JPH07509492A - キサンチン誘導体,特に,1,3−ジプロピル−8−(3−オキソシクロペンチル)−キサンチンの改良された調製方法 - Google Patents

キサンチン誘導体,特に,1,3−ジプロピル−8−(3−オキソシクロペンチル)−キサンチンの改良された調製方法

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JPH07509492A JP6524995A JP52499594A JPH07509492A JP H07509492 A JPH07509492 A JP H07509492A JP 6524995 A JP6524995 A JP 6524995A JP 52499594 A JP52499594 A JP 52499594A JP H07509492 A JPH07509492 A JP H07509492A
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リュットケ スヴェン
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ベーリンガー インゲルハイム コマンディトゲゼルシャフト
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は8位で置換されたキサンチン誘導体の改良された調製方法に関する。
キサンチン誘導体はアデノシンアンタゴニストとして有益な薬理学的性質を有す る。キサンチン誘導体を化学的に、かつ光学的に高い収率で調製することを可能 にする合成方法が特に重要である。キサンチン誘導体は、通常、高温でアルカリ 性条件、例えば、水酸化ナトリウム水溶液中で対応して置換されたアミノウラシ ルの閉環反応により合成される。多くの場合、少なくとも部分ラセミ化が、これ らの反応条件下で起こる。
驚(べきことに、アミド置換アミノウラシルの環化が塩基として水酸化リチウム を使用して水性有機溶媒中で行われる場合、かなり改良された収率及び一層高い 生成物品質が得られることが示された。
本発明の方法は、特に、一般式 のキサンチン誘導体の調製に適している。
(式中、 R1は水素、CI−Csアルキル、好ましくはC,アルキル、特に、n−プロピ ル、Cs”’Csアルケニル、好ましくはアリルまたはC,−C,アルキニルを 表し、R7は水素、CI−Cmアルキル基、好ましくはC,−C,アルキル基、 特に、n−プロピル基、Cs−Cmアルケニル基またはCs−Csアルキニル基 、またはC,−C,アルキル基、好ましくはCrCsアルキル基、特に、C,ア ルキル基、Cs−Cmアルケニル基またはCs−Csアルキニル基、(これらは 下記の基−CHzNRsth 、OH(多置換カマタ可能) 、−OR,、−N RJt、−NHCOR@ 、−NHCONR6R7、ハロゲン、−QC)I、C 0OH、−3O□R5、−3−R,、−NHCON)lフェニル、−0CtbC tbO!(、−OCH,−CH2NR,R,、−3Ot−Ct12CHtOH、 −0CH2CHzORs 、−COOH、−3R*、−3OR,、−3OJs、 −3O3H、−5O2NR,R,、−CH=NOH、−COR,、−CH(OH )Re 、−CH(ORa)!、−CH=CH−R、Ol 必要によりメチルにより一置換または多置換、好ましくは一置換されていてもよ 4)l、3−ジオキソランまたはl、3−ジオキサンの一つを有する) を表し、 R7はフェニル−CI−Cmアルキレン、好ましくはフェニル−CI−C4アル キレン、フェニル−Ct−Cgアルケニレンまたはフェニル−(’2−C6アル キニレンを表し、そのフェニル環は必要により下記の基。
−C,−C,CrCsアルキル基RaRt 、−NO2、−OH、−OR,、− CH,−間−3Ot−Ra、−NHCONRs R7、ハロゲン、−0CH,C 0OH、−302R5、−0CH,CH20H1−0CH,−CH2−NR,R 7、−0CHtCHzORa、−COOt(、−CFs、シクロプロピル、−C H20H1−CH,OR,、−5R11、−3OR@ 、−3O2R,、−3O sH、−3O2NIli−R7、−COR* 、−CH(OH)Re 、−CH (ORa)z 、−CH=CH−R+o、必要によりメチルにより一置換または 多置換されていてもよい1,3−ジオキソランまたは1. 3−ジオキサン の1個以上、好ましくは1個により、直接置換されていてもよく、または1〜4 個のC原子を有するアルキレン基を介して置換されていてもよい、R7はC,− C,−7クロアルキルーC,−C,−アルキレン、C5−Ct−シクロアルキル −C2−C,−アルケニレン、C,−C,−シクロアルキル−Ct−Cg−アル キニレンを表し、そのシクロアルキル基は必要により−CN 、−CH,NR, R,、=0、−0)1、−OR,、−+1R,R7、ハロゲン、−0CH2CO OH、−302Rs、−0CH2CH20H1−0CH2−CHt−NRaRt  、−0CHtCH20Rs、−COOH、−CH20H1−CH20Rs 、 −3Rs、−5OR,、−3O,R,、−3OJ 、−3O2NR6R?、−C OR,、−CH(OH)R,、−CH(OR,)2、−CI(=CH−R,。、 必要によりメチルにより一置換または多置換されていてもよいl、3−ジオキソ ランまたは1. 3−ジオキサン により直接置換されていてもよく、または1〜4個のC原子を有するアルキレン 基を介して置換されていてもよい、 A−CrCgアルキニレン、 (式中、Aはへテロ原子として窒素、酸素または硫黄を含むC−結合またはN− 結合された5員または6員の複素環であり、これらは必要によりC,−C,アル キル、ハロゲン、−0Rs、−NO7、−IIJHt、−CH2NR6R7、− OH、=0、ケタール、−COOHl−5O,H、−COR* 、−3Q、−R s 、またはにより一置換または多置換されていてもよい)の基を表し、 R5は酸素または硫黄の群から選ばれた1個以上のへテロ原子を含む必要により 置換されていてもよいC結合された飽和または不飽和の5貝、6貫または7員の 複素環を表し、 R2はCm−Cm シクロアルケン(これはCt−C−アルケニルにより置換さ れていてもよい)を表し、 R1はC4−Cl 、好ましくはC5及びC6シクロアルカノン、またはC4− Cs 、好ましくはC3及びC,シクロアルカノール(これはα位でC,−Cい 好ましくはCt−C,アルケニル、Ct−Co 、好ましくはC2−C4アルキ ニル、必要により置換されていてもよいベンジル、C)1.OR,、C8,C0 OHにより置換されていてもよい)を表し、R1はCrCa 、好ましくはC5 またはc6シクロアルカン[これは必要によりcl−C3、好マシ< tIC+ −C4フルキル、=C)1t、−OR4、−OR7、−(C)1.)、−Coo )l、−(CHt)+−NRJ4(Raは同じであってもよく、また異なってい てもよい)、−(CHt)+−0R4、−(CHt)+−0Rt、(式中、■は 数0、■、2.3または4の一つを表す)、または基=CAH−(式中、AはC 0D)l、 CH=CH−C0OH,CHtOR,またはCHtOR,を表し得 る)により置換されていてもよく、またはそのシクロアルカンはCr−Cm 、 好ましくはC,−C,アルキル、ビニル、アリル、必要により置換されていても よいフェニル、必要により置換されていてもよいC,−C,アルキルフェニルに より置換されており、また第一の置換基に対しジェミナル位に第二の置換基とし てヒドロキシル基を有する]を表し、R1は一般式のケタールを表し、 (式中、 R1はC1−C4アルキルを表し、かつR1はC1−C4アルキルを表し、また はR1及びR1は一緒になって02またはC,アルキレンブリッジを形成し、こ れは必要によりC,−C,アルキルにより一置換または二置換されていてもよい )R1は式 の必要により置換されていてもよい基を表し、の基、 必要により置換されていてもよいアダマンクンを表し、 R3はC3−C?シクロアルキル、好ましくはシクロペンチルにれは必要により 一〇、−OH、−OR,により置換されていてもよい)を表し、またはR1はフ ェニルにれは必要により−OH、ハロゲン、−OR8、Cl−C4アルキル、好 ましくは=CH3、−R7、−COOH、−3O!H、−COOH、−0CH2 COOHにより置換されていてもよい)を表し、または R1はノルボルナン基、ノルボルネン基、Cz−Csジシクロアルキルメチル基 、アダマンタン基またはノルアダマンタン基を表し、R5は=C)l=c)!− フェニル(そのフェニル環はメトキシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより一置換 または多置換されている)を表し、R1は[3,3,0コービシクロオクタンー 、 [3,3,0]−ビシクロオクタン−2−イルを表し、 R1はC結合されたピペリジンまたはフランを表し、R4は水素、メチルまたは ベンジルを表し、そのベンジル基は1〜3個のメトCH!−3−CH,−1 または、−CL−CH<Lにより置換されていてもよい、R3はC1−C4アル キル(これは必要によりOH,NR2またはNR,R,、好ましくは−CL−C H,−OH、−C)If−CH,−CH,−0)1により置換されていてもよい )を表し、R6は水素、3〜6個の炭素原子を有する必要により置換されていて もよいシクロアルキル基、10個までの炭素原子を有する分枝または非分枝アル キル基、アルケニル基またはアルキニル基(これらは必要によりヒドロキシ、フ ェニル、置換フェニル、アミ人置換アミへC+−Cs 、Cl−C4アルコキシ により置換されていてもよい)を表し、 R7は水素、3〜6個の炭素原子を有する必要により置換されていてもよいシク ロアルキル基、10個までの炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基、ア ルケニル基またはアルキニル基(これらは必要によりヒドロキシ、フェニル、置 換フェニル、アミ人置換アミノ、C,−CSアルコキシにより置換されていても よい)を表し、または R6及びR7は窒素原子と一緒になって飽和または不飽和5員または6員環(こ れはへテロ原子として窒素、酸素または硫黄を含んでいてもよく、その複素環は 1〜4個の炭素原子を有する分枝または非分枝アルキル基により置換されていて もよく、または下記の基。
(Ctlt)−−NHi、・0、ケタール、−(Cl(、)。聞−CI−C4− アルキル、−(CH2)。−N(CI−cs−アルキル)7、ハロゲン、−OR 8、−NO2、−NR2、−CHzh’RsRt、−DH、−CDDH、−3Q 3)1、−3Q、−R。
の一つを有していてもよい) を形成し、 R8は水素、Cl−C4アルキル基、Ct−C<アルケニル基、C2−C4アル キニル基、ベンジル基またはフェニル基(これは必要により0CHaにより一置 換または多置換されていてもよい)を表し、 R,はC,−C,アルキル、CrC4アルケニル、C,−C,アルキニル、必要 により置換されていてもよいフェニル、必要により置換されていてもよいベンジ ル、CI−C。
シクロアルキルを表し、 R1゜は−COOH、−CHffOR纒、水素、Cl−Csアルキル、必要によ り置換されていてもよいフェニル、−CH,NR@R7を表し、R1+は水素、 フェニル、置換フェニル、−CH,を表す)上記の置換基を有するキサンチンは 、例えば、国際特許出願PCT/EP 93102077に記載されている。そ こに好ましいものとして特定された基及び例示の具体例が明記されている。
更に別のキサンチン(これらは本発明の方法に従って調製し得る)がまた欧州特 許出願第374808号(89123412) 、同第487673号(PCT /EP 9101131) 、同第560354号及び同第541120号明細 書に記載されており、その例示の実施態様の内容がまたここで参考にされる。
アミドAまたはB(式中、R1、Rt 、Rs及びR4は上記の意味を有する) が、本発明の方法により好適な親水性溶媒または溶媒混合物に溶解される。好適 な溶媒の例は水混和性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパツー ル、プロパツールまたはテトラヒドロフランである。特別な場合には、開裂可能 な保護基で加水分解に感受性である官能基を保護することが必要であり得る。
次いで、水酸化リチウム水和物の水溶液が、好ましくは室温で添加され、LiO Hの濃度は約0.5〜2上2モルットル、好ましくは1〜1.5モル/リットル である。
付加物を基準として、4〜IO倍、好ましくは5〜8倍過剰の水酸化リチウムが 使用される。キサンチンを得るだめの環化は室温で行われることが好ましいが、 高温−例えば、還流条件下−で行われて反応時間を短縮し得る。本発明の方法の 利点は、環化が低温でさえも温和な反応条件下で起こるという事実にある。
環化の完結が、例えば、薄層クロマトグラフィーにより監視し得る。更なる処理 が、反応溶液をpH6,5〜7に調節することにより行われ、こうして沈殿した 結晶が通常の方法により単離される。また、例えば、塩酸を使用して、反応溶液 がpHに調節し得る。次いで有機溶媒が蒸留されて除かれ、有機溶媒を使用して 残りの水性残渣が抽出され、通常の方法で処理される。
のキサンチンを調製するのに好ましい。
(式中、 R1は水素、メチル、エチル、プロピルまたはアリル、好ましくはnプロピルを 表し、 R7は水素、メチル、エチル、プロピルまたはアリル、好ましくはnプロピルを 表し、 R3はシクロペンクン、シクロペンタノールまたはシクロペンタノン、必要によ り置換されていてもよいフェニルを表し、R3は必要により置換されていてもよ いアダマンタン、ノルボルナンまたはノルボルネンを表し、 R1はカンファン酸(camphanic acid)基またはその誘導体を表 し、R4は水素またはベンジルを表す) 型Aのウラシル誘導体(その酸アミド基はウラシルの5位に配置されている)が 好ましい。
1、 3−ジプロピル−8−(3−オキソシクロペンチル)−キサンチンの改良 された調製方法が特に重要である。
1、 3−ジプロピル−8−(3−オキソシクロペンチル)−キサンチン及び両 方のその光学活性異性体がアデノシンアンタゴニストとして有益な薬理学的性質 を有し、例えば、老人性痴呆及びアルツハイマー病の如き老人の成人病の症候治 療のための医薬としてかなり重要である。ラセミ体及び光学活性異性体の合成が 最初に欧州特許出願第374808号明細書に記載されている。
理論値の約50%の最高収率が、そこに開示された方法により得られ、幾つかの 場合には最終生成物をクロマトグラフィーにより精製することを避けることが不 可能である。本発明の目的は、クロマトグラフィー精製操作を避けながら、高い 本発明の方法が下記の反応スキームに示される。
2−カルボメトキシ−8,8−ジメチル−6,10−ジオキサスピロ[4,5] デカンは、酸性条件下、例えば、ピリジニウム−4−トルエンスルホネートの存 在下で2.2−ジメチルプロパン−1,3−ジオールとの反応により、光学活性 アルキル3−オキソシクロペンクンカルボキシレート、好ましくはメチル3−オ キソシクロペンクンカルボキシレートから出発して得られる。水酸化リチウム水 和物を使用して脱アルキル化が加水分解により行われ、遊離カルボン酸が得られ る。
2−カルボキン−8,8−ジメチル−6,10−ジオキサスピロ[4,5]デカ ン−ラセミ体と2種の鏡像体の両方−が結晶形態で得られる。上記のケタールが 好ましい保護基であるが、その他の5員環及び6員環ケタールがまた本発明によ り保護基として使用し得る。
光学活性を保存しながらのエステル官能基の加水分解は、本発明の方法に決定的 に重要である。水と混合した親水性溶媒−水混和性溶媒、例えば、テトラヒドロ フラン、メタノール、エタノール、プロパツール及びイソプロパツールが好適な 溶媒である。テトラヒドロフラン/H20及びエタノール/H70が好ましい。
ケタールVI■がカルボン酸IVから出発してアミドVlを介して5.6−ジア ミツー1゜3−ジプロピルウラシルとの反応により調製され、次いでこれが環化 され、水酸化リチウム水和物を使用してキサンチンを得る。
次いで濃鉱酸を使用して保護基が開裂される。
保護基が、文献に知られている通常の条件下で開裂され、好ましい溶媒はエタノ ール/水であり、好ましい鉱酸は濃硫酸である。
下記の実施例は本発明の詳細な説明する。
一般的な処理ガイドライン 付加物1.0モルをエタノール2,250m1またはテトラヒドロフラン−水混 合物(1,000m1/3.330m1 )に溶解し、水5.000 ml−6 ,150ml中の水酸化リチウム水和物6.1モル〜7.5モルの溶液で室温で 処理する。その反応混合物を室温で16時間または室温で2時間、次いで還流下 に沸騰しながら2.5時間攪拌する。反応の完結をTLC監視によりチェックす る。その混合物を活性炭45gで処理し、室温で30分間攪拌し、ケイソウ土で 吸引濾過し、エタノール/水l:1を使用して数回洗浄することにより処理し、 4Nの[ICIを使用して濾液をpH6,5〜7に調節し、沈殿した結晶を吸引 濾過し、またはその反応混合物を、4Nの1(CIを使用してpH4に調節し、 テトラヒドロフランを減圧で蒸留して除き、蒸留残渣を毎回500 mlの塩化 メチレンを使用して3回抽出し、合わせた有機相を毎回350 mlの水を使用 して2回洗浄し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥し、減圧で蒸発、乾燥させる 。生成物を、好適な溶媒を使用する再結晶または好適な移動相を使用するシリカ ゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製する。
表I: 実施例 収率 融点 (1) 79.6% 130〜132℃(2) 86.4% 172℃ (3) 19.3% 251〜252℃(4) 19.3% 153〜154℃ (5) 60.1% 306〜307℃(6) 81.3% 298〜299℃ (7) 71.1% 157〜158℃(8) 82.7% 174〜176℃ (9) 57.1% 194〜196°C(10) 90.9% 257〜25 8°C(+1) 64.0% 〉370℃ (12) 20.4% 199〜200℃(13) 57.6% 172〜17 3°C1,3−ジ−n−プロピル−8−(1,3−ジオキサ−2,2−ジメチル −ビシクロ[3,3,0]オクタン−5−イル)−キサンチン(7)(硫酸を使 用するその加水分解が相当する1、3−ジ−n−プロピル−8−(3,4−ジヒ ドロキシシクロペンタニル)−キサンチンを生成する)が特に重要である。
表1に関する構造式 下記の実施例は特に好ましい実施態様の合成を説明する。ラセミ体の1,3−ジ プロピル−8−(3−オキソシクロペンチル)キサンチンIの両方、即ち、R( +)−1,3−ジプロピル−8−(3−オキソシクロペンチル)キサンチンIa そしてまた5(−)−1,3−ジプロピル−8−(3−オキソシクロペンチル) キサンチンIbが、使用される3−オキソシクロペンクンカルボン酸IIa(O CC)の光学活性に応じて、所定の反応条件下で調製し得る。
鏡像体1a及びIbの調製につき、使用されるOCCは99%より高い光学純度 を有することを確実にするように注意が払われるべきである。何となれば、1〜 3%の部分ラセミ化が合成の進行中に起こり得るからである(アミドVlの生成 そしてその後の閉環が特に重要である)。
1、メチル3−オキソシクロペンクンカルボキシレート: (OCC畑)分析銘 柄のメタノール580m1中の3−オキソシクロペンタンカルボン酸193.8 g(1,51モル)の溶液を攪拌しながらトルエンスルホン酸永和物1.8g( 9,5ミリモル)で処理し、次いでオルトギ酸トリメチル192.4g(1,8 1モル)を10分間の経過で添加し、その混合物を還流下で加熱、沸騰させる。
この温度を1時間保つ。その溶液を減圧(i、v、)で蒸発させ、残渣をHzo  200 ml、トルエン220 ml及び濃HtSO,t、 9mlで処理し 、室温で1時間攪拌する。相を分離し、水相を毎回トルエン50m1を使用して 3回抽出し、合わせた有機相を2.5%の濃度のLiOH溶液90m1を使用し て1回洗浄し、毎回82050m1を使用して2回洗浄する。有機相を硫酸マグ ネシウムを使用して乾燥させ、減圧で蒸発させる。油状残渣をウォータージェッ ト真空を使用して分別蒸留する。
結果: 透明な無色の油204.5g (理論値の88.4%)沸点(20ミリバール) 11O〜112℃光学純度>99.8% 出発化合物として使用したR、(+)またはS、 (−)−3−オキソシクロペ ンタンカルボン酸の調製方法は従来技術により知られており、好ましい方法がド イツ特許公開DE−O34140688号明細書に開示されている。
2.2−カルボメトキシ−8,8−ジメチル−6,10−ジオキサスピロ[4, 5]デカン 2.2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール72.8g(0,70モル)及び ピリジニウム−4−トルエンスルホネート12.2g(0,05モル)を無水ト ルエン560 ml中のメチル3−オキソシクロペンクンカルボキシレートOC CME40.0g(0,28モル)に交互に添加する。その混合物を水分離器中 で1.5時間沸騰させる。30分後に、固体を溶解する。合計約8mlのH,O を分離する。冷却後、毎回H!0100 mlを使用してその溶液を3回洗浄し 、トルエン相をMgSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させる。油状残渣を長さ20 cmの金属化ビンチューブカラムで0.6ミリバールで減圧で分別蒸留する。
結果:無色の油51.0g (理論値の79.8%)沸点(0,6ミリバール) :97℃〜103℃(R,+)−OCCMB(99,6%の(R)形態)を使用 する場合二[(!] o ”=−20,2(c=1.2; C)lsOH)=9 9%の(R)形態3.2−カルボキシ−8,8−ジメチル−6,10−ジオキサ スピロ[4,5]デカ乞 テトラヒドロフラン(T)tF)225ml中の2−カルボメトキシ−8,8− ジメチル−6,10−ジオキサスピロ[4,5コデカン51.0g(0,23モ ル)の溶液をH,01,450m1中の水酸化リチウム水和物I1.7g(0, 28モル)の懸濁液に添加し、その混合物を室温で1.5時間攪拌する。攪拌し ながら、4NのHCI約150 mlを使用してpHを7に調節し、次いでTH Fを40℃の浴温度で減圧で蒸留して除く。水相のpHを、2NのHCIを添加 することによりpH4,5に調節し、NaClを使用してそれを飽和し、エーテ ル400 mlを使用して合計4回抽出する。中間に、4.5のDHが夫々の場 合に再度設定される必要がある。合わせた有機相をNa25(Lで乾燥させ、減 圧で蒸発させる。残渣を真空乾燥キャビネット中で100℃で1時間乾燥させる (そのプロセス中に、物質は融解し、冷却すると再度固体になる)。
結果:無色の結晶性固体43.1g (理論値の87.5%)[α] o ”− 15,2(c=1.32; CH30H)融点:82℃ デカン17.2g(0,08モル)を、N、を充満した装置中で分析銘柄のアセ トニトリル270m1に溶解し、窒素雰囲気下で加熱する。攪拌しながら、5. 6−ジアミツー1.3−ジプロピルウラシル18.2g(0,08モル)、N− メチルモルホリン8.0g(0,08モル)及びモレキュラーシーブ(0,3r un)を室温で添加し、次いでその混合物を5℃に冷却する。分析銘柄のアセト ニトリル70m1中のイソブチルクロロホルメート10、8g(0,08モル) の溶液をこの温度で約45分かかって滴下して添加する。その混合物を5℃で2 時間攪拌し、その混合物の色は黄色からピンクに変化する。そのバッチをHzo  100 mlで処理し、毎回CHtC1t200 mlを使用して2回抽出し 、合わせた有機相をNatSO4で乾燥させ、減圧で蒸発させる。顯によれば約 80%の濃度(理論値の約88%)の黄色がかった泡状物37.3gを得る。
そのアミドは非常に容易に分解する。それは保護ガス雰囲気下で処理されるべき であり、理想的には直ちに更に反応させられるべきである。旋光値または光学純 度の測定は、この段階では推奨されない。
B: H*0100 ml中の水酸化リチウム水和物4.6g(0,11モル) の懸濁液を、エタノール40m1中のアミド(濃度75%)10.3g(0,0 18モル)の溶液と共に攪拌しながら処理する。そのバッチを室温で16時間攪 拌し、氷で冷却しながら4NのHCl 20m1そしてINのHCl 50m1 を使用してpH4,5に調節し、次いで沈殿した結晶を吸引濾過する。続いてそ れらを、毎回H!050m1を使用して2回洗浄する。淡黄色の結晶7.3g( 理論値の100%)を得る。
(R,+)−0CCME(99,6%の(R)形態)を使用する場合:融点:1 33〜134℃ [αコo ”−21,3(C=0.47; CHsOH)=98%の(R)形態 保護基の開裂: ケタールVII42.7g(0,11モル)を分析銘柄の無水エタノール200  mlに溶解し、Hyo 100 ml及び濃HtSO42,8mlで処理する 。その溶液を60℃で60分間攪拌し、それをHyo 600 mlで処理し、 水浴中で冷却する。沈殿した結晶を吸引濾過し、エタノールを使用して洗浄し、 乾燥させる。ケタール化合物が依然として粗生成物中に存在する場合、このプロ セスが繰り返されるべきである。粗生成物をその量の3倍のエタノールで再結晶 しく無色の結晶比4g)、母液を減圧で蒸発させ、残渣をその量の3倍のエタノ ールでもう一度再結晶する(無色の結晶10.5g)。
合計21.9g(理論値の62.5%)の無色の結晶を得る。
(R,+)−0CCME(99,6%(7)(R) 形態)ヲ使用スル場合:融 点: 179.5〜180.5℃ [α] o f。=49.0 (C=0.42; CHsOH)=98.8%の (R)形態

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.対応する置換されたアミノウラシルのアルカリ性閉環反応を水酸化リチウム の水溶液中で行うことを特徴とする8位で置換されたキサンチンの改良された調 製方法。
  2. 2.一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼I のキサンチン誘導体の改良された調製方法であって、(式中、 R1は水素、C1−C6アルキル、好ましくはC3アルキル、特に、n−プロピ ル、C3−C6アルケニル、好ましくはアリルまたはC3−C6アルキニルを表 し、R2は水素、C1−C8アルキル基、好ましくはC1−C3アルキル基、特 に、n−プロピル基、C3−C8アルケニル基またはC3−C8アルキニル基、 またはC1−C8アルキル基、好ましくはC1−C3アルキル基、特に、C3ア ルキル基、C3−C8アルケニル基またはC3−C8アルキニル基、(これらは 下記の基:−CH2NR6R7、OH(多置換がまた可能)、−OR■、−NR ■R7、−NHCOR■、−NHCONR6R7、ハロゲン、−OCH2COO H、−SO2R5、−S−R5、−NHCONHフェニル、−OCH2CH2O H、−OCH2−CH2−NR6R7、−SO2−CH2−CH2−OH、−O CH2CH2OR■、−COOH、−SR■、−SOR■、−SO2R8、−S O3H、−SO2NR6R7、−CH=NOH、−COR9、−CH(OH)R 9、−CH(OR8)2、−CH=CH−R10、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼必要によ りメチルにより一置換または多置換、好ましくは一置換されていてもよい1,3 −ジオキンランまたは1,3−ジオキサンの一つを有する) を表し、 R2はフェニル−C1−C6アルキレン、好ましくはフェニル−C1−C4アル キレン、フェニル−C2−C6アルケニレンまたはフェニル−C2−C6アルキ ニレンを表し、そのフェニル環は必要により下記の基; −C1−C3アルキル、−CH2NR6R7、−NO2、−OH、−OR■、− CH2−NH−SO−2−R8、−NHCONR■R7、ハロゲン、−OCH2 COOH、−SO2R5、−OCH2CH2OH、−OCH2−CH2−NR6 R7、−OCH2CH2OR■、−COOH、−CF3、シクロプロピル、−C H2OH、−CH2OR■、−SR8、−SOR8、−SO2R8、 −SO3H、−SO2NR6R7、−COR9、−CH(OH)R9、−CH( OR■)2、−CH=CH−R10、▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼必要によりメチルにより一置換または多置換されて いてもよい1,3−ジオキンランまたは1,3−ジオキサン の1個以上、好ましくは1個により、直接置換されていてもよく、または1〜4 個のC原子を有するアルキレン基を介して置換されていてもよい、R2はC3− C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン、C3−C7−シクロアルキル −C2−C6−アルケニレン、C3−C7−シクロアルキル−C2−C6−アル キニレンを表し、そのシクロアルキル基は必要により−CN、−CH2NR6R 7、=O、−OH、−OR8、−NR■R7、ハロゲン、−OCH2COOH、 −SO2R5、−OCH2CH2OH、−OCH2−CH2−NR6R7、−O CH2CH2OR8、−COOH、−CH2OH、−CH2OR8、−SR8、 −SOR8、−SO2R8、−SO3H、−SO2NR5R7、 −COR9、−CH(OH)R9、−CH(OR8)2、−CH=CH−R10 、▲数式、化学式、表等があります▼ 必要によりメチルにより一置換または多置換されていてもよい1,3−ジオキン ランまたは1,3−ジオキサン により直接置換されていてもよく、または1〜4個のC原子を有するアルキレン 基を介して置換されていてもよい、 R2は式 A−C1−C8アルキレン、 A−C2−C6アルケニレン、 A−C2−C6アルキニレン、 (式中、Aはヘテロ原子として窒素、酸素または硫黄を含むC−結合またはN− 結合された5員または6員の複素環であり、これらは必要によりC1−C4アル キル、ハロゲン、−OR8、−NO2、−NH2、−CH2NR6R7、−OH 、=O、ケタール、−COOH、−SO3H、−COR9、−SO2−R8、ま たは▲数式、化学式、表等があります▼ により一置換または多置換されていてもよい)の基を表し、 R3は酸素または硫黄の群から選ばれた1個以上のヘテロ原子を含む必要により 置換されていてもよいC結合された飽和または不飽和の5員、6員または7員の 複素環を表し、 R3はC4−C8シクロアルケン(これはC2−C4アルケニルにより置換され ていてもよい)を表し、 R3はC4−C8、好ましくはC5及びC6シクロアルカノン、またはC4−C 8、好ましくはC5及びC6シクロアルカノール(これはα位でC2−C6、好 ましくはC2−C4アルケニル、C2−C6、好ましくはC2−C4アルキニル 、必要により置換されていてもよいベンジル、CH2OR4、CH2COOHに より置換されていてもよい)を表し、R3はC3−C8、好ましくはC5または C6シクロアルカン[これは必要によりC1−C6、好ましくはC1−C4アル キル、=CH2、−OR4、−OR7、−(CH2)1−COOH、−(CH2 )1−HR4R4(R4は同じであってもよく、また異なっていてもよい)、− (CH2)1−OR4、−(CH2)1−OR7、(式中、1は数0、1、2、 3または4の一つを表す)、または基=CAH−(式中、AはCOOH、CH= CH−COOH、CH2OR4またはCH2OR7を表し得る)により置換され ていてもよく、またはそのシクロアルカンはC1−C6、好ましくはC1−C4 アルキル、ビニル、アリル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要に より置換されていてもよいC1−C4アルキルフェニルにより置換されており、 また第一の置換基に対しジェミナル位に第二の置換基としてヒドロキシル基を有 する]を表し、R3は一般式のケタールを表し、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼( 式中、 RaはC1−C4アルキルを表し、かつRbはC1−C4アルキルを表し、また はR■及びRbは一緒になってC2またはC3アルキレンブリッジを形成し、こ れは必要によりC1−C5アルキルにより一置換または二置換されていてもよい )R3は式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼の必要により置換されていてもよい基を表し、R3は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼の基、 必要により置換されていてもよいアダマンタンを表し、 R3はC3−C7シクロアルキル、好ましくはシクロペンチル(これは必要によ り=0、−OH、−OR4により置換されていてもよい)を表し、またはR3は フェニル(これは必要により−OH、ハロゲン、−OR■、C1−C4アルキル 、好ましくは−CH3、−NH2、−COOH、−SO3H、−COOH、−O CH2COOHにより置換されていてもよい)を表し、または R3はノルボルナン基、ノルボルネン基、C3−C6ジシクロアルキルメチル基 、アダマンタン基またはノルアダマンタン基を表し、R3は−CH=CH−フェ ニル(そのフェニル環はメトキシ、ヒドロキシまたはハロゲンにより−置換また は多置換されている)を表し、R3は[3.3.0]−ビシクロオクタン−、[
  3. 3.3.0]−ビシクロオクタン−2−イルを表し、 R3はC結合されたピペリジンまたはフランを表し、R4は水素、メチルまたは ベンジルを表し、そのベンジル基は1〜3個のメトキシ基、 CH3−O−CH2 CH3−S−CH2−、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または、−CH2−CH=CH2により置換されていてもよい、R5はC1−C 4アルキル(これは必要によりOH、NH2またはNR6R7、好ましくは−C H2−CH2−OH、−CH2−CH2−CH2−OHにより置換されていても よい)を表し、R6は水素、3〜6個の炭素原子を有する必要により置換されて いてもよいシクロアルキル基、10個までの炭素原子を有する分枝または非分技 アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基(これらは必要によりヒドロキシ 、フェニル、置換フェニル、アミノ、置換アミノ、C1−C8、C1−C4アル コキシにより置換されていてもよい)を表し、 R7は水素、3〜6個の炭素原子を有する必要により置換されていてもよいシク ロアルキル基、10個までの炭素原子を有する分枝または非分技アルキル基、ア ルケニル基またはアルキニル基(これらは必要によりヒドロキシ、フェニル、置 換フェニル、アミノ、置換アミノ、C1−C■アルコキシにより置換されていて もよい)を表し、または R6及びR7は窒素原子と一緒になって飽和または不飽和5員または6員環(こ れはヘテロ原子として窒素、酸素または硫黄を含んでいてもよく、その複素環は 1〜4個の炭素原子を有する分枝または非分技アルキル基により置換されていて もよく、または下記の基; −(CH2)■−NH2、=O、ケタール、−(CH2)nNH−C1−C4− アルキル、−(CH2)n−N(C1−C8アルキル)2、ハロゲン、−OR8 、−NO2、−NH2、−CH2NR6R7、−OH、−COOH、−SO3H 、−SO2−R■の一つを有していてもよい) を形成し、 R8は水素、C1−C4アルキル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アル キニル基、ベンジル基またはフェニル基(これは必要によりOCH3により一置 換または多置換されていてもよい)を表し、 R9はC1−C4アルキル、C7−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、必 要により置換されていてもよいフェニル、必要により置換されていてもよいベン ジル、C3−C6シクロアルキルを表し、 R10は−COOH、−CH2OR8、水素、C1−C3アルキル、必要により 置換されていてもよいフェニル、−CH2NR6R7を表し、R11は水素、フ ェニル、置換フェニル、−CH3を表す)一般式AまたはB ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼( 式中、R1、R2、R3及びR4は上記の意味を有する)のウラシル誘導体を好 適な有機水性溶媒に溶解し、LiOHの存在下で環化し、続いて、必要により存 在していてもよい保護基を開裂することを特徴とする一般式Iのキサンチン誘導 体の改良された調製方法。 3.ウラシル誘導体AまたはB(式中、R1は水素、C1−C3アルキル、C3 −C4アルケニル、またはC3−C4アルキニルを表し、R2は水素、C1−C 3アルキル基、C3−C4アルケニル基、またはC3−C4アルキニル基を表す )を環化することによる請求の範囲第2項に記載のキサンチン誘導体の改良され た調製方法。
  4. 4.ウラシル誘導体AまたはB(式中、R3はキサンチンを調製するためにケタ ール基により保護されたシクロペンタン基を表し、R1、R2及びR4は先に定 義されたとおりであり、かつR3は群▲数式、化学式、表等があります▼▲数式 、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式 、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等が あります▼からの基を表す)を環化することによる請求の範囲第2項または第3 項に記載のキサンチン誘導体の改良された調製方法。
  5. 5.a)2−カルボキシ−8,8−ジメチル−6,10−ジオキサスピロ[4, 5]デカンを1,3−ジプロピル−4,5−ジアミノウラシルと反応させ、b) こうして得られたアミドをLiOH/H2Oの存在下で好適な溶媒中で環化し、 そして c)その保護基をそれ自体知られている方法により酸性条件下で開裂することを 特徴とする1,3−ジプロピル−8−(3−オキソシクロペンチル)キサンチン の調製方法。
  6. 6.鏡像体上純粋な2−カルボキシ−8,8−ジメチル−6,10−ジオキサス ピロ[4,5]デカンを使用することを特徴とする請求の範囲第1項に記載のラ セミ体または鏡像体上純粋な1,3−ジプロピル−8−(3−オキソシクロペン チル)キサンチンの調製方法。
  7. 7.ラセミ体または鏡像体上純粋な1,3−ジプロピル−8−(8,8−ジメチ ルー6,10−ジオキサスピロ[4,5]デカン−2−イル)キサンチンを、濃 鉱酸/H2Oを使用して処理し、そして後処理することを特徴とするラセミ体ま たは鏡像体上純粋な1,3−ジプロピル−8−(3−オキソシクロペンチル)キ サンチンの調製方法。
  8. 8.1,3−ジプロピル−8−(8,8−ジメチル−6,10−ジオキサスピロ [4,5]デカン−2−イル)キサンチン及びその鏡像体。
  9. 9.2−カルボキシ−8,8−ジメチル−6,10−ジオキサスピロ[4,5] デカン及びその鏡像体。
  10. 10.一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Cはケタール保護基を表す) の光学上純粋な化合物をLiOH/H2Oの存在下で好適な親水性溶媒中で環化 し、そしてその保護基を酸性条件下で開裂することを特徴とする鏡像体上純粋な 1,3−ジプロピル−8−(3−オキソシクロペンチル)キサンチンの調製方法 。
  11. 11.1,3−ジ−n−プロピル−8−(1,3−ジオキサ−2,2−ジメチル −ビシクロ[3,3,0]オクタン−5−イル)−キサンチン。
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