ES2208390T3 - Proceso para la preparacion de nitroalquil esteres de naproxeno. - Google Patents
Proceso para la preparacion de nitroalquil esteres de naproxeno.Info
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Abstract
Un proceso para obtener nitroalquilésteres del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico con un exceso enantiomérico igual a o mayor que 97%, caracterizado porque un haluro del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico de fórmula A-Hal, en la que A es el resto acíclico de dicho ácido, se hace reaccionar en un disolvente orgánico inerte con un nitroxialcanol alifático HO-Y-ONO2, en el que Y tiene uno de los siguientes significados: -un alquileno lineal u opcionalmente ramificado C1-C20, preferiblemente C2-C5; -un cicloalquileno con un anillo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, pudiendo estar dicho cicloalquileno opcionalmente sustituido con uno o dos alquilenos como se han descrito anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo con un número de átomos de carbono en la cadena como se ha descrito anteriormente para el alquileno; -un resto aromático con un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho resto aromático opcionalmente sustituido con uno o dos alquilenos como se han descrito anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo con un número de átomos de carbono en la cadena como se ha descrito anteriormente para el alquileno, o un grupo -COOH; -(T)p-(CH-CH2O)nf¿-(T)-,CH2ONO2-(T)p-(CH-CH(ONO2)-CH2O)nf¿-(T)-, siendo T como se ha definido anteriormente y p un número entero igual a cero o uno, teniendo el alquileno el significado anterior, nf¿ es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4; en presencia de una base inorgánica, para dar el correspondiente nitroxialquiléster del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico de formula A-O-Y-ONO2, en la que A e Y son como se han definido anteriormente.
Description
Proceso para la preparación de nitroalquil
ésteres de naproxeno.
La presente invención se refiere a un nuevo
método para preparar nitroalquilésteres del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(naproxeno) con un exceso enantiomérico de la forma (S) mayor o
igual al 95%, preferiblemente mayor o igual al 98%, combinado con
altas producciones, mayores del 75-80%,
preferiblemente mayores del 85%.
En la técnica anterior se conoce que la forma
enantiomérica (S) es la forma activa del producto mencionado
anteriormente desde el punto de vista farmacológico.
En la técnica anterior se conocen métodos de
síntesis de los nitroalquilésteres del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2naftil)-propanoico.
En la solicitud de patente WO 98/25.918, se describe un método de
síntesis de nitroalquilésteres de naproxeno que contienen un resto
cicloalquilo C_{3}-C_{8} saturado en la
cadena alquilo. En dicho proceso, el ácido o uno de sus derivados
funcionales, por ejemplo, cloruro o anhídrido, reacciona en un
disolvente orgánico inerte, con un nitroalcanol que contiene un
resto cicloalquilo como se ha descrito anteriormente. La reacción
tiene lugar en presencia de una base orgánica nitrogenada, tal como
por ejemplo 4-dimetilaminopiridina,
morfolina, N-metil morfolina o trietilamina. Los
ensayos realizados por el Solicitante han mostrado que este proceso
de la técnica anterior no permite obtener nitroalquilésteres de
naproxeno con un exceso enantiomérico en el intervalo del
55-80%, sólo se obtiene con una base orgánica
específica,
4-N,N-dimetilaminopiridina.
Por tanto, existía una necesidad para obtener
nitroalquilésteres de naproxeno con un mayor exceso enantiomérico,
al menos del 97%, preferiblemente igual a o mayor del 98%.
Un objeto de la presente invención es un proceso
para obtener nitroalquilésteres del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
con un exceso enantiomérico igual a o mayor que 98%, caracterizados
por que un haluro del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
de fórmula A-Hal, en la que A es el resto acíclico
de dicho ácido, reacciona en un disolvente orgánico inerte con un
nitroxialcanol alifático
HO-Y-ONO_{2}, en el que Y tiene
uno de los siguientes significados:
- un alquileno lineal u opcionalmente ramificado
C_{1}-C_{20}, preferiblemente
C_{2}-C_{5};
- un cicloalquileno con un anillo de 3 a 8 átomos
de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, dicho
cicloalquileno puede sustituirse opcionalmente con uno o dos
alquilenos como se han descrito anteriormente, y/o con uno o más
radicales alquilo con un número de átomos de carbono en la cadena
como se ha descrito anteriormente para el alquileno;
- un resto aromático con un anillo de 5 ó 6
átomos de carbono, dicho resto aromático puede sustituirse
opcionalmente con uno o dos alquilenos como se han descrito
anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo con un número de
átomos de carbono en la cadena como se ha descrito anteriormente
para el alquileno, o un grupo -COOH;
Siendo T como se ha definido anteriormente y p un
número entero igual a cero o uno, teniendo alquileno el significado
anterior, nf' es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a
4; en presencia de una base inorgánica, para dar el correspondiente
nitroxialquiléster del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
de formula
A-O-Y-ONO_{2}, en
la que A e Y son como se han definido anteriormente.
Y puede ser también una combinación de dos o más
del grupo mencionado.
La cantidad molar de nitroxialcohol alifático
está en el intervalo 1-2, preferiblemente
1,2-1,5, con respecto a la del haluro ácido.
Con base inorgánica se hace referencia a
hidróxidos, óxidos, carbonatos, bicarbonatos, silicatos,
aluminosilicatos de metales alcalinos y alcalinotérreos o
hidróxidos, óxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales que
pertenecen al grupo IIB, preferiblemente cinc, o a los grupos IIIa
o IVa, preferiblemente estaño.
La cantidad de base inorgánica está en relación
molar con la cantidad de haluro ácido, generalmente en el intervalo
1-2, preferiblemente 1,2-1,5.
Disolvente orgánico inerte de acuerdo con la
presente invención significa hidrocarburos aromáticos, tales como
por ejemplo tolueno y xileno, disolventes orgánicos fluorados o
clorados, por ejemplo cloruro de metileno, clorobenzeno, ésteres
alifáticos por ejemplo ésteres de ácidos
C_{1}-C_{4} con alcoholes
C_{1}-C_{5} tales como por ejemplo acetato de
etilo y acetato de butilo, etc.
La cantidad de disolvente no es crítica y
generalmente se usa de 1 a 10 volúmenes de disolvente,
preferiblemente de 2 a 5 volúmenes basado en el peso de haluro
ácido.
La reacción se realiza a una temperatura en el
intervalo de -20ºC y 50ºC, preferiblemente 0ºC y 20ºC.
Los nitroalquilésteres del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
se recuperan al final de la reacción, después de la adición de agua
a la fase orgánica, separación de las fases y evaporación del
disolvente. Si es necesario, se puede realizar una purificación
adicional por cromatografía en columna de gel de sílice para
aumentar la valoración del producto.
Alternativamente, el compuesto también se puede
purificar por cristalización en un disolvente adecuado.
La nitroxialcoholes alifáticos se pueden preparar
de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior, véase
por ejemplo Gazzetta Chim. It. 1987, 117, 173 y el documento WO
98/25.918.
El Solicitante ha descubierto que,
sorprendentemente, con el uso de bases inorgánicas es posible
mejorar el exceso enantiomérico de nitroalquilésteres de naproxeno
con respecto a los métodos de la técnica anterior, que usan, como se
ha visto, bases orgánicas, con altas producciones como se ha
mencionado anteriormente.
Los siguientes ejemplos tienen el propósito de
ilustrar la invención y no pretenden ser limitaciones de la
misma.
Ejemplo 1
(comparativo)
Una mezcla del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(0,32 g, 1,4 mmoles),
4-N,N-dimetilamino piridina (16 mg,
0,13 mmoles),
4-nitroxibutan-1-ol
(0,34 g, 2,5 mmoles) en diclorometano (6 ml) a una temperatura en el
intervalo de 0ºC-5ºC se añade, con agitación, a una
solución de N,N-iciclohexilcarbodiimida (0,29 g,
1,4 mmoles) en diclorometano (6 ml). La mezcla se deja con
agitación a la misma temperatura durante 3 horas y después se seca
por evaporación del disolvente al vacío. El residuo se purifica por
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente diclorometano)
para dar el éster 4-nitroxibutilo del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(0,41 g, 1,19 mmoles), producción 85%) en forma de un aceite.
Pureza HPLC: 98%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,59 (d,
3H, J = 7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 3,91 (m,
2H); 4,10 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, aromático, 8H).
Exceso enatiomérico: 94%.
A una solución de
4-nitroxibutan-1-ol
(2,0 g; 14,8 mmoles) en diclorometano (20ml), refrigerada a
0ºC-5ºC, se añade carbonato de potasio (3,21 g,
23,2 mmoles) con agitación.
A la mezcla se le añade una solución de cloruro
de ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(3,86 g, 15,5 mmoles; exceso enantiomérico 98%) en diclorometano
(22 ml), manteniendo la temperatura en el intervalo de
10ºC-15ºC. Cuando se completa la adición, la
temperatura se incrementa y se mantiene durante 10 horas en un
valor en el intervalo de 15ºC-20ºC y después la
solución se filtra. El disolvente se evapora al vacío. El residuo
se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente
diclorometano) para dar el éster 4-nitroxibutilo
del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(4,4 g, 12,6 mmoles, producción 85%) en forma de aceite. Pureza
HPLC: 99%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,59 (d,
3H; J = 7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 3,91 (m,
2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromático, 8H).
Exceso enantiomérico: 98%
Se repite el Ejemplo 2 usando tolueno como
disolvente. La producción de nitroxiéster es del 76%, la pureza
(HPLC) > 99%. El exceso enantiomérico es igual a 98%.
Se repite el Ejemplo 2 usando carbonato de calcio
como base. Se obtienen 4,6 g, igual a 13,3 mmoles de nitroxiéster
(producción 90%), pureza (HPLC) > 99%. Exceso
enantiomérico 98%.
Se repite el Ejemplo 2 usando aluminosilicato de
calcio como base. Se obtienen 4,6 g, igual a 13,3 mmoles de
nitroxiéster (producción 90%), pureza (HPLC) > 99%. Exceso
enantiomérico 98%.
A una solución de
4-nitroxibutan-1-ol
(2,0 g; 14,8 mmoles) en diclorometano (20ml), refrigerada a una
temperatura en el intervalo de 0ºC-5ºC, se le añade
carbonato de potasio (3,21 g, 23,2 mmoles) con agitación.
A la mezcla se le añade una solución de cloruro
de ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
(3,86 g, 15,5 mmoles; exceso enantiomérico 98%) en diclorometano
(22 ml), manteniendo la temperatura en el intervalo de
10ºC-15ºC. Cuando se completa la adición, la
temperatura se incrementa a una valor en el intervalo de
15ºC-20ºC durante 10 horas y después la solución se
filtra. Se añade agua (1 ml) y N,N-dimetilformamida
(2 ml) a la solución y se dejan a temperatura ambiente con
agitación durante 3 horas. Al final la fase orgánica se separa, se
lava con agua y se filtra a través de un panel de carbonato de
potasio. El disolvente se evapora al vacío y se obtienen 4,1 g,
equivalentes a 11,8 mmoles de éster (producción 80%) en forma de
aceite, pureza HPLC > 99%, exceso enantiomérico 98%.
Ejemplo 7
(comparativo)
Se repite el Ejemplo 2 usando trietialmina como
base. La mezcla obtenida después de la reacción se analiza para
evaluar el exceso enantiomérico, que resulta igual a 80%.
Ejemplo 8
(comparativo)
Se repite el Ejemplo 2 usando
diisopropiletialmina como base. La mezcla obtenida después de la
reacción se analiza para evaluar el exceso enantiomérico, que
resulta igual a 76%.
Ejemplo 9
(comparativo)
Se repite el Ejemplo 2 usando
N-metilmorfolina como base. La mezcla obtenida
después de la reacción se analiza para evaluar el exceso
enantiomérico, que resulta igual a 56%.
Claims (5)
1. Un proceso para obtener nitroalquilésteres del
ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
con un exceso enantiomérico igual a o mayor que 97%,
caracterizado porque un haluro del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
de fórmula A-Hal, en la que A es el resto acíclico
de dicho ácido, se hace reaccionar en un disolvente orgánico inerte
con un nitroxialcanol alifático
HO-Y-ONO_{2}, en el que Y tiene
uno de los siguientes significados:
- un alquileno lineal u opcionalmente ramificado
C_{1}-C_{20}, preferiblemente
C_{2}-C_{5};
- un cicloalquileno con un anillo de 3 a 8 átomos
de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, pudiendo
estar dicho cicloalquileno opcionalmente sustituido con uno o dos
alquilenos como se han descrito anteriormente, y/o con uno o más
radicales alquilo con un número de átomos de carbono en la cadena
como se ha descrito anteriormente para el alquileno;
- un resto aromático con un anillo de 5 ó 6
átomos de carbono, pudiendo estar dicho resto aromático
opcionalmente sustituido con uno o dos alquilenos como se han
descrito anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo con un
número de átomos de carbono en la cadena como se ha descrito
anteriormente para el alquileno, o un grupo -COOH;
siendo T como se ha definido anteriormente y p un
número entero igual a cero o uno, teniendo el alquileno el
significado anterior, nf' es un número entero de 1 a 6,
preferiblemente de 1 a
4;
en presencia de una base inorgánica, para dar el
correspondiente nitroxialquiléster del ácido
2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico
de formula
A-O-Y-ONO_{2}, en
la que A e Y son como se han definido anteriormente.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la cantidad molar de nitroxialcohol alifático está en el
intervalo 1-2, preferiblemente
1,2-1,5, con respecto a la del haluro ácido.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicaciones
1 y 2, en el que las bases inorgánicas son hidróxidos, óxidos,
carbonatos, bicarbonatos, silicatos y aluminosilicatos de metales
alcalinos y alcalinotérreos o hidróxidos, óxidos, carbonatos y
bicarbonatos de metales que pertenecen al grupo IIB,
preferiblemente cinc, o a los grupos IIIa o IVa, preferiblemente
estaño.
4. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones
1-3, en el que la cantidad de base inorgánica está
en una relación molar con la cantidad de haluro ácido, generalmente
en el intervalo 1-2, preferiblemente
1,2-1,5.
5. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones
1-4, en el que la reacción se realiza a una
temperatura en el intervalo de -20ºC y 50ºC, preferiblemente 0 y
20ºC.
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