DE60005682T2 - Verfahren zur herstellung von naproxennitroxyalkylestern - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Nitroxyalkylestern der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure (Naproxen) mit einem Enantiomeren-Überschuss der (S)-Form von höher als oder gleich 97% und vorzugsweise von höher als oder gleich 98% und mit hohen Ausbeuten von höher als 75% bis 80% und vorzugsweise von höher als 85%.
- Es ist im Stand der Technik gut bekannt, dass die enantiomere Form (S) aus pharmakologischer Sicht die aktive Form des oben genannten Produktes ist.
- Im Stand der Technik sind Syntheseverfahren von Nitroxyalkylestern der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure bekannt. In WO 98/25918 ist ein Syntheseverfahren von Naproxennitroxyalkylestern beschrieben, die in der Alkylkette einen gesättigten C3–8-Cycloalkylrest enthalten. Im genannten Verfahren wird die Säure oder eines ihrer funktionellen Derivate, z.B. das Chlorid oder Anhydrid, in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit einem Nitroalkanol umgesetzt, das den oben definierten Cycloalkylrest enthält. Die Reaktion erfolgt in der Gegenwart einer organischen Stickstoffbase, wie z.B. von 4-Dimethylaminopyridin, Morpholin, N-Methylmorpholin oder von Triethylamin. Tests, die von der Anmelderin durchgeführt wurden, haben gezeigt und ergeben, dass es mit diesem Verfahren des Standes der Technik nicht ermöglicht ist, Naproxennitroxyalkylester mit einem Enantiomeren-Überschuss in einem Bereich von 55 bis 80% zu erhalten. Nur mit der spezifischen Base 4-N,N-Dimethylaminopyridin werden 94% erhalten.
- Es bestand daher der Bedarf, Naproxennitroxyalkylester mit einem höheren Enantiomeren-Überschuss von mindestens 97 und vorzugsweise von gleich oder höher als 98% zu erhalten.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zum Erhalt von Nitroxyalkylestern der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure mit einem Enantiomeren-Überschuss von höher als oder gleich 97 und vorzugsweise von höher als oder gleich 98%, dadurch gekennzeichnet, dass ein Halogenid der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure der Formel A-Hal, worin A der Acylrest der genannten Säure ist, in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit einem aliphatischen Nitroxyalkanol HO-Y-ONO2, worin Y eine der folgenden Bedeutungen hat:
- – eine lineare oder gegebenenfalls verzweigte C1–20- und vorzugsweise eine C2–5-Alkylengruppe;
- – eine Cycloalkylengruppe mit einem Ring von 3 bis 8 und vorzugsweise von 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die genannte Cycloalkylengruppe gegebenenfalls mit einer oder zwei oben definierten Alkylengruppen und/oder mit einem oder mehreren Alkylresten mit einer in der Kette oben für die Alkylengruppe definierten Zahl von Kohlenstoffatomen substituiert ist;
- – einen aromatischen Rest mit einem Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, worin der genannte, aromatische Rest gegebenenfalls mit einer oder zwei oben definierten Alkylengruppen und/oder mit einer oder mehreren Alkylresten mit einer in der Kette oben für die Alkylengruppe definierten Zahl von Kohlenstoffatomen oder mit einer -COOH-Gruppe substituiert ist,
- Y kann auch eine Kombination von zwei oder mehreren der genannten Gruppe sein.
- Die aliphatische Nitroxyalkohol-Menge liegt auf molarer Basis im Bereich von 1 bis 2 und vorzugsweise von 1,2 bis 1,5, bezogen auf diejenige des Säurehalogenids.
- Unter den anorganischen Basen sind Hydroxide, Oxide, Carbonate und Bicarbonate, Silikate, Aluminosilikate der Alkali- und Erdalkalimetalle oder Hydroxide, Oxide, Carbonate und Bicarbonate von Metallen, die zur Gruppe IIb, vorzugsweise Zink, oder zu den Gruppen IIIa oder IVa, vorzugsweise Zinn, gehören, gemeint.
- Die Menge der anorganischen Base im molaren Verhältnis mit der Säurehalogenid-Menge beträgt im Allgemeinen 1 bis 2 und vorzugsweise von 1,2 bis 1,5.
- Unter dem inerten, anorganischen Lösungsmittel sind gemäß der vorliegenden Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol und Xylol, chlorierte und fluorierte, organische Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Chlorbenzol, aliphatische Ester, z.B. C1–4-Säureester mit C1–5-Alkoholen, wie z.B. Ethylacetat und Butylacetat, usw. gemeint.
- Die Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch, und es werden im Allgemeinen 1 bis 10 und vorzugsweise 2 bis 5 Volumina Lösungsmittel eingesetzt, bezogen auf das Säurehalogenidgewicht.
- Die Reaktion wird bei einer Temperatur von –20 bis 50 und vorzugsweise von 0 bis 20°C durchgeführt.
- Die Nitroxyalkylester der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure werden am Ende der Reaktion nach Zugabe von Wasser zur organischen Phase, Trennung der Phasen und Verdampfung des Lösungsmittels gewonnen. Falls nötig, kann eine weitere Reinigung durch Chromatografie an einer Kieselgel-Säule durchgeführt werden, um den Produkt-Titer zu erhöhen.
- Alternativ dazu, kann die Verbindung auch durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel gereinigt werden.
- Aliphatische Nitroxyalkohole können gemäß dem im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, siehe z.B. "Gazzetta Chim. It.", 1987, 117, 173, und WO 98/25918.
- Die Anmelderin hat herausgefunden, dass in überraschender Weise die Verwendung anorganischer Basen es ermöglichte, den Enantiomeren-Überschuss von Naproxennitroxyalkylestern gegenüber den Verfahren des Standes der Technik zu verbessern, in denen, wie gesehen, organische Basen bei hohen Ausbeuten verwendet werden, wie oben erwähnt.
- Die folgenden Beispiele dienen einer weiteren Erläuterung der Erfindung, sollen diese aber nicht darauf einschränken.
- Beispiel 1
- (Vergleich)
- Herstellung des 4-Nitroxybutylesters der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure gemäß WO 98/25918
- Eine Mischung aus der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure (0,32 g, 1,4 mMol), 4-N,N-Dimethylaminopyridin (16 mg, 0,13 mMol) und aus 4-Nitroxybutan-1-ol (0,34 g, 2,5 mMol) in Dichlormethan (6 mL) wird bei einer Temperatur von 0°C bis 5°C unter Rühren zu einer Lösung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (0,29 g, 1,4 mMol) in Dichlormethan (6 mL) gegeben. Die Mischung wird unter Rühren bei der gleichen Temperatur 3 h lang stehen gelassen und dann durch Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wird durch Chromatografie an einer Kieselgelsäule (Eluierungsmittel: Dichlormethan) gereinigt, um den 4-Nitroxy-butylester der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure (0,41 g, 1,19 mMol, Ausbeute = 85%) in der Form eines Öls mit einer HPLC-Reinheit von 98% zu erhalten.
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1,59 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1 – 7,7 (m, aromatisch, 8H)
Enantionmeren-Überschuss: 94% - Beispiel 2
- Zu einer Lösung von 4-Nitroxybutan-1-ol (2,0 g, 14,8 mMol) in Dichlormethan (20 mL), die bei 0 bis 5°C gekühlt wird, wird Kaliumcarbonat (3,21 g, 23,2 mMol) unter Rühren gegeben.
- Zu der Mischung wird eine Lösung von 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäurechlorid (3,86 g, 15,5 mMol, Enantiomeren-Überschuss: 98%) in Dichlormethan (22 mL) gegeben, wobei die Temperatur bei 10 bis 15°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Temperatur angehoben und 10 h lang bei einem Wert im Bereich von 15 bis 20°C gehalten, worauf die Lösung filtriert wird. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird durch Chromatografie an einer Kieselgel-Säule (Eluierungsmittel: Dichlormethan) gereinigt, um den 4-Nitroxybutylester der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure (4,4 g, 12,6 mMol, Ausbeute = 85%) in der Form eines Öls mit einer HPLC-Reinheit von 99% zu erhalten.
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm): 1,59 (d, 3H, J = 7,5 Hz); 1,65 (m, 4H); 3,85 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 3,91 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 7,1 – 7,7 (m, aromatisch, 8H)
Enantiomeren-Überschuss: 98% - Beispiel 3
- Beispiel 2 wird unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel wiederholt. Die Nitroxyester-Ausbeute beträgt 76% bei einer HPLC-Reinheit größer 99%. Der Enantiomeren-Überschuss beträgt 98%.
- Beispiel 4
- Beispiel 2 wird unter Verwendung von Calciumcarbonat als Base wiederholt. 4,6 g, gleich 13,3 mMol, Nitroxyester (Ausbeute = 90%) werden mit einer HPLC-Reinheit > 99% erhalten.
Enantiomeren-Überschuss: 98% - Beispiel 5
- Beispiel 2 wird mit Calciumaluminosilikat als Base wiederholt. 4,6 g, gleich 13,3 mMol, Nitroxyester (Ausbeute = 90%) werden mit einer HPLC-Reinheit > 99% erhalten.
Enantiomeren-Überschuss: 98% - Beispiel 6
- Zu einer Lösung von 4-Nitroxybutan-1-ol (2,0 g, 14,8 mMol) in Dichlormethan (20 mL), die bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gekühlt wird, wird Kaliumcarbonat (3,21 g, 23,2 mMol) unter Rühren gegeben.
- Zu der Mischung wird eine Lösung von 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäurechlorid (3,86 g, 15,5 mMol, Enantiomeren-Überschuss: 98%) in Dichlormethan (22 mL) gegeben, wobei die Temperatur bei 10 bis 15°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Temperatur angehoben und bei einem Wert von 15 bis 20°C 10 h lang gehalten, worauf die Lösung filtriert wird. Wasser (1 mL) und N,N-Dimethylformamid (2 mL) werden zur Lösung gegeben, worauf das Ganze bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt wird. Am Ende wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch eine Kaliumcarbonat-Lage filtriert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft, und es werden 4,1 g, gleich 11,8 mMol, Ester (Ausbeute = 80%) in der Form eines Öls mit einer HPLC-Reinheit > 99% erhalten.
Enantiomeren-Überschuss: 98% - Beispiel 7
- (Vergleich)
- Beispiel 2 wird mit Triethylamin als Base wiederholt. Die nach der Reaktion erhaltene Mischung wird analysiert, um den Enantiomeren-Überschuss zu ermitteln, welcher 80% beträgt.
- Beispiel 8
- (Vergleich)
- Beispiel 2 wird mit Diisopropylethylamin als Base wiederholt. Die nach der Reaktion erhaltene Mischung wird analysiert, um den Enantiomeren-Überschuss zu ermitteln, welcher 76% beträgt.
- Beispiel 9
- (Vergleich)
- Beispiel 2 wird mit N-Methylmorpholin als Base wiederholt. Die nach der Reaktion erhaltene Mischung wird analysiert, um den Enantiomeren-Überschuss zu ermitteln, welcher 56% beträgt.
Claims (5)
- Verfahren zum Erhalt von Nitroxyalkylestern der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure mit einem Enantiomeren-Überschuss höher als oder gleich 97% und vorzugsweise höher als oder gleich 98%, dadurch gekennzeichnet, dass ein Halogenid der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure der Formel A-Hal, worin A der Acylrest der Säure ist, in einem inerten, organischen Lösungsmittel mit einem aliphatischen Nitroxyalkanol HO-Y-ONO2, worin Y eine der folgenden Bedeutungen hat: – eine lineare oder gegebenenfalls verzweigte C1–20- und vorzugsweise eine C2–5-Alkylengruppe oder – eine Cycloalkylengruppe mit einem Ring von 3 bis 8 und vorzugsweise von 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die genannte Cycloalkylengruppe gegebenenfalls mit 1 oder 2 oben definierten Alkylengruppen und/oder mit einem oder mehreren Alkylresten mit der oben für die Alkylengruppe definierten Zahl von Kettenkohlenstoffatomen substituiert ist; – einen aromatischen Rest mit einem Ring mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wobei der genannte, aromatische Rest gegebenenfalls mit 1 oder 2 oben definierten Alkylengruppen und/oder mit einem oder mehreren Alkylresten mit der oben für die Alkylengruppe definierten Zahl von Kettenkohlenstoffatomen oder mit einer -COOH-Gruppe substituiert ist,worin T eine oben definierte Alkylengruppe und p eine ganze Zahl von 0 oder 1 sind, die Alkylengruppe die oben angegebene Bedeutung hat und nf' eine ganze Zahl von 1 bis 6 und vorzugsweise von 1 bis 4 ist, in der Gegenwart einer anorganischen Base umgesetzt wird, um den entsprechenden Nitroxyalkylester der 2-(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)propansäure der Formel A-O-Y-ONO2 zu ergeben, worin A und Y wie oben definiert sind.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Menge des aliphatischen Nitroxyalkohols auf molarer Basis im Bereich von 1 bis 2 und vorzugsweise von 1,2 bis 1,5 liegt, bezogen auf diejenige des Säurehalogenids.
- Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, worin die anorganischen Basen Hydroxide, Oxide, Carbonate und Bicarbonate, Silikate, Aluminosilikate der Alkali- und Erdalkalimetalle oder Hydroxide, Oxide, Carbonate und Bicarbonate von Metallen, die zur Gruppe IIb, vorzugsweise Zink, oder zu den Gruppen IIIa oder IVa, vorzugsweise Zinn, gehören, sind.
- Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 3, wobei das molare Verhältnis der Menge der anorganischen Base zu der Menge des Säurehalogenids im Bereich von 1 bis 2 und vorzugsweise von 1,2 bis 1,5 liegt.
- Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 4, wobei die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis 50 und vorzugsweise von 0 bis 20°C durchgeführt wird.
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