CN114072386A - 制备用于合成艾曲波帕或其盐的关键中间体的改进方法 - Google Patents

制备用于合成艾曲波帕或其盐的关键中间体的改进方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114072386A
CN114072386A CN201980098019.5A CN201980098019A CN114072386A CN 114072386 A CN114072386 A CN 114072386A CN 201980098019 A CN201980098019 A CN 201980098019A CN 114072386 A CN114072386 A CN 114072386A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
alkali metal
iii
palladium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980098019.5A
Other languages
English (en)
Inventor
P·斯塔比尔
F·塞梅拉罗
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
FIS Fibriga Italian Synthetic Fabrics Jsc
Original Assignee
FIS Fibriga Italian Synthetic Fabrics Jsc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by FIS Fibriga Italian Synthetic Fabrics Jsc filed Critical FIS Fibriga Italian Synthetic Fabrics Jsc
Publication of CN114072386A publication Critical patent/CN114072386A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46—Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/105—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明的目的是通过/使用下式的中间体5'‑氯‑2'‑羟基[1,1'‑联苯基]‑3‑羧酸碱金属盐来制备用于合成艾曲波帕的关键中间体的改进方法：其中A是碱金属

Description

制备用于合成艾曲波帕或其盐的关键中间体的改进方法
技术领域
本发明涉及制备用于合成艾曲波帕或任何盐形式的关键中间体的方法，包括改进的钯催化偶联反应。
技术背景
艾曲波帕(Eltrombopag)(以首字母缩写词缩写为ETP)是一种小分子非肽血小板生成素(TPO)受体激动剂，可刺激巨核细胞的增殖和分化。
ETP具有以下化学式(I):
Figure BDA0003441054570000011
且具有化学名称3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]-肼基}-2'-羟基-3-联苯羧酸或3'-{N'--[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基联苯-3-羧酸。
此分子是活性药物成分，在美国市场上以商品名
Figure BDA0003441054570000012
熟知，在美国以外的大多数国家以
Figure BDA0003441054570000013
熟知。
特别地，当其它治疗ITP的药物或切脾手术的治疗都不足够好时，ETP用于治疗成人和一岁及以上儿童因慢性免疫性(特发性)血小板减少症(ITP)而导致的血小板计数低的问题。
艾曲波帕是以药物组合物中包括如下形式的此活性药物成分而商业化：艾曲波帕乙醇胺或ETP乙醇胺，即ETP与乙醇胺以1:2的比例形成的盐，也称为式(VII)的艾曲波帕双乙醇胺盐：
Figure BDA0003441054570000021
艾曲波帕乙醇胺以两种规格提供用于口服给药：25mg和50mg薄膜包衣片。
美国专利No.7160870中描述了艾曲波帕、其某些合成中间体及它们的合成方法。在该专利中，式(VI)的3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸(称为BPCA)是根据以下方案1制备的：
Figure BDA0003441054570000022
美国专利No.7414040公开了另一种制备BPCA的方案，但没有提供实验数据。该方案呈现于下面的方案2。
Figure BDA0003441054570000031
文献中描述的方法涉及若干化学步骤且以约7％的极低总收率提供产物BPCA。
然而，上述这些合成路线似乎太长而无法找到制备BPCA的实际工业应用。
申请WO 2013/049605也在实施例中描述了基于3个步骤的更短的BPCA合成路线，概括于以下方案中：
Figure BDA0003441054570000032
在方案3概述的较短的工艺中，首先将2-溴-4-氯苯酚与3-羧基苯基硼酸偶联得到化合物5'-氯-2'-羟基联苯-3-羧酸，然后将得到化合物在3'位硝化得到5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸。然后在钯碳催化剂存在下用三乙胺和氢气将该化合物还原为BCPA。
然而，将2-溴-4-氯苯酚转化为BCPA方法的总摩尔产率非常低，为91％x 83％x86.7％＝65.5％，且产物经HPLC检测约97％(A％)。
此外，合成需要使用2-溴-4-氯苯酚，它是一种非常臭且催泪的试剂。
因此，需要一种以高产率和高质量制备中间体BPCA和最终产物艾曲波帕及其盐的方法。
发明概述
因此，本发明所解决的问题是提供一种更好的制备艾曲波帕(ETP)或其盐及其中间体BCPA的方法，其能够克服相关已知现有技术所报告的上述缺点。
该问题是通过/使用中间体5'-氯-2'-羟基[1,1'-联苯基]-3-羧酸钾盐制备BCPA的方法而解决，如所附权利要求所述，其定义是本说明书的组成部分。
根据本发明的方法的进一步特征和优点将从下文报告的本发明实现实施例的描述中得出。
附图
图1示出通过本发明方法步骤A)获得的式(IV-c)化合物的粉末X射线衍射图。
图2为本发明方法步骤A)获得的式(IV-c)化合物的DSC曲线。
图3示出通过本发明方法步骤C)获得的式(VI)化合物的粉末X射线衍射图。
实施方案描述
制备式(I)的艾曲波帕或其盐的方法：
Figure BDA0003441054570000051
包括以下步骤：
A)将式(II)的3-羧基苯基硼酸：
Figure BDA0003441054570000052
与式(III)2-溴-4-氯苯酚或其碱金属盐进行钯催化偶联反应：
Figure BDA0003441054570000053
得到式(IV)化合物或其水合物：
Figure BDA0003441054570000054
其中A是碱金属；
B)将步骤A)中制备的式(IV)化合物硝化成式(V)化合物：
Figure BDA0003441054570000061
C)将步骤B)中获得的式(V)化合物氢化成式(VI)化合物或其水合物形式：
Figure BDA0003441054570000062
D)将步骤C)中获得的式(VI)化合物转化为式(I)艾曲波帕或其盐。
根据一个优选的实施方案，式(III)化合物的碱金属盐选自锂、钠、钾。
根据一个优选的实施方案，式(III)化合物的碱金属盐考虑是结晶固体或在合适溶剂中的溶液。
根据一个优选的实施方案，式(III)化合物的碱金属盐是钠盐，盐在溶液中时除外。
根据优选的实施方案，式(III)化合物的碱金属盐是钾盐。
根据一个优选的实施方案，式(IV)化合物的碱金属盐选自锂、钠、钾。
根据优选的实施方案，式(IV)化合物的碱金属盐是钾。
根据一个优选的实施方案，式(III)化合物的碱金属盐和式(IV)化合物的碱金属盐选自锂、钠、钾。
根据优选的实施方案，式(III)化合物的碱金属盐和式(IV)化合物的碱金属盐为钾盐。
确实令人惊奇地发现，所述盐能够以优异的产率和/或很高的转化率制备化合物(I)。
此外，确实令人惊讶地发现，所述盐能够以式(IV)化合物几乎完全转化为式(V)的化合物和稳定的结果再现性来制备化合物(I)。
此外，确实令人惊讶地发现，钾盐能够以优异的产率和/或非常高的转化率制备化合物(I)。
根据一个优选的实施方案，步骤A)的钯催化偶联反应优选在合适的催化剂和合适的碱存在下进行。
根据本发明，步骤A)的钯催化偶联反应在钯催化剂存在下进行。
根据一个优选的实施方案，步骤A)的钯催化偶联反应在选自包括如下的钯催化剂存在下进行：钯碳催化剂、Pd(OAc)2、四(三苯基膦)钯(0)、反式苄基(氯)双(三苯基膦)钯(II)或其它合适的催化剂。
根据优选的实施方案，步骤A)的钯催化偶联反应在钯碳催化剂存在下进行。
根据一个优选的实施方案，步骤A)的钯催化偶联反应优选在合适的溶剂存在下进行。
根据本发明，步骤A)的钯催化偶联反应在合适的溶剂存在下进行，包括例如THF、二噁烷、DMF、聚乙二醇(PEG)-2000、PEG-400、丙酮、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷(也称为甘醇二甲醚)、它们的混合物以及它们与水的混合物。
根据优选的实施方案，步骤A)的钯催化偶联反应在1,2-二甲氧基乙烷中进行。
根据优选实施方案，步骤A)的钯催化偶联反应在其1,2-二甲氧基乙烷水性混合物中进行。
根据一个优选实施方案，步骤A)的钯催化偶联反应在合适的碱存在下进行，包括有机碱如Hunig's碱(二异丙基乙胺)、三乙胺和二氮杂双环十一烷(DBU)，或无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯。
根据一些实施方案，碱是三乙胺、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸铯，优选碳酸钠或碳酸钾。
根据优选的实施方案，步骤A)的钯催化偶联反应在选自包括以下的合适碱存在下进行：碳酸钠、碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯。
根据优选的实施方案，步骤A)的钯催化偶联反应在碳酸钾的存在下进行。
步骤A)的摩尔产率一般约为80％-95％(根据晶体中的水含量校正的产率)。式(IV)的产物化合物的化学纯度为95-100％(HPLC A/A％)。
步骤A)的典型摩尔产率约为85％-92％。产物化合物(IV)的化学纯度大于99％(HPLC A/A％)。
式(IV)化合物是结晶固体。
应注意的是，与最接近的现有技术WO2013/049605中报告的情况相比，式(III)化合物转化为式(IV)化合物的摩尔产率非常高，为85-92％(参见引用的现有技术的重复实施例，见实施例9)。
此外，与最接近的现有技术WO2013/049605中报告的情况相比，式(IV)化合物的化学纯度非常高(参见引用的现有技术的重复实施例，见实施例9)。
根据本发明，步骤B)的硝化反应优选通过将式(IV)化合物与NaNO3或硝酸，例如在合适的酸存在下反应来进行。适合该反应的酸包括例如乙酸、硫酸。
具体地，步骤B)的式(V)化合物是根据已知的现有技术方法，例如WO2013/049605中公开的方法，从式(IV)化合物开始制备的，特意地在第16页实施例4和5中，其涉及第6页的方案III。
步骤B)的摩尔产率一般约为80％-90％。式(V)的产物化合物的化学纯度为95-99％(HPLC A/A％)。
根据一个优选的实施方案，步骤C)的氢化反应一般是在合适的碱和合适的溶剂存在下用合适的催化剂例如Pd/C进行。合适的碱包括有机碱，如Hunig's碱(二异丙基乙胺)、三乙胺、吡啶和二氮杂双环十一烷(DBU)；或无机碱，如甲醇钠、甲醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。
根据一个更优选的实施方案，碱是三乙胺、氢氧化钠或氢氧化钾，优选三甲胺或氢氧化钠。
根据一个优选的实施方案，步骤C)中合适的溶剂包括例如醇溶剂，如C1-C4醇，例如乙醇、甲醇、2-丙醇和丁醇。根据一些实施例，溶剂是甲醇或乙醇。
具体地，步骤C)的式(VI)化合物是根据已知的现有技术方法，例如WO2013/049605中公开的方法，从式(V)化合物开始制备的，特意地在第17和18页的实施例8-11中，其涉及第6页的方案III。
步骤C)的摩尔产率一般约为70％-90％。式(VI)的产物化合物的化学纯度为95-99％(HPLC A/A％)。
根据本发明进一步优选的实施方案，根据上述步骤C)获得的式(VI)结晶化合物为式(VI)化合物的水合物形式：
Figure BDA0003441054570000091
特别是二水合物形式，具有以下以2-θ值(2θ)表示的X射线粉末衍射图特征峰：5.8、7.0、9.4、11.1、13.7、15.2、16.5、17.3、18.8、21.1和25.4，每个峰值±0.2。
在本方法的后续步骤即步骤D)中，将步骤C)中生成的式(VI)化合物转化为式(I)的艾曲波帕。所述转化反应可以例如根据WO2013/049605的教导进行，具体地是在第19页的实施例13，其涉及第6页的方案III。
具体地，在步骤D)中，式(VI)化合物与式(VIII)化合物偶联：
Figure BDA0003441054570000092
在NaNO2、三甲胺和氨基磺酸存在下进行；提供式(I)的艾曲波帕。
步骤C)中生成的式(VI)化合物转化为式(I)艾曲波帕的步骤可以例如根据WO2001/089457的教导进行。
起始原料化合物(VIII)可商购获得，例如从Sigma-Aldrich Inc.(USA)以产品编码AMBH2D6FE235和产品名称1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮。
此外，上述起始原料可以根据WO2001/089457中公开的方法制备，实施例1d具体描述了其制备方法。
步骤D)的典型摩尔产率约为60％-90％。式(I)的产品艾曲波帕的化学纯度为95-99％(HPLC A/A％)。
在另一个实施方案中，本发明包括制备式(VI)的3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸(BPCA)的方法：
Figure BDA0003441054570000101
包括以下步骤：
A)将式(II)的3-羧基苯基硼酸：
Figure BDA0003441054570000102
与式(III)的2-溴-4-氯苯酚或其碱金属盐进行钯催化偶联反应：
Figure BDA0003441054570000103
得到式(IV)化合物或其水合物：
Figure BDA0003441054570000111
其中A是碱金属；
B)将步骤A)中制备的式(IV)化合物硝化得到式(V)化合物：
Figure BDA0003441054570000112
C)将步骤B)中获得的式(V)化合物氢化成式(VI)化合物或其水合物形式。
式(V)化合物或其盐：
Figure BDA0003441054570000113
因此可通过以下步骤制备：
A)将式(II)的3-羧基苯基硼酸：
Figure BDA0003441054570000114
与式(III)的2-溴-4-氯苯酚或其碱金属盐进行钯催化偶联反应：
Figure BDA0003441054570000115
Figure BDA0003441054570000121
得到式(IV)化合物或其水合物：
Figure BDA0003441054570000122
其中A是碱金属；
B)将步骤A)中制备的式(IV)化合物硝化得到式(V)化合物。
本发明的另一个实施方案包括制备式(IV)化合物或其水合物的方法：
Figure BDA0003441054570000123
其中A是碱金属；
包括将式(II)的3-羧基苯基硼酸：
Figure BDA0003441054570000124
与式(III)的2-溴-4-氯苯酚或其碱金属盐进行钯催化偶联反应的步骤
Figure BDA0003441054570000125
此外，上文讨论的实施步骤A)、B)、C)和D)的条件也应用于所述的式(IV)、(V)、(VI)化合物的制备过程。
具体地，所述钯催化偶联反应(步骤A))是在钯催化剂存在下进行。更具体地，步骤A)的钯催化偶联反应可优选在钯碳存在下进行。
具体地，所述钯催化偶联反应(步骤A))在合适碱的存在下进行。更具体地，步骤A)的钯催化偶联反应可优选在碳酸钾的存在下进行。
具体地，所述钯催化偶联反应(步骤A))在合适的溶剂中进行。更具体地，步骤A)的钯催化偶联反应可优选在其1,2-二甲氧基乙烷水性混合物中进行。
更具体地，步骤A)的钯催化偶联反应可优选在钯碳和碳酸钾存在下进行，以1,2-二甲氧基乙烷水性混合物作为溶剂。
本发明的方法因此还提供新的中间体，即式(III-a)的化合物：
Figure BDA0003441054570000131
其中A是碱金属。
根据一个优选的实施方案，式(III-a)化合物的碱金属盐选自锂、钠、钾。
根据一个优选的实施方案，式(III-a)化合物的碱金属盐被考虑是结晶固体或在合适溶剂中的溶液。
根据优选的实施方案，式(III-a)化合物的碱金属盐为下式的锂盐：
Figure BDA0003441054570000132
即：2-溴-4-氯苯酚锂。
根据优选的实施方案，式(III-a)化合物的碱金属盐为下式的钠盐：
Figure BDA0003441054570000141
即：2-溴-4-氯苯酚钠。
根据本发明，式(III-a)化合物的碱金属盐是钠盐，但盐在溶液中时除外。
式(III-c)化合物公开于WO2013/049605的实施例1、2和3中，其中当2-溴-4-氯苯酚与Na2CO3反应时在溶液中生成式(III-c)化合物。
根据优选的实施方案，式(III-a)化合物的碱金属盐为下式的钾盐：
Figure BDA0003441054570000142
即：2-溴-4-氯苯酚钾。
因此，本发明的方法还提供了新的中间体，即式(IV)化合物或其水合物：
Figure BDA0003441054570000143
其中A是碱金属。
根据一个优选的实施方案，式(IV)化合物的碱金属盐选自锂、钠、钾盐。
根据一个优选的实施方案，式(IV)化合物的碱金属盐被认为是结晶固体或在合适溶剂中的溶液。
根据一个优选的实施方案，式(IV)化合物或其水合物的碱金属盐，是下式的锂盐：
Figure BDA0003441054570000151
即：5'-氯-2'-羟基[1,1'-联苯]-3-羧酸锂盐。
根据一个优选的实施方案，式(IV)化合物或其水合物的碱金属盐是下式的钠盐：
Figure BDA0003441054570000152
即：5'-氯-2'-羟基[1,1'-联苯]-3-羧酸钠盐。
根据优选的实施方案，式(IV)化合物或其水合物的碱金属盐是下式的钾盐：
Figure BDA0003441054570000153
即：5'-氯-2'-羟基[1,1'-联苯]-3-羧酸钾盐。
另一个目的是将式(III-a)化合物作为固体分离：
Figure BDA0003441054570000154
其中A是选自锂、钠、钾的碱金属。
根据优选的实施方案，式(III-a)化合物为结晶形式。
另一个目的是将式(IV)化合物或其水合物作为固体分离：
Figure BDA0003441054570000161
其中A是选自锂、钠、钾的碱金属。
根据优选的实施方案，式(IV)化合物或其水合物为结晶形式。
确实令人惊讶地发现，式(IV)化合物的晶型是稳定的并且非常适合用于制备式(I)的艾曲波帕。此外，令人惊奇的是上述晶型可以直接由本发明的钯催化偶联反应制备。
此外，已经观察到所述的分离出的式(IV)化合物固体是水合物形式。
式(IV-c)化合物：
Figure BDA0003441054570000162
特别地，其二水合物形式中X射线粉末衍射图中具有以下以2-θ值(2θ)表示的特征峰之一：9.2、11.1、14.6和18.5，每个峰±0.2。
根据本发明的一个优选实施方案，式(IV-c)化合物在X-射线粉末衍射图中具有以下两或三个以2-θ值(2θ)表示的特征峰：5.0、9.2、11.1、14.6、18.5、25.6和37.1，每个峰值±0.2。
根据本发明进一步优选的实施方案，式(IV-c)化合物在X射线粉末衍射图中具有以下以2-θ值(2θ)表示的特征峰：5.0、9.2、11.1、14.6、18.5、19.9、25.6、27.7和37.1，每个峰值±0.2。
此外，式(IV-c)化合物的2-θ值(2θ)表示的X-粉末衍射图谱的峰值列表示于实施例15，X-粉末衍射线图示于图1。
此外，已经观察到所述式(IV-c)化合物是水合物形式，特别是二水合物形式。
根据本发明的另一个优选实施方案，式(IV-c)化合物的DSC起始温度范围为90-100℃和/或117-120℃，和/或DSC峰值范围为91-92.5和/或118.5-121℃。
具体地，DSC起始值和DSC峰值是通过DSC测量记录的。
DSC起始值对应于DSC分析记录的熔点，其方法在实验部分更好地描述。
根据本发明的优选实施方案，式(IV-c)化合物的DSC测量起始值约为90℃。
根据本发明的优选实施方案，式(IV-c)化合物的DSC测量峰值约为92℃。
根据本发明的优选实施方案，式(IV-c)化合物的DSC测量起始值约为118.5℃。
根据本发明的优选实施方案，式(IV-c)化合物的DSC测量峰值约为120℃。
根据本发明更优选的实施方案，式(IV-c)化合物的起始值约为232℃且峰值约为238℃，两者均通过DSC测量。
式(III-a)化合物：
Figure BDA0003441054570000171
其中A是碱金属，但当盐在溶液中时钠盐除外；
可用于制备式(IV-d)化合物或其碱金属盐：
Figure BDA0003441054570000172
或用于制备艾曲波帕式(I)：
Figure BDA0003441054570000181
根据一个优选的实施方案，式(III-a)的化合物，其中A选自锂、钠和钾；可用于制备式(IV-d)化合物或其碱金属盐：
Figure BDA0003441054570000182
或用于制备式(I)的艾曲波帕：
Figure BDA0003441054570000183
式(IV)化合物
Figure BDA0003441054570000184
其中A是碱金属；
可用于制备式(V)化合物：
Figure BDA0003441054570000185
(V)；
或用于制备式(I)的艾曲波帕：
Figure BDA0003441054570000191
根据一个优选的实施方案，式(IV)的化合物，其中A选自锂、钠和钾；可用于制备式(V)化合物：
Figure BDA0003441054570000192
或用于制备式(I)的艾曲波帕：
Figure BDA0003441054570000193
以上给出的本发明方法的所有特征和优选实施方案可以每种可能的组合进行组合以实施要求保护的方法。
本发明的所有中间体和化合物，特别是式(IV)、(V)、(VI)的中间体和化合物可以从制备它们的反应混合物中以分离的或未分离的形式存在。
根据优选实施方案，所有分离的中间体和化合物一般为固体或分离的油的形式。
根据优选的实施方案，所有未分离的中间体和化合物一般为含有机溶剂或水的溶液形式。
有机化学领域的技术人员可以理解，考虑到用于实施艾曲波帕合成的步骤数减少，本发明的方法能够提高生产率，同时避免使用昂贵的试剂。
在本发明的一个实施方案中，根据上述方法制备的式(I)艾曲波帕或其盐可以包括在药物组合物中，其包括一或多种药学上可接受的赋形剂或者与其它活性药物成分及一或多种药学上可接受的赋形剂组合。
实验部分
原料2-溴-4-氯苯酚(化合物(III))、3-羧基硼酸(化合物(II))和1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5(4H)-酮(化合物(VIII))是可大规模商购例如通过Sigma-Aldrich获得的反应物。
下表列出了所使用的缩写：
ACN 乙腈
℃ 摄氏度
DSC 差示扫描量热法
EtOc 乙酸乙酯
eq. 当量
G 克
h 小时
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
min 分钟
mg 毫克
mL 毫升
mmol 毫摩尔
MTBE 甲基叔丁基醚或叔丁基甲基醚
DCHA 二环己胺
DCM 二氯甲烷
NMR 核磁共振
rpm 每分钟转数
RT 室温
T 温度
THF 四氢呋喃
V 体积份
w/w 重量/重量
XRPD X射线粉末衍射
TGA 热重分析
μL 微升
术语“体积份”是指每单位产品的溶剂体积，因此，例如，1体积份是每1公斤1升，或每1克1毫升，或每1毫克1微升。因此，10体积份意味着例如每1千克物质10升。
悬浮液是指固体材料悬浮于溶剂或溶液中，即固体与溶剂的混合物，溶剂是液体。溶剂还含有其它化合物或固体。
室温(RT)是指包括20-25℃值范围内的温度，其定义为室内舒适温度范围。
摩尔当量是指在给定的化学反应中一种物质的摩尔量与另一种物质的摩尔量进行反应。
实施例1:式(III-d)化合物的制备；
Figure BDA0003441054570000211
将4-氯苯酚(100g,78mmol)于DCM(500mL,5V)中的混合物在0-5℃下冷却。然后在2-3小时内缓慢加入Br2(124.4g，78mmol，1eq)于200mL DCM中的溶液，保持温度在0-5℃。将所得混合物在0-5℃下搅拌8小时，然后加入20％NaHSO3在水(100mL)中的溶液。将所得混合物搅拌5分钟，然后分离出有机层。将有机层用100mL水洗涤，搅拌5分钟，然后分相。有机相在40℃下真空浓缩，然后将所得油状(125g)残余物用甲苯(480mL)稀释并搅拌30分钟。向所得溶液中分批加入DCHA(147g，1.05eq)。将混合物加热至85℃，直至获得完全溶液。将所得溶液在至少4h内冷却至室温，然后冷却至0～10℃。过滤所得悬浮液并用预冷的甲苯(80mLx 2)洗涤滤饼，以提供白色固体状的DCHA盐(223g)(产率73.9％)。
将DCHA盐于MTBE中的混合物在15-25℃下搅拌30分钟，然后通过添加10％H2SO4于水(350ml)中的溶液将pH值调节至2-3。将所得混合物搅拌5分钟，然后分离有机层。有机层用223mL水洗涤3次，搅拌5分钟，然后分离各相。有机相在40℃下真空浓缩，然后将所得油状(127g)残余物用甲苯(635mL)稀释并在20-25℃下搅拌30分钟。然后，向所得溶液中加入KOH(54g，1.0eq)，将混合物在室温下搅拌8小时。过滤所得悬浮液，滤饼用甲苯(127mL)洗涤；然后将固体在50-55℃下真空干燥8小时。得到标题产物146g(总摩尔收率65％)，为白色晶体，化学纯度为99.84％(HPLC A/A％)，HPLC分析为90.8％。实验MS(ES)m/z[MH]-：206.99Da。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.06(d,J＝2.9Hz,1H),6.69(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.17(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例2：制备5'-氯-2'-羟基联苯-3-羧酸钾，即式(IV-c)化合物；
Figure BDA0003441054570000221
在18-20℃和氮气氛下，向根据实施例1获得的式(III-d)2-溴-4-氯酚钾化合物(20g，0.08mol)、水(17mL)和1,2-二甲氧基乙烷(170mL)的混合物中加入水(9.8mL)和碳酸钾(2.2g)的溶液。将所得溶液在氮气氛下于18-20℃搅拌35分钟，并加入5％Pd/C 50％湿度(8.7g,2.0mmol)。将所得混合物脱气。于20-24℃下在40分钟内向混合物中加入3-羧基苯基硼酸(16.9g，0.10mol)、水(143.2mL)和碳酸钾(9.1g)的溶液。将所得混合物脱气。将悬浮液在20-22℃下搅拌约2小时，然后加热并在40-42℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至22℃并加入Dicalite硅藻土(4g,0.2w/w)。搅拌后，过滤悬浮液，固体用1,2-二甲氧基乙烷(17mL)、水(33mL)和碳酸钾(0.8g)的混合物洗涤两次。浓缩滤液并向悬浮液中加入水(30mL)。将混合物冷却至20-21℃并搅拌约2.5小时。过滤固体，用水(17mL x 2)和MTBE(17mL)洗涤。将获得的固体在45℃下真空干燥以提供白色固体状的期望产物(22.7g，KF校正产率86.4％，HPLC纯度99.9％，KF 11.06％)。实验MS(ES)m/z[MH]-：247.20Da。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.12(s,1H),7.86–7.75(m,1H),7.55–7.44(m,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝1.2Hz,1H),7.13(s,2H)。
实施例3：制备5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸，即式(V)化合物；
Figure BDA0003441054570000231
将根据实施例2获得的式(IV-c)的5'-氯-2'-羟基联苯-3-羧酸钾化合物(10g，0.031mol，KF 11％)悬浮于乙酸(200mL)中。将悬浮液搅拌约1小时，然后在15分钟内滴加65％硝酸(6.8g，0.07mol)。将所得反应混合物在20℃下搅拌3小时。向黄色悬浮液中加入水(100mL)并将反应混合物在20℃下搅拌3小时。过滤收集沉淀物，用水(5×50mL)洗涤，然后在45℃下真空干燥以提供所期望的黄色固体(8.6g，产率94.4％，HPLC纯度98.7％)。
实施例4：制备3'-氨基-2，-羟基联苯-3-羧酸，即式(VI)化合物：
Figure BDA0003441054570000241
将根据实施例3获得的式(V)的5'-氯-2'-羟基-3'-硝基联苯-3-羧酸化合物(100g，0.34mol)悬浮于甲醇(1200mL)中，于18-22℃下在20分钟内加入三乙胺(120.6g,1.19mol)以获得红棕色溶液。将5％Pd/C50％湿度(7.2g，1.7mmol)加入溶液中，并将混合物在室温和4bar压力下氢化约50小时。然后过滤除去催化剂并用甲醇(200mL x 2)洗涤滤饼。浓缩滤液，获得红色混合物。向混合物中加入水(500mL)并再次浓缩悬浮液。通过滴加32％HCl(30mL)和水(570mL)的溶液将悬浮液的pH值调至5.5，并搅拌所得悬浮液。过滤悬浮液，用水(2×100mL)洗涤固体并在45℃下真空干燥以提供所期望产物(73.7g，产率94.4％；HPLC纯度96.7％)。
实施例5:制备粗艾曲波帕乙醇胺，即式(I)化合物；
Figure BDA0003441054570000242
将根据实施例4获得的式(VI)化合物3'-氨基-2'-羟基联苯-3-羧酸(25g，0.108mol，KF 0.6％)悬浮于甲醇(250mL)中并室温下搅拌约30分钟。约30分钟内加入32％HCl(31.1g，0.27mol)于水(47.5mL)中的溶液。将所得深色溶液搅拌15分钟，然后冷却至3℃。2-3℃下约30分钟内加入亚硝酸钠(7.5g，0.11mol)于水(25mL)中的溶液。1-2℃下加入氨基磺酸(1g，0.04w/w)于水(25mL)中的溶液并将所得混合物在2-4℃下搅拌1.75小时。将悬浮液加热至20℃并加入乙醇胺(19g)以调节pH至7-8。在19-20℃下约30分钟内将式(VII)化合物(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-吡唑酮(22.1g，0.11mol)于甲醇(250mL)中的溶液加入悬浮液并将所得混合物在20-22℃下搅拌4.5小时。在22-23℃下15分钟内将乙醇胺(14g)加入悬浮液中，并将获得的红棕色悬浮液在室温下搅拌约2.5小时。固体沉淀并过滤收集，用甲醇和水的混合物(1:1，50mL x 2)和甲醇(25mL x 2)洗涤。将固体在40℃下真空干燥约12小时，得到粗艾曲波帕乙醇胺的红棕色晶体(50.8g，产率82.5％，HPLC纯度98.5％)。
实施例6:艾曲波帕乙醇胺的纯化
将根据实施例5获得的艾曲波帕乙醇胺(48g，0.08mol)悬浮于乙醇胺(420mL)中并加热至40℃。39-41℃下约1小时内向反应混合物中滴加乙醇(1116mL)。将所得混合物冷却至5℃并搅拌约2.5小时。过滤固体，用乙醇(140mL x 2)洗涤并在55℃下真空干燥约16小时以提供红棕色固体(41.9g，产率87.3％，HPLC纯度99.8％)。
实施例7：制备5'-氯-2'-羟基联苯-3-羧酸钾，即式(IV-c)化合物；
Figure BDA0003441054570000251
将Pd(OAc)2(183.2mg)、2-溴-4-氯苯酚的钾盐(40g)和1,2-二甲氧基乙烷(400mL)以及K2CO3(4.5g)于水(80mL)中的溶液的混合物合并，并在氮气氛下加热至50℃。在50℃下30分钟内加入3-羧基硼酸(28g)和K2CO3(17.9g)于水(320mL)中的溶液。将所得混合物在50℃下搅拌4小时。加入Dicalite硅藻土(4g)并将混合物在50℃下搅拌30分钟。过滤悬浮液并用K2CO3(4g)于水(80mL)中的溶液洗涤。合并滤液，将一半溶液在45-55℃下减压蒸馏浓缩至190ml剩余体积。将所得悬浮液冷却至室温(20-25℃)，搅拌1小时并过滤。将白色固体在45℃下真空干燥，得到18.4g(91.1％产率,未对水含量校正)。
实施例8：制备5'-氯-2'-羟基联苯-3-羧酸钾，即式(IV-c)化合物；
Figure BDA0003441054570000261
向2-溴-4-氯苯酚(200g，0.96mol)中加入水(200mL)和氢氧化钾(63.6g，1.12mol)的溶液。向溶液中加入1,2-二甲氧基乙烷(2L)。脱气后，在氮气氛下加入碳酸钾(26.6g)和水(120mL)的溶液。将所得溶液在氮气氛下搅拌15分钟并加入5％Pd/C 50％湿度(102.6g，0.024mol)。20℃下1小时内向混合物中加入3-羧基苯基硼酸(200g，1.2mol)、水(1.68L)和碳酸钾(106.6g)的溶液。将悬浮液在18℃下搅拌2小时，然后在1小时内加热至40℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并加入Dicalite硅藻土(40g,0.2w/w)。过滤悬浮液并用水(400mL)洗涤固体两次。浓缩滤液并向悬浮液中加入水(400mL)。将混合物冷却至室温并搅拌2小时。过滤固体，用水(200mL x 2)和MTBE(200mL)洗涤。将所得固体在45℃下真空干燥以提供所期望产物(284.2g，对水含量校正的产率90.7％，HPLC纯度99.6％，KF 11.8％)。
实施例9：根据WO2013/049605制备5'-氯-2'-羟基联苯-3-羧酸酯，即式(IV-d)化合物；
Figure BDA0003441054570000262
向碳酸钠(8.48g,80mmol)、PEG 2000(140g)和水(120mL)的混合物中加入乙酸钯(448mg,5mol％)并将所得悬浮液在惰性气氛下加热至50℃。将2-溴-4-氯苯酚(8.3g,40mmol)和3-羧基苯基硼酸(9.96g,60mmol)加入到反应混合物中，将悬浮液加热至50℃并搅拌19h。将混合物冷却至室温，用水(300mL)稀释并加入HCl 5％水溶液(50mL)以调节至pH＝2。水层用乙酸乙酯(160mL)萃取并过滤双相溶液。水层用乙酸乙酯(160mL x 2)萃取。合并的有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到灰白色固体(9.3g，KF 1.26％，KF校正收率92％，HPLC纯度92.88％)。
实施例10:制备式(III-d)化合物；
向2-溴-4-氯苯酚(50g)和水(125mL)的悬浮液中加入氢氧化钾(27g)并将溶液在20-25℃下搅拌30分钟。水溶液用2-甲基四氢呋喃(250ml)萃取，分离各层，有机相在30-33℃下减压蒸馏浓缩至100mL剩余体积。加入甲苯(3x150mL)并且将所得混合物通过减压蒸馏浓缩至100mL的剩余体积以提供橙色油。向油状物中加入甲苯(250mL)，搅拌混合物并过滤，滤饼用甲苯(50mL)洗涤。减压下干燥湿固体以提供58g灰白色固体(98％产率)。实验MS(ES)m/z[MH]-：206.99Da。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.06(d,J＝2.9Hz,1H),6.69(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.17(d,J＝8.8Hz,1H)。
实施例11:制备式(III-b)化合物；
按照实施例1或10的步骤，不同处是用LiOH代替KOH，制备白色晶体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.09(d,J＝2.9Hz,1H),6.73(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.27(d,J＝8.8Hz,1H)
实施例12:制备式(III-c)化合物；
按照实施例1或10的步骤，不同处是用NaOH代替KOH，制备白色晶体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)7.05(d,J＝2.9Hz,1H),6.68(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),6.12(d,J＝8.8Hz,1H).。
实施例13:制备式(IV-a)化合物；
按照实施例2的步骤，不同处是用式(III-b)化合物代替式(III-d)化合物，用碳酸锂代替碳酸钾，制备白色晶体状的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.13(t,J＝1.5Hz,1H),7.91(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.79–7.75(m,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H),7.24(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例14:制备式(IV-b)化合物；
按照实施例2的方法，不同处是用式(III-c)化合物代替式(III-d)化合物，用碳酸钠代替碳酸钾，制备白色晶体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(t,J＝1.5Hz,1H),7.90–7.85(m,1H),7.66–7.61(m,1H),7.43(t,7.7Hz,1H),7.26(d,J＝2.7Hz,1H),7.20(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例15：用于表征本发明以下产品的XRPD衍射仪和方法。
就XRPD方法而言，所用仪器、仪器参数和其它参数列于下表：
Figure BDA0003441054570000281
Figure BDA0003441054570000291
对前面实施例(即，如实施例2)中获得的式(IV-c)化合物的XRPD衍射图进行分析，并在图1中示出了本发明说明书部分公开的XRPD衍射图。
根据实施例2获得的化合物(IV-c)的XRPD选定峰的列表报告如下(仅指示相对强度大于或等于3％的峰)：
Figure BDA0003441054570000292
实施例16：用于表征本发明以下产物的DSC和方法。
用Mettler DSC822e记录DSC分析。将化合物样品装入带有针孔盖的40μL铝坩埚中，并在氮气下(50mL/min)以10℃/min从30℃加热至280℃。
DSC测试是在密封的中压不锈钢坩埚中操作。所有测试都是通过将样品以10℃/分钟的速率从30℃加热到最高温度280℃来进行的。
对前面实施例中(即，如实施例2中)获得的式(IV-c)的结晶化合物的DSC分析进行解析。
所述DSC分析显示了一个吸热事件，起始于90.10℃，对应式(IV-c)化合物的脱水，且峰值在92.28℃，接着是在118.97℃起始的急剧放热事件，对应熔融事件，且峰值在120.65℃(如图2所示)。
实施例17：用于表征本发明以下产物的Karl Fischer和方法。
用Metrohm 787KF Trinito记录卡尔费歇尔分析。将产品溶解在甲醇中。使用以下反应物分析两个样品：Hydranal-Composite 5(Riedel de Ref.34805)，Hydranal快速甲醇(Riedel de Ref.37817)和Hydranal水标准1.0(Riedel de Ref.34828，用于计算因子)。
实施例2中制备的式(IV-c)化合物的水含量为11.06％，式(IV-c)化合物的KF一般在11％至11.8％之间.
实施例18:用于表征以下本发明产物的TGA和方法。
在热重分析仪Mettler TGA/SDTA851e中记录热重分析。将约4mg的样品称重到带有针孔盖的70μL氧化铝坩埚中，并在氮气(50mL/min)下以10℃/min从30℃加热至400℃。
实施例4中制备的式(VI)化合物的TG分析显示在熔点之前(70℃和230℃之间)重量损失为0.6％。这种失重可能来自于水的消除。式(VI)化合物的TG分析一般介于0.59％至0.79％之间。
实施例19：测定本发明的化学纯度和杂质含量的分析方法。用HPLC监测实施例2和7-9的反应和式(III-a)和式(IV)化合物纯度的方法：
-色谱柱：Acquity CSH Phenyl-Hexyl 100x2.1mm，1.7μm(或同等产品)；
-色谱柱温度：40℃；
-流动相A：H2O:MeOH(80:20)+0.1％TFA；
-流动相B：ACN:MeOH(80:20)+0.1％TFA
-梯度
时间(min) ％A ％B
0 100 0
1 100 0
10 5 95
12 5 95
12.1 100 0
15 100 0
-流速：0.7毫升/分钟；
-紫外检测器：220nm；
-注射量：2μL；
-分析时间：10分钟；
-稀释剂：H2O:ACN(50:50)。

Claims (24)

1.制备式(I)的艾曲波帕或其盐的方法：
Figure FDA0003441054560000011
包括以下步骤：
A)将式(II)的3-羧基苯基硼酸：
Figure FDA0003441054560000012
与式(III)2-溴-4-氯苯酚或其碱金属盐进行钯催化偶联反应：
Figure FDA0003441054560000013
得到式(IV)化合物或其水合物：
Figure FDA0003441054560000014
其中A是碱金属；
B)将步骤A)中制备的式(IV)化合物硝化成式(V)化合物：
Figure FDA0003441054560000021
C)将步骤B)中获得的式(V)化合物氢化成式(VI)化合物或其水合物形式：
Figure FDA0003441054560000022
D)将步骤C)中获得的式(VI)化合物转化为式(I)的艾曲波帕或其盐。
2.根据权利要求1的方法，其中式(III)化合物的碱金属盐选自锂、钠、钾。
3.根据权利要求1-2中任一项的方法，式(III)化合物的碱金属盐是钾。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中式(IV)化合物的碱金属盐选自锂、钠、钾。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式(IV)化合物的碱金属盐为钾。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中步骤A)中钯催化偶联反应是在钯碳存在下进行的。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中步骤A)中钯催化偶联反应是在1,2-二甲氧基乙烷或其水性混合物中进行的。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中步骤A)的钯催化偶联反应是在碳酸钾存在下进行的。
9.制备式(VI)化合物或其盐的方法：
Figure FDA0003441054560000031
包括以下步骤：
A)将式(II)的3-羧基苯基硼酸：
Figure FDA0003441054560000032
与式(III)的2-溴-4-氯苯酚或其碱金属盐进行钯催化偶联反应：
Figure FDA0003441054560000033
得到式(IV)化合物或其水合物：
Figure FDA0003441054560000034
其中A是碱金属；
B)将步骤A)中制备的式(IV)化合物硝化得到式(V)化合物：
Figure FDA0003441054560000035
C)将步骤B)中获得的式(V)化合物氢化获得式(VI)化合物或其水合物形式。
10.制备式(V)化合物或其盐的方法：
Figure FDA0003441054560000041
包括以下步骤：
A)将式(II)的3-羧基苯基硼酸：
Figure FDA0003441054560000042
与式(III)的2-溴-4-氯苯酚或其碱金属盐进行钯催化偶联反应：
Figure FDA0003441054560000043
得到式(IV)化合物或其水合物：
Figure FDA0003441054560000044
其中A是碱金属；
B)将步骤A)中制备的式(IV)化合物硝化得到式(V)化合物。
11.制备式(IV)化合物或其水合物的方法：
Figure FDA0003441054560000045
Figure FDA0003441054560000051
其中A是碱金属；
包括将式(II)的3-羧基苯基硼酸：
Figure FDA0003441054560000052
与式(III)的2-溴-4-氯苯酚或其碱金属盐进行钯催化偶联反应的步骤
Figure FDA0003441054560000053
12.根据权利要求9或权利要求10或权利要求11的方法，其中钯催化偶联反应是按照权利要求2-8中所权利要求的中任一项条件进行。
13.式(III-a)的化合物：
Figure FDA0003441054560000054
其中A是碱金属，但当所述盐在溶液中时钠盐除外；
或者式(IV)化合物或其水合物：
Figure FDA0003441054560000055
其中A是碱金属。
14.根据权利要求13的化合物，其中化合物被分离为固体。
15.根据权利要求13-14中任一项的化合物，其中化合物是结晶形式。
16.根据权利要求13-15中任一项的式(III-a)化合物，其中A是钾：
Figure FDA0003441054560000061
17.根据权利要求13-15中任一项的式(IV)化合物，其中A是钾：
Figure FDA0003441054560000062
18.根据权利要求17的化合物，其中式(IV-c)化合物是二水合物形式。
19.根据权利要求18的化合物，其中式(IV-c)化合物在X射线粉末衍射图中具有以下以2-θ值(2θ)表示的特征峰之一：9.2、11.1、14.6和18.5，每个峰±0.2。
20.根据权利要求18-19中任一项的化合物，其中式(IV-c)化合物在X-射线粉末衍射图中具有以下两个或三个以2-θ值(2θ)表示的特征峰：5.0、9.2、11.1、14.6、18.5、25.6和37.1，每个峰值±0.2。
21.根据权利要求18-20中任一项的化合物，其中式(IV-c)化合物在X-射线粉末衍射图中具有以下以2-θ值(2θ)表示的特征峰：5.0、9.2、11.1、14.6、18.5、19.9、25.6、27.7和37.1，每个峰值±0.2。
22.根据权利要求18-21中任一项的化合物，其中式(IV-c)化合物的DSC起始温度范围为90-100℃和DSC峰值范围为118.5-121℃。
23.式(III-a)化合物的用途：
Figure FDA0003441054560000071
其中A是碱金属，但当所述盐在溶液中时钠盐除外；
用于制备(IV-d)化合物或其碱金属盐：
Figure FDA0003441054560000072
或用于制备式(I)的艾曲波帕：
Figure FDA0003441054560000073
24.式(IV)化合物的用途：
Figure FDA0003441054560000074
其中A是碱金属；
用于制备式(V)化合物：
Figure FDA0003441054560000081
或用于制备式(I)的艾曲波帕：
Figure FDA0003441054560000082
CN201980098019.5A 2019-07-04 2019-07-04 制备用于合成艾曲波帕或其盐的关键中间体的改进方法 Pending CN114072386A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2019/067968 WO2021001044A1 (en) 2019-07-04 2019-07-04 Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of eltrombopag or salt thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114072386A true CN114072386A (zh) 2022-02-18

Family

ID=67352506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980098019.5A Pending CN114072386A (zh) 2019-07-04 2019-07-04 制备用于合成艾曲波帕或其盐的关键中间体的改进方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20220298116A1 (zh)
EP (1) EP3994126A1 (zh)
CN (1) CN114072386A (zh)
CA (1) CA3143873C (zh)
WO (1) WO2021001044A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112979481B (zh) * 2021-01-20 2022-06-21 浙江农林大学 一种艾曲波帕中间体的制备方法及艾曲波帕二乙醇胺盐的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013049605A1 (en) * 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY2010012I2 (el) 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
AU2003248630A1 (en) 2002-06-06 2003-12-22 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2015111085A2 (en) * 2014-01-27 2015-07-30 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of eltrombopag and pharmaceutically acceptable salts, solvates and intermediates thereof
CN108101845B (zh) * 2016-11-25 2020-05-15 苏州科伦药物研究有限公司 一种艾曲泊帕的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013049605A1 (en) * 2011-09-28 2013-04-04 Assia Chemical Industries Ltd. Processes for the preparation of an intermediate in the synthesis of eltrombopag

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FISCHER, J. ET AL.: "\"INVESTIGATION OF THE RELATIONSHIP BETWEEN LIPID-LEVEL DECREASING EFFECT AND STRUCTURE IN THE SERIES OF GLYOXYLIC ACID PHENYLACETALS II\"", 《ACTA CHIMICA ACADEMIAE SCIENTIARUM HUNGARICA》, vol. 79, pages 419 - 432, XP009518144 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20220298116A1 (en) 2022-09-22
CA3143873C (en) 2023-09-19
CA3143873A1 (en) 2021-01-07
EP3994126A1 (en) 2022-05-11
WO2021001044A1 (en) 2021-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20230137282A (ko) 프로테인 카이네이즈에 대한 선택적 억제제의 합성에 유용한 중간체 및 이의 제조방법
HUE025985T2 (en) Process for the preparation of 6-substituted-1- (2H) -isoquinolinones
HU185789B (en) Process for preparing new 3-phenoxy-4-fluoro-benzaldehyde-acetal derivatives
CN114072386A (zh) 制备用于合成艾曲波帕或其盐的关键中间体的改进方法
CN114195712B (zh) 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法
KR101935636B1 (ko) (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법
JP6452575B2 (ja) ミルタザピンの製造方法
JP5448572B2 (ja) アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法
JPH0262854A (ja) 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法
JPH06100487A (ja) エーテル化合物の製造方法
CN115784922B (zh) 一种(2s)-2-氨基-4-(环丙基/环丁基)丁酸的制备方法
KR102632488B1 (ko) 연속 흐름 화학에 의한 bbmo의 합성 방법
RU2315747C2 (ru) Способ получения ацетиленового соединения
CN114213323B (zh) 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺
JP3477631B2 (ja) １，３−ビス（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラオルガノジシロキサンの精製方法
US20220185766A1 (en) Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl)ethylamino]alkaneamide derivatives
JP5516567B2 (ja) ４−アミノ−２−アルキルチオ−５−ピリミジンカルバルデヒドの製法
CN111763198B (zh) 一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法
CN112679405B (zh) 一种(s)-7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷衍生物的制备方法
JP2004238322A (ja) （ｒ）−３−アミノペンタンニトリルメタンスルホン酸塩の製造方法
EP3997071A1 (en) Process for the preparation of aripiprazole lauroxil
EP1501802B1 (en) Process for the preparation of quinoline derivatives
JP2608714B2 (ja) １，２，３−トリアゾール及びその誘導体の製造方法
WO2023100110A1 (en) Process for preparing brivaracetam
WO2024071178A1 (ja) アルキルシリルオキシ置換ベンジルアミン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination