BR112021013271B1 - Método de preparação de intermediário de l-glufosinato e de lglufosinato - Google Patents
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Abstract
intermediário de lglufosinato e método de preparação de l-glufosinato. são providos o método de preparação de intermediário de l-glufosinato ou método de preparação de l-glufosinato, o método para a preparação de intermediário de l-glufosinato ou l-glufosinato a partir de um derivado de l-homoserina compreendendo uma etapa de preparação de um composto de fórmula química 2 a partir de um composto de fórmula química 1.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um método para preparar intermediário de L-glufosinato.
[002] O glufosinato é amplamente usado como um herbicida de amplo espectro com penetrabilidade, e é conhecido que as propriedades do herbicida permeável glufosinato são os efeitos causados por um isômero L do glufosinato. Desse modo, vários métodos para preparar o isômero L do glufosinato foram estudados. Por exemplo, foi usado um método de preparação de um isômero L de glufosinato por separação seletiva do isômero L de uma mistura racêmica de isômero D e isômero L. Tal método tem problemas que o rendimento do isômero L é reduzido pela metade ou menos, isômeros D indesejados são produzidos como subprodutos excessivos, um agente de resolução, um dispositivo de resolução e similares são necessários para a separação do isômero L e, portanto, o processo é complicado.
[003] Portanto, existe a necessidade de desenvolver um método de preparação de um isômero L de glufosinato com alta pureza óptica de uma maneira simples e com alto rendimento.
[004] Um objetivo do presente pedido é prover um método de preparação de intermediário de glufosinato para a preparação de L-glufosinato com alta pureza óptica, e L- glufosinato de uma maneira simples e com alto rendimento.
[005] Em um aspecto, é provido um método para preparar intermediário de L-glufosinato a partir de um derivado de L- homosserina, o método compreendendo uma etapa de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 2 a partir de um composto da seguinte Fórmula Química 1. < Fórmula Química 1> < Fórmula Química 2> em que nas fórmulas acima, R1 é Ra-(C=O)-, onde Ra é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, R2 é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd independentemente um do outro são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, X é halogênio, e substituintes do grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo cicloalquila, grupo arila e grupo heteroarila, independentemente um do outro, são pelo menos um selecionado de halogênio, um grupo carboxila (-COOH), um grupo amino (-NH2), um grupo nitro (-NO2), um grupo ciano (- CN), um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arila com 6 a 10 átomos de carbono e um grupo cicloalquila com 3 a 10 átomos de carbono.
[006] Em um outro aspecto, é provido um método para preparar L-glufosinato a partir de um derivado de L- homosserina, o método compreendendo uma etapa de preparação do composto da Fórmula Química 2 a partir do composto da Fórmula Química 1.
[007] De acordo com uma modalidade, uma vez que a presente invenção permite a produção simples de L- glufosinato com alta pureza óptica usando um derivado de L- homosserina como material de partida e com uma via sintética incluindo um novo composto intermediário.
[008] Além disso, ao usar o derivado de L-homosserina como um material de partida, o grupo terminal no derivado de L-homosserina pode ser transferido para o grupo amina sem a necessidade de introduzir um grupo protetor separado, permitindo assim a produção de um composto intermediário contendo um grupo protetor de amina. Assim, o carregamento de um composto adicional não é necessário para a introdução de um grupo protetor separado. Portanto, o processo é simples e a produção de subprodutos pode ser reduzida.
[009] A seguir, um método para preparar intermediário de L-glufosinato ou L-glufosinato de acordo com uma modalidade será descrito em mais detalhes.
[0010] O conceito inventivo do presente pedido descrito abaixo pode ser modificado de várias formas e pode ter várias modalidades e, assim, modalidades específicas serão ilustradas e descritas em detalhes. No entanto, as modalidades não pretendem limitar o conceito inventivo do presente pedido, mas deve ser entendido que a invenção inclui todas as modificações, equivalentes e substituições pertencentes ao escopo técnico do conceito inventivo do presente pedido.
[0011] Conforme usado neste documento, termos como primeiro, segundo, terceiro, quarto e similares podem ser usados para descrever vários componentes, mas os componentes não devem ser limitados pelos termos. Os termos são usados apenas para discriminar um elemento constituinte de outro componente.
[0012] O termo ‘L-glufosinato’, conforme aqui usado, é um L-isômero de glufosinato. O termo ‘D-glufosinato’, conforme aqui usado, é um D-isômero de glufosinato.
[0013] O termo ‘% de excesso enantiomérico (% ee)’ significa a pureza enantiomérica de uma amostra, ou seja, a porcentagem de um enantiômero que excede o outro enantiômero na amostra. Por exemplo, o excesso enantiomérico de L- glufosinato é a porcentagem de L-glufosinato que excede o D- glufosinato no glufosinato. Por exemplo, o excesso enantiomérico de L-glufosinato é representado pela Equação 1 abaixo. <Equação 1> Excesso enantiomérico de L-glufosinato = [(Teor de L- glufosinato - Conteúdo de D-glufosinato) / (Teor de L- glufosinato + Teor de D-glufosinato)] x 100
[0014] O método para preparar intermediário de L- glufosinato da presente invenção pode usar um derivado de L- homosserina como material de partida. Ou seja, o método pode incluir uma etapa (etapa a) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 2 a partir de um composto da seguinte Fórmula Química 1. <Fórmula Química 1> <Fórmula Química 2> em que nas fórmulas acima, R1 é Ra-(C=O)-, onde Ra é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, R2 é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd independentemente um do outro são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, X é halogênio, e substituintes do grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo cicloalquila, grupo arila e grupo heteroarila, independentemente um do outro, são pelo menos um selecionado de halogênio, um grupo carboxila (-COOH), um grupo amino (-NH2), um grupo nitro (-NO2), um grupo ciano (- CN), um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arila com 6 a 10 átomos de carbono e um grupo cicloalquila com 3 a 10 átomos de carbono.
[0015] A etapa (etapa a) de preparação do composto de Fórmula Química 2 a partir do composto de Fórmula Química 1 pode incluir uma etapa (etapa b) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 3 por meio da reação do composto de Fórmula Química 1 com um primeiro catalisador básico. <Fórmula Química 3> onde na Fórmula Química 3, R1 é como definido acima.
[0016] A etapa (etapa a) de preparação do composto de Fórmula Química 2 a partir do composto de Fórmula Química 1 pode incluir uma etapa (etapa c) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 4 pela reação do composto de Fórmula Química 3 com um primeiro catalisador ácido após a etapa b. <Fórmula Química 4> R1 é conforme definido acima na Fórmula Química 3
[0017] Em seguida, a etapa (etapa a) de preparação do composto de Fórmula Química 2 a partir do composto de Fórmula Química 1 pode incluir uma etapa (etapa d) de preparação do composto de Fórmula Química 2 por meio da reação do composto de Fórmula Química 4 com um agente de halogenação e pelo menos um R2-OH após a etapa c.
[0018] De acordo com a presente invenção, ao usar um derivado de L-homosserina como um material de partida e passar por uma via sintética para obter um composto intermediário contendo um grupo protetor de amina, um composto intermediário com um anel de lactona e um composto intermediário como um composto halogenado, é possível preparar L-glufosinato com alta pureza óptica de uma maneira simples e com alto rendimento.
[0019] Mais especificamente, um derivado de L- homosserina representado pela seguinte Fórmula Química 1 pode ser reagido com um primeiro catalisador básico para preparar um primeiro composto intermediário representado pela seguinte Fórmula Química 3.
[0020] No derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1, o grupo funcional Ra(C=O) representado por R1 pode ser ligado a nitrogênio no primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 por uma reação de transferência de grupo funcional sob o primeiro catalisador básico. Portanto, no primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2, uma vez que R1 pode atuar como um grupo protetor de uma amina, o processo é simples e econômico porque um composto adicional para a introdução de um grupo protetor separado não é necessário. Além disso, a produção de subprodutos pode ser reduzida. <Fórmula Química 1> <Fórmula Química 3>
[0021] No composto de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1 e no primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2, por exemplo, R1 pode ser acetila ou succinila. Como o composto de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1 e o primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 têm tais grupos funcionais, o L-glufosinato com pureza óptica melhorada pode ser mais facilmente preparado.
[0022] O derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1 pode ser preparado, por exemplo, a partir de um líquido de fermentação contendo um derivado de L- homosserina. Portanto, é possível preparar de forma eficiente o L-glufosinato usando o derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1 que é produzido no processo de fermentação.
[0023] Como aqui usado, o termo ‘líquido de fermentação contendo um derivado de L-homosserina’ pode ser um líquido de fermentação contendo um derivado de L-homosserina que é produzido a partir de um processo de fermentação. O líquido de fermentação pode ser um líquido de fermentação obtido pela cultura de microrganismos em um meio contendo açúcar ou, alternativamente, pode ser um líquido de fermentação que é obtido por conversão enzimática de um líquido de fermentação obtido pela cultura de microrganismos. Por exemplo, o líquido de fermentação contendo um derivado de L- homosserina pode ser um líquido de fermentação em que os microrganismos são cultivados em um meio contendo açúcar para produzir diretamente um derivado de L-homosserina, ou um líquido de fermentação contendo um derivado de L- homosserina que é obtido por conversão enzimática de um aminoácido produzido pela cultura de um microrganismo em um meio contendo açúcar. O tipo de microrganismos usados na preparação do líquido de fermentação contendo o derivado de L-homosserina não é particularmente limitado, e qualquer microrganismo capaz de produzir um derivado de L-homosserina por fermentação direta ou conversão enzimática no campo técnico pode ser usado.
[0024] O derivado de L-homosserina inclui, por exemplo, O-acetil-L-homosserina, O-succinil L-homosserina, mas não é necessariamente limitado aos mesmos, e é obtido durante a fermentação, e qualquer derivado em que um grupo substituinte está ligado a um oxigênio terminal de L-homosserina pode ser usado no campo técnico.
[0025] O líquido de fermentação contendo um derivado de L-homosserina pode ser, por exemplo, um líquido de fermentação obtido pela fermentação de um meio contendo a cepa produtora de O-succinil-L-homosserina CJM-BTJ/pCJ-MetA- CL (número de acesso: KCCM-10872) ou cepa produtora de O- acetil-L-homosserina CJM-BTJA/pCJ-MetX-CL (número de acesso: KCCM-10873) descrito no Exemplo 2 da Publicação de Patente Coreana Não Examinada n° 10-2014-0116010.
[0026] O primeiro catalisador básico pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em NH3, KOH, NaOH, CaSO4, LiOH, NaH, KH, NaOCH3, NaOCH2CH3, NaOC(CH3)3, KOC(CH3)3, K2CO3, Na2CO3, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno (DBN), tri(C1-C4 alquil)amina, piridina e n-butilítio, sem se limitar aos mesmos. O primeiro catalisador básico pode ser particularmente hidróxido de sódio.
[0027] O teor do primeiro catalisador básico pode ser, por exemplo, 0,1 a 100 partes em peso, 0,1 a 50 partes em peso, 0,1 a 40 partes em peso, 0,1 a 30 partes em peso, 0,1 a 20 partes em peso, 0,1 a 10 partes em peso, 0,1 a 5 partes em peso, ou 0,1 a 2 partes em peso com base em 100 partes em peso do derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1. Quando o teor do primeiro catalisador básico é muito baixo, pode haver um leve efeito na taxa de reação e, quando o teor do primeiro catalisador básico é muito alto, os subprodutos podem aumentar.
[0028] A etapa de preparação do primeiro composto intermediário pode ser realizada sob um solvente. O solvente pode ser água ou um solvente orgânico. O solvente orgânico pode ser, por exemplo, álcool, tolueno, benzeno, tetra- hidrofurano, clorofórmio, diclorometano, acetonitrila ou semelhantes. O álcool pode ser, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol e similares, sem se limitar aos mesmos.
[0029] Quando o primeiro catalisador básico é usado e o solvente é água, o pH da solução aquosa contendo água pode ser 9 a 14, 10 a 14 ou 12 a 14. Ou seja, na etapa de preparação do primeiro composto intermediário, a solução de reação pode ser uma solução aquosa básica com um pH de 9 a 14. Como a solução de reação tem um pH nessa faixa, o primeiro composto intermediário pode ser mais facilmente preparado.
[0030] Na etapa de preparação do primeiro composto intermediário, a reação de transferência de grupo funcional pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, 20 a 150°C, 20 a 100°C, 20 a 90°C, 30 a 70°C , ou 40 a 60°C. Na etapa de preparação do primeiro composto intermediário, a reação de transferência do grupo funcional pode ser realizada, por exemplo, por 0,1 a 20 horas, 0,1 a 15 horas, 0,5 a 10 horas, 1 a 9 horas, 2 a 8 horas, 3 a 7 horas ou 4 a 6 horas. Como uma reação de transferência de grupo funcional é realizada dentro da faixa de temperatura e tempo acima, o primeiro composto intermediário pode ser mais facilmente preparado.
[0031] Na etapa de preparação do primeiro composto intermediário, o rendimento do primeiro composto intermediário pode ser, por exemplo, 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, ou 99% ou mais.
[0032] Na etapa de preparação do primeiro composto intermediário, o excesso enantiomérico do primeiro composto intermediário pode ser, por exemplo, 10% ee ou mais, 20% ee ou mais, 30% ee ou mais, 40% ee ou mais, 50% ee ou mais, 60% ee ou mais, 70% ee ou mais, 80% ee ou mais, 90% ee ou mais, 91% ee ou mais, 92% ee ou mais, 93% ee ou mais, 94% ee ou mais, 95% ee ou mais, 96% ee ou mais, 97% ee ou mais, 98% ee ou mais, ou 99% ee ou mais.
[0033] Em seguida, o primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 pode ser reagido o um primeiro catalisador ácido para preparar um segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4. Ou seja, o primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 pode ser lactonizado usando um primeiro catalisador ácido para preparar um composto de lactona representado pela seguinte Fórmula Química 4. Por exemplo, o primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 pode formar um anel lactona pelo primeiro catalisador ácido. <Fórmula Química 3> <Fórmula Química 4>
[0034] No primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 e no segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4, por exemplo, R1 pode ser acetila ou succinila. Como o derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1 e o primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 têm tais grupos funcionais, o L-glufosinato com pureza óptica melhorada pode ser mais facilmente preparado.
[0035] O primeiro catalisador ácido pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em CH3COOH, HCl, H2SO4, HBr e HI.
[0036] O teor do primeiro catalisador ácido pode ser selecionado apropriadamente dependendo do tipo de ácido usado. Por exemplo, o primeiro catalisador ácido pode ser usado em uma quantidade de 0,1 a 100 equivalentes com base em 1 equivalente do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2. Especificamente, no caso de ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, pode ser de 0,1 a 2 equivalentes, 0,3 a 1,8 equivalentes, ou 0,5 a 1,5 equivalentes e, no caso de ácido acético, pode ser de 10 equivalentes ou mais, 20 equivalentes ou mais, 10 equivalentes a 50 equivalentes, ou 20 a 40 equivalentes. Quando o teor do primeiro catalisador ácido é muito baixo, pode haver um leve efeito na taxa de reação e, quando o teor do primeiro catalisador ácido é muito alto, os subprodutos podem aumentar.
[0037] A etapa de preparação do segundo composto intermediário pode ser realizada na presença de um solvente, ou pode ser realizada em condições puras sem um solvente. O solvente pode ser água ou um solvente orgânico.
[0038] O solvente orgânico pode ser, por exemplo, álcool, tolueno, benzeno, tetra-hidrofurano, acetona, clorofórmio, diclorometano, acetonitrila e similares. O álcool pode ser, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol e similares, sem se limitar aos mesmos.
[0039] A etapa de preparação do segundo composto intermediário pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, 20 a 150°C, 20 a 100°C, 30 a 90°C, 40 a 80°C ou 50 a 70°C. O tempo de reação pode ser particularmente pelo menos 40°C, por exemplo, entre 40 e 80°C. A etapa de preparação do segundo composto intermediário pode ser realizada, por exemplo, por 0,1 a 20 horas, 0,1 a 15 horas, 0,1 a 10 horas, 0,1 a 6 horas, 0,5 a 5 horas, 1 a 4 horas, ou 2 a 4 horas. Como a reação de formação de lactona é realizada dentro da faixa de temperatura e tempo acima, o segundo composto intermediário pode ser mais facilmente preparado.
[0040] Na etapa de preparação do segundo composto intermediário, o rendimento do segundo composto intermediário pode ser, por exemplo, 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, ou 99% ou mais.
[0041] Na etapa de preparação do segundo composto intermediário, o excesso enantiomérico do segundo composto intermediário com a forma L pode ser, por exemplo, 10% ee ou mais, 20% ee ou mais, 30% ee ou mais, 40% ee ou mais, 50% ee ou mais, 60% ee ou mais, 70% ee ou mais, 80% ee ou mais, 90% ee ou mais, 91% ee ou mais, 92% ee ou mais, 93% ee ou mais, 94% ee ou mais, 95% ee ou mais, 96% ee ou mais, 97% ee ou mais, 98% ee ou mais, ou 99% ee ou mais.
[0042] Em seguida, o segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 pode ser reagido com um agente de halogenação e pelo menos um R2-OH para preparar o terceiro composto intermediário representado pela seguinte Fórmula Química 2. O primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 pode ser submetido a uma reação de halogenação/abertura do anel com um agente de halogenação e pelo menos um R2-OH para preparar um terceiro composto intermediário representado pela seguinte Fórmula Química 2. Por exemplo, a reação de halogenação/abertura do anel é prosseguida pela reação do segundo composto intermediário representado pela seguinte Fórmula Química 4 com um halogênio do agente de halogenação e, em seguida, uma reação de substituição com um grupo funcional R2 do composto R2-OH pode prosseguir para assim formar um terceiro composto intermediário. <Fórmula Química 4> <Fórmula Química 2>
[0043] O agente de halogenação pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado de HCl, HBr, HI, fosgênio, SOCl2, cloreto de oxalila, uma combinação de trietilsilano com cloreto de paládio e iodeto de metila ((C2H5)3SiH) + PdCl2 + CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, uma combinação de H2SO4 e KBr (H2SO4 + KBr), uma combinação de P e Cl2 (P+Cl2), uma combinação de P e Br2 (P + Br2), uma combinação de P e I2 (P+I2), TiCl4, ZnCl2, e BBr3. O agente de halogenação pode ser particularmente trietilsilano, (CH2CH3)3SiH) + cloreto de paládio (PdCl2) + iodeto de metila (CH3I), SOCl2 e similares.
[0044] O teor do agente de halogenação pode ser, por exemplo, 1 a 10 equivalentes, 1 a 5 equivalentes, 1 a 4 equivalentes, 1 a 3 equivalentes, 1 a 2 equivalentes, 1 a 1,5 equivalentes, 0,1 a 1,3 equivalentes ou 1 a 1,1 equivalentes com base em 1 equivalente do segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4.
[0045] Pelo menos um composto R2-OH pode ser usado na reação para formar um terceiro composto intermediário. Quando vários compostos R2-OH são usados, os respectivos compostos R2-OH podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
[0046] O composto R2-OH pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, butanol, pentanol, hexanol, álcool benzílico, fenol e naftol. Ao selecionar os materiais mencionados acima como o composto R2-OH, um terceiro composto intermediário pode ser obtido com um rendimento mais alto a partir do primeiro composto intermediário.
[0047] O teor do composto R2-OH pode ser, por exemplo, 1 a 60 equivalentes, 1 a 40 equivalentes, 2 a 20 equivalentes ou 3 a 10 equivalentes com base em 1 equivalente do segundo composto intermediário.
[0048] Na etapa de preparação do terceiro composto intermediário a partir do segundo intermediário, a reação de halogenação/reação de abertura do anel pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, 20 a 100°C, 25 a 90°C, ou 40 a 80°C.
[0049] Na etapa de preparação do terceiro composto intermediário, a reação de halogenação/reação de abertura do anel pode ser realizada, por exemplo, por 0,1 a 30 horas, 1 a 30 horas, 5 a 30 horas, 10 a 30 horas, 15 a 25 horas, 17 a 23 horas, ou 18 a 20 horas. Como a reação de halogenação e a reação de substituição são realizadas dentro da faixa de temperatura e de tempo acima, um terceiro composto intermediário, ou seja, um composto halogenado, pode ser mais facilmente preparado.
[0050] Na etapa de preparação do terceiro composto intermediário, o rendimento do terceiro composto intermediário pode ser, por exemplo, 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, ou 99% ou mais.
[0051] Na etapa de preparação do terceiro composto intermediário, o excesso enantiomérico do terceiro composto intermediário com a forma L pode ser, por exemplo, 10% ee ou mais, 20% ee ou mais, 30% ee ou mais, 40% ee ou mais, 50% ee ou mais, 60% ee ou mais, 70% ee ou mais, 80% ee ou mais, 90% ee ou mais, 91% ee ou mais, 92% ee ou mais, 93% ee ou mais, 94% ee ou mais, 95% ee ou mais, 96% ee ou mais, 97% ee ou mais, 98% ee ou mais, ou 99% ee ou mais.
[0052] De acordo com uma modalidade, a etapa (etapa a) de preparação do composto de Fórmula Química 2 a partir do composto de Fórmula Química 1 pode incluir uma etapa (etapa c-1) de preparação do composto de Fórmula Química 2 por meio da reação do composto de Fórmula Química 3 com um agente de halogenação e pelo menos um R2-OH após a etapa b. Ou seja, o primeiro composto intermediário representado pela seguinte Fórmula Química 3 pode ser reagido com um agente de halogenação e pelo menos um R2-OH para preparar um terceiro composto intermediário representado pela seguinte Fórmula Química 2. Por exemplo, após uma reação de halogenação ser prosseguida pela reação do primeiro intermediário representado pela Fórmula Química 3 com o halogênio do agente de halogenação, uma reação de substituição com o grupo funcional R2 de pelo menos um R2-OH pode prosseguir para formar um terceiro composto intermediário. <Fórmula Química 3> <Fórmula Química 2>
[0053] No primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 e no terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2, por exemplo, R1 pode ser Ra-(C=O)-, e Ra pode ser hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono. Especificamente, R1 pode ser acetila ou succinila.
[0054] Além disso, R2 pode ser um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd independentemente um do outro são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono. Especificamente, R2 pode ser metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, benzila, fenila, naftila, -Si(CH3)(terc-butila)2, - Si(C6H5)2(terc-butila), -Si(iso-propila)3, -Si(C5H6)(CH3)2, - Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, - Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, ou -Si(terc-butila)3. Como o primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 e o terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 têm tais grupos funcionais, o L- glufosinato com pureza óptica melhorada pode ser mais facilmente preparado.
[0055] O agente de halogenação pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado de HCl, HBr, HI, SOCl2, cloreto de oxalila, uma combinação de trietilsilano com cloreto de paládio e iodeto de metila ((C2H5)3SiH) + PdCl2 + CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, uma combinação de H2SO4 e KBr (H2SO4 +KBr), uma combinação de P e Cl2 (P+Cl2), uma combinação de P e Br2 (P + Br2), uma combinação de P e I2 (P+I2), TiCl4, ZnCl2, e BBr3. O agente de halogenação pode ser particularmente HCl, trietilsilano (CH2CH3)3SiH) + cloreto de paládio (PdCl2) + iodeto de metila (CH3I), SOCl2, e similares.
[0056] O teor do agente de halogenação pode ser, por exemplo, 1 a 10 equivalentes, 1 a 5 equivalentes, 1 a 4 equivalentes, 1 a 3 equivalentes, 1 a 2 equivalentes, 1 a 1,5 equivalentes, 0,1 a 1,3 equivalentes ou 1 a 1,1 equivalentes com base em 1 equivalente do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3.
[0057] Pelo menos um composto R2-OH pode ser usado na reação para formar o terceiro composto intermediário. Quando vários compostos R2-OH são usados, os respectivos compostos R2-OH podem ser iguais ou diferentes uns dos outros.
[0058] O composto R2-OH pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, butanol, pentanol, hexanol, álcool benzílico, fenol e naftol. Ao selecionar os materiais acima como o composto R2-OH, um terceiro composto intermediário pode ser obtido com um rendimento mais alto a partir do primeiro composto intermediário. O teor do composto R2-OH pode ser, por exemplo, 1 a 40 equivalentes, 2 a 20 equivalentes ou 3 a 10 equivalentes com base em 1 equivalente do primeiro composto intermediário.
[0059] A etapa de preparação do terceiro composto intermediário pode ser realizada na presença de um solvente, ou pode ser realizada em condições puras sem um solvente. O solvente pode ser um solvente orgânico.
[0060] O solvente orgânico pode ser, por exemplo, álcool, tolueno, benzeno, tetra-hidrofurano, acetona, clorofórmio, diclorometano, acetonitrila e similares. O álcool é, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol e similares, sem estar limitado aos mesmos.
[0061] Na etapa de preparação do terceiro composto intermediário, a reação de halogenação pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, 20 a 120°C, 20 a 80°C, 30 a 70°C, ou 40 a 60°C. A etapa de preparação do terceiro composto intermediário pode ser realizada, por exemplo, por 0,1 a 30 horas, 1 a 30 horas, 5 a 30 horas, 10 a 30 horas, 15 a 25 horas, 17 a 23 horas ou 18 a 20 horas. Como a reação de halogenação é realizada dentro da faixa de temperatura e de tempo acima, o terceiro composto intermediário, ou seja, o composto halogenado, pode ser mais facilmente preparado.
[0062] Na etapa de preparação do terceiro composto intermediário, o rendimento do terceiro composto intermediário pode ser, por exemplo, 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, ou 99% ou mais.
[0063] Na etapa de preparação do terceiro composto intermediário, o excesso enantiomérico do terceiro composto intermediário com a forma L pode ser, por exemplo, 10% ee ou mais, 20% ee ou mais, 30% ee ou mais, 40% ee ou mais, 50% ee ou mais, 60% ee ou mais, 70% ee ou mais, 80% ee ou mais, 90% ee ou mais, 91% ee ou mais, 92% ee ou mais, 93% ee ou mais, 94% ee ou mais, 95% ee ou mais, 96% ee ou mais, 97% ee ou mais, 98% ee ou mais, ou 99% ee ou mais.
[0064] Ou seja, ao usar o composto de Fórmula Química 1, que é um derivado de L-homosserina, como material de partida, é possível preparar o intermediário de L- glufosinato de Fórmula Química 2 sem incluir a etapa de preparação do composto de Fórmula Química 4 do composto de Fórmula Química 3. Consequentemente, o processo de preparação do intermediário de L-glufosinato com alta pureza óptica pode ser simplificado.
[0065] De acordo com uma outra modalidade, a etapa (etapa a) de preparação do composto de Fórmula Química 2 a partir do composto de Fórmula Química 1 pode incluir uma etapa (etapa b-1) de preparação de um composto da Fórmula Química 4 por meio da reação de um composto de Fórmula Química 1 e um segundo catalisador ácido.
[0066] Mais especificamente, um derivado de L- homosserina representado pela seguinte Fórmula Química 1 pode ser reagido com um segundo catalisador ácido para preparar um segundo composto intermediário representado pela seguinte Fórmula Química 4. Ou seja, o derivado de L- homosserina representado pela seguinte Fórmula Química 1 pode ser lactonizado usando um segundo catalisador ácido para obter um composto de lactona representado pela seguinte Fórmula Química 4. <Fórmula Química 1> <Fórmula Química 4>
[0067] O segundo catalisador ácido pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado de ácido acético, ácido fórmico, ácido butírico, ácido pentanoico e ácido propiônico. O segundo catalisador ácido pode ser particularmente ácido acético.
[0068] O teor do segundo catalisador ácido pode 0,1 a 20 equivalentes ou 0,4 a 19 equivalentes com base em 1 equivalente do derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1.
[0069] Na etapa de preparação do segundo composto intermediário, a reação de formação de lactona pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, 20 a 100°C, 40 a 980°C, 60 a 95°C, ou 70 a 90°C. A temperatura de reação pode ser particularmente pelo menos 70°C, por exemplo, 70 a 90°C. Na etapa de preparação do segundo composto intermediário, a reação de formação de lactona pode ser realizada, por exemplo, por 1 a 20 horas, 2 a 18 horas, 4 a 17 horas, ou 6 a 16 horas. Como a reação de formação de lactona é realizada dentro da faixa de temperatura e tempo acima, o segundo composto intermediário pode ser mais facilmente preparado.
[0070] Então, um agente de halogenação e pelo menos um R2-OH podem ser reagidos a partir do segundo intermediário preparado para preparar um terceiro composto intermediário. Os detalhes relativos ao agente de halogenação e R2-OH são conforme descritos acima.
[0071] Ou seja, ao usar o composto de Fórmula 1, que é um derivado de L-homosserina, como material de partida, o composto de Fórmula Química 4 é preparado sem incluir a etapa de preparação do composto de Fórmula Química 3, e então, o intermediário de L-glufosinato de Fórmula Química 2 pode ser preparado. Dessa forma, o processo de preparação do intermediário L-glufosinato com alta pureza óptica pode ser simplificado. Além disso, sem a necessidade de introduzir um grupo protetor separado, o grupo terminal no derivado de L-homosserina pode ser transferido para um grupo amina para preparar um composto intermediário contendo um grupo protetor de amina, de modo que o carregamento de um composto adicional pode não ser necessário para a introdução de um grupo protetor separado.
[0072] O método de preparação de L-glufosinato da presente invenção pode ser um método para preparar L- glufosinato a partir de um derivado de L-homosserina, o método compreendendo uma etapa de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 2 a partir de um composto da seguinte Fórmula Química 1. <Fórmula Química 1> <Fórmula Química 2>
[0073] Na etapa de preparação do composto de Fórmula Química 2 a partir do composto de Fórmula Química 1, as questões mencionadas acima relativas ao método para preparar o intermediário de L-glufosinato podem ser aplicadas tal como estão.
[0074] Se necessário, o método de preparação de L- glufosinato pode incluir adicionalmente uma etapa de preparação de L-glufosinato a partir do terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2. A seguir, será descrito um método de preparação de L-glufosinato a partir do terceiro composto intermediário de Fórmula Química 2.
[0075] Ao usar o composto intermediário mencionado acima, é possível preparar facilmente L-glufosinato com alto rendimento. Um quarto composto intermediário representado pela seguinte Fórmula Química 6 pode ser preparado pela reação do terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 com um composto à base de fósforo representado pela seguinte Fórmula Química 5, ou por reação do segundo composto intermediário com o composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química 5. < Fórmula Química 4> < Fórmula Química 5> < Fórmula Química 6> em que nas fórmulas acima, R1 é Ra-(C=O)-, onde Ra é hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, R2 é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd independentemente um do outro são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, R3 e R4 , independentemente um do outro, são hidrogênio, um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono. R5 é R3 ou R4, X é halogênio, e substituintes do grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo cicloalquila, grupo arila e grupo heteroarila, independentemente um do outro, são pelo menos um selecionado de hidrogênio, halogênio, um grupo carboxila (-COOH), um grupo amino (-NH2), um grupo nitro (-NO2), um grupo ciano (-CN), um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arila com 6 a 10 átomos de carbono e um grupo cicloalquila com 3 a 10 átomos de carbono.
[0076] No terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2, o composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química 5, e o quarto composto intermediário representado pela Fórmula Química 2, por exemplo, R1 pode ser acetila ou succinila, R2 pode ser hidrogênio, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, benzila, fenila, naftila, -Si(CH3)(terc-butila)2, - Si(C6H5)2(terc-butila), -Si(iso-propila)3, -Si(C5H6)(CH3)2, - Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, - Si(CH2CH3)2(CH3), -Si(CH2CH3)(CH3)2, ou -Si(terc-butila)3, e R3 e R4 pode ser qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste em metila, etila, propila, butila, pentila e hexila. Como o terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2, o composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química, 5 e o quarto composto intermediário representado pela Fórmula Química 6 têm tais grupos funcionais, o L-glufosinato com pureza óptica melhorada pode ser mais facilmente preparado. O composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química 5 pode ser particularmente alquilmetilfosfonita, por exemplo, dietilmetilfosfonita (DMP) ou etilmetilfosfinato (EMP), ou butilmetilfosfinato (BMP).
[0077] O composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química 5 pode ser usado em uma quantidade de 0,5 a 10 equivalentes, 0,7 a 8 equivalentes, 0,9 a 7 equivalentes, ou 1 a 6 equivalentes com base em 1 equivalente do terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2.
[0078] De acordo com uma modalidade, o terceiro ácido pode ser usado no processo de preparação do quarto composto intermediário pela reação do terceiro composto intermediário com o composto à base de fósforo ou pela reação do segundo composto intermediário com o composto à base de fósforo representado pela Fórmula Química 5.
[0079] O terceiro ácido é, por exemplo, ácido de Lewis, e o ácido de Lewis pode ser, por exemplo, pelo menos um selecionado de KF+Al2O3, ZnCl2 LiBr, ZnBr2, BF3-Et2O (éter dietílico), COCl2, MgBr2, Bu3P, Sc(OTf)3 (OTf=trifluorometanossulfonato), Sc(NTf2)3 (trifluorometanossulfonimida de escândio(III)), TiCl3- 2AgClO4, TiCl3(OTf), Sn(OTf)2, TMSOTf (trifluorometanossulfonato de trimetilsilila), La(OTf)3, Cu(OTf)2, e TaCl5, e em particular, pode ser KF+Al2O3.
[0080] O teor do terceiro ácido pode ser, por exemplo, 0,1 a 100 partes em peso, 0,1 a 50 partes em peso, 0,1 a 40 partes em peso, 0,1 a 30 partes em peso, 0,1 a 20 partes em peso, 0,1 a 10 partes em peso, 0,1 a 5 partes em peso, ou 0,1 a 2 partes em peso, com base em 100 partes em peso do terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2. Quando o teor do terceiro ácido é muito baixo, pode haver um leve efeito na taxa de reação e, quando o teor do terceiro ácido é muito alto, os subprodutos podem aumentar. Ao usar o terceiro ácido, o quarto composto intermediário pode ser obtido com um rendimento ainda melhor.
[0081] De acordo com uma modalidade, o terceiro ácido não pode ser adicionado na reação acima. Quando o terceiro ácido não é adicionado, o tempo de reação pode aumentar e a temperatura de reação pode aumentar. Por exemplo, quando o terceiro ácido não é usado, a reação pode ser realizada a uma temperatura de 120 a 180°C por 1 a 20 horas.
[0082] A temperatura de reação pode ser, por exemplo, 80 a 180°C, 80 a 160°C, 90 a 160°C, 90 a 150°C, 100 a 160°C, 100 a 150°C, 100 a 140°C, 110 a 160°C, 110 a 150°C, 110 a 160°C, 110 a 140°C, 120 a 160°C, 120 a 150°C, ou 120 a 140°C. Entretanto, quando um ácido é adicionado, a temperatura da reação pode ser, por exemplo, 80 a 160°C, e quando nenhum ácido é adicionado, o tempo de reação pode aumentar e a temperatura da reação pode aumentar. Por exemplo, quando um ácido não é usado, a temperatura de reação pode ser 120 a 180°C.
[0083] Na etapa de preparação do quarto composto intermediário, a reação de pode ser realizada, por exemplo, por 0,1 a 20 horas, 1 a 20 horas, 1 a 18 horas, 5 a 15 horas, 6 a 14 horas, 8 a 14 horas, 10 a 14 horas, ou 11 a 13 horas.
[0084] A etapa de preparação do quarto composto intermediário pode ser realizada na presença de um solvente, ou pode ser realizada em condições puras sem um solvente. O solvente pode ser água ou um solvente orgânico.
[0085] O solvente orgânico pode ser, por exemplo, álcool, tolueno, benzeno, tetra-hidrofurano, acetona, clorofórmio, diclorometano, acetonitrila e similares. O álcool pode ser, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol e similares, sem se limitar aos mesmos. Quando o ácido terciário é usado e o solvente é água, o pH da solução aquosa contendo água pode ser 1 a 3. Ou seja, na etapa de preparação do quarto composto intermediário, a solução de reação pode ser uma solução aquosa ácida com um pH de 1 a 3. Como a solução de reação tem um pH nessa faixa, o quarto composto intermediário pode ser mais facilmente preparado.
[0086] Na etapa de preparação do quarto composto intermediário, a reação pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, 80 a 160°C, 90 a 160°C, 90 a 150°C, 100 a 160°C, 100 a 150°C, 100 a 140°C, 110 a 160°C, 110 a 150°C, 110 a 160°C, 110 a 140°C, 120 a 160°C, 120 a 150°C, ou 120 a 140°C. Na etapa de preparação do quarto composto intermediário, a reação pode ser realizada, por exemplo, por 0,1 a 20 horas, 1 a 18 horas, 5 a 15 horas, 6 a 14 horas, 8 a 14 horas, 10 a 14 horas, ou 11 a 13 horas. Como a reação é realizada dentro da faixa de temperatura e tempo acima, o quarto composto intermediário pode ser mais facilmente preparado.
[0087] Na etapa de preparação do quarto composto intermediário, o rendimento do quarto composto intermediário pode ser, por exemplo, 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, ou 99% ou mais.
[0088] Na etapa de preparação do quarto composto intermediário, o excesso enantiomérico do quarto composto intermediário com a forma L pode ser, por exemplo, 10% ee ou mais, 20% ee ou mais, 30% ee ou mais, 40% ee ou mais, 50% ee ou mais, 60% ee ou mais, 70% ee ou mais, 80% ee ou mais, 90% ee ou mais, 91% ee ou mais, 92% ee ou mais, 93% ee ou mais, 94% ee ou mais, 95% ee ou mais, 96% ee ou mais, 97% ee ou mais, 98% ee ou mais, ou 99% ee ou mais.
[0089] Por fim, o quarto composto intermediário pode ser hidrolisado sob um quarto catalisador ácido para preparar L-glufosinato representado pela seguinte Fórmula Química 7. Ou seja, o quarto composto intermediário representado pela Fórmula 6 pode ser hidrolisado sob um quarto catalisador ácido para remover grupos funcionais terminais, obtendo assim L-glufosinato representado pela seguinte Fórmula Química 7. <Fórmula Química 6> <Fórmula Química 7>
[0090] No quarto composto intermediário representado pela Fórmula Química 6, por exemplo, R1 pode ser acetila ou succinila, cada R2 pode ser, independentemente, hidrogênio, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, benzila, fenila, naftila, -Si(CH3)(terc-butila)2, -Si(C6H5)2(terc- butila), -Si(iso-propila)3, -Si(C5H6)(CH3)2, -Si(C6H5)2(CH3), -Si(C5H6)3, -Si(CH3)3, -Si(CH2CH3)3, -Si(CH2CH3)2(CH3), - Si(CH2CH3)(CH3)2, ou -Si(terc-butila)3, e R5 pode ser R3 ou R4. Como o quarto composto intermediário representado pela Fórmula Química 6 tem tais grupos funcionais, o L-glufosinato com pureza óptica melhorada pode ser mais facilmente preparado.
[0091] O quarto ácido é, por exemplo, pelo menos um selecionado do grupo que consiste em HCl, H2SO4 e uma combinação de KF e Al2O3 (KF+Al2O3), mas o quarto ácido não é necessariamente limitado ao mesmo, e o quarto ácido pode ser usado sem limitação desde que seja usado como catalisador ácido na área técnica. O quarto ácido pode ser particularmente ácido clorídrico.
[0092] O teor do quarto ácido pode ser, por exemplo, 0,1 a 100 partes em peso, 0,1 a 50 partes em peso, 0,1 a 40 partes em peso, 0,1 a 30 partes em peso, 0,1 a 20 partes em peso, 0,1 a 10 partes em peso, 0,1 a 5 partes em peso, ou 0,1 a 2 partes em peso, com base em 100 partes em peso do quarto composto intermediário representado pela Fórmula Química 6. Quando o teor do quarto ácido é muito baixo, pode haver um leve efeito na taxa de reação e, quando o teor do quarto ácido é muito alto, os subprodutos podem aumentar.
[0093] A etapa de preparação do L-glufosinato pode ser realizada na presença de um solvente, ou pode ser realizada em condições puras sem um solvente.
[0094] Quando o solvente é água durante o uso do quarto ácido, o pH da solução aquosa contendo água pode ser de 1 a 3. Ou seja, na etapa de preparação do L-glufosinato, a solução de reação pode ser uma solução aquosa ácida com um pH de 1 a 3. Como a solução de reação tem um pH nessa faixa, o L-glufosinato pode ser mais facilmente preparado.
[0095] Na etapa de preparação de L-glufosinato, a reação de hidrólise pode ser realizada a uma temperatura de, por exemplo, 20 a 150°C, 40 a 140°C, 60 a 130°C, 80 a 120°C ou 90 a 110°C. Na etapa de preparação de L-glufosinato, a reação de hidrólise pode ser realizada, por exemplo, por 0,1 a 30 horas, 1 a 20 horas, 1 a 15 horas, 3 a 13 horas, 4 a 12 horas, 5 a 11 horas , 6 a 10 horas, 7 a 9 horas, 10 a 30 horas, 12 a 24 horas, 15 a 20 horas ou 15 a 18 horas. Como a reação de hidrólise é realizada dentro da faixa de temperatura e tempo acima, o L-glufosinato pode ser mais facilmente preparado.
[0096] Na etapa de preparação de L-glufosinato, o rendimento do L-glufosinato pode ser, por exemplo, 10% ou mais, 20% ou mais, 30% ou mais, 40% ou mais, 50% ou mais, 60% ou mais, 70% ou mais, 80% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, 96% ou mais, 97% ou mais, 98% ou mais, ou 99% ou mais.
[0097] O excesso enantiomérico do L-glufosinato preparado pode ser, por exemplo, 10% ee ou mais, 20% ee ou mais, 30% ee ou mais, 40% ee ou mais, 50% ee ou mais, 60% ee ou mais, 70% ee ou mais, 80% ee ou mais, 90% ee ou mais, 91% ee ou mais, 92% ee ou mais, 93% ee ou mais, 94% ee ou mais, 95% ee ou mais, 96% ee ou mais, 97% ee ou mais, 98% ee ou mais, ou 99% ee ou mais. Como o L-glufosinato tem essa pureza óptica melhorada, por exemplo, um efeito herbicida melhorado pode ser provido.
[0098] Na presente invenção, o L-glufosinato pode incluir a sua forma de sal. Especificamente, o sal de L- glufosinato pode ser, por exemplo, cloridrato de L- glufosinato, sulfato de L-glufosinato, carbonato de L- glufosinato, sal de amônio de L-glufosinato e similares, mas não estão necessariamente limitados aos mesmos, e o sal pode ser usado sem limitação, desde que seja um sal de L- glufosinato obtido pelo método de preparação de glufosinato descrito acima. Exemplo 1: Método para preparar intermediário de L- usando O-acetil-L-homosserina(usando intermediário de lactona (1)) (Etapa 1-1: Preparação de N-Acetil-L-Homosserina)
[0099] A uma solução aquosa em que O-acetil-LHomosserina (II) (1 g, 6,2 mmol) foi dissolvida em 30 mL de água, NaOH (solução aquosa de 40% em peso) foi adicionado lentamente para preparar uma solução de reação com um pH de 9. Em seguida, a solução de reação preparada foi agitada a 25°C durante 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida a 50°C e depois agitada a 50°C por 5 horas. Em seguida, 1N HCl (aq) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi resfriado a 0°C, etanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida para obter 0,98 g (rendimento: 98%) de N-acetil-L-homosserina (III-1) como um sólido branco. A estrutura de N-acetil-L- homosserina (III-1) foi confirmada por RMN. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 1H) (Etapa 1-2: Preparação de N-Acetil-L-Homosserina lactona)
[00100] A uma solução aquosa em que N-acetil-L- Homosserina (III-1) (1g, 6,2 mmol) foi dissolvida em 30 mL de água, c-HCl (ácido clorídrico conc.) foi adicionado lentamente para preparar uma solução de reação com um pH de 2. A solução de reação preparada foi agitada a 25°C por 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida a 60°C e depois agitada a 60°C por 3 horas. Em seguida, 1N NaOH (aq) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi resfriado a 0°C, isopropanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida para obter 0,87 g (rendimento: 98%) de N-acetil-L-homosserina lactona como um sólido branco. A estrutura de N-acetil-L- homosserina lactona foi confirmada por RMN. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,96 (m, 1H), 3,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,83 (m, 1H) (Etapa 1-3: Preparação de Etil-2-(acetamino)-4- clorobutanoato)
[00101] A uma solução na qual 4 g (28 mmol) de N- acetil-L-homosserina lactona foram dissolvidos em 60 mL de etanol, cloreto de tionila (6,6 g, 56 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C para preparar uma solução de reação. A solução de reação preparada foi agitada a 80°C durante 3 horas. Em seguida, 1N NaOH (aq) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi diluído com acetato de etila e lavado uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo contendo etil-2(acetilamino)-4-clorobutanoato.
[00102] O resíduo resultante foi separado por cromatografia em coluna (fase móvel, hexano: acetato de etila = 1:1) para obter 5,12 g (rendimento: 88%) de etil-2- (acetilamino)-4-clorobutanoato como um óleo incolor. A estrutura do etil-2-(acetilamino)-4-clorobutanoato foi confirmada por RMN. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 4,49 (m, 1H), 4,22 (q, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,30 (t, 3H) (Etapa 1-4: Preparação de Etil-2-(acetamino)- 4(etoximetilfosfinil)butanoato)
[00103] Após etil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato (2,6g, 12,6 mmol) e dietilmetilfosfonito (3,4g, 25,2 mmol, 2 equiv.) serem dissolvidos, nitrogênio foi injetado e, em seguida, agitado a 120°C por 12 horas. Após a conclusão da reação, dietilmetilfosfonito não reagido foi removido a 80°C sob pressão reduzida de 1 mmHg. O resíduo resultante foi separado por cromatografia em coluna (fase móvel, acetato de etila: isopropanol = razão de volume 4:1) para obter 2,25g (rendimento: 64%) de etil-2-(acetamino)- 4(etoximetilfosfinil)butanoato como um óleo incolor.
[00104] A estrutura do etil-2-(acetamino)-4- (etoximetilfosfinil)butanoato foi confirmada por RMN. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,40 (m, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,99 (q, 2H), 2,01 (m, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,45 (d, J = 14 Hz, 3H), 1,30 (t, 3H), 1,26 (t, 3H). 31P RMN (CDCl3, 121,47 MHz) δ 54,28. (Etapa 1-5: Preparação de cloridrato de L-glufosinato (L- fosfinotricina))
[00105] Foram dissolvidos 2g (7,17 mmol) de etil-2- (acetamino)-4-(etoximetilfosfinil)butanoato (V) em 20 mL de HCl 6N e, em seguida, colocados em um tubo de vedação e agitados a 120°C por 15 horas. Após a conclusão da reação de hidrólise, o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 1,49 g de sal cloridrato de L-glufosinato branco (rendimento: 96%; rendimento total das etapas 1-1 a 1-5: 61%). A estrutura de sal de cloridrato de L-glufosinato foi confirmada por RMN. 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4H), 1,46 (d, J = 14 Hz, 3H). Exemplo 2: Preparação de L-glufosinato usando O-succinil-L- homosserina (usando intermediário de lactona (2)) (Etapa 2-1: Preparação de N-succinil-L-homosserina)
[00106] A uma solução aquosa em que O-Succinil-L- Homosserina (II) (1g, 4,57 mmol) foi dissolvida em 30 mL de água, NaOH (solução aquosa de 40% em peso) foi adicionado lentamente para preparar uma solução de reação com um pH 9.
[00107] Em seguida, a solução de reação preparada foi agitada a 25°C durante 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida a 50°C e depois agitada a 50°C por 5 horas. Em seguida, 1N HCl (aq) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi resfriado a 0°C, etanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida para obter 0,98 g (rendimento: 98%) de N-succinil-L-homosserina como um sólido branco. A estrutura de N-succinil-L-homosserina foi confirmada por RMN. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,40 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 13 Hz, H), 2,31 (t, J = 13 Hz, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 1H)
[00108] Sal de cloridrato de L-glufosinato branco (rendimento total das etapas 2-2 a 2-5L: 51%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de N- succinil-L-homosserina nas etapas subsequentes 2-2 a 2-5. A estrutura de cloridrato de L-glufosinato foi confirmada por RMN. 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 4,12 (m, 1H), 2,45-1,65 (m, 4H), 1,46 (d, J = 14 Hz,3H). Exemplo 3: Preparação de L-glufosinato usando O-acetil-L- homosserina (sem usar intermediário de lactona (1)) (Etapa 3-1: Preparação de N-acetil-L-Homosserina)
[00109] A uma solução aquosa em que O-acetil-L- Homosserina (II) (1 g, 6,2 mmol) foi dissolvida em 30 mL de água, NaOH (solução aquosa de 40% em peso) foi adicionado lentamente como um catalisador alcalino para preparar uma solução de reação com um pH de 9. Em seguida, a solução de reação preparada foi agitada a 25°C durante 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida a 50°C e agitada a 50°C durante 5 horas. Em seguida, 1N HCl (aq) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi resfriado a 0°C, etanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida para obter 0,98 g (rendimento: 98%) de N-acetil-L-homosserina (III-1) como um sólido branco. A estrutura de N-acetil-L-homosserina foi confirmada por RMN. (Etapa 3-2: Preparação de Etil-2-(acetamino)-4- clorobutanoato)
[00110] A uma solução na qual 3,85 g (24 mmol) de N- acetil-L-homosserina foram dissolvidos em 60 mL de etanol, 6,6 g (56 mmol) de cloreto de tionila foram adicionados lentamente a 0°C para preparar uma solução de reação. A solução de reação preparada foi agitada a 80°C durante 3 horas.
[00111] Em seguida, 1N NaOH (aq.) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi diluído com acetato de etila e, em seguida, lavado uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um resíduo contendo etil-2- (acetilamino)-4-clorobutanoato.
[00112] O resíduo resultante foi separado por cromatografia em coluna (fase móvel, hexano: acetato de etila = 1:1) para obter 5,12 g (rendimento: 88%) de etil-2- (acetilamino)-4-clorobutanoato como um óleo incolor. A estrutura do etil-2-(acetilamino)-4-clorobutanoato foi confirmada por RMN.
[00113] Sal de cloridrato de L-glufosinato branco (rendimento total das etapas 3-3 a 3-4: 61%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de etil-2- (acetamino)-4-clorobutanoato nas etapas subsequentes 3-3 a 3-4. A estrutura de sal de cloridrato de L-glufosinato foi confirmada por RMN. Exemplo 4: Preparação de L-glufosinato usando O-acetil-L- homosserina (sem usar intermediário de lactona (2)) (Etapa 4-1: Preparação de N-acetil-L-Homosserina)
[00114] A uma solução aquosa em que O-acetil-L- Homosserina (II) (1 g, 6,2 mmol) foi dissolvida em 30 mL de água, NaOH (solução aquosa de 40% em peso) foi adicionado lentamente para preparar uma solução de reação com um pH de 9. Em seguida, a solução de reação preparada foi agitada a 25°C durante 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida a 50°C e agitada a 50°C durante 5 horas. Em seguida, 1N HCl (aq.) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi resfriado a 0°C, e em seguida etanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida para obter 0,98 g (rendimento: 98%) de N- acetil-L-homosserina (III-1) como um sólido branco. A estrutura de N-acetil-L-homosserina (III-1) foi confirmada por RMN. (Etapa 4-2: Preparação de Trietilsilil-2-(acetamino)-4- iodobutanoato)
[00115] A uma solução na qual 3,85 g (24 mmol) de N- acetil-L-homosserina foram dissolvidos em 10 mL de etanol, trietilsilano (4,9 mL, 31 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C. Em seguida, iodeto de metila (7,9 g, 56 mmol) e cloreto de paládio (100 mg, 0,56 mmol) foram adicionados lentamente à mesma temperatura para preparar uma solução de reação. A solução de reação preparada foi agitada a 110°C durante 18 horas. Em seguida, 1N NaOH (aq) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi diluído com acetato de etila e lavado uma vez com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro (MgSO4), filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Desse modo, foi obtido um resíduo contendo trietilsilil-2- (acetilamino)-4-iodobutanoato. O resíduo obtido foi separado por cromatografia em coluna (fase móvel, hexano: acetato de etila = 1:1) para obter 4,16 g (rendimento: 44%) de trietilsilil-2-(acetilamino) 4-clorobutanoato como um óleo incolor. A estrutura do trietilsilil-2-(acetilamino)-4- clorobutanoato foi confirmada por RMN.
[00116] Sal de cloridrato de L-glufosinato branco (rendimento total das etapas 4-3 a 4-4: 61%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de trietilsilil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato nas etapas subsequentes 4-3 e 4-4. A estrutura de sal de cloridrato de L-glufosinato foi confirmada por RMN. Exemplo 5: Preparação de L-glufosinato usando O-succinil-L- homosserina (sem usar intermediário de lactona (1)) (Etapa 5-1: Preparação de N-succinil-L-homosserina)
[00117] A uma solução aquosa em que O-succinil-L- homosserina (1 g, 4,57 mmol) foi dissolvida em 30 mL de água, NaOH (solução aquosa de 40% em peso) foi adicionado lentamente para preparar uma solução de reação com um pH de 9. Em seguida, a solução de reação preparada foi agitada a 25°C durante 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida a 50°C e agitada a 50°C durante 5 horas. Em seguida, 1N HCl (aq) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi resfriado a 0°C, etanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida. Portanto, 0,98 g (rendimento: 98%) de N-succinil-L- homosserina (III-1) como um sólido branco foi obtido. A estrutura de N-succinil-L-homosserina foi confirmada por RMN.
[00118] Sal de cloridrato de L-glufosinato branco (rendimento total das etapas 5-2 a 5-4: 61%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 3, exceto pelo uso de N- succinil-L-homosserina nas etapas subsequentes 5-2 a 5-4. A estrutura de sal de cloridrato de L-glufosinato foi confirmada por RMN. Exemplo 6: Preparação de L-glufosinato usando O-(acetil)-L- homosserina (Etapa 6-1: Preparação de N-acetil-L-Homosserina)
[00119] O-Acetil-L-homosserina(II) (1g, 6,2 mmol) foi adicionada lentamente em uma quantidade correspondente a 18,2 equivalentes de ácido acético (6,77 g, 112,8 mmol) para preparar uma solução de reação com um pH de 1. A solução de reação preparada foi agitada a 90°C durante 6 horas. Em seguida, a solução de reação foi resfriada a 60°C e agitada durante 3 horas. Em seguida, 1N NaOH (aq.) foi adicionado à solução em que a reação foi completada, neutralizada e concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado. O concentrado preparado foi resfriado a 0°C, isopropanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida. Portanto, 0,8g (rendimento: 90%) de N-acetil-L-homosserina lactona como um sólido branco foi obtido. A estrutura de N-acetil-L-homosserina lactona foi confirmada por RMN.
[00120] Sal de cloridrato de L-glufosinato branco (rendimento total das etapas 6-2 a 6-4: 61%) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto pelo uso de N-acetil- L-homosserina lactona nas etapas subsequentes 6-2 a 6-4. A estrutura de sal de cloridrato de L-glufosinato foi confirmada por RMN.
[00121] O glufosinato foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo 1 da Patente US N° 6.359.162. O glufosinato preparado era uma mistura racêmica.
[00122] O L-glufosinato foi preparado de acordo com o seguinte Esquema de Reação 1. [Esquema de Reação 1]
[00123] As condições de reação e os resultados da reação de cada etapa da reação são mostrados na Tabela 1 abaixo. [Tabela 1]
(OAHS: O-Acetilhomosserina, HSL: Homosserina lactona, NecHSL: N-etoxicarbonilhomosserina lactona, Cl-NecHSL-OEt: Etil-2-(etoxicarbonilamino)-4-clorobutanoato, P-NecHSL-OEt: Etil-2-(etoxicarbonilamino)-4-(etoximetilfosfinil)butanoato)
[00124] Como mostrado na Tabela 1, quando ácido clorídrico é usado na preparação de um composto de lactona a partir de um derivado de L-homosserina, é obtida a homosserina lactona mostrada no Esquema de reação 1 em vez do segundo composto intermediário de Fórmula Química 3. A homosserina lactona é obtida e um grupo amina na homosserina lactona é protegido com um grupo etoxicarbonila, que é então halogenado com um agente de halogenação, ligado a um composto à base de fósforo e hidrolisado para preparar L-glufosinato. Desse modo, foi confirmado que o L-glufosinato é obtido com baixo rendimento.
[00125] O excesso enantiomérico do L-glufosinato sintetizado nos Exemplos 1 a 6 e Exemplo Comparativo 1 é medido usando HPLC quiral e os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo.
[00126] A análise de HPLC quiral foi realizada com referência ao método descrito em J. Chromatogr. 368, 413 (1986).
[00127] O excesso enantiomérico (% ee) foi determinado usando coluna quiral Sumichiral OA6100 (4,6 X 150 mm), Chiracel® OD-H (4,6 X 250 mm), Sumichiral OA5000 (4,6 X 150 mm) ou Chiralpak zwix (4,0 X 150 mm). Como a fase móvel, foi usado um cossolvente de 0 a 30% de metanol, 0 a 70% de acetonitrila e 0 a 70% de água destilada ou solução aquosa de sulfato de cobre 2 mM, a vazão de solvente foi de 1,0 mL/min, a quantidade de injeção de amostra foi de 10 μL e o comprimento de onda de detecção de UV foi de 200 nm a 280 nm. [Tabela 2]
[00128] Como mostrado na Tabela 2, no caso do glufosinato preparado nos Exemplos 1 a 6, o excesso enantiomérico de L-glufosinato foi significativamente em comparação com o glufosinato preparado no Exemplo Comparativo 1. Portanto, é possível preparar simplesmente L- glufosinato com altor rendimento e alta pureza pelo método de preparação incluindo o composto intermediário da presente invenção.
[00129] O padrão obtido de acordo com o pH do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 a partir do derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1 foi confirmado. N-acetil-L-Homosserina, que é um primeiro composto intermediário, foi obtido da mesma maneira que no método de preparação do Exemplo de Referência 1 (etapa 1-1) usando um material de partida, O-Acetil-L- homosserina, como um derivado de L-homosserina, desde que o pH durante a reação tenha sido alterado para 8,2, 9,2, 10,2, 12,7 e 13,4, respectivamente, e os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo. [Tabela 31 (O-Acetil-L-Homosserina, NAHS: N-Acetil-L-Homosserina)
[00130] Como mostrado na Tabela 3, ao preparar o primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 a partir do derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1, o rendimento de N-acetil-L- Homosserina aumentou conforme o pH aumentou, especialmente, quando o pH era 9 ou maior, N-acetil-L-Homosserina foi obtida com alto rendimento.
[00131] O padrão obtido de acordo com as condições de reação do segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 a partir do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 foi confirmado. N- acetil-L-homosserina lactona, que é um segundo composto intermediário, foi obtida da mesma maneira que no método de preparação do Exemplo 1 (etapa 1-2) usando N-acetil-L- Homosserina como o primeiro composto intermediário, desde que o equivalente do ácido durante a reação e a temperatura da reação sejam alterados como mostrado nas Tabelas 3 a 5, respectivamente, e os resultados são mostrados nas Tabelas 4 a 6 abaixo. [Tabela 4] (NAHS: N-Acetil-L-Homosserina, NAHSL: N-acetil-L- Homosserina lactona)
[00132] Como mostrado na Tabela 4, ao preparar um segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 a partir do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 usando ácido acético, o rendimento de N-acetil-L-homosserina lactona aumentou conforme o equivalente de ácido acético aumentou, e em particular, quando o equivalente de ácido acético era de 2,6 ou mais, a N-acetil-L-homosserina lactona foi obtida com alto rendimento.
[00133] À medida que a temperatura da reação aumentou, o rendimento da N-acetil-L-homosserina lactona aumentou, e em particular, quando a temperatura da reação foi de 40°C ou maior, a N-acetil-L-homosserina lactona foi obtida com alto rendimento. [Tabela 5]
[00134] Como mostrado na Tabela 5, ao preparar um segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 a partir do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 usando ácido clorídrico, o rendimento de N-acetil-L-homosserina lactona aumentou conforme o equivalente de ácido clorídrico aumentou para 1,0, e ao aplicar 1,25 equivalentes ou mais de ácido clorídrico, o rendimento de N-acetil-L-homosserina lactona diminuiu gradualmente. [Tabela 6]
[00135] Como mostrado na Tabela 6, ao preparar um segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 a partir do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 usando ácido sulfúrico, o rendimento de N-acetil-L-homosserina lactona aumentou conforme o equivalente de ácido sulfúrico aumentou para 1,0, e ao aplicar 1,5 equivalentes ou mais de ácido sulfúrico, o rendimento de N-acetil-L-homosserina lactona diminuiu gradualmente.
[00136] O padrão obtido de acordo com as condições de reação do segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 a partir do derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1 foi confirmado.
[00137] Foi preparada uma solução de reação em que O- acetil-L-homosserina (II) (1 g, 6,2 mmol) foi dissolvida adicionando lentamente um ácido sem um solvente separado, e agitada durante 30 minutos. Em seguida, a solução de reação foi aquecida até a temperatura de reação mostrada nas Tabelas 6 a 10 abaixo e, em seguida, agitada durante o tempo de reação correspondente. Em seguida, a solução na qual a reação foi completada foi concentrada sob pressão reduzida para preparar um concentrado, que foi então resfriado a 0°C, isopropanol foi adicionado ao mesmo, a mistura foi agitada e filtrada sob pressão reduzida. O rendimento de N-acetil- L-homosserina lactona como um sólido branco foi confirmado. Os resultados de acordo com cada condição de reação são mostrados nas Tabelas 7 a 11 abaixo. [Tabela 7]
[00138] Como mostrado na Tabela 7, ao preparar o segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 a partir do derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1 usando ácido acético, o rendimento de N-acetil-L-homosserina lactona aumentou conforme o equivalente de ácido acético aumentou, e em particular, quando o equivalente de ácido acético era de 1,3 ou mais, a N-acetil-L-homosserina lactona foi obtida com alto rendimento.
[00139] À medida que a temperatura da reação aumentou, o rendimento da N-acetil-L-homosserina lactona aumentou, e em particular, quando a temperatura da reação foi de 70°C ou maior, a N-acetil-L-homosserina lactona foi obtida com alto rendimento.
[00140] À medida que o tempo da reação aumentou, o rendimento da N-acetil-L-homosserina lactona aumentou, e em particular, quando o tempo da reação foi de 6 horas ou maior, a N-acetil-L-homosserina lactona foi obtida com alto rendimento. [Tabela 8] [Tabela 9]
[00141] Como mostrado nas Tabelas 8 e 9, ao aplicar ácido clorídrico ou ácido sulfúrico como um ácido, foi confirmado que N-acetil-L-homosserina lactona, que é um segundo composto intermediário, não é obtida, L-homosserina lactona (AH) é produzida e, portanto, não é adequado usar ácido clorídrico ou ácido sulfúrico. [Tabela 10]
[00142] Como mostrado na Tabela 10, um segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 pode ser obtido a partir do derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1 usando ácido fórmico, e o rendimento de N-acetil-L-homosserina lactona aumentou conforme o equivalente de ácido fórmico aumentou. [Tabela 11]
[00143] Como mostrado na Tabela 11, quando o ácido propiônico foi usado, um segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 pode ser obtido a partir do derivado de L-homosserina representado pela Fórmula Química 1 com um rendimento similar ao do ácido acético. À medida que o equivalente de ácido propiônico aumentou, o rendimento de N-acetil-L-homosserina lactona aumentou.
[00144] O padrão obtido de acordo com as condições de reação do terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 a partir do segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 foi confirmado. O terceiro composto intermediário, etil-2-(acetamino)-4- clorobutanoato ou metil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato, foi obtido da mesma maneira que no método de preparação do Exemplo 1 (etapas 1-3) usando N-acetil-L-homosserina lactona como um segundo composto intermediário, desde que o equivalente de etanol ou metanol e a temperatura da reação durante a reação tenham sido alterados como mostrado nas Tabelas 12 e 13 abaixo, respectivamente, e os resultados também são mostrados nas Tabelas 12 e 13 abaixo. [Tabela 12]
(NAHSL: N-acetil-L-Homosserina lactona, Cl-NAHS-OEt: Etil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato)
[00145] Como mostrado na Tabela 12, quando um terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 foi preparado a partir do segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 usando etanol, o rendimento de etil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato aumentou conforme o equivalente de etanol aumentou, e em particular, quando o equivalente de etanol era de 3 a 10 equivalentes, etil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato foi obtido com alto rendimento. À medida que a temperatura da reação aumentou, o rendimento de etil-2-(acetamino)-4- clorobutanoato aumentou e, em particular, quando a temperatura da reação foi de 40°C ou maior, etil-2- (acetamino)-4-clorobutanoato foi obtido com alto rendimento. [Tabela 13]
(NAHSL: N-acetil-L-Homosserina lactona, Cl-NAHS-OMe: metil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato)
[00146] Como mostrado na Tabela 13, ao preparar um terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 a partir do segundo composto intermediário representado pela Fórmula Química 4 usando metanol, o rendimento de metil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato aumentou conforme o equivalente de metanol aumentou, e em particular, quando o equivalente de metanol era de 3 a 10 equivalentes, metil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato foi obtido com alto rendimento.
[00147] À medida que a temperatura da reação aumentou, o rendimento de metil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato aumentou e, em particular, quando a temperatura da reação foi de 40°C ou maior, metil-2-(acetamino)-4-clorobutanoato foi obtido com alto rendimento.
[00148] O padrão obtido de acordo com as condições de reação do terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 a partir do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 3 foi confirmado. Um terceiro composto intermediário foi obtido da mesma maneira que no método de preparação do Exemplo 3 (etapa 3-2), exceto pelo uso de N-acetil-L-homosserina como o primeiro composto intermediário, desde que o equivalente de álcool e a temperatura de reação durante a reação fossem alterados como mostrado nas Tabelas 14 a 17, respectivamente, e os resultados também são mostrados nas Tabelas 14 a 17. [Tabela 14]
[Tabela 15]
[Tabela 16]
[Tabela 17]
[00149] Como mostrado nas Tabelas 14 a 17, foi confirmado que é possível preparar um terceiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 a partir do primeiro composto intermediário representado pela Fórmula Química 2 usando metanol, etanol, isopropanol e butanol.
Claims (21)
1. Método para preparar intermediário de L-glufosinato a partir de um derivado de L-homosserina, o método caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa (etapa a) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 2 a partir de um composto da seguinte Fórmula Química 1, em que a etapa a compreende: (i) uma etapa (etapa b) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 3 pela reação do composto de Fórmula Química 1 com um primeiro catalisador básico, ou (ii) uma etapa (etapa b-1) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 4 pela reação do composto de Fórmula Química 1 com um segundo catalisador ácido, < Fórmula Química 1> < Fórmula Química 2> < Fórmula Química 3> < Fórmula Química 4> em que nas fórmulas acima, R1 é Ra-(C=O)-, onde Ra é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, R2 é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd, independentemente um do outro, são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, X é halogênio, e substituintes do grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo cicloalquila, grupo arila e grupo heteroarila, independentemente um do outro, são pelo menos um selecionado de halogênio, um grupo carboxila (-COOH), um grupo amino (-NH2), um grupo nitro (-NO2), um grupo ciano (- CN), um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arila com 6 a 10 átomos de carbono e um grupo cicloalquila com 3 a 10 átomos de carbono.
2. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa a compreende uma etapa (etapa c) de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 4 por meio da reação do composto de Fórmula Química 3 com um primeiro catalisador ácido após a etapa b: < Fórmula Química 4> em que na fórmula acima, R1 é Ra-(C=O)-, onde Ra é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono.
3. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a etapa a compreende uma etapa (etapa d) de preparação do composto da Fórmula Química 2 por meio da reação do composto de Fórmula Química 4 com um agente de halogenação e pelo menos um R2-OH após a etapa c, em que R2 é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd, independentemente um do outro, são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono.
4. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa a compreende uma etapa (etapa c-1) de preparação do composto de Fórmula Química 2 por meio da reação do composto de Fórmula Química 3 com um agente de halogenação e pelo menos um R2-OH após a etapa b, em que R2 é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd, independentemente um do outro, são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono.
5. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa a compreende uma etapa (etapa d-1) de preparação do composto representado pela Fórmula Química 2 por meio da reação do composto de Fórmula Química 4 com um agente de halogenação e pelo menos um R2-OH após a etapa b-1, em que R2 é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd, independentemente um do outro, são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono.
6. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o R1 é acetila ou succinila, e o R2 é qualquer um selecionado do grupo que consiste em metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, benzila, fenila e naftila.
7. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula Química 1 é preparado a partir de um líquido de fermentação contendo o composto de Fórmula Química 1.
8. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro catalisador básico inclui pelo menos um selecionado do grupo que consiste em NH3, KOH, NaOH, CaSO4, LiOH, NaH, KH, NaOCH3, NaOCH2CH3, NaOC(CH3)3, KOC(CH3)3, K2CO3, Na2CO3, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (DBU), 1,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno (DBN), tri(C1-C4 alquil)amina, piridina e n-butilítio.
9. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa b é realizada em pH de 9 a 14.
10. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o primeiro catalisador ácido inclui pelo menos um selecionado do grupo que consiste em CH3COOH, HCl, H2SO4, HBr e HI.
11. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que um teor do primeiro catalisador ácido é de 0,1 a 100 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 3.
12. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a etapa c é realizada a uma temperatura de 20 a 150°C durante um tempo de reação de 0,1 a 20 horas.
13. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4 e 5, caracterizado pelo fato de que o agente de halogenação inclui pelo menos um selecionado do grupo que consiste em HCl, HBr, HI, fosgênio, SOCl2, cloreto de oxalila, trietilsilano+ ((CH2CH3)3SiH)+ cloreto de paládio (PdCl2)+ iodeto de metila (CH3I), POCl3, PCl3, PCl5, PBr3, PI3, H2SO4+KBr, P+Cl2, P+Br2, P+I2, TiCl4, ZnCl2 e BBr3.
14. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4 e 5, caracterizado pelo fato de que o R2-OH inclui pelo menos um selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, n- propanol, iso-propanol, butanol, pentanol, hexanol, álcool benzílico, fenol e naftol.
15. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a etapa c-1 é realizada a uma temperatura de reação de 20 a 120°C durante um tempo de reação de 0,1 a 30 horas.
16. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a etapa d-1 é realizada a uma temperatura de reação de 20 a 100°C durante um tempo de reação de 0,1 a 30 horas.
17. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4 e 5, caracterizado pelo fato de que um teor do agente de halogenação é de 1 a 10 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 3 ou do composto de Fórmula Química 4, e um teor de R2-OH é de 1 a 60 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 3 ou do composto de Fórmula Química 4.
18. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo catalisador ácido inclui pelo menos um selecionado do grupo que consiste em ácido acético, ácido fórmico, ácido butírico, ácido pentanoico e ácido propiônico.
19. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um teor do segundo catalisador ácido é de 0,1 a 20 equivalentes com base em 1 equivalente do composto de Fórmula Química 1.
20. Método para preparar intermediário de L-glufosinato, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa de preparação do composto de Fórmula Química 4 é realizada a uma temperatura de 20 a 100°C durante um tempo de reação de 1 a 20 horas.
21. Método para preparar L-glufosinato a partir de um derivado de L-homosserina, o método caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de preparação de um composto da seguinte Fórmula Química 2 a partir de um composto da seguinte Fórmula Química 1: < Fórmula Química 1> < Fórmula Química 2> em que nas fórmulas acima, R1 é Ra-(C=O)-, onde Ra é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, ou um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, R2 é um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquenila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alquinila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquila substituído ou não substituído com 3 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, um grupo heteroarila substituído ou não substituído com 2 a 10 átomos de carbono, ou -Si(Rb)(Rc)(Rd), onde Rb, Rc e Rd, independentemente um do outro, são um grupo alquila substituído ou não substituído com 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo arila substituído ou não substituído com 6 a 20 átomos de carbono, X é halogênio, e substituintes do grupo alquila, grupo alquenila, grupo alquinila, grupo cicloalquila, grupo arila e grupo heteroarila, independentemente um do outro, são pelo menos um selecionado de halogênio, um grupo carboxila (-COOH), um grupo amino (-NH2), um grupo nitro (-NO2), um grupo ciano (- CN), um grupo alquila com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo arila com 6 a 10 átomos de carbono e um grupo cicloalquila com 3 a 10 átomos de carbono.
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