PT2352721E - Novo processo para a preparação de derivados de aminoácidos - Google Patents

Description

ΡΕ2352721 1

DESCRIÇÃO

"NOVO PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS" 0 presente pedido de patente refere-se a um novo processo para a preparação de derivados de aminoácidos.

Em particular, o presente pedido refere-se a um processo melhorado para o fabrico de Lacosamida (LCM), (R)- 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida, que é útil como um fármaco anti-convulsivo.

Lacosamida (LCM) A LCM demonstrou eficácia anti-epiléptica em diferentes modelos de ataques epilépticos em roedores e potencial antinociceptivo em modelos animais experimentais que reflectem tipos distintos e sintomas de dor neuropática bem como de dor inflamatória crónica. A patente US 5378729 descreve a preparação de aminoácidos funcionalizados por reacção de aminas com 2 ΡΕ2352721 derivados acetilantes de um ácido carboxilico em condições de formação de amida. A patente US 5378729 é no entanto omissa sobre a preparação directa de um enantiómero individual dos aminoácidos funcionalizados, como a Lacosamida. A patente US 5773475 refere-se a métodos de preparação de Lacosamida "substancialmente opticamente pura", tal como ai definido, partindo de D-serina. 0 referido método de preparação envolve a utilização de iodeto de metilo e óxido de prata (I) como agente de 0-metilação que apresenta as desvantagens de ser dispendioso e leva a racemização parcial do produto submetido a 0-metilação. Esta é uma desvantagem principal em termos de produtividade industrial do processo. A patente US 6048899 descreve variantes do processo descrito na patente US 5773475. 0 pedido de patente internacional publicado como W0 2006/037574 refere-se a uma via de síntese melhorada para Lacosamida em que é utilizado um agente de O-metilação alternativo ao iodeto de metilo e óxido de prata(I), em particular sulfato de dimetilo.

No entanto, a utilização de um excesso de sulfato de dimetilo como descrito no WO 2006/037574 podem levar a problemas de segurança ou ambientais quando se produz Lacosamida em grande escala. Além disso, a utilização de 3 ΡΕ2352721 passos de N-protecção/N-desprotecção da unidade amina pode levar a problemas de custos e de produtividade para a produção industrial do processo global. Há portanto necessidade de encontrar um processo alternativo e melhorado para o fabrico de Lacosamída que seja competitivo, mais eficiente em termos de custo, conduza a um aumento da produtividade e não apresente grandes desvantagens em termos de segurança e/ou ambiente.

Num primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de fabrico de (R) -2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) enriquecida opticamente compreendendo a resolução de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) como ilustrado no esquema 1 seguinte.

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Ph NHAe («)

Esquema 1 0 termo "opticamente enriquecido", tal como aqui utilizado para se referir a um composto especifico, significa que mais do que 50%, preferencialmente mais do que 75%, mais preferencialmente ainda mais do que 85%, ainda mais preferencialmente mais do que 94% do composto tem o centro estereogénico indicado por (*) numa dada configuração (R) ou (S). 4 ΡΕ2352721

Portanto, a expressão "(R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida opticamente enriquecida" significa que mais do que 50%, preferencialmente mais do que 75%, mais preferencialmente ainda mais do que 85%, ainda mais preferencialmente mais do que 94% do composto tem o centro estereogénico indicado por (*) na configuração (R).

Num segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de fabrico de (R) -2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) substancialmente opticamente pura compreendendo a resolução de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) como ilustrado no esquema 1. O termo "substancialmente opticamente puro", tal como aqui utilizado para se referir a um composto especifico significa que pelo menos 95%, preferencialmente pelo menos 96%, mais preferencialmente pelo menos 97%, ainda mais preferencialmente pelo menos 98%, mais preferencialmente ainda pelo menos 99% do composto tem o centro estereogénico indicado por (*) numa determinada configuração (R) ou (S).

Portanto, a expressão " (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida substancialmente opticamente pura" significa que pelo menos 95%, preferencialmente pelo menos 96%, mais preferencialmente pelo menos 97%, mais preferencialmente ainda pelo menos 98%, ainda mais preferencialmente pelo menos 99% do composto tem o centro estereogénico indicado por (*) na configuração (R). 5 ΡΕ2352721 0 termo "resolução" tal como aqui utilizado refere-se à separação de uma mistura de enantiómeros nos seus correspondentes enantiómeros individuais. Os enantiómeros podem estar presentes na mistura em proporções variáveis de um enantiómero em relação ao outro. As proporções típicas de enantiómeros de acordo com a presente invenção variam de cerca de 3/97 a 97/3, preferencialmente de cerca de 5/95 a 95/5, mais preferencialmente de cerca de 30/70 a 70/30, mais preferencialmente ainda de cerca de 40/60 a 60/40, ainda mais preferencialmente de cerca de 45/55 a 55/45.

Particularmente, a mistura é uma mistura racé-mica. Uma mistura racémica tal como aqui definido é uma mistura compreendendo 50% de um enantiómero e 50% do outro enantiómero. A resolução pode ser feita por vários métodos incluindo a conversão de diastereisómeros, absorção diferencial, reconhecimento quiral, processos bioquímicos, separação mecânica, resolução cinética e desracemização como descrito em pormenor em Jerry March, "Advanced Organic Chemistry", fourth edition, Chapter 4, páginas 120-125.

Preferencialmente, a resolução de acordo com a presente invenção é feita pelo método de separação diferencial, mais preferencialmente por separação croma-tográfica quiral utilizando colunas empacotadas com uma 6 ΡΕ2352721 fase estacionária quiral (CSP) e uma fase móvel. A separação cromatográfica quiral pode ser realizada em vários lotes ou por cromatografia em colunas múltiplas (MCC). 0 termo "cromatografia em colunas múltiplas" (Multi Column Chromatography, MCC), tal como aqui utilizado, refere-se a uma tecnologia de separação por cromatografia continua baseada na injecção controlada continua de misturas numa série de colunas ligadas empacotadas com uma fase estacionária. Os componentes separados da mistura são depois retirados continuamente do sistema. Esta abordagem incluiria, mas não está limitada ao modo de cromatografia em leito móvel simulado (modo SMB) , ou modo em que as portas de entrada e de saida estão deslocadas de maneira assíncrona (como o modo Varicol) ou o modo em que os caudais de entrada e saída e/ou concentrações estão a mudar no tempo durante o período de comutação. A aplicação da técnica de SMB para a resolução enantiomérica de misturas racémicas foi, por exemplo, descrita no artigo "Lit mobile simulé. Application à la séparation d'isomères optiques" [Leito móvel simulado. Aplicação na separação de isómeros ópticos] por R. M. Nicoud, Information Chimie N° 368 (May 1995) , páginas 113-115. 0 sistema Varicol está descrito no pedido de 7 ΡΕ2352721 patente internacional WO 00/25885 e o modo em que os caudais dos fluidos estão a mudar com o tempo durante o período de comutação está descrito na patente U.S. N° 5102553.

Portanto, numa forma de realização específica de acordo com a presente invenção, a resolução de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) é realizada por separação cromatográfica quiral. Numa outra forma de realização específica, a resolução de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamida (II) é realizada por MCC.

As colunas utilizadas de acordo com a presente invenção estão genericamente empacotadas com uma CSP que compreende uma estrutura principal de sílica sobre a qual está revestido um selector quiral polimérico de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica. O selector quiral polimérico pode adicionalmente ser imobilizado na estrutura principal de sílica, que confere à coluna, entre outras vantagens, uma melhor resistência a solventes.

Numa forma de realização específica de acordo com a presente invenção, a separação cromatográfica quiral de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) é realizada utilizando uma coluna que compreende um selector quiral polimérico que está imobilizada na estrutura principal de sílica. ΡΕ2352721 0 selector quiral polimérico de acordo com a presente invenção genericamente compreende um polissacá-rido, por exemplo amilose ou celulose.

Exemplos de selector quiral polimérico que pode ser utilizado de acordo com a presente invenção são tris (4-metilbenzoato) de celulose, tribenzoato de celulose, tris-(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose, tris(3,5-dimetil-fenilcarbamato) de celulose, tris(4- metilfenil-carbamato) de celulose, tris(3,5-diclorofenilcarbamato) de celulose, tris[(S)-α-metilbenzilcarbamato] de amilose e tris(3-clo-ro-4-metilfenilcarbamato) de celulose.

Numa forma de realização especifica de acordo com a presente invenção, a separação cromatográfica quiral de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) nos seus enantiómeros é realizada utilizando tris(3,5-diclorofenil-carbamato) de celulose imobilizado numa estrutura principal de sílica como fase estacionária quiral.

Exemplos de fase móvel que pode ser utilizada de acordo com a presente invenção são alcanos, como heptano, hexano, álcoois, como metanol, etanol, iso-propanol, n-propanol, acetonitrilo, acetato de isopropilo, acetato de etilo, diclorometano, clorofórmio, éteres, como éter t-butilmetílico (MTBE) ou as suas misturas.

Se forem utilizadas misturas de solventes, a proporção irá depender do tipo de solventes que constituem 9 ΡΕ2352721 a mistura, do tipo de coluna que é utilizada e da solubilidade nessas misturas do composto a ser separado.

Exemplos de misturas de solventes de acordo com a presente invenção são misturas de diclorometano e um álcool ou misturas compreendendo acetonitrilo e um álcool ou misturas compreendendo acetato de etilo e um álcool.

Preferencialmente, as misturas de diclorometano e um álcool compreendem entre 90% e 99% de diclorometano.

Preferencialmente, as misturas de acetonitrilo e um álcool compreendem entre 90% e 99% de acetonitrilo.

Preferencialmente, as misturas de acetato de etilo e álcool compreender entre 90% e 99% de acetato de etilo.

Os solventes preferidos de acordo com a presente invenção são etanol, metanol, n-propanol, iso-propanol, acetonitrilo, diclorometano e acetato de etilo.

Numa forma de realização especifica de acordo com a presente invenção, uma mistura de acetato de etilo e metanol é utilizada como fase móvel. Numa outra forma de realização de acordo com a presente invenção, uma mistura de acetato de etilo e metanol numa proporção de 90/10 v:v é utilizada como fase móvel. 10 ΡΕ2352721

Noutra forma de realização específica de acordo com a presente invenção, é utilizado acetonitrilo como fase móvel.

De acordo com a presente invenção, obtém-se uma produtividade da separação cromatográfica quiral superior a 1 kg de mistura racémica separado por kg de fase estacionária quiral por dia.

Numa forma de realização específica de acordo com a presente invenção, obtém-se uma produtividade da resolução cromatográfica quiral superior a 2 kg de mistura racémica separada por kg de fase estacionária quiral por dia.

Como ilustrado no esquema 2, num segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de fabrico de (R)-2-acetamido-N-benz il-3-metoxipropionamida (I) substancialmente opticamente pura compreendendo: (a) resolução de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxi- propionamida (II) em (R)-2-acetamido-N-benzil-3- metoxipropionamida (I) e (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (III); (b) racemização de (S)-2-acetamido-N-benzil-3-me-toxipropionamida (III) e (c) resolução adicional da 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) resultante. ΡΕ2352721 11

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Os passos (a) e (c) são geralmente realizados por separação cromatográfica quiral, preferencialmente por MCC. A (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) obtida nos passos (a) e (c) pode estar opticamente enriquecida ou substancialmente opticamente pura. Geralmente, a (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) obtida nos passos (a) e (c) está substancialmente opticamente pura. Isto é particularmente vantajoso, uma vez que evita a utilização de passos de purificação iterativos, como a cristalização que afectaria a produtividade do processo global. A (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (III) obtida no passo (a) pode estar opticamente enriquecida ou substancialmente opticamente pura. 0 termo "racemização" tal como aqui utilizado 12 ΡΕ2352721 refere-se à transformação de um enantiómero opticamente enriquecido ou de um enantiómero substancialmente opticamente puro numa mistura consistindo no referido enantiómero e do outro enantiómero, até uma mistura racémica. 0 passo (b) pode ser tipicamente realizado por reacção de (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (III) opticamente enriquecida ou substancialmente opticamente pura com uma base, com ou sem acidificação do meio.

Exemplos de bases que podem ser utilizadas de acordo com a presente invenção são metóxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, aminas terciárias como tri-etilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno e resinas de permuta aniónica fortes ou fracamente básicas como AMBERLYST™ A21, AMBERLITE™ IRA400 IRA410 e outras semelhantes.

As bases preferidas de acordo com a presente invenção são metóxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e carbonato de sódio.

Quando é feita acidificação do meio, preferencialmente é feita utilizando uma quantidade estequeométrica de ácido em relação à base para evitar a formação de quaisquer produtos de degradação. 13 ΡΕ2352721 0 referido processo global é particularmente vantajoso uma vez que evita qualquer perda de produtividade que pode ocorrer por vezes quando se utiliza um passo de resolução. De facto, frequentemente o enantiómero indese-jado é um produto secundário do processo que necessita de ser eliminado do meio reaccional. Por reciclagem do enantiómero indesejado e realização de uma resolução adicional, por exemplo por separação por cromatografia quiral, o rendimento global do processo e a produtividade são aumentadas.

Os passos (b) e (c) podem ser iterados para aumentar ainda mais o rendimento global do processo.

Numa forma de realização especifica de acordo com a invenção, é utilizado metóxido de sódio como a base. A racemização é geralmente realizada num solvente a uma temperatura compreendida entre 20°C e 80°C, preferencialmente a uma temperatura compreendida entre 40°C e 60°C. Mais preferencialmente, a reacção é realizada a uma temperatura inferior a 60 °C para evitar a formação de produtos de degradação.

Exemplos de solventes que podem ser utilizados para o passo (b) são álcool, como metanol, etanol, éteres tais como tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano ou acetonitrilo. Numa forma de realização especifica de acordo com a presente invenção, o solvente é o metanol. 14 ΡΕ2352721 A 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) pode ser preparada por acetilação de 2-amino-N-benzil-3-metoxipropionamida (IV) de acordo com métodos conhecidos pelo perito na técnica, como ilustrado no esquema 3 seguinte.

Esquema 3

Preferencialmente, a acetilação pode ser efectu-ada utilizando um agente de acetilação como anidrido acético ou cloreto de acetilo.

Um agente de acetilação particularmente preferido de acordo com a presente invenção é o anidrido acético. A acetilação é geralmente realizada num solvente a uma temperatura compreendida entre 20°C e 70°C. Exemplos de solventes que podem ser utilizados para a acetilação são diclorometano, tetra-hidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de isobutilo.

Os solventes preferidos são acetato de isopropilo e acetato de isobutilo. A acetilação é preferencialmente realizada a uma temperatura compreendida entre 50°C e 70°C. Mais preferen- 15 ΡΕ2352721 cialmente, a acetilação é realizada a uma temperatura de cerca de 60°C. A 2-amino-N-benzil-3-metoxipropionamida (IV) pode ser preparada de acordo com o método descrito no esquema 1 da patente US 6048899, aqui incorporada como referência, partindo de serina racémica, ou de acordo com qualquer outro método conhecido pelo perito na técnica.

Alternativamente, a 2-amino-N-benzil-3-metoxi-propionamida (IV) pode ser preparada por amonólise do composto (V), em que X é um grupo de saida, de acordo com o esquema 4 seguinte.

Esquema 4 0 termo "grupo de saida" tal como aqui utilizado tem o mesmo significado que o descrito na técnica (Advanced Organic Chemistry: reactions, mechanisms and structure -Third Edition por Jerry March, John Wiley and Sons Ed.; 1985, página 179), i.e. representa um grupo que é ptécnica de e está ligado a uma molécula de substrato e que, numa reacção em que a molécula substrato é submetida a uma reacção de substituição (por exemplo com um nucleófilo), ele (o grupo de saida) é então deslocado. 16 ΡΕ2352721

Exemplos de um grupo de saída de acordo com a presente invenção são halogéneo ou grupos sulfonato. 0 termo "grupo sulfonato" tal como aqui utilizado representa um grupo de fórmula -0-S02_Ra em que Ra é um alquilo ou um arilo. Os grupos sulfonato preferidos são o grupo metanossulfonato, para-toluenossulfonato ou trifluo-rometanossulfonato.

Preferencialmente, o grupo de saída X no composto de fórmula (V) é um halogéneo, mais preferencialmente bromo ou cloro. Mais preferencialmente ainda, X é bromo. A reacção de amonólise pode ser realizada de acordo com métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a amonólise pode ser realizada de acordo com o método descrito no pedido de patente internacional publicado como WO 03/014080. A amonólise de acordo com a presente invenção é realizada preferencialmente com amoníaco aquoso na presença de metanol.

Numa forma de realização específica de acordo com a presente invenção é utilizado um excesso de amoníaco em relação ao composto (V) para evitar a formação de impurezas de aminas secundárias. Por exemplo, utiliza-se 20 a 25 equivalentes molares de amoníaco em relação ao composto 17 ΡΕ2352721

Após a reacção de amonólise, a 2-amino-N-benzil-3-metoxipropionamida (IV) é normalmente extraída do meio reaccional com um solvente. Exemplos de solventes que podem ser utilizados para a referida extracção são acetato d isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo, acetato de etilo, 2-metil-tetra-hidrofurano, diclorometano e tolueno.

Preferencialmente é utilizado acetato de isobutilo como solvente para a extracção de 2-amino-N-benzil-3-metoxipropionamida (IV). A extracção com acetato de isobutilo é preferencialmente realizada a um pH superior a 10 e inferior a 12, mais preferencialmente a um pH entre 11 e 12, para aumentar o rendimento de isolamento da 2-amino-N-benzil-3-metoxipropionamida (IV).

Noutra forma de realização de acordo com a presente invenção, a 2-amino-N-benzil-3-metoxipropionamida (IV) pode ser obtida através da realização de síntese de Gabriel no composto (V) em que o grupo de saída é um halogéneo. As condições reaccionais típicas de acordo com esta forma de realização compreendem a reacção do composto de fórmula (V) com ftalimida de potássio e depois reacção do intermediário assim formado com hidrazina em etanol como ilustrado no esquema 5 seguinte.

Esquema 5 18 ΡΕ2352721 0 composto de fórmula (V) pode ser sintetizado de acordo com vários métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, a 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropionamida (Va) pode ser obtida por aplicação do método descrito em Bioorganic and Medicinal Chemistry 2004, 3079.

Alternativamente, os compostos de fórmula geral (V) de acordo com a presente invenção podem ser preparados por reacção do composto de fórmula (VI), em que X é um grupo de saida como aqui definido acima e Y representa um grupo hidroxilo ou Ci-io alcoxi, com benzilamina de acordo com o esquema 6 seguinte.

O termo "hidroxilo", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula -OH. O termo "alcoxi", tal como aqui utilizado, representa um grupo de fórmula -ORb, em que Rb é Ci-io alquilo como definido acima. O termo "alquilo", tal como aqui utilizado, é um grupo que representa radicais de hidrocarbonetos saturados 19 ΡΕ2352721 monovalentes com unidades lineares (não ramificadas) , ramificadas ou cíclicas, ou combinações suas.

As condições reaccionais dependem da natureza dos grupos X e Y. 0 composto de fórmula (VI), em que X é um halogéneo e Y é um grupo hidroxilo, daqui em diante referido como composto de fórmula (Via), pode ser convertido in situ num anidrido misto (Vila) (Método A) , em que R é Ci-io alquilo ou num cloreto de ácido (VlIIb) (Método B) , intermediários que depois reagem com benzilamina, como ilustrado no esquema 7 seguinte.

Esquema 7

De acordo com o Método A, faz-se reagir um composto de fórmula (Via) , em que X é cloro ou bromo, com um formato de halogenoalquilo, por exemplo cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo, a uma temperatura compreendida entre -10°C e 10°C, seguida pela adição de uma base, para dar o anidrido misto correspondente (Vllla) que não é isolado do meio reaccional. Faz-se reagir o anidrido 20 ΡΕ2352721 misto (VlIIa) com benzilamina num solvente a uma temperatura compreendida entre -10°C e 10°C. Preferencialmente, a referida temperatura está compreendida entre -5°C e 0°C. Exemplos de solventes que podem ser utilizados de acordo com esta forma de realização são diclorometano, acetato de etilo, acetato de isobutilo, tetra-hidrofurano, tolueno, acetato de propilo, acetato de isopropilo. Numa forma de realização especifica da presente invenção, utiliza-se acetato de isobutilo ou tolueno como solvente.

Exemplos de bases adequadas de acordo com a presente forma de realização são trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, base de Hunig. Numa forma de realização preferida da invenção, a base é N-metilmorfolina. O composto de fórmula (Via) que pode ser utilizado como material de partida no Método A é o ácido 2-cloro-3-metoxi-propiónico (VIc) ou o ácido 2-bromo-3-metoxi-propiónico (VId). O ácido de 2-cloro-3-metoxi propiónico (VIc) está disponível comercialmente de vários fornecedores. O ácido de 2-bromo-3-metoxi propiónico (VId) é facilmente obtido por reacção de ácido 2,3-bromo propiónico, ou dos correspondentes ésteres alquílicos, com metóxido de sódio em metanol, com rendimentos superiores a 85%. Um método para produzir ácido de 2-bromo-3-metoxi propiónico (VId) está por exemplo descrito por L. L. Wood & V. du Vigneaud, J. Biol. Chemistry, 1940, 134, 413. ΡΕ2352721 21

Numa forma de realização específica de acordo com a presente invenção, o ácido 2-bromo-3-metoxi propiónico (VId) pode ser obtido a partir de 2,3-dibromo-propionato de etilo (Vila) ou 2,3-dibromo-propionato de metilo (Vllb) disponíveis comercialmente. Faz-se reagir 2,3-dibromo-propionato de etilo (Vila) ou 2,3-dibromo-propionato de metilo (Vllb) com metóxido de sódio num solvente orgânico, preferencialmente metanol, a uma temperatura inferior a 10°C, preferencialmente inferior a 0°C, dando 2-bromo-3-metoxi-propionato de metilo (VIe), que se faz depois reagir in situ com o hidróxido de sódio, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C, preferencialmente a uma temperatura compreendida entre 20°C e 25°C, para dar ácido 2-bromo-3-metoxi propiónico (VId), após acidificação da mistura com ácido clorídrico aquoso, num rendimento compreendido entre 80% e 90%, de acordo com o esquema 8 seguinte. O Br

MeONa/MeOH R= Et (Vila) R= Me (Vllb)

OMe 8r (VIe)

NaOH/MeOH o

MeO

OH Br (VId)

Esquema 8

Preferencialmente utiliza-se uma quantidade estequeométrica de hidróxido de sódio em relação ao 2-bromo-3-metoxi-propionato de metilo (VIe) para evitar a formação de produtos de degradação. 22 ΡΕ2352721

Assim, tanto o ácido 2-cloro-3-metoxi propiónico (VIc) como o ácido 2-bromo-3-metoxi propiónico (VId) são facilmente obtidos a partir de materiais de partida baratos que podem ser utilizados no processo de acordo com a invenção. 0 ácido 2-bromo-3-metoxi propiónico (VId) é particularmente vantajoso uma vez que dá correspondente o composto de fórmula (V) com maior rendimento e maior pureza do que o correspondente ácido 2-cloro-3-metoxi-propiónico (VIc).

De acordo com o Método B, os compostos de fórmula (Via), em que X é cloro ou bromo, podem ser convertidos nos seus correspondentes cloretos de ácido de acordo com métodos convencionais conhecidos pelos peritos na técnica, ou por reacção com um composto seleccionado do grupo que consiste em cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, tricloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo, oxicloreto de fósforo, dicloreto fenilfosfónico e N-clorossuccinimida, preferencialmente com cloreto de tionilo. 0 referido método B pode ser realizado num solvente seleccionado de diclorometano, tolueno, acetato de isobutilo ou acetato de isopropilo, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 60°C.

Um exemplo do composto (Via) que pode ser utilizado para o Método B é o ácido 2-cloro-3-metoxi propiónico (VIc). 23 ΡΕ2352721 0 composto de fórmula (VI) , em que X é um halo-géneo e Y é um grupo Ci-io alcoxi, daqui em diante referido como composto de fórmula (VIb) , pode ser ou convertido no composto correspondente de fórmula (V) por reacção com benzilamina (Método C) , ou saponificado ao ácido (Via) correspondente que pode então sofrer qualquer das transformações (Métodos A & B) mencionadas no Esquema 7 acima, como aqui ilustrado a seguir no esquema 9.

Esquema 9 0 Método A é particularmente preferido em relação aos Métodos B e C uma vez que dá o composto (V) em rendimentos mais elevados e com uma qualidade melhorada.

Assim, numa forma de realização, 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) de acordo com a presente invenção pode ser fabricada por um processo compreendendo os passos seguintes: (i) reacção de um composto de fórmula (Via), 24 ΡΕ2352721

em que X é um grupo de saída, com um halogenoformato de alquilo na presença de uma base e benzilamina; (ii) realização da amonólise do composto (V) resultante do passo (i), em que X é como definido no composto (Via);

(iii) acetilação do composto de fórmula (IV) assim obtido

com anidrido acético num solvente; (iv) isolamento do composto de fórmula (II). 0 passo (i) é preferencialmente realizado por reacção do composto (Via) com cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo, seguido pela adição de N-metil-morfolina, que resulta na formação in situ do composto 25 ΡΕ2352721 (Vllia).

Assim, numa forma de realização especifica de acordo com a presente invenção, o composto de fórmula (Vllia) , em que X é halogéneo e R é um Ci-io alquilo é formado in situ, como ilustrado no esquema 7 acima. 0 composto de fórmula (Vllia) formado in situ reage então com benzilamina para dar o composto de fórmula (V) . A reacção do passo (i) é realizada a uma temperatura compreendida entre -10°C e 10°C. Preferencialmente, a referida temperatura está compreendida entre -5°C e 0°C. 0 passo (ii) é preferencialmente realizado por tratamento do composto (V) com um excesso molar de amoníaco aquosa na presença de metanol. Mais preferencialmente, utiliza-se 20 a 25 equivalentes molares de amoníaco em relação ao composto (V). O passo (iii) é preferencialmente realizado utilizando anidrido acético como agente acetilante e é a uma temperatura compreendida entre 50°C e 70°C. Mais preferencialmente, a acetilação é realizada a uma temperatura de cerca de 60°C.

Alternativamente, o composto de fórmula (V) pode 26 ΡΕ2352721 ser sintetizado por reacção do composto de fórmula (Vila) ou (VIIb) nas condições aqui mencionadas acima para a conversão de (Vila) ou (Vllb) em (VId) , seguida por reacção com benzilamina, sem isolamento do composto intermediário (VI) .

Isto proporciona uma vantagem em termos de rendimento e produtividade uma vez que o processo global tem menos um passo. Exemplos de compostos de fórmula (V) de acordo com a presente invenção são 2-bromo-N-benzil-3-meto-xipropionamida (Va) e 2-cloro-N-benzil-3-metoxipropionamida (Vb) .

Exemplos de compostos de fórmula (VI) de acordo com a presente invenção são ácido 2-bromo-3-metoxi propiónico (VId), éster metálico do ácido 2-bromo-3-metoxi propiónico (VIe), éster etílico do ácido 2-bromo-3-metoxi propiónico, ácido 2-cloro-3-metoxi propiónico (VIc), éster metílico do ácido 2-cloro-3-metoxi propiónico, éster etílico do ácido 2-cloro-3-metoxi propiónico e cloreto de 2-bromo-3-metoxi propionilo.

Preferencialmente os compostos (V), (IV) e (II) são respectivamente isolados do meio reaccional antes de sofrerem qualquer outra transformação química. 0 referido isolamento pode ser realizado por quaisquer métodos conhecidos pelo perito na técnica.

Preferencialmente o composto de fórmula (V) é 27 ΡΕ2352721 isolado por cristalização numa mistura de solventes seleccionados de heptano, tolueno, acetato de isobutilo, acetato de propilo, éter t-butilmetílico. Numa forma de realização especifica, a referida mistura compreende heptano . 0 composto de fórmula (VI) pode ser isolado do meio reaccional ou não.

Preferencialmente o composto de fórmula (II) é isolado por cristalização numa mistura de solventes seleccionados de acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo, 2-Me-tetra-hidrofurano e acetonitrilo. Numa forma de realização especifica de acordo com a presente invenção, a referida mistura compreende acetato de isobutilo ou acetato de etilo.

Numa forma de realização especifica, a 2-ace-tamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) de acordo com a presente invenção é produzida por um processo compreendendo os passos seguintes: (i) reacção de ácido 2-bromo-3-metoximetil-propiónico (VId),

28 ΡΕ2352721 com um cloroformato de alquilo na presença de uma base seguido por benzilamina, (ii) reacção da 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropi-onamida (Va) resultante com amoníaco aquoso;

(iii) pionamida (IV) vente; acetilação da 2-cloro-N-benzil-3-metoxipro-resultante com anidrido acético num sol-

Ph (iv) isolamento do composto de fórmula (II) assim obtido.

Nesta forma de realização específica, o ácido 2-bromo-3-metoxi metil propiónico (VId) é preparado a partir de 2,3-dibromo propionato de etilo (Vila) ou 2,3-dibromo propionato de metilo (Vllb) disponíveis comercialmente como ilustrado no esquema 8 do presente pedido.

As condições reaccionais para os passos (i), (ii) , (iii) e (iv) são como aqui descrito acima para o 29 ΡΕ2352721 Método A do Esquema 7. Numa forma de realização especifica de acordo com a presente invenção, 2,3-dibromo-propionato de etilo (Vila) pode ser transformado em 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropionamida (Va) sem isolamento do ácido 2-bromo-3-metoximetil propiónico(VId), que é formado in situ.

Assim, numa forma de realização específica, a presente invenção refere-se a um processo de fabrico de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) compreendendo os seguintes passos: (iii) reacção de 2,3-dibromo-propionato de etilo (Vila) ou 2,3-dibromo-propionato de metilo (Vllb)

O

Br R= Et (Vtta) R= Me (Vllb) com metóxido de sódio em metanol na presença de um cloroformato de alquilo seguido por benzilamina; (ii) reacção da 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropio-namida (Va) resultante com amoníaco aquoso;

O

Br (Va) ΡΕ2352721 30 (iii) pionamida (IV) vente; acetilação da 2-cloro-N-benzil-3-metoxipro-resultante com anidrido acético num sol-

Ph (iv) isolamento do composto de fórmula (II) assim obtido.

Noutra forma de realização de acordo com a presente invenção, 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropiona-mida (II) é fabricado por reacção de ácido 2-acetamido-3-metoxipropiónico (IX) com um cloroformato de alquilo, preferencialmente cloroformato de etilo ou isobutilo, formando assim um anidrido misto que depois se faz reagir com benzilamina. O ácido 2-acetamido-3-metoxipropiónico (IX) pode ser obtido por acetilação de O-metil-D,L-serina (X) disponível comercialmente de acordo com o esquema 10 seguinte.

MeO

OH NH,

(IX)

Esquema 10

Assim, a presente invenção também se refere a um 31 ΡΕ2352721 processo para o fabrico de Lacosamida compreendendo os passos seguintes: (i) acetilação de O-metil-D,L-Serina (X), (ii) reacção do ácido 2-acetamido-3-metoxipro-piónico (IX) assim obtido com um cloroformato de alquilo seguido por benzilamina; (iii) isolamento do composto fórmula (II); (iv) resolução de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamida (II) em (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipro-pionamida (I) e (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropiona-mida (III); (v) racemização de (S)-2-acetamido-N-benzil-3- metoxipropionamida (III) assim obtida. 0 passo (i) é genericamente realizado utilizando anidrido acético como agente acetilante em ácido acético, tolueno, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, acetato de isobutilo, diclorometano ou água, ou as suas misturas. Numa forma de realização especifica de acordo com a presente invenção, o referido passo é realizado numa mistura de tetra-hidrofurano e água. 0 passo (ii) é genericamente realizado na presença de cloroformato de etilo ou cloroformato de isobutilo e N-metilmorfolina ou trietilamina em tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, tolueno, acetato de etilo ou diclorometano. 32 ΡΕ2352721

Alternativamente, o passo (ii) pode ser realizado na presença de um catalisador seleccionado do grupo que consiste em ácido bórico, ácido fenilborónico, ácido 3,4,5-trifluorofenilborónico, ácido 2-(N,N-di-isopropilaminome-til)fenilborónico e ácido 2-(N,N-dimetilaminometil)fenilborónico por refluxo de um solvente seleccionado do grupo que consiste em tolueno, N-metilpirrolidona e as suas misturas, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, éter ciclopentilmetílico, éter di-n-butílico, fluorobenzeno utilizando um aparelho de Dean-Stark, crivos moleculares ou sulfato de sódio para remover continuamente a água formada. 0 catalisador de acordo com a presente invenção pode ser solúvel no meio reaccional ou pode ser suportado num sólido.

Numa forma de realização especifica de acordo com a presente invenção, é utilizada uma mistura de tolueno e N-metil-pirrolidona como um solvente. A proporção do volume de tolueno em relação à N-metilpirrolidona é, por exemplo, 80/20 ou 99/1.

Noutra forma de realização, a benzilação do composto de fórmula (IX) para dar o composto de fórmula (II) pode ser realizada com benzilamina na presença de dicarbonato de di-terc-butilo (BOC2O) na presença de piri-dina, trietilamina ou base de Hunig num solvente seleccionado do grupo que consiste em tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, acetato de etilo e diclorometano. 33 ΡΕ2352721

Numa outra forma de realização, a benzilação do composto de fórmula (IX) para dar o composto de fórmula (II) pode ser realizada com benzilamina na presença de anidrido do ácido n-propanofosfónico (T3P®) na presença de trietilamina ou base de Hunig num solvente seleccionado de acetato de etilo, tetra-hidrofurano, diclorometano e 2-metil-tetra-hidrofurano.

Ainda noutra forma de realização, a benzilação do composto de fórmula (IX) para dar o composto de fórmula (II) pode ser realizada com benzilamina na presença de diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou diisopropilcarbodiimida (DIC) num solvente seleccionado do grupo que consiste em tetra-hidrofurano, acetato de etilo e diclorometano.

Ainda noutra forma de realização, a benzilação do composto de fórmula (IX) para dar o composto de fórmula (II) pode ser realizada em benzilamina pura na presença de hexametildissilazano (HMDS).

Ainda noutra forma de realização, a benzilação do composto de fórmula (IX) para dar o composto de fórmula (II) pode ser realizada por aquecimento de uma mistura sólida 1:1 de (IX) com benzilamina acima de 130°C.

Os catalisadores utilizados para o passo de benzilação de acordo com a presente forma de realização da invenção podem ser ou solúveis na reacção ou suportados num sólido. 34 ΡΕ2352721

Este método é particularmente vantajoso uma vez que compreende poucos passos químicos desde o material de partida até ao composto (II)·

Num aspecto específico, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de Lacosamida compreendendo os passos seguintes: (i) reacção de um composto de fórmula (Via),

O

MeO

OH (Via)

X em que X é um grupo de saída, com um halogenoformato de alquilo na presença de uma base e de benzilamina; (ii) realização da amonólise do composto (V) resultante do passo (i) , em que X é como definido no composto (Via);

O MeO

"Ph (V) (iii) acetilação do composto de fórmula (IV) assim obtido 35 ΡΕ2352721

com anidrido acético num solvente; (iv) isolamento do composto de fórmula (II); e (v) realização da resolução de 2-acetamido-N-ben-zil-3-metoxipropionamida (II) em (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) e (S)-2-acetamido-N-benzil-3-meto-xipropionamida (III).

Num aspecto ainda mais especifico, a presente invenção refere-se a um processo de fabrico de (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) compreendendo os passos seguintes: (i) reacção de um composto de fórmula (Via),

em que X é um grupo de saida, com um halogenoformato de alquilo na presença de uma base e benzilamina; (ii) realização da amonólise do composto (V) ΡΕ2352721 36 resultante do passo composto (Via); (i) , em que X é tal como definido no

(iii) acetilação do composto de fórmula (IV)

com anidrido acético num solvente; (iv) isolamento do composto de fórmula (II); (v) resolução de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxi- propionamida (II) em (R)-2-acetamido-N-benzil-3- metoxipropionamida (I) e (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (III); (vi) racemização da (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (III) assim obtida; e (vii) resolução adicional da 2-acetamido-N-ben-zil-3-metoxipropionamida (II) resultante. 37 ΡΕ2352721 0 passo (iv) é preferencialmente realizado por cristalização num solvente seleccionado do grupo que consiste em tolueno, acetato de etilo, acetato de isobu-tilo, acetato de isopropilo, acetonitrilo, 2-metil-tetra-hidrofurano e as suas misturas. 0 composto (II) é assim preferencialmente obtido com uma pureza de pelo menos cerca de 98% determinada por HPLC, mais preferencialmente com uma pureza de pelo menos cerca de 99%, ainda mais preferencialmente com uma pureza de pelo menos cerca de 99,5%. 0 passo (v) nas duas formas de realização aqui descritas acima é preferencialmente realizado por separação cromatográfica quiral. Numa forma de realização de acordo com a presente invenção, a separação cromatográfica quiral é realizada por MCC. A referida separação é preferencialmente realizada utilizando uma CSP que compreende um selector quiral polissacárido revestido ou imobilizado numa estrutura principal de sílica de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica e uma fase móvel, tal como aqui descrito acima na especificação.

Numa forma de realização específica de acordo com a invenção, o selector quiral polimérico é seleccionado de tris(4-metilbenzoato) de celulose, tribenzoato de celulose, tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose, tris(3,5-dime- 38 ΡΕ2352721 tilfenilcarbamato) de celulose, tris(4- metilfenilcarba-mato) de celulose, tris(3,5-diclorofenilcarbamato) de celulose, tris[(S)-a- metilbenzilcarbamato] de amilose e tris(3-cloro-4-metilfenilcarbamato) de celulose e o solvente é seleccionado de alcanos como heptano, hexano, álcoois como metanol, etanol, iso-propanol, n-propanol, acetonitrilo, acetato de isopropilo, acetato de etilo, diclorometano, clorofórmio, éteres como éter t-butil-metílico (MTBE) ou as suas misturas.

Numa forma de realização preferida de acordo com a presente invenção, a separação no passo (v) é realizada utilizando tris(3,5-diclorofenilcarbamato) de celulose imobilizado numa estrutura principal de sílica como selector quiral polimérico e foi utilizada uma mistura de acetato de etilo e metanol numa proporção de 90/10 v:v como fase móvel. O passo (VI) é preferencialmente realizado por reacção do composto (III) com metóxido de sódio, seguida por acidificação estequeométrica. A temperatura da racemização é preferencialmente inferior a 60°C.

No processo de fabrico de Lacosamida, a (R) -2 -acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) substancialmente opticamente pura obtida após o passo de resolução pode ser posteriormente cristalizada para fins de puri- 39 ΡΕ2352721 ficação. Esta cristalização é preferencialmente realizada em acetato de etilo.

Numa forma de realização especifica de acordo com a presente invenção, a cristalização é iniciada por nucleação do meio de cristalização (R)-2-acetamido-N-ben-zil-3-metoxipropionamida (I) substancialmente opticamente pura. Nesta forma de realização especifica, a nucleação é para ser realizada a uma temperatura compreendida entre 60 °C e 80°C, preferencialmente a uma temperatura compreendida entre 65°C e 75°C. O processo de acordo com a presente invenção é particularmente vantajoso em relação aos processos conhecidos de fabrico de Lacosamida porque: os materiais de partida estão prontamente disponíveis, não requer a utilização de um agente protector para as funções amina presentes nos intermediários de síntese que gera passos de processo de protecção-desprotecção adicionais e portanto aumenta os custos de produção; não utiliza reagentes que são prejudiciais para o ambiente; o enantiómero (III) indesejado pode finalmente ser reciclado a Lacosamida, aumentando assim a produtividade global do processo. 40 ΡΕ2352721

Noutra forma de realização, a presente invenção refere-se a um processo de fabrico de (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) substancialmente optica-mente pura que compreende os seguintes passos: (i) resolução de 2-amino-N-benzil-3-metoxipropio-namida (IV); (ii) acetilação de (R)-2-amino-N-benzil-3-metoxi-propionamida (IV) assim obtida com anidrido acético; e (iii) cristalização da (R)-2-acetamido-N-benzil-3 -metoxipropionamida assim obtida.

Na presente forma de realização, a resolução é preferencialmente realizada por formação de sais diaste-reoisoméricos por reacção do composto de fórmula (IV) com um ácido seleccionado do grupo que consiste em ácido (R)—(— )-mandélico, ácido (S)-(+)-mandélico, ácido (D)-(+)-málico, ácido (L)-(-)-málico, ácido (+)-O,O'-dibenzoiltartárico, (L)-N-acetil-alanina e (D)-N-acetil-leucina, i.e. o método de "Conversão em diastereoisómeros" descrito em Jerry March em "Advanced Organic Chemistry", quarta edição, Capitulo 4, páginas 120-125. A resolução é preferencialmente realizada num solvente seleccionado do grupo que consiste em acetona, metanol, etanol, 1-propanol, éter terc-butilmetilico, heptano, ciclo-hexano, metiletilcetona, acetato de isopro-pilo e as suas misturas. 41 ΡΕ2352721 A resolução é preferencialmente realizada a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 60°C seguida por arrefecimento a uma temperatura compreendida entre 0°C e 20 °C. A (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida é posteriormente cristalizada para dar (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida substancialmente opticamente pura. A referida cristalização é iterado até que a (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida é obtida com a pureza óptica desejada.

Alternativamente, o passo de resolução pode ser realizado por separação cromatográfica quiral utilizando métodos de absorção diferencial, mais preferencialmente utilizando a separação cromatográfica quiral realizada em descontinuo ou em CCM (cromatográfia em multicoluna), incluindo o modo SMB (leito móvel simulado) ou o modo em que as portas de entrada e de saida são deslocadas de forma assíncrona ou o modo em que os caudais da entrada e da saída e/ou concentrações estão a mudar com o tempo durante o período de interrupção, tal como aqui descrito acima na especificação para a 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropiona-mida (II). A 2-amino-N-benzil-3-metoxipropionamida (IV) utilizada na presente forma de realização pode ser prepa- 42 ΡΕ2352721 rada de acordo com qualquer dos métodos aqui descritos acima na especificação.

Todos os passos do processo aqui mencionados acima, e em particular os processos de fabrico do composto (II), incluindo a síntese e extracção dos materiais, podem ser realizados individual ou colectivamente em modo descontínuo ou de acordo com um processo contínuo, utilizando por exemplo micro-reactores.

Exemplos

Os exemplos seguintes são apresentados apenas para fins ilustrativos e não se destinam a ser, nem devem ser interpretados como limitativos da invenção por qualquer forma.

Os espectros de NMR são registados num espectró-metro Bruker de 400 MHz como soluções em clorofórmio deuterado (CDCI3) . Os desvios químicos são expressos em ptécnicas por milhão (ppm, δ) para campo baixo a partir do tetrametilsilano e são referenciados ao solvente deuterado (CDCI3) .

Os dados de 1H NMR foram descritos por ordem de desvio químico, multiplicidade (s, singuleto, d, dupleto; t, tripleto; q, qutécnicato; m, multipleto; app, ressonância aparente e/ou múltipla), constante de acoplamento (J) em Hertz (Hz) e número de protões. 43 ΡΕ2352721

Os espectros de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) são registados num Waters Alliance 2695 equipado com uma coluna Atlantis T3 de 3 micrometros (4,6 x 100 mm) , com detecção a 200 nm - composição do solvente de partida = água: 90% vol/água + 1% de H3PO4:10% vol.; composição final do solvente = água + 1% de H3PO4:10% vol./ acetonitrilo:90% vol em 6 minutos seguido por um período de re-equilibração de 1 min para a composição do solvente inicial.

Os HPLC quirais são registados num Merck-Hitachi L-7100 equipado com uma Daicel Chiralpak OJ-H® de 5 pm. O eluente é uma mistura de heptano/etanol 96/4 com um caudal de 2 mL/min.

Os espectros de cromatografia gasosa (GC) são registados num Agilent série 6890 equipado com uma coluna de GC Altech DB-5MS (15 m x 0,25 mm). O forno é aquecido a 50°C, com um caudal de hélio de 1,5 mL/min e um detector FID aquecido a 300°C.

Espectroscopia de massa (MS): os espectros de API foram realizados utilizando um espectrómetro de massa de armadilha de iões FINNIGAN (San Jose, CA, EUA) LCQ. fonte de APCI operou a 450°C e o aquecedor do capilar a 160°C. A fonte ESI operado a 3,5 kv e o aquecedor capilar a 210°C. 44 ΡΕ2352721

Exemplo 1 - Preparação de Lacosamida a partir de 2,3-dibromo-propionato de etilo (VII)

Exemplo la - Preparação de ácido 2-bromo-3-metoxi propiónico (VId) a partir de 2,3-dibromo-propionato de etilo (VII)

Num equipamento seco sob azoto, 2,3-dibromo-propionato de etilo (VII) disponível comercialmente (1 equiv) é dissolvido em 4 volumes de metanol seco e a solução é arrefecida a -10°C com agitação. Uma solução a 25% p/p de metóxido de sódio em metanol (1,1 equiv) é adicionada lentamente de modo que a temperatura é mantida abaixo de -5°C. Após a adição, a mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente e a reacção é depois agitada a 20°C durante 1 hora.

Adiciona-se lentamente hidróxido de sódio aquoso a 20% (1 equiv) a uma temperatura mantida abaixo de 23°C. A mistura reaccional é então agitada a 20°C durante 1 hora.

Adiciona-se lentamente HC1 aquoso a 37% até pH 5-6 e a mistura reaccional é concentrada até ao volume de agitação mínimo, i.e. 1 volume vs composto (VII), em vácuo a uma temperatura de 40°C no máximo. 45 ΡΕ2352721

Adiciona-se HC1 aquoso a 37% até o pH ser 2 e o resíduo salgado é tomado numa quantidade mínima de água (~ 0,6 volumes) para se obter uma solução e o composto (VId) é extraído com acetato de isobutilo (3x2 volumes). A camada orgânica é evaporada até cerca de 4 volumes dando uma solução de ácido 2-bromo-3-metoxi propiónico (VId).

Exemplo lb - Preparação da 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropionamida (Va) a partir do ácido 2-bromo-3-metoxi propiónico (VId)

Método A

A solução de ácido 2-bromo-3-metoxi propiónico (VId) (1 equiv, quantidade calculada por ensaio p/p) em acetato de isobutilo do passo anterior é arrefecida a -5°C com agitação. Adiciona-se cloroformato de etilo (1,1 equiv) de modo a obter uma temperatura da massa entre -5 e 0°C. A ampola de adição é lavada com 0,1 volumes de acetato de isobutilo. Adiciona-se N-metilmorfolina (1,1 equiv) lentamente de modo a obter uma temperatura da massa entre -5 e 0°C. A ampola de adição é lavada com 0,1 volumes de acetato de isobutilo. A solução é então agitada durante 30 46 ΡΕ2352721 min a -5/0°C. Adiciona-se benzilamina (1,1 equiv) de modo a obter uma temperatura da massa entre -5°C e 0°C. A ampola de adição é lavada com 0,25 volumes de acetato de isobutilo. A mistura reaccional é deixada aquecer até 25-30°C e depois aqitada durante cerca de 1 hora (área no HPLC de (VId) inferior a 0,2%).

Adiciona-se 1 volume de água em relação à solução inicial de (VId) e a mistura é agitada durante 15 min. A camada aquosa é separada e a camada orgânica lavada com água (0,5 volumes) . A solução é concentrada até cerca de 2,5-3 volumes de acetato de isobutilo a 40°C em vácuo e nucleada com o composto (Va) a 30-35°C e a suspensão arrefecida até à temperatura ambiente até a cristalização estar bem iniciada. À mesma temperatura, adiciona-se lentamente cerca de 5 volumes de heptano. Em seguida, a suspensão é progressivamente arrefecida a -10°C. Os cristais são filtrados, lavados com iButOAc/heptano 1:2 refrigerado (1 volume) e heptano (2 volumes) e secos a 40°C em vácuo. Isola-se 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropionamida (Va) com um rendimento de 70% (vs dibromopropionato de etilo utilizado no Passo 1) . (Va) : p.f. 74-75 °C: XH NMR (CDC13) δ 3,43 (s, OCH3) , 3,87 (dd, J = 5,0, 10,7 Hz, CHH'0), 3,95 (dd, J = 4,6, 10,7 Hz, CHH'0), 4,43-4,50 (m, CH e CTí2Ph) , 6,93 (s largo, Nff), 7,24-7,37 (m, 5 Phff) ; 13C NMR (CDC13) 44,0, 47,9, 59,2, 73,6, 127,4, 127,5, 128,7, 137,4, 167,0 ppm. ΡΕ2352721 47

Método B

Num reactor equipado, com um agitador mecânico, uma ampola de adição e uma sonda de termómetro, adiciona-se a 20°C 1 equivalente de (VId) , 8 volumes de tolueno e 0,1 equiv de dimetilformamida. A 20°C, adicionar gota a gota 1,1 equivalentes de SOCI2 em 15 minutos. Agitar durante 20 minutos a 20°C após a adição. A mistura reaccional é então arrefecida a -10°C e adiciona-se 2 equivalentes de trietilamina gota a gota em 15 minutos. Aquecer a 20°C e agitar durante 20 minutos a 20°C. Arrefecer a mistura reaccional a -10°C, adicionar gota a gota 1 equivalente de benzilamina e deixar a mistura reaccional aquecer até 20°C. Adicionar 1 volume de água em relação à solução inicial de VId e agitar a mistura durante 15 min. A camada aquosa é separada e a camada orgânica lavada com água (0,5 volumes). A solução é concentrada até cerca de 2,5-3 volumes de acetato de isobutilo a O O O em vácuo e nucleada com 0 composto (Va) a 30-35 °C e a suspensão arrefecida até à temperatura ambiente até a cristalização estar bem iniciada. À mesma temperatura, adiciona-se lentamente cerca de 5 volumes de heptano. Em seguida a suspensão é progres- 48 ΡΕ2352721 sivamente arrefecida a -10°C. Os cristais são filtrados, lavados com iButOAc/heptano 1:2 refrigerado (1 volume) e heptano (2 volumes) e secos a 40°C em vácuo.

Exemplo lc - Preparação de 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropionamida (Va) a partir de 2,3-dibromo-propionato de etilo (VII)

5,2 g de 2,3-dibromo-propionato de etilo (VII) foram dissolvidos em 20 mL de metanol. A uma temperatura entre -10°C e -5°C dentro de 5 minutos adiciona-se 4,08 mL de uma solução de metanolato de sódio a 30% em metanol. A solução foi agitada durante 10 minutos a 0°C a 5°C. Adicionou-se então 10,9 mL de benzilamina à mistura, que foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. 0 metanol foi evaporado e o residuo foi retomado em 100 mL de ácido clorídrico 1 Μ. O precipitado formado foi extraído com 50 mL de diclorometano. O diclorometano foi então evaporado do meio até à secura. Resíduo: 4,2 g de produto em bruto incolor. O resíduo foi recristalizado de uma mistura de 6 mL de éter t-butilmetílico e 3 mL de n-heptano e isolou-se 2,79. Rendimento = 51,26%, LCMS: 97,9% [M+H] = 272 49 ΡΕ2352721

Exemplo ld - Preparação de 2-amino-N-benzil-3-metoxipropionamida (IV) por amonólise de 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropionamida (Va)

Dissolve-se 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropionamida (Va) (1 equiv) em 6 volumes de amoníaco aquoso a 28% e 2 volumes de metanol. A solução é aquecida a 100°C com agitação durante cerca de 2 horas a uma pressão de 7 bar. A mistura reaccional é concentrada em vácuo a 50-60°C até à precipitação dos sais. À temperatura ambiente adiciona-se a quantidade mínima de água para solubilizar os sais. O pH da solução é ajustado para 12 com hidróxido de sódio aquoso a 50% e extrai-se a 2-amino-N-benzil-3-metoxipropionamida (IV) com acetato de isobutilo (3 a 4 x 2 volumes) . As camadas orgânicas combinadas são secas azeotropicamente. Os sais que precipitam após a secagem são eliminados por filtração e o composto (IV) é utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional. A reacção pode ser monitorizada por HPLC. LC-MS (+CI) (intensidade relativa) 210 (12), 209 (M++l, 100).

Uma amostra é evaporada até à secura (óleo) : 1H NMR (CDC13) δ 1,74 (br, s, NH2) , 3,34 (s, OCfí3) , 3,53-3,61 50 ΡΕ2352721 (m, CHCH2), 4,36-4,48 (m, Ctf2NH) , 7,22-7,33 (m, 5 PhH) , 7,75-7, 86 (m, NH) .

Exemplo le - Preparação de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) por acetilação de 2-amino-N-benzil-3-metoxipropionamida (IV)

As camadas orgânicas combinadas no passo anterior são ajustadas para 7 volumes em relação à quantidade inicial de 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropionamida (Va) utilizada no passo anterior e a temperatura da solução é ajustada para 60°C. Adiciona-se 1 equivalente (em relação à quantidade inicial de 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropionamida (Va) utilizada no passo anterior) de anidrido acético gota a gota enquanto a temperatura é mantida abaixo de 70°C.

Adiciona-se 0,5 volumes de água e a mistura agitada durante 15 minutos. A camada aquosa é decantada e rejeitada e a mesma operação é repetida. A solução é então nucleada com 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) e lentamente arrefecido até 0°C. Os cristais são filtrados, lavados com 2 volumes de acetato de isobutilo a 0°C e secos em vácuo a 40°C. 51 ΡΕ2352721

Isola-se assim 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipro-pionamida (II) com 80% de rendimento. (II) : p.f. 122-123°C; 1 H NMR (CDC13) : δ 2, 02 (s, C(0)CH3) , 3,37 (s, OCA3) , 3,42 (dd, J = 7, 8, 9, 0 Hz, CAH'OCH3) , 3,80 (dd, J = 4,0, 9,0 Hz, CHA 'OCH3) , 4, 47 (d, J = 6,0 Hz, NHC H2) , 4,49-4,56 (m, CH) , 6,41 (br d, J = 6, 0

Hz, NH) , 6,73 (s largo, NA) , 7,22-7,37 (m, 5 PhA)

Exemplo lf - Resolução de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) em (R)-2-acetamido-N-benzil-3-meto-xipropionamida (I) e (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxi-propionamida (III)

Método A É preparada uma solução de alimentação de 2,1 kg de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) em acetonitrilo e agitada sob atmosfera de azoto até se obter dissolução completa. A solução é continuamente injectada num sistema SMB que está equipado com seis colunas idênticas de 12,46 cm de comprimento e 4,8 cm de diâmetro interno, numa configuração 1-2-2-1. Cada coluna contém 125 g de uma fase estacionária quiral compreendendo tris(3,5 -dimetilfenilcarbamato) de celulose revestido numa estrutura principal de sílica e os enantiómeros são separados utilizando acetonitrilo como a fase móvel. 52 ΡΕ2352721 (R)-2-Acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) substancialmente opticamente pura é extraída da corrente e obtida com um excesso enantiomérico superior a 99%.

Método B É preparada uma solução de alimentação de 12 kg de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) em acetato de etilo-MeOH (90/10) e agitada em atmosfera de azoto até se obter dissolução completa. A solução é continuamente injectada num sistema SMB, que está equipado com seis colunas idênticas de 12,4 cm de comprimento e 4,8 cm de diâmetro interno, com uma configuração 1-2-2-1. Cada coluna contém 125 g de uma fase estacionária quiral compreendendo tris(3,5-diclorofenilcarbamato) de celulose imobilizado na estrutura principal da sílica e os enantiómeros são separados utilizando acetato de etilo-MeOH (90/10) como fase móvel. (R)-2-Acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) substancialmente opticamente pura é extraída da corrente e obtida com um excesso enantiomérico superior a 99%.

Exemplo la - Racemização de (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (III) em 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) A uma solução de (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (III) isolada no passo anterior em 5 53 ΡΕ2352721 volumes de metanol, adiciona-se 0,05 equivalentes de metó-xido de sódio sob descarga de azoto. A mistura é aquecida até 60°C durante 8 horas seguida por um arrefecimento a 10°C. A mistura é desactivada com 0,05 equivalentes de uma solução aquosa de HC1 enquanto se mantém a temperatura da massa a cerca de 20°C. O metanol é destilado à pressão atmosférica até restar cerca de 1 volume de solvente. É então realizada uma destilação azeotrópica com 9 volumes de acetato de isopropilo. A destilação é realizada por adição continua de acetato de isopropilo de modo a manter um total de 10 volumes (cerca de 5 volumes são destilados para se obter um teor residual de MeOH <0,1% por GC). A mistura é arrefecida até 60°C e é lavada com água. A água residual da camada orgânica é removida por destilação azeotrópica com acetato de isopropilo de acordo com o mesmo método como aqui mencionado acima. A solução é arrefecida a 0°C para cristalização. A suspensão é filtrada e o bolo é lavado com acetato de isopropilo. O sólido é seco a pressão reduzida a 40°C.

Obtém-se 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionami-da (II) com um rendimento de 74%.

As condições do exemplo le são novamente aplicadas a 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) aqui obtida. 54 ΡΕ2352721

Exemplo 2 - Preparação de 2-amino-N-benzil-3-metoxipropionamida (IV) a partir do ácido 2-cloro-3-metoxi propiónico (VIc)

Exemplo 2.1. Preparação de N-benzil-2-cloro-3-metoxi-propionamida (Vb) a partir do ácido 2-cloro-3-metoxi propiónico (VIc)

Cl Cl {VIc) (Vb)

Dissolve-se 5,54 g (0,04 mol) de ácido de 2-cloro-3-metoxi propiónico (VIc) em 50 mL de diclorometano. A solução é arrefecida a -5°C. Adiciona-se 6,24 mL (0,048 mol) de cloroformato de isobutilo em 5 minutos. A solução é arrefecida a -10°C. Dentro de 5 minutos adiciona-se gota a gota à solução 5,28 mL (0,048 mol) de N-metil-morfolina, a temperatura aumentou para -2°C (temperatura do banho: 15°C). Para completar a construção do anidrido, a suspensão fluida fina foi agitada durante 30 minutos a -5°C. Em seguida a suspensão é arrefecida a -10°C, seguida pela adição de uma solução preparada a partir de 5,24 mL (0,048 mol) de benzilamina e 10 mL de diclorometano em 20 minutos numa gama de temperaturas de -10°C a -5°C. A suspensão fluida fina é agitada durante mais 1 h sem banho de arrefecimento. Tfinal: 11°C 55 ΡΕ2352721 A suspensão é extraída quatro vezes com: • 10 mL de água • 10 mL de hidrogeno carbonato de sódio a 5%

• 10 mL de ácido clorídrico 1 M • 10 mL de água A camada de produto remanescente é evaporada até à secura. Resíduo: 9,36 g de produto oleoso (80%)

Exemplo 2.2. Preparação de 2-amino-N-benzil-3-metoxi-propionamida (IV) a partir de N-benzil-2-cloro-3-metoxi-propionamida (Vb)

Dissolve-se 12,07 g de N-benzil-2-cloro-3-metoxi-propionamida (Vb) em 66 mL de metanol. A solução é transferida para um autoclave e tratada com 212 mL de amoníaco aquoso a 28%. O autoclave é fechado e aquecido 2 horas a 120°C. Pressão final: 5,3 bar.

A solução é evaporada até à secura. O resíduo é retomado em 200 mL de água e extraído duas vezes com diclorometano para remover impurezas menos polares. A 56 ΡΕ2352721 camada aquosa do produto é tratada com uma solução de hidróxido de sódio a 35% e extraída duas vezes com diclorometano. A camada de diclorometano é separada e evaporada até à secura.

Resíduo: 6,52 g de óleo acastanhado.

Rendimento: 59% LCMS: 91,6% [M+H] 209

Exemplo 3. Preparação de Lacosamida a partir de 2-amino-N-benzil-3-metoxi-propionamida Exemplo 3.1 Resolução diastereoisomérica de 2- amino-N-benzil-3-metoxi-propionamida (IV) com sais j? O ’1............*" MeO 1 H nh2 m £IVa) 3.1.1. Resolução com ácido ( + )-( + )-0,0' -diben- zoiltartárico

Dissolve-se 500 mg de 2-amino-N-benzil-3-metoxi-propionamida (IV) à temperatura ambiente em 2,5 mL de 1-propanol. Em paralelo, dissolve-se 430 mg de ácido (+)-(+)-O,O'-dibenzoiltartárico à temperatura ambiente em 2,5 mL de 1-propanol. A solução do sal é adicionada à temperatura ambiente à solução de 2-amino-N-benzil-3-metoxi-propionamida (IV)/1-propanol. 10 mL da mistura são nucleados à tempera- 57 ΡΕ2352721 tura ambiente com cristais de (R)-2-amino-N-benzil-3-metoxi-propionamida (IVa) e agitados durante cerca de 5 minutos. Com o que precipitaram cristais brancos em forma de flocos. Estes cristais são extraídos.

Obtém-se da solução 320 mg de produto sólido (rendimento: 23,5%, pureza química: 84% pureza quiral: 68% de enantiómero R e 32% de enantiómero S). 160 mg do referido produto sólido são adicionados a 4 mL de 1-propanol e dissolvidos em água a uma temperatura de cerca de 85°C. A mistura é arrefecida e nucleada como descrito anteriormente. Cristais brancos em flocos são extraídos após cerca de 5 minutos à temperatura ambiente (rendimento: 55 mg, 34%; pureza química de 96%, pureza quiral: 26% de enantiómero S, 74% de enantiómero R (IVa)).

Adiciona-se os 55 mg a 1 mL de 1-propanol e dissolve-se em água a uma temperatura de cerca de 85°C. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente. Não é necessária nucleação. Os cristais precipitados brancos podem ser extraídos depois de 5 a 10 minutos de agitação (rendimento: 30 mg, 75%, pureza química de 98,3%, pureza quiral: 15% de enantiómero S e 85% de enantiómero R (IVa). 3.1.2. Resolução com N-acetil-D-leucina

A 6 g de 2-amino-N-benzil-3-metoxi-propionamida (IV) adiciona-se 4, 99 g de N-acetil-D-leucina em 30 mL de acetato de isopropilo. A suspensão é aquecida a 85°C 58 ΡΕ2352721 durante 1 hora e depois filtrada a 80°C (rendimento: 5,06 g, 46,5%; pureza quiral: 80,5% de enantiómero R (IVa), 19,5% de enantiómero S). 2 g deste sal são aquecidos a 85°C em 10 mL de acetato de isopropilo durante 1 hora e depois filtrados a 80°C (rendimento: 1,14 g, 57,25%; pureza quiral: 97,5% de enantiómero R (IV-A), 2,5% de enantiómero S)

Exemplo 3.2. Preparação de (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) a partir de (R)-2-amino-N-benzil-3-metoxi-propionamida (IVa)

Dissolve-se 1,12 g de (R)-2-amino-N-benzil-3-metoxi-propionamida (IV) (0,0054 mol) em 25 mL de diclorometano. Após a adição de 0,756 mL de anidrido acético (0,8167 g, 0,08 mol), a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. Subsequentemente, a mistura foi extraída consecutivamente com 5 mL de água, 5 mL de ácido clorídrico 1 M, 5 mL de solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5% e 5 mL de água. A fase orgânica de produto é evaporada (HPLC: isómero R: 93,46% (I), isómero S: 6,54% (III)) .

Exemplo 4. Preparação de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) a partir de N-acetil-O-metil-DL-serina

59 ΡΕ2352721

Exemplo 4.1. Preparação de N-acetil-O-metil-DL-serina (IX)

Num reactor equipado com um agitador mecânico, adicionar a 20°C, 1,0 eq. de O-metil-D,L-serina. Adicionar 6 volumes de tetra-hidrofurano e 0,65 volumes de água. Adicionar gota a gota em 5 minutos 1.2 eq. de anidrido acético. Agitar mecanicamente a suspensão branca até conversão completa (controlo por HPLC, tempo de reacção típico: 16 horas). No final da reacção, a mistura torna-se homogénea. Remover o tetra-hidrofurano bem como a água azeotropicamente. Adicionar tolueno de modo a remover completamente a água e o ácido acético (controlo por KF e GC) . Cristalizar o sólido em bruto obtido em 6 volumes de acetona. Secar o sólido húmido em 40°C em vácuo de um dia para o outro, noite. Obtém-se N-acetil-O-metil-D,L-serina (IX) como um sólido branco com rendimento de 80%, com uma pureza química superior a 99% determinada por HPLC. O espectro de NMR obtido é consistente com as características descritas para o composto (IX) na literatura (S. V. Andurkar et al., Tetrahedron: Asymmetry 9, 3841- 3854) .

Exemplo 4.2. Preparação de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) a partir de N-acetil-O-metil-DL-serina (IX)

Exemplo 4.2.1. Utilização de cloroformato de isobutilo e N-metilmorfolina 60 ΡΕ2352721

Num reactor equipado com um agitador mecânico foram carregados 1,0 eq. de N-acetil-O-metil-D,L-serina (IX) e 10 volumes de THF anidro. Após arrefecimento até -20°C, adicionou-se sucessivamente gota a gota 1,15 eq. de cloroformato de isobutilo e 1,15 eq. de N-metilmorfolina, mantendo a temperatura abaixo de -15°C. A mistura reaccional foi agitada durante mais 15 minutos a -20°C e depois adicionou-se gota a gota 1,15 eq. de benzilamina mantendo a temperatura da massa abaixo de -15°C. Depois de mais 15 min de agitação, a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e os sais foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado até à secura sob vácuo e o sólido residual foi recristalizado em acetato de etilo. Os cristais obtidos são secos de um dia para o outro sob vácuo a uma temperatura de 50°C. O composto (II) é obtido com rendimento de 62% e com uma pureza de 99,6%.

Exemplo 4.2.2. Utilização de ácido bórico anidro

Num reactor equipado com um aparelho de Dean-Stark, um agitador mecânico e uma sonda de termómetro, adicionar 1,0 eq. de N-acetil-O-metil-D,L-serina (IX) e 8 volumes de tolueno. Adicionar 0,1 eq. de ácido bórico anidro e 1 eq. de benzilamina. Aquecer a suspensão a refluxo durante 16 horas com remoção continua da água com o aparelho de Dean-Stark. No final da reacção, a mistura 61 ΡΕ2352721 reaccional é homogénea. Adicionar 1 volume de água e gradualmente arrefecer a mistura reaccional a 0°C. Filtrar em vácuo num filtro de vidro sinterizado. Lavar com o minimo de água e tolueno. Secar o sólido húmido a 40°C em vácuo de um dia para o outro.

Obtém-se 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionami-da (II) é obtido com um rendimento de 65% com uma pureza química superior a 99% determinada por HPLC. 0 espectro NMR é consistente com o obtida com uma amostra de referência de Lacosamida. 4.2.3. Por utilização de trifenilboroxina como catalisador

Num reactor equipado com um aparelho de Dean-Stark, um agitador mecânico e sonda de termómetro foram carregados 1,0 eq. de N-acetil-O-metil-D,L-serina (IX) e 8 volumes de tolueno. Adiciona-se 0,6 eq. de ácido fenil-borónico (ou 0,2 eq. da correspondente trifenilboroxina) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo. Adicionou-se então 1 eq. de benzilamina continuamente durante 2 horas e a mistura reaccional foi mantida mais 22 horas a refluxo. Após conversão completa, a mistura foi arrefecida a 75°C e adicionou-se 3 volumes de acetato de etilo. A mistura homogénea foi arrefecida a 60°C e nucleada com 1% p:p de (II) . Deixou-se desenvolver a cristalização a esta T° e a mistura foi filtrada a 0°C, lavada com uma mistura fresca de tolueno/acetato de etilo (70:30) e seca em vácuo durante 24 horas. 62 ΡΕ2352721 0 composto (II) é obtido com rendimento de 70% e uma pureza quimica superior a 94,5%. 4.2.4. Utilização de diisopropilcarbodiimida A uma suspensão de 1,0 eq. de N-acetil-O-metil-D,L-serina em 10 volumes de diclorometano adicionou-se qota a qota a 15°C uma solução de 1,2 eq. de diisopropilcarbodiimida (DIC) em 1 volume de diclorometano. A mistura foi agitada durante 2 horas a 20°C e depois arrefecida a 0°C e agitada durante mais 1 hora. A 1,3- diisopropilureia foi separada por filtração e adicionou-se 1,05 eq. de benzilamina gota a gota ao filtrado resultante , mantendo a temperatura abaixo de 20°C. Após conversão completa, a solução foi então evaporada até à secura levando ao material em bruto que foi então ainda cristalizado em acetato de etilo.

Obteve-se o composto (II) com 78,2% de rendimento e uma pureza superior a 98,8%.

Lisboa, 22 de maio de 2013

Claims (22)

1. ΡΕ2352721 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para o fabrico de (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) pelo menos 95% optica-mente pura compreendendo os seguintes passos: (a) resolução de 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipro-pionamida (II) em (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionami-da (I) e (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (III); o MeO

   N Ph H NHAc m

   (b) racemização da (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (III) assim obtida em 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II); e (c) resolução adicional da referida 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) no composto de fórmula (I) e no composto de fórmula (III) .

   NHAc Ph 2 ΡΕ2352721
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a resolução ser realizada por separação cromatográfica quiral utilizando uma fase estacionária quiral (CSP) e uma fase móvel.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a separação cromatográfica quiral ser realizada por cromatográfia em colunas múltiplas (MCC).
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a fase estacionária quiral (CSP) ser um selector quiral polissacárido revestido ou imobilizado numa estrutura principal de silica.
5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o selector quiral polissacárido ser seleccionado de tris(4-metilbenzoato) de celulose, tri-benzoato de celulose, tris (3,5-dimetilfenilcarbamato) de amilose, tris(3,5-dimetilfenilcarbamato) de celulose, tris-(4-metilfenilcarbamato) de celulose, tris(3,5-dicloro-fenilcarbamato) de celulose, [(S)-a-metilbenzilcarbamato] de amilose e tris(3-cloro-4-metilfenilcarbamato) de celulose .
6. 6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 5, caracterizado por a fase móvel ser seleccionada de heptano, hexano, metanol, etanol, iso-propanol, n-propanol, acetonitrilo, acetato de isopropilo, 3 ΡΕ2352721 acetato de etilo, diclorometano, clorofórmio, éter t-butilmetílico e as suas misturas.
7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a fase móvel ser uma mistura de acetato de etilo e metanol ou acetonitrilo.
8. 8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a racemização ser feita por reacção de (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipro-pionamida (III) com uma base seleccionada de metóxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina, 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno e resinas de permuta aniónica fortemente ou fracamente básicas.
9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a base ser seleccionada de metóxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e carbonato de sódio.
10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 8 que é realizada a uma temperatura compreendida entre 20 °C e 80 °C.
11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 8 que é realizado num solvente seleccionado de metanol, etanol, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano e acetonitri- 4 ΡΕ2352721
12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por a 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropiona-mida (II) ser fabricada de acordo com os seguintes passos: (i) reacção de um composto de fórmula (Via), O

    MeO Ύ1 OH X (Vís> em que X é um grupo de saida, com um halogenoformato de alquilo na presença de uma base e benzilamina para dar o composto de fórmula (V) , em que X é como definido no composto (Via),

    Ph (ii) realização da amonólise do referido composto de fórmula (V) para dar o composto de fórmula (IV) MeO

    NH (IV) 'Ph (iii) acetilação do referido composto de fórmula (IV) com anidrido acético num solvente para dar o composto de fórmula (II) ; ΡΕ2352721 5 (iv) isolamento do composto de fórmula (II).
13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o composto de fórmula (VlIIa), em que X é um grupo de salda e R é um Ci_io alquilo, ser formado in situ no passo (i) antes da reacção com benzilamina.
14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado por X ser um halogéneo, preferencialmente bromo.
15. 15. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 12 a 14, caracterizado por o composto (Via) ser gerado in situ por reacção de 2,3-dibromo-propionato de etilo (Vila) ou 2,3-dibromo-propionato de metilo (Vllb) com metóxido de sódio em metanol a uma temperatura inferior a 10°C.
16. 16. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 12 a 15 caracterizado por o passo (ii) ser realizado com um excesso de amoniaco aquoso na presença de metanol. 6 ΡΕ2352721
17. 17. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 12 a 16 caracterizado por o passo (iii) ser realizado a uma temperatura compreendida entre 50°C e 70°C.
18. 18. Processo de fabrico de (R)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (I) substancialmente optica-mente pura que compreende os passos seguintes: (i) reacção de 2,3-dibromo-propionato de etilo (Vila) ou 2,3-dibromo-propionato de metilo (Vllb)

    R=Et (Vtla) R= Me (Vllb) com metóxido de sódio em metanol na presença de um cloroformato de alquilo seguido por benzilamina para dar 2-bromo-N-benzil-3-metoxipropionamida (Va) O

    (Va) (ii) reacção do referido composto de fórmula (Va) com amoníaco aquoso para dar 2-amino-N-benzil-3-metoxipro-pionamida (IV) 7 ΡΕ2352721 MeO

    (iii) acetilação do referido composto de fórmula (IV) com anidrido acético num solvente para dar 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II)

    (iv) isolamento do referido composto de fórmula (ii) ; (v) resolução da referida 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) em (R)-2-acetamido-N-benzil-3-meto-xipropionamida (I) e (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipro-pionamida (III); MeO

    NHAc («> 'Fh MeO

    (vi) racemização da (S)-2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (III) assim obtido em 2-acetamido-N-ben-zil-3-metoxipropionamida (II); e ΡΕ2352721 (vii) resolução adicional da referida 2-aceta-mido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II) no composto de fórmula (I) e no composto de fórmula (III) . MeO o O X / (a)/(c) s ÍR)Jl vn Ph - —** MeO NHAc NHAc (M) m O N H MeO 'Ph <**)

    NHAc 19. caracterizado namida (II) Processo de acordo com a reivindicação 1 por a 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropio-

    Ph NHAc 0») ser fabricada de acordo com os passos seguintes: (I) acetilação de O-metil-D,L-serina (X)

    NH, (X) 9 ΡΕ2352721 para dar 2-acetamido-3-metoxipropionato (IX)

    (ii) reacção do referido 2-acetamido-3-metoxi-propionato (IX) com benzilamina para dar 2-acetamido-N-benzil-3-metoxipropionamida (II); (iii) isolamento do referido composto de fórmula (II) ·
19. 20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o passo (i) ser realizado na presença de anidrido acético num solvente seleccionado do grupo que consiste em ácido acético, tolueno, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, acetato de isobutilo, dicloro-metano, água e as suas misturas.
20. 21. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o passo (ii) ser realizado na presença de um catalisador seleccionado do grupo que consiste em ácido bórico, ácido fenilborónico, ácido 3,4,5-trifluorofenil-borónico, ácido 2-(N, N-di-isopropilaminometil)fenilborónico e ácido 2-(N,N-dimetilaminometil)fenilborónico. 10 ΡΕ2352721
21. 22. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o passo (ii) ser realizado na presença de diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou diisopropilcarbodiimida (DIC) num solvente seleccionado do grupo que consiste em tetra-hidrofurano, acetato de etilo e diclorometano.
22. 23. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 19, 21 e 22 caracterizado por o passo (ii) ser realizada à temperatura de refluxo de um solvente seleccionado do grupo que consiste em tolueno, N-metilpirro-lidona e as suas misturas, tetra-hidrofurano, 2-metil-tetra-hidrofurano, éter ciclopentilmetilico, éter di-n-butílico e fluorobenzeno. Lisboa, 22 de maio de 2012 1 ΡΕ2352721 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz ptécnica do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * SJS 5373729 Â * WO $>325885 Â * US 5773475 A * US51CS&5SÂ * US 6040889 A * WO 83814080 A * WO 2008837574 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição 4: JSRRY MARCH. Aãvanca* Orçanic »: R. HL MfCOtSD, δφδτδίκη ú i^QíTÍSfiss 'SfjtsQvies [SsnuásSad ífsobãe frssl Appgcsttan lo sf59 aspsfaíten of gsííc-sí ísomara. .M&matem Ckmée- Mo. SSB. May · 48âS« 118-.115- * jgf?RY MARSH. Advsrwed Orgaosc ChemisSfy' ?*-ivadtts^raãdtaBisms sM síriJ^uf® ; WSsf atwá * L.L. WOOD ; V DU VÍSNEAUB.A íml, m&tmyç t340,vo» 334.412 * s.v. ANDURKAR «t aí> T&mtieãrofi; Awmmwy, vw 9.3841-3854