CN117820363A - 利用膦试剂制备l-草铵膦的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种L‑草铵膦的制备方法，该方法主要包括以下步骤：以取代磷酸酯类膦试剂与环内酯进行加成、重排开环反应，随后经后处理得到L‑草铵膦。在本申请中，利用取代磷酸酯类化合物与环内酯化合物反应的方法来制备L‑草铵膦，并且在所述方法中不使用离去基试剂。该方法具有步骤短、收率高、由于原料为手性化合物而使部分路线无需拆分等优点。
Description
技术领域
本申请涉及一种利用膦试剂(例如，磷酸酯类试剂)制备L-草铵膦的方法。更具体地，本申请涉及以环内酯为原料、以取代磷酸酯为膦试剂，经过加成、重排开环反应、以及随后的后处理制备L-草铵膦的方法，并且在所述方法中不使用离去基试剂。
背景技术
草铵膦，又名草丁膦，化学名称为2-氨基-4-[羟基(甲基)膦酰基]丁酸铵，是德国赫斯特(Hoechst)公司开发的高效、广谱、低毒的非选择性除草剂。目前市售草铵膦多为外消旋体，但是实际上只有L-草铵膦具有除草活性。因此，开发更为优化的L-草铵膦生产工艺对于提高原子经济性、降低成本、减轻环境压力等方面均具有非常重要的意义。
美国专利US5767309A报道了一种方法，其利用奎宁与草铵膦成盐后结晶，再利用3,5-二硝基水杨醛在乙酸条件下消旋，最终得到L-草铵膦，获得收率86％，ee值99％。该方法能够实现从D-草铵膦到L-草铵膦的转化，但收率偏低，且原料奎宁和3,5-二硝基水杨醛价格较高，回收率对成本影响较大。
专利WO2006104120A1报道以不对称催化加氢法制备L-草铵膦。具体地，亚磷酸单酯与丙烯酸乙酯反应后，与草酸二乙酯进行克莱森缩合反应，产物经热消除后得到酮酸中间体，再与乙酰胺反应制备不对称氢化反应的底物烯胺。以手性磷配体铑催化剂催化不对称氢化反应，经水解转化得到精草铵膦，ee值最高为95.6％。该路线以不对称氢化法构建手性中心，反应条件温和，收率高，但需要手性磷配体铑催化剂加氢回收困难，生产成本高。
中国专利CN107502647B介绍了采用两种酶的一锅法实现从DL-草铵膦到L-草铵膦的转化，其中D-草铵膦被D-氨基酸氧化酶氧化，再在还原酶和NADPH的作用下被还原成DL-草氨膦，而L-草铵膦则不被D-氨基酸氧化酶氧化。该方法的L-草铵膦收率为95％，ee值为98.8％。但是辅酶NADPH价格较贵，需要额外的再生系统，再生率需要验证，酶的体系及辅酶体系比较复杂，L-草铵膦提纯的难度较大。
专利CN113316580A公开了一种L-草铵膦的制备方法，其主要利用了L-内酯衍生物和膦试剂之间的反应，其中产物L-草铵膦收率为81.4％，并且反应过程中会使用三甲基碘硅烷等离去试剂，成本较高。
因此，本发明想要克服L-草铵膦合成领域所遇到的上述技术挑战，期望提供一种原子经济性高、环境友好、成本较低的制备L-草铵膦的方法。
发明内容
本申请提供了由环内酯制备L-草铵膦的方法，所述方法包括：
(1)将环内酯与有机溶剂混合；
(2)向步骤(1)得到的环内酯与有机溶剂的混合溶液中加入膦试剂和碱试剂，使环内酯与膦试剂在碱试剂的存在下进行反应，得到L-草铵膦前体化合物；
(3)通过化学或生物方法处理L-草铵膦前体化合物，得到产物L-草铵膦；
前提条件是在所述方法中不使用离去基试剂。
在一些实施方式中，上述步骤(1)中所述的环内酯为二氢呋喃二酮。在一些实施方式中，通过如下所述的方法制备所述二氢呋喃二酮：
(a)提供2-氧代-4-羟基丁酸钠；
(b)在消去反应条件下，使2-氧代-4-羟基丁酸钠进行消去反应，得到二氢呋喃二酮。
在一些实施方式中，上述步骤(b)中的消去反应条件包括使用98％浓硫酸。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中所述的环内酯为L-氨基戊内酯。在一些实施方式中，通过如下所述的方法制备所述L-氨基戊内酯：
(i)提供高丝氨酸盐；
(ii)在消去反应条件下，使高丝氨酸盐进行消去反应，得到L-氨基戊内酯；
在一些实施方式中，所述制备L-氨基戊内酯的方法还包括：
(iii)对L-氨基戊内酯上的氨基进行保护。
在一些实施方式中，所述步骤(ii)中的消去反应条件包括使用49％硫酸溶液。
在一些实施方式中，所述氨基的保护基团选自下组：叔丁氧羰基(Boc)、对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、甲基(CH3)、苯甲酰基(Bz)和苄基(Bn)。在一些实施方式中，所述氨基的保护基团选自下组：对甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯甲酰基和苄基。在一些实施方式中，所述氨基的保护基团选自下组：对甲苯磺酰基、甲磺酰基和苄基。在一些实施方式中，所述氨基的保护基团选自下组：对甲苯磺酰基和甲磺酰基。在一些实施方式中，所述氨基的保护基团为对甲苯磺酰基。
在一些实施方式中，所述步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：C1-6烷醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺和C1-6氯代烷烃。在一些实施方式中，所述步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基甲酰胺和四氢呋喃。在一些实施方式中，所述步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：正丙醇、正丁醇和甲苯。在一些实施方式中，所述步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：正丁醇和甲苯。在一些实施方式中，所述步骤(1)中所述的有机溶剂为正丁醇。
在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基磷酸烷基酯或其盐、甲基磷酸取代苯酯或其盐、甲基亚磷酸二烷基酯和甲基亚磷酸二取代苯酯。在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基磷酸烷基酯或其金属膦盐、甲基磷酸取代苯酯或其金属膦盐、甲基亚磷酸二烷基酯和甲基亚磷酸二取代苯酯。在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基次磷酸甲酯、甲基次磷酸乙酯、甲基次磷酸异丙酯、甲基次磷酸正丁酯、甲基次磷酸苯酯、甲基次磷酸苯甲酯、甲基次磷酸氯苯酯、甲基亚磷酸二甲酯、甲基亚磷酸二乙酯和甲基亚磷酸二苯酯。在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基次磷酸苯甲酯、甲基次磷酸正丁酯、甲基次磷酸异丙酯、甲基次磷酸乙酯、甲基次磷酸甲酯、甲基次磷酸苯酯和甲基亚磷酸二甲酯。在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基次磷酸乙酯、甲基次磷酸甲酯、甲基次磷酸苯酯和甲基亚磷酸二甲酯。在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基次磷酸甲酯和甲基亚磷酸二甲酯。在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的膦试剂为甲基亚磷酸二甲酯。
在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的碱试剂选自下组：碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、C1-6醇钠、有机锂化合物和碱金属氢化物。在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的碱试剂选自下组：甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、氢化铝锂和氢化钠。在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的碱试剂选自下组：氢化铝锂、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、甲醇钠和乙醇钠。在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的碱试剂选自下组：正丁基锂、甲醇钠和乙醇钠。在一些实施方式中，所述步骤(2)中所述的碱试剂为甲醇钠。
在一些实施方式中，所述步骤(2)包括两步反应。在一些实施方式中，所述步骤(2)包括羰基加成反应和开环反应。在一些实施方式中，所述步骤(2)包括羰基加成反应和加热重排开环反应。
在一些实施方式中，所述步骤(2)中的第一个反应的反应温度控制在0-45℃，第二个反应的反应温度控制在90-120℃。
在一些实施方式中，所述步骤(2)在催化剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述催化剂为固体酸催化剂。在一些实施方式中，所述固体酸催化剂为SO4 2-/ZrO2-SnO2-Nd2O3。在一些实施方式中，在所述步骤(2)中的所述第一个反应之后、所述第二个反应之前加入所述催化剂。
在一些实施方式中，在所述步骤(2)中的所述第一个反应的反应时间控制在20-40分钟，所述第二个反应的反应时间控制在4-6小时。在一些实施方式中，在所述步骤(2)中的所述第一个反应结束之后，在0.5-1.5小时内程序升温至所述第二个反应所需的温度。在一些实施方式中，在所述步骤(2)中的所述第二个反应结束之后降温至0-20℃。
在一些实施方式中，在所述步骤(2)中的所述第二个反应结束之后将pH值调节至7以下。在一些实施方式中，在所述步骤(2)中的所述第二个反应结束之后将pH值调节至4-5。在一些实施方式中，在加入所述催化剂之前调整反应液的pH值至6-8。
在一些实施方式中，本发明所述的由环内酯制备L-草铵膦的方法中不使用离去基试剂，所述离去基试剂是卤化剂。在一些实施方式中，本发明所述的由环内酯制备L-草铵膦的方法中不使用离去基试剂，所述离去基试剂选自下组：HCl、HBr、HI、碳酰氯、SOCl2、草酰氯、三甲基硅卤化物、碘化钠(NaI)、三乙基硅烷+氯化钯+甲基碘、POCl3、PCl3、PCl5、PBr3、PI3、H2SO4+KBr、P+Cl2、P+Br2、P+I2、TiCl4、ZnCl2、BBr3及其任何组合。在一些实施方式中，本发明所述的由环内酯制备L-草铵膦的方法中不使用离去基试剂，所述离去基试剂为三甲基碘硅烷。
在一些实施方式中，所述步骤(2)还包括氨基转换反应。在一些实施方式中，所述氨基转换反应包括将转氨酶与氨基供体进行反应。在一些实施方式中，所述氨基供体选自下组：丙氨酸、α-甲基苄基胺、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、3-氨基丁酸、异丙胺、2-氨基丁烷、γ-氨基丁酸、乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺和其中任何一种的盐。在一些实施方式中，所述氨基供体为丙氨酸。在一些实施方式中，所述氨基供体为L-丙氨酸。
在一些实施方式中，所述转氨酶选自下组：大肠杆菌ω-转氨酶(Genbank登录号NP_417544.5)、青紫色杆菌ω-转氨酶(Genbank登录号AAQ59697.1)、铜绿假单胞菌ω-转氨酶(Genbank登录号AAG08191.1)、丁香假单胞菌ω-转氨酶(Genbank登录号AAY39893.1)、球形红杆菌ω-转氨酶(Genbank登录号ABA81135.1)、河流弧菌ω-转氨酶(Genbank登录号AEA39183.1)。
在一些实施方式中，所述步骤(3)包括使所述L-草铵膦前体化合物在碱性条件下进行水解反应。在一些实施方式中，步骤(3)中的所述水解反应完成之后，在-10至10℃条件下将反应溶液的pH调节至5-6的范围内。在一些实施方式中，其中通过滴加酸性溶液(例如，盐酸)调节所述pH值。
在一些实施方式中，所述L-草铵膦包含L-草铵膦盐。在一些实施方式中，所述L-草铵膦盐选自下组：L-草铵膦盐酸盐、L-草铵膦硫酸盐、L-草铵膦碳酸盐、L-草铵膦铵盐、L-草铵膦钠盐和L-草铵膦钾盐。在一些实施方式中，所述L-草铵膦盐为L-草铵膦铵盐。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述L-草铵膦的制备方法。
以下描述的本申请的发明构思可以以各种形式进行修改并且可以具有各种实施方式，因此将详细说明和描述具体实施方式。然而，所述实施方式并非旨在限制本申请的发明构思，而应当理解的是，本发明包括属于本申请的发明构思的技术范围的所有修改方案、等同方案和替换方案。
标题和其它标识符，例如(1)、(2)、(a)、(b)、(i)、(ii)等，仅为了便于阅读说明书和权利要求书而给出。在说明书或权利要求书中使用标题或其它标识符时不是必须要求步骤或要素以字母或数字顺序或它们被呈现的顺序执行。
当在权利要求书和/或说明书中与术语“包括”、“包含”、“含有”等结合使用时，使用的词语“一”或“一个”可表示“一种”，但也可以与“一种或多种”、“至少一种”和“一种或多于一种”的含义一致。
定义
术语“约”用于表示数值包括使用的装置或方法的误差的标准偏差以便确定该数值。通常，术语“约”意在表示至多10％的可能的变化。因此，某数值的1％～10％(例如，1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％以及上述任何两个数值之间的数值)范围内的变化包括在术语“约”中。除非另有说明，否则在某范围前使用的术语“约”也适用于该范围的两个端点。
本申请使用的术语“包含”(和任何形式的包含)、“具有”(和任何形式的具有)、“包括”(和任何形式的包括)或“含有”(和任何形式的含有)是包容性或开放式的，且不排除另外的未记载的要素、工艺或方法步骤。
如本文中所使用，术语“Ci-j”指示碳原子数的范围，其中i和j为整数，并且碳原子数的范围包括端点(即i和j)和介于其间的每个整数点，并且其中j大于i。举例来说，C1-6指示一至六个碳原子的范围，包括一个碳原子、两个碳原子、三个碳原子、四个碳原子、五个碳原子和六个碳原子。
不论作为另一术语的一部分还是独立地使用，如本文中所使用，术语“烷基”是指饱和直链或分支链烃基。术语“Ci-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基。例如，“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和异戊基。
本申请的化合物可包括不对称中心，并且因此可以各种立体异构形式存在，例如对映异构体。因此，本发明化合物和其组合物可呈个别对映异构体，或可呈立体异构体的混合物形式。在某些实施方式中，本申请的化合物是对映纯化合物。
当特定对映异构体为优选的时，在一些实施方式中其可提供为基本上不含相对对映异构体，并且还可称作“光学纯”。如本文中所使用，“光学纯”意指化合物包括显著较大比例的一种对映异构体。在某些实施方式中，化合物包括至少约90重量％的优选对映异构体。在其它实施方式中，化合物包括至少约95重量％、98重量％或99重量％的优选对映异构体。
如本文所用，术语“L-”或“D-”是指具有不对称中心的化合物的L-异构体或D-异构体。例如，术语“L-草铵膦”是草铵膦的L-异构体，术语“D-草铵膦”是草铵膦的D-异构体。
术语“％对映体过量”、“％ee”或“ee值”是指样品的对映体纯度，即样品中一种对映体的超出另一种对映体的百分比。例如，L-草铵膦的对映体过量是草铵膦中L-草铵膦的超出D-草铵膦的百分比。例如，L-草铵膦的对映体过量由以下等式1表示：
应理解，％对映体过量可以通过本领域常规技术手段(如手性高效液相色谱(chiral-HPLC))表征，其测量误差受所选用的检测器的灵敏度和精确度的影响。使用常用检测器如紫外吸收检测器(UV)、荧光检测器(FLD)、视差折光检测器(RID)或二极管阵列检测器(DAD)时，％对映体过量的误差通常为约±5％。
本文所使用的术语“草铵膦”指的是2-氨基-4-[羟基(甲基)膦酰基]丁酸铵或者2-氨基-4-[羟基(甲基)膦酰基]丁酸及其任何形式的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、衍生物等。在本申请中，2-氨基-4-[羟基(甲基)膦酰基]丁酸的盐也称为“草铵膦盐”。例如，2-氨基-4-[羟基(甲基)膦酰基]丁酸的盐酸盐称为“草铵膦盐酸盐”，2-氨基-4-[羟基(甲基)膦酰基]丁酸的硫酸盐称为“草铵膦硫酸盐”。
在一些实施方式中，本发明所述的草铵膦包括草铵膦的任何形式的盐，例如，草铵膦的盐酸盐、硫酸盐、碳酸盐、铵盐、钠盐、钾盐等。在一些实施方式中，本发明所述的L-草铵膦包含L-草铵膦盐。在一些实施方式中，所述L-草铵膦盐选自下组：L-草铵膦盐酸盐、L-草铵膦硫酸盐、L-草铵膦碳酸盐、L-草铵膦铵盐、L-草铵膦钠盐和L-草铵膦钾盐。在一些实施方式中，所述L-草铵膦盐为L-草铵膦铵盐。
制备方法
本申请提供了一种由环内酯制备L-草铵膦的方法，所述方法包括：
(1)将环内酯与有机溶剂混合；
(2)向步骤(1)得到的环内酯与有机溶剂的混合溶液中加入膦试剂和碱试剂，使环内酯与膦试剂在碱试剂的存在下进行反应，得到L-草铵膦前体化合物；
(3)通过化学或生物方法处理L-草铵膦前体化合物，得到产物L-草铵膦；
前提条件是在所述方法中不使用离去基试剂。
以下分别详细描述本申请所述的L-草铵膦的制备方法的步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)。
步骤(1)
在本申请的由环内酯制备L-草铵膦的方法中，步骤(1)包括将环内酯与有机溶剂混合。
本申请中的术语“环内酯”指的是含有至少一个(例如，1个、2个、3个、4个、5个或更多个)酯基(-COO-)的环状有机物，并且至少一个酯基位于环上。环内酯的环状结构上可以含有一个羰基(-CO-)，也可以含有多个(例如，2个、3个、4个、5个或更多个)羰基。在某些实施方式中，在本发明所述由环内酯制备L-草铵膦的方法中，步骤(1)中所述的环内酯选自：含有手性氨基的环内酯、不含手性氨基的环内酯。在某些实施方式中，步骤(1)中所述的环内酯选自：二氢呋喃二酮、L-氨基戊内酯。在另一种具体的实施方式中，步骤(1)中所述的环内酯为二氢呋喃二酮。在一种具体的实施方式中，步骤(1)中所述的环内酯为L-氨基戊内酯。
在一些实施方式中，步骤(1)中所述的环内酯为二氢呋喃二酮，并且具有如下化学式：(在本申请中也称为“化合物B”)。在某些实施方式中，通过如下所述的方法制备所述二氢呋喃二酮：
(a)提供2-氧代-4-羟基丁酸钠；
(b)在消去反应条件下，使2-氧代-4-羟基丁酸钠进行消去反应，得到二氢呋喃二酮。
本领域技术人员可以使用本领域已知的方法调整步骤(b)的消去反应条件。在一些实施方式中，步骤(b)中的消去反应条件包括使用硫酸(例如，浓硫酸)，例如，98％浓硫酸。本领域技术人员可以根据需要调整2-氧代-4-羟基丁酸钠与浓硫酸的配比。在一些实施方式中，基于1当量的2-氧代-4-羟基丁酸钠，浓硫酸的量是0.1至10当量。在一些实施方式中，基于1当量的2-氧代-4-羟基丁酸钠，浓硫酸的量是0.1当量、0.2当量、0.3当量、0.4当量、0.5当量、0.6当量、0.7当量、0.8当量、0.9当量、1当量、2当量、3当量、4当量、5当量、6当量、7当量、8当量、9当量或10当量，包括其间任何值或任意值之间的范围。
在一些实施方式中，由2-氧代-4-羟基丁酸钠制备二氢呋喃二酮的收率为至少10％。在一些实施方式中，由2-氧代-4-羟基丁酸钠制备二氢呋喃二酮的收率为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。
在一些实施方式中，步骤(1)中所述的环内酯为L-氨基戊内酯，并且具有如下化学式：(在本申请中也称为“化合物D”)，其中R1为氢或者氨基的保护基。所述氨基的保护基可以是本领域技术人员能理解的常见的保护基，如：烷基(包括芳基烷基)、烷氧羰基、磺酰基或酰基。具体地，在一些实施方式中，氨基的保护基团选自下组：叔丁氧羰基(Boc)、对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基)、苯甲酰基(Bz)和苄基(Bn)。在一些实施方式中，氨基的保护基团选自下组：Ts、Ms、Bz和Bn。在一些实施方式中，氨基的保护基团选自下组：Ts、Ms和Bn。在一些实施方式中，氨基的保护基团选自下组：Ts和Ms。在一些实施方式中，氨基的保护基团为Ts。当R1为氢时，化合物D也称为“化合物D-H”；当R1为Ts时，化合物D也称为“化合物D-Ts”。
在一些实施方式中，通过如下所述的方法制备所述L-氨基戊内酯：
(i)提供高丝氨酸盐(例如，高丝氨酸钠盐)；
(ii)在消去反应条件下，使高丝氨酸盐(例如，高丝氨酸钠盐)进行消去反应，得到L-氨基戊内酯。
本领域技术人员可以使用本领域已知的方法调整步骤(ii)的消去反应条件。在一些实施方式中，步骤(ii)中的消去反应条件包括使用硫酸。在一些实施方式中，所述步骤(ii)中的消去反应条件包括使用49％硫酸溶液。本领域技术人员可以根据需要调整高丝氨酸盐(例如，高丝氨酸钠盐)与硫酸的配比。在一些实施方式中，基于1当量的高丝氨酸钠盐，硫酸的量是0.1至10当量。在一些实施方式中，基于1当量的高丝氨酸钠盐，硫酸的量是0.1当量、0.2当量、0.3当量、0.4当量、0.5当量、0.6当量、0.7当量、0.8当量、0.9当量、1当量、2当量、3当量、4当量、5当量、6当量、7当量、8当量、9当量或10当量，包括其间任何值或任意值之间的范围。
在一些实施方式中，由高丝氨酸盐制备L-氨基戊内酯的收率为至少10％。在一些实施方式中，由高丝氨酸盐制备L-氨基戊内酯的收率为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。
在一些实施方式中，当环内酯为L-氨基戊内酯时，在步骤(1)中，将L-氨基戊内酯与有机溶剂混合之后，不对L-氨基戊内酯上的氨基进行保护，换言之，R1为氢(H)。在一些实施方式中，在步骤(1)中，将L-氨基戊内酯与有机溶剂混合之后，对L-氨基戊内酯上的氨基进行保护。在一些实施方式中，氨基的保护基团可以选自下组：叔丁氧羰基(Boc)、对甲苯磺酰基(Ts)、甲磺酰基(Ms)、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基)、苯甲酰基(Bz)和苄基(Bn)。优选地，氨基的保护基团选自下组：Ts、Ms、Bz和Bn。更优选地，氨基的保护基团选自下组：Ts、Ms和Bn。再更优选地，氨基的保护基团选自下组：Ts和Ms。再更优选地，氨基的保护基团为Ts。
本申请所使用的术语“有机溶剂”是指本领域技术人员所能理解的常见有机溶剂。示例性的有机溶剂包括但不限于：C1-6烷醇、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、C1-6氯代烷烃。具体地，在一些实施方式中，有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF和THF。在一些实施方式中，有机溶剂选自下组：正丙醇、正丁醇和甲苯。在一些实施方式中，有机溶剂选自下组：正丁醇和甲苯。再更优选地，在一些实施方式中，有机溶剂为正丁醇。
在一些实施方式中，例如当环内酯为二氢呋喃二酮时，步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：C1-6烷醇、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)和C1-6氯代烷烃。具体地，步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、DMF和THF。优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：正丙醇、正丁醇和甲苯。更优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：正丁醇和甲苯。再更优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为正丁醇。
在一些实施方式中，基于1重量份的环内酯，有机溶剂的量是0.1至10重量份。在另一些实施方式中，基于1重量份的环内酯，有机溶剂的量是0.1重量份、0.2重量份、0.3重量份、0.4重量份、0.5重量份、0.6重量份、0.7重量份、0.8重量份、0.9重量份、1重量份、2重量份、3重量份、4重量份、5重量份、6重量份、7重量份、8重量份、9重量份或10重量份，包括其间任何值或任意值之间的范围。
步骤(2)
在本申请的由环内酯制备L-草铵膦的方法中，步骤(2)包括：向步骤(1)得到的环内酯与有机溶剂的混合溶液中加入膦试剂和碱试剂，使环内酯与膦试剂在碱试剂的存在下进行反应，得到L-草铵膦前体化合物。
本申请所使用的术语“膦试剂”指的是任何可以与环内酯进行反应，并产生带有基团的反应产物的磷系化合物，其中R2为氢(H)或任何其他取代基或保护基。在一些实施方式中，膦试剂中的磷元素为五价磷。在一些实施方式中，膦试剂中的磷元素为三价磷。例如，膦试剂可以是包括化学式所表示的磷系化合物或其膦盐(例如，金属膦盐)，其中Ra和Rb各自独立地选自烷基(如：甲基、乙基、丙基、丁基)或任选地取代的苯基(如：苯基、甲苯基、氯苯基)。
在一些实施方式中，膦试剂选自下组：甲基磷酸烷基酯或其盐、甲基磷酸取代苯酯或其盐、甲基亚磷酸二烷基酯和甲基亚磷酸二取代苯酯。在一些实施方式中，膦试剂选自下组：甲基磷酸烷基酯或其金属膦盐、甲基磷酸取代苯酯或其金属膦盐、甲基亚磷酸二烷基酯或甲基亚磷酸二取代苯酯。具体地，在一些实施方式中，膦试剂选自下组：甲基次磷酸甲酯、甲基次磷酸乙酯、甲基次磷酸异丙酯、甲基次磷酸正丁酯、甲基次磷酸苯酯、甲基次磷酸苯甲酯、甲基次磷酸氯苯酯、甲基亚磷酸二甲酯、甲基亚磷酸二乙酯和甲基亚磷酸二苯酯。在一些实施方式中，膦试剂选自下组：甲基次磷酸苯甲酯、甲基次磷酸正丁酯、甲基次磷酸异丙酯、甲基次磷酸乙酯、甲基次磷酸甲酯、甲基次磷酸苯酯和甲基亚磷酸二甲酯。在一些实施方式中，膦试剂选自：甲基次磷酸乙酯、甲基次磷酸甲酯、甲基次磷酸苯酯或甲基亚磷酸二甲酯。在一些实施方式中，膦试剂选自下组：甲基次磷酸甲酯和甲基亚磷酸二甲酯。在一些实施方式中，膦试剂为甲基亚磷酸二甲酯。
在一些实施方式中，基于1当量的环内酯，膦试剂的量是0.1至10当量。在一些实施方式中，基于1当量的环内酯，膦试剂的量是0.1当量、0.2当量、0.3当量、0.4当量、0.5当量、0.6当量、0.7当量、0.8当量、0.9当量、1当量、1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量、1.5当量、1.6当量、1.7当量、1.8当量、1.9当量、2当量、3当量、4当量、5当量、6当量、7当量、8当量、9当量或10当量，包括其间任何值或任意值之间的范围。
本申请所使用的术语“碱试剂”是指本领域技术人员所能理解的包括布朗斯特碱和路易斯(Lewis)碱在内的具有碱性的试剂。示例性的碱包括但不限于：碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、C1-6醇钠、有机锂化合物和碱金属氢化物。具体地，在一些实施方式中，碱试剂选自下组：甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基氨基锂(LDA)、正丁基锂、氢化铝锂和氢化钠。在一些实施方式中，碱试剂选自下组：氢化铝锂、氢化钠、正丁基锂、LDA、甲醇钠和乙醇钠。在一些实施方式中，碱试剂选自下组：正丁基锂、甲醇钠和乙醇钠。在一些实施方式中，碱试剂为甲醇钠。
在一些实施方式中，基于1当量的环内酯，碱试剂的量是0.1至10当量。在一些实施方式中，基于1当量的环内酯，碱试剂的量是0.1当量、0.2当量、0.3当量、0.4当量、0.5当量、0.6当量、0.7当量、0.8当量、0.9当量、1当量、1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量、1.5当量、1.6当量、1.7当量、1.8当量、1.9当量、2当量、3当量、4当量、5当量、6当量、7当量、8当量、9当量或10当量，包括其间任何值或任意值之间的范围。
本文所使用的术语“L-草铵膦前体化合物”是指经过一步或者多步反应之后可以生成L-草铵膦的化合物。在某些实施方式中，L-草铵膦前体化合物具有如下化学式(在本申请中也称为“化合物F”)：其中R1为氢或者氨基的保护基，R2为氢或任何其他取代基(例如，烷基)或保护基。例如，L-草铵膦前体化合物可以是氨基被保护的或未被保护的2-胺基4-[烷氧基(甲基)膦酰基]-L-丁酸。当R1为氢时，L-草铵膦前体化合物在本申请中也称为“化合物F-H”；当R1为Ts时，L-草铵膦前体化合物在本申请中也称为“化合物F-Ts”。
在某些实施方式中，步骤(2)包括两步反应，即，羰基加成反应和加热重排开环反应。在第一个反应中，环内酯与膦试剂在碱试剂的存在下进行羰基加成反应，形成中间体。在第二个反应中，中间体在加热条件下经历加热重排开环，得到L-草铵膦前体化合物。以甲基亚磷酸二甲酯为具体的膦试剂为例，环内酯与甲基亚磷酸二甲酯在碱的存在下经历羰基加成反应形成中间体，然后该中间体经加热重排开环反应形成链状丁酸产物。羰基加成反应和加热重排开环反应如以下方案I所示。
方案I
在一些实施方式中，在步骤(2)的第一个反应中，反应温度控制在0-45℃。在一些实施方式中，反应温度为0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃或45℃，包括其间任何值或任意值之间的范围。应理解，本申请所述的温度由本领域常见的方式(如酒精或电子温度计)表征和控制。反应温度受到控温介质、反应器容量和材质等因素影响。一般地，反应温度的测量误差为约±5℃。
在一些实施方式中，在步骤(2)的第一个反应中，反应时间控制在20-40分钟。在一些实施方式中，反应时间为20分钟、25分钟、30分钟、35分钟或40分钟，包括其间任何值或任意值之间的范围。
在一些实施方式中，所述步骤(2)在催化剂的存在下进行。在一些实施方式中，所述催化剂为固体酸催化剂。本发明的发明人意想不到地发现，在步骤(2)中加入固体酸催化剂可以避免使用离去基试剂。
本申请所使用的术语“离去基”是指在底物(例如，本申请中的环内酯)与亲核试剂(例如，本申请中的膦试剂)发生的取代反应中，从底物分子中带着至少一对电子断裂出去的原子或原子团。示例性的离去基包括但不限于：卤素(如：氯(Cl)、溴(Br)、碘(I))、羟基(或其质子化形式)、磺酰氧基(如：对甲苯磺酰氧基(TsO)、甲磺酰氧基(MsO)、三氟甲磺酰氧基(TfO)，或其质子化形式)、羧酸酯基(如：乙酰氧基(AcO)、苯甲酰氧基(BzO)，或其质子化形式)和碳酸脂基(如叔丁氧羰氧基(BocO)，或其质子化形式)。
本申请所使用的术语“离去基试剂”是指在底物(例如，本申请中的环内酯)与亲核试剂(例如，本申请中的膦试剂)反应中向底物中引入离去基的试剂。在一些实施方式中，本发明所述的由环内酯制备L-草铵膦的方法中不使用离去基试剂，所述离去基试剂包括卤化剂。示例性的离去基试剂包括但不限于：HCl、HBr、HI、碳酰氯、SOCl2、草酰氯、三甲基硅卤化物、碘化钠(NaI)、三乙基硅烷((CH2CH3)3SiH)+氯化钯(PdCl2)+甲基碘(CH3I)、POCl3、PCl3、PCl5、PBr3、PI3、H2SO4+KBr、P+Cl2、P+Br2、P+I2、TiCl4、ZnCl2和BBr3。在一些实施方式中，本发明所述的由环内酯制备L-草铵膦的方法中不使用离去基试剂，所述离去基试剂是三甲基碘硅烷。
在某些实施方式中，本发明提供的由环内酯制备L-草铵膦的方法中(例如，在步骤(2)中)不使用离去基试剂。本发明首次发现，在本发明所述方法的步骤(2)中加入固体酸催化剂可以避免使用离去基试剂，特别是无需使用高成本的三甲基碘硅烷等离去基试剂。例如，在本发明中，化合物D与膦试剂经固体酸催化剂的催化直接生成L-草铵膦前体化合物(即，化合物F)，减少了反应步骤，节省了成本，并且提高了目标产物L-草铵膦的最终收率。在一些实施方式中，所述固体酸催化剂为SO4 2-/ZrO2-SnO2-Nd2O3。本发明中使用的固体酸催化剂是可商购的，或者是可以通过本领域已知的方法(例如，李淑敏等，“稀土固体超强酸SO4 2-/ZrO2-SnO2-Nd2O3的制备及催化合成乙酸松油酯”，应用化学，第26卷第5期，2009年5月)制备，例如在硫酸中浸渍含有稀土氧化物(例如，Nd2O3)的氧化物混合物，随后焙烧。在某些实施方式中，通过本申请实施例V所述的方法制备固体酸催化剂SO4 2-/ZrO2-SnO2-Nd2O3。
在本发明中，当采用非手性化合物作为起始原料时，也可以在较少的步骤中得到目标产物L-草铵膦，而且收率比现有技术方法显著提高。在一些实施方式中，例如当步骤(1)中使用的环内酯是不含手性氨基的环内酯时，步骤(2)还包括氨基转换反应。在一些实施方式中，所述氨基转换反应包括将转氨酶与氨基供体进行反应。
本文中的术语“氨基供体”指的是能够提供氨基的化合物。在一些实施方式中，所述氨基供体选自下组：丙氨酸、α-甲基苄基胺、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、3-氨基丁酸、异丙胺、2-氨基丁烷、γ-氨基丁酸、乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺和其中任何一种的盐。在一些实施方式中，所述氨基供体为丙氨酸。在一些实施方式中，所述氨基供体为L-丙氨酸。在一些实施方式中，氨基转换反应引入的是手性氨基。在一些实施方式中，氨基转换反应引入的是L-氨基。
可以使用本领域中已知的方法将氨基供体中的氨基转移至氨基受体(例如，本发明中的环内酯)的酮基团。例如，转氨酶可以催化氨基基团、一对电子和质子从氨基供体转移至环内酯的羰基基团，从而产生带有手性胺的化合物。现有技术中已知多种转氨酶。例如，大肠杆菌ω-转氨酶(Genbank登录号NP_417544.5)、青紫色杆菌ω-转氨酶(Genbank登录号AAQ59697.1)、铜绿假单胞菌ω-转氨酶(Genbank登录号AAG08191.1)、丁香假单胞菌ω-转氨酶(Genbank登录号AAY39893.1)、球形红杆菌ω-转氨酶(Genbank登录号ABA81135.1)、河流弧菌ω-转氨酶(Genbank登录号AEA39183.1)。
在一些实施方式中，氨基转换反应的转化率为至少10％。在一些实施方式中，氨基转换反应的转化率为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％。
在一些实施方式中，在步骤(2)中的所述第一个反应之后、所述第二个反应之前加入所述固体酸催化剂。在一些实施方式中，在加入所述固体酸催化剂之前调整反应液的pH值至6-8(例如，6、6.5、7、7.5、8或上述任何两个数值之间的任何值)。在一些实施方式中，在加入所述固体酸催化剂之前调整反应液的pH值至7。
在一些实施方式中，基于100重量份的环内酯，固体酸催化剂的量是0.01至1重量份。在一些实施方式中，基于100重量份的环内酯，固体酸催化剂的量是0.01重量份、0.02重量份、0.03重量份、0.04重量份、0.05重量份、0.06重量份、0.07重量份、0.08重量份、0.09重量份、0.1重量份、0.11重量份、0.12重量份、0.13重量份、0.14重量份、0.15重量份、0.16重量份、0.17重量份、0.18重量份、0.19重量份、0.2重量份、0.21重量份、0.22重量份、0.23重量份、0.24重量份、0.25重量份、0.26重量份、0.27重量份、0.28重量份、0.29重量份、0.3重量份、0.4重量份、0.5重量份、0.6重量份、0.7重量份、0.8重量份、0.9重量份或1重量份，包括其间任何值或任意值之间的范围。
在一些实施方式中，在步骤(2)的第二个反应中，反应温度控制在90-120℃。在一些实施方式中，反应温度为90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃、116℃、117℃、118℃、119℃、或120℃，包括其间任何值或任意值之间的范围。
在一些实施方式中，在步骤(2)中的所述第一个反应结束之后，在0.5-1.5小时内程序升温至所述第二个反应所需的温度。不受任何理论的限制，但是认为程序升温有利于反应的进行。在一些实施方式中，升温时间为0.5小时、0.6小时、0.7小时、0.8小时、0.9小时、1小时、1.1小时、1.2小时、1.3小时、1.4小时或1.5小时。
在一些实施方式中，在步骤(2)的第二个反应中，反应时间控制在4-6小时。在一些实施方式中，反应时间为4小时、4.5小时、4.6小时、4.7小时、4.8小时、4.9小时、5小时、5.1小时、5.2小时、5.3小时、5.4小时、5.5小时或6小时，包括其间任何值或任意值之间的范围。
在一些实施方式中，在步骤(2)的第二个反应结束之后降温至0-20℃。在一些实施方式中，在步骤(2)的第二个反应结束之后降温至不高于20℃、不高于15℃、不高于10℃、不高于5℃或不高于0℃，包括其间任何值或任意值之间的范围。
在一些实施方式中，在步骤(2)的第二个反应结束之后将pH值调节至7以下。在一些实施方式中，在步骤(2)的第二个反应结束之将pH值调节至7以下、6.5以下、6以下、5.5以下、5以下、4.5以下、4以下、3.5以下或3以下。在一些实施方式中，在步骤(2)的第二个反应结束之将pH值调节至7-6.5、6.5-6、6-5.5、5.5-5、5-4.5、4.5-4、4-3.5或3.5-3之间。
在一些实施方式中，步骤(2)制备L-草铵膦前体化合物的收率为至少10％。在一些实施方式中，步骤(2)制备L-草铵膦前体化合物的收率为至少10％至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。
步骤(3)
在本申请的由环内酯制备L-草铵膦的方法中，步骤(3)包括：通过化学或生物方法处理L-草铵膦前体化合物，得到产物L-草铵膦。
在一些实施方式中，所述步骤(3)包括使所述L-草铵膦前体化合物在碱性条件下进行水解反应。在一些实施方式中，所述步骤(3)中的所述水解反应完成之后，在不高于10℃的条件下调节反应溶液的pH。在一些实施方式中，所述步骤(3)中的所述水解反应完成之后，在-10至10℃的条件下调节反应溶液的pH。在一些实施方式中，所述步骤(3)中的所述水解反应完成之后，在不高于10℃、不高于9℃、不高于8℃、不高于7℃、不高于6℃、不高于5℃、不高于4℃、不高于3℃、不高于2℃、不高于1℃、不高于0℃、不高于-1℃、不高于-2℃、不高于-3℃、不高于-4℃、不高于-5℃、不高于-6℃、不高于-7℃、不高于-8℃、不高于-9℃、或不高于-10℃的条件下调节反应溶液的pH。在一些实施方式中，所述步骤(3)中的所述水解反应完成之后，将反应溶液的pH调节至1-7的范围内。在一些实施方式中，所述步骤(3)中的所述水解反应完成之后，将反应溶液的pH调节至1-7的范围内、1-6的范围内、2-6的范围内、3-6的范围内、4-6的范围内或5-6的范围内。
在一些实施方式中，通过滴加酸性溶液调节所述pH值。在一些实施方式中，通过滴加无机酸或有机酸溶液调节所述pH值。在一些实施方式中，通过滴加硫酸、亚硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、亚磷酸、次磷酸、偏磷酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸或甲酸溶液调节所述pH值。在一些实施方式中，通过滴加盐酸溶液调节所述pH值。在一些实施方式中，通过滴加约0.1N、约0.2N、约0.3N、约0.4N、约0.5N、约0.6N、约0.7N、约0.8N、约0.9N、约1N、约1.1N、约1.2N、约1.3N、约1.4N、约1.5N、约1.6N、约1.7N、约1.8N、约1.9N、约2N、约3N、约4N、约5N、约6N、约7N、约8N、约9N、约10N、约11N或约12N盐酸溶液调节所述pH值。在一些实施方式中，通过滴加约1N盐酸溶液调节所述pH值。
在一些实施方式中，步骤(3)制备L-草铵膦的收率为至少10％。在一些实施方式中，步骤(3)制备L-草铵膦的收率为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。
在一些实施方式中，步骤(3)制备得到的L-草铵膦的ee值为至少80％。在一些实施方式中，步骤(3)制备L-草铵膦的ee值为至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.3％、至少99.4％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％或至少99.9％。
示例方法
在本发明产生之前，现有技术已经公开了一种利用L-氨基戊内酯和膦试剂之间的反应来制备L-草铵膦的方法，但是该方法过程中需要使用离去基试剂。现有技术中公开的方法的合成路线如下方案II所示。
方案II
其中，G为离去基，Ra根据反应条件和试剂的不同而不同，例如，Ra可以是氢、烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)、芳基(例如，苄基、苯基、萘基等)、-Si(CH3)(叔丁基)2、-Si(苯基)2(叔丁基)、-Si(异丙基)3、-Si(苯基)(CH3)2、-Si(苯基)2(CH3)、-Si(苯基)3、-Si(CH3)3、-Si(CH2CH3)3、-Si(CH2CH3)2(CH3)、-Si(CH2CH3)(CH3)2或-Si(叔丁基)3。
具体地，高丝氨酸钠盐(化合物C，L-2-氨基-4-羟基丁酸钠)成环形成L-氨基戊内酯(化合物D)，加入三甲基碘硅烷或其它离去基试剂，得到化合物H，该化合物H再与膦试剂反应得到L-草铵膦前体化合物(即，化合物F)，再经过脱保护及碱化或其它处理，得到目标产物L-草铵膦。由于该现有技术方法会用到例如三甲基碘硅烷等离去基试剂，成本较高，而且目标产物L-草铵膦的最终收率还有待提高的空间。
本发明可以使用非手性环内酯作为起始原料来制备L-草铵膦。在一些实施方式中，本发明的合成路线如以下方案III所示。
方案III
具体地，2-氧代-4-羟基丁酸钠(化合物A)在浓硫酸存在下经由消去反应成环形成二氢呋喃二酮(化合物B)，该化合物B即为本发明使用的非手性起始原料。化合物B可以直接与膦试剂进行羰基加成反应生成羰基羧酸化合物E。化合物E在转氨酶的作用下可容易进行氨基转换反应，通过手性反应物L-丙氨酸引入手性氨基基团，得到光学纯的草铵膦的前体化合物(化合物F)。前体化合物F经过简单的化学或生物方法即可得到目标产物L-草铵膦。
而且，本发明还发现，当使用具有手性的化合物作为起始原料(如，上述现有技术中使用的化合物C，L-2-氨基-4-羟基丁酸钠)时，也可以在不使用较为昂贵的离去基试剂的情况下制备得到目标化合物L-草铵膦。如以下方案IV所示。
方案IV
其中，R1是氨基的保护基。
具体地，同上述现有技术方法，首先使高丝氨酸钠盐(化合物C，L-2-氨基-4-羟基丁酸钠)成环形成L-氨基戊内酯(化合物D)。然后直接使化合物D与膦试剂在固体酸催化剂(例如，SO4 2-/ZrO2-SnO2-Nd2O3)的催化作用下进行反应，得到化合物F，再经过脱保护及碱化或其它处理，得到目标产物L-草铵膦。
以下方案V中显示了对本发明使用非手性环内酯或手性环内酯为起始原料时的合成路线和现有技术合成路线的比较。可以看出，当采用非手性环内酯为起始原料时(“本发明方法1”)，从最初的不同取代的羟基丁酸起始直至得到最终的目标产物L-草铵膦，本发明路线和现有技术路线所用的总步骤数目相同，都是包含4个步骤。两者的不同在于，现有技术方法的环内酯在与膦试剂反应之前必须经过离去基试剂的处理，而本发明方法的环内酯可以直接与膦试剂反应，但是其产物需多经历一步氨基转换反应才能得到L-草铵膦前体化合物(化合物F)，因此两者总步骤数目相同。现有技术方法的涉及的离去基试剂处理步骤需要用到价格昂贵的三甲基碘硅烷等离去基试剂。相比之下，本发明方法所涉及的氨基转换步骤仅需要用到L-丙氨酸和转氨酶等价格低廉的试剂，并且反应条件温和易于实现。而且，本发明方法直到前体形成步骤中才引入手性化合物，因此前期的反应中必然不会涉及到手性拆分的处理过程。由此可见，在本发明的该种方法中，起始原料无需含有手性氨基，也不需要在进行关键性的与膦试剂之间的反应之前，对反应物进行需要高成本处理步骤，例如手性拆分处理。本发明方法的所有步骤只需要相对廉价易得的试剂，反应条件温和易实现，而且所需步骤数目合理。另外，本发明方法的最后一步由前体化合物合成目标产物L-草铵膦的收率相比于现有技术方法显著提高。
另外，当本发明使用与现有技术相同的手性环内酯(L-氨基戊内酯，化合物D)为起始原料时(“本发明方法2”)，通过比较本发明的合成路线与现有技术合成路线的可以看出，本发明的该方法仅需3个步骤即可获得最终的目标产物L-草铵膦，而现有技术合成路线需4个步骤才能获得最终的目标产物L-草铵膦。因此，本发明所述的方法消除了对使用较昂贵离去基试剂的使用以及相关的步骤，降低了成本，并且实现了以较少步骤获得产物的优势。
方案V
本发明提供了如下实施方式。
实施方式1.一种由环内酯制备L-草铵膦的方法，所述方法包括：
(1)将环内酯与有机溶剂混合；
(2)向步骤(1)得到的环内酯与有机溶剂的混合溶液中加入膦试剂和碱试剂，使环内酯与膦试剂在碱试剂的存在下进行反应，得到L-草铵膦前体化合物；
(3)通过化学或生物方法处理L-草铵膦前体化合物，得到产物L-草铵膦；
前提条件是在所述方法中不使用离去基试剂。
实施方式2.根据实施方式1所述的方法，其中步骤(1)中所述的环内酯为二氢呋喃二酮。
实施方式3.根据实施方式2所述的方法，其中通过如下所述的方法制备所述二氢呋喃二酮：
(a)提供2-氧代-4-羟基丁酸钠；
(b)在消去反应条件下，使2-氧代-4-羟基丁酸钠进行消去反应，得到二氢呋喃二酮。
实施方式4.根据实施方式3所述的方法，其中步骤(b)中的消去反应条件包括使用98％浓硫酸。
实施方式5.根据实施方式1所述的方法，其中步骤(1)中所述的环内酯为L-氨基戊内酯。
实施方式6.根据实施方式5所述的方法，其中通过如下所述方法制备所述L-氨基戊内酯：
(i)提供高丝氨酸盐；
(ii)在消去反应条件下，使高丝氨酸盐进行消去反应，得到L-氨基戊内酯。
实施方式7.根据实施方式6所述的方法，其中不包括对L-氨基戊内酯上的氨基进行保护。
实施方式8.根据实施方式6所述的方法，其中还包括：
(iii)对L-氨基戊内酯上的氨基进行保护。
实施方式9.根据实施方式6至8中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的消去反应条件包括使用49％硫酸溶液。
实施方式10.根据实施方式8所述的方法，其中氨基的保护基团选自下组：叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、甲基、苯甲酰基和苄基。
实施方式11.根据实施方式8所述的方法，其中氨基的保护基团选自下组：对甲苯磺酰基、甲磺酰基、苯甲酰基和苄基。
实施方式12.根据实施方式8所述的方法，其中氨基的保护基团选自下组：对甲苯磺酰基、甲磺酰基和苄基。
实施方式13.根据实施方式8所述的方法，其中氨基的保护基团选自下组：对甲苯磺酰基和甲磺酰基。
实施方式14.根据实施方式8所述的方法，其中氨基的保护基团为对甲苯磺酰基。
实施方式15.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：C1-6烷醇、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺和C1-6氯代烷烃。
实施方式16.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
实施方式17.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：正丙醇、正丁醇和甲苯。
实施方式18.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：正丁醇和甲苯。
实施方式19.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(1)中所述的有机溶剂为正丁醇。
实施方式20.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基磷酸烷基酯或其盐、甲基磷酸取代苯酯或其盐、甲基亚磷酸二烷基酯和甲基亚磷酸二取代苯酯。
实施方式21.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基次磷酸甲酯、甲基次磷酸乙酯、甲基次磷酸异丙酯、甲基次磷酸正丁酯、甲基次磷酸苯酯、甲基次磷酸苯甲酯、甲基次磷酸氯苯酯、甲基亚磷酸二甲酯、甲基亚磷酸二乙酯和甲基亚磷酸二苯酯。
实施方式22.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基次磷酸苯甲酯、甲基次磷酸正丁酯、甲基次磷酸异丙酯、甲基次磷酸乙酯、甲基次磷酸甲酯、甲基次磷酸苯酯和甲基亚磷酸二甲酯。
实施方式23.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基次磷酸乙酯、甲基次磷酸甲酯、甲基次磷酸苯酯和甲基亚磷酸二甲酯。
实施方式24.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基次磷酸甲酯和甲基亚磷酸二甲酯。
实施方式25.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的膦试剂为甲基亚磷酸二甲酯。
实施方式26.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的碱试剂选自下组：碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、C1-6醇钠、有机锂化合物和碱金属氢化物。
实施方式27.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的碱试剂选自下组：甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、氢化铝锂和氢化钠。
实施方式28.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的碱试剂选自下组：氢化铝锂、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、甲醇钠和乙醇钠。
实施方式29.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的碱试剂选自下组：正丁基锂、甲醇钠和乙醇钠。
实施方式30.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的碱试剂为甲醇钠。
实施方式31.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)包括两步反应。
实施方式32.根据实施方式31所述的方法，其中步骤(2)中的第一个反应的反应温度控制在0-45℃，第二个反应的反应温度控制在90-120℃。
实施方式33.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(2)在催化剂的存在下进行。
实施方式34.根据实施方式33所述的方法，其中所述催化剂为固体酸催化剂。
实施方式35.根据实施方式34所述的方法，其中所述固体酸催化剂为SO4 2-/ZrO2-SnO2-Nd2O3。
实施方式36.根据实施方式33-35中任一项所述的方法，其中在步骤(2)中的所述第一个反应之后、所述第二个反应之前加入所述催化剂。
实施方式37.根据实施方式32-36中任一项所述的方法，其中步骤(2)中的所述第一个反应的反应时间控制在20-40分钟，所述第二个反应的反应时间控制在4-6小时。
实施方式38.根据实施方式32-37中任一项所述的方法，其中步骤(2)中的所述第一个反应结束之后，在0.5-1.5小时内程序升温至所述第二个反应所需的温度。
实施方式39.根据实施方式32-38中任一项所述的方法，其中在步骤(2)中的所述第二个反应结束之后降温至0-20℃。
实施方式40.根据实施方式32-39中任一项所述的方法，其中在步骤(2)中的所述第二个反应结束之后将pH值调节至7以下。
实施方式41.根据实施方式40所述的方法，其中在步骤(2)中的所述第二个反应结束之后将pH值调节至4-5。
实施方式42.根据实施方式33-41中任一项所述的方法，其中在加入所述催化剂之前调整反应液的pH值至6-8。
实施方式43.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述离去基试剂是卤化剂。
实施方式44.根据实施方式43所述的方法，其中所述离去基试剂选自下组：HCl、HBr、HI、碳酰氯、SOCl2、草酰氯、三甲基硅卤化物、碘化钠(NaI)、三乙基硅烷+氯化钯+甲基碘、POCl3、PCl3、PCl5、PBr3、PI3、H2SO4+KBr、P+Cl2、P+Br2、P+I2、TiCl4、ZnCl2、BBr3及其任何组合。
实施方式45.根据实施方式44所述的方法，其中所述离去基试剂为三甲基碘硅烷。
实施方式46.根据实施方式2至4中任一项所述的方法，其中步骤(2)还包括氨基转换反应。
实施方式47.根据实施方式46所述的方法，其中所述氨基转换反应包括将转氨酶与氨基供体进行反应。
实施方式48.根据实施方式47所述的方法，其中所述氨基供体选自下组：丙氨酸、α-甲基苄基胺、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、3-氨基丁酸、异丙胺、2-氨基丁烷、γ-氨基丁酸、乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺和其中任何一种的盐。
实施方式49.根据实施方式48所述的方法，其中所述氨基供体为丙氨酸。
实施方式50.根据实施方式49所述的方法，其中所述氨基供体为L-丙氨酸。
实施方式51.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中步骤(3)包括使所述L-草铵膦前体化合物在碱性条件下进行水解反应。
实施方式52.根据实施方式51所述的方法，其中步骤(3)中的所述水解反应完成之后，在-10至10℃条件下将反应溶液的pH调节至5-6的范围内。
实施方式53.根据实施方式52所述的方法，其中通过滴加酸性溶液(例如，盐酸)调节所述pH值。
实施方式54.根据前述实施方式中任一项所述的方法，其中所述L-草铵膦包含L-草铵膦盐。
实施方式55.根据实施方式54所述的方法，其中所述L-草铵膦盐选自下组：L-草铵膦盐酸盐、L-草铵膦硫酸盐、L-草铵膦碳酸盐、L-草铵膦铵盐、L-草铵膦钠盐和L-草铵膦钾盐。
实施方式56.根据实施方式55所述的方法，其中所述L-草铵膦盐为L-草铵膦铵盐。
实施例
以下结合实施例和对比例对本申请作更详细的说明。但是，这些实施例仅用于说明目的，本申请的范围并不限于此。以下实施例和对比例中所使用的试剂，除非特别注明，均是商购的，且未经进一步处理直接使用。
以下表格总结了本文所涉及的化合物编号和化合物结构，其在本文范围内任意地可相互替代地使用。
主要表征方法
高效液相色谱(HPLC)
使用Agilent 1260高效液相色谱仪，具二极管阵列检测器和自动进样器；Agilent色谱工作站；Milli—Qreference超纯水制备系统：不锈钢色谱柱：150mm×4.6mm，内装SUMICHIRAL OA—5000L(5μm)填充物。
核磁共振谱(NMR)
使用Bruker 400HMz核磁共振波谱仪。
手性液相色谱(Chiral-HPLC)
以SUMICHIRAL OA-5000手性柱为色谱柱，以0.5g硫酸铜、3mL乙腈用水定容至1000mL的混合液作流动相，流速为0.5mL/min。
实施例I：环内酯的合成
本实施例具体地包括两种不同取代的环内酯的合成，即，二氢呋喃二酮或L-氨基戊内酯。
实施例I-1二氢呋喃二酮(化合物B)的合成
将2-氧代4-羟基-丁酸钠盐(140g，1mol，化合物A)溶于120g水中。然后于25℃向溶液中缓慢滴加98％浓硫酸(60g，0.6mol)。滴加完毕后，将反应混合物升温至50℃并在该温度反应3小时。通过液相色谱监测反应进程。当观察到原料含量<0.1％时，表明反应完全。
加入乙酸乙酯(150ml×2)对反应体系进行萃取，分液取有机相，然后脱除溶剂。将残余物放置于精馏塔进行精制，收集得到主馏分(20mmHg、140℃)，其为97.5g无色液体，即为二氢呋喃二酮。收率97.5％，纯度99.9％。
实施例I-2
L-氨基戊内酯(化合物D-H)的合成
于50℃向高丝氨酸钠盐(141g，1mol，化合物C)中加入49％硫酸溶液(120g，0.6mol)。加入完成后，将混合物在50℃搅拌1小时，然后升温至70℃并搅拌1小时。通过液相色谱监测反应进程。当反应完全时，将反应混合物用乙酸乙酯萃取，分液取有机相。脱除有机溶剂后得到粗制L-氨基戊内酯。收率97.7％，纯度94.8％。
实施例II：由非手性环内酯(二氢呋喃二酮)制备L-草铵膦
本实施例由非手性环内酯(二氢呋喃二酮)制备L-草铵膦，其总共包括3个合成步骤。
实施例II-1由化合物B合成化合物E
将纯二氢呋喃二酮(100g，1mol，化合物B)与100ml作为有机溶剂的正丁醇混合。于25℃向其中加入作为膦试剂的甲基亚磷酸二甲酯(108g，1mol)、作为碱试剂的甲醇钠(64.8g，1.2mol)、50ml正丁醇的混合溶液，加完，将反应液在该温度搅拌30分钟，通入1mol氯化氢气体中和，过滤，母液随后加入0.2g作为催化剂的SO4 2-/ZrO2-SnO2-Nd2O3，加完，开始程序升温，历时1小时使反应液升温至118℃，保持在118℃并反应5小时，然后降温至10℃。用1N盐酸将pH值调节至4-5，然后脱除溶剂。加入100ml水，随后加入乙酸乙酯(100ml×2)对反应体系进行萃取，分液取有机相。脱除溶剂后得到粗制化合物E，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
对于采用其它膦试剂、有机溶剂、以及碱试剂的平行实验，其方法步骤除了所选的一种因素之外其它方面均与以上过程完全相同。
以下表1列出了在本发明的实施例II-1(由化合物B合成化合物E)中，当固定碱试剂和膦试剂的情况下使用不同有机溶剂，所得到的最终产物L-草铵膦的收率和ee值的结果。
表1：溶剂对最终结果的影响
从表1中的数据可以看出，溶剂正丙醇、正丁醇和甲苯均显示出可接受的结果，包括较高的收率和较高的ee值。在所有的溶剂之中，正丁醇显示出了最好的结果，其得到的L-草铵膦收率为96.2％，ee值为99.6％。
以下表2列出了在本发明的实施例II-1(由化合物B合成化合物E)中，当固定有机溶剂和膦试剂的情况下使用不同碱试剂，所得到的最终产物L-草铵膦的收率和ee值的结果。
表2：碱试剂对最终结果的影响
从表2中的数据可以看出，碱试剂正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠均显示出可接受的结果，包括较高的收率和较高的ee值。在所有的碱试剂之中，甲醇钠显示出了最好的结果，其得到的L-草铵膦收率为96.2％，ee值为99.6％。
以下表3中列出了在本发明的实施例II-1(由化合物B合成化合物E)中，当固定有机溶剂和碱试剂的情况下使用不同膦试剂，所得到的最终产物L-草铵膦的收率和ee值的结果。
表3：膦试剂对最终结果的影响
从表3中的数据可以看出，膦试剂甲基次磷酸乙酯、甲基次磷酸甲酯、甲基次磷酸苯酯、甲基亚磷酸二甲酯均显示出可接受的结果，包括较高的收率和较高的ee值。在所有的膦试剂之中，甲基亚磷酸二甲酯显示出了最好的结果，其得到的L-草铵膦收率为96.2％，ee值为99.6％。
实施例II-2由化合物E合成化合物F-H
向以上实施例II-1中所获得的粗制化合物E中加入200ml磷酸盐酸缓冲溶液、表达ω-转氨酶(来源于Escherichia coli str.K-12substr.MG1655的Genbank登录号为NP_417544.5)的大肠杆菌全细胞(10g)、磷酸吡哆醛(1g)、L-丙氨酸(100g)。将该混合物在pH值7-10、温度30-60℃条件下保持8小时，在该期间发生转化反应。反应结束后，产物经过简单纯化后即可得到浅色液体，即化合物F-H的水溶液，转化率为98.8％。
实施例II-3由化合物F-H合成L-草铵膦
向化合物F-H中加入200ml氢氧化钠水溶液，将其升温至60℃并在该温度反应3小时。通过液相色谱监测反应进程。当观察到原料含量<0.1％时，表明水解反应完成。
然后于0℃向上述反应液中缓慢滴加1N盐酸，直到将pH值调节至5-6。调节完成之后，将体系搅拌30分钟。当体系的pH值稳定之后，加入25％氨水(1.2eq)，将混合物搅拌1小时，之后减压脱水。向体系中加入150ml甲醇进行重结晶，得到192.5g白色固体，即L-草铵膦。收率为95.6％，ee值为99.6％。
1HNMR：400MHz，D2Oδ：3.94(s,1H),2.10(d,2H),1.85-1.46(m,2H),1.34(d,3H)。
实施例III：由手性环内酯(L-氨基戊内酯)制备L-草铵膦
本实施例由手性环内酯(L-氨基戊内酯)制备L-草铵膦。
实施例III-1由化合物D合成化合物F
将L-氨基戊内酯(101g，1mol，化合物D-H)与200ml二氯甲烷混合，并将其降温至0℃。向混合物中缓慢滴加作为保护基试剂的对甲苯磺酰氯(190g，1mol)。加入完毕之后，将反应混合物的温度恢复到室温，并在该温度搅拌1小时。减压脱除溶剂，残余物即为粗制的对甲苯磺酰基(Ts)保护的L-氨基戊内酯(化合物D-Ts)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
将粗制的Ts保护的L-氨基戊内酯(190.5g，1mol，化合物D-Ts)与200ml作为有机溶剂的正丁醇混合。于25℃向其中加入作为膦试剂的甲基亚磷酸二甲酯(108g，1mol)、作为碱试剂的甲醇钠(64.8g，1.2mol)、50ml正丁醇的混合溶液，加完，将反应液在该温度搅拌30分钟，通入1mol氯化氢气体中和，过滤，母液加入0.4g作为催化剂的SO4 2-/ZrO2-SnO2-Nd2O3，加完，1小时使反应液升温至118℃，保持在118℃并反应5小时，然后降温至10℃。用1N盐酸将pH值调节至4-5，然后脱除溶剂。加入100ml水，随后加入乙酸乙酯(100ml×2)对反应体系进行萃取，分液取有机相。脱除溶剂后得到粗制的化合物F-Ts，其无需进一步纯化即可用于下一步骤中。
向粗制的化合物F-Ts中加入150ml氨水甲醇溶液，回流7小时。通过液相色谱监测显示保护基团Ts的脱保护反应完成。
对于采用其它保护基团的平行实验，其方法步骤除了用不同的保护试剂之外其它方面均与以上过程完全相同。
以下表4中列出了在本发明的实施例III-1(由化合物D合成化合物F)中，当固定所有其它条件的情况下使用不同保护基团，所得到的最终产物L-草铵膦的收率和ee值的结果。
表4：氨基的保护基团对最终结果的影响
从表4中的数据可以看出，当反应物化合物D上的氨基由Ts、Ms这些保护基团保护或者不含有任何保护基团时，最终产物L-草铵膦均可显示出可接受的结果，包括较高的收率和较高的ee值。在所有的氨基保护基团之中，保护基团Ts显示出了最好的结果，其得到的L-草铵膦收率为97.2％，ee值为99.9％。
以下表5中列出了在本发明的实施例III-1(由化合物D合成化合物F)中，当固定所有其它条件的情况下使用或不使用催化剂，所得到的最终产物L-草铵膦的收率和ee值的结果。
表5：催化剂对最终结果的影响
实施例III-2由化合物F-H合成L-草铵膦
向实施例III-1中获得的化合物F-H中加入200ml氢氧化钠水溶液，将其升温至60℃并在该温度反应3小时。通过液相色谱监测反应进程。当观察到原料含量<0.1％时，表明水解反应完成。
然后于0℃向上述反应液中缓慢滴加1N盐酸，直到将pH值调节至5-6。调节完成之后，将体系搅拌30分钟。当体系的pH值稳定之后，加入25％氨水(1.2eq)，将混合物搅拌1小时，之后减压脱水。向体系中加入150ml甲醇进行重结晶，得到192.5g白色固体，即L-草铵膦。收率97.2％，ee值99.9％。
1HNMR：400MHz，D2Oδ：3.94(s,1H),2.10(d,2H),1.85-1.46(m,2H),1.34(d,3H)。
对比实施例IV：使用离去基试剂制备L-草铵膦
对比实施例IV对应于上文所述的制备L-草铵膦的现有技术方法，其总共包括以下三个步骤。
对比实施例IV-1由化合物D-Ts合成化合物H-Ts-I
将对甲苯磺酰基(Ts)保护的L-氨基戊内酯(190.5g，1mol，化合物D-Ts)溶于200ml甲醇中，向其中加入作为离去基试剂的三甲基碘硅烷(200g，1mol，)，其中离去基团G为I。将混合物在60℃搅拌3小时，得化合物H-Ts-I的甲醇溶液。减压蒸馏除去甲醇，得到粗制化合物H-Ts-I。
对比实施例IV-2由化合物H-Ts合成化合物F-Ts
将对比实施例IV-1中所得到的粗制化合物H-Ts-I溶于200ml正丁醇中。向其中加入作为碱试剂的甲醇钠(64.8g，1.2mol)和作为膦试剂的甲基亚磷酸二甲酯(108g，1mol)。加入完毕后，将混合物在120℃反应6小时。反应结束后，将体系降温至10℃。然后用1N盐酸将pH值调节至4-5，脱除溶剂。加入100ml水，随后加入乙酸乙酯(100ml×2)对反应体系进行萃取，分液取有机相。脱除溶剂后得到粗制化合物F-Ts。
对比实施例IV-3由化合物F-Ts合成L-草铵膦
与上述本发明实施例III-1和III-2采用的过程相同。在对比实施例IV-3中，L-草铵膦收率为81.4％，ee值为99.8％。
比较上述实施例II、实施例III，相比于制备L-草铵膦的现有技术方法，本发明的方法具有步骤短、收率高且纯度高、原料廉价易得、反应条件温和易于实现等优点。
实施例V：催化剂的合成
称取3.55g Zr(SO4)2·4H2O配成质量分数为10％的水溶液(27.6ml水)，用体积分数为25％的氨水沉淀至pH值为8-9，根据锆(Zr)、锡(Sn)原子比为1：7，称取相应质量的SnCl4·5H2O(约24.75g)，配合质量分数为5％的水溶液(359ml水)，用氨水沉淀至pH值约为6，将上述两种分别置于70℃水浴中陈化1小时，然后混合，按照稀土氧化物占总体氧化物质量分数4％，称取0.505g的细粉状Nd2O3，加入到混合沉淀中，大力搅拌使混合均匀，再陈化5小时，抽滤，洗涤至中性，120℃干燥12h，研磨并过0.125mm筛孔，粉体在1.5mol/L的硫酸中浸渍1小时(按每克粉体15ml浸渍液的比例)，抽滤，干燥，600℃焙烧3小时，得固体催化剂SO4 2-/ZrO2-SnO2-Nd2O3。
Claims (29)
1.一种由环内酯制备L-草铵膦的方法，所述方法包括：
(1)将环内酯与有机溶剂混合；
(2)向步骤(1)得到的环内酯与有机溶剂的混合溶液中加入膦试剂和碱试剂，使环内酯与膦试剂在碱试剂的存在下进行反应，得到L-草铵膦前体化合物；
(3)通过化学或生物方法处理L-草铵膦前体化合物，得到产物L-草铵膦；
前提条件是在所述方法中不使用离去基试剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中所述的环内酯为二氢呋喃二酮或L-氨基戊内酯。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(1)中所述的有机溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基甲酰胺和四氢呋喃。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基磷酸烷基酯或其盐、甲基磷酸取代苯酯或其盐、甲基亚磷酸二烷基酯和甲基亚磷酸二取代苯酯。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的膦试剂选自下组：甲基次磷酸甲酯、甲基次磷酸乙酯、甲基次磷酸异丙酯、甲基次磷酸正丁酯、甲基次磷酸苯酯、甲基次磷酸苯甲酯、甲基次磷酸氯苯酯、甲基亚磷酸二甲酯、甲基亚磷酸二乙酯和甲基亚磷酸二苯酯。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的碱试剂选自下组：碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、C1-6醇钠、有机锂化合物和碱金属氢化物。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(2)中所述的碱试剂选自下组：甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、氢化铝锂和氢化钠。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(2)包括两步反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤(2)中的第一个反应的反应温度控制在0-45℃，第二个反应的反应温度控制在90-120℃。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(2)在催化剂的存在下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述催化剂为固体酸催化剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述固体酸催化剂为SO4 2-/ZrO2-SnO2-Nd2O3。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中在步骤(2)中的所述第一个反应之后、所述第二个反应之前加入所述催化剂。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的方法，其中步骤(2)中的所述第一个反应的反应时间控制在20-40分钟，所述第二个反应的反应时间控制在4-6小时。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的方法，其中步骤(2)中的所述第一个反应结束之后，在0.5-1.5小时内程序升温至所述第二个反应所需的温度。
16.根据权利要求9-15中任一项所述的方法，其中在步骤(2)中的所述第二个反应结束之后降温至0-20℃。
17.根据权利要求9-16中任一项所述的方法，其中在步骤(2)中的所述第二个反应结束之后将pH值调节至7以下。
18.根据权利要求17所述的方法，其中在步骤(2)中的所述第二个反应结束之后将pH值调节至4-5。
19.根据权利要求10-18中任一项所述的方法，其中在加入所述催化剂之前调整反应液的pH值至6-8。
20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述离去基试剂是卤化剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述离去基试剂选自下组：HCl、HBr、HI、碳酰氯、SOCl2、草酰氯、三甲基硅卤化物、碘化钠(NaI)、三乙基硅烷+氯化钯+甲基碘、POCl3、PCl3、PCl5、PBr3、PI3、H2SO4+KBr、P+Cl2、P+Br2、P+I2、TiCl4、ZnCl2、BBr3及其任何组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述离去基试剂为三甲基碘硅烷。
23.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(2)还包括氨基转换反应。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述氨基转换反应包括将转氨酶与氨基供体进行反应。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述氨基供体选自下组：丙氨酸、α-甲基苄基胺、谷氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、3-氨基丁酸、异丙胺、2-氨基丁烷、γ-氨基丁酸、乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺和其中任何一种的盐。
26.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(3)包括使所述L-草铵膦前体化合物在碱性条件下进行水解反应。
27.根据权利要求26所述的方法，其中步骤(3)中的所述水解反应完成之后，在-10至10℃条件下将反应溶液的pH调节至5-6的范围内。
28.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述L-草铵膦包含L-草铵膦盐。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述L-草铵膦盐选自下组：L-草铵膦盐酸盐、L-草铵膦硫酸盐、L-草铵膦碳酸盐、L-草铵膦铵盐、L-草铵膦钠盐和L-草铵膦钾盐。
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