TW202104170A - 製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法 - Google Patents

製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種製備式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法：
Figure 109112436-A0101-11-0001-1
其中R係(C3 -C10 )烷基、或ω-三氟(C3 -C10 )烷基； R1 及R2 獨立地係氫、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C8 )烷硫基、鹵基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基；或R1 及R2 中之一者係在R-O-基的鄰位處，且與同一R-O-一起代表
Figure 109112436-A0101-11-0001-2
基，其中R0 係(C2 -C9 )烷基； R3 及R4 獨立地係氫、(C1 -C4 )烷基；或R4 係氫且R5 係選自-CH2 -OH、-CH2 -O-(C1 -C6 )烷基、-CH(CH3 )-OH、-(CH2 )2 -S-CH3 、苄基及4-羥苄基之基團；或R4 及R5 與相鄰碳原子一起形成(C3 -C6 )環烷基殘基； R5 及R6 獨立地係氫或(C1 -C6 )烷基；或與相鄰氮原子一起形成5-6員單環飽和雜環，其視情況含有一個選自-O-、-S-及-NR7 -之額外雜原子，其中R7 係氫或(C1 -C6 )烷基； 且其中視情況基團R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 ，較佳R基團中之一或多個氫原子可經氘原子取代。

Description

製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法
本發明係關於一種以高產率及極高化學純度製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物，特定言之2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺之方法。
揭示於WO 2008/151702中之經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物係鈉及／或鈣通道調節劑，且因此有用於預防、減輕及治癒該等機制於其中扮演病理角色之寬廣範圍的病症，諸如神經、認知、精神、發炎、泌尿生殖及胃腸疾病。此等化合物亦經描述為實質上沒有單胺氧化酶(MAO)抑制作用。
WO 2013/000651中揭示一種高度有效作為鈉及／或鈣通道調節劑之新穎類別的氟化芳基烷基胺基羧醯胺衍生物。
WO 2008/151702於實施例中揭示2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之合成，如以下流程1概述：
Figure 02_image009
經揭示之方法有許多使其無法以工業水平放大的缺點： ˙不可於市面購得之起始材料諸如3-甲氧基苯基乙基胺，其自市售試劑之製備涉及若干步驟； ˙因中間體係油，故其純化困難； ˙使用大量過量的毒性試劑，諸如 1-溴丁烷及2-氯-N,N-二甲基乙醯胺，其可能具基因毒性； ˙使用非標準設備(NaH/DMF係潛在爆炸性化合物，因在反應中產生H2 )； ˙由於使用醚溶劑，其容易在空氣存在中形成過氧化物，因此製造最終鹽酸鹽的條件不實際且可能非常危險； ˙低總產率(約13%)； ˙終產物的純度未知。
WO 2008/151702亦提出用來製備2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺的替代方法，其中提出使醛與α-胺基烷醯胺進行還原胺化(p. 20，I. 1-10)。該文件並未給出反應的條件及產率且其並未揭示如何製備起始醛。
本發明人發現3-丁氧苯基乙醛(其係用於與α-胺基烷醯胺之還原胺化中以製造2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺的醛)係高度不穩定，且此使其於大型工業製程中的使用存在問題。
現經發現一種用來製造2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物，特定言之2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺之創新且實用的方法，其容許以高產率及純度獲得終產物。
該方法使用可容易取得的起始材料及試劑且可以技藝中已知之標準設備進行。此外，該方法可逐步地或作為依序伸縮式合成進行，其容許節省時間及資源。
所有此等特徵使該方法有用於活性成分的工業製造。
Figure 02_image011
本發明係關於一種製備式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法： 其中R係(C3 -C10 )烷基、或ω-三氟(C3 -C10 )烷基；
Figure 02_image003
R1 及R2 獨立地係氫、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C8 )烷硫基、鹵基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基；或R1 及R2 中之一者係在R-O-基的鄰位處，且與同一R-O-一起代表基，其中R0 係(C2 -C9 )烷基； R3 及R4 獨立地係氫、(C1 -C4 )烷基；或R4 係氫且R5 係選自-CH2 -OH、-CH2 -O-(C1 -C6 )烷基、-CH(CH3 )-OH、-(CH2 )2 -S-CH3 、苄基及4-羥苄基之基團；或R4 及R5 與相鄰碳原子一起形成(C3 -C6 )環烷基殘基； R5 及R6 獨立地係氫或(C1 -C6 )烷基；或與相鄰氮原子一起形成5-6員單環飽和雜環，其視情況含有一個選自-O-、-S-及-NR7 -之額外雜原子，其中R7 係氫或(C1 -C6 )烷基； 且其中視情況基團R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 ，較佳R基團中之一或多個氫原子可經氘原子取代； 該方法包括以下步驟： a) 使式(II)之化合物：
Figure 02_image014
其中R、R1 及R2 係如以上所定義，與式(III)之化合物：
Figure 02_image016
其中 R9 係芳基，較佳苯基、甲苯基、或(C1-C6)烷基，較佳甲基、乙基或正丙基； X係Cl、Br或Ｉ，較佳Cl及Br； R8 係(C1 -C6 )烷基，較佳甲基、乙基或正丙基或芳基，較佳苯基或甲苯基；在強鹼之存在下反應，以獲得式(IV)之化合物：
Figure 02_image018
其中R、R1 、R2 及R8 係如以上所定義，及 b) 視情況水解所獲得之式(IV)之化合物以獲得式(V)之化合物：
Figure 02_image020
其中R、R1 及R2 係如以上所定義，及 c) 使所獲得之式(V)之化合物與式(VI)之化合物或其鹽反應：
Figure 02_image022
其中R3 、R4 、R5 及R6 係如以上所定義及G係氫或胺基之保護基，以獲得縮合化合物； d) 還原所獲得之縮合化合物以得到式(I)之化合物 或者 c’) 直接使如以上所定義之式(IV)之化合物與如以上所定義之式(VI)之化合物反應，及還原所獲得之縮合化合物以得到式(I)之化合物；及 e) 視情況將所獲得之式(I)之化合物轉變為其醫藥學上可接受之鹽。
於步驟c)中獲得之縮合化合物可係以下式(VII)之希夫鹼(Schiff base)的非鏡向異構體E或Z或其混合物
Figure 02_image024
或式(VIIa )之結構相關α-羥基胺
Figure 02_image026
或式(VIIb )之不飽和胺
Figure 02_image028
或其鹽或以上報告之縮合化合物的混合物。
式(V)之產物與式(VI)之產物在HCl水溶液之存在下的縮合可依據以下流程在平衡反應條件下進行：
Figure 02_image030
較佳地，縮合化合物(即式(VII)之希夫鹼及式(VIIa )或(VIIb )之結構相關縮合化合物)為了減少後續步驟而未自起始材料(V)及(VI)或自H2 O分離。步驟a)之強鹼較佳選自由烷基鋰諸如丁基鋰、六甲基矽氮化鋰、異丙基醯胺鋰、第三丁醇鉀組成之群。最佳地，強鹼係可於原位自六甲基二矽氮烷獲得的六甲基矽氮化鋰。
在步驟a)中，形成式(R9 )3 P(其中R9 係如以上所定義)之膦作為副產物。該膦可例如經由添加H2 O2 氧化為(R9 )3 PO，及例如經由簡單過濾而自反應混合物移除。
於步驟a)中獲得之產物(IV)較佳經由層析純化。
基團G較佳為氫。
胺基之保護基報告於Protective Groups in Organic Synthesis-Third Edition Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts, John Wiley & Sons, Inc. 1999, 503-550頁中。
較佳地，胺基保護基係胺基甲酸酯N-羧基烷基、N-第三丁基胺基甲酸酯(BOC)、N-苄基胺基甲酸酯(Cbz)、溴苄基胺基甲酸酯、對氯苄基胺基甲酸酯、9-茀甲基胺基甲酸酯(Fmoc)。
於步驟b)中獲得之中間產物(V)及於步驟c)中獲得之縮合產物可不分離而直接使用於下一階段之合成中。
此類型之製程稱為伸縮式製程，即串接(concatenation)或轉嫁製程(through-process)，其中反應產物未經分離即帶至下一步驟中。
本發明之方法報告於以下流程2中：
Figure 02_image032
本發明之一較佳方法係用來獲得式(I’)之化合物之前述方法：
Figure 02_image034
其中R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係如以上所定義及 式(II)之化合物具有以下式(II’)：
Figure 02_image036
其中R、R1 及R2 係如以上所定義； 式(IV)之化合物具有以下式(IV’)：
Figure 02_image038
其中R、R1 、R2 及R8 係如以上所定義；及 式(V)之化合物具有以下式(V’)：
Figure 02_image040
其中R、R1 、及R2 係如以上所定義。
在該方法中，於步驟c)中獲得之縮合化合物係以下式(VII’)之希夫鹼的非鏡向異構體E或Z：
Figure 02_image042
或式(VII’a ) 或 (VII’b )之結構相關化合物：
Figure 02_image044
或其鹽或以上報告之縮合化合物的混合物。
較佳地，縮合化合物(即式(VII’)之希夫鹼或式VII’a或VII’b之結構相關縮合化合物)未於本方法中分離。
本發明之一較佳方法係用來獲得式(I)或(I’)之化合物的前述方法，其中： R係(C4 -C6 )烷基或CD3 -CD2 -(C2 -C4 )烷基； R1 及R2 獨立地係氫或鹵基，較佳氟基； R3 及R4 皆係氫；及 R5 及R6 獨立地係氫或(C1 -C3 )烷基。
本發明之一最佳方法係用來獲得如以上所定義之式(I)或(I’)之化合物的前述方法，其中R係正丁基或CD3 -CD2 -CH2 -CH2 -及R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係氫。
以上定義之方法的步驟a)係威悌(Wittig)反應。該反應較佳於諸如四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃之極性溶劑中在諸如烷基鋰(例如丁基鋰)、異丙基醯胺鋰、第三丁醇鉀或六甲基二矽氮化鋰(LiHMDS)(其可於原位自六甲基二矽氮烷獲得)之強鹼的存在下進行。六甲基二矽氮化鋰(LiHMDS)係較佳的強鹼。反應溫度可自-20℃變化至+25℃。較佳地，反應係在0℃下進行。威悌反應中所使用之反應條件描述於Modern Carbonylation Olefination, Takeshi Takeda編輯, 2004, Wiley-VCH, 第一章；March’s Advanced Organic Chemistry Seventh Edition 2013, John Wiley and Sons Inc. 1165-1167頁；Synthesis 2003, No. 3, 317-334頁)。
較佳地，作為副產物形成之式(R9 )3 P(其中R9 係如以上所定義)之膦係例如經由添加H2 O2 氧化為(R9 )3 PO，及例如經由過濾來移除。
以上定義之方法的步驟b)係水解反應，其可於諸如乙腈、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃、乙醇、甲醇、1-丁醇、甲基四丁基醚(MTBE)或乙酸乙酯或其混合物之極性溶劑中在無水或含水酸性條件下進行。較佳地，步驟b)係在含水酸性條件下在諸如鹽酸、氫溴酸、甲酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、甲磺酸之酸水溶液之存在下於0℃至5℃範圍內之溫度下進行。較佳地，步驟b)係於乙腈及鹽酸水溶液中進行。芳基乙醛(V)已於待於隨後步驟c)中生產性使用的含水酸性條件中意料之外地展現充分穩定性。較佳地，將於步驟b)中獲得之含於乙腈及鹽酸水溶液中之芳基乙醛(V)直接使用於步驟c)。
步驟c)係縮合反應，其可於諸如乙腈、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃或其混合物之極性溶劑中在諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸之酸水溶液之存在下於0o 至40℃之溫度下進行。與涉及共沸移除水或使用諸如分子篩之乾燥劑之用來自醛及一級胺製備希夫鹼之最常用方法相反地，步驟c)之縮合反應係在水之存在下成功地進行。較佳地，步驟c)係於乙腈及鹽酸水溶液中進行。較佳地，將於步驟b)中獲得之縮合產物直接使用於步驟c)中。
以上定義之方法的步驟d)係還原反應，其可使用諸如硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB-H)、Pd/H2 、NaBH3 CN，較佳三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB-H)之還原劑，於諸如1,2-二氯乙烷、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃、乙腈及N,N-二甲基甲醯胺、乙醇、異丙醇N,N-二甲基甲醯胺或其混合物之溶劑中在-25℃+25℃下進行，如例如描述於Organic Process Research & Development 2006, 10, 971-1031中。
較佳地，還原係使用三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB-H)作為還原劑，於諸如乙腈及鹽酸水溶液之含水酸性條件中進行。
步驟b)、步驟c)及步驟d)可不分離反應產物而進行。
步驟e)係式(I)之化合物與諸如鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、磷酸及草酸之醫藥學上可接受之酸的可選成鹽。成鹽步驟較佳在諸如甲基第三丁基醚、甲基異丁基酮或其混合物之極性溶劑中在0℃至25℃範圍內之溫度下進行。所得鹽於所使用溶劑中具有低溶解度且可經由過濾而分離成為純產物。
較佳地，式(I)之化合物之鹽酸鹽係經由將濃HCl水溶液(諸如37% HCl水溶液)添加至溶解於甲基異丁基酮中之式(I)之化合物及隨後共沸蒸餾來獲得。
步驟c’)可經由在-10℃至50℃之溫度下將酸水溶液添加至式(VI)之胺、或其鹽諸如鹽酸鹽或氫溴酸鹽、及式(IV)之化合物之溶液中，隨後在-25至+25℃之溫度下添加還原劑來進行。適宜的溶劑係極性質子性溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇)或非質子極性溶劑(二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲基異丙基醚)或其混合物。還原劑係選自三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB-H)、Pd/H2 及NaBH3 CN。較佳地，步驟c’)係在THF中使用醋酸作為酸水溶液，三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB-H)作為還原劑來進行。
式(II)之化合物(其中R係如以上所定義)可經由利用式RY之化合物烷基化式(II)之化合物(其中R=H)來獲得，其中R係如以上所定義及Y係良好的脫離基諸如氯化物、溴化物、甲磺酸根、對甲苯磺酸根、對溴苯磺酸根、間硝基苯磺酸根及磷酸根。較佳地，Y係氯化物。
以上報告的烷基化反應可在諸如N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙酸異丙酯、乙腈、二甲亞碸、丙酮之極性有機溶劑中在諸如KOH、NaOH、K2 CO3 、Et3 N之適宜鹼的存在下或在具有有機溶劑(甲苯)及水之雙相系統中在諸如四丁基氯化銨之相轉移觸媒(PTC)的存在下進行低於一小時至數小時範圍內的時間。
較佳地，烷基化反應係在N,N-二甲基甲醯胺中在K2 CO3 之存在下進行。
如以上所定義之式(II)之化合物可於市面購得或可藉由技藝中已知之反應製備。
步驟a)中所使用之式(III)之化合物可於原位使式(IX)之化合物： XCH2 OR8 (IX) 其中X係如以上所定義，與式(X)之化合物： (R9 )3 P (X) 其中R9 係如以上所定義，在諸如異丙基甲基醚、四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃之極性溶劑中反應，然後較佳地於原位與式(II)之化合物在鹼之存在下反應來製備。
式(VI)之化合物係市售產物或可藉由技藝中已知之方法製備。
式(VIII)之化合物可藉由技藝中已知之反應製備。
以上報告的方法係極具彈性的，因為步驟b)、c)及d)可逐步地進行或於單個鍋中(替代步驟c’)或以伸縮方式進行，即其中不分離中間產物而進行步驟b)、步驟c)及步驟d)之方法。
「伸縮式」意謂不分離中間體而執行多個轉變(步驟b、步驟c及步驟d)(包括淬滅及其他處理操作)。中間體的溶液可經萃取、過濾(只要產物保留於濾液中即可)及進行溶劑交換，但中間體最終保留於溶液中且進行至後續轉變。
經應用至本發明之三個步驟b)、c)及d)的伸縮式方法係相當獨特的，因為直至步驟d)結束時(其中進行產物分離)，避免任何萃取或處理，將試劑添加至反應混合物且可於相同反應器中進行反應。
無任何處理、任何萃取及任何結晶使得此伸縮式方法在工業觀點下相當便利。
在創新的伸縮式方法中，醛(V)較佳係在酸性含水條件下產生。將式(VI)之化合物添加至反應混合物中來進行縮合步驟。然後經由將選定的還原劑添加至先前的縮合含水反應混合物中來進行還原步驟。就三步驟方法而言，只在完成第三步驟後進行一個反應處理來分離最終固體產物(I)。
實驗部分 實施例1 3-丁氧苯甲醛之合成
Figure 02_image046
將於N,N-二甲基甲醯胺120 kg中之含有3-羥基苯甲醛25 kg (204.7 mol)、碳酸鉀39.5 kg (285.8 mol)、及1-氯丁烷28.5 kg (307.8 mol)之溶液加熱至115℃並維持於此溫度下直至反應完成(3-羥基苯甲醛低於1%)。使混合物冷卻，用水325 kg稀釋，然後於真空中濃縮至約325 L。將批料用水126 kg稀釋及於約20℃下添加甲基第三丁基醚150 kg。將水層棄置及將批料依序先用稀氯化鈉溶液及接著再用水洗滌。將批料於真空中濃縮及利用四氫呋喃通過一系列的稀釋及於真空中濃縮來置換殘留的甲基第三丁基醚。將所產生之含有33.5 kg (188.0 mol) (91%莫耳產率，純度99.7%)之3-丁氧苯甲醛的四氫呋喃溶液使用於下一步驟中。
MS (M+1：179.1)；1 H NMR與給定結構一致。
實施例2 3-丁氧苯甲醛之合成
Figure 02_image048
將於N,N-二甲基甲醯胺19.75 L中之含有3-羥基苯甲醛3.95 kg (32.34 mol)、1-氯丁烷 4.49 kg (48.52 mol)、及碳酸鉀6.26 kg (45.28 mol)之混合物加熱至115-118℃並維持於此溫度下直至反應完成(3-羥基苯甲醛約0.1%面積%)。使反應混合物冷卻至約20℃。向漿液添加第三丁基甲基醚32.4 L及水52.9 L之混合物並攪拌15分鐘。使兩相混合物分離。用氯化鈉水溶液洗滌有機溶液。將批料於減壓下在＜ 50℃下濃縮，而以96.6%莫耳產率得到油狀產物3-丁氧苯甲醛5.57 kg。
實施例3 1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯之合成
Figure 02_image050
將於-25℃至0℃下之六甲基矽氮化鋰(由六甲基二矽氮烷53.4 kg (331 mol)、正丁基鋰(2.5 M)於正己烷91 kg (328 mol)中製備)於四氫呋喃83 kg中之溶液添加至於約-25℃下之氯化(甲氧甲基)三苯鏻95.6 kg (279 mol)及四氫呋喃290 kg之溶液。添加於先前步驟中製備之3-丁氧苯甲醛33.5 kg (188 mol)於THF溶液中的經預冷卻四氫呋喃溶液及將批料維持於約0℃下直至完成反應。將反應混合物用水166 kg (經預冷卻至約0℃)淬滅。將兩相混合物於真空中濃縮至約266 L。將批料用正庚烷77 kg稀釋及利用正庚烷沖洗過濾通過矽藻土。使合併的濾液沉降，將水層分離並用正庚烷115 kg萃取。將合併的有機層用水以每次166 kg洗滌三次。將於水33 kg中含有過氧化氫6.05 kg之溶液添加至批料並於約20℃下攪拌約6小時。將批料用水66 kg稀釋然後利用正庚烷沖洗過濾通過矽藻土。使合併的濾液沉降及將水層棄置。將有機溶液用水以每次100 kg洗滌三次。將溶液濃縮至約66 L及於矽膠160 kg (200-300網目)上使用正庚烷作為溶析液純化。將含有產物的部分合併並於真空中濃縮至約66 L。將E及Z 1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯25 kg (121.2 mol)(64%莫耳產率)之濃縮溶液直接使用於下一步驟中。MS (M+1：207.2)及1 H NMR (DMSO-d6 )顯示其係E-及Z-異構體之混合物。基於NMR積分，E：Z異構體之比率係43:57。
Figure 02_image052
1 H NMR (400 MHz)指定列表如下：
Figure 02_image054
實施例4 2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺之合成
Figure 02_image056
將1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 20.7 kg (25.8 kg x 80.2%分析，100.3 mol；1當量)、2N鹽酸水溶液(7.3 kg)及乙腈278 kg之溶液維持於約0℃下直至反應完成(1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 ＜3%)。將其添加至於約10℃下含有2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽15.5 kg(16.6 kg x 93.3%分析)(111.7 mol)、水6.2 kg及乙腈93 kg之混合物中，升溫至並維持於40℃直至反應完成。將批料之溫度調整至約0℃，及三乙醯氧基硼氫化鈉44.3 kg (99%分析，207 mol)於乙腈93 kg中之溶液於約5℃。於完成反應後(＜2%殘餘量之3-正丁氧基-苯乙醛)，將批料用水207 kg淬滅及將雙相混合物於真空中在約40℃下濃縮至約90 L。將批料用甲基第三丁基醚104 kg稀釋及將層分離。將有機層用水洗滌兩次(每次約133 kg)。將合併的水層用甲基第三丁基醚104 kg萃取及將分離的有機層用水62 kg洗滌。使用30%氫氧化鈉水溶液將合併水層的pH調整至約9及用甲基第三丁基醚萃取兩次(每次104 kg)。使用一系列利用甲基第三丁基醚之稀釋(每次20 kg)及濃縮，將合併的有機層於真空中濃縮至約20 L之終體積。利用一系列利用甲基異丁基酮25 kg之稀釋及於真空中濃縮將批料進一步共沸乾燥至40 L之終體積，得到2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼20.1 kg (72.1 mol，72%莫耳產率)於甲基異丁基酮中之濃縮溶液。利用400MHz1 H NMR及元素分析，2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺(游離鹼)的本體與MS (M+1 = 279.0)一致。
實施例5 2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺之合成
將3-丁氧苯基乙醛1.95 g (1當量)及2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺5.18 g (5當量)溶解於無水THF 340 mL中。向此反應混合物逐滴添加乙酸3.47 mL (6當量)及將所得溶液攪拌5分鐘。向此溶液逐份添加STAB-H 8.6 g (4當量)並攪拌2.5小時。於反應完成後，添加Na2 CO3 水溶液及將有機層分離。將水層用DCM 200 mL萃取兩次。將有機層合併、乾燥及濃縮。於粗材料上進行急速管柱層析(8%乙酸乙酯於庚烷中)，得到1.66 g (59%莫耳產率之2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼)。
實施例6 2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image058
將於甲基第三丁基醚(約36 Kg)中含有氣態氯化氫(約4 kg)之溶液添加至於約25℃下之2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼13.5 kg (48.5 mol)於甲基異丁基酮中之溶液。將所得懸浮液於約0-5℃下過濾，及用冷甲基異丁基酮洗滌濾餅。將所收集固體在35-40℃下懸浮於甲基異丁基酮68 kg中數小時，然後於約20℃下過濾。將濾餅用甲基異丁基酮14 kg洗滌。將所收集固體溶解於水1.4 kg及甲基異丁基酮54 kg之混合物中並拋光過濾。利用一系列利用甲基異丁基酮之稀釋及濃縮將濾液共沸乾燥至約81 L之終體積。將沉澱固體於30-35℃下過濾。將所收集固體用甲基異丁基酮14 kg洗滌，然後於約40℃下於真空中乾燥。將乾燥固體過篩而以69.7%莫耳產率得到2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽10.64 kg (33.8 mol)。經由元素分析確認2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽的本體(理論值相對實測值：C 61.04%相對61.3 ± 0.2wt%；H 8.64%相對8.7 ± 0.1wt%；N 8.90%相對8.9±0.1wt%；O 10.16%相對10.17 ± 0.1wt%；Cl 11.26%相對10.2±0.5wt%) (MS (M+1：279.0)，及300 MHz1 H NMR 光譜於DMSO Bruker Avance 300中於20℃下：
Figure 02_image060
Bruker Avance 30013 C-NMR光譜於DMSO中於20℃下
Figure 02_image062
實施例7 2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之合成
將2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼8.10 g (29 mmol；1當量)克溶解於乙醚15 mL中。向此溶液中添加於醚溶劑46 mL中之HCl (2 mmol)並劇烈攪拌。於0℃下刮擦形成的殘留物，產生粗製2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之白色沉澱物。經由於乙酸乙酯鹽酸鹽40 mL 6.66 g中研磨將此沉澱物進一步純化(21.1 mmol；72%產率)。
實施例8 2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之合成
將2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼5.4 Kg(19.40 mol)於甲基異丁基酮溶液35 L中之溶液添加至37%鹽酸2.03 kg。經由重複利用甲基異丁基酮稀釋及接著於真空中在＜ 45℃下濃縮的循環將混合物共沸乾燥至約27 L殘留體積。過濾沉澱固體，及用甲基異丁基酮10.95 kg及庚烷18.70 kg依序洗滌。將濕產物於40℃下乾燥，以80.3%產率得到2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽4.91 Kg (15.59 mol)的白色固體。固體的光譜數據(1 H NMR)與2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽的指定結構一致。
實施例9 2-[2-(3-丁氧基-3,3,4,4,4-d5 -苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺之合成
Figure 02_image064
將苯乙醛-3-丁氧基-3,3,4,4,4-d5 2 g (10.1 mmol；1當量)及2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺5.18 g (5當量)溶解於經烘箱乾燥之圓球瓶(round ball flask)中之無水四氫呋喃340 mL中。向此反應混合物逐滴添加乙酸3.47 mL (6當量)及將所得溶液攪拌5分鐘。向此溶液逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB-H) 8.6 g (4當量)並攪拌2.5小時。於反應完成後，添加碳酸鈉水溶液及將有機層分離。將水層用二氯甲烷(200 mL)萃取兩次。將有機層合併、乾燥及濃縮。於粗材料上進行急速管柱層析(8%乙酸乙酯於庚烷中)，得到1.7 g (6.0 mmol)之2-[2-(3-丁氧基-3,3,4,4,4-d5 -苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺(59.4%產率)。1 H-NMR記述於圖1中。
於以上合成中使用作為起始材料之苯乙醛-3-丁氧基-3,3,4,4,4-d5 係根據實施例1或2中報告之方法自3-羥基苯甲醛開始，經由使用1-氯丁烷-3,3,4,4,4-d5 替代1-氯丁烷及接著威悌反應來製備得。
實施例10 2-[2-(3-丁氧基-4,4,4,3,3-d5 -苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之合成
Figure 02_image066
將2-[2-(3-丁氧基-4,4,4,3,3-d5 -苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼8.25 g(29.1 mmol；1當量)溶解於乙醚15 mL中。向此溶液中添加於乙醚(46 mL)中之2M HCl溶液並劇烈攪拌。於0℃刮下形成的黏性殘留物，產生粗製2-[2-(3-丁氧基-3,3,4,4,4-d5 -苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之白色沉澱物。經由於乙酸乙酯(40 mL)中研磨將此沉澱物進一步純化。將所得沉澱物過濾並於氮氣中乾燥，得到純2-[2-(3-丁氧基-3,3,4,4,4-d5 -苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽6.77 g (21.17 mmol，73%產率)。
1 H NMR-光譜記述於圖1中；
LC-MS：
Figure 02_image068
實施例11 2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之合成
將1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 20.7 kg (25.8 kg x 80.2%分析，100.3 mol = 1當量)、2N鹽酸水溶液(7.3 kg)及乙腈278 kg之混合物維持於約0℃下直至反應完成(1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 ＜3%)。將其添加至於約10℃下含有2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽(VI) (15.5 kg(16.6 kg x 93.3%分析) (111.7 mol)、水6.2 kg及乙腈93 kg之混合物中，升溫至並維持於40℃直至反應完成。將批料之溫度調整至約0℃，及添加在約5℃下之三乙醯氧基硼氫化鈉46.0 kg (99%分析，215 mol)於乙腈93 kg中之溶液。於完成反應後(＜2%殘餘量之3-正丁氧基-苯乙醛)，將批料用水207 kg淬滅及將雙相混合物於真空中在約40℃下濃縮至約90 L。將批料用甲基第三丁基醚(104 kg)萃取。將有機層用水洗滌兩次(每次約133 kg)。將合併的水層用甲基第三丁基醚104 kg萃取及將分離的有機層用水62 kg洗滌。使用30%氫氧化鈉水溶液將合併水層的pH調整至約9及用甲基第三丁基醚萃取兩次(每次104 kg)。使用一系列利用甲基第三丁基醚之稀釋(每次20 kg)及濃縮，將合併的有機層於真空中濃縮至約20 L之終體積。利用一系列利用甲基異丁基酮25 kg之稀釋及於真空中濃縮將批料進一步共沸乾燥至40 L之終體積，得到2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼20.1 kg (72.1 mol，72%莫耳產率)。
利用甲基異丁基酮(130 L)將溶液稀釋。將溶液添加至36%鹽酸(7.6 kg)。經由重複利用甲基異丁基酮稀釋及接著於真空中在＜ 45℃下濃縮的循環將混合物共沸乾燥至約100 L殘留體積。過濾沉澱固體，及用甲基異丁基酮40 kg及庚烷70 kg依序洗滌。將濕產物於40℃下乾燥，自2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼以82%產率得到2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽18.7 kg (59.4 mol)的白色固體。
實施例12 2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之合成
於約10℃下將2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽 15.5 kg (16.6 kg x 93.3%分析)(111.7 mol)、水6.2 kg及乙腈93 kg添加至維持於約0℃之1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯20.7 kg (25.8 kg x 80.2%分析，100.3 mol = 1當量)、2N鹽酸水溶液(7.3 kg)及乙腈278 kg之混合物直至反應完成(1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 ＜3%)。將如此獲得之混合物升溫至並維持於40℃直至反應完成。將經攪拌批料之溫度調整至約0℃。將乙腈93 kg及三乙醯氧基硼氫化鈉44.3 kg (99%分析，207 mol)添加至維持於5℃之經攪拌混合物。於完成反應後(＜2%殘餘量之3-正丁氧基-苯乙醛)，將批料用水207 kg淬滅及將混合物於真空中在攪拌下在約40℃下濃縮至約90 L。將批料用甲基第三丁基醚(104 kg)萃取。將有機層用水洗滌兩次(每次約133 kg)。將合併的水層用甲基第三丁基醚104 kg萃取，及將分離的有機層用水62 kg洗滌。使用30%氫氧化鈉水溶液將合併水層的pH調整至約9及用甲基第三丁基醚萃取兩次(每次104 kg)。使用一系列利用甲基第三丁基醚之稀釋(每次20 kg)及濃縮，將合併的有機層於真空中濃縮至約20 L之終體積。利用一系列利用甲基異丁基酮25 kg之稀釋及於真空中濃縮將批料進一步共沸乾燥得到2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼20.1 kg (72.1 mol，72%莫耳產率)之最終溶液(40 L)，利用甲基異丁基酮將其稀釋至約130 L並添加37%鹽酸(7.6 kg)。經由重複利用甲基異丁基酮稀釋及接著於真空中在＜ 45℃下濃縮的循環將混合物共沸乾燥至約100 L殘留體積。過濾沉澱固體，及用甲基異丁基酮40 kg及庚烷70 kg依序洗滌。將濕產物於40℃下乾燥，自2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼以84%產率得到2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽19.0 kg (60.3 mol)的白色固體。
實施例13 2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之合成
將1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 20.7 Kg (25.8 kg x 80.2%分析，100.3 mol = 1當量)、2N鹽酸水溶液(7.3 Kg)及乙腈278 Kg之溶液維持於約0℃下直至反應完成(1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 ＜3%)。將其添加至於約10o 下含有2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽(VI) (111.7 mol)、(於原位自N-Boc-2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺及鹽酸容易地製備得)水6.2 Kg及乙腈93 kg之混合物中。
將如此獲得之混合物升溫至並維持於40℃直至反應完成。將經攪拌批料之溫度調整至約0℃。將乙腈93 kg及三乙醯氧基硼氫化鈉44.3 kg (99%分析，207 mol.)添加至維持在5℃下之經攪拌混合物。於完成反應後(＜2%殘餘量之3-正丁氧基-苯乙醛)，將批料用水207 kg淬滅及將混合物於真空中在攪拌下在約40℃下濃縮至約90 L。將批料用甲基第三丁基醚(104 kg)萃取。將有機層用水洗滌兩次(每次約133 kg)。將合併的水層用甲基第三丁基醚104 kg萃取及將分離的有機層用水62 kg洗滌。使用30%氫氧化鈉水溶液將合併水層的pH調整至約9及用甲基第三丁基醚萃取兩次(每次104 kg)。使用一系列利用甲基第三丁基醚之稀釋(每次20 kg)及濃縮，將合併的有機層於真空中濃縮至約20 L之終體積。利用一系列利用甲基異丁基酮25 kg之稀釋及於真空中濃縮將批料進一步共沸乾燥得到2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼19.1 kg (68.5 mol，68.4%莫耳產率)之最終溶液(40 L)，利用甲基異丁基酮將其稀釋至約130 L並添加37%鹽酸(7.6 kg)。經由重複利用甲基異丁基酮稀釋及接著於真空中在＜ 45℃下濃縮的循環將混合物共沸乾燥至約100 L殘留體積。過濾沉澱固體，及用甲基異丁基酮40 kg及庚烷70 kg依序洗滌。將濕產物於40℃下乾燥，自2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺游離鹼以80%產率得到2-[2-(3-丁氧苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽18.2 kg (57.8 mol)的白色固體。
實施例14 1-丁氧基-3-苯乙醛(V)之合成
將由1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 (200 mg, 0.001 mol)、於THF (0.4 ml)中之HCl氣體(0.001 mol)及乙腈(10V)組成之溶液於25℃下攪拌30分，得到1-丁氧基-3-苯乙醛(V)於CH3 CN中之溶液。將所得溶液添加至依據實施例4之含有2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之混合物。
實施例15 1-丁氧基-3-苯乙醛(V)之合成
將由1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 (200 mg, 0.001 mol)、於EA (1 ml)中之HCl氣體(0.001 mol，1當量)及CH3 CN (10V)組成之溶液於0℃下攪拌30分，得到1-丁氧基-3-苯乙醛(V)於CH3 CN中之溶液。將所得溶液添加至依據實施例4之含有2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之混合物。
實施例16 1-丁氧基-3-苯乙醛(V)之合成
將由1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 (206.29 g, 1 mol，1當量)、於MTBE (100 ml)中之HCl氣體(7.3 g，0.2當量)、H2O (18.0 g, 1 mol.)及CH3 CN (10V)組成之溶液於0-5℃下攪拌2小時，得到1-丁氧基-3-苯乙醛(V)之溶液。將如此獲得之溶液添加至依據實施例4之含有2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之混合物。
實施例17 1-丁氧基-3-苯乙醛(V)之合成
將由1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 (206.29 g, 1 mol.，1當量)、3N HCl水溶液(67 ml，0.2當量)及CH3 CN (10V)組成之溶液於0-5℃下攪拌30分，得到1-丁氧基-3-苯乙醛(V)之溶液。將所得溶液添加至依據實施例4之含有2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之混合物。
實施例18 1-丁氧基-3-苯乙醛(V)之合成及分離
將1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 20.7 g、2 N鹽酸水溶液(7.3 g)及乙腈(278 g)之溶液維持於約0℃，直至反應完成(1-丁氧基-3-(2-甲氧基乙烯基)苯 ＜3%)。經由添加稀氫氧化鈉使反應介質成為中性。將批料用甲基第三丁基醚萃取及用水洗滌溶液。於減壓下蒸餾溶劑得到1-丁氧基-3-苯乙醛(V)之殘留物。
圖1顯示2-[2-(3-丁氧基-3,3,4,4,4-d5 -苯基)-乙胺]-N,N-二甲基乙醯胺鹽酸鹽之1 H-NMR光譜。
Figure 109112436-A0101-11-0003-3

Claims (20)

  1. 一種製備式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，
    Figure 03_image070
    其中R係(C3 -C10 )烷基、或ω-三氟(C3 -C10 )烷基；
    Figure 03_image072
    R1 及R2 獨立地係氫、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C1 -C8 )烷硫基、鹵基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基；或R1 及R2 中之一者係在R-O-基的鄰位處，且與同一R-O-一起代表基，其中R0 係(C2 -C9 )烷基； R3 及R4 獨立地係氫、(C1 -C4 )烷基；或R4 係氫且R5 係選自-CH2 -OH、-CH2 -O-(C1 -C6 )烷基、-CH(CH3 )-OH、-(CH2 )2 -S-CH3 、苄基及4-羥苄基之基團；或R4 及R5 與相鄰碳原子一起形成(C3 -C6 )環烷基殘基； R5 及R6 獨立地係氫或(C1 -C6 )烷基；或與相鄰氮原子一起形成5-6員單環飽和雜環，其視情況含有一個選自-O-、-S-及-NR7 -之額外雜原子，其中R7 係氫或(C1 -C6 )烷基； 且其中視情況基團R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 ，較佳R基團中之一或多個氫原子可經氘原子取代； 該方法包括以下步驟： a) 使式(II)之化合物：
    Figure 03_image074
    其中R、R1 及R2 係如以上所定義，與式(III)之化合物：
    Figure 03_image076
    其中 R9 係芳基，較佳苯基、甲苯基、或(C1-C6)烷基，較佳甲基、乙基或正丙基； X係Cl、Br或Ｉ，較佳Cl及Br； R8 係(C1 -C6 )烷基，較佳甲基、乙基或正丙基或芳基，較佳苯基或甲苯基；在強鹼之存在下反應，以獲得式(IV)之化合物：
    Figure 03_image078
    其中R、R1 、R2 及R8 係如以上所定義，及 b) 水解所獲得之式(IV)之化合物以獲得式(V)之化合物：
    Figure 03_image080
    其中R、R1 及R2 係如以上所定義，及 c) 使所獲得之式(V)之化合物與式(VI)之化合物或其鹽反應：
    Figure 03_image082
    其中R3 、R4 、R5 及R6 係如以上所定義及G係氫或胺基之保護基，以獲得縮合化合物； d) 還原所獲得之縮合化合物以得到式(I)之化合物 或者 c’) 直接使如以上所定義之式(IV)之化合物與如以上所定義之式(VI)之化合物反應，及還原所獲得之縮合化合物以得到式(I)之化合物；及 e) 視情況將所獲得之式(I)之化合物轉變為其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其係用來獲得式(I’)之化合物：
    Figure 03_image084
    其中R、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係如請求項1中所定義。
  3. 如前述請求項中任一項之方法，其係用來獲得請求項1中所定義之式(I)或請求項2中所定義之式(I’)之化合物，其中： R係(C4 -C6 )烷基或CD3 -CD2 -(C2 -C4 )烷基； R1 及R2 獨立地係氫或鹵基，較佳氟基； R3 及R4 皆係氫；及 R5 及R6 獨立地係氫或(C1 -C3 )烷基。
  4. 如前述請求項中任一項之方法，其係用來獲得請求項1中所定義之式(I)或請求項2中所定義之式(I’)之化合物，其中R係正丁基或CD3 -CD2 -CH2 -CH2 -及R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 係氫。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中，步驟a)之該強鹼係選自由烷基鋰、六甲基矽氮化鋰、異丙基醯胺鋰、第三丁醇鉀組成之群。
  6. 如請求項5之方法，其中，該強鹼係六甲基矽氮化鋰。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中，步驟a)中形成之副產物(R9 )3 P，其中R9 係如請求項1中所定義，係經氧化為(R9 )3 PO並移除。
  8. 如請求項7之方法，其中，(R9 )3 PO係經由過濾移除。
  9. 如請求項7或8之方法，其中，所獲得之產物(IV)係經由層析純化。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中，步驟b)之該水解係於含水酸性條件中進行。
  11. 如請求項10之方法，其中，步驟b)之該水解係於乙腈及鹽酸水溶液中進行。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中，式(VI)之化合物中之G係氫。
  13. 如請求項1至11中任一項之方法，其中，式(VI)之化合物中之G係選自由以下所組成之群之胺基之保護基：胺基甲酸酯N-羧基烷基、N-第三丁基胺基甲酸酯(BOC)、N-苄基胺基甲酸酯(Cbz)、溴苄基胺基甲酸酯、對氯苄基胺基甲酸酯及9-茀甲基胺基甲酸酯(Fmoc)。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其中，步驟d)中使用之還原劑係選自由硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB-H)、Pd/H2 、及NaBH3CN所組成之群。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中，步驟d)中使用之還原劑係三乙醯氧基硼氫化鈉(STAB-H)。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中，步驟b)、步驟c)及步驟d)係未分離中間產物而進行。
  17. 如請求項16之方法，其中，步驟b)、步驟c)及步驟d)係於乙腈及鹽酸水溶液中進行。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中，步驟e)之該醫藥學上可接受之酸係選自由HCl、HBr、CH3 SO3 H、對甲苯磺酸及磷酸所組成之群。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中，式(II)之化合物，其中R、R1 及R2 係如請求項1中所定義，係經由與式RY之化合物反應，其中R係如請求項1中所定義及Y係脫離基，將式(II)之化合物，其中R係氫，烷基化來製得。
  20. 如請求項19之方法，其中，Y係選自由氯化物、溴化物、甲磺酸根、對甲苯磺酸根、對溴苯磺酸根、間硝基苯磺酸根及磷酸根所組成之群。
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