KR20210154213A - 치환된 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00050

상기에서
R은 (C3-C10)알킬, 또는 ω-트리플루오로(C3-C10)알킬이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C8)알콕시, (C1-C8) 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 R-O- 기에 대해 오르토 위치에 있고, 동일한 R-O-와 함께
Figure pct00051
기를 나타내며, 여기서 R0는 (C2-C9)알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬이거나; 또는 R4는 수소이고, R5는 -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C6)알킬, -CH(CH3)-OH, -(CH2)2-S-CH3, 벤질 및 4-하이드록시벤질로부터 선택되는 기이거나; 또는 R4 및 R5는 인접한 탄소 원자와 함께 (C3-C6)사이클로알킬 잔기를 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는 인접한 질소 원자와 함께, 선택적으로 -O-, -S- 및 -NR7- (여기서, R7은 수소 또는 (C1-C6) 알킬임)로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 5-6원 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클을 형성하며;
선택적으로 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 기, 바람직하게는 R 기에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 치환될 수 있다.

Description

치환된 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체를 제조하는 방법
본 발명은 치환된 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체, 구체적으로 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드를 매우 높은 화학적 순도로 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
WO 2008/151702에 개시된, 치환된 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체는 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제이므로, 상기 기전이 병리학적 역할을 하는 광범위한 병리, 예컨대 신경, 인지, 정신, 염증, 비뇨생식기 및 위장관 질환을 예방, 완화 및 치료하는데 유용하다. 이들 화합물은 또한 모노아민 옥시다제 (monoamine oxidase: MAO) 억제 효과가 실질적으로 없는 것으로 기재되어 있다.
나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 효능이 우수한 새로운 부류의 플루오르화 아릴알킬아미노 카복사미드 유도체가 WO 2013/000651에 개시되어 있다.
WO 2008/151702는 실시예에서 하기 반응식 1에 요약된 바와 같이, 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염의 합성을 개시하였다:
Figure pct00001
상기 개시된 방법은 산업적 수준으로 확장할 수 없는 많은 결점을 갖는다:
Figure pct00002
3-메톡시페닐에틸 아민과 같은 상업적으로 이용 가능하지 않은 출발 물질, 이를 상업적으로 이용 가능한 시약들로부터 제조하는데에는 몇 단계를 수반함;
Figure pct00003
중간체의 정제는 이들이 오일이기 때문에 어려움;
Figure pct00004
잠재적으로 유전독성이 있는, 다량의 독성 시약, 예컨대 1-브로모부탄 및 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드의 사용;
Figure pct00005
비-표준 장비의 사용 (NaH/DMF는 반응에서 H2가 발생하므로 폭발 가능성이 있는 화합물임);
Figure pct00006
공기의 존재하에 퍼옥사이드를 쉽게 형성하는 에테르성 용매의 사용으로 인해, 최종 염산염을 생성하기 위한 비실용적이고 잠재적으로 매우 위험한 조건;
Figure pct00007
낮은 전체 수율 (약 13%);
Figure pct00008
최종 제품의 순도를 알 수 없음.
WO 2008/151702는 또한 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드를 제조하는 대체 방법을 제시하였고, 이중 알데히드를 α-아미노알칸아미드와의 환원성 아민화에 부가하는 것을 제시하였다 (p. 20, I. 1-10). 이 문헌에는 반응의 조건 및 수율을 제공하지 않았고, 이는 출발 알데히드를 제조하는 방법을 공개하지 않았다.
본 발명자들은 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드를 제조하기 위해 α-아미노알칸아미드와의 환원성 아민화에 사용되는 알데히드인 3-부톡시페닐-아세트알데히드는 매우 불안정하므로, 대규모 산업 공정에서 이를 사용하는데 문제가 있다는 것을 발견하였다.
최종 생성물을 높은 수율 및 순도로 수득하기 위해, 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체, 구체적으로 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드를 제조하는 혁신적이고 실용적인 방법을 발견하였다.
상기 방법은 쉽게 접근 가능한 출발 물질 및 시약을 사용하며, 당해 분야에 알려진 표준 장비에서 수행할 수 있다. 또한 상기 방법은 시간 및 자원을 절약할 수 있는 단계별 (step by step) 또는 순차적 텔레스코프 합성 (sequential telescopic synthesis)으로 수행할 수 있다.
이러한 모든 특징들이 상기 방법을 활성 성분의 산업적 제조에 유용하게 만들었다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것으로서,
Figure pct00009
상기에서
R은 (C3-C10)알킬, 또는 ω-트리플루오로(C3-C10)알킬이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C8)알콕시, (C1-C8) 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 R-O- 기에 대해 오르토 위치에 있고, 동일한 R-O-와 함께
Figure pct00010
기를 나타내며, 여기서 R0는 (C2-C9)알킬이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬이거나; 또는 R4는 수소이고, R5는 -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C6)알킬, -CH(CH3)-OH, -(CH2)2-S-CH3, 벤질 및 4-하이드록시벤질로부터 선택되는 기이거나; 또는 R4 및 R5는 인접한 탄소 원자와 함께 (C3-C6)사이클로알킬 잔기를 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는 인접한 질소 원자와 함께, 선택적으로 -O-, -S- 및 -NR7- (여기서, R7은 수소 또는 (C1-C6) 알킬임)로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 5-6원 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클을 형성하며;
선택적으로 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 기, 바람직하게는 R 기에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 치환될 수 있고;
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 강염기 (strong base)의 존재하에 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜서 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00011
여기서 R, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음:
Figure pct00012
여기서
R9는 아릴, 바람직하게는 페닐, 톨릴, 또는 (C1-C6) 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고;
X는 Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl 및 Br이며;
R8은 (C1-C6) 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필 또는 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 톨릴임:
Figure pct00013
여기서 R, R1, R2 및 R8은 상기 정의된 바와 같음; 및
b) 선택적으로, 상기 수득된 화학식 (IV)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00014
여기서 R, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음; 및
c) 상기 수득된 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜서 축합 화합물을 수득하는 단계:
Figure pct00015
여기서 R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, G는 수소 또는 아미노기의 보호기임;
d) 상기 수득된 축합 화합물을 환원시켜서 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 또는
대안으로서
c') 상기 정의된 화학식 (IV)의 화합물을 상기 정의된 화학식 (VI)의 화합물과 직접 반응시키고, 수득된 축합 화합물을 환원시켜서 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 및
e) 선택적으로, 상기 수득된 화학식 (I)의 화합물을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계.
상기 단계 c)에서 수득된 축합 화합물은 부분입체이성질체 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합물로서 하기 화학식 (VII)의 Schiff 염기
Figure pct00016
또는 하기 화학식 (VIIa)의 구조적으로 관련된 알파-하이드록시-아민
Figure pct00017
또는 하기 화학식 (VIIb)의 불포화 아민
Figure pct00018
또는 이의 염, 또는 상기 보고된 축합 화합물들의 혼합물일 수 있다.
수성 HCl의 존재하에 화학식 (V)의 생성물과 화학식 (VI)의 생성물의 축합은 하기 반응식에 따라 평형 반응 조건하에 일어날 수 있다:
Figure pct00019
바람직하게는 상기 축합 화합물, 즉 화학식 (VII)의 Schiff 염기, 및 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 구조적으로 관련된 축합 화합물은 출발 물질 (V) 및 (VI), 또는 H2O로부터 분리되지 않고, 후속 환원 단계로 이동한다. 상기 단계 a)의 강염기는 바람직하게는 알킬 리튬 예컨대 부틸리튬, 리튬 헥사메틸실라지드, 리튬 이소프로필아미드, 칼륨 tert-부톡사이드로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 상기 강염기는 헥사메틸디실라잔으로부터 인 시투 (in situ)로 수득될 수 있는 리튬 헥사메틸실라지드이다.
단계 a)에서, 화학식 (R9)3P의 포스핀 (여기서 R9는 상기 정의된 바와 같음)이 부산물로서 형성된다. 상기 포스핀은 예를 들어 H2O2의 부가로 (R9)3PO로 산화될 수 있고, 반응 혼합물로부터 예를 들어 단순 여과에 의해 제거될 수 있다.
상기 단계 a)에서 수득된 생성물 (IV)은 바람직하게는 크로마토그래피로 정제된다.
G 기는 바람직하게는 수소이다.
아미노기의 보호기는 Protective Groups in Organic Synthesis-Third Edition Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts, John Wiley & Sons, Inc. 1999 pages 503-550에 보고되어 있다.
바람직하게는 상기 아미노 보호기는 카바메이트 N-카복시 알킬기, N-t-부틸 카바메이트 (BOC), N-벤질 카바메이트 (Cbz), 브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (Fmoc)이다.
상기 단계 b)에서 수득된 중간 생성물 (V) 및 단계 c)에서 수득된 축합 생성물은 단리되지 않고, 다음 합성 단계에서 직접 사용될 수 있다.
이러한 타입의 방법을 텔레스코프 공정 (telescopic process), 즉 연속 (concatenation) 또는 통과-공정 (through-process)으로 알려져 있고, 반응 생성물은 단리되지 않고, 다음 단계로 전달된다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 2에 보고되어 있다:
Figure pct00020
본 발명의 바람직한 방법은 하기 화학식 (I')의 화합물을 수득하기 위한 상기 기재된 방법이다:
Figure pct00021
여기서 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같음;
상기 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식 (II')를 가지며:
Figure pct00022
여기서 R, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음;
상기 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (IV')를 가지며:
Figure pct00023
여기서 R, R1, R2 및 R8은 상기 정의된 바와 같음;
상기 화학식 (V)의 화합물은 하기 화학식 (V')를 갖는다:
Figure pct00024
여기서 R, R1, 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법에서, 단계 c)에서 수득된 축합 화합물은 부분입체이성질체 E 또는 Z로서 하기 화학식 (VII')의 Schiff 염기:
Figure pct00025
또는 화학식 (VII'a) 또는 (VII'b)의 구조적으로 관련된 화합물:
Figure pct00026
Figure pct00027
또는 이의 염, 또는 상기 보고된 축합 화합물들의 혼합물이다.
바람직하게는 상기 축합 화합물, 즉 화학식 (VII')의 Schiff 염기, 또는 화학식 VII'a 또는 VII'b의 구조적으로 관련된 축합 화합물은 본 방법에서 단리되지 않는다.
본 발명의 바람직한 방법은 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물을 수득하기 위한 상기 기재된 방법이며, 상기에서:
R은 (C4-C6)알킬 또는 CD3-CD2-(C2-C4)알킬이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로, 바람직하게는 플루오로이며;
R3 및 R4는 모두 수소이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이다.
본 발명의 가장 바람직한 방법은 R이 n-부틸 또는 CD3-CD2-CH2-CH2-이고, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6이 수소인, 상기 정의된 화학식 (I) 또는 (I')의 화합물을 수득하기 위한 상기 정의된 방법이다.
상기 정의된 방법의 단계 a)는 Wittig 반응이다. 상기 반응은 바람직하게는 강염기 예컨대 알킬리튬 예를 들어 부틸리튬, 리튬 이소프로필아미드, 칼륨 t-부톡사이드, 또는 헥사메틸디실라잔으로부터 인 시투로 수득될 수 있는 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)의 존재하에, 극성 용매 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸테트라하이드로푸란에서 수행된다. 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)는 바람직한 강염기이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 +25℃에서 다양할 수 있다. 바람직하게는 상기 반응은 0℃에서 수행된다. Wittig 반응에서 사용된 반응 조건은 Modern Carbonylation Olefination, Edited by Takeshi Takeda 2004 Wiley-VCH, Chapt 1; March's Advanced Organic Chemistry Seventh Edition 2013 by John Wiley and Sons Inc, p. 1165-1167; Synthesis 2003, No. 3, p. 317-334에 기재되어 있다.
바람직하게는, 부산물로서 형성된 화학식 (R9)3P의 포스핀 (여기서 R9는 상기 정의된 바와 같음)은 예를 들어 H2O2의 부가로 (R9)3 PO로 산화되고, 예를 들어 여과에 의해 제거된다.
상기 정의된 방법의 단계 b)는 무수 또는 수성 산성 조건하에 극성 용매 예컨대 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸테트라하이드로푸란, 에탄올, 메탄올, 1-부탄올, 메틸 테트라부틸 에테르 (MTBE) 또는 에틸 아세테이트, 또는 이들의 혼합물에서 수행될 수 있는 가수분해 반응이다. 바람직하게는 단계 b)는 0℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 수성 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 수성 포름산, 수성 황산, 수성 인산, 메탄설폰산의 존재하에 수성 산성 조건하에 수행된다. 바람직하게는 단계 b)는 아세토니트릴 및 수성 염산에서 수행된다. 아릴 아세트알데히드 (V)는 예상외로 후속 단계 c)에서 생산적으로 사용되는 수성 산성 조건에서 충분한 안정성을 나타내었다. 바람직하게는 단계 b)에서 수득된 아세토니트릴 및 수성 염산 중 아릴 아세트알데히드 (V)는 단계 c)에서 직접 사용된다.
단계 c)는 0℃ 내지 40℃의 온도에서, 수성 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산의 존재하에 극성 용매 예컨대 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸테트라하이드로푸란, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행될 수 있는 축합 반응이다. 공비적으로 수분 제거 또는 건조제 예컨대 분자체 (molecular sieves)의 사용을 포함하는 알데히드 및 1차 아민으로부터 Schiff 염기를 제조하는데 사용되는 가장 일반적인 방법과 달리, 단계 c)의 축합 반응은 물의 존재하에 성공적으로 수행된다. 바람직하게는 단계 c)는 아세토니트릴 및 수성 염산에서 수행된다. 바람직하게는 단계 b)에서 수득된 축합 생성물은 단계 c)에서 직접 사용된다.
상기 정의된 방법의 단계 d)는 예를 들어 Organic Process Research & Development 2006, 10, 971-1031에 기재된 바와 같이, -25℃ 내지 +25℃에서 용매 예컨대 1,2-디클로로에탄, 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 이소프로판올 N,N-디메틸아세트아미드 또는 이들의 혼합물에서 환원제 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (STAB-H), Pd/H2, NaBH3CN, 바람직하게는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (STAB-H)를 사용하여 수행될 수 있는 환원 반응이다.
바람직하게는 상기 환원은 수성 산성 조건 예컨대 수성 아세토니트릴 및 염산에서 환원제로서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (STAB-H)를 사용하여 수행된다.
단계 b), 단계 c) 및 단계 d)는 반응 생성물을 단리하지 않고 수행될 수 있다.
단계 e)는 약학적으로 허용 가능한 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 파라톨루엔설폰산, 인산 및 옥살산을 사용한 화학식 (I)의 화합물의 선택적 염화 (salification)이다. 상기 염화 단계는 바람직하게는 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 극성 용매 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 또는 이들의 혼합물에서 수행된다. 수득된 염은 사용된 용매에서 용해도가 낮고, 여과에 의해 순수한 생성물로 단리될 수 있다.
바람직하게는 화학식 (I)의 화합물의 염산염은 메틸 이소부틸 케톤 중에 용해된 화학식 (I)의 화합물에 진한 수성 HCl (예: 37% 수성 HCl)을 부가하고, 공비적으로 증류하여 수득된다.
단계 c')는 -10℃ 내지 50℃의 온도에서 화학식 (VI)의 아민 또는 이의 염, 예컨대 염산염 또는 브롬화수소산염, 및 화학식 (IV)의 화합물의 용액에 수성 산을 부가한 다음에, -25℃ 내지 +25℃의 온도에서 환원제를 부가함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매는 극성 양성자성 용매 (메탄올, 에탄올, 이소프로판올) 또는 비양성자성 극성 용매 (메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 메틸 이소프로필 에테르), 또는 이들의 혼합물이다. 상기 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (STAB-H), Pd/H2 및 NaBH3CN 중에서 선택된다. 바람직하게는 단계 c')는 환원제로서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (STAB-H) 수성 산으로서 아세트산을 사용하여 THF에서 수행된다.
상기 화학식 (II)의 화합물 (여기서 R은 상기 정의된 바와 같음)은 화학식 (II)의 화합물 (여기서 R=H)의 화학식 RY의 화합물 (여기서 R은 상기 정의된 바와 같고, Y는 양호한 이탈기 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트, 파라-톨루엔설포네이트, 브로실레이트, 노실레이트 및 포스페이트임)을 사용한 알킬화에 의해 수득될 수 있다. 바람직하게는 Y는 클로라이드이다.
상기 보고된 알킬화 반응은 적절한 염기 예컨대 KOH, NaOH, K2CO3, Et3N의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라피드로푸란, 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 아세톤과 같은 극성 유기 용매, 또는 상 전이 촉매 (phase transfer catalyst: PTC) 예컨대 테트라부틸 암모늄 클로라이드의 존재하에 유기 용매 (톨루엔) 및 물의 2상 시스템 (biphasic system)에서 1시간 미만 내지 수 시간 범위의 시간 동안 수행될 수 있다.
바람직하게는 상기 알킬화 반응은 K2CO3의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드에서 수행된다.
상기 정의된 화학식 (II)의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나 또는 당해 분야에 알려진 반응에 의해 제조될 수 있다.
단계 a)에서 사용되는 화학식 (III)의 화합물은 극성 용매 예컨대 이소프로필메틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 2-메틸테트라하이드로푸란에서 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물과 인 시투로 반응시킨 다음에, 바람직하게는 염기의 존재하에 화학식 (II)의 화합물과 인 시투로 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00028
여기서 X는 상기 정의된 바와 같음;
Figure pct00029
여기서 R9는 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (VI)의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 제품이거나, 또는 당해 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화학식 (VIII)의 화합물은 당해 분야에 알려진 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 보고된 방법은 단계 b), c) 및 d)가 단계별로 또는 단일 포트 (single pot)에서 (대체 단계 c') 또는 텔레스코프 방식, 즉 단계 b), 단계 c) 및 단계 d)가 중간 생성물을 분리하지 않고 수행되는 방식으로 수행될 수 있기 때문에 매우 유연하다.
"텔레스코핑 (telescoping)"은 중간체를 분리하지 않고 다수의 변환들 (단계 b, 단계 c 및 단계 d) (급냉 및 기타 워크업 작업 포함)을 수행하는 것을 의미한다. 상기 중간체의 용액을 추출하고, 여과하고 (생성물이 여과액에 남아 있는 한), 용매를 교환할 수 있지만, 상기 중간체는 궁극적으로 용액 중에 유지되어 후속 변환으로 전달된다.
본 발명의 3가지 단계인 b), c) 및 d)에 적용되는 텔레스코핑 방법은 매우 독특하며, 생성물 단리가 수행되는 단계 d)가 완료될 때까지, 임의의 추출 또는 워크업을 피하고, 시약을 상기 반응 혼합물에 부가하며, 상기 반응은 동일한 반응기에서 수행할 수 있다.
임의의 워크업, 임의의 추출 및 임의의 결정화가 부재하기 때문에 이러한 텔레스코프 접근법은 산업적 관점에서 매우 편리하다.
혁신적인 텔레스코프 방법에서, 상기 알데히드 (V)가 바람직하게는 산성 수성 조건하에 생성된다. 축합 단계를 수행하기 위해 화학식 (VI)의 화합물을 반응 혼합물에 부가한다. 그 다음에 상기 환원 단계는 선택된 환원제를 이전 축합 수성 반응 혼합물에 부가함으로써 수행된다. 최종 고체 생성물 (I)을 단리하기 위해 제3 단계가 완료된 후에, 3단계 공정에 대해 1회의 반응 워크업만을 수행한다.
실험 부분
실시예 1
3-부톡시벤질알데히드의 합성
Figure pct00030
N,N-디메틸포름아미드 120 kg 중 3-하이드록시벤즈알데히드 25 kg (204.7 mol), 탄산칼륨 39.5 kg (285.8 mol), 및 1-클로로부탄 28.5 kg (307.8 mol)을 함유하는 용액을 115℃로 가열하고, 반응이 완료 (3-하이드록시벤즈알데히드 1% 미만)될 때까지 상기 온도에서 유지하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 물 325 kg으로 희석한 다음에, 진공하에 약 325 L로 농축하였다. 배치 (batch)를 물 126 kg으로 희석하고, 메틸 tert-부틸 에테르 150 kg을 약 20℃에서 부가하였다. 수성층을 버리고, 상기 배치를 묽은 염화나트륨 용액, 그 다음에 물로 차례로 세척하였다. 상기 배치를 진공하에 농축하고, 잔류하는 메틸 tert-부틸 에테르를 일련의 희석을 통해 테트라하이드로푸란으로 대체하고, 진공하에 농축하였다. 3-부톡시벤즈알데히드 33.5 kg (188.0 mol) (91% 몰 수율, 순도 99.7%)을 함유하는 생성된 테트라하이드로푸란 용액을 다음 단계에서 사용하였다.
MS (M +1: 179.1); 1H NMR은 주어진 구조와 일치하였다.
실시예 2
3-부톡시벤질알데히드의 합성
Figure pct00031
N,N-디메틸포름아미드 19.75 L 중 3-하이드록시벤즈알데히드 3.95 kg (32.34 mol), 1-클로로부탄 4.49 kg (48.52 mol), 및 탄산칼륨 6.26 kg (45.28 mol)을 함유하는 혼합물을 115-118℃로 가열하고, 반응이 완료 (3-하이드록시벤즈알데히드 약 0.1% 면적%)될 때까지 상기 온도에서 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각시켰다. 슬러리를 tert-부틸 메틸 에테르 32.4 L 및 물 52.9 L의 혼합물에 부가하고, 15분 동안 교반하였다. 2개의 상의 혼합물을 분리시켰다. 상기 유기 용액을 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 배치를 < 50℃에서 감압하에 농축하여 유성 생성물인 3-부톡시벤즈알데히드 5.57 kg을 96.6% 몰 수율로 제공하였다.
실시예 3
1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠의 합성
Figure pct00032
리튬 헥사메틸실라지드의 용액 (-25℃ 내지 0℃에서 테트라하이드로푸란 83 kg 중 헥사메틸디실라잔 53.4 kg (331 mol), N-헥산 91 kg (328 mol) 중 n-부틸 리튬 (2.5 M)으로부터 제조됨)을, (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 95.6 kg (279 mol) 및 테트라하이드로푸란 290 kg의 용액에 약 -25℃에서 부가하였다. 이전 단계에서 제조된, THF 용액 중 3-부톡시벤즈알데히드 33.5 kg (188 mol)의 사전-냉각된 테트라하이드로푸란 용액을 부가하고, 반응이 완료될 때까지 배치를 약 0℃에서 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 물 166 kg (약 0℃로 사전-냉각됨)으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 진공하에 약 266 L로 농축하였다. 상기 배치를 n-헵탄 77 kg으로 희석하고, n-헵탄 린스를 사용하여 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하였다. 조합한 여과물을 침강시키고, 수성층을 분리하고, n-헵탄 115 kg으로 추출하였다. 조합한 유기층을 매회 166 kg의 물로 3회 세척하였다. 물 33 kg 중 과산화수소 6.05 kg을 함유하는 용액을 상기 배치에 부가하고, 약 20℃에서 약 6시간 동안 교반하였다. 상기 배치를 물 66 kg으로 희석한 다음에, n-헵탄 린스를 사용하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 조합한 여과물을 침강시키고, 수성층을 버렸다. 상기 유기 용액을 매회 100 kg의 물로 3회 세척하였다. 상기 용액을 약 66 L로 농축하고, 용리액으로 n-헵탄을 사용하여 실리카겔 160 kg; (200-300 메쉬)에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물들을 조합하고, 진공하에 약 66L로 농축하였다. E 및 Z의 1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠의 농축 용액 25 kg (121.2 mol), 64% 몰 수율을 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS (M + 1: 207.2) 및 1H NMR (DMSO-d6)로부터 E- 및 Z-이성질체들의 혼합물임을 보여주었다. NMR 적분에 기반하여, E:Z 이성질체들의 비율은 43:57이다.
Figure pct00033
1H NMR (400 MHz) 배치는 하기와 같이 표로 작성하였다:
Figure pct00034
실시예 4
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00035
1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠; 20.7 kg (25.8 kg x 80.2% 분석, 100.3 mol; 1당량), 2N 수성 염산 (7.3 kg) 및 아세토니트릴 278 kg의 용액을, 반응이 완료 (1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠 < 3%)될 때까지 약 0℃에서 유지하였다. 이를 약 10℃에서 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 염산염; 15.5 kg (16.6 kg x 93.3% 분석) (111.7 mol), 물 6.2 kg 및 아세토니트릴 93 kg을 함유하는 혼합물에 부가하고, 40℃로 가온하고 반응이 완료될 때까지 유지하였다. 상기 배치의 온도를 약 0℃로 조정하고, 아세토니트릴 93 kg 중 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 44.3 kg (99% 분석, 207 mol) 용액을 약 5℃에서 부가하였다. 반응 완료 (3-n-부톡시-페닐아세트알데히드의 잔류량 < 2%) 후에, 상기 배치를 물 207 kg으로 켄칭하고, 2상 혼합물을 약 40℃에서 진공하에 약 90 L로 농축하였다. 상기 배치를 메틸 tert-부틸 에테르 104 kg으로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기층을 물로 2회 세척하였다 (매회 약 133 kg). 조합한 수성층들을 메틸 tert-부틸 에테르 104 kg으로 추출하고, 분리된 유기층을 물 62 kg으로 세척하였다. 조합한 수성층들의 pH를 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 약 9로 조정하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 추출하였다 (매회 104 kg). 조합한 유기층을 메틸 tert-부틸 에테르 (매회 20 kg)로 일련의 희석을 사용하여 진공하에 농축하고, 약 20 L의 최종 부피로 농축하였다. 상기 배치를 메틸 이소부틸 케톤 25 kg으로 일련의 희석에 의해 추가로 공비적으로 건조시키고, 진공하에 최종 부피 40L로 농축하여, 메틸 이소부틸 케톤 중 농축 용액으로서 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기 20.1 kg (72.1 mol, 72% 몰 수율)을 제공하였다. 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 (유리 염기)의 아이덴티티 (identity)는 400MHz 1H NMR 및 원소 분석으로, MS (M+1 = 279.0)와 일치하였다.
실시예 5
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드의 합성
3-부톡시페닐아세트알데히드 1.95 g (1 당량) 및 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 5.18 g (5 당량)을 무수 THF 340 mL에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에, 아세트산 3.47 mL (6 당량)를 적가하고, 생성된 용액을 5분 동안 교반하였다. 상기 용액에, STAB-H 8.6 g (4 당량)을 나누어서 부가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료된 후에, Na2CO3 수용액을 부가하고, 유기층을 분리하였다. 상기 수성층을 DCM 200 mL로 2회 추출하였다. 유기층들을 조합하고, 건조시키고, 농축하였다. 조 물질에서 수행된 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 8% 에틸 아세테이트)로, 1.66 g (59% 몰 수율의 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기)를 수득하였다.
실시예 6
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염
Figure pct00036
메틸 tert-부틸 에테르 (약 36 Kg) 중 기체 염화수소 (약 4 kg)를 함유하는 용액을 약 25℃에서 메틸 이소부틸 케톤 중 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기 13.5 kg (48.5 mol)의 용액에 부가하였다. 생성된 현탁액을 약 0-5℃에서 여과하였고, 필터 케이크를 차가운 메틸 이소부틸 케톤으로 세척하였다. 수집된 고형물을 35-40℃에서 메틸 이소부틸 케톤 68 kg 중에 몇 시간 동안 현탁시킨 다음에, 약 20℃에서 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 이소부틸 케톤 14 kg으로 세척하였다. 수집된 고형물을 물 1.4 kg 및 메틸 이소부틸 케톤 54 kg의 혼합물 중에 용해시킨 후에, 연마 및 여과하였다. 상기 여과물을 메틸 이소부틸 케톤으로 일련의 희석과 함께 공비적으로 건조시키고, 약 81 L의 최종 부피로 농축하였다. 침전된 고형물을 30-35℃에서 여과하였다. 수집된 고형물을 메틸 이소부틸 케톤 14 kg으로 세척한 다음에, 약 40℃에서 진공 건조하였다. 건조된 고형물을 체질하여 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염 10.64 kg (33.8 mol)을 69.7% 몰 수율로 제공하였다. 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염의 아이덴티티는 원소 분석으로 확인하였다 (이론치 대 실측치: C 61.04% 대 61.3 ± 0.2wt%; H 8.64% 대 8.7±0.1wt%; N 8.90% 대 8.9±0.1wt%; O 10.16% 대 10.17±0.1wt%; Cl 11.26% 대 10.2±0.5wt%) (MS (M+1: 279.0), 및 300MHz 1H NMR 스펙트럼, DMSO Bruker Avance 300, 20℃:
Figure pct00037
20℃에서 DMSO 중 Bruker Avance 300 13 C-NMR 스펙트럼
Figure pct00038
실시예 7
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염의 합성
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기 8.10 g (29 mmol; 1 당량)을 디에틸 에테르 15 mL 중에 용해시켰다. 상기 용액에 에테르 용매 중 HCl 46 mL (2 mmol)를 부가하고, 격렬하게 교반하였다. 형성된 잔류물을 0℃에서 긁어내어 조질의 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염의 백색 침전물을 생성하였다. 상기 침전물을 에틸 아세테이트 염산염 40 mL에서 연마하여 추가로 정제하였다 6.66 g (21.1 mmol; 72% 수율).
실시예 8
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염의 합성
메틸 이소부틸 케톤 용액 35 L 중 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기 5.4 Kg (19.40 mol)의 용액을 37% 염산 2.03 kg에 부가하였다. 상기 혼합물을 메틸 이소부틸 케톤으로 반복되는 희석 주기에 의해 공비적으로 건조시킨 다음에, < 45℃에서 진공하에 약 27 L의 잔류 부피로 농축하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤 10.95 kg 및 헵탄 18.70 kg으로 순차적으로 세척하였다. 습식 생성물을 40℃에서 건조시켜서, 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염 4.91 Kg (15.59 mol)을 백색 고형물로서 80.3% 수율로 수득하였다. 상기 고형물의 스펙트럼 데이터 (1H NMR)는 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염의 배정된 구조와 일치하였다.
실시예 9
2-[2-(3-부톡시-3,3,4,4,4-d 5 -페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드의 합성
Figure pct00039
페닐아세트알데히드-3-부톡시-3,3,4,4,4-d5 2 g (10.1 mmol; 1 당량) 및 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 5.18 g (5 당량)을 오븐에서 건조된 둥근 바닥 플라스크에서 무수 테트라하이드로푸란 340 mL 중에 용해시켰다. 상기 반응 혼합물에, 아세트산 3.47 mL (6 당량)를 적가하고, 생성된 용액을 5분 동안 교반하였다. 상기 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (STAB-H) 8.6 g (4 당량)을 나누어서 부가하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 탄산나트륨 수용액을 부가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 2회 추출하였다. 유기층들을 조합하고, 건조시키고, 농축하였다. 조 물질에서 수행된 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 8% 에틸 아세테이트)로, 1.7 g (6.0 mmol)의 2-[2-(3-부톡시-3,3,4,4,4-d5-페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 (59.4% 수율)를 수득하였다. 1H-NMR이 도 1에 도시되어 있다.
상기 합성에서 출발물질로 사용된 페닐아세트알데히드-3-부톡시-3,3,4,4,4-d5는 3-하이드록시벤즈알데히드로부터 출발하여, 1-클로로부탄-3,3,4,4,4-d5를 1-클로로부탄 대신에 사용하여 실시예 1 또는 2에 보고된 방법에 따라 제조하고, 후속하여 Wittig 반응을 수행하였다.
실시예 10
2-[2-(3-부톡시-4,4,4,3,3-d 5 -페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염의 합성
Figure pct00040
2-[2-(3-부톡시-4,4,4,3,3-d5-페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기 8.25 g (29.1 mmol; 1 당량)을 디에틸에테르 15 mL 중에 용해시켰다. 상기 용액에, 디에틸에테르 중 2M HCl 용액 (46 mL)을 부가하고, 격렬하게 교반하였다. 형성된 고무질의 잔류물 (gummy residue)을 0℃에서 긁어내어 조질의 2-[2-(3-부톡시-3,3,4,4,4-d5-페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염의 백색 침전물을 생성하였다. 상기 침전물을 에틸 아세테이트 (40 mL)에서 연마하여 추가로 정제하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 질소하에 건조시켜 순수한 2-[2-(3-부톡시-3,3,4,4,4-d5-페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염 6.77 g (21.17 mmol, 73 수율)을 수득하였다.
1H NMR-스펙트럼이 도 1에 도시되어 있다;
LC-MS:
Figure pct00041
실시예 11
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염의 합성
1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠; 20.7 kg (25.8 kg x 80.2% 분석, 100.3 mol = 1 당량), 2N 수성 염산 (7.3 kg) 및 아세토니트릴 278 kg의 혼합물을, 반응이 완료 (1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠 < 3%)될 때까지 약 0℃에서 유지하였다. 이를 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 염산염 (VI) (15.5 kg (16.6 kg x 93.3% 분석) (111.7 mol), 물 6.2 kg 및 아세토니트릴 93 kg을 함유하는 혼합물에 약 10℃에서 부가하고, 40℃로 가온하고 반응이 완료될 때까지 유지하였다. 배치의 온도를 약 0℃로 조정하고, 약 5℃에서 아세토니트릴 93 kg 중 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 46.0 kg (99% 분석, 215 mol)의 용액을 부가하였다. 반응 완료 (3-n-부톡시-페닐아세트알데히드의 잔류량 < 2%) 후에, 배치를 물 207 kg으로 켄칭하고, 2상 혼합물을 약 40℃에서 진공하에 약 90 L로 농축하였다. 상기 배치를 메틸 tert-부틸 에테르 (104 kg)로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하였다 (매회 약 133 kg). 조합한 수성층들을 메틸 tert-부틸 에테르 104 kg으로 추출하고, 분리된 유기층을 물 62 kg으로 세척하였다. 조합한 수성층들의 pH를 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 약 9로 조정하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 추출하였다 (매회 104 kg). 조합한 유기층을 메틸 tert-부틸 에테르로 일련의 희석 (매회 20 kg)을 사용하여 진공하에 농축하고, 최종 부피 약 20 L로 농축하였다. 상기 배치를 메틸 이소부틸 케톤 25 kg으로 일련의 희석에 의해 추가로 공비적으로 건조시키고, 진공하에 40L의 최종 부피로 농축하여, 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아민]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기 20.1 kg (72.1 mol, 72% 몰 수율)을 제공하였다.
상기 용액을 메틸 이소부틸 케톤 (130 L)으로 희석하였다. 상기 용액을 36% 염산 (7.6 kg)에 부가하였다. 상기 혼합물을 메틸 이소부틸 케톤으로 반복되는 희석 주기에 의해 공비적으로 건조시킨 다음에, < 45℃에서 진공하에 약 100 L의 잔류 부피로 농축하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤 40 kg 및 헵탄 70 kg으로 순차적으로 세척하였다. 습식 생성물을 40℃에서 건조시켜서, 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아민]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기로부터 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아민]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염 18.7 kg (59.4 mol)을 백색 고형물로서 82% 수율로 수득하였다.
실시예 12
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염의 합성
2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 염산염; 15.5 kg (16.6 kg x 93.3% 분석) (111.7 mol), 물 6.2 kg 및 아세토니트릴 93 kg을 약 10℃에서 1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠; 20.7 kg (25.8 kg x 80.2% 분석, 100.3 mol = 1 당량), 2N 수성 염산 (7.3 kg) 및 아세토니트릴 278 kg의 혼합물에 부가하고, 반응이 완료 (1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠 < 3%)될 때까지 약 0℃에서 유지하였다. 이와 같이 수득된 혼합물을 40℃로 가온하고 반응이 완료될 때까지 유지하였다. 교반된 배치의 온도를 약 0℃로 조정하였다. 아세토니트릴 93 kg 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 44.3 kg (99% 분석, 207 mol)을 교반된 혼합물에 부가하고, 5℃에서 유지하였다. 반응 완료 (3-n-부톡시-페닐아세트알데히드의 잔류량 < 2%) 후에, 상기 배치를 물 207 kg으로 켄칭하고, 혼합물을 약 40℃에서 교반하면서 진공하에 약 90 L로 농축하였다. 상기 배치를 메틸 tert-부틸 에테르 (104 kg)로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하였다 (매회 약 133 kg). 조합한 수성층들을 메틸 tert-부틸 에테르 104 kg으로 추출하고, 분리된 유기층을 물 62 kg으로 세척하였다. 조합한 수성층들의 pH를 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 약 9로 조정하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 추출하였다 (매회 104 kg). 조합한 유기층을 메틸 tert-부틸 에테르 (매회 20 kg)로 일련의 희석을 사용하여 진공하에 농축하고, 최종 부피 약 20 L로 농축하였다. 상기 배치를 메틸 이소부틸 케톤 25 kg으로 일련의 희석에 의해 추가로 공비적으로 건조시키고, 진공하에 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기 20.1 kg (72.1 mol, 72% 몰 수율)의 최종 용액 (40 L)으로 농축하고, 이를 메틸 이소부틸 케톤 약 130 L로 희석하고, 37% 염산 (7.6 kg)을 부가하였다. 상기 혼합물을 메틸 이소부틸 케톤으로 반복되는 희석 주기에 의해 공비적으로 건조시킨 다음에, < 45℃에서 진공하에 약 100 L의 잔류 부피로 농축하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤 40 kg 및 헵탄 70 kg으로 순차적으로 세척하였다. 습식 생성물을 40℃에서 건조시켜서, 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기로부터 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염 19.0 kg (60.3 mol)을 백색 고형물로서 84% 수율로 제공하였다.
실시예 13
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염의 합성
1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠; 20.7 Kg (25.8 kg x 80.2% 분석, 100.3 mol=1 당량), 2N 수성 염산 (7.3 Kg) 및 아세토니트릴 278 Kg의 용액을, 반응이 완료 (1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠 < 3%)될 때까지 약 0℃에서 유지하였다. 이를 약 10℃에서 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 염산염 (VI) (111.7 mol), (N-Boc-2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 및 염산으로부터 인 시투로 용이하게 제조됨) 물 6.2 Kg 및 아세토니트릴 93 kg을 함유하는 혼합물에 부가하였다.
이와 같이 수득된 혼합물을 40℃로 가온하고, 반응이 완료될 때까지 유지하였다. 교반된 배치의 온도를 약 0℃로 조정하였다. 아세토니트릴 93 kg 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 44.3 kg (99% 분석, 207 mol.)을 교반된 혼합물에 부가하고, 5℃에서 유지하였다. 반응 완료 (3-n-부톡시-페닐아세트알데히드의 잔류량 < 2%) 후에, 상기 배치를 물 207 kg으로 켄칭하고, 혼합물을 약 40℃에서 교반하면서 진공하에 약 90 L로 농축하였다. 상기 배치를 메틸 tert-부틸 에테르 (104 kg)로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하였다 (매회 약 133 kg). 조합한 수성층들을 메틸 tert-부틸 에테르 104 kg으로 추출하고, 분리된 유기층을 물 62 kg으로 세척하였다. 조합한 수성층들의 pH를 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 약 9로 조정하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 2회 추출하였다 (매회 104 kg). 조합한 유기층을 메틸 tert-부틸 에테르로 일련의 희석 (매회 20 kg)을 사용하여 진공하에 농축하고, 최종 부피 약 20 L로 농축하였다. 상기 배치를 메틸 이소부틸 케톤 25 kg으로 일련의 희석에 의해 추가로 공비적으로 건조시키고, 진공하에 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기 19.1 kg (68.5 mol, 68.4% 몰 수율)의 최종 용액 (40 L)으로 농축하고, 이를 메틸 이소부틸 케톤 약 130 L로 희석하고, 37% 염산 (7.6 kg)에 부가하였다. 상기 혼합물을 메틸 이소부틸 케톤으로 반복되는 희석 주기에 의해 공비적으로 건조시킨 다음에, < 45℃에서 진공하에 약 100 L의 잔류 부피로 농축하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 메틸 이소부틸 케톤 40 kg 및 헵탄 70 kg으로 순차적으로 세척하였다. 습식 생성물을 40℃에서 건조시켜서, 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 유리 염기로부터 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 염산염 18.2 kg (57.8 mol)을 백색 고형물로서 80% 수율로 제공하였다.
실시예 14
1-부톡시-3-페닐아세트알데히드 (V)의 합성
1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠 (200 mg, 0.001 mol), THF (0.4 ml) 중 HCl 기체 (0.001 mol) 및 아세토니트릴 (10V)로 구성된 용액을 25℃에서 30분 동안 교반하여, CH3CN 중 1-부톡시-3-페닐아세트알데히드 (V)의 용액을 제공하였다. 수득된 용액을 실시예 4에 따라 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 염산염을 함유하는 혼합물에 부가하였다.
실시예 15
1-부톡시-3-페닐아세트알데히드 (V)의 합성
1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠 (200 mg, 0.001 mol), EA (1 ml) 중 HCl 기체 (0.001 mol., 1 당량) 및 CH3CN (10V)으로 구성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하여, CH3CN 중 1-부톡시-3-페닐아세트알데히드 (V)의 용액을 제공하였다. 수득된 용액을 실시예 4에 따라 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 염산염을 함유하는 혼합물에 부가하였다.
실시예 16
1-부톡시-3-페닐아세트알데히드 (V)의 합성
1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠 (206.29 g, 1 mol, 1 당량), MTBE (100 ml) 중 기체 HCl (7.3 g, 0.2 당량), H2O (18.0 g, 1 mol.) 및 CH3CN (10V)으로 구성된 용액을 0-5℃에서 2시간 동안 교반하여, 1-부톡시-3-페닐아세트알데히드 (V)의 용액을 제공하였다. 이와 같이 수득된 용액을 실시예 4에 따라 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 염산염을 함유하는 혼합물에 부가하였다.
실시예 17
1-부톡시-3-페닐아세트알데히드 (V)의 합성
1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠 (206.29 g, 1 mol., 1 당량), 3N 수성 HCl (67 ml, 0.2 당량) 및 CH3CN (10V)으로 구성된 용액을 0-5℃에서 30분 동안 교반하여, 1-부톡시-3-페닐아세트알데히드 (V)의 용액을 제공하였다. 수득된 용액을 실시예 4에 따라 2-아미노-N,N-디메틸아세트아미드 염산염을 함유하는 혼합물에 부가하였다.
실시예 18
1-부톡시-3-페닐아세트알데히드 (V)의 합성 및 단리
1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠; 20.7 g, 2N 수성 염산 (7.3 g) 및 아세토니트릴 (278 g)의 용액을 반응이 완료 (1-부톡시-3-(2-메톡시비닐)벤젠 < 3%)될 때까지 약 0℃에서 유지하였다. 묽은 수산화나트륨을 부가하여 상기 반응 매질을 중성으로 만들었다. 상기 배치를 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 용액을 물로 세척하였다. 감압하에 용매를 증류하여 잔류물로서 1-부톡시-3-페닐아세트알데히드 (V)를 제공하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서,
    Figure pct00042

    상기에서
    R은 (C3-C10)알킬, 또는 ω-트리플루오로(C3-C10)알킬이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C8)알콕시, (C1-C8) 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나; 또는 R1 및 R2 중 하나는 R-O- 기에 대해 오르토 위치에 있고, 동일한 R-O-와 함께
    Figure pct00043
    기를 나타내며, 여기서 R0는 (C2-C9)알킬이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬이거나; 또는 R4는 수소이고, R5는 -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C6)알킬, -CH(CH3)-OH, -(CH2)2-S-CH3, 벤질 및 4-하이드록시벤질로부터 선택되는 기이거나; 또는 R4 및 R5는 인접한 탄소 원자와 함께 (C3-C6)사이클로알킬 잔기를 형성하고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는 인접한 질소 원자와 함께, 선택적으로 -O-, -S- 및 -NR7- (여기서, R7은 수소 또는 (C1-C6) 알킬임)로부터 선택되는 하나의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 5-6원 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클을 형성하며;
    선택적으로 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 기, 바람직하게는 R 기에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소 원자로 치환될 수 있고;
    상기 방법은:
    a) 강염기 (strong base)의 존재하에 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜서 화학식 (IV)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00044

    여기서 R, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음:
    Figure pct00045

    여기서
    R9는 아릴, 바람직하게는 페닐, 톨릴, 또는 (C1-C6) 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고;
    X는 Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl 및 Br이며;
    R8은 (C1-C6) 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필 또는 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 톨릴임:
    Figure pct00046

    여기서 R, R1, R2 및 R8은 상기 정의된 바와 같음; 및
    b) 상기 수득된 화학식 (IV)의 화합물을 가수분해하여 화학식 (V)의 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00047

    여기서 R, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음; 및
    c) 상기 수득된 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜서 축합 화합물을 수득하는 단계:
    Figure pct00048

    여기서 R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같고, G는 수소 또는 아미노기의 보호기임;
    d) 상기 수득된 축합 화합물을 환원시켜서 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    대안으로서
    c') 상기 정의된 화학식 (IV)의 화합물을 상기 정의된 화학식 (VI)의 화합물과 직접 반응시키고, 수득된 축합 화합물을 환원시켜서 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계; 및
    e) 선택적으로, 상기 수득된 화학식 (I)의 화합물을 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (I')의 화합물을 수득하기 위한 방법:
    Figure pct00049

    여기서 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 청구항 1에 정의된 바와 같다.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, 청구항 1에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 청구항 2에 정의된 화학식 (I')의 화합물을 수득하기 위한 것이고,
    R은 (C4-C6)알킬 또는 CD3-CD2-(C2-C4)알킬이며;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 할로, 바람직하게는 플루오로이고;
    R3 및 R4는 모두 수소이며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬인 것인 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 청구항 1에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 청구항 2에 정의된 화학식 (I')의 화합물을 수득하기 위한 것이고, 여기서 R은 n-부틸 또는 CD3-CD2-CH2-CH2-이며, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 수소인 것인 방법.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a)의 강염기는 알킬 리튬, 리튬 헥사메틸실라지드, 리튬 이소프로필아미드, 칼륨 tert-부톡사이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 강염기는 리튬 헥사메틸실라지드인 것인 방법.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a)에서 형성된 부산물인 (R9)3P는 (R9)3 PO로 산화되어 제거되며, 여기서 R9는 청구항 1에 정의된 바와 같은 것인 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 (R9)3 PO는 여과에 의해 제거되는 것인 방법.
  9. 청구항 7 또는 8에 있어서, 상기 수득된 생성물 (IV)은 크로마토그래피로 정제되는 것인 방법.
  10. 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b)의 가수분해는 수성 산성 조건에서 수행되는 것인 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 상기 단계 b)의 가수분해는 아세토니트릴 및 수성 염산에서 수행되는 것인 방법.
  12. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물에서 G는 수소인 것인 방법.
  13. 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (VI)의 화합물에서 G는 카바메이트 N-카복시 알킬기, N-t-부틸 카바메이트 (BOC), N-벤질 카바메이트 (Cbz), 브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질카바메이트 및 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (Fmoc)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 아미노기의 보호기인 것인 방법.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 d)에서 사용되는 환원제는 소듐 보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (STAB-H), Pd/H2 및 NaBH3CN으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 d)에서 사용되는 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (STAB-H)인 것인 방법.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b), 단계 c) 및 단계 d)는 중간 생성물을 단리하지 않고 수행되는 것인 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 단계 b), 단계 c) 및 단계 d)는 아세토니트릴 및 수성 염산에서 수행되는 것인 방법.
  18. 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 e)의 약학적으로 허용 가능한 산은 HCl, HBr, CH3SO3H, 파라톨루엔설폰산 및 인산으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 화합물 (여기서 R, R1 및 R2는 청구항 1에 정의된 바와 같음)은 화학식 RY의 화합물 (여기서 R은 청구항 1에 정의된 바와 같고, Y는 이탈기임)과의 반응에 의해, 화학식 (II)의 화합물 (여기서 R은 수소임)의 알킬화에 의해 제조되는 것인 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 상기 Y는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트, 파라-톨루엔설포네이트, 브로실레이트, 노실레이트 및 포스페이트로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
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