JPH07509492A

JPH07509492A - キサンチン誘導体，特に，１，３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）−キサンチンの改良された調製方法

Info

Publication number: JPH07509492A
Application number: JP6524995A
Authority: JP
Inventors: キュフナー　ミュール　ウルリケ; リュットケ　スヴェン
Original assignee: ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト
Priority date: 1993-05-18
Filing date: 1994-05-18
Publication date: 1995-10-19
Also published as: EP0652880A1; WO1994026743A1; DE4316576A1; CA2140434A1; US5675005A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は８位で置換されたキサンチン誘導体の改良された調製方法に関する。

キサンチン誘導体はアデノシンアンタゴニストとして有益な薬理学的性質を有する。キサンチン誘導体を化学的に、かつ光学的に高い収率で調製することを可能にする合成方法が特に重要である。キサンチン誘導体は、通常、高温でアルカリ性条件、例えば、水酸化ナトリウム水溶液中で対応して置換されたアミノウラシルの閉環反応により合成される。多くの場合、少なくとも部分ラセミ化が、これらの反応条件下で起こる。

驚（べきことに、アミド置換アミノウラシルの環化が塩基として水酸化リチウムを使用して水性有機溶媒中で行われる場合、かなり改良された収率及び一層高い生成物品質が得られることが示された。

本発明の方法は、特に、一般式のキサンチン誘導体の調製に適している。

（式中、Ｒ１は水素、ＣＩ−Ｃｓアルキル、好ましくはＣ，アルキル、特に、ｎ−プロピル、Ｃｓ”’Ｃｓアルケニル、好ましくはアリルまたはＣ，−Ｃ，アルキニルを表し、Ｒ７は水素、ＣＩ−Ｃｍアルキル基、好ましくはＣ，−Ｃ，アルキル基、特に、ｎ−プロピル基、Ｃｓ−Ｃｍアルケニル基またはＣｓ−Ｃｓアルキニル基、またはＣ，−Ｃ，アルキル基、好ましくはＣｒＣｓアルキル基、特に、Ｃ，アルキル基、Ｃｓ−Ｃｍアルケニル基またはＣｓ−Ｃｓアルキニル基、（これらは下記の基−ＣＨｚＮＲｓｔｈ　、ＯＨ（多置換カマタ可能）　、−ＯＲ，、−ＮＲＪｔ、−ＮＨＣＯＲ＠　、−ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、−ＱＣ）Ｉ、Ｃ０ＯＨ、−３Ｏ□Ｒ５、−３−Ｒ，、−ＮＨＣＯＮ）ｌフェニル、−０ＣｔｂＣｔｂＯ！（、−ＯＣＨ，−ＣＨ２ＮＲ，Ｒ，、−３Ｏｔ−Ｃｔ１２ＣＨｔＯＨ、 −０ＣＨ２ＣＨｚＯＲｓ　、−ＣＯＯＨ、−３Ｒ＊、−３ＯＲ，、−３ＯＪｓ、 −３Ｏ３Ｈ、−５Ｏ２ＮＲ，Ｒ，、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＯＲ，、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｅ　、−ＣＨ（ＯＲａ）！、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ、Ｏｌ必要によりメチルにより一置換または多置換、好ましくは一置換されていてもよ４）ｌ、３−ジオキソランまたはｌ、３−ジオキサンの一つを有する）を表し、Ｒ７はフェニル−ＣＩ−Ｃｍアルキレン、好ましくはフェニル−ＣＩ−Ｃ４アルキレン、フェニル−Ｃｔ−Ｃｇアルケニレンまたはフェニル−（’２−Ｃ６アルキニレンを表し、そのフェニル環は必要により下記の基。

−Ｃ，−Ｃ，ＣｒＣｓアルキル基ＲａＲｔ　、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ，、− ＣＨ，−間−３Ｏｔ−Ｒａ、−ＮＨＣＯＮＲｓ　Ｒ７、ハロゲン、−０ＣＨ，Ｃ０ＯＨ、−３０２Ｒ５、−０ＣＨ，ＣＨ２０Ｈ１−０ＣＨ，−ＣＨ２−ＮＲ，Ｒ７、−０ＣＨｔＣＨｚＯＲａ、−ＣＯＯｔ（、−ＣＦｓ、シクロプロピル、−ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨ，ＯＲ，、−５Ｒ１１、−３ＯＲ＠　、−３Ｏ２Ｒ，、−３ＯｓＨ、−３Ｏ２ＮＩｌｉ−Ｒ７、−ＣＯＲ＊　、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒｅ　、−ＣＨ（ＯＲａ）ｚ　、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ＋ｏ、必要によりメチルにより一置換または多置換されていてもよい１，３−ジオキソランまたは１．　３−ジオキサンの１個以上、好ましくは１個により、直接置換されていてもよく、または１〜４個のＣ原子を有するアルキレン基を介して置換されていてもよい、Ｒ７はＣ，− Ｃ，−７クロアルキルーＣ，−Ｃ，−アルキレン、Ｃ５−Ｃｔ−シクロアルキル −Ｃ２−Ｃ，−アルケニレン、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルキル−Ｃｔ−Ｃｇ−アルキニレンを表し、そのシクロアルキル基は必要により−ＣＮ　、−ＣＨ，ＮＲ，Ｒ，、＝０、−０）１、−ＯＲ，、−＋１Ｒ，Ｒ７、ハロゲン、−０ＣＨ２ＣＯＯＨ、−３０２Ｒｓ、−０ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ１−０ＣＨ２−ＣＨｔ−ＮＲａＲｔ　、−０ＣＨｔＣＨ２０Ｒｓ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨ２０Ｒｓ　、 −３Ｒｓ、−５ＯＲ，、−３Ｏ，Ｒ，、−３ＯＪ　、−３Ｏ２ＮＲ６Ｒ？、−ＣＯＲ，、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ，、−ＣＨ（ＯＲ，）２、−ＣＩ（＝ＣＨ−Ｒ，。、必要によりメチルにより一置換または多置換されていてもよいｌ、３−ジオキソランまたは１．　３−ジオキサンにより直接置換されていてもよく、または１〜４個のＣ原子を有するアルキレン基を介して置換されていてもよい、Ａ−ＣｒＣｇアルキニレン、（式中、Ａはへテロ原子として窒素、酸素または硫黄を含むＣ−結合またはＮ− 結合された５員または６員の複素環であり、これらは必要によりＣ，−Ｃ，アルキル、ハロゲン、−０Ｒｓ、−ＮＯ７、−ＩＩＪＨｔ、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、− ＯＨ、＝０、ケタール、−ＣＯＯＨｌ−５Ｏ，Ｈ、−ＣＯＲ＊　、−３Ｑ、−Ｒｓ　、またはにより一置換または多置換されていてもよい）の基を表し、Ｒ５は酸素または硫黄の群から選ばれた１個以上のへテロ原子を含む必要により置換されていてもよいＣ結合された飽和または不飽和の５貝、６貫または７員の複素環を表し、Ｒ２はＣｍ−Ｃｍ　シクロアルケン（これはＣｔ−Ｃ−アルケニルにより置換されていてもよい）を表し、Ｒ１はＣ４−Ｃｌ　、好ましくはＣ５及びＣ６シクロアルカノン、またはＣ４− Ｃｓ　、好ましくはＣ３及びＣ，シクロアルカノール（これはα位でＣ，−Ｃい好ましくはＣｔ−Ｃ，アルケニル、Ｃｔ−Ｃｏ　、好ましくはＣ２−Ｃ４アルキニル、必要により置換されていてもよいベンジル、Ｃ）１．ＯＲ，、Ｃ８，Ｃ０ＯＨにより置換されていてもよい）を表し、Ｒ１はＣｒＣａ　、好ましくはＣ５またはｃ６シクロアルカン［これは必要によりｃｌ−Ｃ３、好マシ＜　ｔＩＣ＋ −Ｃ４フルキル、＝Ｃ）１ｔ、−ＯＲ４、−ＯＲ７、−（Ｃ）１．）、−Ｃｏｏ）ｌ、−（ＣＨｔ）＋−ＮＲＪ４（Ｒａは同じであってもよく、また異なっていてもよい）、−（ＣＨｔ）＋−０Ｒ４、−（ＣＨｔ）＋−０Ｒｔ、（式中、■は数０、■、２．３または４の一つを表す）、または基＝ＣＡＨ−（式中、ＡはＣ０Ｄ）ｌ、　ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ０ＯＨ，ＣＨｔＯＲ，またはＣＨｔＯＲ，を表し得る）により置換されていてもよく、またはそのシクロアルカンはＣｒ−Ｃｍ　、好ましくはＣ，−Ｃ，アルキル、ビニル、アリル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要により置換されていてもよいＣ，−Ｃ，アルキルフェニルにより置換されており、また第一の置換基に対しジェミナル位に第二の置換基としてヒドロキシル基を有する］を表し、Ｒ１は一般式のケタールを表し、（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、かつＲ１はＣ１−Ｃ４アルキルを表し、またはＲ１及びＲ１は一緒になって０２またはＣ，アルキレンブリッジを形成し、これは必要によりＣ，−Ｃ，アルキルにより一置換または二置換されていてもよい）Ｒ１は式の必要により置換されていてもよい基を表し、の基、必要により置換されていてもよいアダマンクンを表し、Ｒ３はＣ３−Ｃ？シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルにれは必要により一〇、−ＯＨ、−ＯＲ，により置換されていてもよい）を表し、またはＲ１はフェニルにれは必要により−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＲ８、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、好ましくは＝ＣＨ３、−Ｒ７、−ＣＯＯＨ、−３Ｏ！Ｈ、−ＣＯＯＨ、−０ＣＨ２ＣＯＯＨにより置換されていてもよい）を表し、またはＲ１はノルボルナン基、ノルボルネン基、Ｃｚ−Ｃｓジシクロアルキルメチル基、アダマンタン基またはノルアダマンタン基を表し、Ｒ５は＝Ｃ）ｌ＝ｃ）！− フェニル（そのフェニル環はメトキシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより一置換または多置換されている）を表し、Ｒ１は［３，３，０コービシクロオクタンー、　［３，３，０］−ビシクロオクタン−２−イルを表し、Ｒ１はＣ結合されたピペリジンまたはフランを表し、Ｒ４は水素、メチルまたはベンジルを表し、そのベンジル基は１〜３個のメトＣＨ！−３−ＣＨ，−１または、−ＣＬ−ＣＨ＜Ｌにより置換されていてもよい、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキル（これは必要によりＯＨ，ＮＲ２またはＮＲ，Ｒ，、好ましくは−ＣＬ−ＣＨ，−ＯＨ、−Ｃ）Ｉｆ−ＣＨ，−ＣＨ，−０）１により置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素、３〜６個の炭素原子を有する必要により置換されていてもよいシクロアルキル基、１０個までの炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基（これらは必要によりヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、アミ人置換アミへＣ＋−Ｃｓ　、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）を表し、Ｒ７は水素、３〜６個の炭素原子を有する必要により置換されていてもよいシクロアルキル基、１０個までの炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基（これらは必要によりヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、アミ人置換アミノ、Ｃ，−ＣＳアルコキシにより置換されていてもよい）を表し、またはＲ６及びＲ７は窒素原子と一緒になって飽和または不飽和５員または６員環（これはへテロ原子として窒素、酸素または硫黄を含んでいてもよく、その複素環は１〜４個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基により置換されていてもよく、または下記の基。

（Ｃｔｌｔ）−−ＮＨｉ、・０、ケタール、−（Ｃｌ（、）。聞−ＣＩ−Ｃ４− アルキル、−（ＣＨ２）。−Ｎ（ＣＩ−ｃｓ−アルキル）７、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＮＲ２、−ＣＨｚｈ’ＲｓＲｔ、−ＤＨ、−ＣＤＤＨ、−３Ｑ３）１、−３Ｑ、−Ｒ。

の一つを有していてもよい）を形成し、Ｒ８は水素、Ｃｌ−Ｃ４アルキル基、Ｃｔ−Ｃ＜アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ベンジル基またはフェニル基（これは必要により０ＣＨａにより一置換または多置換されていてもよい）を表し、Ｒ，はＣ，−Ｃ，アルキル、ＣｒＣ４アルケニル、Ｃ，−Ｃ，アルキニル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要により置換されていてもよいベンジル、ＣＩ−Ｃ。

シクロアルキルを表し、Ｒ１゜は−ＣＯＯＨ、−ＣＨｆｆＯＲ纒、水素、Ｃｌ−Ｃｓアルキル、必要により置換されていてもよいフェニル、−ＣＨ，ＮＲ＠Ｒ７を表し、Ｒ１＋は水素、フェニル、置換フェニル、−ＣＨ，を表す）上記の置換基を有するキサンチンは、例えば、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ　９３１０２０７７に記載されている。そこに好ましいものとして特定された基及び例示の具体例が明記されている。

更に別のキサンチン（これらは本発明の方法に従って調製し得る）がまた欧州特許出願第３７４８０８号（８９１２３４１２）　、同第４８７６７３号（ＰＣＴ／ＥＰ　９１０１１３１）　、同第５６０３５４号及び同第５４１１２０号明細書に記載されており、その例示の実施態様の内容がまたここで参考にされる。

アミドＡまたはＢ（式中、Ｒ１、Ｒｔ　、Ｒｓ及びＲ４は上記の意味を有する）が、本発明の方法により好適な親水性溶媒または溶媒混合物に溶解される。好適な溶媒の例は水混和性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパツール、プロパツールまたはテトラヒドロフランである。特別な場合には、開裂可能な保護基で加水分解に感受性である官能基を保護することが必要であり得る。

次いで、水酸化リチウム水和物の水溶液が、好ましくは室温で添加され、ＬｉＯＨの濃度は約０．５〜２上２モルットル、好ましくは１〜１．５モル／リットルである。

付加物を基準として、４〜ＩＯ倍、好ましくは５〜８倍過剰の水酸化リチウムが使用される。キサンチンを得るだめの環化は室温で行われることが好ましいが、高温−例えば、還流条件下−で行われて反応時間を短縮し得る。本発明の方法の利点は、環化が低温でさえも温和な反応条件下で起こるという事実にある。

環化の完結が、例えば、薄層クロマトグラフィーにより監視し得る。更なる処理が、反応溶液をｐＨ６，５〜７に調節することにより行われ、こうして沈殿した結晶が通常の方法により単離される。また、例えば、塩酸を使用して、反応溶液がｐＨに調節し得る。次いで有機溶媒が蒸留されて除かれ、有機溶媒を使用して残りの水性残渣が抽出され、通常の方法で処理される。

のキサンチンを調製するのに好ましい。

（式中、Ｒ１は水素、メチル、エチル、プロピルまたはアリル、好ましくはｎプロピルを表し、Ｒ７は水素、メチル、エチル、プロピルまたはアリル、好ましくはｎプロピルを表し、Ｒ３はシクロペンクン、シクロペンタノールまたはシクロペンタノン、必要により置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ３は必要により置換されていてもよいアダマンタン、ノルボルナンまたはノルボルネンを表し、Ｒ１はカンファン酸（ｃａｍｐｈａｎｉｃ　ａｃｉｄ）基またはその誘導体を表し、Ｒ４は水素またはベンジルを表す）型Ａのウラシル誘導体（その酸アミド基はウラシルの５位に配置されている）が好ましい。

１、　３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）−キサンチンの改良された調製方法が特に重要である。

１、　３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）−キサンチン及び両方のその光学活性異性体がアデノシンアンタゴニストとして有益な薬理学的性質を有し、例えば、老人性痴呆及びアルツハイマー病の如き老人の成人病の症候治療のための医薬としてかなり重要である。ラセミ体及び光学活性異性体の合成が最初に欧州特許出願第３７４８０８号明細書に記載されている。

理論値の約５０％の最高収率が、そこに開示された方法により得られ、幾つかの場合には最終生成物をクロマトグラフィーにより精製することを避けることが不可能である。本発明の目的は、クロマトグラフィー精製操作を避けながら、高い本発明の方法が下記の反応スキームに示される。

２−カルボメトキシ−８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサスピロ［４，５］デカンは、酸性条件下、例えば、ピリジニウム−４−トルエンスルホネートの存在下で２．２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールとの反応により、光学活性アルキル３−オキソシクロペンクンカルボキシレート、好ましくはメチル３−オキソシクロペンクンカルボキシレートから出発して得られる。水酸化リチウム水和物を使用して脱アルキル化が加水分解により行われ、遊離カルボン酸が得られる。

２−カルボキン−８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサスピロ［４，５］デカン−ラセミ体と２種の鏡像体の両方−が結晶形態で得られる。上記のケタールが好ましい保護基であるが、その他の５員環及び６員環ケタールがまた本発明により保護基として使用し得る。

光学活性を保存しながらのエステル官能基の加水分解は、本発明の方法に決定的に重要である。水と混合した親水性溶媒−水混和性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパツール及びイソプロパツールが好適な溶媒である。テトラヒドロフラン／Ｈ２０及びエタノール／Ｈ７０が好ましい。

ケタールＶＩ■がカルボン酸ＩＶから出発してアミドＶｌを介して５．６−ジアミツー１゜３−ジプロピルウラシルとの反応により調製され、次いでこれが環化され、水酸化リチウム水和物を使用してキサンチンを得る。

次いで濃鉱酸を使用して保護基が開裂される。

保護基が、文献に知られている通常の条件下で開裂され、好ましい溶媒はエタノール／水であり、好ましい鉱酸は濃硫酸である。

下記の実施例は本発明の詳細な説明する。

一般的な処理ガイドライン付加物１．０モルをエタノール２，２５０ｍ１またはテトラヒドロフラン−水混合物（１，０００ｍ１／３．３３０ｍ１　）に溶解し、水５．０００　ｍｌ−６，１５０ｍｌ中の水酸化リチウム水和物６．１モル〜７．５モルの溶液で室温で処理する。その反応混合物を室温で１６時間または室温で２時間、次いで還流下に沸騰しながら２．５時間攪拌する。反応の完結をＴＬＣ監視によりチェックする。その混合物を活性炭４５ｇで処理し、室温で３０分間攪拌し、ケイソウ土で吸引濾過し、エタノール／水ｌ：１を使用して数回洗浄することにより処理し、４Ｎの［ＩＣＩを使用して濾液をｐＨ６，５〜７に調節し、沈殿した結晶を吸引濾過し、またはその反応混合物を、４Ｎの１（ＣＩを使用してｐＨ４に調節し、テトラヒドロフランを減圧で蒸留して除き、蒸留残渣を毎回５００　ｍｌの塩化メチレンを使用して３回抽出し、合わせた有機相を毎回３５０　ｍｌの水を使用して２回洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、減圧で蒸発、乾燥させる。生成物を、好適な溶媒を使用する再結晶または好適な移動相を使用するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製する。

表Ｉ：実施例　収率　融点（１）　７９．６％　１３０〜１３２℃（２）　８６．４％　１７２℃ （３）　１９．３％　２５１〜２５２℃（４）　１９．３％　１５３〜１５４℃ （５）　６０．１％　３０６〜３０７℃（６）　８１．３％　２９８〜２９９℃ （７）　７１．１％　１５７〜１５８℃（８）　８２．７％　１７４〜１７６℃ （９）　５７．１％　１９４〜１９６°Ｃ（１０）　９０．９％　２５７〜２５８°Ｃ（＋１）　６４．０％　〉３７０℃ （１２）　２０．４％　１９９〜２００℃（１３）　５７．６％　１７２〜１７３°Ｃ１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−（１，３−ジオキサ−２，２−ジメチル −ビシクロ［３，３，０］オクタン−５−イル）−キサンチン（７）（硫酸を使用するその加水分解が相当する１、３−ジ−ｎ−プロピル−８−（３，４−ジヒドロキシシクロペンタニル）−キサンチンを生成する）が特に重要である。

表１に関する構造式下記の実施例は特に好ましい実施態様の合成を説明する。ラセミ体の１，３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）キサンチンＩの両方、即ち、Ｒ（＋）−１，３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）キサンチンＩａそしてまた５（−）−１，３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）キサンチンＩｂが、使用される３−オキソシクロペンクンカルボン酸ＩＩａ（ＯＣＣ）の光学活性に応じて、所定の反応条件下で調製し得る。

鏡像体１ａ及びＩｂの調製につき、使用されるＯＣＣは９９％より高い光学純度を有することを確実にするように注意が払われるべきである。何となれば、１〜３％の部分ラセミ化が合成の進行中に起こり得るからである（アミドＶｌの生成そしてその後の閉環が特に重要である）。

１、メチル３−オキソシクロペンクンカルボキシレート：　（ＯＣＣ畑）分析銘柄のメタノール５８０ｍ１中の３−オキソシクロペンタンカルボン酸１９３．８ｇ（１，５１モル）の溶液を攪拌しながらトルエンスルホン酸永和物１．８ｇ（９，５ミリモル）で処理し、次いでオルトギ酸トリメチル１９２．４ｇ（１，８１モル）を１０分間の経過で添加し、その混合物を還流下で加熱、沸騰させる。

この温度を１時間保つ。その溶液を減圧（ｉ、ｖ、）で蒸発させ、残渣をＨｚｏ　２００　ｍｌ、トルエン２２０　ｍｌ及び濃ＨｔＳＯ，ｔ、　９ｍｌで処理し、室温で１時間攪拌する。相を分離し、水相を毎回トルエン５０ｍ１を使用して３回抽出し、合わせた有機相を２．５％の濃度のＬｉＯＨ溶液９０ｍ１を使用して１回洗浄し、毎回８２０５０ｍ１を使用して２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、減圧で蒸発させる。油状残渣をウォータージェット真空を使用して分別蒸留する。

結果：透明な無色の油２０４．５ｇ　（理論値の８８．４％）沸点（２０ミリバール）１１Ｏ〜１１２℃光学純度＞９９．８％出発化合物として使用したＲ、（＋）またはＳ、　（−）−３−オキソシクロペンタンカルボン酸の調製方法は従来技術により知られており、好ましい方法がドイツ特許公開ＤＥ−Ｏ３４１４０６８８号明細書に開示されている。

２．２−カルボメトキシ−８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサスピロ［４，５］デカン２．２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール７２．８ｇ（０，７０モル）及びピリジニウム−４−トルエンスルホネート１２．２ｇ（０，０５モル）を無水トルエン５６０　ｍｌ中のメチル３−オキソシクロペンクンカルボキシレートＯＣＣＭＥ４０．０ｇ（０，２８モル）に交互に添加する。その混合物を水分離器中で１．５時間沸騰させる。３０分後に、固体を溶解する。合計約８ｍｌのＨ，Ｏを分離する。冷却後、毎回Ｈ！０１００　ｍｌを使用してその溶液を３回洗浄し、トルエン相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させる。油状残渣を長さ２０ｃｍの金属化ビンチューブカラムで０．６ミリバールで減圧で分別蒸留する。

結果：無色の油５１．０ｇ　（理論値の７９．８％）沸点（０，６ミリバール）：９７℃〜１０３℃（Ｒ，＋）−ＯＣＣＭＢ（９９，６％の（Ｒ）形態）を使用する場合二［（！］　ｏ　”＝−２０，２（ｃ＝１．２；　Ｃ）ｌｓＯＨ）＝９９％の（Ｒ）形態３．２−カルボキシ−８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサスピロ［４，５］デカ乞テトラヒドロフラン（Ｔ）ｔＦ）２２５ｍｌ中の２−カルボメトキシ−８，８− ジメチル−６，１０−ジオキサスピロ［４，５コデカン５１．０ｇ（０，２３モル）の溶液をＨ，０１，４５０ｍ１中の水酸化リチウム水和物Ｉ１．７ｇ（０，２８モル）の懸濁液に添加し、その混合物を室温で１．５時間攪拌する。攪拌しながら、４ＮのＨＣＩ約１５０　ｍｌを使用してｐＨを７に調節し、次いでＴＨＦを４０℃の浴温度で減圧で蒸留して除く。水相のｐＨを、２ＮのＨＣＩを添加することによりｐＨ４，５に調節し、ＮａＣｌを使用してそれを飽和し、エーテル４００　ｍｌを使用して合計４回抽出する。中間に、４．５のＤＨが夫々の場合に再度設定される必要がある。合わせた有機相をＮａ２５（Ｌで乾燥させ、減圧で蒸発させる。残渣を真空乾燥キャビネット中で１００℃で１時間乾燥させる（そのプロセス中に、物質は融解し、冷却すると再度固体になる）。

結果：無色の結晶性固体４３．１ｇ　（理論値の８７．５％）［α］　ｏ　”− １５，２（ｃ＝１．３２；　ＣＨ３０Ｈ）融点：８２℃ デカン１７．２ｇ（０，０８モル）を、Ｎ、を充満した装置中で分析銘柄のアセトニトリル２７０ｍ１に溶解し、窒素雰囲気下で加熱する。攪拌しながら、５．６−ジアミツー１．３−ジプロピルウラシル１８．２ｇ（０，０８モル）、Ｎ− メチルモルホリン８．０ｇ（０，０８モル）及びモレキュラーシーブ（０，３ｒｕｎ）を室温で添加し、次いでその混合物を５℃に冷却する。分析銘柄のアセトニトリル７０ｍ１中のイソブチルクロロホルメート１０、８ｇ（０，０８モル）の溶液をこの温度で約４５分かかって滴下して添加する。その混合物を５℃で２時間攪拌し、その混合物の色は黄色からピンクに変化する。そのバッチをＨｚｏ　１００　ｍｌで処理し、毎回ＣＨｔＣ１ｔ２００　ｍｌを使用して２回抽出し、合わせた有機相をＮａｔＳＯ４で乾燥させ、減圧で蒸発させる。顯によれば約８０％の濃度（理論値の約８８％）の黄色がかった泡状物３７．３ｇを得る。

そのアミドは非常に容易に分解する。それは保護ガス雰囲気下で処理されるべきであり、理想的には直ちに更に反応させられるべきである。旋光値または光学純度の測定は、この段階では推奨されない。

Ｂ：　Ｈ＊０１００　ｍｌ中の水酸化リチウム水和物４．６ｇ（０，１１モル）の懸濁液を、エタノール４０ｍ１中のアミド（濃度７５％）１０．３ｇ（０，０１８モル）の溶液と共に攪拌しながら処理する。そのバッチを室温で１６時間攪拌し、氷で冷却しながら４ＮのＨＣｌ　２０ｍ１そしてＩＮのＨＣｌ　５０ｍ１を使用してｐＨ４，５に調節し、次いで沈殿した結晶を吸引濾過する。続いてそれらを、毎回Ｈ！０５０ｍ１を使用して２回洗浄する。淡黄色の結晶７．３ｇ（理論値の１００％）を得る。

（Ｒ，＋）−０ＣＣＭＥ（９９，６％の（Ｒ）形態）を使用する場合：融点：１３３〜１３４℃ ［αコｏ　”−２１，３（Ｃ＝０．４７；　ＣＨｓＯＨ）＝９８％の（Ｒ）形態保護基の開裂：ケタールＶＩＩ４２．７ｇ（０，１１モル）を分析銘柄の無水エタノール２００　ｍｌに溶解し、Ｈｙｏ　１００　ｍｌ及び濃ＨｔＳＯ４２，８ｍｌで処理する。その溶液を６０℃で６０分間攪拌し、それをＨｙｏ　６００　ｍｌで処理し、水浴中で冷却する。沈殿した結晶を吸引濾過し、エタノールを使用して洗浄し、乾燥させる。ケタール化合物が依然として粗生成物中に存在する場合、このプロセスが繰り返されるべきである。粗生成物をその量の３倍のエタノールで再結晶しく無色の結晶比４ｇ）、母液を減圧で蒸発させ、残渣をその量の３倍のエタノールでもう一度再結晶する（無色の結晶１０．５ｇ）。

合計２１．９ｇ（理論値の６２．５％）の無色の結晶を得る。

（Ｒ，＋）−０ＣＣＭＥ（９９，６％（７）（Ｒ）　形態）ヲ使用スル場合：融点：　１７９．５〜１８０．５℃ ［α］　ｏ　ｆ。＝４９．０　（Ｃ＝０．４２；　ＣＨｓＯＨ）＝９８．８％の（Ｒ）形態

Claims

【特許請求の範囲】

１．対応する置換されたアミノウラシルのアルカリ性閉環反応を水酸化リチウムの水溶液中で行うことを特徴とする８位で置換されたキサンチンの改良された調製方法。
２．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉのキサンチン誘導体の改良された調製方法であって、（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ３アルキル、特に、ｎ−プロピル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、好ましくはアリルまたはＣ３−Ｃ６アルキニルを表し、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、特に、ｎ−プロピル基、Ｃ３−Ｃ８アルケニル基またはＣ３−Ｃ８アルキニル基、またはＣ１−Ｃ８アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、特に、Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ８アルケニル基またはＣ３−Ｃ８アルキニル基、（これらは下記の基：−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、ＯＨ（多置換がまた可能）、−ＯＲ■、−ＮＲ ■Ｒ７、−ＮＨＣＯＲ■、−ＮＨＣＯＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＳＯ２Ｒ５、−Ｓ−Ｒ５、−ＮＨＣＯＮＨフェニル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＳＯ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ■、−ＣＯＯＨ、−ＳＲ■、−ＳＯＲ■、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ＝ＮＯＨ、−ＣＯＲ９、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９、−ＣＨ（ＯＲ８）２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼必要によりメチルにより一置換または多置換、好ましくは一置換されていてもよい１，３ −ジオキンランまたは１，３−ジオキサンの一つを有する）を表し、Ｒ２はフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキレン、好ましくはフェニル−Ｃ１−Ｃ４アルキレン、フェニル−Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはフェニル−Ｃ２−Ｃ６アルキニレンを表し、そのフェニル環は必要により下記の基； −Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ■、− ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ−２−Ｒ８、−ＮＨＣＯＮＲ■Ｒ７、ハロゲン、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＳＯ２Ｒ５、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ■、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ３、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ■、−ＳＲ８、−ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、 −ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、−ＣＯＲ９、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９、−ＣＨ（ＯＲ■）２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼必要によりメチルにより一置換または多置換されていてもよい１，３−ジオキンランまたは１，３−ジオキサンの１個以上、好ましくは１個により、直接置換されていてもよく、または１〜４個のＣ原子を有するアルキレン基を介して置換されていてもよい、Ｒ２はＣ３− Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル −Ｃ２−Ｃ６−アルケニレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ２−Ｃ６−アルキニレンを表し、そのシクロアルキル基は必要により−ＣＮ、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ■Ｒ７、ハロゲン、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、 −ＳＯ２Ｒ５、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＲ８、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ８、−ＳＲ８、 −ＳＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ８、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ７、 −ＣＯＲ９、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ９、−ＣＨ（ＯＲ８）２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１０、▲数式、化学式、表等があります▼ 必要によりメチルにより一置換または多置換されていてもよい１，３−ジオキンランまたは１，３−ジオキサンにより直接置換されていてもよく、または１〜４個のＣ原子を有するアルキレン基を介して置換されていてもよい、Ｒ２は式Ａ−Ｃ１−Ｃ８アルキレン、Ａ−Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ａ−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、（式中、Ａはヘテロ原子として窒素、酸素または硫黄を含むＣ−結合またはＮ− 結合された５員または６員の複素環であり、これらは必要によりＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＯＨ、＝Ｏ、ケタール、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＲ９、−ＳＯ２−Ｒ８、または▲数式、化学式、表等があります▼ により一置換または多置換されていてもよい）の基を表し、Ｒ３は酸素または硫黄の群から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む必要により置換されていてもよいＣ結合された飽和または不飽和の５員、６員または７員の複素環を表し、Ｒ３はＣ４−Ｃ８シクロアルケン（これはＣ２−Ｃ４アルケニルにより置換されていてもよい）を表し、Ｒ３はＣ４−Ｃ８、好ましくはＣ５及びＣ６シクロアルカノン、またはＣ４−Ｃ８、好ましくはＣ５及びＣ６シクロアルカノール（これはα位でＣ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ６、好ましくはＣ２−Ｃ４アルキニル、必要により置換されていてもよいベンジル、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＣＯＯＨにより置換されていてもよい）を表し、Ｒ３はＣ３−Ｃ８、好ましくはＣ５またはＣ６シクロアルカン［これは必要によりＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、＝ＣＨ２、−ＯＲ４、−ＯＲ７、−（ＣＨ２）１−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）１−ＨＲ４Ｒ４（Ｒ４は同じであってもよく、また異なっていてもよい）、− （ＣＨ２）１−ＯＲ４、−（ＣＨ２）１−ＯＲ７、（式中、１は数０、１、２、３または４の一つを表す）、または基＝ＣＡＨ−（式中、ＡはＣＯＯＨ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＲ４またはＣＨ２ＯＲ７を表し得る）により置換されていてもよく、またはそのシクロアルカンはＣ１−Ｃ６、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、ビニル、アリル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルフェニルにより置換されており、また第一の置換基に対しジェミナル位に第二の置換基としてヒドロキシル基を有する］を表し、Ｒ３は一般式のケタールを表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲａはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、かつＲｂはＣ１−Ｃ４アルキルを表し、またはＲ■及びＲｂは一緒になってＣ２またはＣ３アルキレンブリッジを形成し、これは必要によりＣ１−Ｃ５アルキルにより一置換または二置換されていてもよい）Ｒ３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の必要により置換されていてもよい基を表し、Ｒ３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼の基、必要により置換されていてもよいアダマンタンを表し、Ｒ３はＣ３−Ｃ７シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル（これは必要により＝０、−ＯＨ、−ＯＲ４により置換されていてもよい）を表し、またはＲ３はフェニル（これは必要により−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＲ■、Ｃ１−Ｃ４アルキル、好ましくは−ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨにより置換されていてもよい）を表し、またはＲ３はノルボルナン基、ノルボルネン基、Ｃ３−Ｃ６ジシクロアルキルメチル基、アダマンタン基またはノルアダマンタン基を表し、Ｒ３は−ＣＨ＝ＣＨ−フェニル（そのフェニル環はメトキシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより−置換または多置換されている）を表し、Ｒ３は［３．３．０］−ビシクロオクタン−、［
３．３．０］−ビシクロオクタン−２−イルを表し、Ｒ３はＣ結合されたピペリジンまたはフランを表し、Ｒ４は水素、メチルまたはベンジルを表し、そのベンジル基は１〜３個のメトキシ基、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２により置換されていてもよい、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル（これは必要によりＯＨ、ＮＨ２またはＮＲ６Ｒ７、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨにより置換されていてもよい）を表し、Ｒ６は水素、３〜６個の炭素原子を有する必要により置換されていてもよいシクロアルキル基、１０個までの炭素原子を有する分枝または非分技アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基（これらは必要によりヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ４アルコキシにより置換されていてもよい）を表し、Ｒ７は水素、３〜６個の炭素原子を有する必要により置換されていてもよいシクロアルキル基、１０個までの炭素原子を有する分枝または非分技アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基（これらは必要によりヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−Ｃ■アルコキシにより置換されていてもよい）を表し、またはＲ６及びＲ７は窒素原子と一緒になって飽和または不飽和５員または６員環（これはヘテロ原子として窒素、酸素または硫黄を含んでいてもよく、その複素環は１〜４個の炭素原子を有する分枝または非分技アルキル基により置換されていてもよく、または下記の基； −（ＣＨ２）■−ＮＨ２、＝Ｏ、ケタール、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−Ｃ１−Ｃ４− アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）２、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−Ｒ■の一つを有していてもよい）を形成し、Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、ベンジル基またはフェニル基（これは必要によりＯＣＨ３により一置換または多置換されていてもよい）を表し、Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ７−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要により置換されていてもよいベンジル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを表し、Ｒ１０は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＲ８、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、必要により置換されていてもよいフェニル、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７を表し、Ｒ１１は水素、フェニル、置換フェニル、−ＣＨ３を表す）一般式ＡまたはＢ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記の意味を有する）のウラシル誘導体を好適な有機水性溶媒に溶解し、ＬｉＯＨの存在下で環化し、続いて、必要により存在していてもよい保護基を開裂することを特徴とする一般式Ｉのキサンチン誘導体の改良された調製方法。３．ウラシル誘導体ＡまたはＢ（式中、Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３ −Ｃ４アルケニル、またはＣ３−Ｃ４アルキニルを表し、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ４アルケニル基、またはＣ３−Ｃ４アルキニル基を表す）を環化することによる請求の範囲第２項に記載のキサンチン誘導体の改良された調製方法。
４．ウラシル誘導体ＡまたはＢ（式中、Ｒ３はキサンチンを調製するためにケタール基により保護されたシクロペンタン基を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は先に定義されたとおりであり、かつＲ３は群▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼からの基を表す）を環化することによる請求の範囲第２項または第３項に記載のキサンチン誘導体の改良された調製方法。
５．ａ）２−カルボキシ−８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサスピロ［４，５］デカンを１，３−ジプロピル−４，５−ジアミノウラシルと反応させ、ｂ）こうして得られたアミドをＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏの存在下で好適な溶媒中で環化し、そしてｃ）その保護基をそれ自体知られている方法により酸性条件下で開裂することを特徴とする１，３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）キサンチンの調製方法。
６．鏡像体上純粋な２−カルボキシ−８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサスピロ［４，５］デカンを使用することを特徴とする請求の範囲第１項に記載のラセミ体または鏡像体上純粋な１，３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）キサンチンの調製方法。
７．ラセミ体または鏡像体上純粋な１，３−ジプロピル−８−（８，８−ジメチルー６，１０−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）キサンチンを、濃鉱酸／Ｈ２Ｏを使用して処理し、そして後処理することを特徴とするラセミ体または鏡像体上純粋な１，３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）キサンチンの調製方法。
８．１，３−ジプロピル−８−（８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサスピロ［４，５］デカン−２−イル）キサンチン及びその鏡像体。
９．２−カルボキシ−８，８−ジメチル−６，１０−ジオキサスピロ［４，５］デカン及びその鏡像体。
１０．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｃはケタール保護基を表す）の光学上純粋な化合物をＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏの存在下で好適な親水性溶媒中で環化し、そしてその保護基を酸性条件下で開裂することを特徴とする鏡像体上純粋な１，３−ジプロピル−８−（３−オキソシクロペンチル）キサンチンの調製方法。
１１．１，３−ジ−ｎ−プロピル−８−（１，３−ジオキサ−２，２−ジメチル −ビシクロ［３，３，０］オクタン−５−イル）−キサンチン。