RU2323219C2 - Производные тиоксантина в качестве ингибиторов миелопероксидазы - Google Patents

Производные тиоксантина в качестве ингибиторов миелопероксидазы Download PDF

Info

Publication number
RU2323219C2
RU2323219C2 RU2004128389/04A RU2004128389A RU2323219C2 RU 2323219 C2 RU2323219 C2 RU 2323219C2 RU 2004128389/04 A RU2004128389/04 A RU 2004128389/04A RU 2004128389 A RU2004128389 A RU 2004128389A RU 2323219 C2 RU2323219 C2 RU 2323219C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thioxanthin
methyl
isobutyl
alkyl
mmol
Prior art date
Application number
RU2004128389/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004128389A (ru
Inventor
Сверкер ХАНСОН (SE)
Сверкер ХАНСОН
Гуннар НОРДВАЛЛЬ (SE)
Гуннар Нордвалль
Анна-Карин ТИДЕН (SE)
Анна-Карин Тиден
Original Assignee
Астразенека Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0201193A external-priority patent/SE0201193D0/xx
Priority claimed from SE0202239A external-priority patent/SE0202239D0/xx
Application filed by Астразенека Аб filed Critical Астразенека Аб
Publication of RU2004128389A publication Critical patent/RU2004128389A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2323219C2 publication Critical patent/RU2323219C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/20—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным тиоксантина формулы Ia или Ib и их фармацевтически приемлемым солям, а также к их применению для изготовления лекарственного средства и фармацевтической композиции на их основе. Соединения по настоящему изобретению ингибируют миелопероксидазу и могут применяться для лечения заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование миелопероксидазы, в частности, нейровоспалительных заболевний. В общих формулах (Ia) или (Ib)
Figure 00000001
или
Figure 00000002
Х представляет собой S, a Y представляет собой О; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой C1-6алкил, замещенный насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно, включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, причем указанное кольцо, возможно, замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, C1-6алкокси и C1-6алкила; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к применению производных тиоксантина в качестве ингибиторов фермента миелопероксидазы (МПО). Раскрыты также некоторые новые производные тиоксантина, а также способы их получения, композиции, содержащие эти соединения, и их применение в терапии.
Предшествующий уровень техники
Миелопероксидаза (МПО) представляет собой гем-содержащий фермент, который находят преимущественно в полиморфно-ядерных лейкоцитах (ПМЯЛ). МПО является одним из членов семейства разнообразных белков, представляющих собой пероксидазы млекопитающих, которое включает также эозинофильную пероксидазу, тироидную пероксидазу, пероксидазу слюны, лактопероксидазу, простагландин-Н-синтазу и другие. Зрелый фермент представляет собой димер, состоящий из двух идентичных субъединиц. Молекула каждой субъединицы содержит ковалентно связанный гем, который проявляет необычные спектральные свойства, являющиеся причиной характерного зеленого цвета МПО. Расщепление дисульфидного мостика, связывающего две субъединицы МПО, дает гемифермент, который проявляет спектральные и каталитические свойства, сходные со свойствами интактного фермента. Этот фермент использует перекись водорода для окисления хлорида в гипохлористую кислоту. Другие галогениды и псевдогалогениды (такие как тиоцианат) также являются физиологическими субстратами МПО.
ПМЯЛ имеют особое значение в борьбе с инфекциями. Эти клетки содержат МПО, бактерицидное действие которой хорошо подтверждено. ПМЯЛ действуют неспецифично, поглощая микроорганизмы путем фагоцитоза и заключая их в вакуоли, называемые фагосомами, которые сливаются с гранулами, содержащими миелопероксидазу, с образованием фаголизосом. В фаголизосомах ферментативная активность миелопероксидазы приводит к образованию гипохлористой кислоты, действенного бактерицидного соединения. Гипохлористая кислота сама по себе является окислителем и чрезвычайно активно реагирует с тиолами и тиоэфирами, а также превращает амины в хлорамины и хлорирует ароматические аминокислоты. Макрофаги представляют собой крупные фагоцитирующие клетки, которые, как и ПМЯЛ, способны фагоцитировать микроорганизмы. Макрофаги могут генерировать перекись водорода и при активации также продуцируют миелопероксидазу. МПО и перекись водорода могут также высвобождаться из клеток во внеклеточное пространство, где взаимодействие с хлоридом может индуцировать повреждение соседней ткани.
Тесная связь миелопероксидазной активности с заболеванием была установлена для неврологических заболеваний с нейровоспалительной реакцией, включающих в себя рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и удар, а также другие воспалительные заболевания или состояния, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, атеросклероз, воспалительная болезнь кишечника, поражение почечных клубочков и ревматоидный артрит. Предполагают также, что рак легких связан с высокими уровнями МПО.
WO 01/85146 раскрывает различные соединения, которые являются ингибиторами МПО и поэтому полезны в лечении хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). 3-н-Пропил-2-тиоксантин раскрыт в Drug Development Research, 1999, 47, 45-53. 3-Изобутил-6-тиоксантин раскрыт в J. Chem. Soc., 1962, 1863. 2-Тиоксантин имеется в продаже.
Настоящее изобретение относится к группе производных тиоксантина, которые неожиданно проявляют полезные свойства в качестве ингибиторов фермента МПО. Описание изобретения
В соответствии с настоящим изобретением предложено применение соединения формулы (Ia) или (Ib)
Figure 00000005
или
Figure 00000006
где
один из X и Y представляет собой S, а другой представляет собой О или S;
R1 представляет собой водород или С1-6алкил;
R2 представляет собой водород или С1-6алкил, причем указанная алкильная группа, возможно, замещена:
1) насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно, включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающим в себя карбонильную группу, причем указанное кольцо, возможно, замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, С1-6алкокси и С1-6алкила, при этом указанный алкил, возможно, замещен гидрокси или С1-6алкокси; или
2) С1-6алкокси; или
3) ароматическим кольцом, выбранным из фенила, фурила или тиенила, причем указанное ароматическое кольцо, возможно, замещено галогеном, C1-6алкилом или С1-6алкокси;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или С1-6алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МПО.
Соединения формулы (Ia) или (Ib) могут существовать в энантиомерных формах. Поэтому все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси включены в объем изобретения.
Следует понимать, что когда R3 в формулах (Ia) и (Ib) представляет собой водород, тогда два альтернативных изображения (Ia) и (Ib) представляют собой таутомерные формы того же соединения. Все такие таутомеры и смеси таутомеров включены в объем настоящего изобретения.
В более конкретном аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для лечения или профилактики нейровоспалительных заболеваний.
В соответствии с изобретением предложен также способ лечения или снижения риска заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МПО, включающий введение субъекту, страдающему указанным заболеванием или состоянием или подверженному риску возникновения указанного заболевания или состояния, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли.
Более подробно, предложен также способ лечения или снижения риска нейровоспалительных заболеваний у субъекта, страдающего указанным заболеванием или состоянием или подверженного риску возникновения указанного заболевания или состояния, включающий введение этому субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МПО.
В другом более частном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем, для применения в лечении или профилактике нейровоспалительных заболеваний.
В одном воплощении предложено применение соединения формулы (Ia) или (Ib), где по меньшей мере один из Х и Y представляет собой S, а другой представляет собой О или S; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой водород или С1-6алкил, причем указанная алкильная группа, возможно, замещена С3-7циклоалкилом, С1-4алкокси или ароматическим кольцом, выбранным из фенила, фурила или тиенила, причем указанное ароматическое кольцо,возможно, замещено галогеном, С1-4алкилом или С1-4алкокси; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера или рацемата в изготовлении лекарства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МПО.
В другом воплощении предложено применение соединения формулы (Ia) или (Ib), где по меньшей мере один из Х и Y представляет собой S, а другой представляет собой О или S; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой водород или C1-6алкил, причем указанная алкильная группа, возможно, замещена: 1) насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно, включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающим в себя карбонильную группу, причем указанное кольцо, возможно, замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, С1-6алкокси и C1-6алкила, при этом указанный алкил, возможно, замещен гидрокси или С1-4алкокси; или 2) С1-4алкокси; или 3) ароматическим кольцом, выбранным из фенила, фурила или тиенила, причем указанное ароматическое кольцо, возможно, замещено галогеном, С1-4алкилом или С1-4алкокси; R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента МПО.
В одном воплощении данное изобретение относится к применению соединений формулы (Ia) или (Ib), где Х представляет собой S, a Y представляет собой О.
В другом воплощении R3 в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой водород.
В другом воплощении R2 в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой, возможно, замещенный С1-6алкил.
В другом воплощении R2 в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой C1-6алкил, замещенный насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно, включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающим в себя карбонильную группу, причем указанное кольцо, возможно, замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, С1-6алкокси и C1-6алкила, при этом указанный алкил, возможно, замещен гидрокси или C1-6алкокси.
В другом воплощении R2 в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой метилен, этилен или триметилен, замещенный циклопропилом, циклогексилом, тетрагидрофуранилом или морфолинилом.
В другом воплощении R2 в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой С1-6алкил, замещенный С1-6алкокси.
В другом воплощении R2 в формуле (Ia) или (Ib) представляет собой этилен или триметилен, замещенный метокси или этокси.
Когда Х представляет собой S, и Y представляет собой О, дополнительное воплощение включает соединения формулы (Ia) или (Ib), где R1 представляет собой водород.
Когда Х представляет собой S, и Y представляет собой О, дополнительное воплощение включает соединения формулы (Ia) или (Ib), где R4 представляет собой водород.
Когда Х представляет собой О, и Y представляет собой S, дополнительное воплощение включает соединения формулы (Ia) или (Ib), где R1 представляет собой С1-6алкил.
Когда Х представляет собой О, и Y представляет собой S, дополнительное воплощение включает соединения формулы (Ia) или (Ib), где R4 представляет собой С1-6алкил.
В одном воплощении данное изобретение относится к применению соединений формулы (Ia) или (Ib), где Х представляет собой S, а Y представляет собой О; R2 представляет собой, возможно, замещенный С1-6алкил; и каждый R1, R3 и R4 представляет собой водород.
В одном воплощении данное изобретение относится к применению соединений формулы (Ia) или (Ib), где Х представляет собой S, а Y представляет собой О; R2 представляет собой С1-6алкил, замещенный насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно, включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающим в себя карбонильную группу, причем указанное кольцо, возможно, замещено одним или более чем один заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, С1-6алкокси и С1-6алкила, при этом указанный алкил, возможно, замещен гидрокси или С1-6алкокси; и каждый R1, R3 и R4 представляют собой водород.
В одном воплощении данное изобретение относится к применению соединений формулы (Ia) или (Ib), где Х представляет собой S, а Y представляет собой О; R2 представляет собой С1-6алкил, замещенный С1-6алкокси; и каждый R1, R3 и R4 представляет собой водород.
Конкретный аспект данного изобретения относится к применению следующих соединений формулы (Ia) или (Ib), которые представляют собой:
1,3-диизобутил-8-метил-6-тиоксантин;
1,3-дибутил-8-метил-6-тиоксантин;
3-изобутил-1,8-диметил-6-тиоксантин;
3-(2-метилбутил)-6-тиоксантин;
3-изобутил-8-метил-6-тиоксантин;
3-изобутил-2-тиоксантин;
3-изобутил-2,6-дитиоксантин;
3-изобутил-8-метил-2-тиоксантин;
3-изобутил-7-метил-2-тиоксантин;
3-циклогексилметил-2-тиоксантин;
3-(3-метоксипропил)-2-тиоксантин;
3-циклопропилметил-2-тиоксантин;
3-изобутил-1-метил-2-тиоксантин;
3-(2-тетрагидфурилметил)-2-тиоксантин;
3-(2-метокси-этил)-2-тиоксантин;
3-(3-(1-морфолинил)-пропил)-2-тиоксантин;
3-(2-фурил-метил)-2-тиоксантин;
3-(4-метоксибензил)-2-тиоксантин;
3-(4-фторбензил)-2-тиоксантин;
3-фенетил-2-тиоксантин;
(+)-3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантин;
(-)-3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантин;
3-н-бутил-2-тиоксантин;
3-н-пропил-2-тиоксантин;
3-изобутил-6-тиоксантин;
2-тиоксантин;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Если не указано иначе, упомянутый здесь термин "С1-6алкил" обозначает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, 1-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Термин "С1-4алкил" следует интерпретировать аналогично.
Если не указано иначе, упомянутый здесь термин "С3-7циклоалкил" обозначает циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 7 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.
Если не указано иначе, упомянутый здесь термин "C1-6алкокси" обозначает группу алкокси с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метокси, этокси, 1-пропокси, 2-пропокси и трет-бутокси.
Термин "С1-4алкокси" следует интерпретировать аналогично.
Если не указано иначе, упомянутый здесь термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром и йод.
Примеры насыщенного или частично ненасыщенного 3-7-членного кольца, возможно, включающего один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающего карбонильную группу, включают в себя циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопентанон, тетрагидрофуран, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, пирролидинон и пиперидинон. Конкретные примеры включают в себя циклопропил, циклогексил, тетрагидрофуранил (тетрагидрофурил) и морфолинил.
Некоторые соединения формулы (Ia) или (Ib) являются новыми. Поэтому в еще одном аспекте данного изобретения предложены следующие новые соединения формулы (Ia) или (Ib)
Figure 00000005
или
Figure 00000006
где
Х представляет собой S, a Y представляет собой О;
R1 представляет собой водород или C1-6алкил;
R2 представляет собой C1-6алкил, замещенный насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно, включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, и, возможно, включающим в себя карбонильную группу, причем указанное кольцо, замещено, одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, C1-6алкокси и C1-6алкила, при этом указанный алкил, возможно, замещен гидрокси или С1-6алкокси;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или С1-6алкил;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В дополнительном аспекте изобретения предложены следующие новые соединения формулы (Ia) или (Ib):
1,3-диизобутил-8-метил-6-тиоксантин;
1,3-дибутил-8-метил-6-тиоксантин;
3-изобутил-1,8-диметил-6-тиоксантин;
3-(2-метилбутил)-6-тиоксантин;
3-изобутил-8-метил-6-тиоксантин;
3-изобутил-2-тиоксантин;
3-изобутил-2,6-дитиоксантин;
3-изобутил-8-метил-2-тиоксантин;
3-изобутил-7-метил-2-тиоксантин;
3-циклогексилметил-2-тиоксантин;
3-(3-метоксипропил)-2-тиоксантин;
3-циклопропилметил-2-тиоксантин;
3-изобутил-1-метил-2-тиоксантин;
3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантин;
3-(2-метокси-этил)-2-тиоксантин;
3-(3-(1-морфолинил)-пропил)-2-тиоксантин;
3-(2-фурил-метил)-2-тиоксантин;
3-(4-метоксибензил)-2-тиоксантин;
3-(4-фторбензил)-2-тиоксантин;
3-фенетил-2-тиоксантин;
(+)-3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантин;
(-)-3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантин;
3-н-бутил-2-тиоксантин;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Еще один аспект изобретения относится к применению новых соединений формулы (Ia) или (Ib) в качестве лекарственного средства.
Согласно данному изобретению авторами предложен также способ получения новых соединений формулы (Ia) или (Ib) или их фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, диастереомера или рацемата, включающий:
(а) взаимодействие соединения формулы (11а) или (11b)
Figure 00000007
или
Figure 00000008
где R1, R2, R3 и R4 такие, как определено.в формуле (Ia) или (Ib), X представляет собой О или S; и Y представляет собой О;
с сульфирующим соединением, таким как реагент Лавессона (Lawesson) или пентасульфид фосфора, с получением соответствующего соединения, в котором Y представляет собой S; или
(б) взаимодействие диамина формулы (IIIa) или (IIIb)
Figure 00000009
или
Figure 00000010
где R1, R2, R3, X и Y такие, как определено в формуле (Ia) или (Ib); с муравьиной кислотой или с триалкилортоэфиром;
и, при необходимости, превращение полученного соединения формулы (Ia) или (Ib) или другой его соли в его фармацевтически приемлемую соль; или превращение полученного соединения формулы (Ia) или (Ib) в другое соединение формулы (Ia) или (Ib); и, при желании, превращение полученного соединения формулы (Ia) или (Ib) в его оптический изомер.
В способе (а) соединение формулы (IIa) или (IIb) и сульфирующий агент, такой как реагент Лавессона или пентасульфид фосфора, растворяют или суспендируют в подходящем сухом органическом растворителе, таком как бензол, толуол, ксилол, тетрагидрофуран, дихлорметан или диоксан, и затем нагревают до температуры, варьирующей от 30°С до температуры дефлегмации растворителя, до тех пор, пока реакция не завершится, обычно в течение периода от одного до 30 часов. Реакционную смесь затем охлаждают и фильтруют для удаления нерастворимых твердых веществ. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырой продукт очищают колоночной хроматографией или перекристаллизацией.
В способе (б) диамин формулы (IIa) или (IIb) обрабатывают при подходящей температуре избытком подходящего ортоэфира, такого как триэтилортоформиат, триэтилортоацетат, триэтилортопропионат, триэтилортобутаноат, трипропилортоформиат, трибутилортоформиат и триизопропилортоформиат, возможно, в присутствии подходящего растворителя, такого как спирт, до тех пор, пока реакция не завершится. Обычно температура близка к температуре дефлегмации реакционной смеси, и время реакции обычно находится в интервале от 30 минут до одной ночи. В одном воплощении ортоэфир представляет собой триэтилортоформиат с этанолом в качестве возможного растворителя.
В качестве альтернативы в способе (б) диамин формулы (IIIa) или (IIIb) обрабатывают 98%-ной муравьиной кислотой при подходящей температуре, варьирующей от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации реакционной смеси. Этот процесс продолжается в течение соответствующего периода времени, обычно от 0,5 часа до 5 часов. После удаления муравьиной кислоты путем обработки подходящим водным основанием, например, 10%-ным водным раствором гидроксида натрия, получают соединение формулы (I). Обработку основанием осуществляют в течение соответствующего периода времени при подходящей температуре, например, от примерно 10 минут до 4 часов при температуре, варьирующей от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации реакционной смеси.
Другие способы превращения диамина формулы (IIIa) или (IIIb) в соединение формулы (Ia) или (Ib) описаны в литературе и должны быть хорошо известны специалисту в данной области.
Настоящее изобретение включает соединения формулы (Ia) или (Ib) в форме солей, в частности, солей присоединения кислот. Подходящие соли включают соли, образованные как с органическими, так и с неорганическими кислотами. Такие соли присоединения кислот обычно будут фармацевтически приемлемыми, хотя соли не приемлемых с фармацевтической точки зрения кислот могут быть использованы для получения и очистки рассматриваемого соединения. Таким образом, предпочтительные соли включают соли, образованные из соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, лимонной, винной, молочной, пировиноградной, уксусной, янтарной, фумаровой, малеиновой, метансульфоновой и бензолсульфоновой кислот.
Соли соединений формулы (Ia) или (Ib) могут быть образованы путем взаимодействия свободного основания или его соли, энантиомера или рацемата, с одним или более чем одним эквивалентом подходящей кислоты. Эту реакцию можно проводить в растворителе или среде, в которой соль нерастворима, или в растворителе, в котором соль растворима, например, в воде, диоксане, этаноле, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, или в смеси растворителей, которую можно удалить в вакууме или лиофилизацией. Эта реакция может представлять собой также обменный процесс, или ее можно осуществлять на ионообменной смоле.
Соединения формул (IIa) или (IIb) и соединения формул (IIIa) или (IIIb) либо известны в литературе, либо могут быть получены с использованием известных способов, которые будут вполне очевидны специалисту в данной области.
Соединения по изобретению и промежуточные соединения для них могут быть выделены из их реакционных смесей и, при необходимости, дополнительно очищены стандартными методами.
Соединения формулы (Ia) или (Ib) могут существовать в энантиомерных формах. Поэтому все энантиомеры, диастереомеры, рацематы и их смеси включены в объем изобретения. Разные оптические изомеры могут быть выделены путем разделения рацемической смеси соединений с помощью стандартных методов, например, фракционной кристаллизацией или ВЭЖХ. В качестве альтернативы, разные оптические изомеры могут быть получены непосредственно при использовании оптически активных исходных веществ.
Промежуточные соединения также могут существовать в энантиомерных формах и могут быть использованы в виде очищенных энантиомеров, диастереомеров, рацематов или смесей.
Соединения формулы (Ia) или (Ib) и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными, так как обладают фармакологической активностью в качестве ингибиторов фермента МПО.
Соединения формул (Ia) и (Ib) и их фармацевтически приемлемые соли показаны к применению для лечения или профилактики заболеваний или состояний, при которых желательна модуляция активности фермента миелопероксидазы (МПО). В частности, тесная связь активности МПО с заболеванием была установлена для нейровоспалительных заболеваний. Поэтому соединения по настоящему изобретению особенно показаны к применению для лечения нейровоспалительных состояний или заболеваний у млекопитающих, включая человека. Такие состояния или заболевания будут вполне очевидны для специалиста в данной области.
Состояния или заболевания, которые могут быть особо упомянуты, включают рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз и удар, а также другие воспалительные заболевания или состояния, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, муковисцидоз, идиопатический фиброз легких, синдром острой дыхательной недостаточности, синусит, ринит, псориаз, дерматит, увеит, гингивит, атеросклероз, воспалительная болезнь кишечника, поражение почечных клубочков, фиброз печени, сепсис, проктит, ревматотидный артрит и воспаление, связанное с повреждением при реперфузии, повреждение спинного мозга и повреждение/рубцевание/спайкообразование/отторжение ткани. Предполагают также, что рак легких связан с высокими уровнями МПО. Ожидают, что эти соединения будут полезны также в лечении боли.
Считают, что профилактика особенно важна при лечении субъектов, которые пострадали от предыдущего случая, или же которые, как предполагают, имеют повышенный риск возникновения рассматриваемого заболевания или состояния. К числу субъектов с риском развития конкретного заболевания или состояния обычно относят субъектов, которые имеют семейный анамнез этого заболевания или состояния, или субъектов, которые были выявлены генетическим тестированием или скринингом как особо предрасположенные к развитию этого заболевания или состояния.
Для вышеупомянутых терапевтических показаний вводимая доза будет, конечно, варьировать в зависимости от используемого соединения и желаемого способа введения или лечения. Однако в большинстве случаев удовлетворительные результаты получают, когда соединения вводят в дозах, которые для твердой формы находятся в диапазоне от 1 мг до 2000 мг в день.
Соединения формул (Ia) или (Ib) и их фармацевтически приемлемые производные могут быть использованы сами по себе или в форме подходящих фармацевтических композиций, в которых соединение или производное находится в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Таким образом, другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей новое соединение формулы (Ia) или (Ib), или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Введение может быть осуществлено, но не ограничено ими, энтеральным путем (включая пероральный, сублингвальный или ректальный), интраназальным, ингаляционным, внутривенным, местным или другими парентеральными путями. Общепринятые методы выбора и приготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988. Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит менее 80% и более предпочтительно менее 50% соединения формул (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли.
Также предложен способ приготовления такой фармацевтической композиции, включающий смешивание ингредиентов.
Изобретение проиллюстрировано следующими примерами, которые ни в коей мере не ограничивают объем данного изобретения:
Спектры ЯМР (1Н и 13С) регистрировали либо на приборе Bruker DPX при 300 мГц, либо на спектрометре Varian Unity при 400 мГц при 25°С. Использовали следующие эталонные сигналы: средняя линия от ДМСО-d6 δ 39,5 (13С); ДМСО-d6 δ 2,50 (1Н). Все масс-спектры регистрировали на приборе Waters LCMS (2790) для жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) выполняли на алюминиевых пластинках Merck TLC с предварительно нанесенным слоем силикагеля 60 F254 (толщина слоя 0,2 мм). Для колоночной хроматографии использовали силикагель 60 от фирмы Merck (0,063-0,200 мм). ВЭЖХ-анализ выполняли на Gynkotek P580 HPG с градиентным насосом и детектором для ультрафиолетовой и видимой областей спектра Gynkotek UVD 170S, на колонке Waters symmetry C18, 5 мкм, 3,9×150 мм. Препаративную жидкостную хроматографию выполняли на Gynkotek P580 HPG с градиентным насосом и детектором для ультрафиолетовой и видимой областей спектра Gynkotek UVD 170S, на колонке Waters symmetry C18, 5 мкм, 19×100 мм.
Исходные материалы получали. в соответствии со следующими ссылками:
1. Merlos, M.; Gomez, L; Vericat, M.L; Bartroli, J.; Garcia-Rafanell, J.; Forn, J.; Ear. J. Med. Chem. Chim. Then; 25; 8; 1990; 653-658.
2. Kjellin, P. G.; Persson, С.G. A., EP 0010531.
3. Katritzky, A. R.; Drewniak, M., Tet. Lett. (1988), 29 (15), 1755-1758.
4. Van der Goot, H.; Schepers, M.J.P.; Sterk, G.J.; Timmerman, H., Eur. J. Med. Chem. (1992), 27 (5). 511-517.
Пример 1
1,3-Диизобутил-8-метил-6-тиоксантин
1,3-Диизобутил-8-метил-ксантин1 (0,20 г, 0,72 ммоль) и реагент Лавессона (1,5 г, 3,6 ммоль) суспендировали в толуоле (8 мл) и нагревали при 100°С в течение 21 ч. Эту реакционную смесь охлаждали и фильтровали для удаления нерастворимых твердых веществ. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан (1:1), с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, выход 43%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.1 (s, 1Н), 4.28 (d, 2H, J 7.2 Гц), 3.84 (d, 2H, J 7.5 Гц), 2.40 (s, 3Н), 2.28-2.35 (m, 1Н), 2.17-2.25 (m, 1Н), 0.85-0.88 (m, 12H).
MC (ЭР) m/z 295(M+1).
Пример 2
1,3-Дибутил-8-метил-6-тиоксантин
1,3-Дибутил-8-метилксантин1 (0,20 г, 0,72 ммоль) и реагент Лавессона (0,87 г, 2,2 ммоль) суспендировали в толуоле (8 мл) и нагревали при 120°С в течение 30 ч. Полученную коричневую смесь охлаждали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Коричневатый твердый остаток суспендировали в 10%-ном гидроксиде натрия (25 мл) и перемешивали в течение ночи. Затем рН раствора доводили 10%-ной уксусной кислотой до рН 4. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Этот сырой продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гептан (9:1), с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, выход 69%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.1 (s, 1Н), 4.40 (t, 2H, J 7.6 Гц), 3.99 (t, 2H, J 7.3 Гц), 2.40 (s, 3Н), 1.57-1.69 (m, 4H), 1.28-1.35 (m, 4H), 0.88-0.93 (m, 6H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.5, 154.2, 148.9, 143.2, 118.9, 45.61, 43.13, 29.24, 28.37, 19.51, 19.31, 14.42, 13.60.
MC (ЭР) m/z 295 (M+1).
Пример 3
3-Изобутил-1,8-диметил-6-тиоксантин
3-Изобутил-1,8-диметил-ксантин1 (0,150 г, 6,35 ммоль, 1,0 экв.) и реагент Лавессона (0,128 г, 3,17 ммоль, 0,5 экв.) растворяли в толуоле (10 мл), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Конверсия была менее 10% согласно ВЭЖХ. Добавляли реагент Лавессона (0,5 г), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали, и оставшееся коричневое твердое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, 49%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.16 (s, 1Н), 3.92 (d, 2H), 3.77 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2,35 (m, 1H),0.97 (d, 6H).
Пример 4
3-(2-Метилбутил)-6-тиоксантин
3-(2-Метилбутил)-ксантин2 (3 г, 0,013 моль) и пентасульфид фосфора (5 г, 0,025 моль) в диоксане (250 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Отгоняли почти 150 мл диоксана и охлаждали раствор. Добавляли воду (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2 н. гидроксид натрия (75 мл), раствор фильтровали и нейтрализовали 5 н. соляной кислотой. Неочищенные кристаллы фильтровали и перекристаллизовывали из этанола с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, 51%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.53 (s, 1Н), 12.32 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 3.85 (dd, 1Н, 2J, 13.1 Гц, 3J 7.1 Гц), 3.78 (dd, 1Н, 2J 13.1 Гц, 3J 8.1 Гц), 2.00 (m, 1Н), 1.36 (m, 1 Н), 1.14 (m, 1 Н), 0.87 (t, 3Н, J 7.6), 0.82 (d, 3Н, J 6.6).
13С-ЯМР (ДМСО-d6) δ 175.11, 149.19, 145.73, 143.62, 118.32, 48.11, 32.93, 26.40,16.57,11.05.
Пример 5
3-Изобутил-8-метил-6-тиоксантин
3-Изобутил-8-метил-ксантин2 (4,5 г, 0,02 моль) и пентасульфид фосфора (8 г, 0,04 моль) в диоксане (400 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Отгоняли почти 200 мл диоксана и охлаждали раствор. Добавляли воду (250 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 2 н. гидроксид натрия (150 мл), раствор фильтровали и нейтрализовали 5 н. соляной кислотой, и этот раствор оставляли стоять на ночь. Неочищенные кристаллы фильтровали и промывали водой, получая целевой продукт (4,3 г). Часть продукта (2,3 г) перекристаллизовывали из уксусной кислоты с получением чистого продукта (1,5 г, общий выход 31%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.13 (s, 1Н), 12.16 (s, 1H), 3.77 (d, 2H, J8.1 Гц), 2.38 (s, 3Н), 2.20 (m, 1H), 0.86 (d, 3H J, 7.1).
13С-ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.19, 154.23, 149.14, 146.11, 118.56, 49.29, 26.63, 19.73, 14.54.
Пример 6
3-Изобутил-2-тиоксантин
а) 6-Амино-1-изобутил-2-тиоксо-2.3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он
Изобутилтиомочевину3 (3,8 г, 29 ммоль) и этилцианоацетат (3,9 г, 34 ммоль) добавляли к раствору этоксида натрия [полученного из натрия (0,72 г, 32 ммоль) и абсолютного этанола (30 мл)]. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении. К вязкому сиропу добавляли 10%-ную уксусную кислоту. Полученный осадок собирали фильтрацией, и твердое вещество промывали водой. Перекристаллизация из смеси метанол/вода давала целевой продукт (4,0 г, 70%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.8 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 4.85 (m, 2H), 4.61 (широкий s, 1 Н), 2.29 (m, 1 Н), 0.87 (d, 6H, J 6.6 Гц).
MC (ЭР) m/z 200(M+1).
б) 6-Амино-1-изобутил-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
6-Амино-1-изобутил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (1,0 г, 5,0 ммоль) суспендировали в 10%-ной уксусной кислоте (20 мл). Добавляли нитрит натрия (0,38 г, 5,5 ммоль) и полученную смесь нагревали при 75°С в течение 1 ч. Реакционная смесь становилась сначала розовой, а затем пурпурной. Пурпурную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли воду (20 мл) и пурпурное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход 92%). Это твердое вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.1 (широкий s, 1H), 12.8 (широкий s, 1H), 9.1 (широкий s, 1H), 4.80 (широкий s, 1H), 3.78 (широкий s, 1H), 2.21 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J 6.3 Гц).
MC (ЭР) m/z 229 (M+1).
в) 5,6-Диамино-1-изобутил-2-тиоксо-2.3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
6-Амино-1-изобутил-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (1,1 г, 4,5 ммоль) суспендировали в 32%-ном водном аммиаке (10 мл) и добавляли воду (10 мл). Эту смесь красного цвета нагревали при 75°С. Добавляли малыми порциями дитионит натрия. При добавлении 1,8 г (10 ммоль) дитионита цвет раствора изменялся от красного к бледно-желтому. В этот момент все твердое вещество растворялось. После нагревания в течение еще 5 минут в растворе образовывался осадок. Реакционную смесь убирали из масляной бани и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. рН раствора доводили 10%-ной уксусной кислотой до нейтрального рН. Желтый осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением диамина (0,76 г, 77%). Этот продукт использовали без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.3 (широкий s, 1H), 6.19 (s, 2H), 4.94 (широкий s, 1H), 3.70 (широкий s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J6.1 Гц).
MC (ЭР) m/z 215 (M+1)
г) 3-Изобутил-2-тиоксантин
5,6-Диамино-1-изобутил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он (0,22 г, 1,0 ммоль) суспендировали в муравьиной кислоте (1,5 мл) и этот раствор нагревали при 100°С в течение 1 ч. Избыток муравьиной кислоты выпаривали при пониженном давлении. К оранжевому твердому веществу добавляли 10%-ный гидроксид натрия (1,5 мл) и полученный раствор нагревали при 100°С в течение 15 минут. Добавляли воду и рН раствора доводили разбавленной уксусной кислотой до рН 4. Полученную суспензию перемешивали в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды, затем осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Выход: (0,21 г, 90%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.82 (s, 1Н), 12.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.31 (d, 2H, J 7.6 Гц), 2.50 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J6.6 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.81, 152.57, 149.79, 141.19, 110.68, 54.04, 26.11, 19.79.
MC (ЭР) m/z 215(M+1).
Пример 7
3-Изобутил-2,6-дитиоксантин
3-Изобутил-2-тиоксантин (0,20 г, 0,89 ммоль) и реагент Лавессона (1,1 г, 2,7 ммоль) суспендировали в толуоле (8 мл). Эту смесь нагревали при 120°С в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли 10%-ный гидроксид натрия (20 мл) и смесь перемешивали в течение 10 минут. Этот раствор фильтровали для удаления нерастворимых твердых веществ и твердое вещество промывали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Щелочной фильтрат доводили разбавленной уксусной кислотой до рН 4. Полученный осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Сушка вещества давала указанное в заголовке соединение (0,16 г, 73%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.9 (s широкий, 1H), 13.5 (s широкий, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.32 (d, 2H, J7.5 Гц), 2.48-2.55 (m, 1H), 0.89 (d, 6H, J6.7 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 173.3, 172.0, 144.9, 144.5, 122.8, 54.9, 26.3, 20.2.
MC (ЭР) m/z 241 (M+1).
Пример 8
3-Изобутил-8-метил-2-тиоксантин
Смесь 5,6-диамино-1-изобутил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-она (Пример 6 (в), 0,70 г, 3,26 ммоль) и триэтилортоацетата (10 мл) нагревали при 130°С в течение 2 ч 40 минут. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, твердое вещество фильтровали и промывали этанолом (4×2 мл). Твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,71 г, 95%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.45 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 4.28 (d, 2H, J7.6 Гц), 2.50 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 0.87 (d, 6H, J 6.6 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 173.47, 152.09, 151.18, 150.01, 110.62, 53.96, 26.08, 19.75,14.41.
MC (ЭР) m/z 239(M+1).
Пример 9
3-Изобутил-7-метил-2-тиоксантин
а) N-(6-Амино-1-изобутил-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил)-формамид
5,6-Диамино-1-изобутил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он (Пример 6 (в), 0,25 г, 1,2 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (1,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Через несколько минут начинал образовываться розовый осадок. Добавляли воду и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Розовое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, 86%). Это вещество использовали без дополнительной очистки. ЯМР показал, что продукт был получен в виде смеси двух таутомеров: формамид (мажорный) и имино (минорный).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 12.0 (широкий s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.94 (широкий s, 1H), 3.71 (широкий s, 1H), 2.22-2.32 (m, 1H), 0.88 (d, 6H, J 6.5 Гц). Дополнительные пики, возникающие из-за изомера, представляющего собой имино: 8.12 (d, 1H, J 11.5 Гц), 7.77 (d, 1H, J 11.5 Гц), 7.13 (s, 2H).
MC (ЭР) m/z 243 (M+1).
б) 6-Амино-1-изобутил-5-метиламино-2-тиоксо-2.3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он
N-(6-Амино-1-изобутил-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил)-формамид (0,25 г, 1,0 ммоль) суспендировали в сухом тетрагидрофуране (5 мл) и по каплям добавляли боран-диметилсульфидный комплекс (1 М в дихлорметане, 2,5 мл, 2,5 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч. К полученному прозрачному желтому раствору добавляли несколько капель 2 М соляной кислоты для удаления не прореагировавшего борана. Добавляли воду и полученный водный раствор экстрагировали дихлорметаном (3×15 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом и сушили над Na2SO4. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,12 г, выход 54%). Это вещество использовали без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.9 (широкий s, 1Н), 5.75 (s, 2 Н), 4.94 (широкий s, 1Н), 3.70 (широкий s, 1Н), 3.43 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 1Н), 0.87 (d, 6H, J 6.8 Гц).
MC (ЭР) m/z 229 (M+1).
в) 3-Изобутил-7-метил-2-тиоксантин
6-Амино-1-изобутил-5-метиламино-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,11 г, 0,48 ммоль) растворяли в муравьиной, кислоте (1 мл) и нагревали при 85°С в течение 1 ч. Избыток муравьиной кислоты выпаривали при пониженном давлении. Добавляли 10%-ный раствор гидроксида натрия (2 мл) и раствор нагревали при 85°С в течение 20 минут. Добавляли воду и рН доводили разбавленной уксусной кислотой до 4, после чего осаждалось белое твердое вещество. Это белое твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 74%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 12.4 (s, 1Н), 8.10 (s, 1Н), 4.28 (d, 2H, J 7.5 Гц), 3.89 (s, 3H), 2.44-2.50 (m, 1Н), 0.88 (d, 6H, J 6.7 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 174.3, 153.2, 150.1, 143.7, 111.2, 54.1, 33.6, 26.4, 20.1.
MC (ЭР) m/z 239 (M+1).
Пример 10
3-Циклогексилметил-2-тиоксантин
а) 6-Амино-1-циклогексилметил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 6 (а), с использованием циклогексилметилтиомочевины4 (3,92 г, 22,7 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,87 г, 90%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.75 (s, 1Н), 6.93 (s, 2H), 5.1-4.7 (br m, 1Н), 4.83 (s, 1Н), 3.55 (широкий, 1Н), 1.93 (br, 1Н), 1.75-1.30 (br m, 5H), 1.10 (br, 5H).
б) 6-Амино-1-циклогексилметил-5-нитрозо-2-тиоксо-2.3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 6 (б), из 6-амино-1-циклогексилметил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1H-пиримидин-4-она (3,75 г, 15,7 ммоль) с получением 3,60 г (85%) продукта в виде пурпурного твердого вещества.
1H-ЯМР: δ 13.5 (br s, 1Н), 12.7 (brs, 1Н), 9.1 (br s, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.82 (br s, 1 H), 1.80 (br, 1 H), 1.64-1.59 (br m, 5H), 1.07 (br, 5H).
в) 5,6-Диамино-1-циклогексилметил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 6 (в), из 6-амино-1-циклогексилметил-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-она (3,60 г, 13,4 ммоль) и использовали на следующей стадии без очистки.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 6.17 (s, 2Н), 5.01 (br, 1H), 4.0-3.0 (очень широкий, 3Н), 1.97 (br, 1 H), 1.8-1.3 (br m, 5H), 1.09 (br m, 5H).
г) 3-Циклогексилметил-2-тиоксантин
5,6-Диамино-1-циклогексилметил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (1,44 г, 5,67 ммоль) вместе с триэтилортоформиатом (15 мл) нагревали при 146°С в течение 2 ч 10 минут. Смеси оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и затем охлаждали на ледяной бане с последующим добавлением гептана (5 мл). После фильтрации суспензии и промывки гептаном (20 мл) полученное твердое вещество сушили в вакууме. Суспендирование этого твердого вещества (1,2 г) в горячей смеси 2-пропанола (125 мл), воды (5 мл) и трет-бутилметилового эфира (25 мл) давало после охлаждения и фильтрации белый осадок, который затем промывали трет-бутилметиловым эфиром (5 мл). Твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,95 г, 63%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.69 (s, 1H), 12.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.33 (d, 2Н, J 7.1 Гц), 2.18 (m, 1H), 1.49-1.50 (m, 5H), 1.02-1.17 (m, 5H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 173.65, 152.68, 149.90, 141.41, 110.96, 52.97, 35.31, 30.09, 25.88, 25.32.
MC (ЭР) m/z 265 (M+1).
Пример 11
3-(3-Метоксипропил)-2-тиоксантин
а) 6-Амино-1-(3-метоксипропил)-2-тиоксо-2.3-дигидро-1H-пиримидин-4-он
Метоксид натрия (0,81 г, 21,2 ммоль, 1,05 экв.) добавляли к раствору 3-метоксипропилтиомочевины (3,00 г, 20,2 ммоль) в этаноле (10 мл). Добавляли этилцианоацетат (2,18 мл, 20,2 ммоль) в этаноле (10 мл), и полученную белую суспензию нагревали до температуры дефлегмации в течение 2,5 ч. Растворитель выпаривали и оставшееся бледно-коричневое масло обрабатывали 2 М уксусной кислотой (15 мл). Белые кристаллы фильтровали и промывали уксусной кислотой с получением указанного в заголовке соединения (2,10 г, 48%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 1.77 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.39 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 1,88 (m, 2H).
б) 3-(3-Метоксипропил)-2-тиоксантин
К 6-амино-1-(3-метоксипропил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-ону (2,00 г, 9,29 ммоль) добавляли уксусную кислоту (25 мл) и красную реакционную смесь нагревали до 90°С. Добавляли нитрит натрия (0,71 г, 10,2 ммоль) в воде (7 мл), масляную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. Растворители подвергали совместному выпариванию с этанолом и оставшееся красное твердое вещество (1,8 г, 79%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К раствору неочищенного 6-амино-1-(3-метоксипропил)-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-она (1,80 г, 7,38 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) и воде (20 мл) добавляли платину на углероде (0,5 г) и реакционную смесь гидрировали при атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали и бледно-коричневый фильтрат подвергали совместному упариванию с этанолом (250 мл). Полученное коричневое твердое вещество (1,6 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
5,6-Диамино-1-циклогексилметил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (1,6 г, 12,2 ммоль) растворяли в этаноле (10 мл) и триэтилортоформиате (10 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Растворители выпаривали и полученное коричневое твердое вещество очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат, 4:1-1:1) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 9%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ 13.78 (s, 1Н), 12.40 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 4.52 (t, 2H, J 7.1 Гц), 3.41 (t, 2H, J7.1 Гц), 3.21 (s, 3H), 1.98 (m, 2H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6) δ 173.27, 152.63, 149.30, 141.50, 110.94, 69.51, 57.82, 45.47, 26.68.
Пример 12
3-циклопропилметил-2-тиоксантин
а) 6-Амино-1-циклопропилметил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
К 1-циклопропилметил-2-тиомочевине (0,60 г, 4,6 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли метоксид натрия (0,26 г, 4,8 ммоль) и через 5 минут этилцианоацетат (0,50 мл, 4,6 ммоль). Полученную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч 40 минут, затем выпаривали растворитель при пониженном давлении и полученное желтое твердое вещество обрабатывали 2 М водной уксусной кислотой (10 мл) с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество собирали фильтрацией и промывали 2 М водной уксусной кислотой (10 мл), перемешивали с этанолом (10 мл), затем упаривали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,51 г, 56%).
MC (ЭР) m/z 198 (M+1).
б) 3-Циклопропилметил-2-тиоксантин
6-Амино-1-циклопропилметил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он (0,50 г, 2,5 ммоль) суспендировали в уксусной кислоте (8 мл) и после нагревания при 90°С в течение 15 минут к этому раствору добавляли нитрит натрия (0,19 г, 2,8 ммоль) в воде (1 мл). Через 15 минут нагревание прекращали и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Добавляли этанол (30 мл) и растворители удаляли при пониженном давлении. Полученное масло обрабатывали этанолом (30 мл) и это давало после упаривания и сушки 6-амино-1-циклопропилметил-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он (0,61 г) в виде красно-коричневого твердого вещества.
Сырой продукт (0,61 г), полученный в предыдущей реакции, растворяли в воде (10 мл) и добавляли тетрагидрофуран (30 мл) и платину на углероде (0,30 г). Эту смесь подвергали гидрированию при атмосферном давлении в течение 4 ч, катализатор удаляли фильтрацией и растворители удаляли при пониженном давлении. Выпаривание добавленного этанола (50 мл) давало оранжевое твердое вещество. Этот остаток растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли триэтилортоформиат (5 мл) и полученную смесь нагревали при температуре образования флегмы в течение ночи. Выпаривание растворителя и очистка с использованием препаративный ВЭЖХ давали целевое соединение (38 мг, выход 6,2% из 6-амино-1-циклопропилэтил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-она).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.78 (s, 1Н), 12.43 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.37 (d, 2H, J 7.1 Гц), 1.50 (m, 1H), 0.52 (m, 2H), 0.45 (m, 2H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 173.52, 152.62, 149.52, 141.48, 111.02, 51.71, 9.27, 3.50.
MC (ЭР) m/z 223 (M+1).
Пример 13
3-Изобутил-1-метил-2-тиоксантин
а) 1-Изобутил-3-метилтиомочевина
Метиламин (2 М в метаноле, 20,0 мл, 40,2 ммоль) добавляли по каплям к изобутилизотиоцианату (2,00 мл, 16,5 ммоль) в течение 15 минут при комнатной температуре. Эту реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3,5 ч и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения (2,37 г, 98%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.15 (широкий s, 2H), 2.80 (d, 2H), 1.81 (m, 1H), 0.83 (d, 6H).
б) 6-Амино-1-изобутил-3-метил-5-нитрозо-2-тиоксо-1Н-пиримидин-4-он
Раствор цианоуксусной кислоты (1,52 г, 17,8 ммоль) в уксусном ангидриде (2,45 мл, 25,9 ммоль) добавляли к 1-изобутил-3-метилтиомочевине (2,37 г, 16,2 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали и полученное красное масло снова растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли 5 М гидроксид натрия (1,6 мл, 8,1 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель подвергали совместному выпариванию с этанолом и полученное бледно-коричневое твердое вещество очищали флэш-хроматографией (этилацетат) с получением 6-амино-1-изобутил-3-метил-2-тиоксо-1Н-пиримидин-4-она (1,0 г, 29%) в виде желтого твердого вещества.
К раствору этого амина (1,00 г, 4,7 ммоль) в этаноле (7,0 мл) при комнатной температуре добавляли нитрит натрия (0,34 г, 4,9 ммоль) в воде (1,5 мл). Добавляли 5 М соляную кислоту (1,0 мл, 4,9 ммоль) и полученную темно-красную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли этанол (20 мл) и красные кристаллы фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Сушка кристаллов давала указанное в заголовке соединение (0,68 г, 60%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 12.87 (s, 1Н), 9.35 (s, 1H), 4.28 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 0.90 (d, 6H).
в) 3-Изобутил-1-метил-2-тиоксантин
К раствору 6-амино-1-изобутил-3-метил-5-нитрозо-2-тиоксо-1Н-пиримидин-4-она (6,0 г, 24,8 ммоль) в тетрагидрофуране (1200 мл) и воде (300 мл) добавляли палладий на углероде (3,70 г) и эту реакционную смесь гидрировали (2,5 бар) в течение 21 ч. Катализатор отфильтровывали и тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Органическую фазу концентрировали и этанол добавляли к остатку (100 мл) и выпаривали. Коричневое диаминовое промежуточное соединение растворяли в триэтилортоформиате (50 мл) и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали и подвергали совместному упариванию с этанолом с получением коричневого твердого вещества. Этот остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат, 2:1) с последующей промывкой твердого вещества диэтиловым эфиром и гексаном с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 2,7%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.86 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.34 (d, 2H, J7.1 Гц), 3.89 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 0.86 (d, 6H, J7.1 Гц).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 174.68, 153.33, 148.41, 141.73, 109.92, 52.83, 37.17, 25.77, 19.92.
Пример 14
3-(2-Тетрагидрофурилметил)-2-тиоксантин
а) 6-Амино-1-(2-тетрагидрофурилметил)-2-тиоксо-2.3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
2-Тетрагидрофурилметилтиомочевину (1,0 г, 6,2 ммоль) и этилцианоацетат (0,85 г, 7,5 ммоль) добавляли к раствору этоксида натрия [свежеполученного из натрия (0,16 г, 6,9 ммоль) и абсолютного этанола (4 мл)]. Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный вязкий сироп снова растворяли в воде (30 мл). Этот щелочной раствор нейтрализовали 2 М соляной кислотой. Полученный осадок собирали фильтрацией и твердое вещество промывали водой. Этот сырой продукт (1,3 г, 90%) использовали без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.9 (s, 1Н), 6.79 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.21-4.31 (m, 3Н), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 1.77-2.01 (m, 3Н), 1.57-1.65 (m, 1H).
MC (ЭР) m/z 228 (M+1).
б) 6-Амино-1-(2-тетрагидрофурилметил)-5-нитрозо-2-тиоксо-2.3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
6-Амино-1-(2-тетрагидрофурилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он (1,3 г, 5,6 ммоль) суспендировали в 10%-ной водной уксусной кислоте (25 мл). Добавляли нитрит натрия (0,43 г, 6,2 ммоль) и эту смесь нагревали при 75°С в течение 1 ч. Пурпурное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали и сушили с получением указанного в заголовке продукта (1,3 г, 90%).
1H-ЯМР: δ 13.3 (br s, 1H), 12.8 (brs, 1H), 8.93 (br s, 1H), 4.57 (br s, 1H),4.45 (br s, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 1.86-2.01 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 1H).
в) 5,6-Диамино-1-(2-тетрагидрофурилметил-2-тиоксо-2.3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
6-Амино-1-(2-тетрагидрофурилметил)-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (1,3 г, 5,1 ммоль) растворяли в 32%-ном водном аммиаке (15 мл) и добавляли воду (15 мл). Этот красный раствор нагревали при 70°С, добавляя небольшими порциями дитионит натрия (2,2 г, 13 ммоль). Нагревание продолжали еще в течение 15 минут и желтый раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Этот раствор нейтрализовали 2 М соляной кислотой. Желтый осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке продукта (0,90 г, 73%). Это вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 5.96 (s, 2Н), 4.74 (br d, 1H), 4.35 (br s, 1H), 4.21-4.28 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.49 (br s, 2Н), 1.78-2.01 (m, 4H), 1.60-1.67(1H).
MC (ЭР) m/z 243 (M+1).
г) 3-(2 Тетрагидрофурилметил)-2-тиоксантин
5,6-Диамино-1-(2-тетрагидрофурилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,25 г, 1,0 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (1 мл) и нагревали при 70°С в течение 0,5 ч. Через несколько минут в растворе образовывалось розовое твердое вещество. Избыток муравьиной кислоты выпаривали и полученное твердое вещество растворяли в 10%-ном растворе гидроксида натрия (4 мл). Этот раствор нагревали при 70°С в течение 40 минут, затем нейтрализовали 2 М соляной кислотой. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением чистого продукта (0,23 г, 87%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.8 (br s, 1H), 12.4 (br s, 1H), 8.16 (s. 1H), 4.53-4.61 (m, 2Н), 4.38-4.44 (m, 1H), 3.79-3.84 (m, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 1.72-1.98 (m, 4H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 173.65, 152.68, 149.90, 141.41, 110.96, 52.97, 35.31, 30.09, 25.88, 25.32.
MC (ЭР) m/z 253 (M+1).
Пример 15
3-(2-Метоксиэтил)-2-тиоксантин а) 6-Амино-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (а), но используя (2-метоксиэтил)-тиомочевину (1,5 г, 11 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,1 г, 93%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.9 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.53 (широкий s, 2H), 3.62 (t, 2H, J 5.9 Гц), 3.29 (s, 3H).
MC (ЭР) m/z 202 (M+1).
б) 6-Амино-1 -(2-метоксиэтил)-5-нитрозо-2-тиоксо-2.3-дигидро-1 Н-примидин-4-он
6-Амино-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (1,0 г, 5,0 ммоль) суспендировали в 10%-ной уксусной кислоте (20 мл). Добавляли нитрит натрия (0,38 г, 5,5 ммоль) и полученную смесь нагревали при 75°С в течение 1 ч. Реакционная смесь становилась сначала розовой, а затем пурпурной. Добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь ставили на ночь в холодильник. Пурпурное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, 37%). Вторую порцию продукта (0,22 г, 19%) получали путем уменьшения объема пурпурного фильтрата. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 13.4 (br s, 1H), 12.8 (br s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.60 (t, 2H, J 5.8 Гц), 3.24 (s, 3H).
в) 5,6-Диамино-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (в), но используя 6-амино-1-(2-метоксиэтил)-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,42 г, 1,8 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,28 г, 68%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.9 (br s, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.58 (br s, 2H), 3.64 (t, 2H, J 5.6 Гц), 3.47 (br s, 2H), 3.28 (s, 3H).
MC (ЭР) m/z 217 (M+1).
г) 3-(2-Метоксиэтил)-2-тиоксантин
5,6-Диамино-1-(2-метоксиэтил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,27 г, 1,3 ммоль) суспендировали в муравьиной кислоте (2 мл) и этот раствор нагревали при 90°С в течение 1,5 ч. Избыток муравьиной кислоты выпаривали при пониженном давлении. К оранжевому твердому веществу добавляли 10%-ный раствор гидроксида натрия (5 мл) и полученный раствор нагревали при 90°С в течение 2 ч. Эту реакционную смесь нейтрализовали разбавленной уксусной кислотой. Полученный раствор ставили в холодильник на несколько дней, затем образовавшиеся оранжевые игловидные кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой. Выход: (0,11 г, 40%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.8 (широкий s, 1H), 12.5 (широкий s, 1H), 8.16 (s, 1 H), 4.65 (t, 2H, J 6.4 Гц), 3.73 (t, 2H, J 6.4 Гц), 3.28 (s, 3H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 172.14, 151.06, 148.02, 139.85, 109.20, 66.04, 56.65, 44.72.
MC (ЭР) m/z 227(M+1).
Пример 16
3-(3-(1-Морфолинил)-пропил)-2-тиоксантин
а) 6-Амино-1-(3-(1-морфолинил)-пропил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (а), но используя 1-(3-(1-морфолинил)-пропил)-2-тиомочевину (1,1 г, 5,3 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,2 г, 87%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.8 (s, 1H), 7.24 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.33 (br s, 2H), 3.55-3.57 (m, 4H), 2.30-2.36 (m, 6H), 1.82-1.89 (m, 2H).
MC (ЭР) m/z 271 (M+1).
в) 5,6-Диамино-1-(3-(1-морфолинил)-пропил)-2-тиоксо-2.3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
6-Амино-1-(3-(1-морфолинил)-пропил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,57 г, 2,1 ммоль) растворяли в 10%-ной уксусной кислоте (10 мл). Добавляли нитрит натрия (0,16 г, 2,3 ммоль), и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды. Через 2 ч оставалось еще много исходного вещества. Добавляли еще нитрит натрия (0,32 г, 4,6 ммоль), и раствор перемешивали в течение ночи. Осадок собирали фильтрацией и промывали водой. Это практически нерастворимое твердое вещество концентрировали без анализа. Твердое вещество растворяли в 32%-ном водном аммиаке (6 мл) и затем добавляли воду (6 мл). Полученный красный раствор нагревали при 70°С и добавляли небольшими порциями дитионит натрия (0,91 г, 5,2 ммоль). Затем этот раствор перемешивали при 70°С в течение 1,5 ч. Добавляли еще дитионит натрия (0,91 г, 5,2 ммоль), и раствор перемешивали при 70°С в течение еще 2,5 ч. Нейтральный раствор фильтровали для удаления нерастворимого твердого вещества. Фильтрат концентрировали, и полученное желтое твердое вещество суспендировали в воде. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке продукта (0,068 г, 11%).
1H-ЯМР: δ 12.0 (br s, 1H), 6.48 (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 6H), 1.88-1.91 (m,2H).
MC (ЭР) m/z 286 (M+1).
г) 3-(3-(1-Морфолинил)-пропил)-2-тиоксантин
5,6-Диамино-1-(3-(1-морфолинил)-пропил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,068 г, 0,24 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (0,4 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Избыток муравьиной кислоты выпаривали, добавляли 10%-ный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) и желтый раствор нагревали при 70°С в течение 40 минут. Охлажденный раствор нейтрализовали 2 М соляной кислотой и ставили в холодильник на несколько часов. Осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (0,025 г, 36%).
1Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.7 (широкий s, 1H), 12.4 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.53 (t, 2H, J 7.5 Гц), 3.52 (m, 4H), 2.31-2.46 (m, 6H), 1.91-1.99 (m, 2H).
13Н-ЯМР (ДМСО-d6): δ 173.68, 152.99, 149.82, 141.75, 111.24, 66.39, 55.70, 53.43, 46.58, 23.35.
МС (ЭР) m/z 296 (М+1).
Пример 17
3-(2-Фурилметил)-2-тиоксантин
а) 6-Амино-1-(2-фурилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (а), за исключением того, что время реакции уменьшали до 1,5 ч, и продукт осаждали разбавленной уксусной кислотой. Используя 2-фурилметилтиомочевину (1,0 г, 6,4 ммоль), получали указанный в заголовке продукт (0,95 г, 66%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.8 (br s, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.05 (br s, 2H), 6.38-6.42 (m, 1 H), 6.31-6.36 (m, 1 H), 5.68 (br s, 2H), 4.85 (s, 1 H).
MC (ЭР) m/z 224 (M+1).
б) 6-Амино-1-(2-фурилметил)-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (б), за исключением того, что реакционную смесь сначала нагревали при 60°С в течение 1 ч, а затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Продукт (0,25 г, 60%) получали в виде коричневого твердого вещества, когда использовали 6-амино-1-(2-фурилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,37 г, 1,6 ммоль) и 2 эквивалента нитрита натрия (0,23 г, 3,3 ммоль).
1H-ЯМР: δ 12.1 (br s, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 6.37-6.40 (m, 1H), 6.32-6.38 (m, 1H), 6.30-6.32 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.48 (s, 2H).
в) 5,6-Диамино-1-(2-фурилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение (0,12 г, 52%) получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (в), начиная с 6-амино-1-(2-фурил-метил)-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-она (0,25 г, 0,99 ммоль), и использовали на следующей стадии без очистки.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 12.5 (br s, 1H), 12.2 (s, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 6.38-6.41 (m, 2H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.30 (br s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.63 (s, 2H).
MC (ЭР) m/z 239 (M+1).
г) 3-(Фурилметил)-2-тиоксантин
5,6-Диамино-1-(2-фурилметил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,12 г, 0,51 ммоль) в муравьиной кислоте (0,5 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Избыток муравьиной кислоты выпаривали и полученное твердое вещество растворяли в 10%-ном растворе гидроксида натрия (3 мл). Этот раствор нагревали при 70°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь нейтрализовали 2 М соляной кислотой. Полученный осадок собирали фильтрацией, промывали водой и сушили. Выход: (0,047 г, 37%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.9 (s, 1H), 12.5 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.55-7.57 (m, 1 H), 6.36-6.39 (m, 2H), 5.69 (s, 2H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 174.14, 152.85, 149.56, 149.33, 142.77, 141.80, 110.93, 109.40, 44.26.
MC (ЭР) m/z 249 (M+1).
Пример 18
3-(4-Метоксибензил)-2-тиоксантин
а) 6-Амино-1-(4-метоксибензил)-2-тиоксо-2.3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (а), за исключением того, что реакцию осуществляли в течение 2,5 ч при температуре образования флегмы, затем в течение 16 ч при температуре окружающей среды и продукт осаждали разбавленной уксусной кислотой. Начиная с (4-метоксибензил)-тиомочевины (1,0 г, 5,1 ммоль), получали целевой продукт (1,2 г, 92%).
1H-ЯМР (CD3OD): δ 7.19 (d, 2H, J 8.6 Гц), 6.89 (d, 2H, J 8.6 Гц), 5.72 (br s, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.77 (s,3H).
MC (ЭР) m/z 264 (M+1).
6) 6-Амино-1-(4-метоксибензил)-5-нитрозо-2-тиоксо-2.3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (б), но используя время реакции 2,5 ч. Используя 6-амино-1-(4-метоксибензил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он (1,2 г, 4,7 ммоль), получали продукт (1,2 г, 88%) в виде сине-зеленого твердого вещества, которое использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.9 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.95-6.83 (m, 2H), 5.58 (br s, 2H), 3.70 (s, 3Н).
в) 5,6-Диамино-1-(4-метоксибензил)-2-тиоксо-2.3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (в), за исключением того, что для нейтрализации реакционной смеси использовали разбавленную уксусную кислоту. Целевой продукт (0,83 г, 73%) получали в виде желтого твердого вещества, начиная с 6-амино-1-(4-метоксибензил)-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-она (1,2 г, 4,1 ммоль).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.7 (br s, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.73 (br s, 2H), 3.71 (s, 3Н).
MC (ЭР) m/z 279 (M+1).
г) 3-(4-Метоксибензил)-2-тиоксантин
5,6-Диамино-1-(4-метоксибензил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,83 г, 3,0 ммоль) растворяли в муравьиной кислоте (3,0 мл) и полученный раствор нагревали при 100°С в течение 1 ч. Избыток муравьиной кислоты удаляли при пониженном давлении, и остаток растворяли в 10%-ном растворе гидроксида калия (8 мл) и нагревали при 100°С в течение 15 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 10%-ной уксусной кислотой, и полученный осадок собирали фильтрацией. Осадок перекристаллизовывали из смеси этанол : диметилформамид и выделенные кристаллы растворяли в 1 М растворе гидроксида калия, осаждали нейтрализацией 10%-ной уксусной кислотой и собирали фильтрацией. После сушки получали указанное в заголовке соединение (0,14 г, 16%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.9 (br s, 1H), 12.5 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.36 (d,2H, J 8.6 Гц), 6.84 (d, 2H, J 8.9 Гц), 5.63 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 173.85, 158.52, 152.45, 149.36, 141.41, 129.35, 127.97, 113.58, 110.83, 55.01, 49.63.
MC (ЭР) m/z 289 (M+1).
Пример 19
3-(4-Фторбензил)-2-тиоксантин
а) 6-Амино-1-(4-фторбензил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (а), за исключением того, что время реакции составляло 16 ч, и осаждение продукта осуществляли обработкой разбавленной уксусной кислотой. (4-Фторбензил)-тиомочевина (1,0 г, 5,4 ммоль) давала продукт (1,2 г, 86%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 11.9 (br s, 1H), 7.27-7.11 (m, 4H), 6.91 (s, 2H), 5.67 (br s, 2H), 4.89 (s, 1H).
MC (ЭР) m/z 252 (M+1).
б) 6-Амино-1-(4-фторбензил)-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (б), за исключением того, что время реакции увеличивали до 8 ч. 6-Амино-1-(4-фторбензил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (1,2 г, 4,7 ммоль) давал целевой продукт (0,88 г, 67%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.1 (br s, 1H), 12.8 (br s, 1H), 7.33-7.08 (m, 2H), 7.13 (t,2H, J 8.7Гц), 5.62 (brs,2H).
в) 5,6-Диамино-1-(4-фторбензил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (в), за исключением того, что реакционную смесь выдерживали при 75°С в течение 1 ч, затем 20 минут при температуре окружающей среды и нейтрализацию реакционной смеси осуществляли разбавленной уксусной кислотой. Применение 6-амино-1-(4-фторбензил)-5-нитрозо-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-она (0,88 г, 3,1 ммоль) давало целевой продукт (0,55 г, 66%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 12.1 (br s, 2H), 7.29-7.12 (m, 4H), 6.08 (s, 2H), 5.75 (br s, 2H).
MC (ЭР) m/z 267 (M+1).
г) 3-(4-Фторбензил)-2-тиоксантин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 18 (г), но используя 5,6-диамино-1-(4-фторбензил)-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,55 г, 2,1 ммоль) с получением целевого продукта (0,24 г, 41%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.9 (br s, 1H), 12.5 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.44 (dd, 2H, J 8.6, 8.6 Гц), 7.12 (t, 2H, J 8.9 Гц). 5.68 (s, 2H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 173.96, 160.14, 152.48, 149.28, 141.44, 132.19, 129.83 (d, J 8.0 Гц), 115.00 (d, J 22 Гц), 110.82, 49.49.
MC (ЭР) m/z 277 (M+1).
Пример 20
3-Фенетил-2-тиоксантин
а) 6-Амино-1-фенетил-2-тиоксо-2.3-дигидро-1 Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (а), не считая времени реакции 3,5 ч при температуре дефлегмации, с последующей реакцией при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Продукт осаждали обработкой разбавленной уксусной кислотой. Фенетилтиомочевина (1,0 г, 5,6 ммоль) давала продукт (1,3 г, 95%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 11.8 (br s, 1 Н), 7.37 (d, 2H, J 7.1 Гц), 7.31 (t, 2H, J 7.4 Гц), 7.22 (t, 1H, J 7.2 Гц), 7.08 (br s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.52 (br s, 1H), 3.32 (br s, 1Н), 2.92 (1,2Н, J 8.3 Гц).
MC (ЭР) m/z 248 (M+1).
б) 6-Амино-5-нитрозо-1-фенетил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (б), за исключением того, что время реакции увеличивали до 1,5 ч. 6-Амино-1-фенетил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (1,3 г, 5,3 ммоль) давал целевой продукт (1,3 г, 92%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 8 13.5 (br s, 1H), 12.8 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 7.37-7.28 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1 Н), 4.55 (br s, 2H), 2.90 (t; 2H, J 8.4 Гц).
в) 5,6-Диамино-1-фенетил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 14 (в), за исключением того, что реакционную смесь выдерживали при 75°С в течение 15 минут, затем 1 ч 20 минут при температуре окружающей среды и нейтрализацию реакционной смеси осуществляли разбавленной уксусной кислотой. Используя 6-амино-5-нитрозо-1-фенетил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (1,3 г, 4,8 ммоль), выделяли целевой продукт (1,1 г, 88%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 10.1 (br s, 2H), 7.46-7.16 (m, 5H), 6.25 (s, 2H), 4.56 (br s, 2H), 2.94 (t, 2H, J 8.3 Гц).
MC (ЭР) m/z 263 (M+1).
г) 3-Фенетил-2-тиоксантин
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в Примере 18 (г), за исключением того, что для конечной нейтрализации использовали 1М соляную кислоту. Используя 5,6-диамино-1-фенетил-2-тиоксо-2,3-дигидро-1Н-пиримидин-4-он (0,55 г, 2,1 ммоль), получали целевой продукт (0,39 г, 34%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 7.53 (s, 1H), 7.32 (d, 4H, J4.5 Гц), 7.22 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.88 (br s, 2H).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 170.56, 155.20, 150.51, 146.41, 138.54, 128.58, 128.46, 126.34, 117.49, 48.82, 32.59.
MC (ЭР) m/z 273 (M+1).
Пример 21
Энантиомеры 3-(2-тетрагидрофурилметил)-2-тиоксантина
Раствор рацемического 3-(2-тетрагидрофурилметил)-2-тиоксантина (3 мг/мл) разделяли хиральной ВЭЖХ на колонке Chiralpak AD-RH (4,6×150 мм; 5 мкм). Подвижная фаза представляла собой смесь метанол : уксусная кислота : триэтиламин (100:0,1:0,1), и скорость потока составляла 1 мл/мин. Вводимый объем составлял 20 мкл.
Энантиомер 1
е.е. (энантиомерный избыток) 93,6%; МС (ЭР) m/z253 (M+1).
Энантиомер 2
е.е. 97,3%; МС (ЭР) m/z 253 (M+1).
Пример 22
3-н-Бутил-2-тиоксантин
Указанное в заголовке соединение получали, используя методику, описанную в Примере 6.
1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ 13.82 (s, 1Н), 12.40 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 1.73 (t, 2H), 1.34 (секстет, 2H, J=7.5), 0.92 (t, 3H, J=7.5).
13С-ЯМР (ДМСО-d6): δ 173.31, 152.62, 149.30, 141.47, 110.84, 47.37, 28.61, 19.48, 13.72.
MC (ЭР) m/z 225 (M+1).
Скрининг
Способы определения ингибирующей активности в отношении МПО раскрыты в находящейся на совместном рассмотрении патентной заявке WO 02/090575. Фармакологическую активность соединений по изобретению исследовали в следующем анализе:
Буфер для анализа: 20 мМ фосфат натрия/калия, рН 6,5, содержащий 10 мМ таурина и 100 мМ NaCl.
Проявитель: 2 мМ 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (ТМБ), 200 мкМ KI, 200 мМ ацетатный буфер, рН 5,4 с 20% ДМФ.
К 10 мкл соединений, разбавленных в буфере для анализа, добавляли 40 мкл МПО человека (конечная концентрация 2,5 нМ) на 10 минут при комнатной температуре. Затем добавляли 50 мкл Н2О2 (конечная концентрация 100 мкМ) или только буфера для анализа в качестве контроля на 10 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 10 мкл каталазы в концентрации 0,2 мг/мл (конечная концентрация 18 мкг/мл) за 5 минут до добавления 100 мкл проявителя ТМБ (2 мМ ТМБ в 200 мМ ацетатном буфере, рН 5,4, содержащем 20% диметилформамида (ДМФ) и 200 мкМ KI). Планшеты встряхивали и затем, примерно через 5 минут, определяли количество окисленного 3,3',5,5'-тетраметилбензидина, используя абсорбционную спектроскопию примерно при 650 нм. Затем определяли значения IC50, используя стандартные методы.
Соединения Примеров 1-22, подвергнутые вышеописанному скринингу, давали значения IC50 менее 60 мкМ, что указывает на то, что они могут проявлять полезную терапевтическую активность. Типичные результаты представлены в следующей Таблице 1.
Таблица 1
Соединение Ингибирование МПО (IC50 мкМ)
Пример 6 0,87
Пример 10 0,53
Пример 14 0,51
Пример 15 0,44
Пример 16 2,94
Пример 17 7,57
Пример 18 0,49
Пример 20 0,96
Примеры фармацевтических композиций приведены в таблице 2
Таблица 2
(а): Таблетка мг/таблетку
Соединение по изобретению 100
Лактоза 182,75
Кроскармеллоза натрия 12,0
Кукурузный крахмал, паста (5% мас./об. пасты) 2,25
Стеарат магния 3,0
Для изготовления таблетки перечисленные выше компоненты смешивали и таблетировали с использованием технологий изготовления таблеток, известных в данной области техники.
Таблица 3
(б): Капсула мг/капсулу
Соединение по изобретению 10
Лактоза 488,5
Стеарат магния 1,5
Приведенные выше в таблице 3 ингредиенты смешивали обычным способом и заполняли ими твердые капсулы.
Таблица 4
(в): Раствор для инъекций (50 мг/мл)
Соединение по изобретению 5,0% мас./об.
1М раствор гидроксида натрия 15,0%об./об.
0,1 М соляная кислота (для доведения рН до 7,6)
Полиэтиленгликоль 400 4,5% мас./об.
Вода для инъекций До 100%
Приведенные выше в таблице 4 ингредиенты смешивали обычным способом, доводили значение рН до 7,6 и полученным раствором заполняли ампулы для инъекций.

Claims (12)

1. Соединение формулы (Ia) или (Ib)
Figure 00000011
или
Figure 00000012
X представляет собой S, a Y представляет собой О;
R1 представляет собой водород или C1-6алкил;
R2 представляет собой C1-6алкил, замещенный насыщенным или частично ненасыщенным 3-7-членным кольцом, возможно включающим в себя один или два гетероатома, независимо выбранные из О, N и S, причем указанное кольцо возможно замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, гидрокси, C1-6алкокси и C1-6алкила;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или C1-6алкил;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение, выбранное из
1,3-диизобутил-8-метил-6-тиоксантина;
1,3-дибутил-8-метил-6-тиоксантина;
3-изобутил-1,8-диметил-6-тиоксантина;
3-(2-метилбутил)-6-тиоксантина;
3-изобутил-8-метил-6-тиоксантина;
3-изобутил-2-тиоксантина;
3-изобутил-2,6-дитиоксантина;
3-изобутил-8-метил-2-тиоксантина;
3-изобутил-7-метил-2-тиоксантина;
3-циклогексилметил-2-тиоксантина;
3-(3-метоксипропил)-2-тиоксантина;
3-циклопропилметил-2-тиоксантина;
3-изобутил-1-метил-2-тиоксантина;
3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантина;
3-(2-метокси-этил)-2-тиоксантина;
3-(3-(1-морфолинил)-пропил)-2-тиоксантина;
3-(2-фурилметил)-2-тиоксантина;
3-(4-метоксибензил)-2-тиоксантина;
3-(4-фторбензил)-2-тиоксантина;
3-фенетил-2-тиоксантина;
(+)-3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантина;
(-)-3-(2-тетрагидрофурил-метил)-2-тиоксантина;
3-н-бутил-2-тиоксантина;
или его фармацевтически приемлемой соли.
3. Применение соединения по п.1 или 2 в изготовлении лекарственного средства, пригодного для лечения заболеваний или состояний, при которых полезно ингибирование фермента миелопероксидазы (МПО).
4. Применение по п.3, где заболевание или состояние представляет собой нейровоспалительное заболевание.
5. Применение по п.3, где заболевание или состояние представляет собой рассеянный склероз.
6. Применение по п.3, где заболевание или состояние представляет собой боковой амиотрофический склероз.
7. Применение по п.3, где заболевание или состояние представляет собой хроническое обструктивное заболевание легких.
8. Применение по п.3, где заболевание или состояние представляет собой атеросклероз.
9. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фермент МПО, содержащая соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Приоритет по пунктам и признакам:
19.04.2002 по п.1 - для соединений, где R2 означает C1-6алкил, замещенный C1-6алкокси или С3-6циклоалкилом; п.2 - соединения, где R2 означает бутил, 2-метилбутил, циклогексилметил, циклопропилметил, 3-метоксипропил; пп.3-8.
17.07.2002 по п.1 - соединения формулы (Ia) или (Ib), кроме указанных выше; п.2 соединения, где R2 означает 2-тетрагидрофурил-метил, 2-метокси-этил, 3-(1-морфолинил)-пропил, 2-фурилметил, 4-метоксибензил, 4-фторбензил, фенетил.
19.04.2002 и 17.07.2002 относятся к п.9 в соответствии с соединениями по пп.1 и 2 как указано выше.
RU2004128389/04A 2002-04-19 2003-04-15 Производные тиоксантина в качестве ингибиторов миелопероксидазы RU2323219C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0201193-0 2002-04-19
SE0201193A SE0201193D0 (sv) 2002-04-19 2002-04-19 Novel use
SE0202239-0 2002-07-17
SE0202239A SE0202239D0 (sv) 2002-07-17 2002-07-17 Novel use

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007142328/04A Division RU2007142328A (ru) 2002-04-19 2007-11-16 Производные тиоксантина в качестве ингибиторов миелопероксидазы

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004128389A RU2004128389A (ru) 2005-06-27
RU2323219C2 true RU2323219C2 (ru) 2008-04-27

Family

ID=29253791

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004128389/04A RU2323219C2 (ru) 2002-04-19 2003-04-15 Производные тиоксантина в качестве ингибиторов миелопероксидазы
RU2007142328/04A RU2007142328A (ru) 2002-04-19 2007-11-16 Производные тиоксантина в качестве ингибиторов миелопероксидазы

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007142328/04A RU2007142328A (ru) 2002-04-19 2007-11-16 Производные тиоксантина в качестве ингибиторов миелопероксидазы

Country Status (22)

Country Link
US (2) US7425560B2 (ru)
EP (2) EP1499613B1 (ru)
JP (2) JP4649112B2 (ru)
KR (3) KR20110036871A (ru)
CN (1) CN100379737C (ru)
AR (1) AR039385A1 (ru)
AT (1) ATE529428T1 (ru)
AU (2) AU2003224548B2 (ru)
BR (1) BR0309012A (ru)
CA (2) CA2480452C (ru)
ES (1) ES2373224T3 (ru)
HK (2) HK1071568A1 (ru)
IL (1) IL164315A0 (ru)
IS (1) IS7509A (ru)
MX (1) MXPA04010055A (ru)
MY (1) MY157949A (ru)
NO (2) NO331002B1 (ru)
NZ (1) NZ535406A (ru)
PL (1) PL373197A1 (ru)
RU (2) RU2323219C2 (ru)
TW (1) TWI335918B (ru)
WO (1) WO2003089430A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012151576A1 (en) * 2011-05-05 2012-11-08 Robert Sackstein Methods of treating complications and disorders associated with g-csf administration

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039385A1 (es) * 2002-04-19 2005-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
SE0302756D0 (sv) * 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0402591D0 (sv) * 2004-10-25 2004-10-25 Astrazeneca Ab Novel use
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
EP2010534A4 (en) * 2006-04-13 2010-08-18 Astrazeneca Ab THIOXANTHINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS DFO INHIBITORS
UY30267A1 (es) * 2006-04-13 2007-11-30 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de la tioxantina , composiciones farmacéuticas que los contienen, procedimientos de preparacion y aplicaciones
TW200804383A (en) * 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
WO2007142577A1 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Astrazeneca Ab Pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one derivative as myeloperoxidase inhibitor
AR066936A1 (es) * 2007-06-13 2009-09-23 Astrazeneca Ab 3 - (2r - tetrahidrofuril - metil) - 2 - tioxantina. composiciones farmaceuticas.
US20090053176A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Astrazeneca Ab New Combination 937
US20090054468A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Astrazeneca Ab New Use 938
US20100081159A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Lebedeva Irina V Profiling reactive oxygen, nitrogen and halogen species
WO2010062787A1 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Washington University Bioluminescence imaging of myeloperoxidase activity in vivo, methods, compositions and apparatuses therefor
WO2010068171A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Astrazeneca Ab A process for the preparation of 3- [ (2r) tetrahydrofuran-2- ylmethyl] -2-thioxo-l, 2, 3, 7-tetrahydro-6h-purin-6-one
EP2435043A1 (en) * 2009-05-27 2012-04-04 Université Libre de Bruxelles 3-alkyl-5-fluoroindole derivatives as myeloperoxidase inhibitors
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
US20110287468A1 (en) 2010-04-19 2011-11-24 General Atomics Methods and compositions for assaying enzymatic activity of myeloperoxidase in blood samples
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
MD20140044A2 (ru) 2011-11-11 2014-08-31 Pfizer Inc. 2-Тиопиримидиноны и их использование для лечения сердечно-сосудистых заболеваний
US9616063B2 (en) 2014-12-01 2017-04-11 Astrazeneca Ab 1-[2-(aminomethyl)benzyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-ones as inhibitors of myeloperoxidase
KR20170132326A (ko) 2015-05-05 2017-12-01 화이자 인코포레이티드 2-티오피리미딘온
WO2017114843A1 (en) * 2015-12-29 2017-07-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Xanthine derivative inhibitors of bet proteins
WO2020021300A1 (en) 2018-07-24 2020-01-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of myeloperoxidase (mpo) inhibitors for the treatment of chemoresistant acute myeloid leukemia (aml)
WO2021013942A1 (en) 2019-07-24 2021-01-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of myeloperoxidase inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases in patients suffering from myeloproliferative neoplasms
WO2024038131A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Astrazeneca Ab Inhibitors of myeloperoxidase

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135753A (en) * 1961-05-10 1964-06-02 Burroughs Wellcome Co Alkylthiopurines and method
SE7810947L (sv) 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
US4710503A (en) * 1985-02-07 1987-12-01 Euroceltique S.A. 6-thioxanthine derivatives
AU2948189A (en) 1987-12-31 1989-08-01 Smithkline Beckman Corporation 4-aralkyl-5-substituted-1,2,4-triazole-5-thiols
DK440989A (da) 1988-09-12 1990-03-13 Smithkline Beecham Corp Dopamin-beta-hydroxylase inhibitorer
JPH02160235A (ja) 1988-12-13 1990-06-20 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真画像の形成方法
WO1990012797A1 (en) 1989-04-19 1990-11-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce Sulfer-containing xanthine derivatives as adenosin antagonists
GB8918297D0 (en) 1989-08-10 1989-09-20 Beecham Group Plc Novel treatment
EP0430300A3 (en) * 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
US5100906A (en) 1990-04-19 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
FR2665636B1 (fr) * 1990-08-10 1994-10-07 Adir Utilisation d'un derive de la trimethyl-1,3,7 xanthine pour le traitement des troubles de la memoire, des troubles intellectuels de la senescence et de la maladie d'alzheimer.
US6046019A (en) * 1991-07-09 2000-04-04 Goumeniouk; Alexander P. Diagnostic kits and methods for making granulocyte cell counts
US6469017B1 (en) 1998-01-16 2002-10-22 Cell Therapeutics, Inc. Method of inhibiting interleukin-12 signaling
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
ES2104424T3 (es) * 1993-11-26 1997-10-01 Pfizer Compuestos de isoxazolina como agentes antiinflamatorios.
US5489598A (en) * 1994-06-08 1996-02-06 Warner-Lambert Company Cytoprotection utilizing aryltriazol-3-thiones
WO1996018400A1 (en) * 1994-12-13 1996-06-20 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6025361A (en) * 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
AU4527896A (en) * 1994-12-13 1996-07-03 Euro-Celtique S.A. Aryl thioxanthines
ATE247655T1 (de) * 1994-12-13 2003-09-15 Euro Celtique Sa Dreifachsubstituierte thioxanthine
US5756511A (en) * 1995-04-03 1998-05-26 Cell Therapeutics, Inc. Method for treating symptoms of a neurodegenerative condition
US6294541B1 (en) * 1996-06-06 2001-09-25 Euro-Celtique S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
US5976823A (en) * 1997-03-19 1999-11-02 Integrated Biomedical Technology, Inc. Low range total available chlorine test strip
EP1666041A3 (en) 1997-09-05 2008-04-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives for treating neurodegenerative disorders
WO1999014204A1 (en) 1997-09-16 1999-03-25 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
AR013669A1 (es) 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6319928B1 (en) * 1998-11-30 2001-11-20 Euro-Celtique, S.A. Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity
DZ3019A1 (fr) 1999-03-01 2005-05-20 Smithkline Beecham Corp Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd.
AR029347A1 (es) * 1999-04-02 2003-06-25 Euro Celtique Sa Compuesto de adenina, compuesto de isognanina y 2,6-ditioxantina como precursor del mismo, uso de dichos compuestos para preparar una composicion farmaceutica y dicha composicion farmaceutica
CA2379356A1 (en) 1999-08-12 2001-02-22 Mark Chasin Novel hypoxanthine and thiohypoxanthine compounds
GB2362101A (en) * 2000-05-12 2001-11-14 Astrazeneca Ab Treatment of chronic obstructive pulmonary disease
FR2811989A1 (fr) 2000-07-18 2002-01-25 Sanofi Synthelabo Derives de polyfluoroalkytriazole, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2001276023A1 (en) 2000-07-21 2002-02-05 Mark B Lyles Materials and methods for binding nucleic acids to surfaces
FR2819723B1 (fr) * 2001-01-23 2006-11-17 Arnaud Mainnemare Composition halogene, son procede de preparation et ses utilisations
WO2002066447A1 (en) 2001-02-21 2002-08-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 4h-1,2,4-triazole-3(2h)-thione deratives as sphingomyelinase inhibitors
ATE346951T1 (de) 2001-05-08 2006-12-15 Astrazeneca Ab Test zum nachweis von inhibitoren des enzyms myeloperokidase
SE0103766D0 (sv) * 2001-11-09 2001-11-09 Astrazeneca Ab Novel assay
ES2193839B1 (es) 2001-06-22 2005-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 6-fenildihidropirrolpirimidindiona.
ES2208063B1 (es) 2002-04-01 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de la 4-(pirrolopirimidin-6-il)bencenosulfonamida.
AR039385A1 (es) * 2002-04-19 2005-02-16 Astrazeneca Ab Derivados de tioxantina como inhibidores de la mieloperoxidasa
SE0301232D0 (sv) * 2003-04-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Novel use
SE0302756D0 (sv) 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel Compounds
EP1678181B1 (en) 2003-10-31 2008-12-31 Cv Therapeutics, Inc. A2b adenosine receptor antagonists
WO2005077950A2 (en) 2004-02-14 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Medicaments with hm74a receptor activity
WO2006045564A1 (en) 2004-10-22 2006-05-04 Smithkline Beecham Corporation Xanthine derivatives with hm74a receptor activity
SE0402591D0 (sv) 2004-10-25 2004-10-25 Astrazeneca Ab Novel use
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
UY30267A1 (es) * 2006-04-13 2007-11-30 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de la tioxantina , composiciones farmacéuticas que los contienen, procedimientos de preparacion y aplicaciones
TW200804383A (en) 2006-06-05 2008-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
AR066936A1 (es) * 2007-06-13 2009-09-23 Astrazeneca Ab 3 - (2r - tetrahidrofuril - metil) - 2 - tioxantina. composiciones farmaceuticas.
US20090054468A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Astrazeneca Ab New Use 938

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012151576A1 (en) * 2011-05-05 2012-11-08 Robert Sackstein Methods of treating complications and disorders associated with g-csf administration

Also Published As

Publication number Publication date
PL373197A1 (en) 2005-08-22
AU2003224548A1 (en) 2003-11-03
HK1071568A1 (en) 2005-07-22
CA2480452A1 (en) 2003-10-30
MY157949A (en) 2016-08-30
JP2010138190A (ja) 2010-06-24
TWI335918B (en) 2011-01-11
EP2332541A1 (en) 2011-06-15
AR039385A1 (es) 2005-02-16
AU2003224548B2 (en) 2010-01-21
CN100379737C (zh) 2008-04-09
NZ535406A (en) 2006-08-31
KR101064092B1 (ko) 2011-09-08
TW200404803A (en) 2004-04-01
JP4649112B2 (ja) 2011-03-09
ATE529428T1 (de) 2011-11-15
IS7509A (is) 2004-10-15
KR20040101525A (ko) 2004-12-02
EP1499613B1 (en) 2011-10-19
NO331002B1 (no) 2011-09-05
CN1646531A (zh) 2005-07-27
ES2373224T3 (es) 2012-02-01
MXPA04010055A (es) 2004-12-13
BR0309012A (pt) 2005-02-01
CA2752132A1 (en) 2003-10-30
RU2007142328A (ru) 2009-05-27
CA2480452C (en) 2011-11-22
WO2003089430A1 (en) 2003-10-30
US20050234036A1 (en) 2005-10-20
NO20100939L (no) 2005-01-18
AU2010200345B2 (en) 2011-07-07
US20080293748A1 (en) 2008-11-27
EP1499613A1 (en) 2005-01-26
JP2005526836A (ja) 2005-09-08
US7425560B2 (en) 2008-09-16
IL164315A0 (en) 2005-12-18
KR20110036871A (ko) 2011-04-11
NO20044998L (no) 2005-01-18
AU2010200345A1 (en) 2010-02-18
HK1114500A1 (en) 2008-10-31
RU2004128389A (ru) 2005-06-27
KR20110132635A (ko) 2011-12-08
US8236951B2 (en) 2012-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2323219C2 (ru) Производные тиоксантина в качестве ингибиторов миелопероксидазы
EP2518067B1 (fr) Dérives de n-[(1h-pyrazol-1-yl)aryl]-1h-indole ou 1h- indazole-3-carboxamide et leurs applications en thérapeutique comme antagonistes de p2y12.
JP6724246B2 (ja) チオフェン化合物、その合成方法及び医療における応用
US20070093483A1 (en) Use of derivatives of 2, 4-dihydro-[1,2,4] triazole-3-thione as inhibitors of the enzyme myeloperoxidase (mpo)
US20070032468A1 (en) Novel thioxanthine derivatives for use as inhibitors of mpo
JPH11263789A (ja) プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
US20080096929A1 (en) Novel Use
US5254548A (en) Compounds having an aryltriazine structure
CN116041349B (zh) 一种黄嘌呤类化合物及其制备方法和在制备新冠病毒3cl蛋白酶抑制剂中的应用
RU2201930C2 (ru) Применение производных теофиллина для лечения и профилактики состояний шока, новые соединения ксантина
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
KR20220062376A (ko) 인지 기능 개선 및 약물 중독 방지를 위한 티아졸 및 디페닐 치환 설폭사이드
RU2272807C2 (ru) Новые производные амидинов, их получение и их использование в качестве лекарственных средств
CN101062037B (zh) 作为髓过氧化物酶抑制剂的硫代黄嘌呤衍生物的制法及其应用
CN117820236A (zh) 组蛋白乙酰转移酶小分子抑制剂及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140416