BRPI0012915B1 - Processo para obter nitroxialquilésteres do ácido 2-(s)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico - Google Patents
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Description
"PROCESSO PARA OBTER NITROXIALQUILÉSTERES DO ÁCIDO 2- (S)-(6-METOXI-2-NAFTIL)-PROPANÓICO". A presente invenção está relacionada a um novo processo para a preparação de nitroxialquilésteres do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)- propanóico (naproxeno) possuindo um excesso enanciomérico da forma (S) maior que ou igual a 97%, sendo de preferência maior que ou igual a 98%, combinado com altos rendimentos, maiores que 75-80%, de preferência maiores que 85%. E bem conhecido na tecnologia precedente que a forma enanciomérica (S) é a forma ativa do ponto de vista farmacológico do produto acima mencionado.
Na tecnologia precedente são conhecidos processos de síntese para os nitroxialquilésteres do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico. No pedido de patente WO 98/25918, está descrito um processo de síntese para naproxeno nitroxialquil ésteres contendo na cadeia alquil um radical cicloalquil C3-C8 saturado. No dito processo, 0 ácido ou um dos seus derivados funcionais, como por exemplo, cloreto ou anidrido, é reagido, em um solvente orgânico inerte, com um nitroalcanol contendo um radical cicloalquil conforme acima definido. A reação ocorre na presença de uma base nitrogenada orgânica, tal como por exemplo, 4-dimetil-aminopiridina, morfolina, N-metil morfolina ou trietilamina. Os testes conduzidos pelo Requerente mostraram que este processo da tecnologia precedente não permite obter naproxeno nitroxialquilésteres possuindo um excesso enanciomérico na faixa de 55-80%, somente com uma base orgânica específica, a 4-N,N-dimetilamino piridina, 94% é obtido. A necessidade foi portanto sentida para se obter naproxeno nitroxialquilésteres possuindo um excesso enanciomérico mais elevado, de pelo menos 97%, sendo de preferência igual ou acima de 98%.
Um objetivo da presente invenção é um processo para obter nitroxialquilésteres do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico possuindo um excesso enanciomérico mais elevado que ou igual a 97 %, sendo de preferência mais elevado que ou igual a 98 %, caracterizado pelo fato de que o halogeneto do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico com a fórmula A- Hal, onde A é o radical acílico do dito ácido, é reagido em um solvente orgânico inerte com um nitroxialcanol HO-Y-ONO2, onde Y possui um dos seguintes significados: um alquileno linear ou opcionalmente ramificado Ci-C2o, sendo de preferência C2-C5; um cicloalquileno com um anel de 3 a 8 átomos de carbono, de preferência de 5 a 7 átomos de carbono, 0 dito cicloalquileno podendo ser opcionalmente substituído com um ou dois alquilenos conforme acima definido, e/ou com um ou mais radicais alquil possuindo na cadeia um número de átomos de carbono conforme acima definido para 0 alquileno; um radical aromático com um anel possuindo 5 ou 6 átomos de carbono, 0 dito radical aromático podendo ser substituído opcionalmente com um ou dois alquilenos conforme acima definido, e/ou com um ou mais radicais alquil possuindo na cadeia um número de átomos de carbono conforme acima definido para 0 alquileno, ou um grupo -COOH; -(T)p-(ÇH-CH20)nf,-(T)- ch2ono2 ■(T)p-(CH2-CH(0N02)-CH20)nf, -(T)- T sendo alquileno conforme acima definido e p um número inteiro igual a zero ou um, 0 alquileno possuindo 0 acima mencionado significado, nf é um número inteiro de 1 a 6, de preferência de 1 a 4; na presença de uma base inorgânica, para proporcionar 0 correspondente nitroxialquiléster do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico com a fórmula A-0-Y-0N02, onde A e Y são conforme acima definido. Y pode ser também uma combinação de dois ou mais dos grupos mencionados. A quantidade de nitroxialcool alifático em uma base molar é na faixa de 1-2, de preferência 1,2-1,5, em relação a aquela do halogeneto de ácido.
Com bases inorgânicas hidróxidos, óxidos, carbonatos e bicarbonatos, silicatos, aluminosilicatos de metais alcalinos e alcalino terrosos, ou hidróxidos, óxidos, carbonatos e bicarbonatos de metais pertencentes ao grupo IIB, sendo de preferência zinco, ou aos grupos Illa ou IVa, de preferência estanho, são significados. A quantidade de base inorgânica é, em relação molar com a quantidade de halogeneto de ácido, geralmente na faixa de 1-2, sendo de preferência de 1,2-1,5.
Com solvente orgânico inerte de acordo com a presente invenção os hidrocarbonetos aromáticos são significados, tais como por exemplo, tolueno e xileno, solventes orgânicos clorados ou fluorados, como por exemplo, cloreto de metileno, clorobenzeno, ésteres alifáticos como por exemplo ésteres de ácidos C|-C4 com álcoois C1-C5 tais como, por exemplo, etil acetato, butil acetato, etc. A quantidade de solvente não é crítica e geralmente de 1 a 10 volumes de solvente são usados, sendo de preferência de 2 a 5 volumes com base no peso do halogeneto de ácido. A reação é realizada a uma temperatura na faixa de -20° C a 50° C, sendo de preferência de 0o C a 20° C.
Os nitroxialquilésteres do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)- propanóico são recuperados no final da reação, após a adição de água à fase orgânica, separação das fases e evaporação do solvente. Caso necessário, uma purificação adicional pode ser realizada por cromatografia em coluna de sílica gel com a finalidade de aumentar o título do produto.
De uma forma alternativa, o composto pode ser purificado também por cristalização em um solvente apropriado.
Os nitroxiálcoois alifáticos podem ser preparados de acordo com processos conhecidos da tecnologia precedente. Ver, por exemplo, Gazetta Chim. It. 1987,117,173 e o WO 98/25918. O Requerente verificou que, de forma surpreendente, pelo uso de bases inorgânicas é possível melhorar o excesso enanciomérico do naproxeno nitroxialquilésteres em relação aos processos da tecnologia precedente, os quais utilizam, como visto, bases orgânicas, e com elevados rendimentos conforme acima mencionado.
Os exemplos a seguir tem como finalidade ilustrar a invenção sendo que eles não têm como intenção limitar a mesma. EXEMPLO 1 ('comparativo') Prenaracão do 4-nitroxibutil éster do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftilV propanóico de acordo com o WO 98/25918 Uma mistura de ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanóico (0,32 g, 1,4 mmoles), 4-N,N-dimetilamino piridina (16 mg, 0,13 mmoles), 4- nitroxibutan-l-ol (0,34 g, 2,5 mmoles) em diclorometano (6 ml) em uma temperatura na faixa de 0o C-5° C é adicionada, sob agitação, a uma solução de N,N-diclorohexilcarbodiimida (0,29 g, 1,4 mmoles) em diclorometano (6 ml). A mistura é deixada em agitação na mesma temperatura por 3 horas e em seguida seca por evaporação do solvente sob vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (eluente de diclorometano) para produzir 4-nitroxibutil éster do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)- propanóico (0,41 g, 1,19 mmoles), rendimento de 85 %, na forma de um óleo, pureza HPLC: 98 %. Ή NMR(CDC13) δ (ppm): 1,59 (d, 3H, J=7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=7,5 Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromático, 8H).
Excesso enanciomérico: 94 % EXEMPLO 2 A uma solução de 4-nitroxibutan-l-ol (2,0 g, 14,8 mmoles) em diclorometano (20 ml), resfriada a 0o C - 5o C, carbonato de potássio (3,21 g, 23,2 mmoles) é adicionado sob agitação. A essa mistura, uma solução de cloreto do ácido 2-(S)-(6- metoxi-2-naftil)-propanóico (3,86 g, 15,5 mmoles; excesso enanciomérico de 98 %) em diclorometano (22 ml) é adicionada, mantendo a temperatura na faixa de 10° C -15° C. Quando a adição termina a temperatura é aumentada e mantida por 10 horas a um valor na faixa de 15° C - 20° C e a solução é em seguida filtrada. O solvente é evaporado sob vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente de diclorometano) para proporcionar o éster 4-nitroxibutil do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)- propanóico (4,4 g, 12,6 mmoles, rendimento de 85 %) na forma de um óleo.
Pureza HPLC: 99%. Ή NMR(CDC13) δ (ppm): 1,59 (d, 3H, J=7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J=7,5 Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromático, 8H).
Excesso enanciomérico: 98 % EXEMPLO 3 O exemplo 2 foi repetido usando tolueno como solvente. O rendimento de nitroxiéster é 76 %, a pureza (HPLC) > 99 %. O excesso . enanciomérico é igual a 98 %. EXEMPLO 4 O Exemplo 2 é repetido mas usando como uma base o carbonato de cálcio. 4,6 g, iguais a 13,3 mmoles do nitroxiéster (90 % de rendimento) são obtidos. Pureza HPLC > 99 %, excesso enanciomérico 98 %. EXEMPLO 5 0 Exemplo 2 é repetido mas usando como uma base o alumino-silicato de cálcio. 4,6 g, iguais a 13,3 mmoles do nitroxiéster (90 % de rendimento) são obtidos. Pureza HPLC > 99 %, excesso enanciomérico 98 %. EXEMPLO 6 A uma solução de 4-nitroxibutan-l-ol (2,0 g; 14,8 mmoles) em diclorometano (20 ml), resfriada a uma temperatura na faixa de 0o C - 5o C, carbonato de potássio (3,21 g, 23,2 mmoles) é adicionado com agitação. A essa mistura, uma solução de cloreto do ácido 2-(S)-(6- metoxi-2-naftil)-propanóico (3,86 g, 15,5 mmoles. excesso enanciomérico 98 %) em diclorometano (22 ml) é adicionada, mantendo a temperamra na faixa de 10° C -15° C. Quando a adição está terminada, a temperatura é aumentada para um valor na faixa de 15° C - 20° C, por 10 horas, e em seguida a solução é filtrada. Água (1 ml) e N,N-dimetilformamida (2 ml) são adicionadas à solução e deixadas em agitação na temperatura ambiente por 3 horas. Ao final a fase orgânica é separada, lavada com água e filtrada através de carbonato de potássio. O solvente é evaporado sob vácuo e 4,1 g, equivalentes a 11,8 mmoles do éster (rendimento de 80 %) na forma de um óleo, são obtidos, pureza HPLC > 99 %, excesso enanciomérico 98 %. EXEMPLO 7 (comparativo) O Exemplo 2 é repetido mas usando como base a trietilamina. A mistura obtida após a reação é analisada para avaliar o excesso enanciomérico, o qual resulta igual a 80 %. EXEMPLO 8 (comparativo) O Exemplo 2 é repetido mas usando a diisopropiletilamina como base. A mistura obtida após a reação é analisada para avaliar o excesso enanciomérico, o qual resulta igual a 76 %. EXEMPLO 9 (comparativo! O Exemplo 2 é repetido mas usando a N-metilmorfolina como base. A mistura obtida após a reação é analisada para avaliar o excesso enanciomérico, o qual resulta igual a 56 %.
Claims (5)
1. Processo para obter nitroxialquilésteres do ácido 2-(S)-(6- metoxi-2-naftil)-propanóico possuindo um excesso enanciomérico mais elevado que ou igual a 97%, sendo de preferência mais elevado que ou igual a 98%, caracterizado pelo fato de que o halogeneto do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2- naftil)-propanóico com a fórmula A-Hal, onde A é o radical acil do ácido, é deixado reagir em um solvente orgânico inerte com um nitroxialcanol alifático HO-Y-ONO2, onde Y possui um dos seguintes significado: um alquileno linear ou opcionalmente ramificado Ci-C2o, sendo de preferência C2-C5; na presença de uma base inorgânica, para proporcionar 0 correspondente nitroxialquiléster do ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)- propanóico com a fórmula A-O-Y-ONO2, onde A e Y são conforme acima definidos.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de nitroxiálcool alifático em uma base molar se acha na faixa de 1 - 2, de preferência de 1,2 - 1,5, em relação àquela do halogeneto de ácido.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que as bases inorgânicas são hidróxidos, óxidos, carbonatos e bicarbonatos, silicatos, aluminosilicatos de metais alcalinos e alcalino-terrosos, ou hidróxidos, óxidos, carbonatos e bicarbonatos de metais que pertencem ao grupo IIB, sendo de preferência 0 zinco, ou aos grupos Illa ou IVa, sendo de preferência 0 estanho.
4. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a quantidade de base inorgânica se acha em uma relação molar com a quantidade de halogeneto do ácido em uma faixa de 1 - 2, de preferência de 1,2 -1,5.
5. Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a reação é realizada a uma temperatura na faixa de -20°C a 50°C, de preferência de 0°C a 20°C.
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