CN111763198B - 一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种5‑取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，具体指一种Tezacaftor的制备方法。利用2‑硝基‑4‑氟‑5‑卤代苯乙腈为起始原料，经氨取代反应、酰胺化反应、脱水缩合反应、还原环合反应‑消除反应、开环取代反应和催化氢解反应得到Tezacaftor。本发明的方法原料廉价易得，反应步骤短，制备方法简便安全，易于实现，成本低；本发明路线的设计充分结合了官能团反应的固有特性，确保每步单元反应活性适宜，选择性高，为产品的高收率和高纯度提供了本质上的保证；本发明路线原子经济性高，产物收率和纯度高，废酸废水产生量少，绿色环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，具体指一种Tezacaftor的制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物Tezacaftor，是由Vertex Pharms公司开发的CFTR活性调节剂组合药物Tezacaftor/Ivacaftor的主要成份，于2018年2月13日获得美国FDA批准上市，用于12岁以上囊性纤维化患者的治疗。Tezacaftor化学名称为(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙基甲酰胺，CAS号为[1152311-62-0]，分子式为C26H27F3N2O6，其结构式如下：
目前，Tezacaftor的制备方法报道较少，专利文献US20180265501A1和CN103038214A利用5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑在双(二亚苄基丙酮)合钯、叔丁基膦、磷酸钠存在下，与氰乙酸乙酯偶联反应生成2-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-基)氰基乙酸乙酯(化合物a)，化合物a在DMSO溶剂中，与盐酸反应脱羧得到2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-乙腈，再与1-溴-2-氯乙烷于强碱作用下环化制备1-氰基-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-基)环丙烷(化合物b)，化合物b经水解、氯化亚砜酰氯化反应生成中间体1-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-基)环丙烷基甲酰氯(化合物c)。利用3-羟基-3-甲基-1-三甲基硅基丁炔与盐酸反应生成3-氯-3-甲基-1-三甲基硅基丁炔，然后和金属镁反应制备成相应格氏试剂，再与氯甲基苄基醚偶联生成3,3-二甲基-1-三甲基硅基-4-苄氧基丁炔，最后经醇解脱三甲基硅基保护基得到中间体4-苄氧基-3,3-二甲基-1-丁炔。利用3-氟-4硝基苯胺在乙酸乙酯溶剂中与NBS经溴代反应生成2-溴-5-氟-4-硝基苯胺，然后于催化剂作用下与(R)-苄基缩水甘油醚反应，经H2还原后与一水合对甲苯磺酸成盐，再经碱游离后与4-苄氧基-3,3-二甲基-1-丁炔偶合得到化合物(d)，最后在双乙腈二氯合钯与碘化亚铜的催化下成环生成化合物(e)。最后利用制备的化合物(c)和化合物(e)在甲苯溶剂中进行酰胺化、催化氢解得到产品Ⅰ。以上过程描述为如下合成路线1：
以上合成路线步骤长，操作繁琐，原子经济性差，成本高，不利于实现工业化生产。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物Tezacaftor的制备方法。本发明的方法原料廉价易得，反应步骤短，制备方法简便安全，易于实现，成本低；废酸废水产生量少，绿色环保；原子经济性好，产物收率和纯度高，适合工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2-硝基-4-氟-5-卤代苯乙腈；
式Ⅲ化合物：2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈；
式Ⅳ化合物：1-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-基)环丙烷基甲酰氯；
式Ⅴ化合物：1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-硝基-5-氰基甲基)苯基环丙基甲酰胺；
式Ⅵ化合物：2,2-二甲基-3-PG取代基氧基丙醛；
式Ⅶ化合物：1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-硝基-5-(1-氰基-3,3-二甲基-4-PG1取代基氧基)丁烯-1-基)苯基环丙基甲酰胺；
式Ⅷ化合物：1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-3-氰基-2,3-二氢吲哚-5-基)环丙基甲酰胺；
式IX化合物：1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙基甲酰胺；
式Ⅹ化合物：(R)-3-PG2取代基氧基环氧丙烷；
式Ⅺ化合物：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2-羟基-3-PG2取代基氧基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙基甲酰胺；
式Ⅰ化合物：(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙基甲酰胺，即Tezacaftor。
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
一种式Ⅰ所示的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物与氨经取代反应制备式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，取代基X为F、Cl或Br；
(2)通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物经酰胺化反应制备式Ⅴ化合物；
(3)通过使式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物经脱水缩合制备式Ⅶ化合物；
其中，式Ⅵ化合物结构式中，取代基PG为苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、对氯苄基或邻甲基苄基；式Ⅶ化合物结构式中，取代基PG1与式Ⅵ化合物结构式中的取代基PG相同；
(4)通过使式Ⅶ化合物经还原环合反应制备式Ⅷ化合物，然后经消除反应得到式IX化合物；
(5)通过使式IX化合物和式Ⅹ化合物经开环取代反应得到式Ⅺ化合物；
其中，式Ⅹ化合物、式Ⅺ化合物结构式中，取代基PG2均为苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、对氯苄基或邻甲基苄基；
(6)通过使式Ⅺ化合物和氢气进行氢解反应得到式Ⅰ化合物。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述取代反应是于溶剂A中进行的。
优选的，所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-10):1；进一步优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-5):1。
优选的，所述氨为氨气、氨气和溶剂A的混合液或氨水；所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2-5):1；优选的，所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.5-3.5):1。
优选的，所述取代反应温度为50-150℃；进一步优选的，所述取代反应温度为80-110℃。取代反应时间为2-10小时；进一步优选的，取代反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中，式Ⅴ化合物的制备包括步骤：于溶剂B中、碱1的作用下，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物经酰胺化反应制备式Ⅴ化合物。
优选的，所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(2-20):1；进一步优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述碱1为有机碱或无机碱；所述有机碱为三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；所述碱1、式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-1.2):1；进一步优选的，碱1、式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.1-1.5):(1.02-1.08):1。
优选的，所述酰胺化反应温度为0-80℃；进一步优选的，所述酰胺化反应温度为20-50℃。酰胺化反应时间为2-8小时；进一步优选的，酰胺化反应时间为3-5小时。
优选的，式Ⅳ化合物是以滴加的方式滴加入反应体系中。
根据本发明，优选的，步骤(3)中，式Ⅶ化合物的制备包括步骤：于溶剂C中、催化剂1的作用下，式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物经脱水缩合反应制备式Ⅶ化合物。所述脱水缩合反应过程中同时进行共沸除水。
优选的，所述溶剂C为乙腈、沸程为60-90℃的石油醚、环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、苯或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅴ化合物的质量比为(2-20):1；进一步优选的，所述溶剂C和式Ⅴ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述催化剂1为苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸或酸性树脂中的一种或两种以上的组合；所述催化剂1的质量是式Ⅴ化合物质量的(0.2-5.0)％；进一步优选的，所述催化剂1的质量是式Ⅴ化合物质量的(0.5-2.0)％。进一步优选的，所述酸性树脂的型号为D001-CC、Dowex50、NKC-9或D001SS。
优选的，所述式Ⅵ化合物与式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；进一步优选的，式Ⅵ化合物与式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1。
优选的，所述脱水缩合反应温度为20-130℃；进一步优选的，所述脱水缩合反应温度为50-90℃。脱水缩合反应时间为2-8小时；进一步优选的，脱水缩合反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(4)中，式IX化合物的制备包括步骤：于溶剂D中、催化剂2的作用下，式Ⅶ化合物和氢气发生还原环合反应得含式Ⅷ化合物的溶液；然后加入碱2，经消除反应得到式IX化合物。
优选的，所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D和式Ⅶ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂D和式Ⅶ化合物的质量比为(7-15):1。
优选的，所述催化剂2为钯炭催化剂或兰尼镍催化剂；进一步优选的，所述钯碳催化剂中钯的质量含量为10％，兰尼镍催化剂中镍的质量含量为50％；钯炭催化剂的质量为式Ⅶ化合物质量的0.5％-10％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅶ化合物质量的5％-25％；最优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅶ化合物质量的1％-5％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅶ化合物质量的10％-15％。
优选的，所述还原环合反应温度为20-100℃，氢气压力为0.1-0.8MPa；进一步优选的，所述还原环合反应温度为30-60℃，氢气压力为0.2-0.5MPa。还原环合反应时间为3-10小时；进一步优选的，还原环合反应时间为4-8小时。
优选的，所述碱2为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；所述碱2和式Ⅶ化合物的摩尔比为(1-5):1；进一步优选的，碱2和式Ⅶ化合物的摩尔比为(2-4):1。
优选的，所述消除反应温度为0-80℃；进一步优选的，所述消除反应温度为20-40℃。消除反应时间为1-5小时；进一步优选的，消除反应时间为2-4小时。
根据本发明，优选的，步骤(5)中式IX化合物和式Ⅹ化合物的开环取代反应是于溶剂E中进行的。
优选的，所述溶剂E为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E和式IX化合物的质量比为(2-15):1；进一步优选的，所述溶剂E和式IX化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述式Ⅹ化合物和式IX化合物的摩尔比为(1.0-1.6):1；进一步优选的，式Ⅹ化合物和式IX化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1。
优选的，所述开环取代反应温度为30-100℃；进一步优选的，所述开环取代反应温度为50-80℃。开环取代反应时间为2-10小时；进一步优选的，开环取代反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(6)中，式Ⅺ化合物和氢气的氢解反应是在溶剂F中、催化剂3的作用下进行的。
优选的，所述溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂F和式Ⅺ化合物的质量比为(5-20):1；进一步优选的，所述溶剂F和式Ⅺ化合物的质量比为(7-15):1。
优选的，所述催化剂3为钯炭催化剂或兰尼镍催化剂；进一步优选的，所述钯碳催化剂中钯的质量含量为10％，兰尼镍催化剂中镍的质量含量为50％；钯炭催化剂的质量为式Ⅺ化合物质量的0.5％-10％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅺ化合物质量的5％-25％；最优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅺ化合物质量的1％-5％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅺ化合物质量的6％-15％。
优选的，所述氢解反应温度为20-100℃，氢气压力为0.1-0.8MPa；进一步优选的，所述氢解反应温度为30-50℃，氢气压力为0.2-0.4MPa。氢解反应时间为2-10小时；进一步优选的，氢解反应时间为3-6小时。
根据本发明，每步反应所得产物的后处理，可以参考本领域现有技术进行。本发明优选所得产物的后处理方法如下：
i、步骤(1)中，式Ⅱ化合物与氨经取代反应所得反应液经蒸馏回收溶剂，然后向剩余物中加入水，过滤，用水洗涤滤饼，然后经干燥即得式Ⅲ化合物。
ii、步骤(4)中，经消除反应所得反应液加到水中，过滤，滤饼经水洗涤，所得滤液用于回收氰化物，所得滤饼经干燥即得式IX化合物。
iii、步骤(6)中，氢解反应结束后所得反应液过滤除去催化剂3，用溶剂F洗涤滤饼，合并滤液，向所得滤液中加入活性炭，65-70℃搅拌脱色1小时，趁热过滤，蒸馏所得滤液回收部分溶剂F，剩余物冷却至10-15℃，结晶，过滤，滤饼经干燥即得式Ⅰ化合物。
本发明方法描述为以下合成路线2：
其中，式Ⅱ化合物结构式中，取代基X为F、Cl或Br；式Ⅵ化合物结构式中，取代基PG为苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、对氯苄基或邻甲基苄基；式Ⅶ化合物结构式中，取代基PG1与式Ⅵ化合物结构式中的取代基PG相同；式Ⅹ化合物、式Ⅺ化合物结构式中，取代基PG2均为苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、对氯苄基或邻甲基苄基。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的式Ⅰ所示的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物Tezacaftor的制备方法，利用2-硝基-4-氟-5-卤代苯乙腈(Ⅱ)与氨经取代反应制备2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)，然后和酰氯化试剂1-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-基)环丙烷基甲酰氯(Ⅳ)经酰胺化反应制备式Ⅴ化合物，再与2,2-二甲基-3-PG取代基氧基丙醛(Ⅵ)经脱水缩合制备式Ⅶ化合物，然后式Ⅶ化合物经还原环合反应、消除反应得到式IX化合物，再与环氧化合物(R)-3-PG2取代基氧基环氧丙烷(Ⅹ)经开环取代反应得到式Ⅺ化合物，最后经催化氢解反应脱去PG2取代基，得到式Ⅰ化合物。
2、本发明原料价廉易得，成本低；工艺过程简便、安全，易于实现；不使用特殊催化剂，反应易于操作；工艺过程产生的氰化物可按现有技术与2-卤甲基-4,5-二氟硝基苯制备2-硝基-4,5-二氟苯乙腈，用作反应原料，实现了副产物的再利用；本发明方法废酸废水产生量少，绿色环保；原子经济性高，产物收率和纯度高，总收率可达79％，适合工业化生产。
3、本发明路线设计合理，所涉及原料和中间体稳定性好，反应活性适宜，反应选择性高。原料2-硝基-4-氟-5-卤代苯乙腈(Ⅱ)的硝基对于其对位卤素具有良好的活化作用，硝基对位的卤素原子易于和氨进行SN2取代反应得到2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)，此后的酰胺化反应属于经典反应，选择性专一且易于进行。所得式Ⅴ化合物的亚甲基因为氰基的活化，易于和醛类化合物2,2-二甲基-3-PG取代基氧基丙醛(Ⅵ)缩合，脱去一分子水得到式Ⅶ化合物。所得式Ⅶ化合物的硝基易于经催化加氢还原为氨基，生成的氨基和丙烯腈结构片段发生加成，进行环合，然后和碱反应，消除氰化物进而芳构化得到吲哚类型化合物(式IX化合物)，随后与环氧化合物(R)-3-PG2取代基氧基环氧丙烷(Ⅹ)的开环取代反应和催化氢解反应均属于经典反应，易于进行且选择性专一。本发明充分结合官能团固有特性进行路线设计，确保每步单元反应活性适宜，选择性高，为产品的高收率和高纯度提供了本质上的保证。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计的1000毫升不锈钢压力釜中，加入300克四氢呋喃，198.2克(1.0摩尔)2-硝基-4,5-二氟苯乙腈(Ⅱ1)，250.0克(2.5摩尔)17％氨水，关闭压力釜，80至85℃搅拌反应5小时，冷却至25-30℃，将所得反应液体转移至四口烧瓶中，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入400克水，过滤，水洗涤两次，每次100克水，干燥，得到186.0克2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)，收率为95.3％，液相纯度99.6％。
实施例2：2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计的1000毫升不锈钢压力釜中，加入198.2克(1.0摩尔)2-硝基-4,5-二氟苯乙腈(Ⅱ1)，530克8％氨异丙醇溶液，关闭压力釜，90至95℃搅拌反应3小时，冷却至25-30℃，将所得反应液体转移至四口烧瓶中，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入400克水，过滤，水洗涤两次，每次100克水，干燥，得到187.1克2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)，收率为95.9％，液相纯度99.7％。
实施例3：2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入214.5克(1.0摩尔)2-硝基-4-氟-5-氯苯乙腈(Ⅱ2)，550克8％氨正丁醇溶液，100至105℃搅拌反应3小时，冷却至75-80℃，减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入400克水，过滤，水洗涤两次，每次100克水，干燥，得到186.6克2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)，收率为95.6％，液相纯度99.5％。
实施例4：式Ⅴ化合物的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克二氯甲烷，39.8克(0.204摩尔)实施例1所得2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)，22.5克(0.223摩尔)三乙胺，20至25℃之间，滴加52.1克(0.2摩尔)1-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-基)环丙烷基甲酰氯(Ⅳ)和100克二氯甲烷的溶液，2小时滴加完毕，此后25至30℃搅拌反应4小时，将所得反应混合物加到200克水中，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次50克，合并所得有机相，用50克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏回收二氯甲烷，得到94.5克式Ⅴ化合物，收率为96.2％，液相纯度99.7％。
实施例5：式Ⅴ化合物的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克四氢呋喃，39.8克(0.204摩尔)实施例2方法所得2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)，34.5克(0.25摩尔)碳酸钾，30至35℃之间，滴加52.1克(0.2摩尔)1-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-基)环丙烷基甲酰氯(Ⅳ)和100克四氢呋喃的溶液，2小时滴加完毕，此后35至40℃搅拌反应3小时，过滤，用四氢呋喃洗涤滤饼两次，每次50克，合并所得滤液，蒸馏回收四氢呋喃，得到95.0克式Ⅴ化合物，收率为96.7％，液相纯度99.8％。
实施例6：式Ⅶ1化合物的制备(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-硝基-5-(1-氰基-3,3-二甲基-4-苄基氧基)丁烯-1-基)苯基环丙基甲酰胺)
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入350克甲苯，49.1克(0.1摩尔)实施例4方法所得式Ⅴ化合物，0.5克对甲基苯磺酸，21.5克(0.11摩尔)2,2-二甲基-3-苄基氧基丙醛(Ⅵ1)，加热，75至80℃共沸除水4小时，冷却至10-15℃，过滤，干燥，得到58.5克式Ⅶ1化合物，收率为98.6％，液相纯度99.3％。
实施例7：式Ⅶ2化合物的制备(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-硝基-5-(1-氰基-3,3-二甲基-4-对甲氧基苄基氧基)丁烯-1-基)苯基环丙基甲酰胺)
向接有搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入350克环己烷，49.1克(0.1摩尔)实施例5方法所得式Ⅴ化合物，0.5克甲基磺酸，24.4克(0.11摩尔)2,2-二甲基-3-对甲氧基苄基氧基丙醛(Ⅵ2)，加热，68至72℃共沸除水6小时，冷却至10-15℃，过滤，干燥，得到61.2克式Ⅶ2化合物，收率为98.2％，液相纯度99.5％。
实施例8：式IX化合物的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入300克甲醇、实施例6所得29.7克(0.05摩尔)式Ⅶ1化合物，0.5克10wt％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持体系压力为0.2-0.3MPa，30-35℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，甲醇洗涤滤饼两次，每次30克甲醇，合并滤液，将所得滤液转移至接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入16.2克(0.15摩尔)碳酸钠，25至30℃搅拌反应3小时，将所得反应液体加到300克水中，过滤，滤饼经水洗涤两次，每次50克，滤液用于回收氰化物，滤饼经干燥，得到20.7克式IX化合物，收率为92.8％，液相纯度99.6％。
实施例9：式IX化合物的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入300克异丙醇、实施例7所得31.2克(0.05摩尔)式Ⅶ2化合物，3.5克50wt％兰尼镍催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持体系压力为0.3-0.4MPa，40-45℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去兰尼镍催化剂，用80％含水异丙醇洗涤滤饼两次，每次30克，合并滤液。将所得滤液转移至接有搅拌、温度计的500毫升四口烧瓶中，加入20.5克(0.15摩尔)碳酸钾，25至30℃搅拌反应3小时，将所得反应液体加到300克水中，过滤，滤饼经水洗涤两次，每次50克，滤液用于回收氰化物，滤饼经干燥，得到20.3克式IX化合物，收率为90.9％，液相纯度99.3％。
实施例10：式Ⅺ1化合物的制备((R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2-羟基-3-苄基氧基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙基甲酰胺)
向接有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入80克95％乙醇水溶液，8.9克(0.02摩尔)实施例9所得式IX化合物，3.6克(0.022摩尔)式Ⅹ1化合物((R)-3-苄基氧基环氧丙烷)，70至75℃搅拌反应5小时，冷却至10-15℃，过滤，水洗涤两次，每次30克水，干燥，得到11.8克式Ⅺ1化合物，收率为96.6％，液相纯度99.7％。
实施例11：式Ⅺ2化合物的制备((R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2-羟基-3-对甲氧基苄基氧基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙基甲酰胺)
向接有搅拌、温度计和回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入80克乙腈，8.9克(0.02摩尔)实施例8所得式IX化合物，4.3克(0.022摩尔)式Ⅹ2化合物((R)-3-对甲氧基苄基氧基环氧丙烷)，60至65℃搅拌反应5小时，冷却至10-15℃，过滤，水洗涤两次，每次30克水，干燥，得到12.1克式Ⅺ2化合物，收率为96.8％，液相纯度99.6％。
实施例12：式Ⅰ化合物的制备
向200毫升不锈钢压力釜内加入80克甲醇、实施例10所得6.1克(0.01摩尔)式Ⅺ1化合物，0.2克10wt％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持体系压力为0.2-0.3MPa，30-35℃反应4小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，甲醇洗涤滤饼两次，每次20克甲醇，合并滤液，向所得滤液中加入0.5克活性炭，65-70℃搅拌脱色1小时，趁热过滤，蒸馏滤液回收90克甲醇，剩余物冷却至10-15℃，结晶，过滤，滤饼经干燥，得到5.1克式Ⅰ化合物，收率为98.2％，液相纯度99.9％。
所得产物的核磁数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm
8.33(s,1H),7.55(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.35-7.32(m,2H),6.23(s,1H),5.04-5.03(m,1H),4.94-4.91(m,1H),4.78-4.76(m,1H),4.43-4.40(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.92(brs,1H),3.65-3.68(m,2H),3.48-3.41(m,2H),1.49-1.47(m,2H),1.37-1.33(m,6H),1.15-1.13(m,2H).
实施例13：式Ⅰ化合物的制备
向200毫升不锈钢压力釜内加入80克乙腈，实施例11所得6.3克(0.01摩尔)式Ⅺ2化合物，0.5克50wt％兰尼镍催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持体系压力为0.3-0.4MPa，40-45℃反应4小时。氮气置换三次，过滤除去兰尼镍催化剂，用乙腈洗涤滤饼两次，每次20克，合并滤液，向所得滤液中加入0.5克活性炭，65-70℃搅拌脱色1小时，趁热过滤，蒸馏滤液回收90克乙腈，剩余物冷却至10-15℃，结晶，过滤，滤饼经干燥，得到5.0克式Ⅰ化合物，收率为96.1％，液相纯度99.8％。
对比例：2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计的1000毫升不锈钢压力釜中，加入198.2克(1.0摩尔)2-硝基-4,5-二氟苯乙腈(Ⅱ1)，530克8％氨异丙醇溶液，关闭压力釜，155至160℃搅拌反应3小时，冷却至25-30℃，将所得反应液体转移至四口烧瓶中，蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入400克水，过滤，水洗涤两次，每次100克水，干燥，得到195.2克固体，经液相外标法检测，其中含有152.3克2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈(Ⅲ)，折合收率为78.0％。另外含有42.6克2-硝基-4-氟-5-异丙氧基苯乙腈。
由上述对比例可知，取代反应温度过高，会发生异丙醇的取代副反应，从而降低目标产物收率。
Claims (13)
1.一种式Ⅰ所示的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)通过使式Ⅱ化合物与氨经取代反应制备式Ⅲ化合物；所述取代反应是于溶剂A中进行的；所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇或水中的一种或两种以上的组合；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，取代基X为F、Cl或Br；
(2)通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物经酰胺化反应制备式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物的制备包括步骤：于溶剂B中、碱1的作用下，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物经酰胺化反应制备式Ⅴ化合物；所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述碱1为有机碱或无机碱；所述有机碱为三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；
(3)通过使式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物经脱水缩合制备式Ⅶ化合物；式Ⅶ化合物的制备包括步骤：于溶剂C中、催化剂1的作用下，式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物经脱水缩合反应制备式Ⅶ化合物；所述溶剂C为乙腈、沸程为60-90℃的石油醚、环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、苯或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述催化剂1为苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸或酸性树脂中的一种或两种以上的组合；
其中，式Ⅵ化合物结构式中，取代基PG为苄基、对甲氧基苄基、对氯苄基或邻甲基苄基；式Ⅶ化合物结构式中，取代基PG1与式Ⅵ化合物结构式中的取代基PG相同；
(4)通过使式Ⅶ化合物经还原环合反应制备式Ⅷ化合物，然后经消除反应得到式Ⅸ化合物；式Ⅸ化合物的制备包括步骤：于溶剂D中、催化剂2的作用下，式Ⅶ化合物和氢气发生还原环合反应得含式Ⅷ化合物的溶液；然后加入碱2，经消除反应得到式Ⅸ化合物；所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述催化剂2为钯炭催化剂或兰尼镍催化剂；所述碱2为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；
(5)通过使式Ⅸ化合物和式Ⅹ化合物经开环取代反应得到式Ⅺ化合物；式Ⅸ化合物和式Ⅹ化合物的开环取代反应是于溶剂E中进行的；所述溶剂E为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇或水中的一种或两种以上的组合；
其中，式Ⅹ化合物、式Ⅺ化合物结构式中，取代基PG2均为苄基、对甲氧基苄基、对氯苄基或邻甲基苄基；
(6)通过使式Ⅺ化合物和氢气进行氢解反应得到式Ⅰ化合物；式Ⅺ化合物和氢气的氢解反应是在溶剂F中、催化剂3的作用下进行的；所述溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或水中的一种或两种以上的组合；所述催化剂3为钯炭催化剂或兰尼镍催化剂；
2.根据权利要求1所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-10):1；
b、所述氨为氨气、氨气和溶剂A的混合液或氨水；所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-5.0):1；
c、所述取代反应温度为50-150℃。
3.根据权利要求2所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.5-3.5):1；
ii、所述取代反应温度为80-110℃。
4.根据权利要求1所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(2-20):1；
b、所述碱1、式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-1.2):1；
c、所述酰胺化反应温度为0-80℃；
d、式Ⅳ化合物是以滴加的方式滴加入反应体系中。
5.根据权利要求4所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、碱1、式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.1-1.5):(1.02-1.08):1；
ii、所述酰胺化反应温度为20-50℃。
6.根据权利要求1所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C和式Ⅴ化合物的质量比为(2-20):1；
b、所述催化剂1的质量是式Ⅴ化合物质量的(0.2-5.0)％；
c、所述式Ⅵ化合物与式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
d、所述脱水缩合反应温度为20-130℃。
7.根据权利要求6所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述催化剂1的质量是式Ⅴ化合物质量的(0.5-2.0)％；
ii、式Ⅵ化合物与式Ⅴ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1；
iii、所述脱水缩合反应温度为50-90℃。
8.根据权利要求1所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂D和式Ⅶ化合物的质量比为(5-20):1；
b、所述钯碳催化剂中钯的质量含量为10％，兰尼镍催化剂中镍的质量含量为50％；钯炭催化剂的质量为式Ⅶ化合物质量的0.5％-10％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅶ化合物质量的5％-25％；
c、所述还原环合反应温度为20-100℃，氢气压力为0.1-0.8MPa；
d、所述碱2和式Ⅶ化合物的摩尔比为(1-5):1；
e、所述消除反应温度为0-80℃。
9.根据权利要求8所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、钯炭催化剂的质量为式Ⅶ化合物质量的1％-5％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅶ化合物质量的10％-15％；
ii、所述还原环合反应温度为30-60℃，氢气压力为0.2-0.5MPa；
iii、碱2和式Ⅶ化合物的摩尔比为(2-4):1；
iv、所述消除反应温度为20-40℃。
10.根据权利要求1所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂E和式Ⅸ化合物的质量比为(2-15):1；
b、所述式Ⅹ化合物和式Ⅸ化合物的摩尔比为(1.0-1.6):1；
c、所述开环取代反应温度为30-100℃。
11.根据权利要求10所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、式Ⅹ化合物和式Ⅸ化合物的摩尔比为(1.1-1.3):1；
ii、所述开环取代反应温度为50-80℃。
12.根据权利要求1所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂F和式Ⅺ化合物的质量比为(5-20):1；
b、所述钯碳催化剂中钯的质量含量为10％，兰尼镍催化剂中镍的质量含量为50％；钯炭催化剂的质量为式Ⅺ化合物质量的0.5％-10％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅺ化合物质量的5％-25％；
c、所述氢解反应温度为20-100℃，氢气压力为0.1-0.8MPa。
13.根据权利要求12所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、钯炭催化剂的质量为式Ⅺ化合物质量的1％-5％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅺ化合物质量的6％-15％；
ii、所述氢解反应温度为30-50℃，氢气压力为0.2-0.4MPa。
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| CN111763198A (zh) | 2020-10-13 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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Denomination of invention: Preparation method of a 5-substituted cyclopropylformamide indole derivative Effective date of registration: 20231130 Granted publication date: 20210907 Pledgee: Dongying Branch of China CITIC Bank Co.,Ltd. Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2023980068537 |