ES2208390T3 - Proceso para la preparacion de nitroalquil esteres de naproxeno. - Google Patents

Proceso para la preparacion de nitroalquil esteres de naproxeno.

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ES2208390T3 ES00951456T ES00951456T ES2208390T3 ES 2208390 T3 ES2208390 T3 ES 2208390T3 ES 00951456 T ES00951456 T ES 00951456T ES 00951456 T ES00951456 T ES 00951456T ES 2208390 T3 ES2208390 T3 ES 2208390T3
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Abstract

Un proceso para obtener nitroalquilésteres del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico con un exceso enantiomérico igual a o mayor que 97%, caracterizado porque un haluro del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico de fórmula A-Hal, en la que A es el resto acíclico de dicho ácido, se hace reaccionar en un disolvente orgánico inerte con un nitroxialcanol alifático HO-Y-ONO2, en el que Y tiene uno de los siguientes significados: -un alquileno lineal u opcionalmente ramificado C1-C20, preferiblemente C2-C5; -un cicloalquileno con un anillo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, pudiendo estar dicho cicloalquileno opcionalmente sustituido con uno o dos alquilenos como se han descrito anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo con un número de átomos de carbono en la cadena como se ha descrito anteriormente para el alquileno; -un resto aromático con un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho resto aromático opcionalmente sustituido con uno o dos alquilenos como se han descrito anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo con un número de átomos de carbono en la cadena como se ha descrito anteriormente para el alquileno, o un grupo -COOH; -(T)p-(CH-CH2O)nf¿-(T)-,CH2ONO2-(T)p-(CH-CH(ONO2)-CH2O)nf¿-(T)-, siendo T como se ha definido anteriormente y p un número entero igual a cero o uno, teniendo el alquileno el significado anterior, nf¿ es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4; en presencia de una base inorgánica, para dar el correspondiente nitroxialquiléster del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico de formula A-O-Y-ONO2, en la que A e Y son como se han definido anteriormente.

Description

Proceso para la preparación de nitroalquil ésteres de naproxeno.
La presente invención se refiere a un nuevo método para preparar nitroalquilésteres del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico (naproxeno) con un exceso enantiomérico de la forma (S) mayor o igual al 95%, preferiblemente mayor o igual al 98%, combinado con altas producciones, mayores del 75-80%, preferiblemente mayores del 85%.
En la técnica anterior se conoce que la forma enantiomérica (S) es la forma activa del producto mencionado anteriormente desde el punto de vista farmacológico.
En la técnica anterior se conocen métodos de síntesis de los nitroalquilésteres del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2naftil)-propanoico. En la solicitud de patente WO 98/25.918, se describe un método de síntesis de nitroalquilésteres de naproxeno que contienen un resto cicloalquilo C_{3}-C_{8} saturado en la cadena alquilo. En dicho proceso, el ácido o uno de sus derivados funcionales, por ejemplo, cloruro o anhídrido, reacciona en un disolvente orgánico inerte, con un nitroalcanol que contiene un resto cicloalquilo como se ha descrito anteriormente. La reacción tiene lugar en presencia de una base orgánica nitrogenada, tal como por ejemplo 4-dimetilaminopiridina, morfolina, N-metil morfolina o trietilamina. Los ensayos realizados por el Solicitante han mostrado que este proceso de la técnica anterior no permite obtener nitroalquilésteres de naproxeno con un exceso enantiomérico en el intervalo del 55-80%, sólo se obtiene con una base orgánica específica, 4-N,N-dimetilaminopiridina.
Por tanto, existía una necesidad para obtener nitroalquilésteres de naproxeno con un mayor exceso enantiomérico, al menos del 97%, preferiblemente igual a o mayor del 98%.
Un objeto de la presente invención es un proceso para obtener nitroalquilésteres del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico con un exceso enantiomérico igual a o mayor que 98%, caracterizados por que un haluro del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico de fórmula A-Hal, en la que A es el resto acíclico de dicho ácido, reacciona en un disolvente orgánico inerte con un nitroxialcanol alifático HO-Y-ONO_{2}, en el que Y tiene uno de los siguientes significados:
- un alquileno lineal u opcionalmente ramificado C_{1}-C_{20}, preferiblemente C_{2}-C_{5};
- un cicloalquileno con un anillo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, dicho cicloalquileno puede sustituirse opcionalmente con uno o dos alquilenos como se han descrito anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo con un número de átomos de carbono en la cadena como se ha descrito anteriormente para el alquileno;
- un resto aromático con un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono, dicho resto aromático puede sustituirse opcionalmente con uno o dos alquilenos como se han descrito anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo con un número de átomos de carbono en la cadena como se ha descrito anteriormente para el alquileno, o un grupo -COOH;
1
Siendo T como se ha definido anteriormente y p un número entero igual a cero o uno, teniendo alquileno el significado anterior, nf' es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4; en presencia de una base inorgánica, para dar el correspondiente nitroxialquiléster del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico de formula A-O-Y-ONO_{2}, en la que A e Y son como se han definido anteriormente.
Y puede ser también una combinación de dos o más del grupo mencionado.
La cantidad molar de nitroxialcohol alifático está en el intervalo 1-2, preferiblemente 1,2-1,5, con respecto a la del haluro ácido.
Con base inorgánica se hace referencia a hidróxidos, óxidos, carbonatos, bicarbonatos, silicatos, aluminosilicatos de metales alcalinos y alcalinotérreos o hidróxidos, óxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales que pertenecen al grupo IIB, preferiblemente cinc, o a los grupos IIIa o IVa, preferiblemente estaño.
La cantidad de base inorgánica está en relación molar con la cantidad de haluro ácido, generalmente en el intervalo 1-2, preferiblemente 1,2-1,5.
Disolvente orgánico inerte de acuerdo con la presente invención significa hidrocarburos aromáticos, tales como por ejemplo tolueno y xileno, disolventes orgánicos fluorados o clorados, por ejemplo cloruro de metileno, clorobenzeno, ésteres alifáticos por ejemplo ésteres de ácidos C_{1}-C_{4} con alcoholes C_{1}-C_{5} tales como por ejemplo acetato de etilo y acetato de butilo, etc.
La cantidad de disolvente no es crítica y generalmente se usa de 1 a 10 volúmenes de disolvente, preferiblemente de 2 a 5 volúmenes basado en el peso de haluro ácido.
La reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de -20ºC y 50ºC, preferiblemente 0ºC y 20ºC.
Los nitroalquilésteres del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico se recuperan al final de la reacción, después de la adición de agua a la fase orgánica, separación de las fases y evaporación del disolvente. Si es necesario, se puede realizar una purificación adicional por cromatografía en columna de gel de sílice para aumentar la valoración del producto.
Alternativamente, el compuesto también se puede purificar por cristalización en un disolvente adecuado.
La nitroxialcoholes alifáticos se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica anterior, véase por ejemplo Gazzetta Chim. It. 1987, 117, 173 y el documento WO 98/25.918.
El Solicitante ha descubierto que, sorprendentemente, con el uso de bases inorgánicas es posible mejorar el exceso enantiomérico de nitroalquilésteres de naproxeno con respecto a los métodos de la técnica anterior, que usan, como se ha visto, bases orgánicas, con altas producciones como se ha mencionado anteriormente.
Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar la invención y no pretenden ser limitaciones de la misma.
Ejemplo 1 (comparativo)
Preparación del éster 4-nitroxibutilo del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico de acuerdo con el documento WO 98/25918
Una mezcla del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico (0,32 g, 1,4 mmoles), 4-N,N-dimetilamino piridina (16 mg, 0,13 mmoles), 4-nitroxibutan-1-ol (0,34 g, 2,5 mmoles) en diclorometano (6 ml) a una temperatura en el intervalo de 0ºC-5ºC se añade, con agitación, a una solución de N,N-iciclohexilcarbodiimida (0,29 g, 1,4 mmoles) en diclorometano (6 ml). La mezcla se deja con agitación a la misma temperatura durante 3 horas y después se seca por evaporación del disolvente al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente diclorometano) para dar el éster 4-nitroxibutilo del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico (0,41 g, 1,19 mmoles), producción 85%) en forma de un aceite. Pureza HPLC: 98%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,59 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, aromático, 8H).
Exceso enatiomérico: 94%.
Ejemplo 2
A una solución de 4-nitroxibutan-1-ol (2,0 g; 14,8 mmoles) en diclorometano (20ml), refrigerada a 0ºC-5ºC, se añade carbonato de potasio (3,21 g, 23,2 mmoles) con agitación.
A la mezcla se le añade una solución de cloruro de ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico (3,86 g, 15,5 mmoles; exceso enantiomérico 98%) en diclorometano (22 ml), manteniendo la temperatura en el intervalo de 10ºC-15ºC. Cuando se completa la adición, la temperatura se incrementa y se mantiene durante 10 horas en un valor en el intervalo de 15ºC-20ºC y después la solución se filtra. El disolvente se evapora al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente diclorometano) para dar el éster 4-nitroxibutilo del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico (4,4 g, 12,6 mmoles, producción 85%) en forma de aceite. Pureza HPLC: 99%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,59 (d, 3H; J = 7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, aromático, 8H).
Exceso enantiomérico: 98%
Ejemplo 3
Se repite el Ejemplo 2 usando tolueno como disolvente. La producción de nitroxiéster es del 76%, la pureza (HPLC) > 99%. El exceso enantiomérico es igual a 98%.
Ejemplo 4
Se repite el Ejemplo 2 usando carbonato de calcio como base. Se obtienen 4,6 g, igual a 13,3 mmoles de nitroxiéster (producción 90%), pureza (HPLC) > 99%. Exceso enantiomérico 98%.
Ejemplo 5
Se repite el Ejemplo 2 usando aluminosilicato de calcio como base. Se obtienen 4,6 g, igual a 13,3 mmoles de nitroxiéster (producción 90%), pureza (HPLC) > 99%. Exceso enantiomérico 98%.
Ejemplo 6
A una solución de 4-nitroxibutan-1-ol (2,0 g; 14,8 mmoles) en diclorometano (20ml), refrigerada a una temperatura en el intervalo de 0ºC-5ºC, se le añade carbonato de potasio (3,21 g, 23,2 mmoles) con agitación.
A la mezcla se le añade una solución de cloruro de ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico (3,86 g, 15,5 mmoles; exceso enantiomérico 98%) en diclorometano (22 ml), manteniendo la temperatura en el intervalo de 10ºC-15ºC. Cuando se completa la adición, la temperatura se incrementa a una valor en el intervalo de 15ºC-20ºC durante 10 horas y después la solución se filtra. Se añade agua (1 ml) y N,N-dimetilformamida (2 ml) a la solución y se dejan a temperatura ambiente con agitación durante 3 horas. Al final la fase orgánica se separa, se lava con agua y se filtra a través de un panel de carbonato de potasio. El disolvente se evapora al vacío y se obtienen 4,1 g, equivalentes a 11,8 mmoles de éster (producción 80%) en forma de aceite, pureza HPLC > 99%, exceso enantiomérico 98%.
Ejemplo 7 (comparativo)
Se repite el Ejemplo 2 usando trietialmina como base. La mezcla obtenida después de la reacción se analiza para evaluar el exceso enantiomérico, que resulta igual a 80%.
Ejemplo 8 (comparativo)
Se repite el Ejemplo 2 usando diisopropiletialmina como base. La mezcla obtenida después de la reacción se analiza para evaluar el exceso enantiomérico, que resulta igual a 76%.
Ejemplo 9 (comparativo)
Se repite el Ejemplo 2 usando N-metilmorfolina como base. La mezcla obtenida después de la reacción se analiza para evaluar el exceso enantiomérico, que resulta igual a 56%.

Claims (5)

1. Un proceso para obtener nitroalquilésteres del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico con un exceso enantiomérico igual a o mayor que 97%, caracterizado porque un haluro del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico de fórmula A-Hal, en la que A es el resto acíclico de dicho ácido, se hace reaccionar en un disolvente orgánico inerte con un nitroxialcanol alifático HO-Y-ONO_{2}, en el que Y tiene uno de los siguientes significados:
- un alquileno lineal u opcionalmente ramificado C_{1}-C_{20}, preferiblemente C_{2}-C_{5};
- un cicloalquileno con un anillo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 7 átomos de carbono, pudiendo estar dicho cicloalquileno opcionalmente sustituido con uno o dos alquilenos como se han descrito anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo con un número de átomos de carbono en la cadena como se ha descrito anteriormente para el alquileno;
- un resto aromático con un anillo de 5 ó 6 átomos de carbono, pudiendo estar dicho resto aromático opcionalmente sustituido con uno o dos alquilenos como se han descrito anteriormente, y/o con uno o más radicales alquilo con un número de átomos de carbono en la cadena como se ha descrito anteriormente para el alquileno, o un grupo -COOH;
2
siendo T como se ha definido anteriormente y p un número entero igual a cero o uno, teniendo el alquileno el significado anterior, nf' es un número entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4;
en presencia de una base inorgánica, para dar el correspondiente nitroxialquiléster del ácido 2-(S)-(6-metoxi-2-naftil)-propanoico de formula A-O-Y-ONO_{2}, en la que A e Y son como se han definido anteriormente.
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad molar de nitroxialcohol alifático está en el intervalo 1-2, preferiblemente 1,2-1,5, con respecto a la del haluro ácido.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicaciones 1 y 2, en el que las bases inorgánicas son hidróxidos, óxidos, carbonatos, bicarbonatos, silicatos y aluminosilicatos de metales alcalinos y alcalinotérreos o hidróxidos, óxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales que pertenecen al grupo IIB, preferiblemente cinc, o a los grupos IIIa o IVa, preferiblemente estaño.
4. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que la cantidad de base inorgánica está en una relación molar con la cantidad de haluro ácido, generalmente en el intervalo 1-2, preferiblemente 1,2-1,5.
5. Un proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en el que la reacción se realiza a una temperatura en el intervalo de -20ºC y 50ºC, preferiblemente 0 y 20ºC.
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