만, 구체적인 치환기로서는 항상 일치할 필요는 없으며, 상위할 수도 있다.
화학식 4의 화합물을 화학식 14의 화합물과 축합함으로써 얻는 화학식 6의 화합물은 신규 화합물로서, 반드시 컬럼 크로마토그래피로 정제할 필요는 없으며, 재결정 등의 조작에 의해 다음 반응 공정에 사용할 수 있는 가능성도 있는 바람직한 중간체이다.
화학식 14의 화합물은 본원 명세서의 참고예와 동일한 조건에 의해 제조할 수 있지만, R4가 벤질기인 화학식 14의 화합물로서는 시판품 (도꾜 가세이사(TOKYO KASEI KOGYO) 제조)을 이용할 수 있어 특히 바람직하다.
화학식 5의 화합물은 화학식 6의 화합물의 측쇄의 히드록실기 (1급 히드록실기)를 이탈기 B3으로 변환시켜 얻지만, 이탈기 B3으로 변환함에 있어서는 예를 들면, 브롬화수소/아세트산, 삼브롬화인, 오브롬화인, 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 염화티오닐, 브롬화티오닐, 브롬/트리페닐포스핀, 사염화탄소/트리페닐포스핀, 사브롬화탄소/트리페닐포스핀, N-브로모숙신산이미드/트리페닐포스핀 등의 공지된 할로겐화제로 할로겐화하거나, 또는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등의 술포닐 클로라이드로 술폰산 에스테르화함으로써 얻을 수 있다. 예를 들면, B3이 브롬인 화학식 5의 화합물을 얻는 경우에는, 화학식 6의 화합물을 약 1 내지 10배몰의 삼브롬화인으로 처리하는 것이 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소 등을 들 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는, 화학식 6의 화합물 1 g당 통상 약 1 내지 10 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 약 -30 내지 100 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 50 ℃에서, 예를 들면 1 내지 5시간 동안 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 메탄술폰산 에스테르를 얻는 경우에는, 화학식 6의 화합물을 약 1 내지 3배몰의 메탄술폰산 클로라이드로 처리하는 것이 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 등을 들 수 있으며, 피리딘이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는, 화학식 6의 화합물 1 g당 통상 약 1 내지 10 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 50 ℃에서, 예를 들면 1 내지 5시간 동안 실시하는 것이 바람직하다. 이 반응은 3급 아민의 존재하에서 반응시키는 것도 바람직하며, 이 3급 아민으로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 이 3급 아민의 사용량은 약 1 내지 5배몰이 예시된다.
술폰산 에스테르는 그대로 다음 A'-OH로 나타내는 화합물과의 축합 반응에 사용할 수도 있지만, 염화나트륨, 브롬화나트륨, 요오드화나트륨, 브롬화칼륨 또는 요오드화칼륨 등의 할로겐화제에 의해 공지된 방법 (예를 들면, Org. Syn. Coll. Vol., 4, 753쪽, 1963년)으로 할로겐 치환한 후, A'-OH로 나타내는 화합물과 축합시킬 수도 있다. 즉, 예를 들면, 요오드화물을 얻는 경우에는, 상응하는 술폰산 에스테르를 약 1 내지 10배몰의 요오드화나트륨으로 처리하는 것이 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는, 예를 들면 2-부타논, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란 등을 들 수 있으며, 아세톤이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는, 술폰산 에스테르 1 g당 통상 약 1 내지 1O ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 약 0 내지 150 ℃, 특히 약 실온 내지 100 ℃에서, 예를 들면 3 내지 10시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
화학식 5의 화합물과 A'-OH로 나타내는 화합물의 축합 반응은, 일반적으로는 염기성 조건하에서 화학식 5의 화합물 1 몰당 1 내지 5 몰의 A'-OH로 나타내는 화합물을 반응시키는 것이 바람직하다. 염기성 조건으로서는 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, t-부톡시화 칼륨 등의 알칼리로 처리하는 것을 포함하는 것이 바람직하다. 이 염기성 조건하에 A'-OH 화합물을 각 알칼리에 의해 금속 알콕시드로 형성시킨다. 금속 알콕시드의 사용량은 할라이드 또는 술폰산 에스테르 1 몰당 통상 약 1 내지 3 몰이 예시된다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는, 예를 들면 아세톤, 2-부타논, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 술폴란 등을 들 수 있으며, N,N-디메틸포름아미드가 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는, 술폰산 에스테르 1 g당 통상 약 1 내지 10 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 실온 내지 약 100 ℃에서, 예를 들면 3 내지 10시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 3으로 나타내는 케토아민은, 화학식 6의 화합물을 A'-OH로 나타내는 화합물과 미쯔노부 반응에 의해 직접 축합시킴으로써도 얻을 수 있다. 이 미쯔노부 반응은 문헌 (예를 들면, 미쯔노부 등,Journal of Organic Chemistry, 50권, 3095쪽, 1985년)에 기재된 방법에 따라 행할 수 있지만, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리에틸포스핀, 트리에틸포스핀 등의 3가의 유기인 화합물, 및 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD), N,N,N',N'-테트라메틸-아조디카르복스아미드 (TMAD), 1,1-(아조디카르보닐)디피페리딘 (ADDP) 등의 아조 화합물, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (CMBP) 또는 시아노메틸렌트리메틸 포스포란 (CMMP) 또는 포스포란 등으로부터 제조되는, 1 내지 2배몰의 축합제의 존재하에서 화학식 6의 화합물을 1 내지 2배몰의 A'-OH로 나타내는 화합물과 반응시킬 수 있다. 이 반응은 통상 불활성 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매질로서는, 예를 들면 벤젠 또는 톨루엔 등을 들 수 있으며, 테트라히드로푸란이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매질의 사용량으로서는, 화학식 6의 화합물 1 g당 약 1 내지 10 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 약 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 0 ℃ 내지 50 ℃, 가장 바람직하게는 실온 내지 50 ℃에서, 예를 들면 3 내지 10시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
A'-OH로 나타내는 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보 (국제 공개 특허 WO 97/25311호 공보) 및 국제 공개 특허 WO 99/01431호 공보에 기재되어 있는 방법에 의해 얻을 수 있지만, 예를 들면 2-히드록시카르바졸은 시판품 (알드리치사(Aldrich) 제조)을 사용하는 것이 간편하고 바람직하다.
이렇게 해서 얻어진 화학식 3의 화합물은, 이하 상기한 제조법 1과 동일한 조건에 따라 합성을 진행시킴으로써 화학식 2 및 화학식 1의 각 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 합성 경로에 있어서, 각 공정에서 생성물을 공지된 정제 수단, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하는 것도 바람직하지만, 신규 화합물인 화학식 3의 화합물 등의 중간체 생성물의 결정성이 비교적 양호하고, 간단한 재결정에 의해 손쉽게 다음 공정에 사용할 수 있으며, 비용 및 수고를 줄일 수 있는 바람직한 방법이라는 것을 알았다. 또한, 모든 공정에 있어서 특히 수율이 문제가 되지 않고, 공정수도 비교적 적어 바람직한 방법이라는 것을 알았다.
(제조법 3)
화학식 2의 화합물은 이하의 방법에 의해서도 합성할 수 있다. 즉, 화학식 5의 화합물의 카르보닐기를 환원시켜 화학식 7의 화합물을 얻고, 이어서 A'-OH로 나타내는 화합물과 축합시킴으로써 화학식 2의 아미노알콜을 얻을 수 있다.
화학식 5의 화합물의 환원 반응 또는 부제 환원 반응은, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 합성한 상기 (제조법 1)의 방법와 동일한 조건하에서 행할 수 있다.
화학식 7의 화합물과 A'-OH로 나타내는 화합물의 축합 반응은, 화학식 5의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 합성한 상기 (제조법 2)의 방법과 동일한 조건하에서 행할 수 있으며, 예를 들어 염기성 조건하에서 축합 반응시키는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 얻어진 화학식 2의 화합물을, 이하 상기한 제조법 1과 동일한 조건에 따라 합성을 진행시킴으로써 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 합성 경로에 있어서, 각 공정에서 생성물을 공지된 정제 수단, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하는 것도 바람직하지만, 신규 화합물인 화학식 6의 화합물과 같은 중간체 생성물은 반드시 정제를 필요로 하지 않고, 예를 들면 간단한 재결정에 의해서도 다음 공정에 사용할 수 있으며, 비용 및 수고를 줄일 수 있는 바람직한 방법이라는 것을 알았다. 또한, 모든 공정에 있어서 특히 수율이 문제가 되지 않고, 공정수도 비교적 적어 바람직한 방법이라는 것을 알았다.
(제조법 4)
화학식 2의 화합물은 이하 중 어느 하나의 방법에 의해서도 합성할 수 있다. 즉, 상술한 화학식 6의 화합물을 환원 (또는 부제 환원)하여 화학식 8의 화합물을 얻는다. 이어서, (i) 이 화학식 8의 화합물의 1급 히드록실기를 이탈기 B3으로 변환시켜 화학식 7의 화합물을 얻고, 상술한 제조법 3에 따라 A'-OH로 나타내는 화합물과 축합 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, (ii) 이 화학식 8의 화합물을 A'-OH로 나타내는 화합물과 미쯔노부 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 6의 화합물의 환원 반응 (또는 부제 환원 반응)은, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 합성한 상기 (제조법 1)의 방법과 동일한 조건하에서 행할 수 있다.
화학식 6의 화합물의 환원 반응 (또는 부제 환원 반응)에 의해 얻는 화학식 8의 화합물은 신규 물질로서, 이들은 반드시 정제할 필요가 없으며, 예를 들어 간단한 재결정에 의해서도 다음 공정에 사용할 수 있어 비용 및 수고를 줄일 수 있는 바람직한 중간체이다.
화학식 7의 화합물은, 화학식 8의 화합물의 1급 히드록실기를 상기 (제조법 2)에서 설명한 화학식 6의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 합성한 방법과 동일한 방법에 의해 얻을 수 있다.
또한, 화학식 8의 화합물을 A'-OH로 나타내는 화합물과 미쯔노부 반응에 의해 직접 축합시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 공정에 있어서는, 상기 (제조법 2)에서 설명한 바와 같이 화학식 8의 화합물을 A'-OH로 나타내는 화합물과, 축합제로서 3가의 유기인 화합물 및 아조 화합물 또는 포스포란의 존재하에 반응시키면 된다.
이렇게 해서 얻어진 화학식 2의 화합물은, 이하, 상기한 제조법 1과 동일한 조건에 따라 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 합성 경로에 있어서, 각 공정에서 생성물을 공지된 정제 수단, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하는 것도 바람직하지만, 신규 화합물인 화학식 6의 화합물 및 화학식 8의 화합물은 반드시 정제를 필요로 하지 않으며, 예를 들어 간단한 재결정에 의해서도 다음 공정에 사용할 수 있고, 비용 및 수고를 줄일 수 있는 바람직한 중간체이다. 또한, 모든 공정에 있어서 특히 수율이 문제가 되지 않고, 공정수도 비교적 적어 바람직한 방법이라는 것을 알았다.
(제조법 5)
화학식 4의 화합물을 화학식 13의 화합물과 축합시켜 화학식 11의 화합물을 얻고, 이어서 이것의 카르보닐기를 환원함으로써 화학식 10의 화합물을 얻는다. 아미노기를 보호한 후, 화학식 10의 화합물을 A'-OH로 나타내는 화합물과 축합시켜 화학식 9의 화합물을 얻은 후, 아미노-보호기를 일괄적으로 또는 단계적으로 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 11의 화합물은, 화학식 4의 화합물을 화학식 13의 화합물로 처리하여 얻을 수 있다. 화학식 13의 화합물의 첨가량은 화학식 4의 화합물 1 몰당 통상 약1 내지 5몰이 예시된다. 이 반응은 통상 산 스캐빈저의 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 산 스캐빈저로서는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 3급 아민, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있으며, 수산화나트륨이 바람직한 예로서 예시된다. 산 스캐빈저의 첨가량은 화학식 4의 화합물 1 몰당 통상 약 2 내지 10몰이 예시된다. 이 반응은 통상 메탄올, 에탄올, i-프로판올 등의 저급 알콜, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들과 물의 혼합 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매질의 사용량으로서는, 화학식 4의 화합물 1 g당 통상 약 1 내지 5 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 약 0 내지 100 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 50 ℃에서, 예를 들면 3 내지 10시간 동안 실시하는 것이 바람직하다.
B1및 B2가 염소 원자 또는 브롬 원자인 화학식 13의 화합물은 시판품 (도꾜 가세이사 제조)을 이용할 수 있어 간편하고 바람직하다.
화학식 11의 화합물의 카르보닐기의 환원 반응 (또는 부제 환원 반응)은, 화학식 3의 화합물로부터 화학식 2의 화합물을 합성한 상기 (제조법 1)의 방법과 동일한 조건하에서 행할 수 있다.
화학식 10의 화합물의 아미노-보호기 R5에 의한 보호는 공지된 방법에 의해 행할 수 있지만, 예를 들면 R5가 t-부톡시카르보닐기인 경우에는 화학식 10의 화합물을 산 스캐빈저의 존재하에서 디-t-부틸 디카르보네이트로 처리하여 얻을 수 있다. 산 스캐빈저로서는 예를 들면 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등이 바람직한 예로서 예시된다. 산 스캐빈저의 첨가량은 화학식 10의 화합물 (아미노알콜·염산염) 1 몰당 약 1 내지 3 몰이 바람직한 예로서 예시된다. 이 반응은 통상 매질 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매질로서는, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, t-부탄올 등의 저급 알콜, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란 또는 이들과 물의 혼합 매질 등을 바람직한 예로서 들 수 있으며, 그 사용량으로서는 화학식 10의 아미노알콜·염산염 1 g당 통상 약 1 내지 10 ㎖가 예시된다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 80 ℃, 특히 약 0 내지 50 ℃에서 실시하는 것이 바람직하고, 약 0 ℃ 내지 실온에서, 예를 들면 1 내지 10시간 동안 실시하는 것이 가장 바람직하다.
화학식 9의 화합물의 아미노-보호기 제거는 공지된 방법에 의해 일괄적으로 또는 단계적으로 행할 수 있으며, 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 합성 경로에 있어서, 각 공정에서 생성물을 공지된 정제 수단, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하는 것도 바람직하지만, 각 중간체 특히 화학식 18의 일부인 화학식 11의 화합물 및 화학식 19의 일부인 화학식 10의 화합물은 반드시 정제를 필요로 하지 않으며, 예를 들어 간단한 재결정에 의해서도 다음 공정에 사용할 수 있고, 비용 및 수고를 줄일 수 있는 바람직한 방법이라는 것을 알았다. 또한, 모든 공정에 있어서 특히 수율이 문제가 되지 않고, 공정수도 비교적 적어 바람직한 방법이라는 것을 알았다.
이상에 개시된 제조법 1 내지 5에서의 카르보닐기의 부제 환원 공정은 특징적이며, 각 제조법에 있어서 특히 바람직한 공정이다.
본 발명의 제조 방법에 사용되는 바람직한 중간체로서는, 상술한 화학식 5,6 및 11의 화합물을 합친 하기 화학식 18의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다. 이 화학식 18의 화합물은 결정성이 양호하여 바람직한 화합물이다.
상기 식에서,
R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
R3및 R4는 각각 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고,
B는 히드록실기 또는 이탈기를 나타낸다.
또한 그 밖의 바람직한 중간체로서는, 상술한 화학식 7, 8 및 10의 화합물을 합친 하기 화학식 19의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
상기 식에서,
R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
R3및 R4는 각각 수소 원자 또는 아미노-보호기를 나타내고,
B는 히드록실기 또는 이탈기를 나타내며,
*1은 부제 탄소 원자를 의미한다.
상술한 바와 같이 화학식 1의 화합물은 R6이 수소 원자인 경우, 2개의 다른 광학 활성체로서 존재할 수 있다. 본 발명에 기재된 방법은 라세미 혼합물 및 필요에 따라 광학 이성체도 제공할 수 있다. 상기에서 설명한 반응은 관여하는 입체 화학을 변화시키는 것은 아니다.
R6이 수소 원자인 경우, *1에 있어서 2종의 광학 이성체의 혼합물이 얻어진 후에 광학 이성체를 분리하고자 하는 경우에는 캄포어(camphor) 술폰산, 만델산, 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산 부가염으로서, 분별 결정 등의 적당한 방법에 의해 분리할 수 있다. 분별 결정은 적당한 용매, 바람직하게는 저급 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, i-프로판올 또는 그의 혼합물)을 사용하여 행할 수 있다. 각 조의 거울상 이성체는 디아스테레오머 염의 형성, 광학 활성 컬럼을 사용하는 크로마토그래피 또는 그 밖의 수단에 의해 순수 이성체로 분리할 수 있다. 출발 재료 중 하나가 광학적으로 활성인 경우에는, 이와 같이 하여 얻어진 디아스테레오머의 혼합물은 상기한 방법에 의해 순수 이성체로 분리된다. 이 분리는 화학식 1의 화합물을 사용하여 행할 수도 있지만, 화학식 1의 상기 각 제조 방법 (제조법 1 내지 5)의 공정에서 얻어지는 중간체 아미노알콜 2, 7, 8, 9 또는 10을 사용하여 행할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 광학 활성의 이성체로 분리 정제함으로써, 보다 고활성의 단일 이성체를 포함하며, 이에 의해 부작용이 적고 효능이 개선된 바람직한 의약을 제공할 수 있다.
본 발명의 화학식 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 18 또는 19의 화합물의 염으로는 공지된 염을 들 수 있으며, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 및 캄포어 술폰산, 만델산 또는 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 산 부가염이 포함되지만, 제약상 허용되는 염이 특히 바람직하다. 화학식 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 18 또는 19의 화합물을 그의 염으로 변환시키는 경우에는, 화합물을 메탄올 또는 에탄올 등의 알콜류에 용해하여 동량 또는 수배량의 산 성분을 첨가함으로써 이들의 산 부가염을 얻을 수 있다. 사용되는 산 성분으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산수소, 인산이수소, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄술폰산 등의 제약상 허용되는 무기산 또는 유기산을 들 수 있다.
본 명세서는 일본 특허 출원 제11-89317호의 명세서에 개시된 모든 또는 일부의 내용을 포함한다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것이 아니다.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 Precoated silica gel 60 F254 (Merck사 제조)를 사용하였다. 클로로포름:메탄올 (1:0 내지 4:1), 클로로포름:아세톤 (1:0 내지 10:1) 또는 n-헥산:에틸 아세테이트 (1:0 내지 1:10)로 전개한 후, UV (254 nm) 조사, 닌히드린에 의한 색깔 조사에 의해 확인하였다. TLC의 Rf값은 유리 아민값을 나타낸다. 컬럼 크로마토그래피는 sillca gel 60 (230 내지 400 메쉬; Merck사 제조)을 사용하였다. 핵자기 공명 스펙트럼 (NMR)의 측정은 Gemini-300 (FT-NMR, Varian사 제조)을 사용하여 실시하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 JEOL-JMS-SX102를 사용하여 고속 전자 충돌 질량 스펙트럼 (FAB-MS)에 의해 측정하였다.
<참고예 1>
N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸아민의 합성
N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸아민 (일본 특개평 9-249623호 공보에 기재된 방법에 의해 합성) (20 g)의 메탄올 (500 ㎖) 용액에 벤즈알데히드 (9.38 g)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 아르곤 분위기하에서 산화백금 (1.00 g, 와꼬 쥰야꾸사 제조)을 혼합물에 첨가한 후, 상압의 수소 분위기하에서 3시간 교반하였다. 반응계 내를 아르곤으로 치환한 후, 벤즈알데히드 (1.88 g)를 혼합물에 첨가하여 상압의 수소 분위기하에서 3시간 더 교반하였다. 아르곤 치환 후, 촉매를 여과 분리하고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정하고, 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물을 미황색 결정 (25.2 g)으로서 얻었다. Rf=0.6 (클로로포름:메탄올=10:1), MH+=317.
1H-NMR(DMSO-d6; 유리 형태): 2.30(1H, s), 2.91(2H, t, J=5.8), 3.79(2H, s), 4.11(2H, t, J=5.8), 6.77(1H, dd, J=8.5, 2,2), 6.96(1H, d, J=2.2), 7.10(1H, m), 7.20-7.44(7H, m), 7.92-8.00(2H, m), 11.09(1H, s).
<참고예 2>
N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아민의 별도 합성
공정 A. 2-(2-브로모에톡시)카르바졸의 합성
2-히드록시카르바졸(30 g, 알드리치사 제조), 탄산칼륨 (113.1 g, 간또 가가꾸사 제조) 및 1,2-디브로모에탄 (211 ㎖, 도꾜 가세이사 제조)의 2-부타논 (165 ㎖, 와꼬 쥰야꾸사 제조)의 혼합물을 환류 온도에서 28시간 동안 세차게 교반하였다. 물 (1050 ㎖)에 반응액을 한번에 투입하여 교반하고, 석출된 결정을 여과 분리하여 물 (1L)로 세정하고, 2-프로판올 (250 ㎖)로 더 세정한 후, 실온에서 감압 건조하여 표제 화합물 (43.43 g)을 백색 고체로서 얻었다. Rf=0.51 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:2).
1H-NMR(DMSO-d6): 3.82-3.85(2H, m), 4.36-4.43(2H, m), 6.80 (1H, dd, J=8.5, 2.2), 6.99(1H, d, J=2.2), 7.11(1H, m), 7.29(1H, m), 7.42(1H, d, J=8.3), 7.98(1H, d, J=8.5), 8.00(1H, d, J=7.7), 11.13(1H, s).
공정 B. N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아민의 합성
상기 A 공정에서 얻은 화합물 (80 g)의 벤질아민 (270 ㎖, 도꾜 가세이사 제조)의 혼합물을 내온 100 ℃에서 4시간 가열 교반하였다. 물 (2.3 ℓ)에 반응액을 한번에 투입하여 30분간 교반한 후, 석출된 결정을 여과 분리하였다. 결정을 물 (15 ℓ), 2-프로판올 (1 ℓ)로 세정하고 실온에서 감압 건조한 후, 표제 화합물 (76.5 g)을 얻었다. Rf=0.33 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:2).
상기 얻은 화합물은 참고예 1의 화합물과 NMR이 일치하였다.
<실시예 1>
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논·염산염 (제조법 1)의 합성
참고예에서 얻은 N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸아민 (21.7 g)의 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액에 2-브로모-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (라센 (A. A. Larsen) 등,J. Med. Chem., 10, 462(1967)에 의해 보고된 방법에 의해 제조) (10 g)의 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 용액을 적가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전을 여과 분리하고 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=1:0 내지 50:1로 용출)로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다 (16.80 g). Rf=0.3 (클로로포름:아세톤=20:1), MH+=529.
상기에서 얻은 유리 형태의 화합물을 10％ 염산/메탄올 (도꾜 가세이사 제조)을 사용하여 염산염으로 하였다.
1H-NMR(CDCl3: 염산염): 2.99(3H, s), 3.65-3.80(2H, m), 4.46-4.70(4H, m), 5.03-5.18(2H, m), 6.58(1H, d, J=8.8), 6.92(1H, s), 7.10(1H, t, J=7.4), 7.29 (1H, t, J=7.4), 7.41-7.78(10H, m), 7.91(1H, d, J=8.8), 7.98(1H, d, J=7.7), 10.16(1H, s), 10.80(1H, s), 11.20(1H, s).
<실시예 2>
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (제조법 1)의 합성
참고예에서 얻은 N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸아민 (15.9 g)의 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액에 2-브로모-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (라센 (A. A. Larsen) 등,J. Med. Chem., 10, 462(1967)에 의해 보고된 방법에 의해 제조) (10 g)의 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 용액을 적가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전을 여과 분리하고 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:아세톤=1:0 내지 50:1로 용출)로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정으로서 얻었다 (14.80 g). Rf=0.3 (클로로포름:아세톤=20:1), MH+=635.
1H-NMR(CDCl3): 2.92(3H, s), 3.03(2H, m), 3.87(2H, s), 4.11(2H, s), 4.16 (2H, m), 5.25(2H, s), 6.74-8.05(20H, m), 9.18(1H, s), 11.05(1H, s).
<실시예 3>
(±)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
실시예 1에서 얻은 2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (10 g)의 에탄올:테트라히드로푸란 (1:3, 200 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨 (1.44 g, 간또 가가꾸사 제조)을 0 ℃에서 첨가하고 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액에 과잉의 에탄올 및 0.1 N-염산을 순차 첨가하고, 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 중조수, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 (10.04 g)을 비정질로서 얻었다. Rf=0.33 (헥산:에틸 아세테이트=2:1), MH+=531.
1H-NMR(DMSO-d6): 2.75(2H, d, J=6.1), 2.91(3H, s), 2.95-3.01(2H, m), 3.80(2H, brs), 4.02-4.09(2H, m), 4.66-4.69(2H, m), 5.47(1H, brs), 6.73(1H, dd, J=8.4, 1.9), 6.92(1H, d, J=2.0), 7.02-7.45(7H, m), 7.93-8.00(2H, m), 11.06(1H, s).
<실시예 4>
(R)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
[Rh(cod)Cl]2(87.4 mg, 와꼬 쥰야꾸사 제조)와 화학식 16에 기재된 키랄 포스핀 배위자의 (2R,4R)체 (260.7 mg, 후지 야꾸힝사 제조)와 실시예 1에서 얻은 염산염 (1 g)의 메탄올 (탈기 처리한 후 사용) (3 ㎖) 용액에 아르곤 분위기하에서 트리에틸아민 (0.01 ㎖)을 첨가하고, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 후, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 감압하에 건조하여 표제 화합물 (747 mg)을 유상물로서 얻었다.
여기에서 얻은 화합물의 HPLC에서의 유지 시간이 실시예 3 화합물의 한쪽 피크의 유지 시간과 일치하는 것을 확인하였다.
HPLC: 유지 시간 (R체: 22.0분 (S체: 19.2분))
(컬럼: CHIRALPAK AD (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mm ID×250 mm), 용매: 헥산/에탄올=20/80, 유속: 0.5 ㎖/min, 검출 파장: 254 nm, 온도: 40 ℃)
<실시예 5>
(±)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
실시예 2에서 얻은 2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (10 g)의 에탄올:테트라히드로푸란(1:3, 200 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨 (1.19 g, 간또 가가꾸사 제조)를 0 ℃에서 첨가하고 같은 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 과잉의 메탄올 및 0.1 N-염산을 순차 첨가하고 30분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 중조수, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 감압하에서 건조함으로써 표제 화합물 (10.03 g)을 비정질로서 얻었다. Rf=0.25 (헥산:에틸 아세테이트 =2:1), MH+=637.
1H-NMR(CDCl3): 2.8-2.9(3H, m), 3.0-3.5(2H, m), 3.5-3.8(2H, m), 4.1-4.6 (5H, m), 4.9-5.0(2H, m), 6.7-6.9(4H, m), 7.0-7.1(1H, m), 7.1-7.5(11H, m), 7.5-7.7(2H, m), 7.8-8.0(2H, m), 8.7-8.8(1H, m).
<실시예 6>
(R)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
[Rh(cod)Cl]2(70.4 mg, 와꼬 쥰야꾸사 제조), 화학식 16의 키랄 포스핀 배위자의 (2R,4R)체 (220 mg, 후지 야꾸힝사 제조) 및 2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논·염산염 (실시예 2에서 얻은 유리 형태의 화합물 3을 10％ 염산-메탄올을 사용하여 염산염으로 함) (1 g)과의 메탄올 (탈기 처리한 후 사용) (3 ㎖) 용액에 아르곤 분위기하에서트리에틸아민 (0.01 ㎖)을 첨가하여 상압의 수소 분위기하에 실온에서 16시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해한 후, 포화 중조수 및 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 감압하에서 건조하여 표제 화합물 (876 mg)을 유상물로서 얻었다.
여기에서 얻은 화합물의 HPLC에서의 유지 시간이 실시예 5 화합물의 한쪽 피크의 유지 시간과 일치하는 것을 확인하였다.
HPLC: 유지 시간 (R체: 35분 (S체: 25분))
(컬럼: CHIRALCEL OJ-R (다이셀 가가꾸사 제조, 4.6 mm ID×150 mm), 용매: 0.5 M 과염소산나트륨 수용액/아세토니트릴=75/25, 유속: 0.5 ㎖/min, 검출 파장: 254 nm, 온도: 40 ℃)
<실시예 7>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
실시예 3에서 얻은 (±)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (10 g)을 테트라히드로푸란 (100 ㎖)과 메탄올 (100 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 질소 분위기하에서 수산화팔라듐-탄소 촉매 (1 g, 나까라이테스크사 제조)를 첨가하고, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과 분리한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 결정을 흡인 여과 분리하고, 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합 용매 (1:1)로 세정하였다. 이어서, 결정을 메탄올 (150 ㎖)에 용해하고, 0.1 N-염산-에탄올을 첨가하여 염산염으로 한 후, 석출된 결정을 흡인 여과 분리하였다. 결정을 감압하에서 가열 (40 ℃) 건조하여 표제 화합물의 염산염 (7.50 g)을 백색 결정으로서 얻었다. Rf=0.3 (클로로포름:메탄올=10:1), MH+=441.
여기에서 얻은 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라서 얻은 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 8>
(R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
표제 화합물의 염산염 (0.75 g)은 실시예 4에서 얻은 (R)-2-[N-벤질-N- [2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (1 g)로부터 실시예 7과 동일한 반응 조건에 따라 보호기를 제거함으로써 얻었다.
여기에서 얻은 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 9>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
실시예 5에서 얻은 (±)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (10 g)을 테트라히드로푸란 (100 ㎖)과 메탄올 (100 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 질소 분위기하에서 수산화팔라듐-탄소 촉매 (1 g, 나까라이테스크사 제조)를 첨가하여 상압의 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과 분리한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 결정을 흡인 여과 분리하고, 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합 용매 (1:1)로 세정하였다. 이어서, 결정을 메탄올 (150 ㎖)에 용해하고, 0.1N 염산-에탄올 (도꾜 가세이사 제조)을 첨가하여 염산염으로 한 후, 석출된 결정을 흡인 여과 분리하였다. 결정을 감압하에서 가열 (40 ℃) 건조하여 표제 화합물의 염산염 (6.96 g)을 백색 결정으로서 얻었다. Rf=0.3 (클로로포름:메탄올=10:1), MH+= 493.
여기에서 얻은 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 10>
(R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
표제 화합물의 염산염 (0.70 g)은 실시예 6에서 얻은 (R)-2-[N-벤질-N- [2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-벤질옥시-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (1 g)로부터 실시예 9와 동일한 반응 조건에 따라 보호기를 제거함으로써 얻었다.
여기에서 얻은 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 11>
2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 (제조법 2)의 합성
N-벤질-2-에탄올아민 (11.2 ㎖, 도꾜 가세이사 제조)에 2-브로모-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (10 g)의 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 용액을 적가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하여 물, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 (11.84 g)을 백색 결정으로서 얻었다. Rf=0.2 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), MH+=454.
1H-NMR (DMSO-d6): 1.96-2.24(2H, m), 2.56-2.63(2H, m), 3.07(3H, s), 3.45 (2H, s), 3.59(1H, d, J=11.2), 4.08(1H, d, J=11.2), 4.83(2H, s), 7.16-7.44 (14H, m).
<실시예 12>
2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 (제조법 2)의 합성
실시예 11에서 얻은 2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 (10 g)의 디클로로메탄 (150 ㎖) 용액을 0 ℃로 냉각하고, 삼브롬화인의 디클로로메탄 용액 (110.5 ㎖, 알드리치사 제조 (1M))을 첨가하여 15분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50 ℃에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물-메탄올로부터 재결정함으로써 표제 화합물의 브롬화수소산염 (10.54 g)을 백색 결정으로서 얻었다. Rf=0.62 (헥산:에틸 아세테이트 =3:1), M+=515.
1H-NMR(DMSO-d6): 3.0-3.5(7H, m), 3.5-4.5(4H, m), 4.8-5.0(2H, m), 7.1-8.0(14H, m).
<실시예 13>
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 (제조법 2)의 합성
실시예 12에서 얻은 2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논·브롬화수소산염 (10 g)과 2-히드록시카르바졸 (4.61 g, 알드리치사 제조)의 물 (50 ㎖)과 테트라히드로푸란 (150 ㎖) 혼합 용액에 2 N-수산화나트륨 수용액 (16.8 ㎖)을 -10 ℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 톨루엔 (200 ㎖)에 용해하였다.유기층을 2N 수산화나트륨 수용액으로 4회, 이어서 포화 식염수로 1회 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:톨루엔=0:1 내지 1:40으로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (9.32 g)을 유상물로서 얻었다. Rf: 0.3 (아세톤:톨루엔=1:30), MH+=619.
상기에서 얻은 유리 형태의 화합물을 10％ 염산-메탄올 (도꾜 가세이사 제조)을 사용하여 염산염으로 하였다.
1H-NMR(DMSO-d6; 염산염): 3.12(3H, s), 3.72(2H, br), 4.46-4.68(4H, m), 4.95(2H, s), 5.12(2H, br), 6.52(1H, d, J=7.7), 6.95(1H, d, J=1.9), 7.11(1H, t, J=7.7), 7.16-7.34(6H, m), 7.40-7.50(4H, m), 7.54(1H, t, J=8.2), 7.66-7.78 (3H, m), 7.83(1H, d, J=7.7), 7.85(1H, d, J=8.5), 7.95-8.02(2H, m), 10.79(1H, br), 11.23(1H, br).
<실시예 14>
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 (제조법 2)의 합성
실시예 11에서 얻은 2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 (10 g), 2-히드록시카르바졸 (6.07 g) 및 트리 n-부틸포스핀 (6.71 g, 도꾜 가세이사 제조)의 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (8.36 g, 도꾜 가세이사 제조)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 분리하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:톨루엔=0:1 내지 1:40으로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (10.24 g)을 유상물로서 얻었다.
여기에서 얻은 화합물이 실시예 13에서 얻은 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 15>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 2)의 합성
이하 실시예 3 및 7과 동일하게 순차 합성을 진행시킴으로써 실시예 13에서 얻은 화합물 (5 g)로부터 표제 화합물의 염산염 (3.77 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
여기에서 얻은 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 16>
(±)-2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 3)의 합성
실시예 12에서 얻은 2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논·브롬화수소산염 (10 g)의 메탄올 (300 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨 (1.27 g, 간또 가가꾸사 제조)을 0 ℃에서 첨가하고 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물 (50 ㎖)과 0.1 N-염산 (50 ㎖)을 순차 첨가한 후, 30분 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 석출된 결정을 물-메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물의 염산염 (8.82 g)을 백색 결정으로서 얻었다. Rf=0.4 (헥산:에틸 아세테이트=2:1), MH+=518.
<실시예 17>
(R)-2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (제조법 3)의 합성
표제 화합물의 염산염 (864 mg)은 실시예 12에서 얻은 화합물 (브롬화수소산염, 1 g)을 실시예 4에 준하여 처리하고 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 2.39-2.48(1H, m), 2.66-2.71(1H, m), 2.85-2.94(1H, m), 2.92(3H, s), 2.99-3.08(1H, m), 3.40(2H, t, d=6.4), 3.58(1H, d, J=13.4), 3.84 (1H, s), 3.88(1H, d, J=13.4), 4.59(1H, dd, J=3.3, 10.1), 4.82(2H, s), 7.12-7.39(14H, m).
<실시예 18>
(±)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (제조법 3)의 합성
실시예 16에서 얻은 (±)-2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올·염산염 (10 g)과 2-히드록시카르바졸 (4.96 g)의 물 (50 ㎖)과 테트라히드로푸란 (150 ㎖)의 혼합 용액에 2 N-수산화나트륨 수용액 (45.1 ㎖)을 -10 ℃에서 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 톨루엔 (200 ㎖)에 용해하였다. 유기층을 2N 수산화나트륨 수용액으로 4회, 이어서 포화 식염수로 1회 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:톨루엔=0:1 내지 1:20으로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (6.22 g)을 유상물로서 얻었다. Rf: 0.3 (아세톤: 톨루엔=1:20).
<실시예 19>
(±)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 3)의 합성
표제 화합물의 염산염 (3.75 g)은 실시예 18에서 얻은 (±)-2-[N-벤질-N- [2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (5 g)로부터 실시예 7과 동일한 반응 조건에 따라 보호기를 제거함으로써 얻었다.
여기에서 얻은 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 20>
(±)-2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (제조법 4)의 합성
실시예 11에서 얻은 2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 (10 g)의 에탄올:테트라히드로푸란 (1:3, 232 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨 (1.67 g, 간또 가가꾸사 제조)을 0 ℃에서 첨가하고 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액에 과잉의 메탄올, 0.1N 염산을 순차 첨가하고, 30분 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중조수, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 결정을 감압하에서 건조하여 표제 화합물 (10.06 g)을 백색 결정으로서 얻었다. Rf=0.2 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), MH+=456.
1H-NMR(CDCl3): 2.55(1H, dd, J=13.5, 9.3), 2.61-2.71(2H, m), 2.76-2.86 (1H, m), 2.91(3H, s), 3.54-3.72(3H, m), 3.83(1H, d, J=13.5), 4.61(1H, dd, J=9.3, 3.9), 4.82(2H, s), 7.10-7.37(14H, m).
<실시예 21>
(±)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (제조법 4)의 합성
실시예 20에서 얻은 (±)-2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (10 g), 2-히드록시카르바졸 (4.03 g) 및 트리n-부틸포스핀 (4.45 g)의 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 용액에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (5.55 g)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 분리하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:톨루엔=0:1 내지 1:20으로 용출)로 정제하여 표제 화합물 (9.54 g)을 유상물로서 얻었다.
여기에서 얻은 화합물이 실시예 18에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간가 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 22>
(±)-2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노) ]페닐에탄올 (제조법 4)의 합성
실시예 20에서 얻은 (±)-2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (10 g)의 디클로로메탄 (150 ㎖) 용액을 0 ℃로 냉각하고, 삼브롬화인의 디클로로메탄 용액 (66.0 ㎖, 알드리치사 제조 (1 M))을 첨가한 후, 15분간 교반하였다. 이어서, 혼합물을 50 ℃에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 물-메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물의 브롬화수소산염 (9.87 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
<실시예 23>
(±)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (제조법 4)의 합성
표제 화합물 (3.10 g)은 실시예 22에서 얻은 화합물의 브롬화수소산염 (5 g)을 실시예 18에 준하여 처리하고 얻었다.
여기에서 얻은 화합물이 실시예 18에서 얻은 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 24>
2-[N-벤질-N-(2-브로모에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논·염산염 (제조법 5)의 합성
2-브로모-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (5 g)과 2-브로모에틸아민 브롬화수소산염 (13.40 g, 도꾜 가세이사 제조)의 테트라히드로푸란 (90 ㎖)과 물 (10 ㎖)의 혼합 용액에 실온에서 2N 수산화나트륨 수용액 (32.7 ㎖)을 천천히 적가하였다. 같은 온도에서 5시간 교반한 후, 반응액에 3N 염산을 첨가하여 pH=1로 조정하였다. 석출된 결정을 물로 세정하고, 감압하에서 건조하여 표제 화합물 (3.02 g)을 백색 결정으로서 얻었다. MH+=426.
<실시예 25>
(R)-2-[N-(2-브로모에틸)]에틸아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 ·염산염 (제조법 5)의 합성
표제 화합물의 염산염 (1.37 g)은 실시예 24에서 얻은 화합물 (1.5 g)을 실시예 4에 준하여 처리하고 얻었다. MH+=428.
<실시예 26>
(R)-2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (제조법 5)의 합성
실시예 25에서 얻은 (R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1- [3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올·염산염 (1 g)과 디-t-부틸 디카르보네이트 (5.78 g, 와꼬 쥰야꾸사 제조)의 물 (50 ㎖)과 메탄올 (150 ㎖)의 혼합 용액에 트리에틸아민 (3.69 ㎖)을 0 ℃에서 천천히 적가하였다. 이어서, 반응액을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 물 및 포화 중조수로 순차 세정한 후, 황산나트륨 무수물로 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 에탄올로 재결정하여 표제 화합물 (1.11 g)을 백색 결정으로서 얻었다. Rf=0.5 (헥산:아세트에틸=1:1), MH+=631.
<실시예 27>
(R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 5)의 합성
실시예 26에서 얻은 (R)-2-[N-(t-부톡시카르보닐)-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (1 g)의 메탄올 (200 ㎖) 용액에 0 ℃에서 10 ％ 염산-메탄올 용액을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 흡인 여과로 얻은 결정을 메탄올-디에틸에테르 (1:1)로 세정한 후, 감압하에서 가열 (40 ℃) 건조하여 탈 Boc(t-부톡시카르보닐) 화합물 (염산염, 872 mg)을 백색 결정으로서 얻었다. 이어서, 상기한염산염 (500 mg)을 테트라히드로푸란 (7.5 ㎖)과 물 (1.5 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 질소 분위기하에서 수산화팔라듐-탄소 촉매 (50 mg)를 첨가하고, 상압의 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과 분리한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 흡인 여과로 얻은 결정을 메탄올로 세정한 후, 감압하에서 가열 (40 ℃) 건조하여 표제 화합물의 염산염 (391 mg)을 백색 결정으로서 얻었다. Rf=0.5 (클로로포름:메탄올=10:1), MH+=441.
여기에서 얻은 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 28>
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논·염산염 (제조법 1)의 합성
공정 A: 1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논의 합성
1-[3-(N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 (90.68 g, Larsen, A. A.,J. Med. Chem., 9, 88-97(1966)에 기재된 방법으로 합성)을 23 ℃에서 아세톤 (639.6 ㎖)에 용해하고, 이어서 탄산칼륨 무수물 (66.0 g)을 첨가하였다. 교반하면서 벤질브로마이드 (56.6 ㎖, 와꼬 쥰야꾸사 제조)를 한번에 첨가하였다. 계속해서, 요오드화나트륨 (13.01 g, 와꼬 쥰야꾸사 제조)을 혼합물에 첨가하고, 가열 환류하에 세차게 교반하였다. 2시간 후, 탄산칼륨 무수물 (29.4 g)과 요오드화나트륨 (32 g)을첨가하고, 교반을 계속하였다. 또한, 1시간 후에 탄산칼륨 무수물 (29.4 g)과 요오드화나트륨 (32 g)을 혼합물에 첨가하고, 13.5시간 동안 같은 온도에서 세차게 교반하였다. 혼합물을 43 ℃까지 방냉한 후, 정제수 (1090 ㎖)를 한번에 첨가하고, 세차게 교반한 후 에틸 아세테이트 (495 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수 (495 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 무수물 (90 g)로 0.5시간 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 139.42 g의 조 생성물을 에틸 아세테이트 (343 ㎖) 에 현탁하고, 가열 환류하에 n-헥산 (445 ㎖)을 첨가하고, 가열 환류하에 에틸 아세테이트 (20 ㎖)를 혼합물에 더 첨가하여 조 생성물을 완전히 용해하였다. 이것을 빙냉 교반하에 재결정하여 표제 화합물 (71.71 g)을 얻었다. Rf=0.44 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1).
1H-NMR(CDCl3): 2.55(3H, s), 2.97(3H, s), 4.88(2H, s), 7.20-7.30(5H, m), 7.41(1H, m), 7.46(1H, dt, J=8.2, 1.9), 7.81-7.86(2H, m).
공정 B: 2-브로모-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논의 합성
공정 A에서 합성한 화합물 (71.21 g)을 메탄올 (3.94 L)에 용해하고, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (127 g, 알드리치사 제조)를 한번에 첨가하였다. 실온에서 13시간 교반한 후, 47 ％ 브롬화수소산 (985 ㎖)과 정제수 (985 ㎖)의 혼합 용액을 혼합물에 한번에 첨가하여 내온을 35 내지 40 ℃로 유지하면서 1시간 교반을 계속하였다. 정제수 (985 ㎖)를 혼합물에 첨가하고, 세차게 교반하면서 3시간에 걸쳐 서서히 내온을 30 ℃까지 식히고, 다시 5 ℃로 냉각하여 2시간 교반을 계속하였다. 석출된 결정을 여과 분리하고, 메탄올과 물의 혼액 (2.5 L)으로 2회 세정하고, 습결정을 50 ℃에서 24시간 감압 건조하여 표제 화합물 (73.80 g)을 얻었다. Rf=0.46 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1).
1H-NMR(CDCl3): 2.98(3H, s), 4.36(2H, s), 4.89(2H, s), 7.20-7.30(5H, m), 7.44(1H, t, J=8.0), 7.51(1H, dt, J=8.0, 1.7), 7.84-7.89(2H, m).
공정 C: 2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논·1 염산염의 합성
공정 B에서 얻어진 화합물 (22.94 g)의 테트라히드로푸란 (1.57 L) 용액에 참고예에서 얻어진 화합물 (40.26 g)을 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 석출물을 여과 분리한 후, 농염산 (7.2 ㎖)을 혼합물에 첨가하여 석출물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 2-프로판올 (720 ㎖)로 혼합하면서 세정하여 조 생성물을 얻었다. 이것을 메탄올 (275 ㎖)로 혼합하면서 더 세정하고, 여과하고, 40 ℃에서 감압 건조한 후에 다시 메탄올 (180 ㎖)로 혼합하면서 세정하고, 여과하고, 40 ℃에서 감압 건조하여 표제 화합물 (20.54 g)을 얻었다. Rf=0.43 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1).
1H-NMR(DMSO-d6; 염산염): 3.12(3H, s), 3.72(2H, br), 4.46-4.68(4H, m), 4.95(2H, s), 5.12(2H, br), 6.52(1H, d, J=7.7), 6.95(1H, d, J=1.9), 7.11(1H, t, J=7.7), 7.16-7.34(6H, m), 7.40-7.50(4H, m), 7.54(1H, t, J=8.2), 7.66-7.78(3H, m), 7.83(1H, d, J=7.7), 7.85(1H, d, J=8.5), 7.95-8.02(2H, m), 10.79 (1H, br), 11.23(1H, br).
<실시예 29>
(R)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
실시예 28에서 얻은 화합물을 실시예 4에 기재된 방법에 준하여 표제 화합물을 얻었다. Rf=0.27 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1).
1H-NMR(DMSO-d6): 2.65-2.72(2H, m), 2.91(2H, m), 3.05(3H, s), 3.76(2H, br. s), 3.95-4.03(2H, m), 4.65-4.73(1H, m), 4.82(2H, s), 5.15(1H, d, J=3.6), 6.72(1H, dd, J=8.5, 2.2), 6.90(1H, d, J=2.2), 7.08-7.37(16H, m), 7.42(1H, d, J=8.0), 7.95(1H, d, J=8.5), 7.99(1H, d, J=7.7), 11.08(1H, s).
HPLC: 유지 시간 (R체: 25.0분 (S체: 18.2분))
(키랄 컬럼: CHIRALCEL OJ-R (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mm ID×150 mm), 용매: 0.5M NaClO4aq./아세토니트릴=30/70, 유속: 0.5 ㎖/min, 검출 파장: 233 nm, 온도: 40 ℃)
<실시예 30>
(R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
표제 화합물의 염산염 (0.7 g)은 실시예 29에서 얻은 (R)-2-[N-벤질-N- [2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (1 g)로부터 실시예 7과 동일한 반응 조건에 따라 보호기를 제거하여 얻었다.
여기에서 얻은 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 31>
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (제조법 1)의 합성
참고예에서 얻은 N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸아민 (51.1 g)의 테트라히드로푸란 (1.53 L) 용액을 2-브로모-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에타논 (라센 (A. A. Larsen) 등,J. Med. Chem., 10, 462 (1967)에 의해 보고된 방법에 의해 제조) (25 g)의 테트라히드로푸란 (382 ㎖) 용액에 적가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 침전을 여과 분리하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1로 용출)로 정제하였다. 용출액을 농축한 후, 결정을 헥산:에틸 아세테이트=1:1 혼합 용매로 세정하여 표제 화합물을 엷은 크림색 결정으로서 얻었다 (17.46 g). Rf= 0.42 (헥산:에틸 아세테이트=1:1), MH+=547.
1H-NMR(CDCl3): 3.00-3.08(5H, m), 3.88(2H, s), 4.15(2H, t, J=5.5), 4.18(2H, s), 6.65(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.90(1H, d, J=2.2), 7.10(1H, t, J=7.4), 7.25-7.42(8H, m), 7.63(1H, d, J=8.5), 7.83(1H, dd, J=2.2, 8.5), 7.91(1H, d, J=8.5), 7.97(1H, d, J=8.5), 7.99(1H, d, J=2.2).
<실시예 32>
(R)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
실시예 31에서 얻은 화합물을 실시예 4에 기재된 방법에 준하여 표제 화합물을 얻었다. Rf=0.40 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1), MH+=486.
1H-NMR(CDCl3): 2.68(1H, dd, J=12.8, 10.2), 2.84(1H, dd, J=13.0, 3.4), 3.01(1H, dt, J=5.0, 14.2), 3.14(1H, dt, J=5.9, 14.2), 3.72(1H, d, J=13.5), 3.96(2H, m), 4.11(2H, m), 4.61(1H, dd, J=3.4, 10.0), 6.60(1H, dd, J=2.0, 8.2), 6.76(1H, d, J=2.0), 6.86(2H, m), 7.14-7.37(9H, m), 7.90-7.98(3H, m).
HPLC: 유지 시간 (R체: 22.0분 (S체: 27.6분))
(키랄 컬럼: CHIRALPAK AD (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mm ID×250 mm), 용매: n-헥산/에탄올=20/80, 유속: 0.5 ㎖/min, 검출 파장: 254 nm, 온도: 40 ℃)
<실시예 33>
(R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
표제 화합물의 염산염 (0.65 g)은 실시예 32에서 얻은 (R)-2-[N-벤질-N- [2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올 (1 g)로부터 실시예 7과 동일한 반응 조건에 따라 보호기를 제거함으로써 얻었다.
여기에서 얻은 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 얻은 표제 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 유지 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 34>
2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논·1 염산염 (제조법 1)의 합성
공정 A: 1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논의 합성
1-[4-클로로-3-(N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논 (90.68 g, 국제 공개 특허 WO 97/25311호에 기재된 방법으로 합성)을 23 ℃에서 DMF (50 ㎖)에 용해하고, 이어서 탄산칼륨 무수물 (31.7 g)을 첨가하고, 교반하면서 벤질브로마이드 (21.6 g, 와꼬 쥰야꾸사 제조)를 혼합물에 한번에 첨가한 후, 2.5일간 같은 온도에서 세차게 교반하였다. 정제수 (200 ㎖)를 한번에 첨가하고, 세차게 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)과 n-헵탄 (50 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 정제수 (100 ㎖)로 2회 세정하고, 포화 식염수 (200 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨 무수물로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1.5 kg)로 정제하고, 에틸 아세테이트:n-헥산 (1:4 내지 3:7) 용출 획분으로부터 표제 화합물 (27.63 g)을 담황색 유상물로서 얻었다. Rf=0.43 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1).
1H-NMR(CDCl3): 2.40(3H, s), 3.08(3H, s), 4.58(1H, br), 5.09(1H, br), 7.22-7.32(5H, m), 7.53(1H, d, J=8.2), 7.56(1H, d, J=2.2), 7.82(1H, dd, J=8.2, 2.2).
공정 B: 2-브로모-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논의 합성
공정 A에서 얻은 화합물 (58.31 g)을 1,4-디옥산 (583.1 ㎖)에 용해하고, 테트라-n-부틸암모늄 트리브로마이드 (91.55 g, 도꾜 가세이사 제조)를 한번에 첨가하였다. 실온에서 15시간 교반한 후, 반응액을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1.0 kg)로 2회 정제하고, 에틸 아세테이트:n-헥산 (1:5 내지 1:2) 용출 획분으로부터 표제 화합물 (54.26 g)을 얻었다. Rf=0.44 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1).
1H-NMR(CDCl3): 3.09(3H, s), 4.21(2H, br-s), 4.60(1H, br), 5.11(1H, br), 7.22-7.32(5H, m), 7.57(1H, d, J=8.5), 7.61(1H, d, J=2.2), 7.87(1H, dd, J=8.5, 2.2).
공정 C: 2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에타논·1 염산염의 합성
상기 공정 B에서 얻은 화합물 (34.17 g)을 참고예에서 얻은 N-벤질-N- [2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸아민 (54.48 g)과 실시예 31의 합성 방법과 동일하게 반응시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:4 내지 3:7로 용출)로 정제한 후, 염산염으로서 고체화시키고, 2-프로판올로 혼합하면서 세정한 후, 감압 건조하여 표제 화합물 (17.64 g)을 얻었다. Rf=0.51 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1).
1H-NMR(DMSO-d6; 염산염): 3.27(3H, s), 3.72(2H, m), 4.49-4.72(4H, m), 4.93(2H, m), 5.16(2H, br), 6.55(1H, d, J=8.0), 6.97(1H, d, J=1.9), 7.11(1H, t, J=7.7), 7.18-7.35(6H, m), 7.39-7.58(4H, m), 7.65-7.78(3H, m), 7.83(1H, d, J=8.5), 7.89(1H, d, J=8.5), 7.98(1H, d, J=7.7), 8.08(1H, s), 11.01(1H, br), 11.27(1H, s).
<실시예 35>
(R)-2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 (제조법 1)의 합성
실시예 34에서 얻은 화합물을 실시예 4에 기재된 방법에 준하여 표제 화합물을 얻었다. Rf=0.64 (n-헥산:에틸 아세테이트=1:1).
1H-NMR(CDCl3): 2.91(2H, m), 3.16(3H, s), 3.75(2H, m), 4.02(2H, m), 4.61-4.82(4H, m), 5.23(1H, m), 6.72(1H, dd, J=8.5, 2.2), 6.92(1H, d, J=2.2),7.07-7.44(16H, m), 7.93-8.01(2H, m), 11.07(1H, s).
HPLC: 유지 시간 (R체: 27.0분 (S체: 20.9분))
(키랄 컬럼: CHIRALCEL OJ-R (다이셀 가가꾸사 제조; 4.6 mm ID×150 mm), 용매: 0.5M NaClO4aq./아세토니트릴=30/70, 유속: 0.5 ㎖/min, 검출 파장: 233 nm, 온도: 40 ℃)
<실시예 36>
(R)-2-[N-[2-(6-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올·염산염 (제조법 4)의 합성
공정 A: 2-메톡시-6-히드록시카르바졸의 합성
2-니트로-4-메톡시아닐린 (16.8 g)을 물 (30 ㎖) 및 농염산 (160 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 70 ℃에서 75분 동안 더 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 5 ℃를 초과하지 않도록 아질산나트륨 (11.5 g)의 수용액 (30 ㎖)을 반응액에 적가하였다. 적가 후, 10 ℃로 유지하면서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 잔사를 물 (50 ㎖)로 세정하였다. 여액을 빙냉하고, 여기에 탄산수소나트륨 (123 g)과 1,4-벤조퀴논 (12.3 g)을 혼합한 수용액 (120 ㎖)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 적가 후, 빙냉 상태에서 4시간 교반하고, 반응액을 여과하였다. 얻은 결정을 물로 세정한 후, 건조하였다. 이어서, 얻어진 결정을 메탄올 (200 ㎖)과 아세트산 (20 ㎖)에 용해하고, 여기에 10 ％ 팔라듐/탄소 (1.0 g)을 첨가하고, 수소 분위기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을여과하고, 잔사를 메탄올 (30 ㎖)로 세정하였다. 여액에 빙냉하에서 농암모니아수 (50 ㎖)를 5분에 걸쳐 적가하고, 적가 후 반응액을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 결정을 물로 세정한 후, 감압하에서 건조하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=3/1 내지 0/1)로 정제하여 표제 화합물 (2.71 g)을 얻었다. Rf=0.38 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1).
1H-NMR(DMSO-d6): 3.82(3H, s), 6.68(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.77(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.88(1H, d, J=2.2), 7.20(1H, d, J=8.5), 7.30(1H, d, J=2.2), 7.83 (1H, d, J=8.5), 8.82(1H, br), 10.73(1H, br).
공정 B: 2-메톡시-6-벤질옥시카르바졸의 합성
공정 A에서 합성한 화합물 (3.90 g)을 아세톤 (90 ㎖) 및 DMF (6 ㎖)에 용해하고, 여기에 탄산칼륨 (10.1 g) 및 벤질브로마이드 (3.12 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 25시간 교반하였다. 벤질브로마이드 (1.56 g)를 첨가하고, 실온에서 24시간 더 교반하였다. 반응액에 물 (500 ㎖)을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 분리하였다. 여과물을 물로 세정한 후, 진공하에서 건조하였다. 얻어진 조 생성물을 에틸 아세테이트 (40 ㎖)에 첨가한 후, 10분 동안 교반하고, 여과하여 얻은 결정을 감압하에서 건조하여 표제 화합물 (3.28 g)을 얻었다. Rf=0.66 (에틸 아세테이트:n-헥산 =1:1).
1H-NMR(DMSO-d6): 3.83(3H, s), 5.16(2H, s), 6.73(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.92(1H, d, J=2.2), 6.99(1H, dd, J=2.5, 8.5), 7.30-7.43(4H, m), 7.50-7.52(2H, m), 7.67(1H, d, J=2.2), 7.92(1H, d, J=8.5), 10.90(1H, br).
공정 C: 2-히드록시-6-벤질옥시카르바졸의 합성
공정 B에서 얻은 화합물 (5.93 g)을 DMSO (110 ㎖)에 용해하고, 여기에 시안화나트륨 (5.75 g)을 첨가하고, 혼합물을 170 ℃에서 7시간 교반하였다. 반응액에 물 (150 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후 건조하고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 표제 화합물과 2-메톡시-6-히드록시카르바졸과의 1:1 혼합물을 (1.24 g) 얻었다. Rf=0.69 (에틸 아세테이트:n-헥산=1:1). 이하는 2-히드록시-6-벤질옥시카르바졸의 스펙트럼이다.
1H-NMR(DMSO-d6): 5.15(2H, s), 6.59(1H, dd, J=2.2, 8.2), 6.76(1H, d, J=2.5), 6.95(1H, dd, J=2.5, 8.5), 7.26(1H, d, J=8.5), 7.32-7.43(3H, m), 7.49-7.52(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.5), 7.80(1H, d, J=8.2), 9.35(1H, br), 10.72(1H, br).
공정 D: (R)-2-[N-벤질-N-[2-(6-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올의 합성
실시예 11에서 얻은 화합물을 실시예 4에 준하여 환원시켜 (R)-2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올을 얻었다.
상기에서 얻은 화합물 (5.3 g)과 트리페닐포스핀 (2.98 g, 와꼬 쥰야꾸사 제조)의 탈수 디클로로메탄 (100 ㎖) 용액에 -15 ℃에서 N-브로모숙신이미드 (2.04 g, 도꾜 가세이사 제조)를 첨가하고, 10분간 교반하였다 (브롬체의 Rf=0.91 (메탄올:클로로포름=1:9)). 반응 종료 후, 반응 생성물을 실리카 겔 컬럼으로 정제 (n-헥산/에틸 아세테이트=4/1 내지 2/1)한 후, 농축하였다.
공정 C에서 얻은 2-히드록시-6-벤질옥시카르바졸과 2-메톡시-6-히드록시카르바졸의 1:1 혼합물 (1.0 g)을 테트라히드로푸란 (25 ㎖)에 용해하고, 여기에 2N 수산화나트륨 수용액 (3.45 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 여기에 미리 제조해 둔 상기 브롬체의 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 용액을 한번에 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 및 물로 순차 세정한 후 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 이어서, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트= 3/1 내지 1/1)로 정제하여 표제 화합물과 부생성물 ((R)-2-[N-벤질-N-[2-(2-메톡시-9H-카르바졸-6-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올 )의 1:1 혼합물 (2.71 g)을 얻었다.
공정 E: (R)-2-[N-[2-(6-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올·염산염의 합성
(R)-2-[N-벤질-N-[2-(6-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올과 상기한 부생성물의 혼합물 2.4 g을 테트라히드로푸란 (35 ㎖)와 메탄올 (35 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 아세트산 (2.4 ㎖)을 첨가하였다. 아르곤 분위기하에 혼합물에 20％ 수산화팔라듐/탄소 (1.2 g)을 첨가하고, 수소 치환한 후, 생성된 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 세정하였다. 여액을 감압하에서 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올= 19/1 내지 8/1)로 정제하였다. 표제 화합물의 유리 형태를 포함하는 분획에 알콜성 0.5N 염산 (3.9 ㎖)을 첨가하고, 얻은 생성물을 농축하고, 여과하여 얻은 석출된 결정을 냉 메탄올로 세정한 후, 건조하여 표제 화합물 (370 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): 3.00(3H, s), 3.05-3.53(4H, m), 4.33-4.42(2H, m), 5.02 (1H, d, J=9.6), 6.27(1H, br), 6.75(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.80(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.95(1H, d, J=2.2), 7.13-7.24(3H, m), 7.31-7.39(3H, m), 7.88(1H, d, J=8.5), 8.88(1H, br), 8.99(1H, br), 9.24(1H, br), 9.86(1H, br), 10.85(1H, br).
본 발명에서 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허 출원은 그 전문이 본 명세서에서 참고 문헌으로 채택되었다.

Claims (11)

  1. (a) i) 화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻거나, 또는
    ii) 화학식 4의 화합물을 화학식 14의 화합물과 커플링시켜 화학식 6의 화합물을 얻거나, 또는
    iii) 화학식 6의 화합물의 1급 히드록실기를 이탈기 B3으로 변환시켜 화학식 5의 화합물을 얻거나, 또는
    iv) 생성된 화학식 5의 화합물을 A'-OH (여기서, A'는 하기와 동일한 의미를 가짐)로 나타내는 화합물과 더 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 공정,
    (b) i) 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 2의 아미노알콜을 얻거나, 또는
    ii) 화학식 5의 화합물을 환원시켜 화학식 7의 화합물을 얻은 후, 또는
    iii) 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 8의 화합물을 얻고, 생성된 화학식 8의 화합물의 1급 히드록실기를 이탈기 B3으로 변환시켜 화학식 7의 화합물을 생성시킨 후,
    상기 ii) 내지 iii) 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어지는 화학식 7의 화합물을 A'-OH (여기서, A'는 하기와 동일한 의미를 가짐)와 반응시켜 화학식 2의 아미노알콜을 얻는 식으로, 상기 (a) 공정에서 생성된 화학식 3, 5 및 6 중 어느 하나의 화합물을 환원시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 공정,
    (c) 상기 (b) 공정 중 어느 하나의 방법에 의해 얻어지는 화학식 2의 화합물의 보호기를 일괄적으로 또는 단계적으로 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻는 공정을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내고,
    *1은 부제 탄소 원자를 나타내며,
    A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:
    (상기 식에서,
    X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
    R6은 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
    *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).
    <화학식 4>
    상기 식에서,
    R1은 상기 정의한 바와 같고,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
    R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.
    <화학식 12>
    상기 식에서,
    R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고,
    A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:
    (상기 식에서,
    X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
    R61은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
    *2는 R61이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).
    <화학식 3>
    <화학식 14>
    <화학식 6>
    <화학식 5>
    <화학식 2>
    <화학식 7>
    <화학식 8>
    상기 식들에서,
    R1, R21, R3, R4및 A'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고,
    B3은 이탈기를 나타내며,
    *1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.
  2. (a) 화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 공정,
    (b) 상기 (a) 공정에서 생성된 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 2의 아미노알콜을 얻는 공정,
    (c) 일괄적으로 또는 단계적으로 보호기를 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻는 공정을 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 나타내고,
    *1은 부제 탄소 원자를 나타내며,
    A는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:
    (상기 식에서,
    X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
    R6은 수소 원자, 히드록실기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
    *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).
    <화학식 4>
    상기 식에서,
    R1은 상기 정의한 바와 같고,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
    R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타낸다.
    <화학식 12>
    상기 식에서,
    R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고,
    A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다.
    (상기 식에서,
    X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
    R61은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
    *2는 R61이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).
    <화학식 3>
    <화학식 2>
    상기 식들에서,
    R1, R21, R3, R4및 A'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타내고,
    *1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기의 R61이 수소 원자인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 3, 6 또는 5의 화합물을 환원시켜 화학식 2, 8 또는 7의 아미노알콜을 얻는 공정에 있어서, 화학식 3, 6 또는 5의 화합물을 부제 환원시키고, 화학식 2의 아미노알콜 및 화학식 1의 화합물이 그들의 광학 이성체중 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 2의 아미노알콜을 얻는 공정에 있어서, 화학식 3의 화합물을 부제 환원시키고, 화학식 2의 아미노알콜 및 화학식 1의 화합물이 그들의 광학 이성체중 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 화학식 4의 화합물을 화학식 12의 화합물과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 것을 포함하는 화학식 3의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 3>
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
    R3은 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고,
    R4는 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고,
    A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:
    (상기 식에서,
    X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
    R61은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
    *2는 R61이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).
    <화학식 4>
    <화학식 12>
    상기 식들에서, R1, R3, R4, R21및 A'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  7. 화학식 3의 화합물을 환원시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 것을 포함하는 화학식 2의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 2>
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내고,
    R3및 R4는 각각 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고,
    *1은 부제 탄소 원자를 나타내고,
    A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:
    (상기 식에서,
    X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
    R61은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
    *2는 R61이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).
    <화학식 3>
    상기 식에서, R1, R21, R3, R4및 A'는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 3의 화합물을 환원시키는 공정에 있어서, 화학식 3의 화합물을 부제 환원시키고, 화학식 2의 화합물이 그의 광학 이성체중 하나인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 화학식 3의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 3>
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
    R3및 R4는 각각 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고,
    A'는 하기 치환기 중 어느 하나를 나타낸다:
    (상기 식에서,
    X는 NH, O 또는 S를 나타내고,
    R61은 수소 원자, 보호된 히드록실기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며,
    *2는 R61이 수소 원자가 아닐 때 부제 탄소 원자를 나타낸다.).
  10. 화학식 18의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 18>
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
    R3및 R4는 각각 아미노-보호기 또는 수소 원자를 나타내고,
    B는 히드록실기 또는 이탈기를 나타낸다.
  11. 화학식 19의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 19>
    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
    R21은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기 또는 보호된 히드록실기를 나타내며,
    R3및 R4는 각각 수소 원자 또는 아미노-보호기를 나타내고,
    B는 히드록실기 또는 이탈기를 나타내며,
    *1은 부제 탄소 원자를 나타낸다.
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