DE4316576A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin - Google Patents
Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthinInfo
- Publication number
- DE4316576A1 DE4316576A1 DE4316576A DE4316576A DE4316576A1 DE 4316576 A1 DE4316576 A1 DE 4316576A1 DE 4316576 A DE4316576 A DE 4316576A DE 4316576 A DE4316576 A DE 4316576A DE 4316576 A1 DE4316576 A1 DE 4316576A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dipropyl
- xanthine
- dimethyl
- oxocyclopentyl
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- RUHGOZFOVBMWOO-UHFFFAOYSA-N 8-(3-oxocyclopentyl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C1CCC(=O)C1 RUHGOZFOVBMWOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- KAUAVLRCOZZFLP-UHFFFAOYSA-N 8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro[4.5]decane-3-carboxylic acid Chemical compound O1CC(C)(C)COC11CC(C(O)=O)CC1 KAUAVLRCOZZFLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- -1 decan-2-yl Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- UZGJUABLIUPJPR-UHFFFAOYSA-N 8-(8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro[4.5]decan-3-yl)-1,3-dipropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCC)C(=O)N(CCC)C=2N=C1C(C1)CCC21OCC(C)(C)CO2 UZGJUABLIUPJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KTGCFXSELRVRFH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCC(=O)C1 KTGCFXSELRVRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-1,3-dipropylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCCN1C(N)=C(N)C(=O)N(CCC)C1=O SVMBOONGPUFHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- BSJNGHOCQOCLPK-UHFFFAOYSA-N [C].O=C1CCCC1 Chemical compound [C].O=C1CCCC1 BSJNGHOCQOCLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- YOZBHGYPIBTEAS-UHFFFAOYSA-N methyl 8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro[4.5]decane-3-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCC21OCC(C)(C)CO2 YOZBHGYPIBTEAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur
Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)
xanthin.
1,3-Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)xanthin und seine
beiden optisch aktiven Isomere besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften als Adenosin-
Antagonisten und sind als Arzneimittel für die
symptomatische Therapie degenerativer Alters
erkrankungen wie z. B. Dementia senilis und Morbus
Alzheimer von großem Interesse. Die Synthese des
Razemats und der optisch aktiven Isomeren ist erstmals
in der Europäischen Patentanmeldung 373 808
beschrieben.
Nach den dort offenbarten Verfahren wird eine maximale
Ausbeute von ca. 50% d.Th. erreicht, wobei es teilweise
unabdingbar ist, das Endprodukt chromatographisch zu
reinigen. Es ist die Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, ein Herstellverfahren mit hoher
synthetischer und im Fall der optisch aktiven Isomeren
mit hohen optischen Ausbeuten unter Vermeidung
chromatographischer Reinigungsoperationen
vorzuschlagen.
Im nachfolgenden Reaktionsschema wird das erfindungs
gemäße Verfahren skizziert.
Ausgehend von optisch aktivem 3-Oxocylopentacarbon
säurealkylester, bevorzugt 3-Oxocyclopentancarbonsäure
methylester, erhält man durch Reaktion mit 2,2-
Dimethylpropan-1,3-diol unter sauren Bedingungen wie
z. B. in Gegenwart von Pyridinium-4-toluolsulfonat das
2-Carbomethoxy-8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro[4,5]decan.
Durch Hydrolyse mit Lithiumhydroxidhydrat wird
entalkyliert und man erhält die freie Carbonsäure.
Das 2-Carboxy-8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro[4.5]decan -
sowohl das Razemat wie auch die beiden Enantiomeren -
werden in kristalliner Form erhalten. Obwohl das oben
genannte Ketal die bevorzugte Schutzgruppe ist, können
erfindungsgemäß auch andere 5- und 6-Ring Ketale als
Schutzgruppe verwendet werden.
Von entscheidender Bedeutung für das erfindungsgemäße
Verfahren ist die Hydrolyse der Esterfunktion unter
Erhalt der optischen Aktivität. Als Lösungsmittel sind
hydrophile Lösungsmittel - wassermischbare
Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran,
Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol im Gemisch
mit Wasser geeignet. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran/H₂O
und Ethanol/H₂O.
Die Herstellung des Ketals VII erfolgt ausgehend von
der Carbonsäure IV durch Umsetzung mit 5,6-Diamino-1,3-
dipropyluracil über das Amid VI, das anschließend mit
Lithiumhydroxid-Hydrat zum Xanthin cyclisiert wird.
Anschließend wird die Schutzgruppe unter Anwendung
konzentrierter Mineralsäure abgespalten.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt unter
literaturbekannten üblichen Bedingungen, bevorzugtes
Lösungsmittel ist Ethanol/Wasser, bevorzugte
Mineralsäure ist konzentrierte Schwefelsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Synthese.
Unter den angegebene Reaktionsbedingungen können sowohl
das racemische 1,2-Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)xanthin
I, das R(+)-1,3-Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)xanthin Ia
wie auch das S(-)-1,3-Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)
xanthin Ib hergestellt werden, entsprechend der
optischen Aktivität der eingesetzten 3-Oxocyclopentan
carbonsäure IIa (OCC).
Zur Herstellung der Enantiomeren Ia und Ib ist zu
beachten, daß die eingesetzte OCC eine optische
Reinheit von < 99% besitzen sollte, da im Verlauf der
Synthese eine Teilracemisierung von 1-3% eintreten kann
(besonders kritisch ist die Bildung des Amids VI und
der anschließende Ringschluß).
Eine Lösung von 193,8 g (1,51 Mol) 3-Oxocyclopentan
carbonsäure in 580 ml Methanol p.a. wird unter Rühren
mit 1,8 g (9,5 m Mol) Toluolsulfonsäurehydrat versetzt,
dann innerhalb 10 min. 192,4 g (1,81 Mol)
Orthoameisensäuretrimethylester zugesetzt und die
Mischung zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Diese
Temperatur wird 1 h gehalten. Die Lösung wird im Vakuum
(i.V.) eingeengt, der Rückstand mit 200 ml H₂O, 220 ml
Toluol und 1,9 ml konz. H₂SO₄ versetzt und 1 h bei
Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt, die
Wasserphase 3× mit je 50 ml Toluol extrahiert, die
vereinigten org. Phasen 1× mit 90 ml 2,5%iger LiOH-
Lösung und 2× mit je 50 ml H₂O gewaschen. Die org.
Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und i.V.
eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Wasserstrahl
vakuum fraktioniert destilliert.
Ergebnis:
204,5 g (88,4% d.TH.) klares, farbloses Öl
Kp20 mbar: 110-112°C
opt. Reinheit < 99,8%
Ergebnis:
204,5 g (88,4% d.TH.) klares, farbloses Öl
Kp20 mbar: 110-112°C
opt. Reinheit < 99,8%
Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsverbindung
eingesetzten R, (+) oder S, (-)-3-Oxocyclopentancarbon
säure sind aus dem Stand der Technik bekannt, ein
bevorzugtes Verfahren ist in der Deutschen Offen
legungsschrift DE-OS 41 40 688 offenbart.
Zu 40,0 g (0,28 Mol) 3-Oxocyclopentancarbonsäure
methylester OCCME in 560 ml abs. Toluol werden nach
einander 72,8 g (0,70 Mol) 2,2-Dimethylpropan-1,3-diol
und 12,2 g (0,05 Mol) Pyridinium-4-toluolsulfonat
zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Std. am Wasserab
scheider gekocht; nach 30 Minuten geht der Feststoff in
Lösung. Insgesamt scheiden sich etwa 8 ml H₂O ab. Nach
dem Abkühlen wird die Lösung dreimal mit je 100 ml H₂O
gewaschen, die Toluolphase über MgSO₄ getrocknet und
i.V. eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Vakuum bei
0,6 mbar über eine 20 cm lange, verspiegelte Dorn
rohrkolonne fraktionierend destilliert.
Ergebnis: 51,0 g (79,8% d.Th.) farbloses Öl,
Kp0,6 mbar: 97°-103°C.
Bei Verwendung von (R,+)-OCCME (99,6%(R)-Form):
[α]D²⁰ = -20,2 (c= 1,2; CH₃OH) = 99% (R)-Form.
Ergebnis: 51,0 g (79,8% d.Th.) farbloses Öl,
Kp0,6 mbar: 97°-103°C.
Bei Verwendung von (R,+)-OCCME (99,6%(R)-Form):
[α]D²⁰ = -20,2 (c= 1,2; CH₃OH) = 99% (R)-Form.
Zu einer Suspension von 11,7 g (0,28 Mol) Lithiumhy
droxid-Hydrat in 1450 ml H₂O gibt man eine Lösung von
51,0 g (0,23 Mol) 2-Carbomethoxy-8,8-dimethyl-6,10-
dioxaspiro[4,5]decan in 225 ml Tetrahydrofuran (THF)
und rührt die Mischung 1.5 Stunden bei Raumtemperatur.
Unter Rühren wird mit ca. 150 ml 4N HCl auf pH 7
eingestellt, dann destilliert man bei 40°C
Badtemperatur das THF i.V. ab. Durch Zugabe von 2N HCl
stellt man den pH der Wasserphase auf pH 4,5 ein,
sättigt sie mit NaCl und extrahiert insgesamt viermal
mit 400 ml Ether. Zwischendurch muß jeweils wieder
pH 4,5 eingestellt werden. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und i.V.
eingeengt. Der Rückstand wird eine Stunde bei 100°C im
Vakuumtrockenschrank getrocknet. (Dabei schmilzt die
Substanz und wird beim Abkühlen wieder fest.)
Ergebnis: 43,1 g (87,5% d.Th.) farbloser, kristalliner Feststoff.
Bei Verwendung von (R,+)-OCCME (98,6%(R)-Form):
[α]D²⁰ = -15,2 (c=1,32; CH₃OH)
Fp: 82°C
Ergebnis: 43,1 g (87,5% d.Th.) farbloser, kristalliner Feststoff.
Bei Verwendung von (R,+)-OCCME (98,6%(R)-Form):
[α]D²⁰ = -15,2 (c=1,32; CH₃OH)
Fp: 82°C
A: In einer unter Stickstoff-Atmosphäre ausgeheizten
und mit N₂ gefüllten Apparatur werden 17,2 g (0,08 Mol)
2-Carboxymethoxy-8,8-dimethyl-6-10-dioxaspiro[4,5]decan
in 270 ml Acetonitril p.a. gelöst. Unter Rühren gibt
man bei Raumtemperatur 18,2 g (0,08 Mol) 5,6-Diamino-
5,6-Diamino-1,3-dipropyluracil, 8,0 g (0,08 Mol) N-
Methylmorpholin und Molekularsieb (0,3 nm) zu und kühlt
die Mischung dann auf 5°C. Bei dieser Temperatur wird
innerhalb von ca. 45 Minuten eine Lösung von 10,8 g
(0,08 Mol) Chlorameisensäureisobutylester in 70 ml
Acetonitril p.a. zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei
5°C, wobei die Farbe der Mischung sich von gelb nach
rosa ändert. Der Ansatz wird mit 100 ml H₂O versetzt
und zweimal mit je 200 ml CH₂Cl₂ extrahiert, die
vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄
getrocknet und i.V. eingeengt. Man erhält 37,3 g
gelblichen Schaum, laut NMR ca. 80%ig (ca. 88% d.Th.).
Das Amid ist sehr zersetzlich; es sollte unter Schutz
gasatmosphäre gehandhabt und am besten sofort weiter
umgesetzt werden. Eine Bestimmung des Drehwertes oder
der optischen Reinheit auf dieser Stufe ist nicht
sinnvoll.
B: Eine Suspension von 4,6 g (0,11 Mol)
Lithiumhydroxid-Hydrat in 100 ml H₂O wird unter Rühren
mit einer Lösung von 10,3 g (0,018 Mol) Amid (75%ig) in
40 ml Ethanol versetzt. Man rührt den Ansatz 16 Stunden
bei Raumtemperatur, stellt unter Eiskühlung mit 20 ml
4N HCl und 50 ml 1N HCl auf pH 4,5 ein und saugt dann
die ausgefallenen Kristalle ab. Sie werden zweimal mit
je 50 ml H₂O nachgewaschen. Man erhält 7,3 g (100%
d.Th.) hellgelbe Kristalle.
Bei Verwendung von (R+)-OCCME (99,6% (R)-Form):
Fp: 133-134°C,
[α]D²⁰= -21,3 (c= 0,47; CH₃OH) = 98% (R)-Form.
Bei Verwendung von (R+)-OCCME (99,6% (R)-Form):
Fp: 133-134°C,
[α]D²⁰= -21,3 (c= 0,47; CH₃OH) = 98% (R)-Form.
42,7 g (0,11 Mol) des Ketals VII werden in 200 ml
wasserfreiem Ethanol p.a. gelöst und mit 100 ml H₂O und
2,8 ml H₂SO₄ konz. versetzt. Man rührt die Lösung 60
Minuten bei 60°C, versetzt sie mit 600 ml H₂O und
stellt sie im Eisbad kalt. Die ausgefallenen Kristalle
werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet.
Sollte im Rohprodukt noch Ketalverbindung enthalten
sein, muß dieser Vorgang wiederholt werden. Das Roh
produkt wird aus der dreifachen Menge Ethanol um
kristallisiert (11,4 g farblose Kristalle), die Mutter
lauge i.V. eingeengt und der Rückstand nochmals aus der
dreifachen Menge Ethanol umkristallisiert (10,5 g
farblose Kristalle).
Insgesamt erhält man 21,9 g (62,5% d.Th.) farblose Kristalle.
Bei Verwendung von (R,+)-OCCME 99,6% (R)-Form:
Fp: 179,5-180,5°C
[α]D²⁰= + 9,0 (c=0,42, CH₃OH) = 98,8% (R)-Form.
Insgesamt erhält man 21,9 g (62,5% d.Th.) farblose Kristalle.
Bei Verwendung von (R,+)-OCCME 99,6% (R)-Form:
Fp: 179,5-180,5°C
[α]D²⁰= + 9,0 (c=0,42, CH₃OH) = 98,8% (R)-Form.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-
oxocyclopentyl)xanthin, dadurch gekennzeichnet daß
man
- a) 2-Carboxy-8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro[4,5]decan mit 1,3-Dipropyl-4,5-diaminouracil umsetzt,
- b) das so erhaltene Amid in Gegenwart von LiOH/H₂O in einem geeigneten Lösungsmittel cyclisiert und
- c) die Schutzgruppe unter sauren Bedingungen nach an sich bekannten Verfahren abspaltet.
2. Verfahren zur Herstellung von racemischem oder
enantiomerenreinem 1,3-Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)
xanthin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man enantiomerenreines 2-Carboxy-8,8-dimethyl-6,10-
dioxaspiro[4,5]decan einsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von racemischem oder
enantiomerenreinem 1,3-Dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)
xanthin, dadurch gekennzeichnet, daß man racemisches
oder enantiomerenreines 1,3-Dipropyl-8-(8,8-dimethyl-
6,10-diaxospiro[4,5]decan-2-yl)xanthin mit konzen
trierter Mineralsäure/H₂O behandelt und aufarbeitet.
4. 1,3-Dipropyl-8-(8,8-dimethyl-6,10-
dioxaspiro[4,5]decan-2-yl)xanthin sowie dessen
Enantiomere.
5. 2-Carboxy-8,8-dimethyl-6,10-dioxaspiro[4,5]decan
sowie dessen Enantiomere.
6. Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem
1,3-Dipropyl-8-(3-oxo-cyclopentyl)xanthin, dadurch
gekennzeichnet, daß man eine optisch reine Verbindung
der allgemeinen Formel
worin A eine ketalische Schutzgruppe bedeutet, in
Gegenwart von LiOH/H₂O in einem geeigneten
Lösungsmittel cyclisiert und die Schutzgruppe unter
sauren Bedingungen abspaltet.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4316576A DE4316576A1 (de) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
| PCT/EP1994/001611 WO1994026743A1 (de) | 1993-05-18 | 1994-05-18 | Verbessertes verfahren zur herstellung von xanthinderivaten, insbesondere von 1,3-dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xanthin |
| JP6524995A JPH07509492A (ja) | 1993-05-18 | 1994-05-18 | キサンチン誘導体，特に，１，３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）−キサンチンの改良された調製方法 |
| US08/373,324 US5675005A (en) | 1993-05-18 | 1994-05-18 | Process for preparing xanthine derivatives, in particular 1,3-dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xanthine |
| CA002140434A CA2140434A1 (en) | 1993-05-18 | 1994-05-18 | Improved process for preparing xanthine derivatives, in particular 1,3-dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xathine |
| EP94916973A EP0652880A1 (de) | 1993-05-18 | 1994-05-18 | Verbessertes verfahren zur herstellung von xanthinderivaten, insbesondere von 1,3-dipropyl-8-(3-oxocyclopentyl)-xanthin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4316576A DE4316576A1 (de) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4316576A1 true DE4316576A1 (de) | 1994-11-24 |
Family
ID=6488359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4316576A Withdrawn DE4316576A1 (de) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5675005A (de) |
| EP (1) | EP0652880A1 (de) |
| JP (1) | JPH07509492A (de) |
| CA (1) | CA2140434A1 (de) |
| DE (1) | DE4316576A1 (de) |
| WO (1) | WO1994026743A1 (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
| WO2005115966A1 (ja) | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Kuraray Co., Ltd. | シクロペンタノン−２，３，５−トリカルボン酸トリエステルの製造方法 |
| WO2006091936A2 (en) * | 2005-02-25 | 2006-08-31 | Adenosine Therapeutics, Llc | Methods for the synthesis of unsymmetrical cycloalkyl substituted xanthines |
| WO2006120755A1 (ja) * | 2005-05-10 | 2006-11-16 | Kuraray Co., Ltd. | ３−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸の環状アセタール体の製造方法 |
| WO2007048717A1 (en) | 2005-10-24 | 2007-05-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Preparation of cyclic, ketalized ketones by favorskii rearrangement and the use thereof for the preparation of glucokinase activator 70 |
| WO2007077111A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Compounds and methods for carbazole synthesis |
| IN2015MN00002A (de) | 2012-07-09 | 2015-10-16 | Lupin Ltd |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2091249A (en) * | 1980-12-23 | 1982-07-28 | Fordonal Sa | Xanthine derivatives |
| US4755517A (en) * | 1986-07-31 | 1988-07-05 | Warner-Lambert Company | Derivatives of xanthine, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
| CH670090A5 (de) * | 1986-10-27 | 1989-05-12 | Nestle Sa | |
| DE3843117A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-06-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung |
| JP2843634B2 (ja) * | 1989-03-06 | 1999-01-06 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体 |
| DE4019892A1 (de) * | 1990-06-22 | 1992-01-02 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue xanthinderivate |
| ATE180482T1 (de) * | 1991-11-08 | 1999-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivate zur behandlung der demenz |
| IT1260444B (it) * | 1992-01-24 | 1996-04-09 | Mario Brufani | Derivati della 8-(1-amminocicloalchil)1,3-dialchilxantina, procedimenbto di preparazione e loro composizioni farmaceutiche antidepressive, nootropiche e psicostimolanti |
| US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| TW252044B (de) * | 1992-08-10 | 1995-07-21 | Boehringer Ingelheim Kg | |
| DE4316576A1 (de) * | 1993-05-18 | 1994-11-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin |
-
1993
- 1993-05-18 DE DE4316576A patent/DE4316576A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-05-18 EP EP94916973A patent/EP0652880A1/de not_active Withdrawn
- 1994-05-18 JP JP6524995A patent/JPH07509492A/ja active Pending
- 1994-05-18 WO PCT/EP1994/001611 patent/WO1994026743A1/de not_active Application Discontinuation
- 1994-05-18 CA CA002140434A patent/CA2140434A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-18 US US08/373,324 patent/US5675005A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07509492A (ja) | 1995-10-19 |
| US5675005A (en) | 1997-10-07 |
| WO1994026743A1 (de) | 1994-11-24 |
| EP0652880A1 (de) | 1995-05-17 |
| CA2140434A1 (en) | 1994-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2902466C2 (de) | ||
| DE60020753T2 (de) | 4-Nitroxybutylester von Naproxen | |
| EP0496238A1 (de) | Substituierte Benzoxazepine und Benzthiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE4316576A1 (de) | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dipropyl-8-(3-Oxocyclopentyl)-xanthin | |
| AT404251B (de) | Neues kristallines salz von cefixim | |
| DE3240448A1 (de) | Verfahren zur herstellung von eburnamonin-derivaten | |
| DE2449492A1 (de) | Verfahren zur herstellung von optisch aktivem p-hydroxyphenylglycin | |
| DE3324532C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (±)-4-Oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinolinderivaten | |
| DE1593720A1 (de) | Ester der von Diformylmethylenmethancarbonsaeure | |
| EP0414020B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Clausenamid und Neoclausenamid und deren Derivate | |
| EP1395573B1 (de) | Verfahren zur spaltung des methyl 4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-2-(3,5-difluor-2-pyridinyl)-6-methyl-1,4-dihydro-5-pyrimidincarboxylat-racemats | |
| CH649999A5 (de) | 10-brom-e-homo-eburnane. | |
| DD254005A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-amino-6-fluor-chroman-4-carbonsaeure oder dessen (2r)-methyl-derivat | |
| DE3718589A1 (de) | Neue mono- und polyhydroxyacyl-derivate polyoxygenierter labdane, ein verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als medikamente | |
| EP0496369A1 (de) | Verfahren zur Herstellung der racemischen und optisch aktiven 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure sowie deren Vorprodukte | |
| DE10106969C1 (de) | Verfahren zur Reinigung und zur Herstellung von 20(S)-Camptothecin | |
| DE69205685T2 (de) | 2-aminonaphthyridin-derivat, seine herstellung und verwendung. | |
| EP0816343B1 (de) | Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)-essigsäuren | |
| CH653334A5 (de) | Verfahren zur herstellung von vinkaminsaeureestern. | |
| DE3906460C1 (de) | ||
| CH508588A (de) | Verfahren zur Herstellung von L(-)-B-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-a-methyl-alanin | |
| DE2362687B2 (de) | Verfahren zur Gewinnung der optischen Isomeren des Penicillamine | |
| DE602004011917T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 4,10 beta-diacetoxy-2 alpha- benzoyloxy-5 beta, 20-epoxy-1,13 alpha-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropaäg ütax-11-en | |
| DE69009642T2 (de) | Verfahren zur Trennung optischer Isomere von Derivaten des 1,4-Dihydropyridins. | |
| DE4003322C1 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |